JP2013082733A - 新規メイタンシノイドを含む改良された細胞毒性薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】硫黄原子を持つα−炭素原子上にモノ又はジ−アルキル置換を有する新規なチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイドおよび、これらの新規メイタンシノイドの合成法。これらの複合体は、動物腫瘍モデルにおいて従前の薬剤と比べてはるかに改良された治療効果を示す。
【選択図】図1
Description
本発明は、メイタンシノイドと細胞結合剤を含む改良された細胞毒性複合体の製造法に関する。これらの複合体は、特定の細胞集団に標的化された様式で送達されるので治療的用途を有する。本発明はまた、細胞毒性複合体の製造に使用されうるチオール部分を有するメイタンシノイドの製造法にも関する。本発明はさらに、新規メイタンシノイド、及び新規メイタンシノイド合成時の新規中間体にも関する。
モノクロナール抗体−薬物複合体による腫瘍細胞の特異的標的化の試みに関する多くの報告がある(Selaら、Immunoconjugates 189−216(C.Vogel編、1987);Ghoseら、Targeted Drugs 1−22(E.Goldberg編、1983);Dienerら、Antibody Mediated Delivery Systems 1−23(J.Rodwell編、1988);Pieterszら、Antibody Mediated Delivery Systems 25−53(J.Rodwell編、1988);Bumolら、Antibody Mediated Delivery Systems 55−79(J.Rodwell編、1988))。メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンC、及びクロランブシルのような細胞毒性薬が様々なマウスモノクロナール抗体に連結されている。場合によっては、薬物分子は、血清アルブミン(Garnettら、Cancer Res.46:2407−2412(1986);Ohkawaら、Cancer Immumol.Immunother.23:81−86(1986);Endoら、Cancer Res.47:1076−1080(1980))、デキストラン(Hurwitzら、Appl.Biochem.2:25−35(1980);Manabiら、Biochem.Pharmacol.34:289−291(1985);Dillmanら、Cancer Res.46:4886−4891(1986);Shovalら、Proc.Natl.Acad.Sci.85:8276−8280(1988))、又はポリグルタミン酸(Tsukadaら、J.Natl.Canc.Inst.73:721−729(1984);Katoら、J.Med.Chem.27:1602−1607(1984);Tsukadaら、Br.J.Cancer 52:111−116(1985))のような中間担体分子を通じて抗体分子に連結されることもあった。
技術を使用してダウノルビシンを抗黒色腫抗体に連結した(J.Natl.Canc.Inst.80:1154−1159(1988))。最近、Dillmanらも酸不安定性リンカーを同様に使用してダウノルビシンを抗T細胞抗体と複合体化した(Cancer Res.48:6097−6102(1988))。
anら、53 Cancer Res.3336−3342(1993)、Hamannら、Bioconjugate Chem.,13,40−46(2002)、Hamannら、Bioconjugate Chem.,13,47−58(2002))。
(a)単純カルボン酸とのC−3エステル(米国特許第4,248,870号;4,265,814号;4,308,268号;4,308,269号;4,309,428号;4,317,821号;4,322,348号;及び4,331,598号)、及び
(b)N−メチル−L−アラニンの誘導体とのC−3エステル(米国特許第4,137,230号;4,260,608号;5,208,020号;及びChem.Pharm.Bull.12:3441(1984))。
メイタンシンは有糸分裂阻害薬である。L1210細胞をインビボでメイタンシンで処理すると、67%の細胞が有糸分裂に集積したと報告されている。非処理対照細胞は3.2〜5.8%の範囲の分裂指数を示すことが報告されている(Sieberら、43 Comparative Leukemia Research 1975,Bibl.Haemat.495−500(1976))。ウニ卵及び二枚貝卵を用いた実験から、メイタンシンは、微小管タンパク質のチューブリンの重合の阻害を通じて微小管の形成を妨害することによって分裂を阻害することが示唆されている(Remillardら、Science 189:1002−1005(1975))。
本発明は、立体障害されたチオール基を持つ(チオール官能基を持つα炭素上に1又は2個の置換基を持つ)メイタンシノイドと細胞結合剤との連結によって、ジスルフィド結合を持つα炭素原子上に置換基を持たない従来報告のメイタンシノイドで製造された複合体に比べて、インビボで非常に改良された抗腫瘍活性を有する複合体が得られたという思いがけない発見に基づいている。別の意外な発見は、改良された生物活性は、立体障害が複合体中のジスルフィド結合のメイタンシノイド側で最適な場合に得られるということであった。さらに、スルフヒドリル基を持つメイタンシノイドのアシル化アミノ酸側鎖のアシル基は、アミドのカルボニル基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を持たなければならない。
本発明の一態様において、硫黄原子を持つ炭素原子上にモノ又はジ−アルキル置換を持
つ新規なチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイドを記載する。
第三の態様において、これらの新規メイタンシノイドと細胞結合剤との連結法を記載する。これらの複合体は、標的細胞に特異的に送達され細胞毒性があるので治療薬として有用である。これらの複合体は、以前に報告された薬剤に比べて非常に改良された治療効果を動物腫瘍モデルにおいて示す。
C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルに、障害されたスルフヒドリル基を持つアシル基でアシル化されたアミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドであって、チオール官能基を持つ前記アシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに前記置換基の一つはHであってもよく、そして前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有するメイタンシノイド。
Y’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル
、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]で表される化合物。
R1及びR2がメチルであり、ZがHである式4’で表される化合物。
R1がHであり、R2がメチルであり、Zが−SCH3である式4’で表される化合物。
式(I−L)、(I−D)、又は(I−D,L):
Yは、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される化合物。
り、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである上記化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである上記化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である上記化合物。
Yは、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]で表される化合物。
R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり;nが0であり;ZがHである式4の化合物。
り、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である式4の化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である式4の化合物。
細胞結合剤が少なくとも一つの抗体、好ましくはヒト化又はリサーフェス化MY9、ヒト化又はリサーフェス化抗B4、又はヒト化又はリサーフェス化C242の結合部位を含む、上記いずれかのメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayはメイタンシノイドである]で表されるメイタンシノイドエステルを製造するためのメイタンシノイドのエステル化法であって、前記方法は、前記メイタンシノイドを、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルの位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
式(III)の化合物が式(III−L)で表される上記方法。
S,S)と15b(S,R)の混合物である上記方法。
式(III−D)の化合物が、化合物15(R,S)、15(R,R)又は15(R,S
)と15(R,R)の混合物である上記方法。
シル化されたラセミ体のN−メチルアラニンであり、硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである上記方法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造される上記方法。
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法によって製造される上記方法。
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法によって製造される上記方法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造される上記方法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含むプロセスによって製造される上記方法。
式(III−L)の化合物が、N−メチル−L−アラニンを含有する化合物10(S)で
ある上記方法。
ある上記方法。
式(III−D,L)の化合物が、ラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物10
(S,R)である上記方法。
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10を得る
ことを含むプロセスによって製造される上記方法。
上記方法のいずれかによって精製メイタンシノイドを製造し、そして該精製メイタンシノイドを、マレイミド基又はハロアセチル基を含む細胞結合剤と反応させることを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法。
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
R1がHであり、R2がメチルである式42’のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法。
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケ
ニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイク
リック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
前記式(III−L)の化合物が、化合物15a(S,S)、15b(S,R)又は15
a(S,S)と15b(S,R)の混合物である、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
R,S)と15(R,R)の混合物である、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンであり、硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造される、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法によって製造される、メイタンシノールの上記エステル化法。
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法によって製造される、メイタンシノールの上記エステル化法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造されうる、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含むプロセスによって製造される、式4aのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
る、式4bのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
前記式(III−D)の化合物が、N−メチル−D−アラニンを含有する化合物10であ
る、式4bのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
10である、式4bのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物10を得る
