JP6802840B2 - 抗体薬物複合体、中間体、その製造方法、薬学的組成物及び応用 - Google Patents

抗体薬物複合体、中間体、その製造方法、薬学的組成物及び応用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本出願は、２０１５年６月９日に出願された、出願番号がＣＮ２０１５１０３１３５８５.７の中国特許出願に対して優先権を主張する。本出願は、当該中国特許出願の全文を引用する。
（技術分野）
本発明具体的に抗体薬物複合体、中間体（リンカーを有する毒素）、その製造方法、薬学的組成物及び応用に関する。
（背景技術）
典型的な抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、癌細胞の表面特異的抗原に結合することができるモノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む。これらの抗体は、ＣＤ２０、ＣＤ２２及びヒト表皮成長因子受容体２（Ｈｅｒ２）及び（ＰＳＭＡ, ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ）のような免疫系Ｂ細胞及びＴ細胞表面上のタンパク質を含む。これらの特異的抗体及び強毒性薬物は、開裂可能なリンカーによって連結される。不可逆的なＤＮＡ損傷を誘導するか、または細胞分裂を妨害することによってこのような薬物が設計され、なお癌細胞の死亡をもたらす。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の作用メカニズムは、抗体認識及び特異的抗原の結合によって、一連の反応を誘発し、なお細胞エンドサイトーシス（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）によって、細胞質内に進入し、リソソーム酵素（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅ）は、強毒性薬物を放出して癌細胞を殺す。正常組織に対し、無差別的損傷を与える従来の化学療法と比較して、ターゲティング投与によって、薬物が直接に癌細胞に作用させることができ、正常細胞に対する損傷を軽減することができる。
アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ, Ｆｏｏｄａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が市販を承認した最初の抗体薬物複合体は、２０００年にアメリカのワイス社（ＷＹＥＴＨ）から開発された急性骨髄性白血病の治療のためのマイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ））であるが、いくつかの副作用及び安全性の考慮のため、当該薬物は市販されて十年後に撤回された。その後、抗体と薬物を連結する技術は大きな進歩を遂げた。研究者は、適切な生物学的半減期を有するリンカーを用いて、抗体薬物複合体が標的細胞に到達し、それによってその副作用を低減することを確実にすることができた。
２０１１年、アメリカ食品医薬品局は、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）及び全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を治療するためのシアトルジェネティクス社（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）のアドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ））を承認した。２０１２年の第一四半期の抗体薬物複合体の売上高は３４,５００,０００ドルと高く、収益は増加を続けている。抗体薬物複合体の使用は、今後１０年間で、がん治療の医薬品市場のみで、過去により約５０％増加すると予想される。現在、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）とジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）はともにに２５個以上の抗体薬物複合体を研究開発しており、そのうち９つは臨床研究を行っている。
２０１３年２月に、最初の抗体薬物複合が潜在したブロックバスターであるＫａｄｃｙｌａが市販され、Ｋａｄｃｙｌａ（トラスツズマブ エムタンシン（ｔｒａｓｔｕｚｕｍ
ａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ, Ｔ-ＤＭ１）は、転移性乳癌を治療するに使えることが承認された。Ｋａｄｃｙｌａは、乳癌の治療のための抗体ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）を免疫原（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）で使用が許可された毒素であるマイタンシン（Ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）と組み合わせた。２０１５年、当該薬物の売上高は約７億ドルに近づく。
抗体薬物複合体は、次の持続的な収入源をもたらすブロックバスターレベルの薬物分野になる可能性が高い。バイオメディカルと臨床試験の相互組み合わせにより、抗体薬物複合体技術プラットフォームの継続的な成功をもたらした。これらの共同結果は、ヒト化モノクローナル抗体技術を標的指向とする治療性投与の努力を表明する。これまで、研究開発中の大部分の抗体薬物複合体は、効果的な毒素としてシアトルジェネティクスのアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）またはイムノジェンのメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）系を使用している。さらに、スピロゲン（Ｓｐｉｒｏｇｅｎ）等の会社は、次世代抗体薬物複合体のためにＰＢＤ系のような他の毒素も開発している。
メイタンシン系アルカロイド（ａｌｋａｌｏｉｄ）は、最初に東アフリカの潅木歯葉美登木（ＵＳ３８９６１１、ＪＰ ０１００６２８２、ＪＰ ６３２３３９８６）から分離されて獲得し、抗癌試薬として、高度な細胞傷害性の化合物である。人々から製造された多くのメイタンシン系誘導体は、非常に高い抗癌活性を有し、従来の抗癌薬物であるビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）またはパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の１００〜１０００倍である。（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ。、１９７８,２１,３１-３７、Ｃｈｅｍ。Ｐｈａｒｍａ。Ｂｕｌｌ。、１９８４、３４４１-３４５１、Ｊ. Ｍｅｄ。Ｃｈｅｍ。２００６、４９、４３９２-４４０８、Ｃｈｅｍ。Ｐｈａｒｍ。Ｂｕｌｌ。２００４ 、５２（１）１-２６、ＷＯ２０１１０３９７２１、ＷＯ２０１２ / ０６１５９０、ＷＯ２０１４ / ０９４４５３）。
特許ＵＳ ５２０８０２０、ＵＳ ５４１６０６４及びＪ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ, ２００６, ４９, ４３９２-４４０８にて、Ｃｈａｒｉ, Ｒ.Ｖ. Ｊ.等は、メイタンシン類似体ＤＭ１とＤＭ４を報告している。特許ＷＯ２００４/１０３２７２, ＥＰ０４２５２３５は、メイタンシン類似体ＤＭ１とＤＭ４の複合体及びそれらの抗癌活性を報告している。その後の一連の文章及び特許は、多くのメイタンシン類似体の複合体を抗癌薬物として報告している（ＷＯ ２０１１/０３９７２１、ＷＯ２０１２/０６１５９０、ＷＯ２０１４/１３４４８３、ＷＯ２０１４/１３４４５７、ＷＯ２０１４/１９４０３０、ＷＯ２０１４/１３４４８６、ＷＯ２０１４/０９４３５５、ＷＯ２０１５/００００６２、ＷＯ２０１４/１４５０９０、ＷＯ２０１３/１７３３９１）。
典型的な抗体薬物複合体は、薬物リンカー及び抗体の三つの部分からなる。特異的抗体と薬物の選択は、特定の疾患に依存し、複合体の安全性及び有効性に重大な影響を及ぼす。リンカーの安定性及び抗体へのカップリングの方法は、抗体薬物複合体薬物の開発結果に決定的な影響を及ぼす。抗体薬物複合体の治療効果を決定する因子には、リンカーの安定性及びその断裂感受性、細胞表面励起内在化、輸送及び細胞毒の放出が含まれる。
例えばＴ-ＤＭ１は、抗原結合タンパク質（Ａｂｕ）をエンドサイトーシスする前に毒素を早すぎて分解及び放出し易く、副作用を引き起こす。そして、抗体とカップリングされて獲得した薬物/抗体比が比較的に低く、また分布変化が比較的に大きく、効能及び安全性の正確な制御が比較的に難しい（ＷＯ２０１２/０６１５９０ Ａ１、ＷＯ２０１１３９７２１）。したがって、安定性が高く、水溶性が良好なリンカーを捜し、なお細胞毒素の放出の効率が高く、特異性が良好で、細胞毒性が高く、抗癌効果が良好な抗体薬物複合体を得ることは、現在緊急に解決する必要のある技術的問題である。
本発明が解決しようとする技術的課題は、従来の技術における抗体薬物複合体リンカーの安定性が悪く、断裂感受性が低く、細胞表面励起内在化、輸送及び細胞毒の放出の効率が低く、細胞毒性が悪く、特異性が悪く、副作用が大きい等の欠陥を克服するために、抗体薬物複合体、中間体（リンカーを有する毒素）、製造方法、薬学的組成物及び応用を提供することである。本発明の抗体医薬複合体は、非常に高い細胞毒性を有し、抗癌効果が良好であり、良好な市場応用見通しを有する。
本発明は、式ＩＢに示される抗体薬物複合体を提供し、
ここで、
Ｚは、窒素原子（ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｏｍ）、
または酸素原子（ｏｘｙｇｅｎａｔｏｍ）であり、Ｚ１が酸素原子である場合、Ｒ１は存在せず、Ｚが
または窒素原子である場合、Ｒ１は、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはｔ-ブチル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、好ましくはメチル基である）またはＲ１、Ｚ及びそれらと結合するＣ原子とＲ６またはＲ７とが結合されて形成する４-６員環状構造（好ましくは６員環状構造であり、前記６員環状構造は、例えば
または
である）であり、
Ｒ２は、水素またはハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）に置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基において、前記ハロゲンは、フッ素
、塩素または臭素であることができ、前記ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、ハロゲンに置換されたメチル基、ハロゲンに置換されたエチル基、ハロゲンに置換されたプロピル基、ハロゲンに置換されたイソプロピル基、ハロゲンに置換されたブチル基、ハロゲンに置換されたイソブチル基またはハロゲンに置換されたｔ-ブチル基であることができ、好ましくはハロゲンに置換されたメチル基であり、前記ハロゲンに置換されたメチル基は好ましくは
である）であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、
Ｙ１は、酸素原子、化学結合（好ましくは単結合である）または
であり、ここで、ｘ２は、１〜２４の整数（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立的に水素、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）または置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えば置換されたメチル基、置換されたエチル基、置換されたプロピル基、置換されたブチル基、置換されたイソプロピル基、置換されたイソブチル基または置換されたｔ-ブチル基であり、好ましくは置換されたメチル基であり、前記置換されたメチル基は、好ましくは
である）であり、前記Ｒ３またはＲ４において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基においての前記置換とは、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ基である）に置換されることを指し、
ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、
Ｑ１は、
または
であり、ここで、Ｒ８は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えば置換又は未置換されたメチル基、置換又は未置換されたエチル基、置換又は未置換されたプロピル基、置換又は未置換されたイソプロピル基、置換又は未置換されたブチル基、置換又は未置換されたイソブチル基または置換又は未置換されたｔ-ブチル基であり、好ましくは置換又は未置換されたプロピル基であり、前記置換されたプロピル基は、好ましくは
である）、
または
であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｙ１は、０または１であり、前記Ｒ８１において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基においての前記置換とは、
に置換されることを指し、ｔは、１または２であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記置換又は未置換
されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基であり、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）または
であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｒ７は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基は、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシは、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基であり、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシは、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である）または
であり、
ｍＡｂは、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）のようなモノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）を示し、
ｋは、１〜８中のいずれか一つの値（好ましくは１〜６中のいずれか一つの値である）であり、中括弧内の薬物とモノクローナル抗体ｍＡｂのモル比（または比率であり、ＤＡＲと略する）を示し、
前記式ＩＢに示される化合物は、以下の化合物ではない
。
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｚは酸素原子であり、またはＹ１は酸素原子である。
本発明のある好ましい実施形態において、Ｚが窒素原子である場合、ｐまたはｑは同時に０でなく、Ｒ２は、ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立的に水素、シアノ基または置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であるが、Ｒ３及びＲ４は同時に水素ではない。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体は、好ましくは式ＩｂまたはＩｂ１に示される抗体薬物複合体であり、
式ＩｂまたはＩｂ１に示される抗体薬物複合体において、Ｚは、窒素原子、
または酸素原子であり、Ｚが酸素原子である場合、Ｒ１は存在せず、Ｚが
または窒素原子である場合、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基である）、またはＲ１、Ｚ及びそれらと結合するＣ原子とＲ６またはＲ７とが結合されて形成する４-６員環状構造（好ましくは６員環状構造であり、前記６員環状構造は、例えば
または
である）であり、Ｒ２は、水素またはハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基中の前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であることができ、前記ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、ハロゲンに置換されたメチル基、ハロゲンに置換されたエチル基、ハロゲンに置換されたプロピル基、ハロゲンに置換されたイソプロピル基、ハロゲンに置換されたブチル基、ハロゲンに置換されたイソブチル基またはハロゲンに置換されたｔ-ブチル基であることができ、好ましくはハロゲンに置換されたメチル基であり、前記ハロゲンに置換されたメチルは、好ましくは
である）であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｒ６は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキルは、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）、または
であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、Ｒ７は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキルは、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシは、好ましくは置換又は未置換
されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基であり、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシは、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である）、または
であり、ｍＡｂは、セプチンのようなモノクローナル抗体を示し、ｋは、１〜８中のいずれか一つの値であり、中括弧内の薬物とモノクローナル抗体ｍＡｂのモル比を示し、
式Ｉｂに示される抗体薬物複合体において、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｙは、酸素原子または化学結合（好ましくは単結合）であり、ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｒ３及びＲ４は、独立的に水素、シアノ基または置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えば置換されたメチル基、置換されたエチル基、置換されたプロピル基、置換されたブチル基、置換されたイソプロピル基、置換されたイソブチル基または置換されたｔ-ブチル基であり、好ましくは置換されたメチル基であり、前記置換されたメチルは、好ましくは
である）であり、前記Ｒ３またはＲ４において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基においての前記置換とは、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ基である）に置換されることを指し、ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｒ８は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えば置換又は未置換されたメチル基、置換又は未置換されたエチル基、置換又は未置換されたプロピル基、置換又は未置換されたイソプロピル基、置換又は未置換されたブチル基、置換又は未置換されたイソブチル基または置換又は未置換されたｔ-ブチル基であり、好ましくは置換又は未置換されたプロピル基であり、前記置換されたプロピルは、好ましくは
である）、
または
であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｙ１は、０または１であり、前記Ｒ８において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基においての前記置換とは、
に置換されることを指し、ｔは、１または２であり、
式Ｉｂ１に示される抗体薬物複合体において、Ｙ２は、
であり、ここでｘ２は、１〜２４の整数であり、Ｑ２は
または
であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６である。
本発明において、前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体は、さらに好ましくは以下のいずれか一つの化合物である。

本発明は、さらに式ＩＡに示される中間体（リンカーを有する毒素）を提供し、
式ＩＡに示される化合物において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て前述した通りであり、Ｑ３は
または
であり、ｔは、１または２であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ５１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基である）、
またはハロゲン（前記ハロゲンは、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基である）である。
前記式ＩＡに示される中間体において、好ましくは式ＩａまたはＩａ１に示される中間体（リンカーを有する毒素）であり、
式ＩａまたはＩａ１に示される中間体において、Ｚは、窒素、
または酸素原子であり、Ｚが酸素原子である場合、Ｒ１は存在せず、Ｚが
または窒素原子で場合、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基（前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基である）またはＲ１、Ｚ及びそれらと結合するＣ原子とＲ６またはＲ７とが結合されて形成する４-６員環状構造（好ましくは６員環状構造であり、前記６員環状構造は、例えば
または
である）であり、Ｒ２は、ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記ハロゲン
に置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であることができ、前記「ハロゲンに置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、ハロゲンに置換されたメチル基、ハロゲンに置換されたエチル基、ハロゲンに置換されたプロピル基、ハロゲンに置換されたイソプロピル基、ハロゲンに置換されたブチル基、ハロゲンに置換されたイソブチル基またはハロゲンに置換されたｔ-ブチル基であることができ、好ましくはハロゲンに置換されたメチル基であり、前記「ハロゲンに置換されたメチル基」は、好ましくは
である）であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｒ６は、水素または置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基」は、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）または
であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、Ｒ７は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基（前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２的アルキル基」は、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である）、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基（前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基」は、好ましくは置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基であり、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である）または
であり、ｔは、１または２であり、
式Ｉａに示される中間体において、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｙは、酸素原子または化学結合であり、ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０（好ましくは０、１または２である）であり、Ｒ３及びＲ４は、独立的に水素、シアノ基、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記「未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、前記「置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」は、例えば置換されたメチル基、置換されたエチル基、置換されたプロピル基、置換されたブチル基、置換されたイソプロピル基、置換されたイソブチル基または置換されたｔ-ブチル基であり、好ましくは置換されたメチル基であり、前記「置換されたメチル基」は、好ましくは
であり、）であり、前記Ｒ３またはＲ４において、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」で、前記「置換」とは、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基（前記「Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基」は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ基である）に置換されることを指し、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基」は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、好ましくはメチル基である）、
であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｙ１は、０または１であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基」は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基である）であり、
式Ｉａ１に示される中間体において、Ｙ２は、
であり、ここでｘ２は、１〜２４の整数であり、Ｑ２は、
または
であり、Ｒ５２は、水素またはハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり）である。
本発明において、前記式ＩＡに示される中間体（リンカーを有する毒素）は、さらに好ましくは以下のいずれか一つの化合物である。
本発明において、*をつけている炭素は、キラル炭素原子または非キラル炭素を示し、その構成はＲ、Ｓまたはラセミートであることができる。
本発明は、さらに式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法を提供し、有機溶剤において、ｐＨが６〜８条件で、中間体（リンカーを有する毒素）ＩＡ及びモノクローナル抗体（例えばハーセプチン）を架橋させて、抗体薬物複合体ＩＢを獲得するステップを含み、
式ＩＡ及び式ＩＢに示される化合物において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て前述した通りである。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法は、本技術分野における当該種類の架橋反応の従来の方法及び条件であることができ、具体的に文献ＧａｉｌＤ. Ｌｅｗｉｓ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ,ｅｔ ａｌ.,Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ., ２００８, ６８, ９２８０以及Ｔｅｅｍｕ Ｔ. Ｊｕｎｔｔｉｌａ, ｅｔ ａｌ., Ｂｒｅａｓｔ. Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ.
