JP2011105755A - 抗−ErbB抗体−メイタンシノイド複合体を用いた治療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗−ErbB受容体抗体とメイタンシノイド(maytansinoid)との複合体の治療上有効量を哺乳動物に投与する。さらに、この方法を用いるのに適した製品に関する。具体的には、抗−ErbB受容体抗体−メイタンシノイド複合体を用いた、ErbB受容体を標的とする癌治療に有効である。
【選択図】なし
Description
本発明の技術分野
本発明は、抗−ErbB受容体抗体−メイタンシノイド(maytansinoid)複合体を用い、特にErbB受容体を標的とする癌治療の処置方法、および該方法の使用に適した製品に関する。
1.メイタンシンおよびメイタンシノイド
メイタンシンは初め東アフリカの低木マイテヌス・セーラタ(Maytenus serrata)から単離された(米国特許第 3,896,111)。次いで、特定の微生物もメイタンシノイド、例えばメイタンシノールおよびC−3メイタンシノールエステルを産生することが発見された(米国特許第 4,151,042)。合成メイタンシノールおよびメイタンシノールアナログは、例えば米国特許第4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663 および 4,371,533に記載されている。
受容体チロシンキナーゼのErbBファミリーのメンバーは細胞増殖、分化および生存の重要な媒介物である。この受容体ファミリーには、上皮増殖因子受容体(EGFRまたはErbBl)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含む4つの異なるメンバーが含まれる。
治療係数を改善しようとして、メイタンシンおよびメイタンシノイドを腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体に連結した。メイタンシノイドを含む免疫複合体は、例えば米国特許第 5,208,020; 5,416,064 および 欧州特許 EP 0 425 235 B1において開示されている。Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)には、ヒト結腸直腸癌を標的としたモノクローナル抗体C242に連結された、DM1と称するメイタンシノイドを含む免疫複合体が記載されている。この複合体は培養大腸癌細胞に対して高い細胞障害性を示すことが見出され、インビボでの腫瘍増殖検定において抗腫瘍活性を示した。Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992)には、ヒト大腸癌細胞株上の抗原に結合するマウス抗体A7、またはHER−2/neu癌遺伝子を束縛する他のマウスモノクローナル抗体TA.1にジスルフィドリンカーを介し、メイタンシノイドを連結した免疫複合体が記載されている。インビトロで、1細胞当たり3×105のHER-2表面抗原を発現するヒト乳癌細胞株SK-BR-3について、TA.1−メイタンシノイド複合体の細胞障害を試験した。このドラッグ複合体は遊離メイタンシノイド薬に類似する程度の細胞障害性を示し、抗体1分子当たりのメイタンシノイド分子数を増やすことによって、細胞障害性を増加させることができた。A7−メイタンシノイド複合体はマウスにおいて低い全身細胞障害性を示した。
本発明はHERCEPTIN(登録商標)−メイタンシノイド複合体が、HERCEPTIN(登録商標)治療に対して応答しないか、応答が貧弱であるHER2(ErbB2)を過剰発現する腫瘍の治療に高い効果があるという予期しない実験上の発見に基づく。
具体的な実施態様では、本発明の処置方法には、ErbB2に結合してErbB2レセプターのリガンド活性を阻害する第二抗体の投与が含まれる。望ましくは、第二抗体は、メイタンシノイドなどの細胞障害性物質と複合体化されていてもよい。
1.定義
特に規定しない限り、本明細書中で用いる技術用語および科学用語は本発明の属する技術分野における当業者に通常理解されるのと同じ意味を持つ。Singleton et al., Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., .J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)の辞書。当業者であれば、本発明の実施例に用い得た本明細書中に記載の方法および材料と同等または類似する多くの方法および材料を理解できよう。実際、本発明は記載の方法および材料にどのようにも限定されない。本発明について、次の用語を以下に定義する。
本発明は、HERCEPTIN(登録商標)またはHERCEPTIN(登録商標)を誘導したマウス抗体4D5が腫瘍増殖にほとんど影響しなかった、新規マウスHER2−トランスジェニック腫瘍モデルにおいて得られた結果に基づく。HERCEPTIN(登録商標)およびHERCEPTIN(登録商標)−メイタンシノイド複合体の効果を試験するためにこのモデルを用いることで、このようなトランスジェニックマウスから得られた移植腫瘍がHERCEPTIN(登録商標)治療に対して応答が貧弱であった一方で、HERCEPTIN(登録商標)−メイタンシノイド複合体が高い効果を持つことが見出されたことは驚きであった。