ことを含むプロセスによって製造される、式4bのメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールの上記エステル化法。
を分離し、そしてシアノ結合シリカ上のHPLCによってメイタンシノイドを精製する上記方法が、式4bのメイタンシノイドを得るためにジスルフィド結合を還元することをさらに含む上記方法。
式(III):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物。
N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物10の製造法であって、
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10を得る
ことを含む方法。
化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物の製造法であって、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(14)に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含む方法。
化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物の製造法であって、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含む方法。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含む方法。
化合物15b(S,R)。
化合物15a(S,S)の製造法であって、
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法。
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法。
抗体をさらに含む、メイタンシノイド化合物を含む上記医薬組成物。
本発明は、新規な立体障害されたチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイド、すなわち硫黄原子を持つα炭素原子が1又は2個のアルキル置換基を持つメイタンシノイドを開示する。本発明はまた、これらの新規メイタンシノイドの合成法も開示する。新規メイタンシノイドの合成において中間体として有用な新規化合物もさらに開示する。また、本発明はこれらの新規メイタンシノイドと細胞結合剤との複合体の製造も開示する。
ドを修飾しなければならない。
(1)C−19−脱クロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシンP2のLAH還元によって製造);
(2)C−20−ヒドロキシ(又はC−20−脱メチル)+/−C−19−脱クロロ(米国特許第4,361,650号及び4,307,016号)(ストレプトマイセス又はアクチノマイセスを用いる脱メチル化又はLAHを用いる脱塩素化によって製造);及び
(3)C−20−脱メトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−脱クロロ(米国特許第4,294,757号)(アシルクロリドを用いるアシル化によって製造)
などである。
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールとH2S又はP2S5との反応によって製造);
(2)C−14−アルコキシメチル(脱メトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(CH2OH又はCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジアから製造);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの変換によって製造);
(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号及び4,315,929号)(トレウィア・ヌーディフローラ(Trewia nudiflora)より単離);
(6)C−18−N−脱メチル(米国特許第4,362,663号及び4,322,348号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化によって製造);及び
(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元によって製造)
などである。
本発明によれば、連結部分は立体障害されたチオール又はジスルフィド部分を含む。
体障害されたチオール又はジスルフィド結合を含有するメイタンシノールのC−3エステル及びその類似体である。
本発明の新規メイタンシノイドは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルに、障害されたスルフヒドリル基を持つアシル基でアシル化されたアミノ酸側鎖を有するものである。チオール官能基を持つ該アシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族も
しくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに該置換基の一つはHであってもよく、そして該アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有する。
Y’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]で表される。
Yは、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される化合物である。
特に好適なのは、R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである上記いずれかの化合物;R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである化合物;R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である化合物;並びに、R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である化合物である。さらに、L−アラニル立体異性体が本発明の複合体に最も有用なので好適である。
置換アリールの例はニトロフェニル、ジニトロフェニルなどである。
ヘテロシクロアルキルラジカルは、N、O又はSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する3〜10員環系を含む環状化合物などである。
オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、及びフリルなどである。
ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノなどである。
メイタンシノイドの合成。
5のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルの位置でアシル化アミノ酸側鎖でエステル化する方法を提供する。前記アシル基は保護されたスルフヒドリル基を持ち、保護されたチオール官能基を持つアシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに置換基の一つはHであってもよく、前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有し、前記方法は、メイタンシノイドをC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルの位置でアシル化アミノ酸(アシル基は保護されたスルフヒドリル基を持つ)と反応させることを含む。
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキ
ルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
更に好適な態様において、本発明は、式42:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]で表される化合物と反応させることを含む。
更に好適な態様において、本発明は、式(IV−L)、(IV−D)、又は(IV−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayはメイタンシノイドである]で表されるメイタンシノイドエステルを製造するためのメイタンシノイドのエステル化法を提供する。前記方法は、前記Mayを、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルの位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、メイタンシノールをC−3の位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又
はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
上記方法に関して、R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7、及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0である場合;又はR1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0である場合が好適である。
R)又は15a(S,S)と15b(S,R)の混合物である;式(III−D)の化合物
は、化合物15を得るためにラセミ体のアシル基又はRもしくはSキラリティのいずれかを有するアシル基でアシル化されたN−メチル−D−アラニンである;及び式(III−D
,L)の化合物は、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンである。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造できる。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造できる。
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール
官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含むプロセスによって製造できる。
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含むプロセスによって製造できる。
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含むプロセスによって製造できる。
する化合物10である;式(III−D)の化合物は、N−メチル−D−アラニンを含有す
る化合物10である;及び式(III−D,L)の化合物は、ラセミ体のN−メチルアラニ
ンを含有する化合物10である。
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物10を得る
ことを含むプロセスによって製造される。
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキル又は環状アルキル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物も新規である。
開示したのと類似の方法によって容易に製造できる。
本発明のメイタンシノイドのインビトロ細胞毒性を図4に示す。障害されたジスルフィド結合を持つ新規メイタンシノイド(4c、4e)は、試験した細胞株に対して非常に効力が高い。このように、4cはA−375細胞及びSK−Br−3細胞を、それぞれ1.5×10−11M及び7.0×10−12MのIC50値で殺滅する。同様に、メイタンシノイド4eも効力が高く、A−375及びSK−Br−3細胞に対してそれぞれ3.2×10−11M及び9.0×10−12MのIC50値を有する。本発明の障害されたチオール含有メイタンシノイド4aのインビトロ効力を従前のメイタンシノイド1のそれと比較すると(図4c、d)、新規メイタンシノイドは従前のものより20〜50倍も効力が高いことが示される。
本発明の化合物の治療薬としての有効性は、適当な細胞結合剤の注意深い選択にかかっている。細胞結合剤は現在知られている、又は知られるようになるあらゆる種類のものであってよく、ペプチド及び非ペプチドを含む。一般的に、これらは抗体(特にモノクロナール抗体)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン、栄養輸送分子(トランスフェリンなど)、又は任意のその他の細胞結合分子又は物質であり得る。
ポリクロナール抗体;
モノクロナール抗体;
Fab、Fab’、及びF(ab’)2、Fvのような抗体フラグメント(Parham,J.Immunol.131:2895−2902(1983);Springら、J.Immunol.113:470−478(1974);Nisonoffら、Arch.Biochem.Biophys.89:230−244(1960));
インターフェロン(例えば、α、β、γ);
リンホカイン、例えばIL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
ホルモン、例えばインスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲン及びエストロゲンのようなステロイドホルモン;