Ｔｒｅａｔ., ２０１１, １２８, ３４７を参考し、本願発明は、当該文献の全文を引用する。
本発明において、特に好ましくは以下の反応方法と条件であり、
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記有機溶剤は、好ましくはアミド（ａｍｉｄｅ）系溶剤、スルホキシド（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）系溶剤及びエーテル（ｅｔｈｅｒ）系溶剤中の一種または多種である。前記アミド系溶剤は、好ましくはＮ
、Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ, Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ＤＭＦ）及び/又はジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＤＭＡ）であり、前記スルホキシド系溶剤は、好ましくはジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）である。前記エーテル系溶剤は、好ましくはテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）である。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記中間体（リンカーを有する毒素）ＩＡ及び前記有機溶剤の質量対体積比は、好ましくは０.１ｍｇ/ｍＬ-１００ｍｇ/ｍＬである。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記中間体ＩＡと前記モノクローナル抗体（例えばハーセプチン）のモル比は、１〜１０（例えば６）であり、好ましくは１〜５である。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記ｐＨ６〜８は、緩衝液によって実現することができ、前記緩衝液は、通常低塩緩衝液であり、好ましくはりん酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及びりん酸二水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から形成された緩衝液のようなりん酸塩緩衝液、またはホウ酸及びホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒａｔｅ）から形成された緩衝液のようなホウ酸（ｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）緩衝液である。前記式Ｉｂに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記架橋反応の温度は、好ましくは４℃〜３７℃（好ましくは室温）である。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法において、前記架橋反応のプロセスは、本技術分野における従来の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）を使用して検出することができ、一般的に中間体ＩＡの消失の時を反応の終点とする。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法は、好ましくは保護気体の保護の下で行われ、前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法が保護気体の保護の下で行われる場合、前記保護気体は好ましくは窒素ガスである。
前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法は、ｐＨ値が６〜８（例えば７.５）の緩衝液において、モノクローナル抗体（例えばハーセプチン）を透析し、そして中間体ＩＡ及び有機溶剤を添加して、前記架橋反応を行うステップを含むことが好ましい。
本発明は、さらに前記式ＩｂまたはＩｂ１に示される抗体薬物複合体の製造方法を提供し、有機溶剤において、ｐＨが６〜８の条件で、中間体（リンカーを有する毒素）Ｉａまたは中間体Ｉａ１及びモノクローナル抗体（例えばハーセプチン）を架橋させて、抗体薬物複合体ＩｂまたはＩｂ１を獲得するステップを含み、
式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉｂ及びＩｂ１に示される化合物において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て前述した通りである。
本発明は、さらに前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体及び/又は式ＩＡに示される中間体（リンカーを有する毒素）が癌の治療及び/又は予防のための薬物の製造における応用を提供する。本発明は、さらに前記式Ｉｂ、Ｉｂ１、Ｉａ及びＩａ１に示される化合物中の一種または多種が癌の治療及び/又は予防のための薬物の製造における応用を提供する。
前記応用において、前記癌は、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ）、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮細胞癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、白血球増加症（ｌｅｕｋｏｃｙｔｏｓｉｓ）、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、毛細胞リンパ腫（Ｈａｉｒ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、急性及び慢性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、シュワン細胞腫（ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、セミノーマ（ｓｅｍ
ｉｎｏｍａ）、奇形性がん腫（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、色素性乾皮症（ｘｅｒｏｄｅｒｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角質黄色腫瘍（Ｈｏｒｎｙ ｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）及びカポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ ｓａｒｃｏｍａ）を含むが、これに限定されない本技術分野における従来の癌であってもいい。
前記応用において、前記癌の腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ）は、Ｈｅｒ２陽性ヒトＢＴ４７４乳房腫瘍細胞（ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ）、Ｈｅｒ２低発現ヒトＭＣＦ-７乳房腫瘍細胞またはＭＣＦ-７でＨｅｒ２をトランスフェクトしたヒト乳房腫瘍（Ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ）ＭＣＦ７-Ｈｅｒ２安定細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎ）を含むが、これに限定されない。
本発明は、さらに前記式ＩＢに示される抗体薬物複合体及び/又は中間体ＩＡ、及び一種または多種薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、さらに前記式Ｉｂに示される抗体薬物複合体、式Ｉｂ１に示される抗体薬物複合体、中間体Ｉａと中間体Ｉａ１中の一種または多種、及び一種または多種薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明において、前記薬学的に許容される賦形剤とは、薬学技術分野における薬学的賦形剤を指し、製剤の成型性、有効性、安定性、安全性の添加を解決するための希釈剤（例えばカルボキシメチルスターチナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈｓｏｄｉｕｍ）等）、結合剤（例えばポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）等）、崩壊剤（例えば微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）等）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シリカゲル（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）等）、及び他のアジュバントのような本発明の抗体薬物複合体以外の全ての従来の薬学的物質である。必要に応じて、前述した賦形剤を選択し、本技術分野における従来の方法に基づいて、本発明の抗体薬物複合体を薬物製剤に製造されることができ、前記薬物製剤は、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、経口溶液、乾燥懸濁剤または滴下錠剤等の本技術分野における各種従来の剤型である。
本発明において、Ｍａｙとは、
を指す。
本発明において、前記用語アルキル基とは、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基において、直鎖または分枝鎖構造中に１、２、３または４個の炭素原子の基を有することを含むと定義される。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、具体的に、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基（ｎ-ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基、ｎ-ブチル基（ｎ-ｂｕｔｙｌ
ｇｒｏｕｐ）、ｔ-ブチル基、イソブチル基等を含む。
本発明において、前記用語アルコキシ基とは、アルキル基及び酸素原子が連結された後に生成されたラジカルを示し、即ち、ＲＯ-であり、Ｒはアルキル基である。
本発明において、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基のような前記炭素数が確定された範囲のＣｘ１-ｙ１のアルキル基（ｘ１及びｙ１は整数である）とは、全て置換基を含まないＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。
本発明において、前記用語ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを示す。
本発明において、前記用語シアノ基とは、
を示す。
本発明において、ＴＢＤＰＳとは、ｔ-ブチルジフェニルシリル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）を示す。
本技術分野の常識を違反することがない基で、各前記好ましい条件は、任意に組み合わせることができて、本発明の各好ましい実例を得る。
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販から獲得することができる。本発明において、前記室温とは、環境の温度を指し、１０℃〜３５℃である。
本発明のポジティブな進歩効果は、本発明は、一連の構造が新しく、酸性およびペプチダーゼカテプシン（ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）に対して安定である抗体薬物複合体を設計及び合成し、本発明で設計及び合成された抗体薬物複合体は、安定性が良好なエーテル結合で連結され、水溶性及び安定性を明らかに向上させることである。インビボ及びインビトロ活性テストでは、より高い細胞毒性を備えることを示し、ここで、一部の複合体の細胞毒性は、Ｔ-ＤＭ１に良好であるかまたは近づく。さらに、化学合成の観点から、この一連の複合体の合成のステップが簡単であり、收率がＴ-ＤＭ１よりはるかに高く、複合体の物理的及び化学的性質及び生物的活性を改善するためにさらに構造を変更し易く、良好な市場応用見通しを有する。
ＢＴ４７４に対するＴ-ＣＥ-０４０及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。 ＭＣＦ-７に対するＴ-ＣＥ-０４０及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。 ＭＣＦ-７-Ｈｅｒ２に対するＴ-ＣＥ-０４０及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。 ＢＴ４７４に対するＴ-ＣＥ-０６３及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。 ＭＣＦ-７に対するＴ-ＣＥ-０６３及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。 ＭＣＦ-７-Ｈｅｒ２に対するＴ-ＣＥ-０６３及びＴ-ＤＭ１の成長阻害グラフである。
実施例１：ＣＥ-０１６/０１７、ＣＥ-０２３/０２４、ＣＥ-００５の合成経路
実験ステップ
化合物２の合成：
３−クロロ−２−クロロメチルプロピレン（３-ｃｈｌｏｒｏ-２-ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）（２５ ｇ, ０.２ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水メタノール（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｍｅｔｈａｎｏｌ）に溶解させ、バッチでナトリウムメトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）（２１.６ｇ, ０.４ｍｏｌ）を添加する。反応液を加熱して一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、ろ過し、濾液に２５０ｍＬの水を添加し、酢酸で中和させ、沸点が３０〜６０℃である石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）で３回（１５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥し、濃縮して、１５ｇの無色油状液体である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物３の合成：
前記ステップの反応粗生成物２（１５.１ｇ, ０.１３ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶解させ、バッチでｍ-クロロペルオキシ安息香酸（ｍ-ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（３３.５４ ｇ,
０.１９５ｍｏｌ）を添加する。反応液を加熱して２時間還流させる。ＴＬＣスポットプレートで反応が終了したことを確認し、反応液を室温まで冷却させる。３０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム（ｓａｔｕｒａｔｅｄｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）溶液を添加して３０分間攪拌し、消光反応させる。ジクロロメタンで３回（１００ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮して、１２ｇの無色油状物である粗生成物３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２.５７＆ ２.５４ （ｄｄ, Ｊ１=１６.４Ｈｚ, Ｊ２=１１.２ Ｈｚ, ４Ｈ）, ３.３９（ｓ, ６Ｈ）, ２.７８ （ｓ, ２Ｈ）.
化合物４の合成：
前のステップの粗生成物３（１３.２ｇ, ０.１ｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水メタノールに溶解させ、チオウレア（ｔｈｉｏｕｒｅａ）（１５.２ｇ, ０.２ｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣスポットプレートで原料が完全に消費されるまで検出し、減圧してメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を留去する。残留物に２００ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで３回（１００ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮して、粗生成物をシリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、９.３ｇの無色油状物である生成物４を獲得し、収率は６３％である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２.６２ ＆ ２.６０（ｄｄ, Ｊ１=１６.０ Ｈｚ, Ｊ２=１０.０Ｈｚ, ４Ｈ）, ３.４１ （ｓ, ６Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ２Ｈ）.
化合物５の合成：
窒素ガスの保護の下で、ｎ-ブチルリチウム（ｎ-ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）（８.８ｍＬ, ２.５ｍｏｌ/ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ）を、-７８℃まで冷却された４０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフラン溶液に添加する。アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１.１ｍＬ, ２１.２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに添加して溶解させる。反応液を、-７８℃で３０分間攪拌する。化合物４（２.９６ｇ, ２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、徐々に滴下する。添加が終わった後、反応液を徐々に室温まで昇温させ、３時間攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、希塩酸（０.５Ｍ, １０ｍＬ）をゆっくり滴下し、消光反応させ、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）で３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、２.２３ｇの淡黄色油状物である生成物を獲得し、収率は５
９％である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ３.６２ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.５１ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３９ （ｓ, ６Ｈ）, ２.８１ （ｔ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.０７ （ｔ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ２Ｈ）.
化合物６の合成：
前のステップの反応の生成物５（２.８ｇ, １５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）に溶解させ、アルゴンガスを３回置換し、８Ｍの水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）溶液（４ｍＬ, ３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。アルゴンガスの保護の下で、反応液を昇温させて一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、希塩酸でＰＨ=２になるまで調整し、ジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２：１）で精製して、２.４３ｇの淡黄色油状物である生成物６を獲得し、収率は７８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２０９.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物７の合成：
前のステップの反応の生成物６（２.０８ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールと１０ｍＬの水に溶解させ、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（Ｓ-Ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（１.３８ｇ, １１ｍｍｏｌ）を添加する。アルゴンガスの保護の下で、反応液を室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮して粗生成物７を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２５５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物８の合成：
前のステップの反応の生成物７（１ｇ, ４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ-ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（ＨＯＳｕ）（０.５０ｇ, ４.４ｍｍｏｌ）と１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１-ｅｔｈｙｌ-(３-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ)ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＥＤＣ-ＨＣｌ）（０.８４ｇ, ４.４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で４時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:３）で精製して、１.３ｇの黄色油状物である生成物８を獲得し、収率は７６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３５２.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物９の合成
Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-Ｌ-ａｌａｎｉｎｅ）（６１８ｍｇ, ６.０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）と１５ｍＬの水に溶解させる。トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１.７ｍＬｇ, １２ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。前のステップの反応の生成物８（２.１ｇ, ６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエチ
レングリコールジメチルエーテルに滴下して溶解させ、約５分間で滴下し終える。反応液を室温で２時間攪拌し、減圧して有機溶剤を除去し、１０ｍＬの水を添加し、１Ｍの希塩酸でＰＨ=２になるまで調整し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、９２０ｍｇの黄色油状物である生成物を獲得し、収率は４５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３４０.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０１６とＣＥ-０１７の合成：
前のステップの生成物９（１２２ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、ＤＣＣ）（０.１５ｇ,
０.７２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ）管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｌ）（６３ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロ
メタン添加して溶解させ、そして１Ｍの塩化亜鉛エーテル（ｚｉｎｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒ）溶液（０.７２ｍＬ, ０.７２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌し、ゆっくり０.３ｍＬを添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=４０:１）による分離精製して、白色固体である二つの異性体ＣＥ-０１６（２５ｍｇ，Ｐ１）とＣＥ-０１７（３７ｍｇ，Ｐ２）を獲得し、収率は２４％+３５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ８６７.８ （Ｍ+Ｈ）+.
ＨＰＬＣ （１５ ｍｉｎ）: ＣＥ-０１６, Ｒｔ=１０.６８０; ＣＥ-０１７, Ｒｔ=１０.６２１（Ｒｔ：滞留時間）
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ（移動相）: Ａ: ｗａｔｅｒ（水）（０.０１％ＴＦＡ） Ｂ:
ＣＡＮ（アセトニトリル）（０.０１％ＴＦＡ）、％は全て体積パーセンテージである
Ｇｒａｄｉｅｎｔ（勾配）: ０ｍｉｎ ５％Ｂ, ３ｍｉｎ ５％Ｂ,１０ｍｉｎ ９５％Ｂ, １５ｍｉｎ ９５％Ｂ
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ（流速）: １.２ｍｌ/ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ: Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ-Ｃ１８, ４.６*１５０ｍｍ, ５ｕｍ。
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（オーブン温度）：４０℃
ＣＥ-０１６: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.８１（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３１ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２３ （ｓ, １Ｈ）, ５.９０ ＆ ５.８７ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.２３（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９１（ｓ, １Ｈ）, ４.８６ ＆ ４８４ （ｄｄ, Ｊ１=１１.６Ｈｚ, Ｊ２=２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.３２（ｔ, Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５５-３.４０ （ｍ, ５Ｈ）, ３.３７（ｓ, ６Ｈ）, ３.３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１９ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８６（ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.６５＆ ２.６２ （ｄｄ, Ｊ１=１４.４Ｈｚ, Ｊ２=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５０（ｔ, Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４０（ｓ, ３Ｈ）, ２.２４-２.１８ （ｍ, １Ｈ）, ２.０６-１.９２ （ｍ, ２Ｈ）, １.７２（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.４８ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８５ （ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０１７: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８２ （ｓ, １Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６４（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２１ （ｓ, １Ｈ）, ５.７０ ＆ ５.６８ （ｄｄ, Ｊ１=１５.６Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４１（ｑ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８０＆ ４.７７ （ｄｄ, Ｊ１=１２.０Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８（ｔ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９８（ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４３ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.４０-３.３０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｓ, ６Ｈ）, ３.１０（ｄ, Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０３（ｄ, Ｊ=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８４（ｓ, ３Ｈ）, ２.６４-２.５１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６４-２.５１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４４-２.３５ （ｍ, １Ｈ）, ２.３０（ｓ, ３Ｈ）, ２
.２４-２.１６ （ｍ, １Ｈ）, ２.１０-１.８９ （ｍ, ２Ｈ）, １.７２（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｓ,
３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８５ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０２４の合成：
ＣＥ-０１７（３０ｍｇ, ０.０３４ｍｍｏｌ）を０.５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ＤＴＴ）（１３ｍｇ, ０.０８４ｍｍｏｌ）を０.９ｍＬのメタノールに添加して溶解させ、２ｍＬのＰＨ=７.５のりん酸カリウム緩衝液を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、２時間攪拌する。３.４ｍＬのＰＨ=６のりん酸カリウム緩衝液を添加して、消光反応させる。酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、２２ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０２４を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ８４０.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０２３の合成：
ＣＥ-０２３の合成ステップは、ＣＥ-０２４と一致し、ＣＥ-０１６を原料として使用する。
化合物ＣＥ-００５の合成：
ＣＥ-０２４（１８ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ, Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させ、ＳＭ１（１４ｍｇ, ０.０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で１２時間攪拌し、反応液をろ過し、濾液を、直接に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９
５％）で精製して、１３.７ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-００５を獲得する。収率は６５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １０７６.８ （Ｍ + Ｎａ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７４ （ｄ, Ｊ=９.４Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６３ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２９（ｓ, １Ｈ）, ５.７０ ＆ ５.６８（ｄｄ, Ｊ１=１５.６ Ｈｚ, Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４２ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８０ ＆ ４.７７（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４１ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.４０-３.３０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２（ｓ, ３Ｈ）, ３.１１ （ｄ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０３ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６４-２.５１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６８ （ｑ, Ｊ=７.２Ｈｚ,４Ｈ）, ２.６３-２.５０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４４-２.３５ （ｍ, １Ｈ）, ２.１９＆ ２.１６ （ｄｄ, Ｊ１=１４.４Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.０８-１.９９ （ｍ, ３Ｈ）, １.９６-１.８９ （ｍ, １Ｈ）, １.７２（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, ２Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２９ （ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）。
実施例２：ＣＥ-０１１、ＣＥ-０３８、ＣＥ-０４１の合成経路
化合物３-２の合成：
Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン１-２（１０ｇ,０.０９７ｍｏｌ）の５００ｍＬのエタノール懸濁液に水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（５.５ｇ, ０.０９８ｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で水酸化カリウムが完全に溶解されるまで１時間攪拌する。４,４,４-トリフルオロクロトネート（４,４,４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏｃｒｏｔｏｎａｔｅ）２-２（２０ｇ, ０.１１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を３５℃まで昇温させて７日間攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、１０ｍＬの濃塩酸を滴下し、室温で
１時間攪拌し、減圧して濃縮する。５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して１２.５ｇの粗生成物を獲得し、収率は４８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２７２.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-２の合成
前のステップの生成物３-２（１２.５ｇ, ４６.１ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２.０ｇ,９０.９ｍｍｏｌ）を少量に添加する。反応液を室温で３時間攪拌し、氷水浴で冷却させ、ゆっくり１０ｍＬのメタノールを気泡が出なくなるまで滴下し、続いて２時間攪拌する。３００ｍＬの酢酸エチルと３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）溶液を添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して８.３ｇの淡黄色油状物である粗生成物４-２を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２３０.０（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-２の合成
窒素ガスの保護の下で、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１２ｇ, ４５.８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、
氷水浴で冷却させ、攪拌する。アゾジカルボン酸ジエチル（Ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＤＥＡＤ）（８.０ｇ, ４５.８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５分間攪拌する。順次に化合物４-２（８.３ｇ, ３６.２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液とチオ酢酸（ｔｈｉｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（４.１３ｇ, ５４.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液に３００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。有機相を分離し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル体積比３：１）精製して、３.３ｇの淡黄色油状物である生成物５-２を獲得し、収率は３２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２８８.０（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-２の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物５-２（３.３ｇ, １１.４ ｍｍｏＬ）を６０ｍＬのメタノールと３０ｍＬの水の混合溶液に溶解させ、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（４ｇ, ２８.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌する。Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（３.０ｇ, ２３.８ｍｍｏｌ）を添加する。窒素ガスの保護の下で、反応液を室温で２時間攪拌する。２００ｍＬの水と２００ｍＬのジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、水相を１Ｍの希塩酸でＰＨを４〜５まで調整し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥し、濃縮して、２.０ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得する。キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ-Ｈ, ４.６×２５０ｍｍ, ５ｕｍ, ｆｌｏｗ ｒａｔｅ: ＣＯ２+ＭｅＯＨ=２.７ +０.３）で分離して二つの異性体６-２-Ｐ１と６-２-Ｐ２を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２９２.１（Ｍ + Ｈ）+.