本発明に従って使用される抗体の産生についての具体的な技術として以下に記載する。抗体の産生は抗−ErbB抗体についての文献を例示するが、当業者にとってErbB受容体ファミリーの他のメンバーに対する抗体を類似する方法で産生し、改変できることは明らかである。
関連する抗原および補助物質の複数回皮下(sc)または腹膜内(ip)注射することによって、動物内でポリクローナル抗体を産生させることが好ましい。例えば、マーレイミドベンゾイル(maleimidobenzoyl)スルホスクシニミドエステル(システイン残基を介する複合化)、N−ヒドロキシスクシニミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCI2またはR1N=C=NR [式中、RおよびR1は異なるアルキル基である]などの二機能性物質または誘導化剤を使用して、キーホールリンペットヘモシニアン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害因子など、ある種において免疫性を与える免疫原タンパク質に関連する抗原を複合化することは有用であろう。
モノクローナル抗体は実質的に単一の、即ち集団を構成する個々の抗体が微量に存在し得る自然発生的な突然変異体を除いて同一である、抗体集団から得られる。このようにして、修飾語「モノクローナル」は、別個の抗体の混合物とは違う抗体の特徴を示す。
非ヒト抗体をヒト化する方法は当分野で知られている。ヒト化抗体は、非ヒト源由来の抗体に導入された1つまたはそれ以上のアミノ酸残基を持つ。この非ヒトアミノ酸残基は、「移入」残基のようにしばしば表され、これは「移入」可変ドメインから典型的に得られる。ヒト化は、以下のウィンター(Winter)とその研究員達の方法(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327(1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988))、ヒト抗体の相当配列について超可変領域配列を置換することによって本質的に行なうことができる。従って、該「ヒト化」抗体は、非ヒト種由来の相当配列に置換されている無傷なヒト可変ドメインより実質的に小さいキメラ抗体(米国特許第 4,816,567)である。実際には、ヒト化抗体は典型的にはヒト抗体中の幾つかの超可変領域の残基、およびFR残基は齧歯抗体のアナログ部位由来の残基によって置換されていてもよい。
ヒト化に代わる手段として、ヒト抗体を作成すことができる。例えば、現在、内因性の免疫グロブリン産物の非存在下で、免疫性を与えるヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作り出すことが可能である。例えば、キメラおよび生殖系変異体マウスにおける抗体重鎖接合領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失は、結果として内因性の抗体産生を完全に阻害すると記載されている。このような生殖系変異体マウスにおけるヒト生殖系免疫グロブリン遺伝子配列(array)のトランスファーは、結果として抗原誘導におけるヒト抗体の産生となるだろう。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993); および 米国特許第 5,591,669、5,589,369 かつ 5,545,807を参照のこと。
種々の方法が抗体断片の産生について開発されている。もともとは、これらの断片は無傷な抗体のタンパク質分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); および Brennan et al., Science, 229:81 (1985)を参照のこと)。しかし、現在これらの断片は組換え宿主細胞によって直接産生させることができる。例えば、抗体断片は上述の抗体ファージライブラリーから単離し得る。あるいは、Fab'−SH断片は大腸菌から直接回収することができ、そして化学的にカップリングし、F(ab')2断片を形成させることができる(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))。その他のアプローチに従い、F(ab')2断片を直接組換え宿主細胞培養物から単離することができる。抗体断片の産生についての他の方法は当業者には明白であろう。他の態様については、抗体の選択として1本鎖Fv断片(scFv)がある。WO 93/16185; 米国特許第 5,571,894; および 米国特許第 5,587,458を参照のこと。抗体断片は、例えば米国特許 5,641,870に記載のような「線状抗体」であってもよい。このような線状抗体断片は、単一特異性または二重特異性であり得る。