成長因子及びコロニー刺激因子、例えばEGF、TGF−α、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSF及びGM−CSF(Burgess、Immunology Today 5:155−158(1984));
トランスフェリン(O’Keefeら、J.Biol.Chem.260:932−937(1985));及び
ビタミン、例えば葉酸。
例えば、モノクロナール抗体、MY9は、CD33抗原に特異的に結合するマウスIgG1抗体であり{J.D.Griffinら、8 Leukemia Res.,521(1984)}、標的細胞が急性骨髄性白血病(AML)の疾患の場合のようにCD33を発現していれば使用できる。同様に、モノクロナール抗体、抗B4は、B細胞上のCD19抗原に結合するマウスIgG1抗体であり{Nadlerら、131 J.Immunol.244−250(1983)}、標的細胞がB細胞であるか、又は非ホジキンリンパ腫もしくは慢性リンパ芽球性白血病の場合のようにこの抗原を発現している疾患細胞であれば使用できる。同様に、CanAg抗原に結合するモノクロナール抗体、C242(米国特許第5,552,293号)は、結腸直腸、膵臓及び胃がんのようなCanAg発現腫瘍の治療に使用できる。
本発明は、細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体も提供する。該細胞結合剤は、メイタンシノイドのC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルの位置に見られるアシル化アミノ酸側鎖のアシル基上に存在するチオール又はジスルフィド官能基を用いてメイタンシノイドに連結されており、該アシル化アミノ酸側鎖のアシル基は、そのチオール又はジスルフィド官能基を1又は2個の置換基を有する炭素原子上に持っている。前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに前記置換基の一つはHであってもよく、そして該アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有する。
Y1’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2S−を表し、式中、
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でない]で表される。
なお更に好適な細胞結合剤複合体は、細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含み、該メイタンシノイドは、式(II−L)、(II−D)、又は(II−D,L):
Y1は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2S−を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリック芳香族又はヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される。
結合剤複合体である。
特に好適なのは、R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であるいずれかの上記化合物;並びにR1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であるいずれかの上記化合物である。
本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体/メイタンシノイド、抗体フラグメント/メイタンシノイド、上皮成長因子(EGF)/メイタンシノイド、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)/メイタンシノイド、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/メイタンシノイド、ソマトスタチン/メイタンシノイド、葉酸/メイタンシノイド、エストロゲン/メイタンシノイド、エストロゲン類似体/メイタンシノイド、アンドロゲン/メイタンシノイド、及びアンドロゲン類似体/メイタンシノイドである。
このように、本発明は、前述の方法の一つによって精製メイタンシノイドを製造し、そして該精製メイタンシノイドを、反応性ジチオ又はスルフヒドリル基を含む細胞結合剤と反応させることを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法を提供する。好ましくは、反応性ジチオ基はジチオピリジル基又は置換ジチオピリジル基である。特に好ましくは、反応性ジチオ基は、ニトロピリジルジチオ又はジニトロピリジルジチオ基を含む。
本発明の細胞結合剤とメイタンシノイド薬との複合体は、それらの様々な望まざる細胞株の増殖抑制能をインビトロで評価できる(図6)。例えば、ヒト結腸がん細胞株COLO 205、ヒト黒色腫細胞株A−375、ヒト骨髄性白血病細胞株HL60のような細胞株は、これらの複合体の細胞毒性の評価に使用できる。評価される細胞を化合物に24時間暴露し、細胞の生存画分を公知方法によって直接アッセイで測定すればよい。次いでアッセイの結果からIC50値が算出できる。
本発明は、有効量の本発明のいずれかのメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
同様に、本発明は、選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法も提供する。該方法は、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の本発明のいずれかのメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物を含む細胞毒性薬に接触させることを含む。標的細胞は細胞結合剤が結合できる細胞である。
適切な製薬学的に許容しうる担体、希釈剤、及び賦形剤は周知であり、臨床状況の適応に応じて当業者が決定できる。
インビトロにおける使用例は、自己骨髄を同一患者に移植する前に疾患細胞又は悪性細胞を殺滅するために処理する;骨髄を移植する前にコンピテントT細胞を殺滅するため及び移植片対宿主疾患(GVHD)を予防するために処理する;標的抗原を発現していない所望の変異株以外の全細胞を殺滅するために細胞培養物を処理する;又は望まざる抗原を発現している変異株を殺滅する、などである。
臨床的エクスビボにおける使用例は、がんの治療又は自己免疫疾患の治療で自家移植の前に骨髄から腫瘍細胞又はリンパ細胞を除去する、又はGVHD予防のために移植前に自己又は同種の骨髄又は組織からT細胞及びその他のリンパ細胞を除去するといったことである。処理は以下のように実施できる。患者又は他人から骨髄を採取し、次いで、濃度範
囲約10μM〜1pMの本発明の細胞毒性薬を加えた血清含有培地中で、約30分間〜約48時間、37℃でインキュベートする。濃度及びインキュベーション時間の正確な条件、すなわち用量は当業者によって容易に決定される。インキュベーション後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、公知方法に従って患者の静脈内に戻す。患者が、骨髄採取と処理細胞の再注入との間に侵襲的化学療法又は全身照射のような他の治療コースを受ける状況においては、標準的医学装置を用いて処理骨髄細胞を液体窒素中で凍結保存する。
メイタンシノイド4bの合成
4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7):500mLフラスコに撹拌棒と150mL添加漏斗を備え付けた。この系をアルゴン雰囲気下に置いた。150mLの無水テトラヒドロフラン(THF)及びヘキサン中2.5Mのn−BuLi 75mL(18.7mmol)をカニューレ経由で加え、溶液を−78℃のドライアイス/アセトン浴中で冷却した。アセトニトリル(7.3g、9.4mL、18mmol)をシリンジ経由で1滴ずつ約5分間にわたって加えた。反応を30分間撹拌している間に白色のリチウム−アセトニトリル沈殿物が形成された。イソブチレンスルフィド(15g、17mmol)を1
00mLの無水THFに溶解し、添加漏斗経由で1滴ずつ約30分間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、反応を3時間撹拌した。フラスコを氷/水浴で冷却しながら38mLの0.5M HClを滴下添加した。THF層はそのままにし、水性層を75mLの酢酸エチルで2回洗浄した。THFと酢酸エチル層を合わせ、約20gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、250mLフラスコに移した。溶媒を真空下回転蒸発によって除去し、6の粗製物を得た。エタノール(30mL)と撹拌棒を加えた。内容物を撹拌しながら30mLの脱イオン水中8.0gのNaOHの溶液をゆっくり加えた。フラスコに還流冷却器を備え付け、アルゴン雰囲気下に置いた。反応を一晩還流し、その後室温に冷却した。脱イオン水(60mL)を加え、該混合物を、25mLずつの酢酸エチルとヘキサンの2:1混合物で2回抽出した。水性層を濃HClでpH2に酸性化し、次いで75mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下回転蒸発によって除去し、10gの生成物7を得た(収率39%)。材料はそれ以上精製せずに使用した。
2mLの飽和塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を14gの無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下回転蒸発によって除去し、4.0gの生成物9を得た(収率90%)。これをそれ以上精製せずに使用した。
所望生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空下で除去してジアステレオマー4eと4fの混合物を得た。残渣を最少量の酢酸エチルに取り、50cm×250cm、10μmのDiazem(登録商標)CNカラム上で、移動相にヘキサン、2−プロパノール及び酢酸エチルの比率68:8:24の混合物を用いて精製した。流速は118mL/分であった。これらの条件下で、所望生成物4eはリテンションタイム11分で溶出した。所望でないジアステレオマー4fのリテンションタイムは19分であった。所望生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して12.0mgの生成物4eを得た(収率36%)。
メイタンシノイド4aの合成
4−メチルジチオ−ペンタン酸(13):4−メルカプトペンタン酸(12、16.6g、124mmol)の溶液を500mLフラスコで350mLの脱イオン水に溶解した。該溶液を磁気撹拌しながら、炭酸ナトリウム(19.7g、186mmol)を過剰の泡立ちを起こさないような速度で該酸に加えた。フラスコに250mLの添加漏斗を備え付け、それにガラス蒸留した100%エタノール220mL中に溶解したメチルメタンチオールスルホネート(23.4g、186mmol)溶液を入れた。フラスコを氷/水浴で冷却し、該系をアルゴン雰囲気下に維持した。メチルメタンチオールスルホネート溶液をなるべく迅速に、しかし過剰の泡立ちを防止する速度でフラスコに滴下添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒を残り約250mLになるまで真空下回転蒸発によって除去した。その後、30mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び50mLの脱イオン水を加えた。該混合物を分液漏斗中で200mLずつの酢酸エチルで3回洗浄した。水性層を5M HClで約pH2に調整し、400mLずつの酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaCl溶液と1MのHClの4:1混合物60mLで洗浄し、次に50gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に溶媒を真空下回転蒸発によって除去し、10.2gの生成物13を得た(収率45%)。該材料はそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
斗に注ぎ入れた。得られた溶液を15mLずつの50mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)で2回、5mLの飽和塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を8gの無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下回転蒸発によって除去し、1.15gの生成物14を得た(収率87%)。これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
、溶媒を真空下で除去してジアステレオマー4cと4dの混合物を得た。残渣を最少量の酢酸エチルに取り、50cm×250cm、10μmのDiazem(登録商標)CNカラム上で、移動相にヘキサン、2−プロパノール及び酢酸エチルの68:8:24混合物を用いて精製した。流速は118mL/分であった。所望生成物4cはリテンションタイム11分で溶出し、所望でないジアステレオマー4dのリテンションタイムは19分であった。所望生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して12.0mgの生成物4cを得た(収率36%)。
メイタンシノイド4g、hの合成(図3c)