６-２-Ｐ１: Ｒｔ=１.７２, ７０％; ９００ｍｇ, １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ３.６５（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５１（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.９２-２.７４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５１（ｓ, ３Ｈ）, ２.４２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１１-２.０５ （ｍ, ２Ｈ）, １.４１ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）.
６-２-Ｐ２: Ｒｔ=２.３８, ３０％; ２００ｍｇ, １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ３.６５（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４３（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８９-２.７５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４６（ｓ, ３Ｈ）, ２.４１ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１３-２.０８ （ｍ, ２Ｈ）, １.４３ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０１１の合成
前のステップの反応の生成物６-２（１６０ｍｇ, ０.５４９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）ＤＣＣ（８０ｍｇ, ０.３８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、ろ過する。
アルゴンガスの保護で、メイタンシノール（４１ｍｇ, ０.０７２６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥したＤＭＦに溶解させ、Ｚｎ（ＨＤＭＳ）２（０.５ｍＬ, ０.７４ｍｍｏｌ）
を添加し、室温で攪拌する。前記濾液を反応液に添加し、室温で２時間攪拌し、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム（ｓａｔｕｒａｔｅｄｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎａｔｅ）溶液と３０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０１１を獲得し、収率は１７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ８３８.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０２９の合成
化合物６-２-Ｐ１を原料として使用し、ＣＥ-０２９の合成ステップは、ＣＥ-０１１と一致する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, ２Ｈ）, ６.４２ ＆ ６.３８（ｄｄ, Ｊ１=１５.６ Ｈｚ, Ｊ２=８.０Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３５ （ｓ, １Ｈ）, ６.１４ （ｄ, Ｊ=１１.６Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４９ ＆ ５.４６（ｄｄ, Ｊ１=１５.６ Ｈｚ, Ｊ２=６.４Ｈｚ,１Ｈ）, ５.３５ （ｔ, Ｊ=４.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２＆ ４.９１（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８（ｔ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５９ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.５０ （ｓ, １Ｈ）, ３.４９ （ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８９-２.８４ （ｍ, １Ｈ）, ２.８１ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５７ （ｔ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４４ - ２.４２ （ｍ, ３Ｈ）, ２.３６（ｓ, ３Ｈ）, ２.２９-２.２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０８-１.９９ （ｍ, ３Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.５８-１.６５ （ｍ, ２Ｈ）, １.４５（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０３０の合成
化合物６-２-Ｐ２を原料として使用し、ＣＥ-０３０の合成ステップは、ＣＥ-０１１と一致する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８３（ｓ, １Ｈ）, ６.７４ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４０ （ｔ, Ｊ=６.４Ｈｚ,１Ｈ）, ６.１５ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４９ ＆ ５.４８（ｄｄ, Ｊ１=１３.６ Ｈｚ, Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８８ ＆ ４.８７（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ,
Ｊ２=２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６１ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５１ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３５
（ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９３-２.８４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７７ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５３ （ｔ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３６-２.１０ （ｍ, １Ｈ）, ２.２９-２.２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０８-１.９９ （ｍ, ３Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.５８-１.６５ （ｍ, ２Ｈ）, １.４５（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
化合物７-２の合成
ＣＥ-０２９（１２ｍｇ, ０.０１５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの酢酸エチルと１ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６.０のりん酸カリウム緩衝液を添加し、消光反応させる。酢酸エチルで３回（１０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１０ｍｇの白色固体である生成物７-２を獲得し、収率は８５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７９２.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３８の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物７-２（１０ｍｇ, ０.０１２ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６.０のりん酸カリウム緩衝液１.５ｍＬと４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（４-(Ｎ-ｍａｌｅｉｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ)ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ｅｓｔｅｒ）（２０ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ，ＳＭＣＣ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。ろ過し、濾液を、分取ＨＰＬＣで精製して、１１.５ｍｇの生成物白色固体であるＣＥ-０３８を獲得し、収率は８５％である。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ１１２５.９ (Ｍ + Ｈ)+, １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ ６.８４ (ｓ, １Ｈ), ６.８０ (ｓ, １Ｈ), ６.５６ (ｄ, Ｊ=８.８
Ｈｚ,１Ｈ), ６.４４＆ ６.４２ (ｄｄ, Ｊ１=１１.６Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ), ６.１５ (ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ), ５.５２＆ ５.５０ (ｄｄ, Ｊ１=１１.２Ｈｚ, Ｊ２=６.４ Ｈｚ,１Ｈ), ４.８８-４.８４ (ｍ, １Ｈ), ４.２９ (ｔ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ), ３.９９ (ｓ, ３Ｈ), ３.９５ ＆ ３.９４ (ｄｄ, Ｊ１=７.２ Ｈｚ, Ｊ２=２.８Ｈｚ,１Ｈ), ３.５３-３.４８ (ｍ, ４Ｈ), ３.４１-３.３７ (ｍ, ２Ｈ), ３.３７ (ｓ, ３Ｈ),
３.２６-３.１９ (ｍ, ２Ｈ), ３.１３ (ｄ, Ｊ=４.８ Ｈｚ,１Ｈ), ３.１３ (ｓ, ３Ｈ), ２.８５-２.７７ (ｍ, ５Ｈ), ２.５９ (ｔ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,２Ｈ), ２.４６ (ｓ, ３Ｈ), ２.２９-２.１５ (ｍ,８Ｈ), １.８３-１.７８ (ｍ, ３Ｈ), １.６８ (ｓ, ３Ｈ), １.６３ (ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ), １.５４ (ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ), １.４５ (ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ), １.３０ (ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ), １.３０ (ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ), １.１０ (ｑ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ, ２Ｈ), ０.８４ (ｓ, ３Ｈ).
化合物ＣＥ-０４１の合成
化合物７-２（１０ｍｇ, ０.０１２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、ＣＥ-Ｌ-０１９ Ｎ-スクシンイミド４-（２-ジチオピリジン）ブチリルエステル（Ｎ-ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ４-(２-ｄｉｔｈｉｏｐｙｒｉｄｉｎｅ)ｂｕｔｙｒｙｌ ｅｓｔｅｒ）（６.８ｍｇ, ０.０１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌し、ろ過し、濾液を直接に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、９.６ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４１を獲得し、収率は８０％である。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ１００７.３ (Ｍ + Ｈ)+, １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ ６.８４ (ｓ, ２Ｈ), ６.８０ (ｓ, １Ｈ), ６.４３ (ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ), ６.１５ (ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ), ５.５２＆ ５.５１ (ｄｄ, Ｊ１=１２.８Ｈｚ, Ｊ２=６.８ Ｈｚ,１Ｈ), ４.９０ (ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ), ４.３１ (ｔ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ), ３.９９ (ｓ, ３Ｈ), ３.６１ (ｑ, Ｊ=５.６ Ｈｚ,２Ｈ), ３.５０ (ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ２Ｈ), ３.３７ (ｓ, ３Ｈ), ３.２２ (ｄ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ,１Ｈ), ３.１３ (ｓ, ３Ｈ), ２.８５-２.７７ (ｍ, １２Ｈ), ２.５９ (ｔ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,２Ｈ), ２.４２ (ｓ, ３Ｈ), ２.２９ (ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ), ２.１９-２.１６ (ｍ, ２Ｈ), ２.００-２.０８ (ｍ, ２Ｈ), １.６９ (ｓ, ３Ｈ),
１.６４ (ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ), １.４５ (ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ), １.３０
(ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ), ０.８４ (ｓ, ３Ｈ).
実施例３：ＣＥ-０１２、０１３、０１４、０１５、０３２、００４の合成経路
化合物２-３の合成：
２-メチルアリルアルコール（２-ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）１-３（１０ ｇ, １３９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（１８.９ｇ, ２７８ｍｍｏｌ）を順次に２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、バッチでｔ-ブチルジフェニルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）（５７ｇ, ２０８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。１００ｍＬの水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで３回（１００ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で３次（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１）で精製して、３５ｇの淡黄色固体である生成物２-３を獲得し、収率は８１％である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.７０-７.６８ （ｍ, ４Ｈ）, ７.４２-７.３５ （ｍ, ６Ｈ）, ５.１３（ｓ, １Ｈ）, ４.８５ （ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ, １Ｈ）, ４.０７ （ｓ, ２Ｈ）, １.６８ （ｓ, ３Ｈ）, １.０７（ｓ, ９Ｈ）.
化合物３-３の合成：
前のステップの反応の粗生成物２-３ （３０ｇ, ９６ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム（２４.９ｇ, １４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌する。バッチでｍ-クロロペルオキシ安息香酸（２６.４ｇ, １９２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。１５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、３０分間攪拌して消光反応させる。ジクロロメタンで３回（１００ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１）で精製して、２２.８ｇの生成物３-３を獲得し、収率は７２％である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.６８（ｄ, Ｊ=６.０Ｈｚ, ４Ｈ）, ７.４２-７.３６ （ｍ, ６Ｈ）, ３.６６（ｓ, ２Ｈ）, ２.７１ （ｄ, Ｊ=４.８Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５８ （ｄ, Ｊ=４.８Ｈｚ, １Ｈ）,１.３７ （ｓ, ３Ｈ）, １.０６
（ｓ, ９Ｈ）.
化合物４-３の合成：
前のステップの粗生成物３-３（２０ｇ, ６２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水メタノールに溶解させ、チオウレア（４８ｇ, １２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１時間還流攪拌し、ＬＣスポットプレートで原料が完全に消費されるまで検出し、室温まで冷却させ、減圧してメタノールを除去する。残留物に２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して１４.８ｇの無色油状物である生成物を獲得し、収率は７０％である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.６７-７.６４ （ｍ, ４Ｈ）, ７.４３-７.３４ （ｍ, ６Ｈ）, ３.８８（ｄ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.５７（ｄ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.３０（ｄ, Ｊ=１８.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.０７ （ｓ, ９Ｈ）.
化合物５-３の合成：
窒素ガスの保護の下で、ｎ-ブチルリチウム（２.５Ｍ, １３ｍＬ３２.１ｍｍｏｌ）を、-７８℃まで冷却させた１００ｍＬの乾燥したテトラヒドロフラン溶液に添加する。アセトニトリル（１.６ｍＬ, ３０.７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに添加して溶解させる。反応液を-７８℃で３０分間攪拌する。化合物４-３（１０ｇ, ２９.２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、また徐々に滴下する。添加が終わった後、反応液を徐々に室温まで昇温させ、３時間攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、ゆっくり希塩酸（０.５Ｍ, ２０ｍＬ）を滴下し、消光反応させ、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、９.２ｇの淡黄色油状物である生成物を獲得し、収率は８２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３８４.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-３の合成：
前のステップの反応の生成物５-３（３ｇ, ７.８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.２ｍＬ, １１.７ｍｍｏＬ）とトリエチルアミン（１.６ｍＬ, １１.７ｍｍｏｌ）を添加する。窒素ガスの保護の下で、反応液を室温で一晩攪拌する。１Ｍ希塩酸３０ｍＬと１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１）で精製して、２.９３ｇの淡黄色固体である生成物６-３を獲得し、収率は８７％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４５１.９ （Ｍ + Ｈ）+, １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ７.６５〜７.６２ （ｍ, ４Ｈ）, ７.４５〜７.３８（ｍ, ６Ｈ）, ３.５７（ｓ,２Ｈ）, ２.４３〜２.３７（ｍ, ２Ｈ）,２.２５（ｓ, ３Ｈ）, ２.１４〜２.０３ （ｍ, ２Ｈ）, １.２７ （ｓ,３Ｈ）, １.０８（ｓ,９Ｈ）.
化合物７-３の合成：
前のステップの反応の生成物６-３（３.２ｇ, ７.４５ｍｍｏＬ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙ
ｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）（２２ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ, １Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。１Ｎの希塩酸３００ｍＬをゆっくり添加し、消光反応させ、２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２:１）で精製して、１.１８ｇの無色油状物である生成物７-３を獲得し、収率は８３％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９２.１ （Ｍ+Ｈ）+, １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ３.５７（ｓ,３Ｈ）, ２.５９〜２.４２（ｍ, ２Ｈ）,２.４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１０〜１.９４（ｍ, ２Ｈ）, １.３０ （ｓ,３Ｈ）.
化合物８-３の合成：
前のステップの反応の生成物７-３（１.１８ｇ, ６.１７ｍｍｏＬ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリメトキシオニウムボロンテトラフルオライド塩（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙ ｏｎｉｕｍ ｂｏｒｏｎ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｉｄｅｓａｌｔ）（１.８３ｇ, １２.３５ｍｍｏＬ）と１,８-ジカルボキシルアミンナフタレン（１,８-ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）（２.７ｇ, １２.３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。ろ過し、３０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、濾液を１５０ｍＬの１Ｍの希塩酸で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=８:１）で精製して、８２０ｍｇの黄色油状物である化合物８-３を獲得し、収率は６５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２０５.９ （Ｍ + Ｈ）+, １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ３.３７〜３.３１ （ｍ,５Ｈ）,２.５６〜２.４２（ｍ, ２Ｈ）,２.４１（ｓ, ３Ｈ）, ２.０８ -２.０３ （ｍ, ２Ｈ）, １.３０（ｓ,３Ｈ）.
化合物９-３の合成：
前のステップの反応の生成物８-３（７６０ｍｇ, ３.７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのエタノールに溶解させ、アルゴンガスを３回置換し、８Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ, ３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。アルゴンガスの保護の下で、反応液を昇温させて一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、希塩酸をＰＨ=２まで調整し、ジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７００ｍｇの黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ３.３７〜３.３１（ｍ,５Ｈ）, ２.６１〜２.１３（ｍ, ２Ｈ）, ２.０３〜１.９１ （ｍ, ２Ｈ）, １.３０ （ｓ,３Ｈ）
.
化合物１０-３の合成：
前のステップの反応の生成物９-３（７００ｍｇ, ３.９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（０.５ｍＬ, １４ｍｍｏＬ）とトリエチルアミン（０.６ｍＬ, ４.３ｍｍｏｌ）を添加する。窒素ガスの保護の下で、反応液を室温で一晩攪拌する。１５ｍＬの１Ｍ希塩酸と５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.２ｇの黄色油状物である粗生成物１０-３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１１-３の合成：
前のステップの反応の生成物１０-３（１.２ｇ,５.３５ｍｍｏｌ）とＨＯＳｕ（７００ｍｇ, ６.０８ｍｍｏＬ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＥＤＣ-ＨＣｌ（１.２ｇ, ６.２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:３）して、１.７ｇの黄色油状物である生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３３９.０（Ｍ + Ｈ）+.
化合物１２-３の合成：
Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン（５６０ｍｇ, ５.２８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエチレングリ
コールジメチルエーテルと２０ｍＬの水に溶解させる。トリエチルアミン（１.５ｍＬ, １０.５６ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。前のステップの反応の生成物１２-３（１.７ｇ, ５.２９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに滴下して溶解させ、約５分間で滴下し終える。反応液を室温で３時間攪拌し、減圧して有機溶剤を除去し、１０ｍＬの水を添加し、１Ｍの希塩酸でＰＨ=３まで調整し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル/酢酸=５０:５０:０.５）して、４６０ｍｇの黄色油状物である生成物を獲得し、収率は２５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３１０.０（Ｍ + Ｈ）+.
化合物１３-３-Ｐ１、１３-３-Ｐ２の合成：
前のステップの反応の生成物１２-３（３６０ｍｇ, １.１６５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールに溶解させ、０.５ｍＬの塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をゆっくり滴下する。反応液を室温で２時間攪拌し、減圧して濃縮する。５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、キラル分取（ＡＤ-Ｈ, ４.６×２５０ｍｍ, ＣＯ２+ＭｅＯＨ=２.５５+０.４５, Ｐ１: Ｒｔ=２.１９; Ｐ２: Ｒｔ=２.７７） ＨＰＬＣで精製して、１１９ｍｇの生成物１３-３-Ｐ１と１３０ｍｇの生成物１３-３-Ｐ２を獲得する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ３２４.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１４-３-Ｐ２の合成：
前のステップの反応の生成物１３-３-Ｐ２（１１９ｍｇ, ０.０３６８ｍｍｏＬ）を、５ｍＬのメタノールと５ｍＬの水の混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（５０ｍｇ, ２.０８ｍｍｏｌ）を添加しする。反応液を室温で１.５時間攪拌する。１Ｍの希塩酸で添加してＰＨを３まで調整する。酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１０６ｍｇの無色油状物である生成物１４-３-Ｐ２を獲得し、収率は９４％であり、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３１０.０ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１４-３-Ｐ１の合成：
１４-３-Ｐ１の合成ステップと１４-３-Ｐ２は同じく、１３-３-Ｐ１を原料として使用する。
化合物ＣＥ-０１２、０１３の合成：
前のステップの生成物１４-３-Ｐ１（１０６ｍｇ, ０.３４３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２９０ｍｇ, １.４０ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、２ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（９６.５ｍｇ, ０.１７１ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させ、そして１Ｍの塩化亜鉛エーテル溶液（１ｍＬ, １ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２ｈ攪拌し、１ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加して消光反応させ、３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=５０:１乃至４０:１）で分離して、白色固体である二つの異性体ＣＥ-０１２（４５ｍｇ，Ｐ１）とＣＥ-０１３（４０ｍｇ，Ｐ２）を獲得し、収率は３１％+２８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ８３８.３（Ｍ + Ｈ）+.