二重特異性抗体は少なくとも2つの異なるエピトープに対して特異的に結合する抗体である。具体例として二重特異性抗体は、ErbB2タンパク質の異なる2つのエピトープに結合し得る。他のこのような抗体について、EGFR、ErbB3および/またはErbB4の結合部位とErbB2の結合部位を組合せ得る。あるいは、抗−ErbB2アームを、白血球上の引き金分子、例えばT細胞受容体分子(例えば、CD2またはCD3)またはErbB2を発現する細胞に対する細胞性防御機構に注目してIgG(FcR)、例えばFcRI(CD64)、FcRII(CD32)およびFcRIII(CD16)に結合するアームと組合せることができる。二重特異性抗体はErbB2を発現する細胞に対して細胞障害物質を局所集中させるために用いることもできる。WO 96/16673には、二重特異性抗−ErbB2/抗−FcRIII抗体が記載されており、米国特許第 5,837,234には二重特異性抗−ErbB2/抗−FcRI抗体が開示されている。二重特異性抗−ErbB2/Fc抗体はWO 98/02463に示されている。米国特許第 5,821,337には、二重特異性抗−ErbB2/抗−CD3抗体が教示されている。
本明細書中に記載する抗−ErbB2抗体のアミノ酸配列改変が考えられる。例えば、結合親和性および/または抗体の他の生物学的特徴を改善することが望ましいであろう。抗−ErbB2抗体のアミノ酸配列変異体は抗−ErbB2抗体核酸中に適当な核酸の置換を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。例えば、このような改変には、抗−ErbB2抗体のアミノ酸配列中の残基の欠失および/または挿入および/または置換が含まれる。欠失、挿入および置換いずれかの組合せを最終コンストラクトに導入し、最終コンストラクトが望む特徴を有することを提供する。アミノ酸変換も抗−ErbB2抗体の翻訳後の過程、たとえばグリコシル化の数および位置を変えることで改変させることもできる。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性の疎水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の方向に影響を及ぼす残基:gly、pro;および (6)芳香族:trp、tyr、phe。
非同型置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスに交換することを必然的に伴う。
抗体をその定常領域中の保存された位置でグリコシル化する(Jefferis and Lund, Chem. Immunol. 65:111-128 [1997]; Wright and Morrison, TibTECH 15: 26-32 [1997])。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖はタンパク質の機能に影響し(Boyd et al., Mol. Immunol. 32: 1311-1318 [1996]; Wittwe and Howard, Biochem. 29: 4175-4180 [1990])、ならびに糖タンパク質の部分間の分子内相互作用に影響し、これはコンフォメーションおよび糖タンパク質の提示された3次元表面に影響を与え得る(Hefferis and Lund, 上記; Wyss and Wagner, Current Opin. Biotech. 7: 409-416 [1996])。オリゴ糖はまた、与えられた糖タンパク質を、特異的認識構造に基づいて特定分子に標的化するのに用いることができる。例えば、アガラクトシル化(agalactosylated)IgG中、オリゴ糖部分はインター−CH2スペースから「フリップ」し、末端N−アセチルグルコサミン残基はマンノース結合タンパク質を結合するのに利用可能になることが報告された(Malhotra et al., Nature Med. 1: 237-243 [1995])。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から製造されたCAMPATH−1H(組換えヒト化マウスモノクローナルIgG 1抗体(これはヒトリンパ球のCDw52抗原を認識する))から、グリコペプチダーゼによってオリゴ糖を除去すると、補体媒介化溶解(CMCL)の完全な減少が生じた(Boyd et al., Mol. Immunol. 32: 1311-1318 [1996])が、一方、ノイラミニダーゼを用いてシアル酸を選択的に除去してもDMCLの喪失がなかった。また抗体のグリコシル化は抗体依存性細胞毒性(ADCC)に影響することが報告された。特に、β(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII)のテトラサイクリン調節化発現、二分(bisecting)GluNAcのグリコシルトランスフェラーゼ触媒形成を伴うCHO細胞は改善されたADCC活性を有することが報告された(Umana et al., Mature Biotech. 17: 176-180 [1999])。
抗体を作成する技術は以上に記載した。要すれば、特定の生物学的特徴を有する抗体をさらに選択することができる。