R−1,3−ジ−O−p−トルエンスルホニル−ブタン(17):R−(−)−1,3−ブタンジオール(16、2.00g、22.22mmol)の、乾燥ピリジン(40mL)及び乾燥トルエン(60mL)混合物中溶液をアルゴン下0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(12.70g、66.84mmol)で処理した。0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌した後、混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル中に再溶解し、0.1MのNaHCO3水溶液、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上クロマトグラフィーにより1:2(v/v)の酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、6.51g(74%)の標記生成物17を得た。Rf=0.40(1:1 EtOAc/ヘキサン);
(4.55g)を加えた。アルゴン下で一晩撹拌後、該混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、短シリカカラムを通してろ過した。溶離液を濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーにより1:4(v/v)のEtOAc/ヘキサンで溶離して精製し、1.54g(63%、2段階)の標記生成物18を得た。Rf=0.40(1:4 EtOAc/ヘキサン);
NaH2PO3、pH7.0(75mL)の混合物中溶液に、5乾燥THF(5mL)中メチルメタンチオールスルホネート(1.47g、11.65mmol)を0℃で45分間かけて滴下添加した。アルゴン下0℃で30分間の撹拌、次いで室温で2時間の撹拌後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。水性層をH3PO4でpH2.5〜3.0に酸性化し、EtOAcで抽出した(4×100ml)。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで1:100:400のHOAc/EtOAc/ヘキサンで溶離して精製し、1.43g(83%)の標記生成物19を得た。Rf=0.32(1:100:400 HOAc/EtOAc/ヘキサン);
メイタンシノイド4k、lの合成(図3d)
S−1,3−ジ−O−p−トルエンスルホニル−ブタン22:S−(−)−1,3−ブタンジオール(21、2.00g、22.22mmol)の、乾燥ピリジン(40mL)及び乾燥トルエン(60mL)混合物中溶液をアルゴン下0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(12.70g、66.84mmol)で処理した。0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌した後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、0.1MのNaHCO3水溶液、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにより1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、6.25g(71%)の標記生成物22を得た。Rf=0.40(1:1 EtOAc/ヘキサン);
−O−p−トルエンスルホニル−ペンタンニトリルを得た。生成物はそれ以上精製せずにそのまま使用した。
NaH2PO4、pH7.0(75mL)の混合物中溶液に、乾燥THF(7mL)中メチルメタンチオールスルホネート(1.96g、15.53mmol)を0℃で45分間かけて滴下添加した。反応混合物をアルゴン下0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。該混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した(2×50ml)。水性層をH3PO4でpH2.5〜3.0に酸性化し、EtOAcで抽出した(4×100ml)。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで1:100:400のHOAc/EtOAc/ヘキサンで溶離して精製し、1.65g(93%)の標記生成物24を得た。Rf=0.32(1:100:400 HOAc/EtOAc/ヘキサン);
MS:m/z(M+Na):理論値:288.1、実測値:288.1
N2’−デアセチル−N2’−(4−(R)−メチルジチオ−1−オキソペンチル)メイタンシン(DM3−SMe、4k、l):4cの合成で前述したようにメイタンシノール(11)をジクロロメタン中のDCCと塩化亜鉛を用いて15bと結合させた。N−メチル−S−アラニル部分(4k、S,R)及びN−メチル−R−アラニル部分(4l、R,R)を持つ2種類のジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーをKromasilシアノカラム(4.6mm×250mm)上HPLCで、ヘキサン:酢酸エチル:2−プロパノール(68:24:8、v/v/v)による無勾配溶離を用い、流速1mL/分で分離した。これらの条件下で、異性体4k(S,R)は23.9分で溶離した。質量スペクトル:m/z 834.2(M+Na)+。他の異性体4l(R,R)のピークはよく分離し、33.7分で溶離した。MS:m/z 834.2(M+Na)+。
メイタンシノイド及び抗体−メイタンシノイド複合体のインビトロ細胞毒性
KB(ATCC CCI−17)細胞株はヒト上皮由来である。SK−BR−3(ATCC HTB−30)細胞株はヒト乳腺がんから樹立された。ヒト結腸腫瘍細胞株COLO 205(ATCC CCL−222)及びHT−29(ATCC HTB 38)、ヒト黒色腫細胞株A−375(ATCC CRL 1619)、ヒトバーキットリンパ腫細胞株Ramos(ATCC CRL−1596)及びヒト骨髄性白血病細胞株HL−60(ATCC CL−240)は全てメリーランド州のATCCから入手した。細胞株は、10%ウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州ローガン)及び50μg/mLの硫酸ゲンタマイシン(Life Technologies、メリーランド州ロックビル)を補給したL−グルタミン入りダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、Biowhittaker、メリーランド州ウォーカーズビル)中で成長させた。細胞は、6%CO2を含有する加湿雰囲気下36〜37.5℃で維持された。
す。2つの新規メイタンシノイド4a又は4bとヒト結腸腫瘍に指向するhuC242抗体との連結は、標的細胞の抗原特異的殺滅をもたらした。このように、複合体は抗原陽性COLO 205細胞に対して非常に効力が高く、IC50値が1.1〜1.3×10−11Mの範囲である。これに対し、複合体は抗原陰性A−375細胞に対しては100〜200倍も細胞毒性が弱く、本発明の新規メイタンシノイドは、立体障害されたジスルフィド結合を有し、高い標的特異的細胞毒性を示す複合体を製造することを示している。
メイタンシノイド4a又は4bを用いるhuC242抗体の細胞毒性複合体の製造(方法A、図5a、b)
huC242抗体(8mg/mL)の水性緩衝液(50mMのリン酸カリウム、50mMの塩化ナトリウム、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩)(pH6.5)中溶液を、7〜10倍モル過剰SPDP[スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート、3a]、又はN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB、3b)と共に2時間インキュベートした。反応混合物をSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製した。抗体濃度は、抗体の公知吸光係数ε280nm=217,560M−1cm−1を用いて吸光光度法的に決定した。
メイタンシノイド4a又は4bを用いるhuC242抗体の細胞毒性複合体の製造(方法B、図5c)
huC242抗体(8mg/mL)の水性緩衝液(50mMのリン酸カリウム、50mMの塩化ナトリウム、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩)(pH6.5)中溶液を、7〜10倍モル過剰SMCC[スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート、26]と共に2時間インキュベートした。反応混合物をSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製した。抗体濃度は、抗体の公知吸光係数ε280nm=217,560M−1cm−1を用いて吸光光度法的に決定した。
メイタンシノイド4a又は4bを用いるhuC242抗体の細胞毒性複合体の製造(方法C、図5d)
huC242抗体(8mg/mL)の水性緩衝液(50mMのリン酸カリウム、50mMの塩化ナトリウム、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩)(pH6.5)中溶液を、7〜10倍モル過剰SIAB[N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート、27]と共に2時間インキュベートした。反応混合物をSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製した。抗体濃度は、抗体の公知吸光係数ε280nm=217,560M−1cm−1を用いて吸光光度法的に決定した。
huC242−メイタンシノイド複合体のHT−29異種移植片に対するインビボ効能
5週齢の雌SCIDマウス(20匹)の右脇腹に、0.1mLの無血清培地中HT−29ヒト結腸がん細胞(1.5×106細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍を11日間成長させ、平均サイズ100mm3にした。次に動物を無作為に4群に分けた(各群5匹)。第一の群はhuC242−DM1複合体(DM1の用量75μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第二の群はhuC242−DM3複合体(DM3の用量75μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第三の群はhuC242−DM4複合体(DM4の用量75μg/kg、qd×5)を受けたが、第四の群の動物は対照として働き、1〜3群と同じ処置スケジュールでPBSを投与された。
huC242−メイタンシノイド複合体のCOLO 205異種移植片に対するインビボ効能
5週齢の雌SCIDマウス(20匹)の右脇腹に、0.1mLの無血清培地中COLO
205ヒト結腸がん細胞(1.5×106細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍を11日間成長させ、平均サイズ100mm3にした。次に動物を無作為に4群に分けた(各群5匹)。第一の群はhuC242−DM1複合体(DM1の用量75μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第二の群はhuC242−DM3複合体(DM3の用量75μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第三の群はhuC242−DM4複合体(DM4の用量75μg/kg、qd×5)を受けたが、第四の群の動物は対照として働き、1〜3群と同じ処置スケジュールでPBSを投与された。
MY9−6−メイタンシノイド複合体のHL−60異種移植片に対するインビボ効能
5週齢の雌SCIDマウス(20匹)の右脇腹に、0.1mLの無血清培地中HL−60ヒト骨髄性白血病細胞(1.5×106細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍を12日間成長させ、平均サイズ100mm3にした。次に動物を無作為に4群に分けた(各群5匹)。第一の群はMY9−6−DM1複合体(DM1の用量200μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第二の群はMY9−6−DM3複合体(DM3の用量200μg/kg、qd×5)を静脈内投与された。第三の群はMY9−6−DM4複合体(DM4の用量200μg/kg、qd×5)を静脈内投与されたが、第四の群の動物は対照として働き、1〜3群と同じ処置スケジュールでPBSを投与された。
メイタンシノイドDM4(4b)を用いるhuMy9−6抗体の細胞毒性複合体の製造
8mg/mLの濃度のhuMy9−6抗体の溶液を、6.5モル過剰SSNPB[スルホスクシンイミジル4−(5’−ニトロ−2’−ピリジルジチオ)ブチレート]と、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸(緩衝液A)と5%エタノールを含有する50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)中で2時間インキュベートした。修飾抗体を緩衝液A中で平衡化したSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製し、精製抗体の濃度を、280nmにおける抗体の吸光係数を用いて吸光光度法的に決定した。修飾抗体を緩衝液Aで4.9mg/mLに希釈し、1.7倍モル過剰のDM4と室温で18時間インキュベートした。DM4はジメチルアセトアミド中のストック溶液として反応混合物に加えた(ジメチルアセトアミドの最終濃度3%v/v)。抗体−薬物複合体をPBS(pH6.5)中で平衡化したSephadex G25カラムを通過させて精製した。複合体濃度は、抗体とDM4の公知吸光係数(抗体、ε280nm=206,460M−1cm−1、ε252nm=72,261M−1cm−1;DM4、ε280nm=5,700M−1cm−1、ε252nm=26,790M−1cm−1)を用いて吸光光度法的に決定した。得られた抗体−薬物複合体は、抗体1分子当たり平均3.6個のDM4分子を含有していた。生化学的分析から、抗体は複合体化後94%以上モノマーのままであり、フローサイトメトリーによる測定で非修飾抗体に匹敵する結合親和性を有していることが示された。共有結合的に連結されていない抗体を伴う薬物(遊離薬物)の量をHPLC分析で測定したところ、全連結薬物の1%未満であることが分かった。