ＨＰＬＣ （１５ ｍｉｎ）: ＣＥ-０１２, Ｒｔ=８.０６３; ＣＥ-０１３, Ｒｔ=８.１４２
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ: Ａ: Ｗａｔｅｒ（０.０１％ＴＦＡ） Ｂ: ＣＡＮ （０.０１％ＴＦＡ）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ: ０ｍｉｎ ５％Ｂ, ７ｍｉｎ ９５％Ｂ, １５ｍｉｎ ９５％Ｂ
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ: １.０ｍｌ/ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ: Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ , ４.６*１５０ｍｍ,３.５ｕｍ。
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ: ４０℃
ＣＥ-０１２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４１（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２６ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２５ （ｓ, １Ｈ）, ５.８６ ＆ ５.８３ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.１７（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.００（ｓ, １Ｈ）, ４.９４ ＆ ４.９１（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.３３ （ｔ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （
ｓ, ３Ｈ）, ３.５２ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４３ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０（ｄ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１７（ｓ, ３Ｈ）, ３.０４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８２ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ２.６６ ＆ ２.６３（ｄｄ, Ｊ１=１４.８ Ｈｚ, Ｊ２=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５１-２.４６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４１（ｓ, ３Ｈ）, ２.２４-２.１８ （ｍ, １Ｈ）, ２.０４-１.８８ （ｍ, ２Ｈ）, １.７６（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）,１.５５ （ｓ, ２Ｈ）, １.４９ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３０-１.３５ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８６ （ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０１３: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８２ （ｓ,
１Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６３（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４１（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２１ （ｓ, １Ｈ）, ５.７０ ＆ ５.６６ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４０（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.７９＆ ４.７８ （ｄｄ, Ｊ１=１２.０Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８（ｔ, Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９８（ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｄ, Ｊ=１２.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２９ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.２６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１１（ｄ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０３（ｄ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.６２ ＆ ２.５９（ｄｄ, Ｊ１=１４.８ Ｈｚ, Ｊ２=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５２-２.３８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.３０（ｓ, ３Ｈ）, ２.１９ ＆ ２.１６（ｄｄ, Ｊ１=１４.４ Ｈｚ, Ｊ２=３.５Ｈｚ,１Ｈ）, ２.０６-１.８８ （ｍ, ２Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５５ （ｓ,２Ｈ）,１.５０-１.４２ （ｍ, １Ｈ）, １.２０-１.３０ （ｍ, １Ｈ）,１.３０ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２８ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２２ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０１４、０１５の合成：
ＣＥ-０１４、ＣＥ-０１５の合成ステップはＣＥ-０１２、ＣＥ-０１３と同じく、１４-Ｐ２を原料として使用する。
ＣＥ-０１４: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.８１（ｓ, １Ｈ）, ６.４３ ＆ ６.４０（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２８ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２４ （ｓ, １Ｈ）, ５.８８ ＆ ５.８５ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=９.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.１９（ｑ, Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９９（ｓ, １Ｈ）, ４.９１ ＆ ４.８８（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.３２ （ｔ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.００ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５２ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４３ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８４（ｄ, Ｊ=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.６６＆ ２.６３ （ｄｄ, Ｊ１=１４.８Ｈｚ, Ｊ２=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５７-２.４５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４１（ｓ, ３Ｈ）, ２.２４-２.１８ （ｍ, １Ｈ）, ２.０４-１.８８ （ｍ, ２Ｈ）, １.７４（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.４９ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３８-１.３０ （ｍ, １Ｈ）,１.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８６ （ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０１５: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８２ （ｓ, １Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６４（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４１（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２３ （ｓ, １Ｈ）, ５.７１ ＆ ５.６７ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４１（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８０＆ ４.７７ （ｄｄ, Ｊ１=１２.０Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８（ｔ, Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９８（ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｄ, Ｊ=１２.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３０ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.２６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１１（ｄ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０３（ｄ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.６４-２.５０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.３６-２.２８ （ｍ, １Ｈ）, ２.３３（ｓ, ３Ｈ）, ２.１９ ＆ ２.１６（ｄｄ, Ｊ１=１４.４ Ｈｚ, Ｊ２=３.５Ｈｚ,１Ｈ）, ２.０６-１.８８ （ｍ, ２Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５５ （ｓ, ２Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, １Ｈ）, １.３５-１.２５ （ｍ, １Ｈ）, １.３０ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２８ （ｄ, Ｊ=２.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.１９ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０３２の合成：
ＣＥ-０１５（４０ｍｇ, ０.０４７ｍｍｏｌ）を、０.６ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を１.２ｍＬのメタノールに添加して溶解させ、２.７ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、２時間攪拌する。１０.２ｍＬのＰＨ=６.０であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、２２ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３２を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ８０８.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-００４の合成：
ＣＥ-０３２（３０ｍｇ, ０.０３７ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、ＳＭ１（２４ｍｇ, ０.０７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、ろ過し、濾液を直接に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、２０.４ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-００４を獲得する。収率は５４％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０２４.２ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.７３ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６３ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２ （ｄｄ,
Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２９（ｓ, １Ｈ）, ５.７０ ＆ ５.６８（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４１ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.７８ ＆ ４.７８（ｄｄ, Ｊ１=１１.６ Ｈｚ, Ｊ２=２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｑ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２８ （ｄ, Ｊ=３.２Ｈｚ,２Ｈ）, ３.２５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１２（ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０３（ｄ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８４（ｓ, ６Ｈ）, ２.７０ （ｑ, Ｊ=７.６Ｈｚ,４Ｈ）, ２.６４-２.４９ （ｍ, ２Ｈ）, ２.３６-２.２８ （ｍ, １Ｈ）, ２.１８＆ ２.１７ （ｄｄ, Ｊ１=１４.４Ｈｚ, Ｊ２=２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.１０-１.９８ （ｍ, ４Ｈ）, １.９４-１.８６ （ｍ, １Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５８ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ, １Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, １.３０-１.２４ （ｍ, １Ｈ）, １.１９ （ｓ, ３Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
実施例４：ＣＥ-０１８とＣＥ-０１９の合成経路
実験ステップ
化合物３-４の合成：
化合物１-４（２.０ｇ, ７.２ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの水と２０ｍＬのメタノールの混合溶液に溶解させ、ＰＨを８まで調整し、ベンジルアミン（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）（１.５３ｇ, １４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で１時間攪拌する。Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.１８ｇ, ９.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。減圧してメタノールを除去し、ジクロロメタンを添加して抽出し（８０ｍＬ）、水相を分離し、２Ｎの希塩酸でＰＨ=２まで調整し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.１ｇの黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に
使用する。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２０６ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ２.５１ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４６-２.４２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.１９-２.０５ （ｍ, ２Ｈ）, １.５６ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物４-４の合成：
前のステップの反応の生成物３-４（１.８ｇ, ８.７８ｍｍｏｌ） とＨＯＳｕ（１.５１ｇ, １３ｍｍｏＬ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（１-(３-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ)-３-ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＥＤＣ）（２.５１ｇ, １３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２.２ｇの黄色油状物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３０３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-４の合成：
Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン（９００ｍｇ, ８.７４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ, Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させる。トリエチルアミン（０.５ｍＬ, ３.５ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。前のステップの反応の生成物４-４（２.２ｇ, ７.２８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに滴下して溶解させ、約５分間で滴下し終える。反応液を室温で一晩攪拌する。１Ｍの希塩酸添加して、ＰＨ=３まで調整し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル/酢酸=５０:５０:０.５）して、１.２ｇの黄色油状物である生成物を獲得し、収率は５７％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２９１.１ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ５.０３ （ｑ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.７２-２.６８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３６-２.１５ （ｍ, ２Ｈ）, １.７１（ｓ, ３Ｈ）, １.４３ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）.
化合物６-４の合成：
前のステップの生成物５-４（１３０ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３０ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し
、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（８４.０ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させ、そして１Ｍの塩化亜鉛エーテル溶液（１ｍＬ, １ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で２ｈ攪拌し、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加して消光反応させ、３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、調製用シリカゲルプレート（ジクロロメタン/メタノール=２０:１）で分離して、白色固体である二つの異性体ＣＥ-０１８（１５ｍｇ，Ｐ１）とＣＥ-０１９（１５ｍｇ，Ｐ２）を獲得し、収率は１２％+１２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ８３７.２（Ｍ + Ｈ）+.
ＨＰＬＣ （１５ ｍｉｎ）: ＣＥ-０１８, Ｒｔ=７.８１２; ＣＥ-０１９, Ｒｔ=７.６５６
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ: Ａ: Ｗａｔｅｒ（０.０１％ＴＦＡ） Ｂ: ＡＣＮ（０.０１％ＴＦＡ）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ: ０ｍｉｎ ５％Ｂ, ７ｍｉｎ ９５％Ｂ, １５ｍｉｎ ９５％Ｂ
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ: １.０ｍｌ/ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ: Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ , ４.６*１５０ｍｍ,３.５ｕｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ: ４０℃
ＣＥ-０１８: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９（ｓ, １Ｈ）, ６.４５ ＆ ６.４３（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３７ （ｓ,１Ｈ）, ６.２４ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.８３ ＆ ５.８１（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ５.２３-５.１８ （ｍ, １Ｈ）, ４.９５（ｄ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２９（ｔ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５２ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４５ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０５ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ,３Ｈ）, ２.８１ （ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.６９-２.５８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６３（ｓ, ３Ｈ）, ２.３６-２.１５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０９-２.０２ （ｍ, ２Ｈ）, １.７４（ｄ, Ｊ=１４.４ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.７６-１.６９ （ｍ, １Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.５２ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.４９-１.４０ （ｍ, １Ｈ）, １.３５-１.３０ （ｍ, １Ｈ）, １.２８（ｄ, Ｊ=６.４ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８６（ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０１９: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８３ （ｓ,
１Ｈ）, ６.７２＆ ６.６９ （ｄｄ, Ｊ１=１５.６Ｈｚ, Ｊ２=２.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６１（ｓ, １Ｈ）, ６.４５ ＆ ６.４２（ｄｄ, Ｊ１=１５.６ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２７ （ｓ,１Ｈ）, ５.６９-５.６２ （ｍ,１Ｈ）, ５.４５-５.３６ （ｍ, １Ｈ）, ４.７８ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６３ ＆ ３.６１ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５１（ｄ, Ｊ=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,３Ｈ）, ３.１５ （ｔ, Ｊ=１１.６Ｈｚ,３Ｈ）, ３.０３ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ,３Ｈ）, ２.８８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６９-２.５８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５５ （ｄ, Ｊ=２２.０Ｈｚ, ３Ｈ）, ２.４０-２.０５ （ｍ, ２Ｈ）, １.７６-１.６９ （ｍ, １Ｈ）, １.６４（ｓ, ３Ｈ）, １.５８ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）,１.６０-１.４０（ｍ, １Ｈ）, １.３２-１.２８ （ｍ, ７Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
実施例５：ＣＥ-０２１と ＣＥ-０２２の合成経路
実験ステップ
化合物２-５の合成：
原料１-５（１０ｇ, １１６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、チオウレア（１８ｇ, ２３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃まで加熱し、２４時間攪拌し、ＴＬＣスポットプレートで原料が完全に消費されるまで検出する。反応液を室温まで冷却させ、１００ｍＬの水を添加し、沸点が３０℃〜６０℃である石油エーテルで３回（５０ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（沸点は３０℃〜６０℃石油エーテル）して、４.７ｇの無色油状物である生成物２-５を獲得し、収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２.７１ （ｍ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４７ （ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ, １Ｈ）, ２.１８ （ｄ, Ｊ=６.０Ｈｚ, １Ｈ）, １.３８-１.２４ （ｍ, １Ｈ）, １.０９（ｔ,
Ｊ=１０.０ Ｈｚ,６Ｈ）.
化合物３-５の合成：
窒素ガスの保護の下で、ｎ-ブチルリチウム（２.５Ｍ, １７.６ｍＬ, ４３.２ｍｍｏｌ）を、-７８℃まで冷却させた１５０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフラン溶液に添加する。アセトニトリル（１.８ｇ, ４４.８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに添加して溶解させる。反応液を-７８℃で３０分間攪拌する。化合物２-５（４ｇ, ３９.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、また徐々に滴下する。添加が終わった後、反応液を徐々に室温まで昇温させて３時間攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、希塩酸（０.５Ｍ, ２０ｍＬ）をゆっくり滴下して消光反応させ、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３.８ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用し、収率は６８％である。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ/ｚ１４４.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-５の合成：
前のステップの反応の生成物３-５（２.８６ｇ, ２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエタノールに溶解させ、アルゴンガスを３回置換し、８Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ, ８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。アルゴンガスの保護の下で、反応液を昇温させて一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、希塩酸でＰＨ=２まで調整し、ジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２:１）で精製して、２.４ｇの淡黄色油状物である生成物４-５を獲得し、収率は７５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１６３.１（Ｍ + Ｈ）+。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ｄ６-ＤＭＳＯ） δｐｐｍ １２.０７（ｂｒ, １Ｈ）, ３.３５ （ｂｒ, １Ｈ）, ２.７３-２.６６ （ｍ, １Ｈ）, ２.４９-２.２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０４-２.００ （ｍ, １Ｈ）,１.９３-１.７７ （ｍ, １Ｈ）, １.６０-１.５０ （ｍ, １Ｈ）, ０.９２ （ｄ,
Ｊ=６.８Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８６ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ, ３Ｈ）.
化合物５-５の合成：
アルゴンガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物４-５（８１０ｍｇ, ５ｍｍ
ｏｌ）を、１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（０.６５ｍＬ, １８ｍｍｏＬ）とトリエチルアミン（０.８ｍＬ）を添加する。アルゴンガスの保護の下で、反応液を室温で一晩攪拌する。４０ｍＬの１Ｍの希塩酸を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７８０ｍｇの粗生成物５-５を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２０９.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-５の合成：
前のステップの反応の生成物５-５（７３０ｍｇ,３.５ｍｍｏｌ）とＨＯＳｕ（４４５ｍｇ, ３.８５ｍｍｏＬ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＥＤＣ（８００ｍｇ, ４.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。３０ｍＬの水と５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５７８ｍｇの黄色油状物である粗生成物６-５を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ３０６.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-５の合成：
Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン（１９０ｍｇ, １.８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルと１０ｍＬの水に溶解させる。トリエチルアミン（０.５ｍＬ, ３.６ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。前のステップの反応の生成物６-５（５５０ｍｇ, １.８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに滴下して溶解させ、約５分間で滴下し終える。反応液を室温で３時間攪拌し、減圧して有機溶剤を除去し、１０ｍＬの水を添加し、１Ｍの希塩酸でＰＨ=３まで調整し、酢酸エチルで３回（３×５０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル/酢酸=５０:５０:０.５）して、２６０ｍｇの黄色油状物である生成物７-５を獲得し、収率は５０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２９３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０２１とＣＥ-０２２の合成
前のステップの生成物７-５（４０ｍｇ, ０.１３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６ｍｇ, ０.３６８ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（２６ｍｇ, ０.０４６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させ、そして１Ｍの塩化亜鉛エーテル溶液（０.３ｍＬ, ０.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.５ｍＬをゆっくり添加して消光反応させ、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=５０:１乃至４０:１）で分離して、白色固体である二つの異性体ＣＥ-０２１（６ｍｇ，Ｐ１）とＣＥ-０２２（１２ｍｇ，Ｐ２）を獲得し、収率は１８.５％+３６.７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ８４０.９ （Ｍ + Ｈ）+.