抗−ErbB抗体−メイタンシノイド複合体は、抗体またはメイタンシノイド分子の生物学的活性の重大な減少なしに、抗−ErbB抗体をメイタンシノイド分子にキメラ的に連結することによって製造する。メイタンシノイドは当分野に周知であり、既知の技術によって合成できるか、あるいは天然源から単離できる。適当なメイタンシノイドは、例えば米国特許第5,208,020および本明細書中上に引用される他の特許および特許ではない刊行物に開示されている。好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノールおよび、メイタンシノール部分の芳香環あるいは他の位置で修飾されたメイタンシノールアナログ、例えば種々のメイタンシノールエステルである。
典型的には、抗ErbB抗体−メイタンシノイド複合体は、1抗体分子当たり1からおよそ10のメイタンシノイド分子、好ましくはおよそ3からおよそ5のメイタンシノイド分子を含有する。
本発明で用いられる抗体−メイタンシノイド複合体の治療用製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、随意の製薬的に許容される単体、賦形剤または安定化剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の剤型で保存用に製造される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。許容され得る担体、賦形剤または安定化剤は、レシピエントにとって採用される投与量および濃度で無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコールなど;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール;3−ペンタノールおよびm−クレゾールなど);低モル量(約10残基以下)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの砂糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);および/またはTWEEN、PLURONICSまたはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。好ましい凍結乾燥抗−ErbB2抗体製剤は、WO 97/04801に記載されている。
本発明にしたがい、抗−ErbB2抗体−メイタンシノイド複合体を用いて、種々の疾患または障害を処置することができることが考慮される。例示的な症状または障害には、良性または悪性腫瘍;白血病およびリンパ悪性;他の障害、例えばニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部、腺、マクロファージ、上皮性、間質性、胞胚腔、炎症性、血管原性および免疫学的障害が含まれる。
スコア0
染色が観察されないか、あるいは10%以下の腫瘍細胞において膜染色が観察される。
スコア1+
10%以上の腫瘍細胞において、かすかな/わずかな認知可能な膜染色が検出される。細胞はその膜が部分的に染色されているのみである。
スコア2+
10%以上の腫瘍細胞において、弱〜中程度の完全膜染色が観察される。
スコア3+
10%以上の腫瘍細胞において、中程度〜強い完全膜染色が観察される。
本発明の別の態様では、上記障害の処置に有用な物質を含む製品を提供する。この製品は、容器および、その容器に接触するか、あるいはその容器とともにあるラベルまたはパッケージ挿入物を含む。適当な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含まれる。この容器はガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成されたものであってよい。この容器は、この症状の処置に有効な組成物を含み、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、この容器は静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穴をあけることができるストッパーを有するバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1個の活性物質は抗ErbB2抗体−メイタンシノイド複合体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、この組成物が選択された症状、例えば癌の処置に用いられることを示すものである。一つの態様においては、ラベルまたはパッケージ挿入物は、ErbB2を結合する抗体を含む組成物は、表皮性増殖因子レセプター(EGFR)、ErbB2、ErbB3、およびErbB4からなる群から選択されるErbBレセプター、好ましくはEGFRを発現する癌の処置に用いることができることを示すものである。さらに、ラベルまたはパッケージ挿入物は、処置されるべき患者がEGFR,ErbB2、ErbB3またはErbB4から選択されるErbBレセプターの過剰な活性化を特徴とする癌を有する患者であることを示すものであってよい。例えば、この癌は、これらのレセプターの1つを過剰発現するものであり、ならびに/あるいはErbBリガンド(例えばTGF−)を過剰発現するものであり得る。ラベルまたはパッケージ挿入物はまた、この組成物が癌の処置に用いることができ、ここにこの癌はErbB2レセプターの過剰発現を特徴としないことを示すものであってよい。