huMy9−6−DM4複合体のインビトロ選択性及び効能
huMy9−6−DM4の、CD33発現細胞(HL−60)及びCD33陰性Namalwa細胞に対する細胞毒性をクローン原性アッセイ、すなわち殺細胞活性を処置後成長できるコロニー数の定量化によって決定するアッセイを用いて試験した。huMy9−6−DM4は、CD−33陽性HL−60ヒト腫瘍細胞に対してインビトロで強力な殺細胞活性を示す(図10)。CD33陰性ヒトNamalwa細胞に対する著しい細胞毒性は観察されず、CD33依存性細胞毒性は、抗CD33抗体すなわち複合体のhuMy9−6による特異的な標的化によるものであることを示していた。
huMy9−6−DM4複合体の、SCIDマウスにおけるHL60ヒト腫瘍異種移植片に対するインビボ効能
インビボにおけるhuMy9−6−DM4の効能を、ヒトHL−60腫瘍異種移植片を
持つSCIDマウスで測定した。HL−60細胞を皮下注射し、腫瘍を平均サイズ100mm3に成長させた。huMy9−6−DM4複合体を1日1回5日間、図11に示した用量で静脈内投与した。用量は複合体中のμgDM4として表されている。これは1μgのDM4当たり抗体約67μgの抗体用量に対応する。腫瘍容積は治療効果の目安として測定され、マウスの体重は治療による毒性を示すためにモニタされた。huMy9−6−DM4は、ヒトHL−60細胞異種移植片の腫瘍成長遅延の延長を、ほとんど毒性を起こさない用量で誘導した(図11)。huMy9−6−DM4の効能をhuMy9−6−DM1のそれとも比較した。思いがけずhuMy9−6−DM4はhuMy9−6−DM1より効果的であることが分かった。huMy9−6−DM4は動物を完全寛解(CR)の状態に約60日間保ったが、huMy9−6−DM1で処置された動物は約20日間のCRの後再発した。
メイタンシノイドDM4(4b)を用いるhuB4抗体の細胞毒性複合体の製造
20mg/mLの濃度のhuB4抗体の溶液を、8倍モル過剰のSSNPB[スルホスクシンイミジル4−(5’−ニトロ−2’−ピリジルジチオ)ブチレート]と、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸(緩衝液A)と5%ジメチルアセトアミドを含有する50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)中で1.5時間インキュベートした。修飾抗体を緩衝液A中で平衡化したSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製し、精製抗体の濃度を、280nmにおける抗体の吸光係数(199,560M−1cm−1)を用いて吸光光度法的に決定した。修飾抗体を緩衝液Aで8mg/mLに希釈し、1.7倍モル過剰のDM4と周囲温度で3時間インキュベートした。DM4はジメチルアセトアミド中のストック溶液として反応混合物に加えた(ジメチルアセトアミドの最終濃度3%v/v)。抗体−薬物複合体を、Sephadex G25カラム及びSephadex S300{いずれもPBS緩衝液(pH6.5)中で平衡化}を通過させて精製した。複合体濃度は、抗体(ε280nm:199,560M−1cm−1、ε252nm:67,850M−1cm−1)及びDM4(ε280nm=5,700M−1cm−1、ε252nm=26,790M−1cm−1)の公知吸光係数を用いて吸光光度法的に決定した。得られた抗体−薬物複合体は、抗体1分子当たり平均4.0個のDM4分子を含有していた。生化学的分析から、抗体は複合体化後98%以上モノマーのままであり、フローサイトメトリーによる測定で非修飾抗体に匹敵する結合親和性を有していることが示された。共有結合的に連結されていない抗体を伴う薬物(遊離薬物)の量をHPLC分析で測定したところ、全連結薬物の約2%であることが分かった。
huB4−DM4複合体のインビトロ選択性及び効能
huB4−DM4の、CD19陰性細胞株(Colo 205)と比較したCD19発現細胞(Ramos)に対する細胞毒性をMTTアッセイ、すなわち殺細胞活性を、複合体による処置後に残存する生細胞数を定量化することによって決定するアッセイを用いて試験した。生細胞数は、細胞を生体染料のMTTとインキュベートした後、吸光光度定量によって測定する。huB4−DM4は、CD19陽性Ramosヒト腫瘍細胞に対してインビトロで強力な殺細胞活性を示す(図12)。CD19陰性細胞に対する著しい細胞毒性は観察されず、CD19依存性細胞毒性は、抗CD19抗体すなわちhuB4による特異的な標的化によるものであることを示していた。
huB4−DM4複合体の、SCIDマウスにおけるRamosヒト腫瘍異種移植片に対するインビボ効能
インビボにおけるhuB−DM4の効能を、樹立されたヒトRamos腫瘍異種移植片を持つSCIDマウスを用いて測定した。Ramos細胞を皮下注射し、腫瘍を平均サイ
ズ100mm3に成長させた。huB4−DM4複合体を図13aに示した用量で1回注射として静脈内投与した。用量は複合体中のμgDM4として表されている。これは1μgのDM4当たり抗体約44μgの抗体用量に対応する。治療効果の目安として腫瘍容積を測定し、治療による毒性を示すためにマウスの体重をモニタした。50μg/kgを超える用量でhuB4−DM4は、全ての動物で腫瘍の完全退縮をもたらす。100mg/kg処置群では約35日間、二つの高用量群では55日間を超えても動物に測定可能な疾患は見られないままである。これらの処置は、処置動物の体重変化で判断する限り、あったとしても極めて少ない毒性しか起こさなかった(図13b)。
C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルに、障害されたスルフヒドリル基を持つアシル基でアシル化されたアミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドであって、チオール官能基を持つ前記アシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらに前記置換基の一つはHであってもよく、そして前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有するメイタンシノイド。
Y’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル
又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]で表される化合物。
R1及びR2がメチルであり、ZがHである式4’で表される化合物。
R1がメチルであり、R2がHであり、Zが−SCH3である式4’で表される化合物。
Yは、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである上記化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である上記化合物。
Yは、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]で表される化合物。
R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり;nが0であり;ZがHである式4の化合物。
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である式4の化合物。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6)m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;そして
Mayはメイタンシノイドである]で表されるメイタンシノイドエステルを製造するためのメイタンシノイドのエステル化法であって、前記方法は、前記メイタンシノイドを、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルの位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
式(III)の化合物が式(III−L)で表される上記方法。
Y2’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
R1がメチルであり、R2がHである式42’のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有す
る直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物。
本発明の新規メイタンシノイドは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルに、障害されたスルフヒドリル基を持つアシル基でアシル化されたアミノ酸側鎖を有するものである。チオール官能基を持つ該アシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらに該置換基の一つはHであってもよく、そして該アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有する。
Y’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]で表される。
Yは、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される化合物である。
特に好適なのは、R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである上記いずれかの
化合物;R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである化合物;R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である化合物;並びに、R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である化合物である。さらに、L−アラニル立体異性体が本発明の複合体に最も有用なので好適である。
並びに、R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である式4のメイタンシノイドを含む。
ヘテロ環ラジカルは、N、O又はSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する3〜10員環系を含む環状化合物などである。
ヘテロ環ラジカルの例は、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノなどである。
Y2’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2’は、
(CR 7 R 8 )l(CR9=CR10)p(C≡C)qA o (CR 5 R 6 )mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10 、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
更に好適な態様において、本発明は、式42:
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく
;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]で表される化合物と反応させることを含む。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又はCORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;そして
Mayはメイタンシノイドである]で表されるメイタンシノイドエステルを製造するためのメイタンシノイドのエステル化法を提供する。前記方法は、前記Mayを、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルの位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく
;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法を提供する。前記方法は、メイタンシノールをC−3の位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又
はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物と反応させることを含む。
上記方法に関して、R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7、及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0である場合;又はR1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0である場合が好適である。