ＨＰＬＣ （１５ ｍｉｎ）: ＣＥ-０２１, Ｒｔ=１１.１９７; ＣＥ-０２２, Ｒｔ=１１.２９２＆１１.３４５
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ: Ａ: ｗａｔｅｒ（０.０１％ＴＦＡ） Ｂ: ＣＡＮ （０.０１％ＴＦＡ）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ: ０ｍｉｎ ５％Ｂ,３ｍｉｎ ５％Ｂ,１０ｍｉｎ９５％Ｂ,１５ｍｉｎ ９５％Ｂ
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ: １.２ｍｌ/ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ: Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ-Ｃ１８, ４.６×１５０ｍｍ, ５ｕｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ: ４０℃
ＣＥ-０２１: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ （ｔ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２９ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２４ （ｔ, ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.８８-５.８０ （ｍ, １Ｈ）, ５.１８-５.０８ （ｍ, １Ｈ）, ４.９８-４.９０ （ｍ, １Ｈ）, ４.３２（ｔ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５１ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４４ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０５ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ,３Ｈ）, ２.８２ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.６９-２.５７ （ｍ, ４Ｈ）, ２.４１（ｓ, ３Ｈ）, ２.２３-２.２０ （ｍ, １Ｈ）, ２.０９-２.０２ （ｍ, ２Ｈ）, １.７６-１.６９ （ｍ, １Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.５０ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.４９-１.４０ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２８ （ｓ, ３Ｈ）, １.０３ （ｄ, Ｊ=６.０Ｈｚ, ６Ｈ）, ０.８６ （ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０２２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８２ （ｓ, １Ｈ）, ６.７６＆ ６.７５ （ｄｄ, Ｊ１=１１.２Ｈｚ, Ｊ２=６.４Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６４ （ｄ, Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４１（ｄｄ, Ｊ１=１４.８ Ｈｚ, Ｊ２=
１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２２ （ｓ, １Ｈ）, ５.７２-５.６３ （ｍ, １Ｈ）, ５.４３-５.３７ （ｍ, １Ｈ）, ４.８１-４.７６ （ｍ, １Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６７ ＆ ３.６５ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０（ｄ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.３０ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.２３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１１ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０４ （ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.７０-２.３３ （ｍ, ４Ｈ）, ２.３０ （ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）, ２.２３-２.１６ （ｍ, １Ｈ）, ２.０４-１.８９ （ｍ, ２Ｈ）, １.７１-１.６５ （ｍ, １Ｈ）, １.６４（ｓ,
３Ｈ）, １.６０-１.５５ （ｍ, ２Ｈ）, １.５１-１.４３ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２７（ｓ, ３Ｈ）, ０.９９-０.８８ （ｍ, ６Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-００２は、実施例１の化合物ＣＥ-００５の製造方法に沿って、中間体ＣＥ-０１７をＣＥ-０２２に置き換え、続いての反応を行うことによって得られた。
実施例６：ＣＥ-０３３の合成経路
実験ステップ
化合物２-６の合成：
化合物１-６（２.０ｇ, ９.４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミン（１.９ｇ, １８.８ｍｍｏｌ）とマレイン酸無水物（ｍａｌｅｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１.８ｇ, １８.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１ｇの黄色油状物である生成物２-６を獲得し、収率は７６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３１２.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-６の合成：
Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ-ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（１.５ｇ, １２.８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、無水トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１.８ｍＬ, １２.８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌する。
前のステップの反応の生成物２-６（１.０ｇ, ３.２ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、攪拌し、２,４,６-トリメチルピリジン（２,４,６-ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）（７７４.４ｍｇ, ６.４ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応液を添加する。室温まで昇温させ、一晩攪拌する。２０ｍＬの１Ｎの希塩酸を添加して消光反応させ、ジクロロメタンで３回（３０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、１Ｎの希塩酸で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、７５２ｍｇの白色固体である生成物３-６を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２９５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-６の合成：
前のステップの反応の生成物３-６（７００ｍｇ, ２.４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）を添加する。反応液を室温で４時間攪拌し、濃縮して、４４２ｍｇの黄色油状物である粗生成物を獲得し、収率は９５％であり、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １９５.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-６の合成：
前のステップの反応の生成物４-６（３００ｍｇ, １.６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミン（３１５ｍｇ, ３.２ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ’-ジ
スクシンイミジルカーボネート（Ｎ, Ｎ'-ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７９８ｍｇ, ３.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。濃縮して、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ
５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１８８ｍｇの白色固体である生成物５-６を獲得し、収率は３５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３３６.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３３の合成：
アルゴンガスの保護の下で、ＤＭ１（Ｎ２’-デアセチル-Ｎ２’-（３-メルカプト-１-オキソプロピル）メイタンシン）メイタンシン（Ｎ２'-Ｄｅａｃｅｔｙｌ-Ｎ２'-(３-ｍｅｒｃａｐｔｏ-１-ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ)ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ））（３７ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２ｍＬのＰＨ=６.０であるりん酸カリウム緩衝液と前のステップの反応の生成物５-６（２０ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液アルゴンガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。ろ過し、濾液を直接に精製して、２８ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３３を獲得し、収率は５１％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０９４.８ （Ｍ + Ｎａ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ １２.３０（ｂｒ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.６８ （ｔ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.６４ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４２ （ｔ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２４ （ｓ, １Ｈ）, ５.７０-５.６１ （ｍ, １Ｈ）, ５.３７ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.７９ （ｄ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２１-４.０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.７６-３.６４ （ｍ, ３Ｈ）, ３.４９（ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.４２（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３５（ｄ, Ｊ=２.４ Ｈｚ,３Ｈ）, ３.３２（ｄ, Ｊ=６.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.２０（ｄ, Ｊ=２.８ Ｈｚ,３Ｈ）, ３.１９-３.０８ （ｍ, ６Ｈ）, ３.０２（ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.０１-２.９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８５（ｄ, Ｊ=２.８ Ｈｚ,３Ｈ）, ２.８２（ｓ, ３Ｈ）, ２.６８-２.５６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４３-２.３３ （ｍ, １Ｈ）, ２.１８（ｄ, Ｊ=１４.４ Ｈｚ,１Ｈ）, １.９
５-１.８５ （ｍ, １Ｈ）, １.７０（ｓ, ３Ｈ）, １.５９-１.５５ （ｍ, １Ｈ）, １.５０-１.４３ （ｍ, １Ｈ）, １.３５-１.２３ （ｍ, １０Ｈ）, ０.８０（ｓ, ３Ｈ）.
実施例７：ＣＥ-０２８、０３４の合成経路
実験ステップ
化合物２-７の合成：
２５０ｍＬのなす型フラスコに化合物１-７（６４ｇ, ０.６ｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら水酸化カリウム（１１.２ｇ, ０.２ｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を９０℃まで加熱し、水酸化カリウムが完全に溶解されるまで攪拌する。臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（３４ｇ, ２３.６ｍＬ, ０.２ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を１１０℃まで昇温させ、一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、８００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１乃至３:１）で精製して、３０ｇの無色油状物である生成物２-７を獲得し、収率は７６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９７.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-７の合成：
前のステップの反応の生成物２-７（１９.６ｇ, ０.１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６.６ｍＬ, ０.１２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８.５ｍＬ, ０.１１ｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させ２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２７ｇの黄色油状物である粗生成物３-７を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-７の合成：
前のステップの反応の生成物３-７（２７.４ｇ, ０.１ｍｏｌ）とＬ-乳酸エチル（Ｌ-ｅｔｈｙｌ ｌａｃｔａｔｅ）（２３.６ｇ, ０.２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）（８ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、０.２ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、１５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至２:１）で精製して、１２ｇの淡黄色油状物である生成物４-７を獲得し、収率は４０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２９７.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-７の合成：
前のステップの反応の生成物４-７（１２ｇ, ４０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素粉末（ｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｒｂｏｎ ｐｏｗｄｅｒ）を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、８.０ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２０７.１（Ｍ + Ｈ）+, ２３０.１ （Ｍ + Ｎａ）+.
化合物６-７の合成：
前のステップの反応の生成物５-７（１０.３ｇ, ５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８.３ｍＬ, ６０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（４.４ｍＬ, ５５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物７-７の合成：
前のステップの反応の粗生成物６-７（２ｇ, ７.０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解させ、チオ酢酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｈｉｏａｃｅｔａｔｅ）（１.６ｇ, １４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィーで精製して、１.６６ｇの茶色油状物で亜る生成物７-７を獲得し、収率は９０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２６５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物８-７の合成：
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物７-７（１.６６ｇ, ６.３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.７６ｇ, ３１.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（０.９５ｇ, ７.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラ
フィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、０.９１ｇの淡黄色油状物ある生成物８-７を獲得し、収率は６０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２４１.０ （Ｍ +
Ｈ）+, ２６３.０（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物ＣＥ-０２８の合成：
前のステップの生成物８-７（８０ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４８ｍｇ, ０.７２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２９ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６３ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加しろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２８ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０２８を獲得し、収率は３０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７８７.２ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８３（ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６.４４＆ ６.４２ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=１０.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２２（ｓ, １Ｈ）, ６.１９ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５７ ＆ ５.５５（ｄｄ, Ｊ１=１４.８ Ｈｚ, Ｊ２=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９３ （ｄ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２７ （ｔ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１８ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７８ （ｔ, Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）, ３.６９-３.６４ （ｍ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ３.５１ （ｔ, Ｊ=９.２Ｈｚ,２Ｈ）, ３.３６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９２ （ｄ, Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）, ２.５８ （ｔ, Ｊ=１４.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３０-２.２５ （ｍ, １Ｈ）, ２.０１ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ, １Ｈ）, １.６９ （ｓ, ３Ｈ）, １.５２ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.５３-１.５０ （ｍ, １Ｈ）,１.２９（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
化合物９-７の合成：
ＣＥ-０２８（１２ｍｇ, ０.０１５ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、８.９ｍｇの白色固体である生成物９-７を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７４１.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物 ＣＥ-０３４の合成：
前のステップの反応の生成物９-７（８.９ｍｇ, ０.０１２ｍｍｏｌ）を１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２０ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１１ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３４を獲得し、収率は８５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０７５.４ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８２（ｄ, Ｊ=１７.２ Ｈｚ,
２Ｈ）, ６.４２（ｄ, , Ｊ=１５.２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６.１９（ｄ, Ｊ=１４.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５６＆ ５.５４ （ｄｄ, Ｊ１=１４.８Ｈｚ, Ｊ２=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９１（ｄ, Ｊ=１４.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２７（ｔ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１５（ｑ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.８３-３.７６ （ｍ, ３Ｈ）, ３.６６（ｓ, ３Ｈ）, ３.５０ （ｔ, Ｊ=９.２Ｈｚ,２Ｈ）, ３.４０ （ｄ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１-３.１５ （ｍ, ３Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）,
２.９１-２.８３ （ｍ, ３Ｈ）, ２.８３（ｓ, ３Ｈ）, ２.６２-２.５０ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２５-２.１４ （ｍ, ３Ｈ）, １.８１-１.７０ （ｍ, ４Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.５８-１.４５ （ｍ, ６Ｈ）, １.２９（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ６Ｈ）, １.０８（ｄ, Ｊ=１２.０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
実施例８：ＣＥ-０２７、０３５の合成経路
実験ステップ
化合物２-８の合成：
化合物１-８（９.７ｍＬ, ８４ｍｍｏｌ）と臭化アリル（ａｌｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（９.３ｍＬ, １０８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのエーテル（ｅｔｈｅｒ）に溶解させ、（ｓｉｌｖｅｒ ｏｘｉｄｅ）（２１ｇ, ９２.４ｍｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を加熱して一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１）で精製して、３.９ｇの無色油状物である生成物２-８を獲得し、収率は
３０％である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ５.９７-５.８７ （ｍ, １Ｈ）, ５.２９（ｄ, Ｊ=１６.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.２０（ｄ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２５-４.１２ （ｍ, ３Ｈ）, ４.０４-３.９２ （ｍ, ２Ｈ）, １.４２（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９（ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）.
化合物３-８の合成：
前のステップの反応の生成物２-８（３.９ｇ, ２４.７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却させ、攪拌しながら１Ｍのボランテトラヒドロフラン（ｂｏｒａｎｅ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液（２９ｍＬ, ２９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。反応液０℃まで冷却させ、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ, ３０ｍｍｏｌ）を滴下し、１５ｍＬの３０％含有量の過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ）をゆっくり添加し、反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。２００ｍＬのエーテルを添加し、有機相を分離し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.６ｇの淡黄色油状物である粗生成物３-８を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ４.２７-４.１７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.９６（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８９-３.７１ （ｍ, ２Ｈ）, ３.６８-３.６１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８２（ｓ,１Ｈ）, １.９３-１.７５ （ｍ, ２Ｈ）, １.４０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２７（ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）.
化合物４-８の合成：
前のステップの反応の生成物３-８（７.０４ｇ, ４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６.６ｍＬ, ４８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（３.５ｍＬ, ４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５５.１（Ｍ + Ｈ）+
化合物５-８の合成：
前のステップの反応の粗生成物４-８（２.５４ｇ, １０.０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（２.３ｇ, ２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、２.０ｇの茶色油状物である生成物５-８を獲得し、収率は８６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２３５.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-８の合成：
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物５-８（１.８７ｇ, ８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.７８ｇ, ３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.２ｇ, ９.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、１.１８ｇの淡黄色油状物である生成物７-８を獲得し、収率は７０％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９７.０（Ｍ + Ｈ）+, ２１１.１（Ｍ + Ｎａ）+,１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ４.０２ （ｑ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,
３.７０-３.６０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８２（ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）, ２.４１（ｓ, ３Ｈ）, ２.０５-２.０１ （ｍ, ２Ｈ）, １.４７（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０２７の合成：
前のステップの生成物７-８（６３ｍｇ, ０.３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１２４ｍｇ, ０.６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２４ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（５６ｍｇ, ０.１０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２３ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０２７を獲得し、収率は３０％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７５７.３ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.９６ （ｓ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.４８＆ ６.４４ （ｄｄ, Ｊ１=２１.２Ｈｚ, Ｊ２=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２３（ｓ, １Ｈ）, ６.１８ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４８ ＆ ５.４５（ｄｄ, Ｊ１=１４.８ Ｈｚ, Ｊ２=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２ （ｄ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２５ （ｔ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１３ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５６-３.４３ （ｍ, ３Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０６ （ｓ, １Ｈ）, ２.８７（ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８０（ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５８＆ ２.５５ （ｄｄ, Ｊ１=１９.２Ｈｚ, Ｊ２=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.３７（ｓ, ３Ｈ）, ２.３６-２.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０３-１.９６ （ｍ, ３Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）,
１.４７ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３８-１.３０ （ｍ, １Ｈ）,１.３０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
化合物８-８の合成：
ＣＥ-０２７（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機
相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１１ｍｇの白色固体である生成物８-８を獲得し、収率は７７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７１１.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３５の合成：
前のステップの反応の生成物８-８（９ｍｇ, ０.０１３ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２２ｍｇ, ０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、９ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３５を獲得し、収率は６６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０４５.４ （Ｍ + Ｈ）+.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.９３ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.４３ ＆ ６.４１ （ｄｄ, Ｊ１=２１.２Ｈｚ, Ｊ２=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３０（ｓ, １Ｈ）, ６.２０ ＆ ６.１８（ｄｄ, Ｊ１=１３.２ Ｈｚ, Ｊ２=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４７ ＆ ５.４５（ｄｄ, Ｊ１=１３.２ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２-４.８８ （ｍ,１Ｈ）, ４.２６（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１２（ｑ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.７５ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.６６ （ｑ, Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５５-３.４３ （ｍ, ３Ｈ）, ３.３８（ｄ, Ｊ=６.４ Ｈｚ,３Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２３-３.１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１８（ｓ, ３Ｈ）, ３.１０-２.９４ （ｍ, １Ｈ）, ２.９０-２.８３ （ｍ, ３Ｈ）, ２.８３（ｓ, ３Ｈ）, ２.５７-２.５３ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２７（ｄ, Ｊ=１４.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.１６（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ,２Ｈ）, １.９８-１.９０ （ｍ, １Ｈ）, １.８０-１.７８ （ｍ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.５６-１.５１ （ｍ,
４Ｈ）, １.４７-１.４２ （ｍ, ４Ｈ）, １.２８（ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.０７（ｑ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
実施例９：ＣＥ-０３６の合成経路
実験ステップ
化合物２-９の合成：
化合物１-９（９.３０ｇ, ５０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却させ、攪拌しながら１Ｍのボランジメチルスルフィド複合体（ｂｏｒａｎｅｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅｃｏｍｐｌｅｘ）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ, ７５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液０℃まで冷却させ、５０ｍＬのメタノールを滴下して消光反応させ、室温で１時間攪拌し、減圧して濃縮し、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、４.３ｇの無色油状物である生成物２-９を獲得し、収率は５０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１７３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-９の合成：
前のステップの反応の生成物２-９（８.６ｇ, ５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８.３ｍＬ, ６０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニルＭｓＣｌ（４.３ｍＬ, ５５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物３-９を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５１.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-９の合成：
前のステップの反応の粗生成物３-９（４ｇ, １６.０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（３.４５ｇ, ３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、２.９ｇの茶色油状物である生成物４-９を獲得し、収率は８５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２３１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-９の合成：
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物４-９（２.３ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.９８ｇ, ４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.５ｇ, １２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、１.４３ｇの淡黄色油状物である生成物６-９を獲得し、収率は６５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２１.０ （Ｍ + Ｈ）+, ２４３.１（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物ＣＥ-０３１の合成：
前のステップの生成物６-９（５３ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９９ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１９ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（４５ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で一晩攪拌し、０.５ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して１８ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３１を獲得し、収率は３０％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７６７.３.０（Ｍ + Ｈ）+, １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８３ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）, ６.４６ ＆ ６.４４（ｄｄ, Ｊ１=１５.６ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３５ （ｓ, １Ｈ）, ６.１４ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４４ ＆ ５.４２（ｄｄ, Ｊ１=１６.０ Ｈｚ, Ｊ２=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８６ ＆４.８５（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=３.２Ｈｚ,１
Ｈ）, ４.２６ （ｔ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５１ （ｓ, １Ｈ）, ３.４８（ｄ, Ｊ=３.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３７（ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９０ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ２.７５-２.６３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５５（ｔ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４２（ｓ, ３Ｈ）, ２.３４-２.０２ （ｍ, ５Ｈ）, １.８４-１.６５ （ｍ, ４Ｈ）, １.７０（ｓ,
３Ｈ）, １.５４-１.４４ （ｍ, ３Ｈ）, １.４７（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９-１.０９ （ｍ, ３Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
化合物８-９の合成：
ＣＥ-０３１（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１１ｍｇの白色固体である生成物８-９を獲得し、収率は７８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７２１.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３６の合成：
前のステップの反応の生成物８-９（９.０ｍｇ, ０.０１３ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２２ｍｇ, ０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、９.０ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３６を獲得し、収率は６４％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０５５.４ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８３ （ｄ, Ｊ=１６.０Ｈｚ,２Ｈ）, ６.４７-６.３９ （ｍ, ２Ｈ）, ６.１５＆ ６.１３ （ｄｄ, Ｊ１=１０.０Ｈｚ, Ｊ２=４.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.４３＆ ５.４１ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８６（ｔ,
Ｊ=９.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２６（ｔ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）,
３.６９ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０-３.３６ （ｍ, ４Ｈ）, ３.３７（ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９０-２.７７ （ｍ, ６Ｈ）, ２.５８-２.５１ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２９ （ｑ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ２.２２-１.９０ （ｍ, １０Ｈ）, １.８５（ｓ, ３Ｈ）, １.７０-１.５０ （ｍ, ８Ｈ）, １.２７（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２０-１.００ （ｍ, ５Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
実施例１０：ＣＥ-０２６、０３７の合成経路
実験ステップ
化合物２-１０の合成：
２５０ｍＬのなす型フラスコに化合物１-１０（３７.２ｇ, ０.６ｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら水酸化カリウム（１１.２ｇ, ０.２ｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を９０℃まで加熱し、水酸化カリウムが完全に溶解されるまで攪拌する。臭化ベンジル（３４ｇ, ２３.６ｍＬ, ０.２ｍｏｌ）を、ゆっくり滴下する。反応液を１１０℃まで昇温させ、一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、８００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル１０:１乃至３:１）で精製して、２２ｇの無色油状物である生成物２-１０を獲得し、収率は７２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１５３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１０の合成：
前のステップの反応の生成物２-１０（１５.２ｇ, ０.１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６.６ｍＬ, ０.１２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（８.５ｍＬ, ０.１１ｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２３ｇの黄色油状物である粗生成物３-１０を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-１０の合成：
前のステップの反応の生成物３-１０（２３ｇ, ０.１ｍｏｌ）とＬ-乳酸エチル（２３.６ｇ, ０.２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（８ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁し、０.２ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、１５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至２:１）で精製して、１１.３ ｇの淡黄色油状物である生成物４-１０を獲得し、収率は４５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２５３.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１０の合成：
前のステップの反応の生成物４-１０（１１.３ｇ, ４５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素粉末を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、７.２ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１６４.１（Ｍ + Ｈ）+, １８６.１ （Ｍ + Ｎａ）+.