例えば、HERCEPTIN(登録商標)に関する現在のパッケージ挿入物は、この抗体を、ErbB2タンパク質を過剰発現する腫瘍である転移性乳癌患者の処置に用いることができること示すものである一方、本明細書中のパッケージ挿入物は、抗体または組成物を、HERCEPTIN(登録商標)での処置に応答しないか、あるいは応答に乏しい癌を処置するために用いることができることを示すものであってよい。他の態様では、パッケージ挿入物は、抗体−メイタンシノイド複合体または組成物を用いて、ホルモンに無関係な癌、前立腺癌、大腸癌、または結腸直腸癌を処置することができることを示すものであってよい。さらに、製品は、(a)ErbB2を結合し、ErbB2を過剰発現する癌細胞の増殖を阻害する第一の抗体のメイタンシノイド複合体を含む組成物を含む第一の容器;ならびに(b)ErbB2を結合し、ErbBレセプターのリガンド活性化をブロックする第二の抗体またはこの第二の抗体とメイタンシノイドとの複合体を含む組成物を含む第二の容器を含むことができる。本発明の本態様における製品は、第一および第二の組成物が癌の処置に用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製品は、製薬的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二(または第三)の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。
抗−ErbB2モノクローナル抗体4D5の生産、特徴付け、およびヒト化
ErbB2の細胞外ドメインを特異的に結合するマウスモノクローナル抗体4D5を Fendly et al., Cancer Research 50:1558 (1990) に記載のように製造した。簡単には、Hudziak et al Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 84:7158-7163 (1987) に記載されるように製造されたNIH 3T3/HER2−3400細胞(約1×105 ErbB2分子/細胞を発現)を、25mM EDTAを含むリン酸緩衝塩水(PBS)で回収し、これを用いてBALB/c マウスを免疫化した。このマウスに、0週、2週、5週および7週の時点でPBS0.5mL中の107細胞をi.p.注射した。32P−ラベル化ErbB2を免疫沈降する抗血清を有するマウスに、9週および13週の時点で小麦胚アグルチニンセファロース(WGA)精製されたErbB2膜抽出物をi.p.注射した。この後、ErbB2調製物0.1mLをi.v.注射し、脾細胞をマウスミエローマラインX63−Ag8.653と融合した。ハイブリドーマ上清をELISAおよび放射性免疫沈降によりErbB2結合に関してスクリーニングした。
モノクローナル抗体4D5が結合するErbB2エピトープは競合結合分析によって決定された(Fendly et al., Cancer Research 50:1550-1558 (1990))。蛍光を定量するためにPANDEX(登録商標)スクリーンマシーンを用いて、無傷の細胞上の直接蛍光によって交差ブロッキング実験を行った。確立された手法(Wofsy et al. Selected Methods in Cellular Immunology, p. 287, Mishel and Schiigi (eds.) San Francisco: W.J. Freeman Co. (1980))を用いてこのモノクローナル抗体をフルオレセインイソチオシアネート(FITC)と複合化した。集密した単層のNIH 3T3/HER2−3400細胞をトリプシン処理し、1回洗浄し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.1%NaN3を含む冷PBS中、1.75×106細胞/mLで再懸濁した。最終濃度1%のラテックス粒子(IDC, Portland, OR)を加え、PANDEX(登録商標)プレート膜の凝結(clogging)を減少させた。懸濁液中の細胞、20 l、および精製されたモノクローナル抗体20 l(100g/mL〜0.1g/mL)をPANDEX(登録商標)プレートウェルに加え、氷上で30分間インキュベートした。20 l中のFITCラベルされたモノクローナル抗体のあらかじめ決められた希釈物を各ウェルに加え、30分間インキュベートし、洗浄し、蛍光をPANDEX(登録商標)によって定量した。モノクローナル抗体は、各々が、無関係のモノクローナル抗体コントロールとの比較において、50%またはそれ以上他の結合をブロックした場合、エピトープを共有すると考えた。この実験では、モノクローナル抗体4D5をエピトープI(ErbB2細胞外ドメインに含まれる約529から約625のアミノ酸残基(配列番号:3を参照))に割り当てられた。
その全開示内容が引用により本明細書中にはっきりと包含される、米国特許第5,821,337に記載の新規「遺伝子変換突然変異誘発」戦略を用いてマウスモノクローナル抗体4D5をヒト化した。以下の実験で用いるヒト化モノクローナル抗体4D5をhuMAb4D5−8と称する。この抗体はIgG 1イソ型である。