Y2は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキル又は環状アルキル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルである]の化合物も新規である。
本発明は、細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体も提供する。該細胞結合剤は、メイタンシノイドのC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルの位置に見られるアシル化アミノ酸側鎖のアシル基上に存在するチオール又はジスルフィド官能基を用いてメイタンシノイドに連結されており、該アシル化アミノ酸側鎖のアシル基は、そのチオール又はジスルフィド官能基を1又は2個の置換基を有する炭素原子上に持っている。前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又は
アルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらに前記置換基の一つはHであってもよく、そして該アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有する。
Y1’は、
(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAo(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3R4)nCR1R2S−を表し、式中、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立して、CH 3 、C 2 H 5 、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり、さらにR 2 はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;そして
l、m、n、o、p、q、r、s、t及びuは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、t及びuの少なくとも二つはいかなるときも0でない]で表される。
なお更に好適な細胞結合剤複合体は、細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含み、該メイタンシノイドは、式(II−L)、(II−D)、又は(II−D,L):
Y1は、(CR 7 R 8 )l(CR 5 R 6 )m(CR 3 R 4 )nCR1R2S−を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリック芳香族又はヘテロ環ラジカ
ルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロ環ラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される。
特に好適なのは、R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であるいずれかの上記化合物;並びにR1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であるいずれかの上記化合物である。
膵臓、卵巣、及びリンパ器官のがん;全身性狼瘡、リウマチ様関節炎、及び多発性硬化症のような自己免疫疾患;腎移植拒絶、肝移植拒絶、肺移植拒絶、心臓移植拒絶、及び骨髄移植拒絶のような移植片拒絶;移植片対宿主疾患;CMV感染、HIV感染、AIDSなどのようなウィルス感染;及びランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症、及び当業者が決定するその他のような寄生虫感染などである。
メイタンシノイドDM4(4b)を用いるhuMy9−6抗体の細胞毒性複合体の製造
8mg/mLの濃度のhuMy9−6抗体の溶液を、6.5モル過剰SSNPB[スルホスクシンイミジル4−(5’−ニトロ−2’−ピリジルジチオ)ブチレート]とともに、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸を含有する50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)(緩衝液A)中で5%エタノールとともに2時間インキュベートした。修飾抗体を緩衝液A中で平衡化したSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製し、精製抗体の濃度を、280nmにおける抗体の吸光係数を用いて吸光光度法的に決定した。修飾抗体を緩衝液Aで4.9mg/mLに希釈し、1.7倍モル過剰のDM4と室温で18時間インキュベートした。DM4はジメチルアセトアミド中のストック溶液として反応混合物に加えた(ジメチルアセトアミドの最終濃度3%v/v)。抗体−薬物複合体をPBS(pH6.5)中で平衡化したSephadex G25カラムを通過させて精製した。複合体濃度は、抗体とDM4の公知吸光係数(抗体、ε280nm=206,460M−1cm−1、ε252nm=72,261M−1cm−1;DM4、ε280nm=5,700M−1cm−1、ε252nm=26,790M−1cm−1)を用いて吸光光度法的に決定した。得られた抗体−薬物複合体は、抗体1分子当たり平均3.6個のDM4分子を含有していた。生化学的分析から、抗体は複合体化後94%以上モノマーのままであり、フローサイトメトリーによる測定で非修飾抗体に匹敵する結合親和性を有していることが示された。共有結合的に連結されていない抗体を伴う薬物(遊離薬物)の量をHPLC分析で測定したところ、全連結薬物の1%未満であることが分かった。
メイタンシノイドDM4(4b)を用いるhuB4抗体の細胞毒性複合体の製造
20mg/mLの濃度のhuB4抗体の溶液を、8倍モル過剰のSSNPB[スルホスクシンイミジル4−(5’−ニトロ−2’−ピリジルジチオ)ブチレート]とともに、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸を含有する50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.5)(緩衝液A)中で5%ジメチルアセトアミドとともに1.5時間インキュベートした。修飾抗体を緩衝液A中で平衡化したSephadex G25ゲルろ過カラムを通過させて精製し、精製抗体の濃度を、280nmにおける抗体の吸光係数(199,560M−1cm−1)を用いて吸光光度法的に決定した。修飾抗体を緩衝液Aで8mg/mLに希釈し、1.7倍モル過剰のDM4と周囲温度で3時間インキュベートした。DM4はジメチルアセトアミド中のストック溶液として反応混合物に加えた(ジメチルアセトアミドの最終濃度3%v/v)。抗体−薬物複合体を、Sephadex G25カラム及びSephadex S300{いずれもPBS緩衝液(pH6.5)中で平衡化}を通過させて精製した。複合体濃度は、抗体(ε280nm:199,560M−1cm−1、ε252nm:67,850M−1cm−1)及びDM4(ε280nm=5,700M−1cm−1、ε252nm=26,790M−1cm−1)の公知吸光係数を用いて吸光光度法的に決定した。得られた抗体−薬物複合体は、抗体1分子当たり平均4.0個のDM4分子を含有していた。生化学的分析から、抗体は複合体化後98%以上モノマーのままであり、フローサイトメトリーによる測定で非修飾抗体に匹敵する結合親和性を有していることが示された。共有結合的に連結されていない抗体を伴う薬物(遊離薬物)の量をHPLC分析で測定したところ、全連結薬物の約2%であることが分かった。
Claims (131)
- C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチルに、障害されたスルフヒドリル基を持つアシル基でアシル化されたアミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドであって、チオール官能基を持つ前記アシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに前記置換基の一つはHであってもよく、そして前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有するメイタンシノイド。
- 式4’:
Y’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアル
キルラジカルである]で表される化合物。 - R1がHであり、R2がメチルであり、ZがHである、請求項2に記載の化合物。
- R1及びR2がメチルであり、ZがHである、請求項2に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がメチルであり、Zが−SCH3である、請求項2に記載の化合物。
- R1及びR2がメチルであり、Zが−SCH3である、請求項2に記載の化合物。
- 式(I−L)、(I−D)、又は(I−D,L):
Yは、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキル又は環状アルキル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表される化合物。 - R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである、請求項7に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項7に記載
の化合物。 - R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項7に記載の化合物。
- 化合物が式(I−L)で表される、請求項11又は12のいずれか1項に記載の化合物。
- 式4:
Yは、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZを表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]で表される化合物。 - R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである、請求項13に記載の化合物。
- R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、ZがHである、請求項13に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり、l及びmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項13に記
載の化合物。 - R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7、R8がそれぞれHであり、l及びmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項13に記載の化合物。
- 細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体であって、前記細胞結合剤は、前記メイタンシノイドのC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに見られるアシル化アミノ酸側鎖のアシル基上に存在するチオール又はジスルフィド官能基を用いてメイタンシノイドに連結されており、前記アシル化アミノ酸側鎖のアシル基は、そのチオール又はジスルフィド官能基を1又は2個の置換基を有する炭素原子上に有しており、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに置換基の一つはHであってもよく、そして前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有する、メイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 細胞結合剤が少なくとも一つの抗体結合部位を含む、請求項18に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、MY9、抗B4又はC242である、請求項19に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、ヒト化又はリサーフェス化MY9、ヒト化又はリサーフェス化抗B4、又はヒト化又はリサーフェス化C242である、請求項19に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- メイタンシノイドが、式41’:
Y1’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2S−を表し、式中、
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくは
ヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でない]で表されるメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。 - R1がHであり、R2がメチルである、請求項22に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- R1及びR2がメチルである、請求項22に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 細胞結合剤が少なくとも一つの抗体結合部位を含む、請求項22、23又は24のいずれか1項に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、MY9、抗B4又はC242である、請求項25に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、ヒト化又はリサーフェス化MY9、ヒト化又はリサーフェス化抗B4、又はヒト化又はリサーフェス化C242である、請求項25に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 細胞結合剤に連結された少なくとも一つのメイタンシノイドを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体であって、メイタンシノイドは、式(II−L)、(II−D)、又は(II−D,L):