化合物６-１０の合成：
前のステップの反応の生成物５-１０（６.５ｇ, ４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６.６ｍＬ, ４８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（３.５ｍＬ, ４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物７-１０の合成：
前のステップの反応の粗生成物６-１０（２ｇ, ７.０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（１.６ｇ, １４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィーで精製して、２.０ｇの茶色油状物である生成物７-１０を獲得し、収率は９０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-１０の合成：
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物７-１０（１.７６ｇ, ８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.７８ｇ, ３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.２ｇ, ９.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、１.０１ｇの淡黄色油状物である生成物９-１０を獲得し、収率は６５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９７.０（Ｍ + Ｈ）+，２１９.０（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物ＣＥ-０２６の合成：
前のステップの生成物９-１０（６５ｍｇ, ０.３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３６ｍｇ, ０.６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２７ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６２ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２９ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０２６を獲得し、収率は３５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７４４.３ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８３ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）, ６.４６ ＆ ６.４４（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２１ （ｓ, １Ｈ）, ６.１８ （ｄ, Ｊ=１１.６Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５５ ＆ ５.５３（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９３ ＆ ４.９２（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=２.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８ （ｔ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１０ （ｑ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.９６-３.９２（ｍ, １Ｈ）, ３.７４-３.６７ （ｍ, １Ｈ）, ３.５３（ｄ, Ｊ=４.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０（ｓ, １Ｈ）, ３.３６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２９ （ｓ, １Ｈ）, ３.１９（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１６（ｓ, ３Ｈ）, ３.０４ （ｓ, １Ｈ）, ２.９４-２.８９ （ｍ, ３Ｈ）, ２.５９ （ｔ, Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.２５-２.２１ （ｍ, １Ｈ）, ２.０５-２.００ （ｍ, １Ｈ）, １.７０ （ｓ, ３Ｈ）, １.５４-１.４４ （ｍ, １Ｈ）, １.５２（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.４０（ｄ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, １Ｈ）, １.３０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,
３Ｈ）, １.２９-１.０９ （ｍ, ２Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
化合物１０-１０の合成：
ＣＥ-０２６（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６.０であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１２ｍｇの白色固体である生成物１０-１０を獲得し、収率は８６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６９７.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３７の合成：
前のステップの反応の生成物１０-１０（９ｍｇ, ０.０１３ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２２ｍｇ, ０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１２ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３７を獲得し、収率は７８％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０３１.４ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８１ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）, ６.４６ ＆ ６.４４（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４４ （ｓ, １Ｈ）, ６.１８ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５９-５.５１ （ｍ,１Ｈ）, ４.９７（ｄ, Ｊ=１２.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２６ （ｑ, Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１３ （ｔ, Ｊ=６.４Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.９９-３.９６（ｍ, ２Ｈ）, ３.５３-３.４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.４０-３.３７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３５（ｄ, Ｊ=１３.６ Ｈｚ,３Ｈ）, ３.３５-３.３０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.２１-３.１５ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１３（ｓ, ３Ｈ）, ２.９２-２.８２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８２（ｓ, ３Ｈ）, ２.６０-２.５８ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２５-２.１５ （ｍ, ３Ｈ）, １.７０（ｓ, ３Ｈ）,１.７０-１.６０（ｍ, ２Ｈ）,１.５４-１.４４（ｍ, ３Ｈ）, １.５２ （ｄ, Ｊ=７.２Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３０-１.２６ （ｍ, ６Ｈ）, １.１９-１.０９ （ｍ, ２Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
実施例１１：ＣＥ-０３９、０４０、０４３の合成経路
実験ステップ
化合物２-１１の合成
無水マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（５ｇ, ５１ｍｍｏｌ, １ ｅｑ）とβ-アミノプロピオン酸（β-ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）（４.５４ｇ,
５１ｍｍｏｌ, １ ｅｑ）を、８０ｍＬの酢酸に溶解させる。窒素ガスの保護の下で、反応液を加熱して一晩還流攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、減圧して酢酸を除去し、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、３.６ｇの白色粉末である生成物２-１１を獲得し、収率は４２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ１７０.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-Ｌ-０５５の合成
前のステップの反応の生成物２-１１（３.６ｇ, ２１.４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ-ＨＣｌ（４.９３ｇ, ２５.７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＯＳｕ（２.９６ｇ, ２５.７ｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:３）して、４.５５ｇの黄色油状物である生成物を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２６７.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-１１の合成
化合物３-１１（４.５５ｇ, １８.７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１.７１ｇ, ２０.４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌する。ＣＥ-Ｌ-０５５（４.５５ｇ, １７ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルにゆっくり滴下して溶解させる。反応液を室温で２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、１Ｍの希塩酸でＰＨ３〜４まで調整する。酢酸エチルで１０回（５０ｍＬ×１０）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ４１７.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-Ｌ-０７５の合成
前のステップの反応の生成物４-１１（１.０ｇ, ２.４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ-ＨＣｌ（０.５５ｇ, ２.８８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＯＳｕ（０.３３ｇ, ２.８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、３３０ｍｇの無色油状物である生成物を獲得し、収率は２７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ５１４.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０３９の合成
化合物１０-１０（２０ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０.１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液とＣＥ-Ｌ-０７５（７７ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１８ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０３９を獲得し、収率は５０％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１２３２.３ （Ｍ + Ｈ）+, ６２７.８ （Ｍ/２ + Ｈ）+.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ７.１３ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.７７ （ｓ, １Ｈ）, ６.７２ （ｓ, １Ｈ）, ６.７０（ｓ, １Ｈ）, ６.３８ ＆ ６.３６（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１２ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, １Ｈ）, ５.５５-５.４８ （ｍ, １Ｈ）, ４.９２（ｔ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２５（ｑ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.０７（ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９２（ｓ, ３Ｈ）, ３.８８-３.７６ （ｍ, ４Ｈ）, ３.６５（ｓ, １４Ｈ）, ３.５８-３.４２ （ｍ, ７Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２２-３.１８ （ｍ, ４Ｈ）, ３.１５（ｓ, ３Ｈ）, ３.００-２.８８ （ｍ, ４Ｈ）, ２.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.５６ （ｔ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ２.５０ （ｔ, Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）, ２.１６ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, １.６３ （ｓ, ３Ｈ）, １.４４ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２３-１.１８ （ｍ, ６Ｈ）, ０.７７（ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０４０の合成
化合物９-７（２０ｍｇ, ０.０２７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０.１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液とＣＥ-Ｌ-０７５（７０ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１５ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４０を獲得し、収率は４４％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６２７.８（Ｍ/２ + Ｈ）+.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ,
ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４（ｔ, Ｊ=１２.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１９（ｔ, Ｊ=９.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６０-５.５５ （ｍ, １Ｈ）, ４.９２（ｔ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２９（ｑ, Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１４（ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.８７-３.７６ （ｍ, ６Ｈ）, ３.６６（ｓ, １６Ｈ）, ３.５５-３.４２ （ｍ, ９Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｔ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,２Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９２ （ｔ, Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）, ２.９０-２.８５ （ｍ, ６Ｈ）, ２.６０-２.５０ （ｍ, ４Ｈ）, ２.３０-２.２０ （ｍ, ２Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.５０ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２８ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ６Ｈ）, ０.８３ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０４３の合成
化合物８-８（２１ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０.１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液とＣＥ-Ｌ-０７５（７７ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１８ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４３を獲得し、収率は４９％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１２４６.４ （Ｍ + Ｎａ）+, ６１２.８ （Ｍ/２ + Ｎａ
）+,.１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４（ｔ, Ｊ=８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１８（ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.５９-５.５６ （ｍ, １Ｈ）, ４.９５（ｔ, Ｊ=９.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３２（ｑ, Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.０５（ｑ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ,
３Ｈ）, ３.８８-３.７６ （ｍ, ６Ｈ）, ３.６５（ｓ, １６Ｈ）, ３.５８-３.４２ （ｍ, ８Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２２-３.１８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１５（ｓ, ３Ｈ）, ３.００-２.８８ （ｍ, ６Ｈ）, ２.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.５６ （ｔ, Ｊ=７.６Ｈｚ,２Ｈ）, ２.５０ （ｔ, Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）, ２.１６ （ｄ, Ｊ=１２.８Ｈｚ,１Ｈ）, １.９８-１.９０ （ｍ, ２Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.４８ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８３ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１２：ＸＤＣＥ-Ｍ-００１、ＸＤＣＥ-Ｍ-００２の合成経路
実験ステップ
化合物２-１２の合成
化合物１-１２（１.７７ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの水に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（０.９２ｇ, １１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌する。ＣＥ-Ｌ-０５５（２.５１ｇ, ９.５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルにゆっくり滴下して溶解させる。反応液を室温で２時間攪拌する。ＬＣＭＳが、反応が終了したことを示した後、直接に逆相カラムで精製して（ＴＦＡ０.０５％水溶液）、１.０ｇの無色油状物である生成物を獲得し、収率は４８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３２９.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-Ｌ-０７１の合成
前のステップの反応の生成物２-１２（１.０ｇ, ３.０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ-ＨＣｌ（０.６９ｇ, ３.６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＯＳｕ（０.４１ｇ, ３.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。ＬＣＭＳが、反応が終了したことを示した後、濃縮して、粗生成物を、逆相カラムで精製して（ＴＦＡ０.０５％水溶液）、０.３２ｇの無色油状物である生成物を獲得する。収率は２５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ４２６.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-１２の合成
化合物３-１２（２.２１ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの水に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（０.９４ｇ, １１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌する。ＣＥ-Ｌ-０５５（２.５２ｇ, ９.５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルにゆっくり添加して溶解させる。反応液を室温で２時間攪拌する。ＬＣＭＳが、反応が終了したことを示した後、直接に逆相カラムで精製して（ＴＦＡ０.０５％水溶液）、１.５ｇの無色油状物である生成物を獲得し、収率は４２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３７３.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-Ｌ-０７３の合成
前のステップの反応の生成物４-１２（１.０ｇ, ２.７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ-ＨＣｌ（０.６２ｇ, ３.２４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＨＯＳｕ（０.３７ｇ, ３.２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌する。ＬＣＭＳが、反応が終了したことを示した後、濃縮して、粗生成物を、逆相カラムで精製して（ＴＦＡ０.０５％水溶液）、０.３１ｇの無色油状物である生成物を獲得する。収率は２５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ４７０.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＸＤＣＥ-Ｍ-００１の合成
化合物９-７（４０ｍｇ, ０.０５４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０.２ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液とＣＥ-Ｌ-０７１（１１５ｍｇ, ０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、３７ｍｇの白色固体である生成物ＸＤＣＥ-Ｍ-００１を獲得し、収率は５９％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６２７.８（Ｍ/２ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８７ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７８（ｓ, １Ｈ）, ６.７４ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.４１ （ｔ, Ｊ=１３.２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１９ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６１-５.５３ （ｍ, １Ｈ）, ４.９２（ｄ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３０（ｑ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１５（ｑ, Ｊ=７.６
Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ４.０４-３.９６ （ｍ, １Ｈ）, ３.８７-３.７６
（ｍ, ６Ｈ）, ３.７０-３.６０ （ｍ, ６Ｈ）, ３.５６-３.４２ （ｍ, ９Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９２-２.８５ （ｍ, ８Ｈ）, ２.６２-２.５０ （ｍ, ４Ｈ）, ２.２３ （ｄ, Ｊ=１４.４Ｈｚ,１Ｈ）, １.６９ （ｓ, ３Ｈ）, １.５１-１.４８ （ｍ, ３Ｈ）, １.３０-１.２５ （ｍ, ６Ｈ）, ０.８３ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＸＤＣＥ-Ｍ-００２の合成
化合物９-７（４０ｍｇ, ０.０５４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０.２ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液とＣＥ-Ｌ-０７３（１２７ｍｇ, ０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。直接に分取ＨＰＬＣで精製して、３４ｍｇの白色固体である生成物ＸＤＣＥ-Ｍ-００２を獲得し、収率は５２％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６２７.８（Ｍ/２ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.０８ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.８６-６.８１ （ｍ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.７９（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ （ｄｄ, Ｊ１=１５.２Ｈｚ, Ｊ２=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１９（ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６０-５.５５ （ｍ, １Ｈ）, ４.９２（ｔ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２９（ｑ, Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１３（ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.０５-３.９５ （ｍ, １Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.８７-３.７６ （ｍ, ６Ｈ）, ３.７０-３.６０ （ｍ, １０Ｈ）, ３.５６-３.４２ （ｍ, １０Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９２-２.８５ （ｍ, ８Ｈ）, ２.６２-２.５０ （ｍ, ４Ｈ）, ２.２３ （ｄ, Ｊ=１４.４Ｈｚ,１Ｈ）, １.６９ （ｓ, ３Ｈ）, １.５１-１.４８
（ｍ, ３Ｈ）, １.３０-１.２５ （ｍ, ６Ｈ）, ０.８３ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１３：ＣＥ-０４５の合成経路
実験ステップ
化合物２-１３の合成
５００ｍＬのなす型フラスコに化合物１-１３（１３５ｇ, ０.９ｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら水酸化カリウム（１６.８ｇ, ０.３ｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を９０℃まで加熱し、水酸化カリウムが完全に溶解されるまで攪拌する。臭化ベンジル（３５.６ｍＬ, ０.３ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を１１０℃まで昇温させ、一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、１０００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（２００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１乃至１:１）で精製して、５０ｇの淡黄色油状物である生成物２-１３を獲得し、収率は６９％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２４０.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１３の合成
前のステップの反応の生成物２-１３（２４ｇ, ０.１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６.６ｍＬ, ０.１２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（８.５ｍＬ, ０.１１ｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３０ｇの黄色油状物である粗生成物３-１３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用す
る。
化合物４-１３の合成
前のステップの反応の生成物３-１３（１５.９ｇ, ０.０５ｍｏｌ）とＬ-乳酸エチル（１１.８ｇ, ０.１ｍｏｌ）を、８０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（４ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、０.１ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、１５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至２:１）で精製して、６.５ｇの淡黄色油状物である生成物４-１３を獲得し、収率は３８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３４１.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１３の合成
前のステップの反応の生成物４-１３（１３.６ｇ, ４０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素粉末を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、１０.０ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ２５１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-１３の合成
前のステップの反応の生成物５-１３（２.５ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）に溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、Ｊｏｎｅｓ試薬（３ｇ, ３０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、約１０分間で滴下し終わる。反応液を室温まで昇温さ
せて一晩攪拌し、２ｍＬのイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｌｃｏｈｏｌ）を添加して消光反応させ、減圧してアセトンを除去し、残留物をジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ/ｚ２６５.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物８-１３の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物６-１３（２６４ｍｇ, １ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）に溶解させ、還流まで昇温させ、７（２６４ｍｇ, １ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を一晩還流させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧して濃縮し、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２:１）で精製して、２４０ｍｇの無色油状物である生成物８-１３を獲得し、収率は７５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３２１.７（Ｍ + Ｈ）+, １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ４.２１ （ｑ, Ｊ=６.８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.０３ （ｓ, ２Ｈ）, ３.７６-３.６７ （ｍ, ８Ｈ）, ３.６１-３.５８ （ｍ, １Ｈ）, １.４８ （ｓ, ９Ｈ）, １.４１（ｄ, Ｊ=５.６ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９（ｔ, Ｊ=６.０ Ｈｚ, ３Ｈ）.
化合物９-１３の合成
前のステップの反応の生成物８-１３（１.８３ｇ, ５.７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールと２０ｍＬの水に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ, ２８.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で３ｈ攪拌する。原料が完全に反応した後、減圧してメタノールを除去し、５０ｍＬの水を添加し、ゆっくり滴加１ＮＨＣｌをゆっくり添加してＰＨを４〜５まで調整し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１：１）で精製して、１.０ｇの淡黄色油状物である生成物９-１３を獲得し、収率は６０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２９３.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１０-１３の合成
前のステップの生成物９-１３（１０５ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４８ｍｇ, ０.７２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２９ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６３ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる中。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２８ｍｇの白色固体である生成物１０-１３を獲得し、収率は３０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ８３８.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１１-１３の合成
前のステップの反応の生成物１０-１３（２８ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、２８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸（４.２ｍｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温で２ｈ攪拌する。原料が完全に反応した後、減圧して濃縮し、１８.３ｍｇの淡黄色油状物である粗生成物１１-１３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物ＣＥ-０４５の合成
前のステップの反応の生成物１１−１３（１８．３ｍｇ， ０．０２３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＨＯＳｕ（１３.２ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２１ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２ｈ攪拌する。直接に分取ＨＰＬＣで精製して、２ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４５を獲得し、収率は１０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ８８０.３ （Ｍ + Ｈ）+.