HERCEPTIN(登録商標)−DM1複合体
1.HERCEPTIN(登録商標)の精製
HERCEPTIN(登録商標)(huMAb4D5−8、rhuMAb HER2、米国特許第5,821,337)(抗体440mgを含む1バイアル)をMESバッファー(25mM MES、50mM NaCl、pH5.6)50mLに溶解した。同バッファーで平衡化したカチオン交換カラム(Sepharose S, 15cm×1.7cm)にサンプルをロードした。次いでカラムを同バッファー(5カラム容量)で洗浄した。バッファーのNaCl濃度を200mMに上げてHERCEPTIN(登録商標)を溶出させた。抗体を含むフラクションをプールし、10mg/mLに希釈し、50mm リン酸カリウム、50mM NaCl、2mM EDTA、pH6.5を含むバッファーに透析した。
精製されたHERCEPTIN(登録商標)をN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)で修飾し、ジチオピリジル基を導入した。NaCl(50mM)およびEDTA(1mM)を含む50mM リン酸カリウムバッファー(pH6.5)44.7mL中の抗体(376.0mg、8mg/mL)をSPP(エタノール2.3mL中5.3モル当量)で処理した。アルゴン下、室温で90分間インキュベートした後、35mM クエン酸ナトリウム、154mM NaCl、2mM EDTAで平衡化した Sephadex G25 カラムを通して反応混合物をゲルろ過した。抗体を含むフラクションをプールし、検定した。抗体の修飾程度を上記のように測定した。修飾抗体(HERCEPTIN(登録商標)−SPP−Py)の回収は、抗体当たり連結された解放可能な2−チオピリジン基4.5を有する337mg(89.7%)であった。
修飾された抗体(337.0mg、解放可能2−チオピリジン基9.5μモル)を上記35mM クエン酸ナトリウムバッファー、pH6.5で希釈し、最終濃度2.5mg/mLにした。3.0mM ジメチルアセトアミド(DMA、最終反応混合物中3%v/v)中のDM1(その構造は図1に示すものである)(1.7当量、16.1μモル)を次いで抗体溶液に加えた。この反応をアルゴン下、室温で20時間進行させた。HERCEPTIN(登録商標)−DM1複合体の構造を図2に示す。
トランスジェニック動物
HERCEPTIN(登録商標)の臨床的活性を改善するため、新規HER2−関連治療を前臨床的に試験可能であるトランスジェニックHER2マウスモデルを開発した。腫瘍は、突然変異的活性化型のneu(HER2のラットホモログ)を発現するトランスジェニックマウスにおいて容易に発生するが、乳癌において過剰発現しているHER2は突然変異しておらず、突然変異していないHER2を過剰発現するトランスジェニックマウスではその腫瘍形成はより強くないものである(Webster et al., Semin. Cancer Biol. 5: 69-76 [1994])。突然変異していないHER2を用いる腫瘍形成を改善するために、トランスジェニックマウスにおいて突然変異していないHER2の過剰発現をさらに高める戦略を用いた。
HER2関連治療を評価するための腫瘍モデルとしてのHER2トランスジェニックマウス
実施例3に記載のように作成された1構築体トランスジェニックマウスの乳腺生検は、免疫組織化学染色によって示されるように約2月齢においてHER2の3+発現を示した。血清中にこぼれたHER2細胞外ドメイン(ECD)の量を測定し、約1.2ng/mLであることがわかった(Huang et al., 上記)。次いでこのマウスは、4リター(litter)を有した後、5月齢において乳腫瘍を発達させた。この腫瘍を無菌条件下で外科手術によって切除し、小片、2mm3に切り刻み、次いでこれを野生型FVB雌性マウスの乳脂肪パッドに移植した。5週間後に、31レシピエントマウス中22において腫瘍が発達した。次の経過では、腫瘍はより短い潜伏期間で発達し、より迅速に増殖し、腫瘍発生率はレシピエントの>95%に増加した。免疫組織化学染色によって測定されたHER2発現は最初の腫瘍においては3+であるが一様でなかったが、第一経過後は一様に3+になった。
以下のハイブリドーマ細胞株を American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA (ATCC) に寄託した:
抗体名称 ATCC番号 寄託日
7C2 ATCC HB−12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB−12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年 5月24日
2C4 ATCC HB−12697 1999年 4月 8日
Claims (41)