Y1は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2S−を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく
;そして
Mayは、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す]で表されるメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。 - R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり;l及びmがそれぞれ1であり;nが0である、請求項28に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり;l及びmが1であり;nが0である、請求項28に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- メイタンシノイドが式(II−L)で表される、請求項28に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- メイタンシノイドが式(II−L)で表される、請求項29に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- メイタンシノイドが式(II−L)で表される、請求項30に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 細胞結合剤が少なくとも一つの抗体結合部位を含む、請求項28〜32又は33のいずれか1項に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、MY9、抗B4又はC242である、請求項34に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、ヒト化又はリサーフェス化MY9、ヒト化又はリサーフェス化抗B4、又はヒト化又はリサーフェス化C242である、請求項34に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- メイタンシノイドが、式41:
Y1は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2S−を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよい]で表されるメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。 - R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり;l及びmがそれぞれ1であり;nが0である、請求項37に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7及びR8がそれぞれHであり;l及びmが1であり;nが0である、請求項37に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 細胞結合剤が少なくとも一つの抗体結合部位を含む、請求項37、38又は39のいずれか1項に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、MY9、抗B4又はC242である、請求項40に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 抗体が、ヒト化又はリサーフェス化MY9、ヒト化又はリサーフェス化抗B4、又はヒト化又はリサーフェス化C242である、請求項40に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤複合体。
- 請求項18〜24、28〜33、37、38又は39のいずれか1項に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項25に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項26に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項27に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項34に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項35に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しう
る塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。 - 請求項36に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項40に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項41に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項42に記載の有効量のメイタンシノイド−細胞結合剤、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- メイタンシノイドをC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルの位置で、アシル化アミノ酸でエステル化する方法であって、アシル基は保護されたスルフヒドリル基を持ち、保護スルフヒドリル基を持つアシル基の炭素原子は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらに置換基の一つはHであってもよく、そして前記アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子との間に少なくとも3個の炭素原子の直鎖長を有し、前記方法は、メイタンシノイドをC−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ又はC−20のデスメチルの位置でアシル化アミノ酸(アシル基は保護されたスルフヒドリル基を持つ)と反応させることを含む方法。
- 式42’:
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、
式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2’は、
(CR7CR8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5CR6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシ
クロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、及びDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純又は置換アリール、又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m、n、o、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して0又は1〜5の整数であるが、ただしl、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも二つはいかなるときも0でなく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。 - 式(I)の化合物が式(I−L)で表される、請求項54に記載の方法。
- R1がHであり、R2がメチルである、請求項54に記載の方法。
- 式(IV−L)、(IV−D)、又は(IV−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;そして
Mayはメイタンシノイドである]で表されるメイタンシノイドエステルを製造するためのメイタンシノイドのエステル化法であって、前記方法は、前記メイタンシノイドを、C−3、C−14のヒドロキシメチル、C−15のヒドロキシ、又はC−20のデスメチ
ルの位置で、式(III−L)、(III−D)、又は(III−D,L):
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。 - R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7、及びR8がそれぞれHであり;l及びmがそれぞれ1であり;nが0である、請求項57に記載の方法。
- 式(I)の化合物が式(I−L)で表される、請求項58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(III−L)の化合物が、化合物15a(S,S)、15b(S,R)又は15
a(S,S)と15b(S,R)の混合物である、請求項58に記載の方法。 - 前記式(III−D)の化合物が、化合物15(R,S)、15(R,R)、又は15(
R,S)と15(R,R)の混合物である、請求項58に記載の方法。 - 前記式(III−D,L)の化合物が、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基
でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンであり、硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである、請求項58に記載の方法。 - 前記15a(S,S)と15b(S,R)の混合物が、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項60に記載の方法。 - 前記化合物15a(S,S)が、
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法によって製造される、請求項60に記載の方法。 - 前記化合物15b(S,R)が、
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法によって製造される、請求項60に記載の方法。 - 前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物が、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造されうる、請求項61に記載の方法。 - 保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化された前記ラセミ体のN−メチルアラニンが、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化された前記ラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項62に記載の方法。 - R1及びR2がメチルであり;R3、R4、R5、及びR6がそれぞれHであり;l及びmが1であり;nが0である、請求項56に記載の方法。
- 前記式(III−L)の化合物が、N−メチル−L−アラニンを含有する化合物10であ
る、請求項68に記載の方法。 - 前記式(III−D)の化合物が、N−メチル−D−アラニンを含有する化合物10であ
る、請求項68に記載の方法。 - 前記式(III−D,L)の化合物が、ラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物
10である、請求項68に記載の方法。 - N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10が、
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10を得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項69、70又は71のいずれか1項に記載の方法。 - ジアステレオマーが存在する場合それを分離し、そしてシアノ結合シリカ上のHPLCによってメイタンシノイドを精製することをさらに含む、請求項57、58、59又は60のいずれか1項に記載の方法によるメイタンシノイドの製造法。
- 請求項73に記載の方法によって精製メイタンシノイドを製造し、そして前記精製メイタンシノイドを、反応性ジチオ基又はスルフヒドリル基を含む細胞結合剤と反応させることを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法。
- 反応性ジチオ基がジチオピリジル基又は置換ジチオピリジル基である、請求項74に記載の方法。
- 請求項72に記載の方法によって精製メイタンシノイドを製造し、そして前記精製メイタンシノイドを、マレイミド基又はハロアセチル基を含む細胞結合剤と反応させることを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法。