実施例１４：ＣＥ-０４７、ＣＥ-０５０の合成経路
実験ステップ
化合物１-１４の合成
５-１３（２.５ｇ, １０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.７ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.８５ｍＬ, １１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。３０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３.２ｇの淡黄色油状物である粗生成物１-１４を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物２-１４の合成
前のステップの反応の生成物１-１４（３.２ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、アジ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）（７１５ｍｇ, １１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、酢酸エチルで３回（３０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を獲得し、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２:１）で精製して、２.２ｇの淡黄色油状物である生成物２-１４を獲得し、収率は８０％である。
化合物３-１４の合成
前のステップの反応の生成物２-１４（２.２ｇ, ８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのテトラヒドロフランと５ｍＬの水に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２.６２ｇ, １０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。減圧してテトラヒドロフランを除去し、２０ｍＬの１Ｎの希塩酸を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、冷凍乾燥して、１.６ｇの淡黄色油状物である粗生成物３-１４を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５０.７（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１４の合成
前のステップの反応の生成物３-１４（１.２５ｇ, ５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（８４０ｍｇ, ２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で３ｈ攪拌する。原料が完全に反応した後、減圧してメタノールを除去し、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と３０ｍＬを添加し、氷水浴で０℃まで冷却させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１.３ｇ, ６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温させて２ｈ攪拌する。反応液を水で２回（２０ｍＬ×２）洗浄し、水相を合わせて０.５ＭのＫＨＳＯ４溶液を添加し、消光反応させてＰＨ=３〜４まで調整し、ジクロロメタンで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=３０:１）で精製して、９５０ｍｇの淡黄色油状物である生成物５-１４を獲得し、収率は５９％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３２２.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-１４の合成
前のステップの生成物５-１４（７７ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３２ｍｇ, ０.６４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（４５ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で一晩攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、また１５分間攪拌し、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、３２ｍｇの淡黄色固体である生成物６-１４を獲得し、収率は４６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ８６８.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-１４の合成
前のステップの反応の生成物６-１４（１７ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、０.４ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温させて１時間攪拌し、ＬＣＭＳで原料が完全に転換したことを検出し、常温で減圧してジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を除去し、１５ｍｇの黄色固体である粗生成物７-１４を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ７６８.７（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０４７の合成
前のステップの反応の粗生成物７-１４（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し、化合物８（１５.５ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩攪拌する。ジクロロメタンで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を獲得し、分取ＨＰＬＣで精製して、２.７ｍｇの淡黄色固体である生成物ＣＥ-０４７を獲得し、収率は１６％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ８４８.７ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δｐｐｍ ７.０６（ｓ, １Ｈ）, ６.８１ （ｓ, １Ｈ）, ６.５５ ＆ ６.５３ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,
６.３８（ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.２１-６.１５ （ｍ, ２Ｈ）, ５.５１＆５.４９（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.７３ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ４.１５-４.１８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.８８（ｓ, ３Ｈ）, ３.７２-３.６４ （ｍ, １Ｈ）, ３.６２-３.５３ （ｍ, １０Ｈ）, ３.４９-３.４６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.４１（ｔ, Ｊ=４.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２６（ｓ, ３Ｈ）, ３.０４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６９ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５６ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.１１ （ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, １.６４ （ｓ, ３Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, ２Ｈ）, １.４０ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.１４ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.７８ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０５０の合成
前のステップの反応の粗生成物７-１４（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）と化合物９（１４ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルと２ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、０.２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、６ｍｇの淡黄色固体である生成物ＣＥ-０５０を獲得し、収率は３４％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ９１０.２ （Ｍ + Ｎａ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.２４（ｂｒ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.７８ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=８.０Ｈｚ,１Ｈ）, ６.１７ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.５８＆５.５６（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.９３ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３０ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１９-４.１１ （ｍ, １Ｈ）, ４.０９（ｓ, ２Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８０-３.７４ （ｍ, １Ｈ）, ３.７０-３.６０ （ｍ, １０Ｈ）, ３.５２-３.４６ （ｍ, ４Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０（ｄ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１６（ｓ, ３Ｈ）, ２.８９ （ｄ, Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５９ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.２３ （ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, １.６８ （ｓ, ３Ｈ）, １.６６ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, １.５１ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２９ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８３ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１５：ＣＥ-０４６、ＣＥ-０５２ａの合成経路
実験ステップ
化合物２-１５の合成
２５０ｍＬのなす型フラスコに化合物１-１５（７０.５ｇ, ０.２５ｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら水酸化カリウム（５.６ｇ, ０.１ｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を９０℃まで加熱し、水酸化カリウムが完全に溶解されるまで攪拌する。臭化ベンジル（１７ｇ, １１.８ｍＬ, ０.１ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を１１０℃まで昇温させ、一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、８００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１乃至１:１）で精製して、２１ ｇの無色油状物である生成物２-１５を獲得し、収率は５７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ３７３.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１５の合成
前のステップの反応の生成物２-１５（１４.９ｇ, ０.０４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（６.６４ｍＬ, ０.０４８ｍｏｌ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（３.４ｍＬ, ０.０４４ｍｏｌ）に滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１８ｇの黄色油状物である粗生成物３-１５を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-１５の合成
前のステップの反応の生成物３-１５（１８ｇ, ０.０４ｍｏｌ）とＬ-乳酸エチル（９.４４ｇ, ０.０８ｍｏｌ）を、１００ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（３.２ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、０.０８ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて４ｈ攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至１:１）で精製して、５ｇの淡黄色油状物である生成物４-１５を獲得し、収率は２６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４７３.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１５の合成
前のステップの反応の生成物４-１５（４.７ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素粉末を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、３.８ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３８３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-１５の合成
前のステップの反応の生成物５-１５（３.８ｇ, １０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.７ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.９ｍＬ, １１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物７-１５の合成
前のステップの反応の生成物６-１５（４.６ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、アジ化ナトリウム（７１５ｍｇ, １１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、酢酸エチルで３回（３０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を獲得し、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル= １:１）で精製して、３.２ｇの淡黄色油状物である生成物７-１５を獲得し、収率は８０％である。
化合物８-１５の合成
前のステップの反応の生成物７-１５（２.０ｇ, ５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラヒドロフランと５ｍＬの水に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１.５７ｇ, ６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。減圧してテトラヒドロフランを除去し、２０ｍＬの１Ｎの希塩酸を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、冷凍乾燥して、８２０ｍｇの淡黄色油状物である粗生成物８-１５を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ３８２.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-１５の合成
前のステップの反応の生成物８-１５（１.１４ｇ, ３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６３０ｍｇ, １５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で３ｈ攪拌する。原料が完全に反応した後、減圧してメタノールを除去し、３ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と３０ｍＬを添加して氷水浴で０℃まで冷却させ、Ｂｏｃ２Ｏ（７８５ｍｇ, ３.６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温させて２ｈ攪拌する。反応液を水で２回（２０ｍＬ×２）洗浄し、水相を合わせて０.５ＭのＫＨＳＯ４溶液を添加し、消光反応させてＰＨ=３〜４まで調整し、ジクロロメタンで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=２０:１）で精製して、６５０ｍｇの淡黄色油状物である生成物１０-１５を獲得し、収率は４８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ４５３.９（Ｍ + Ｈ）+, ４７５.９（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物１１-１５の合成：１２７８６-１９１
前のステップの生成物１０-１５（１３６ｍｇ, ０.３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１６５ｍｇ, ０.８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２４ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（５７ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２６ｍｇの淡黄色固体である生成物１１-１５を獲得し、収率は２６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ１０００.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１２-１５の合成
前のステップの反応の生成物１１-１５（２０ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、０.４ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温させて１時間攪拌し、ＬＣＭＳで原料が完全に転換したことを検出し、常温で減圧してジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を除去し
、１４ｍｇの淡黄色固体である粗生成物１２-１５を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ９００.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０４６の合成
前のステップの反応の粗生成物１２-１５（１２ｍｇ, ０.０１５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し、化合物８（１５.５ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩攪拌する。ジクロロメタンで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を獲得し、分取ＨＰＬＣで精製して、４ｍｇの淡黄色固体である生成物ＣＥ-０４６を獲得し、収率は２６％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ９８０.４ （Ｍ +Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.７８（ｓ, １Ｈ）, ６.６６ （ｓ, １Ｈ）, ６.３６ ＆ ６.３３ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,２Ｈ）, ６.１６（ｄ, Ｊ=１０.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１１（ｄ, Ｊ=１０.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６０＆５.５８（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=６.８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.０１ （ｄ,
Ｊ=８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ４.４０-４.３０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.９３（ｓ, ３Ｈ）, ３.７７-３.６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.６２-３.５３ （ｍ, ２４Ｈ）, ３.４３（ｄ, Ｊ=１０.８
Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２７（ｓ, ３Ｈ）, ３.１２ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.０９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６４ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５５ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.１５-２.１０ （ｍ, １Ｈ）, １.９３（ｔ, Ｊ=８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, １.６２（ｓ, ３Ｈ）, １.４６ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.１８ （ｓ, ３Ｈ）, ０.７９ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物ＣＥ-０５２ａの合成
前のステップの反応の粗生成物１２-１５（９ｍｇ, ０.０１ｍｍｏｌ）と化合物９（７ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルと１ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、０.２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、４.８ｍｇの淡黄色固体である生成物ＣＥ-０５２を獲得し、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １０００.４ （Ｍ - Ｈ２Ｏ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.３７（ｂｒ, １Ｈ）, ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ６.７８ （ｓ, １Ｈ）, ６.６８（ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=９.６Ｈｚ,１Ｈ）, ６.１８ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６０ ＆ ５.５８（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=６.８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.９５
（ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３２ （ｔ, Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１９-４.１１ （ｍ, １Ｈ）, ４.０８（ｓ, ２Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８５-３.７４ （ｍ, １Ｈ）, ３.７０-３.６０ （ｍ, ２５Ｈ）, ３.５１ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.４６ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８６ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, １Ｈ）, ２.６０ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.２２ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, １.６８ （ｓ, ３Ｈ）, １.６７ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, １.５１ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２８ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８４ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１６：ＣＥ-０４８の合成経路
実験ステップ
化合物２-１６の合成
２５０ｍＬのなす型フラスコに化合物１-１６（３０ｇ, ０.３９ｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら水酸化カリウム（８.１ｇ, ０.１４ｍｏｌ）を添加する。当該懸濁液を９０℃まで加熱し、水酸化カリウムが完全に溶解されるまで攪拌する。臭化ベンジル（２２ｇ, ０.１３ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を１１０℃まで昇温させ、一晩攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０:１乃至３:１）で精製して、１７ｇの無色油状物である生成物２-１０を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１６７.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１６の合成
前のステップの反応の生成物２-１６（１７ｇ, ０.１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６.６ｍＬ, ０.１２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（８.５ｍＬ, ０.１１ｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２４.４ｇの黄色油状物である粗生成物３-１６を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-１６の合成
前のステップの反応の生成物３-１６（２４.４ｇ, ０.１ｍｏｌ）とＬ-乳酸エチル（２０.８ｇ, ０.２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（８ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、０.２ｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、１５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至２:１）で精製して、７.１ｇの淡黄色油状物である生成物４-１６を獲得し、収率は３０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２５３.１ （Ｍ
+ Ｈ）+.
化合物５-１６の合成
前のステップの反応の生成物４-１６（７.６ｇ, ３０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、２００ｍｇの１０％パラジウム炭素粉末を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、４.８ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステッ
プの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１６３.１（Ｍ + Ｈ）+, １８５.１ （Ｍ + Ｎａ）+.
化合物６-１６の合成
化合物６-１６の合成
前のステップの反応の生成物５-１６（４.８ｇ, ３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５.０ｍＬ, ３６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（２.６４ｍＬ, ３３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物７-１６の合成
前のステップの反応の粗生成物６-１６（２ｇ, ８.３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（１.８９ｇ, １６.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィーで精製して、１.５８ｇの茶色油状物である生成物７-１６を獲得し、収率は８６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-１６の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物７-１６（１.５８ｇ, ７.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.８７ｇ, ３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.１ｇ, ８.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、０.９８ｇの淡黄色油状物である生成物９-１６を獲得し、収率は７０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９７.０ （Ｍ
+ Ｈ）+，２１９.０（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物１０-１６の合成
前のステップの生成物９-１０（６６.６ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４８ｍｇ, ０.７２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２９ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６５ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２５.６ｍｇの白色固体である生成物１０-１６を獲得し、収率は３０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７４３.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物１１-１６の合成
１０-１６（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（２５ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６.０であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１２ｍｇの白色固体である生成物１１-１６を獲得し、収率は８５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６９７.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０４８の合成
前のステップの反応の生成物１１-１６（１２ｍｇ, ０.０１７ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２８ｍｇ, ０.０８５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１２ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４８を獲得し、収率は７０％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０３１.３ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８５（ｓ, １Ｈ）, ６.８０ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）, ６.５５ （ｓ, １Ｈ）, ６.４５ ＆ ６.４３ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２０（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５９-５.５３ （ｍ,１Ｈ）, ４.９２（ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２８（ｑ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１９（ｓ, ２Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８０-３.７４ （ｍ, １Ｈ）, ３.７２-３.６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.５２ （ｄ, Ｊ=１３.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０
（ｄ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ３.３９ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１８-３.
１３ （ｍ, １Ｈ）, ３.０６-３.００ （ｍ, １Ｈ）, ２.９３-２.８６ （ｍ, ３Ｈ）, ２.８２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６１-２.５２ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２５-２.１５ （ｍ, ３Ｈ）, ２.０１-１.９３ （ｍ, ２Ｈ）, １.８２-１.７３ （ｍ, ３Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）,１.６１-１.４６（ｍ, ４Ｈ）, １.３０-１.２６ （ｍ, ４Ｈ）, １.０８（ｑ, Ｊ=１０.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
実施例１７：ＣＥ-０４９の合成経路
実験ステップ
化合物２-１７の合成
１-１７（４.５ｇ, ３８ｍｍｏｌ）と臭化アリル（６.６ｍＬ, ７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（３.０４ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０:１乃至２:１）で精製して、１.９５ｇの淡黄色油状物である生成物２-１７を獲得し、収率は３０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１５９.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１７の合成
前のステップの反応の生成物２-１７（１.９５ｇ, ８.７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却させ、攪拌しながら１Ｎのボランテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ, １０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。反応液０℃まで冷却させ、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３.４ｍＬ, １０ｍｍｏｌ）を滴下し、５ｍＬの３０％含有量の過酸化水素をゆっくり添加し、反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。５０ｍＬのエーテルを添加し、有機相を分離し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.９４ｇの淡黄色油状物である粗生成物３-１７を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-１７の合成
前のステップの反応の生成物３-１７（１.９４ｇ, １０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.７ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.９ｍＬ, １１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を
分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２.４６ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５５.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１７の合成
前のステップの反応の粗生成物４-１７（２.１６ｇ, ９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（２.０ｇ, １８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、１.７ｇの茶色油状物である生成物５-１７を獲得し、収率は８４％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２３５.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-１７の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物５-１７（１.８７ｇ, ８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.７８ｇ, ３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.２ｇ, ９.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、１.１７ｇの淡黄色油状物である生成物７-１７を獲得し、収率は６５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２５.３ （Ｍ + Ｈ）+, ２４７.３（Ｍ + Ｎａ）+,
化合物８-１７の合成
前のステップの生成物７-１７（７４ｍｇ, ０.３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３６ｍｇ,
０.６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２７ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６２ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、３０ｍｇの白色固体である生成物８-１７を獲得し、収率は３５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７７１.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-１７の合成
８-１７（１６ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解さえ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１８ｍｇ, ０.１１７ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡｆｒｏｍ５％ｔｏ９５％）で精製して、１２ｍｇの白色固体である生成物9-17を獲得し、収率は８０％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７２５.３（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０４９の合成
前のステップの反応の生成物９-１７（１０ｍｇ, ０.０１４ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２３.４ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、１１.４ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０４９を獲得し、収率は７８％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０５９.３ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８５（ｓ, １Ｈ）, ６.８２ （ｄ, Ｊ=５.６Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５９ （ｓ, １Ｈ）, ６.４２ ＆ ６.４０ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.１５（ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５５＆５.５３（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=３.６Ｈｚ,１Ｈ）, ４.８８-４.８０ （ｍ, １Ｈ）, ４.３２（ｑ, Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.８３-３.７６ （ｍ, １Ｈ）, ３.５６-３.４７ （ｍ, ４Ｈ）, ３.３９（ｄ, Ｊ=５.６ Ｈｚ, ２
Ｈ）, ３.３７（ｓ, ３Ｈ）, ３.２３-３.１７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１５（ｓ, ３Ｈ）, ３.０７-２.９４ （ｍ, １Ｈ）, ２.９３-２.８４ （ｍ, ３Ｈ）, ２.８３（ｓ, ３Ｈ）, ２.６３-２.５６ （ｍ, ４Ｈ）, ２.３２-２.２６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.１７（ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.０１-１.９３ （ｍ, ２Ｈ）, １.８２-１.７３ （ｍ, ４Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６０-１.４０ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５（ｄ, Ｊ=４.０ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.４４（ｓ, ３Ｈ）, １.３０ （ｄ, Ｊ=４.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.０８ （ｑ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, ２Ｈ）, ０.８１ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１８：ＣＥ-０５１の合成経路
Ｄ-乳酸エチル（Ｄ-ｅｔｈｙｌ ｌａｃｔａｔｅ）を原料として使用し、ＣＥ-０５１の合成ステップはＣＥ-０３５と一致する。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０４５.４ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.８０ （ｓ, １Ｈ）, ６.５６ （ｓ, １Ｈ）, ６.４６＆ ６.４２ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.１８（ｄ, Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５５＆５.５４（ｄ
ｄ, Ｊ１=１２.８ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２ （ｔ, Ｊ=６.４Ｈｚ,１Ｈ）,
４.２８ （ｔ, Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.０７-４.０１（ｍ, １Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.８０-３.６９ （ｍ, ２Ｈ）, ３.６０-３.５４ （ｍ, １Ｈ）, ３.５３-３.４６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３９（ｄ, Ｊ=５.６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３６（ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｄ, Ｊ=１１.６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０６-２.９８ （ｍ, １Ｈ）, ２.９２-２.８６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６１-２.５２ （ｍ, ３Ｈ）, ２.２８-２.２１ （ｍ, １Ｈ）, ２.１６（ｄ, Ｊ=９.６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.０１-１.９３ （ｍ, １Ｈ）, １.８２-１.７３ （ｍ, ３Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６０-１.４０ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５（ｑ, Ｊ=８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.４９（ｄ, Ｊ=６.０ Ｈｚ, ３Ｈ）, １.３０（ｓ, ３Ｈ）, １.２６ （ｓ, ３Ｈ）, １.０８ （ｑ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, ２Ｈ）, ０.８４ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例１９：ＣＥ-０５３の合成経路
実験ステップ
化合物２-１９の合成
化合物１-１９（５ｇ, ４４ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、順次に、トリエチルアミン（７.４ｍＬ, ５２.８ｍｏｌ）と無水酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４.９５ｍＬ, ５２.８ｍｏｌ）を添加し室温で一晩攪拌し、反応が終了した後、１００ｍＬの水を添加し、液体を分離し、水相をまたジクロロメタンで２回（５０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）で精製して、６.５ｇの無色油状物である生成物２-１９を獲得し、収率は９５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１５７.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-１９の合成
２５ｍＬのフラスコにオキシ塩化りん（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７.７ｍＬ, ８３.４ｍｏｌ）とＤＭＦ（３９ｍｌ）を入れ、常温で３０ｍｉｎ攪拌した後、氷水浴で０℃まで冷却させ、化合物２-１９（６.５ｇ, ４１.７ｍｍｏｌ）を３９ｍＬのＤＭＦに溶解させてフラスコにゆっくり滴下し、反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、続いて１０時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、６.５ｇの無色油状物である生成物３-１９を獲得し、収率は８５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１８５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-１９の合成
前のステップの生成物３-１９（２ｇ, １１ｍｍｏｌ）を、５５ｍｌのアセトニトリル：ｔｅｒｔ-ブタノール（ｔｅｒｔ-ｂｕｔａｎｏｌ）：水=２：２：１の混合溶剤に溶解させ、りん酸二水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（３.９６ｇ, ３３ｍｌ）と３０％の濃度の過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏ
ｘｉｄｅ）溶液（１.８ｍＬ, ５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３０分間攪拌した後、次亜塩素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ）（６ｇ, ６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を常温で２時間攪拌し、５０ｍＬの水を添加し、また１０％塩酸溶液でＰＨを５〜６まで調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.５ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２０１.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-１９の合成
前のステップの反応の生成物４-１９（１.５ｇ, ７.５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.３６ｇ, １５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を常温で２時間攪拌した後、２０ｍＬの水を添加し、また１Ｎの塩酸溶液でＰＨを５〜６まで調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.２ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １６１.１（Ｍ + Ｈ）+。
化合物６-１９の合成
前のステップの反応の生成物５-１９（１.２ｇ, ７.５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴条件で、塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１.１ｍＬ, １５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を常温まで昇温させて一晩攪拌し、５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽
和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、１.２ｇの無色油状物である生成物６-１９を獲得し、収率は６３％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１７５.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-１９の合成
前のステップの反応の生成物６-１９（１.２ｇ, ６.９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.２ｍＬ, ８.３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.６８ｍＬ, ８.３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.５ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物８-１９の合成
前のステップの反応の粗生成物７-１９（１.５ｇ, ６.３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（１.１２ｇ, ９.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、７００ｍｇの茶色油状物である生成物８-１９を獲得し、収率は５１％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ ２３３.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-１９の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物８-１９（０.７ｇ, ３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.３６ｇ, １５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し
、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（０.５７ｇ, ４.５ｍｍｏｌ）を添加する。反
応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、０.４５ｇの淡黄色油状物である生成物１０-１９を獲得し、収率は６７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２２３.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０５３の合成
前のステップの生成物１０-１９（７０ｍｇ, ０.３１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３０ｍｇ, ０.６３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２５ｍｇ, ０.２１ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（６０ｍｇ, ０.１０５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、４０ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０５３を獲得し、収率は４８％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７６８.７ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.７９ （ｔ, Ｊ=１１.６Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４９-６.４１ （ｍ, １Ｈ）, ６.３６（ｄ, Ｊ=８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.２４-６.１３ （ｍ, １Ｈ）, ５.５９-５.３８ （ｍ, １Ｈ）, ４.９１＆ ４.８５ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３１-４.１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.６５-３.４５ （ｍ, ５Ｈ）, ３.３７（ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２３-３.１８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１７（ｓ, ３Ｈ）, ３.００-２.５４ （ｍ, ６Ｈ）,
２.４３（ｓ, ３Ｈ）, ２.２３-２.１５ （ｍ, ２Ｈ）, １.８０-１.６０ （ｍ, ２Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.５０-１.４２ （ｍ, ２Ｈ）, １.４０-１.３３ （ｍ, １Ｈ）, １.３０（ｄ, Ｊ=４.８ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８１（ｓ, ３Ｈ）.