- ErbB受容体の過剰発現によって特徴付けられ、抗−ErbB抗体を用いた処置に対して応答しないか、応答が貧弱である哺乳動物における腫瘍の処置方法であって、抗−ErbB抗体とメイタンシノイド(maytansinoid)との複合体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを包含する処置方法。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 該ErbB受容体がErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)およびErbB4(HER4)から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 該抗−ErbB抗体が増殖阻害抗体である、請求項3に記載の方法。
- 該抗−ErbB抗体が細胞死を誘導する、請求項3に記載の方法。
- 該抗−ErbB抗体がアポトーシスを誘導する、請求項3に記載の方法。
- 該抗体が抗−ErbB2抗体である、請求項3に記載の方法。
- 該腫瘍が癌である、請求項7に記載の方法。
- 該癌が乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、脾臓癌、前立腺癌および膀胱癌から成る群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 該癌が乳癌である、請求項9に記載の方法。
- 該乳癌がErbB2をレベル2+以上で過剰発現する、請求項10に記載の方法。
- 該乳癌がErbB2をレベル3+で過剰発現する、請求項11に記載の方法。
- 該抗体が4D5モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する、請求項12に記載の方法。
- 該抗体が4D5モノクローナル抗体と同じエピトープに本質的に結合する、請求項13に記載の方法。
- 該抗体がモノクローナル抗体4D5(ATCC CRL 10463)である、請求項13に記載の方法。
- 該抗体がヒト化されている、請求項13に記載の方法。
- 該抗体がヒト化抗体huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(HERCEPTIN(登録商標))から成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 該抗体がヒト化抗体huMAb4D5−8(HERCEPTIN(登録商標))である、請求項17に記載の方法。
- 該抗体が抗体断片である、請求項3に記載の方法。
- 該抗体断片がFab断片である、請求項19に記載の方法。
- 該メイタンシノイドがメイタンシンである、請求項3に記載の方法。
- 該メイタンシノイドがメイタンシノールである、請求項3に記載の方法。
- 該メイタンシノイドがメイタンシノールエステルである、請求項3に記載の方法。
- 該メイタンシノイドがメイタンシノールのC−3エステルである、請求項23に記載の方法。
- 該メイタンシノイドが図1に示されるDM1である、請求項24に記載の方法。
- 該抗体とメイタンシノイドが二重特異性化学リンカーによって複合体化されている、請求項3に記載の方法。
- 該化学リンカーがN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)プロパノエート(SPDP)またはN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)である、請求項26に記載の方法。
- 該抗体およびメイタンシノイドがジスルフィド、チオエーテル、酸不安定性、感光性、ペプチダーゼ不安定性およびエステラーゼ不安定性の基から成る群から選択される連結基によって複合体化されている、請求項3に記載の方法。
- 該連結基がジスルフィドまたはチオエーテル基である、請求項28に記載の方法。
- 該連結基がジスルフィド基である、請求項29に記載の方法。
- 該複合体が抗体1分子当たり1〜約10個のメイタンシノイド分子を含有する、請求項3に記載の方法。
- 該複合体が抗体1分子当たり約3〜約5個のメイタンシノイド分子を含有する、請求項31に記載の方法。
- ErbB2に結合し、ErbB受容体のリガンド活性化をブロックする第2の抗体を投与することをさらに包含する、請求抗7に記載の方法。
- 該第2の抗体がモノクローナル抗体2C4またはヒト化2C4を含有する、請求項33に記載の方法。
- 該第2の抗体が細胞障害剤と複合体化されている、請求項33に記載の方法。
- 該細胞障害剤がメイタンシノイドである、請求項35の方法。
- 抗−ErbB抗体−メイタンシノイド複合体を含有する組成物およびそれを含む容器を含有する製品であって、該組成物がErbB受容体の過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するのに使用できることを示す添付文書またはラベルをさらに含む製品。
- 該添付文書またはラベルが、該組成物がErbB2受容体の過剰発現によって特徴づけられる癌を処置するのに使用できることを示す、請求項37に記載の製品。
- 該癌が乳癌である、請求項38に記載の製品。
- 該癌がErbB2受容体をレベル2+以上で過剰発現することによって特徴付けられる、請求項38に記載の製品。
- 該癌がErbB2受容体をレベル3+で過剰発現することによって特徴付けられる、請求項40に記載の製品。
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