- 式42:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2
を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]のメイタンシノイドを得るためのメイタンシノールのエステル化法であって、前記方法は、構造11のメイタンシノール:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物と反応させることを含む方法。 - 式(I)の化合物が式(I−L)で表される、請求項77に記載の方法。
- R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7、及びR8がそれぞれHであり;l及びmがそれぞれ1であり;nが0である、請求項77に記載の方法。
- 前記式(III−L)の化合物が、化合物15a(S,S)、15b(S,R)又は15
a(S,S)と15b(S,R)の混合物である、請求項77に記載の方法。 - 前記式(III−D)の化合物が、化合物15(R,S)、15(R,R)、又は15(
R,S)と15(R,R)の混合物である、請求項77に記載の方法。 - 前記式(III−D,L)の化合物が、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基
でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンであり、硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである、請求項77に記載の方法。 - 前記15a(S,S)と15b(S,R)の混合物が、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(14)に転化し;そして
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項80に記載の方法。 - 前記化合物15a(S,S)が、
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法によって製造される、請求項80に記載の方法。 - 前記化合物15b(S,R)が、
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法によって製造される、請求項80に記載の方法。 - 前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物が、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応
させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含むプロセスによって製造されうる、請求項81に記載の方法。 - 保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化された前記ラセミ体のN−メチルアラニンが、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化された前記ラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項82に記載の方法。 - R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7、及びR8がそれぞれHであり;l及びmが1であり;nが0である、請求項77に記載の方法。
- 前記式(III−L)の化合物が、N−メチル−L−アラニンを含有する化合物10であ
る、請求項77に記載の方法。 - 前記式(III−D)の化合物が、N−メチル−D−アラニンを含有する化合物10であ
る、請求項77に記載の方法。 - 前記式(III−D,L)の化合物が、ラセミ体のN−メチル−アラニンを含有する化合
物10である、請求項77に記載の方法。 - N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10が、
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10を得る
ことを含むプロセスによって製造される、請求項89、90又は91のいずれか1項に記載の方法。 - ジアステレオマーが存在する場合それを分離し、そしてシアノ結合シリカ上のHPLCによってメイタンシノイドを精製することをさらに含む、請求項77、79又は88のいずれか1項に記載のメイタンシノイドの製造法。
- 請求項93に記載の方法によって精製メイタンシノイドを製造し、そして前記精製メイタンシノイドを、反応性ジチオ基又はスルフヒドリル基を含む細胞結合剤と反応させるこ
とを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法。 - 反応性ジチオ基がジチオピリジル基又は置換ジチオピリジル基である、請求項94に記載の方法。
- 請求項93に記載の方法によって精製メイタンシノイドを製造し、そして前記精製メイタンシノイドを、マレイミド又はハロアセチル基を含む細胞結合剤と反応させることを含むメイタンシノイド−細胞結合剤複合体の製造法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項18〜24、28〜33、37、38又は39のいずれか1項に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項25に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項26に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項27に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項34に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項35に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項36に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項40に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項41に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 治療を必要とする患者に、有効量の請求項42に記載の複合体、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む治療法。
- 式III:
Y2は、(CR7CR8)l(CR5CR6)m(CR3CR4)nCR1R2SZ2を表し、式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換フェニル又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルであり;
l、m及びnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SR又は−CORであり、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキル又は環状アルキル、又は単純もしくは置換アリール又はヘテロサイクリック芳香族もしくはヘテロシクロアルキルラジカルである]の化合物。 - 化合物10(S)、10(R)又はラセミ体10。
- N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する化合物10の製造法であって、
(1)イソブチレンスルフィド(5)をアセトニトリルのアニオンと反応させて化合物6を得;
(2)化合物6を加水分解して4−メルカプト−4−メチルペンタン酸(7)を得;
(3)化合物7をメチルメタンチオールスルホネートとの反応によってジスルフィド8に転化し;
(4)化合物8をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル9に転化し;そして
(5)化合物9をN−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、N−メチル−L−アラニン、N−メチル−D−アラニン、又はラセミ体のN−メチルアラニンを含有する前記化合物10を得る
ことを含む方法。 - 化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物。
- 化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物の製造法であって、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(14)に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)と15b(S,R)の混合物を得る
ことを含む方法。 - 化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物。
- 化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物の製造法であって、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をN−メチル−D−アラニンと反応させて前記化合物15(R,S)と15(R,R)の混合物を得る
ことを含む方法。 - 保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基でアシル化され、硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである、ラセミ体のN−メチルアラニン。
- 保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化されたラセミ体のN−メチルアラニンの製造法であって、
(1)4−メルカプトペンタン酸(12)をメチルメタンチオールスルホネートと反応させて化合物13を得;
(2)化合物13をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル14に転化し;
(3)化合物14をラセミ体のN−メチルアラニンと反応させて、保護されたチオール官能基を持つカルボキシル基(硫黄原子を持つ炭素中心は構造15の化合物を得るためにラセミ体又はRもしくはSキラリティのいずれかである)でアシル化された前記ラセミ体のN−メチルアラニンを得る
ことを含む方法。 - 化合物15a(S,S)。
- 化合物15a(S,S)の製造法であって、
(1)(R)−1,3−ブタンジオールを(S)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸19に転化し;
(2)化合物19をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(20)に転化し;そして
(3)化合物20をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15a(S,S)を得る
ことを含む方法。 - 化合物15b(S,R)。
- 化合物15b(S,R)の製造法であって、
(1)(S)−1,3−ブタンジオールを(R)−4−(メチルジチオ)ペンタン酸24に転化し;
(2)化合物24をそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(25)に転化し;そして
(3)化合物25をN−メチル−L−アラニンと反応させて前記化合物15b(S,R)を得る
ことを含む方法。 - 有効量の請求項2、8、13又は108のいずれか1項に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、及び製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗体をさらに含む、請求項120に記載の医薬組成物。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項18〜24、28〜33、37〜40又は41のいずれか1項に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項25に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項26に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項27に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項34に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項35に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項36に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項42に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項43に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 選択された細胞集団に細胞死を誘導する方法であって、標的細胞又は標的細胞を含有する組織を、有効量の請求項44に記載のメイタンシノイド−細胞結合剤、その塩又は溶媒和物に接触させることを含む方法。
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