実施例２０：ＣＥ-０５４、０５５の合成経路
実験ステップ
化合物２-２０の合成
原料１-２０（６ｇ, ５０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４.０８ｇ, ６０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、バッチでＴＢＤＰＳＣｌ（１４ｇ, ５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温まで昇温させて一晩攪拌する。２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１８ｇの粗生成物２-２０を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３５８.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-２０の合成
前のステップの反応の生成物２-２０（１８ｇ, ５０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、酸化銀（９.３ｇ, ７５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながらヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）（９.３ｍＬ, １５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）して、１２ｇの淡黄色油状物である生成物３-２０を獲得し、収率は６５％である。 ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ/ｚ３７２.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-２０の合成
前のステップの反応の生成物３-２０（５.６ｇ, １５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオライド（３０ｍＬ, １Ｎ, ３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=２０:１）して、２ ｇの淡黄色油状物である生成物４-２０を獲得し、収率は８０％である。 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１３４.７ （Ｍ + Ｈ）+. １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ３.９３-３.８７（ｍ, ２Ｈ）, ３.８３-３.７９ （ｍ, １Ｈ）, ３.７９（ｓ, １Ｈ）, ３.５０ （ｓ, １Ｈ）.
化合物５-２０の合成
前のステップの反応の生成物４-２０（４０２ｍｇ, ３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４４０ｍｇ, ３.６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、アリルクロロホルメート（ａｌｌｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（０.３８ｍＬ, ３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）して、５００ｍｇの淡黄色油状物である生成物５-２０を獲得し、収率は７６％である。 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２１９.７（Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-２０の合成
前のステップの反応の生成物５-２０（４３６ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ, ０.０１ｍｍｏｌ）を、乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１５ｍＬの１,４-ジオキサン（１,４-ｄｉｏｘａｎｅ）を添加し、１００℃まで昇温させて１時間攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）して、１６０ｍｇの
淡黄色油状物である生成物６-２０を獲得し、収率は４６％である。 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １７５.７（Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-２０の合成
前のステップの反応の生成物６-２０（１.７４ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却させ、攪拌しながら１Ｍのボランテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。反応液０℃まで冷却させ、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）を滴下し、６ｍＬの３０％含有量の過酸化水素をゆっくり添加し、反応液を室温まで昇温させて一晩攪拌する。８０ｍＬのエーテルを添加し、有機相を分離し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.２ｇの淡黄色油状物である粗生成物７-２０を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物８-２０の合成
前のステップの反応の生成物７-２０（９６０ｍｇ, ５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.８３ｍＬ, ６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.４４ｍＬ, ５.５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１.３ｇの淡黄色油状物である粗生成物８-２０を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２７１.７（Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-２０の合成
前のステップの反応の粗生成物８-２０（２７０ｍｇ, １ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（２２８ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）で精製して、１７０ｍｇの茶色油状物である生成物９-２０を獲得し、収率は６８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５１.７（Ｍ + Ｈ）+, １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ３.９７ （ｔ, Ｊ=３.６Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７５-３.６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.５８-３.４９ （ｍ, ２Ｈ）, ３.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９２（ｔ, Ｊ=５.６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.３２（ｓ, ３Ｈ）, １.８７-１.８１ （ｍ, ２Ｈ）.
化合物１１-２０の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物９-２０（１２５ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのメタノールと２ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２１０ｇ, ５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１２６ｍｇ, １ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、８０ｍｇの淡黄色油状物である生成物１１-２０を獲得し、収率は６７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２４１.７ （Ｍ +
Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０５４の合成
前のステップの生成物１１-２０（５８ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３２ｍｇ, ０.６４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（４６ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、精製して、二つの異性体：２５ｍｇの白色固体であるＣＥ-０５４（Ｐ１）、１３ｍｇの淡黄色固体であるＣＥ-０５５（Ｐ２）を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７８７.７ （Ｍ + Ｈ）+.
ＨＰＬＣ （１５ ｍｉｎ）:ＣＥ-０５４, Ｒｔ=１０.５８ｍｉｎ; ＣＥ-０５５, Ｒｔ=１０.７５ ｍｉｎ
Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ: Ａ: ｗａｔｅｒ（０.０１％ＴＦＡ） Ｂ: ＡＣＮ（０.０１％ＴＦＡ）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ: ０ｍｉｎ ５％Ｂ,３ｍｉｎ ５％Ｂ,１０ｍｉｎ９５％Ｂ,１５ｍｉｎ ９５％Ｂ
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ: １.２ｍｌ/ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ: Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ-Ｃ１８, ４.６×１５０ｍｍ,５ｕｍ
Ｏｖｅｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ: ４０℃。
ＣＥ-０５４:１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ６.８９ （ｓ, １Ｈ）, ６.８６（ｓ, １Ｈ）, ６.４６ ＆ ６.４４（ｄｄ, Ｊ１=１２.０ Ｈｚ, Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２７ （ｓ, １Ｈ）, ６.２３ （ｄ, Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５９ ＆
５.５７（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２７ （ｔ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.１４-４.１２ （ｍ, １Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.７８-３.７６ （ｍ, １Ｈ）, ３.６５（ｔ, Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）, ３.５２（ｔ, Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５２（ｓ, ３Ｈ）, ３.４４-３.４０ （ｍ, １Ｈ）, ３.３７（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１４.０Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８９ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８１ （ｔ, Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）, ２.６０ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.３９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.２５ ＆ ２.２３ （ｄｄ, Ｊ１=８.８Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, １.９４（ｄ, Ｊ=９.２ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.６９（ｓ, ３Ｈ）, １.６２ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, ２Ｈ）, １.３０ （ｄ, Ｊ=４.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２０-１.１２ （ｍ, ２Ｈ）, ０.８３（ｓ, ３Ｈ）.
ＣＥ-０５５: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ７.１３ （ｓ, １Ｈ）, ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.４５ ＆ ６.４３（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２９ （ｓ, １Ｈ）, ６.２６ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ５.５７ ＆ ５.５５（ｄｄ, Ｊ１=１１.２ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９０ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ４.３７ ＆ ４.３６（ｄｄ, Ｊ１=７.２ Ｈｚ, Ｊ２=３.２Ｈｚ,１Ｈ）,
４.２４ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７８-３.７６ （ｍ, １Ｈ）, ３.７１-３.６０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.５９ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ）, ３.５０-３.４０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３７（ｓ, ６Ｈ）,
３.１８ （ｄ, Ｊ=１４.０Ｈｚ,１Ｈ）, ３.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８８ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）, ２.８３ （ｔ, Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）, ２.５９ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）, ２.４２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.２５ ＆ ２.２３ （ｄｄ, Ｊ１=８.８Ｈｚ, Ｊ２=３.２ Ｈｚ,１Ｈ）, １.９４（ｄ, Ｊ=９.２ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６２ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, １.２９ （ｄ, Ｊ=４.８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２０-１.１２ （ｍ, ２Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
実施例２１：ＣＥ-０５６の合成経路
実験ステップ
化合物２-２１の合成
化合物１-２１（３ｇ, １４.３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ＴＢＤＰＳＣｌ（４.３２ｇ, １５.７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１.０７ｇ, １５.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を常温で２時間攪拌し、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）で精製して、５ｇの無色油状物である生成物２-２１を獲得し、収率は７８％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４４９.２ （Ｍ +
Ｈ）+.
化合物３-２１の合成
前のステップの反応の生成物２-２１（５ｇ, １１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（１.３２ｇ, ５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を常温で２時間攪拌し、減圧してメタノールを除去し、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、３.２ｇの無色油状物である生成物３-２１を獲得し、収率は８３％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ３４５.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-２１の合成
前のステップの反応の生成物３-２１（３.２ｇ, ９.３ｍｍｏｌ）と化合物Ｍ１（３.２ｇ, １４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却させ、バッチで水素ナトリウム（０.７５ｇ、６０％の含有量、鉱油中に懸濁、１８.６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温まで昇温させて３ｈ攪拌する。反応液を０℃まで冷却させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下して消光反応させ、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（１００ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５:１）で精製して、１.４ｇの淡黄色油状物である生成物４-２１を獲得し、収率は３１.５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ４７９.２（Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-２１の合成
前のステップの反応の生成物４-２１（１.４ｇ, ３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１ＮのＴＢＡＦ（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｆｌｕｏｒｉｄｅ）テトラヒドロフラン溶液（４.５ｍｌ, ４.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を常温で５時間攪拌し、５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、０.５５ｇの無色油状物である生成物５-２１を獲得し、収率は７３％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２４１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-２１の合成
前のステップの反応の生成物５-２１（０.５５ｇ, ２.３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのアセトンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、新しく調製されたＪｏｎｅｓ試薬（０.４６ｇ, ４.６ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下し、約２分間で滴下し終わる。反応液を室温ま
で昇温させて一晩攪拌し、１ｍＬのイソプロピルアルコールを添加して消光反応させ、減圧してアセトンを除去し、５０ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５５.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-２１の合成
前のステップの反応の生成物６-２１（０.５ｇ, ２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴条件で、塩化チオニル（０.４８ ｇ, ４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を常温まで昇温させて一晩攪拌し、５０ｍｌの水を添加して消光反応させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、０.５ｇの無色油状物である生成物７-２１を獲得し、収率は８１％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２６９.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物８-２１の合成
前のステップの反応の生成物７-２１（０.５ｇ, １.９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガスを３回置換し、３０ｍｇの１０％であるパラジウム炭素粉末を添加する。反応液を水素ガスを３回置換し、水素雰囲気の下で、室温で一晩攪拌する。窒素ガスを３回置換し、２０ｍＬのジクロロメタンを添加し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、０.３２ｇの淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次
のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ １７９.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物９-２１の合成
前のステップの反応の生成物８-２１（０.３２ｇ, １.８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.３ｍＬ, ２.１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.１７ｍＬ, ２.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。２０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機
相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチ
ル=３:１）で精製して、２５０ｍｇの無色油状物である生成物９-２１を獲得し、収率は５２％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２５７.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物１０-２１の合成
前のステップの反応の粗生成物９-２１（２５０ｍｇ, １ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（１２０ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３:１）で精製して、１７０ｍｇの茶色油状物である生成物１０-２１を獲得し、収率は７４％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ/ｚ ２３７.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物１２-２１の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物１０-２１（１７０ｍｇ, ０.７２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（８６ｍｇ, ３.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１４０ｍｇ, １.１ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（３０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩で３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、１００ｍｇの淡黄色油状物である生成物１２-２１を獲得し、収率は６１％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ２２７.１（Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０５６の合成
前のステップの生成物１２-２１（１００ｍｇ, ０.４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７３ｍｇ, ０.８４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３４ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（７９ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、３ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０５６を獲得し、収率は３％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ７７３.３ （Ｍ + Ｈ）+.
実施例２２：ＣＥ-０５７の合成経路
実験ステップ
化合物２-２２の合成
エチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）（７.６ｍＬ, ０.１５ｍｏｌ）を、１００ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、１００ｍｇの金属ナトリウムを添加し、ナトリウムブロックが完全に反応するまで室温で攪拌し、ｔ-ブチルアクリレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）（１４.５ｍＬ, ０.１ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌する。減圧してテトラヒドロフランを除去し、残留物に１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、１４ｇの無色油状物である生成物２-２２を獲得し、収率は７３
％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９１.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物３-２２の合成
前のステップの反応の生成物２-２２（７.６ｇ, ４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６.６ｍＬ, ４８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（３.５ｍＬ, ４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。５０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２６９.１ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物４-２２の合成
前のステップの反応の粗生成物３-２２（２.７ｇ, １０.０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、チオ酢酸カリウム（２.３ｇ, ２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌し、３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２:１）で精製して、２.０ｇの茶色油状物である生成物４-２２を獲得し、収率は８６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ２４８.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-２２の合成
窒素ガスの保護の下で、前のステップの反応の生成物４-２２（２ｇ, ８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールと１０ｍＬの水の混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（０.７
８ｇ, ３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、窒素ガスの保護の下で、室温で２時間攪拌し、Ｓ-メチルメタンチオールスルホネート（１.２ｇ, ９.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、続いて室温で一晩攪拌する。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで３回（５０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル/酢酸エチル=１:２）で精製して、１.２ｇの淡黄色油状物である生成物６-２２を獲得し、収率は７５％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１９７.０（Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-２２の合成
前のステップの生成物６-２２（４７ｍｇ, ０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３２ｍｇ, ０.６４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（４５ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、３０ｍｇの白色固体である生成物７-２２を獲得し、収率は５０％である。
化合物８-２２の合成
前のステップの反応の生成物７-２２（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬの酢酸エチルと０.５ｍＬのメタノールの混合溶剤に溶解させ、ジチオスレイトールＤＴＴ（１５ｍｇ, ０.１０ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬのＰＨ=７.５であるりん酸カリウム緩衝液に添加して溶解させる。反応液を、窒素ガスの保護の下で、３時間攪拌する。１ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液を添加して消光反応させる。酢酸エチルで３回（５ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ｉｎＨ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ ｆｒｏｍ ５％ ｔｏ ９５％）で精製して、１１ｍｇの白色固体である生成物８-２２を獲得し、収率は７７％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ６９７.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０５７の合成
前のステップの反応の生成物８-２２（１０ｍｇ, ０.０１４ｍｍｏｌ）を、１.５ｍＬ
のテトラヒドロフランに溶解させ、１.５ｍＬのＰＨ=６であるりん酸カリウム緩衝液と４-（Ｎ-マレイミドメチル）シクロヘキサン-１-カルボン酸スクシンイミドエステル（２３ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護の下で、室温で一晩攪拌する。反応液を、ろ過し、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、９.５ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０５７を獲得し、収率は６６％である。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０３０.６ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.７８ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４７ ＆ ６.４３（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.３９ （ｓ, １Ｈ）, ６.１９ （ｄ, Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）,
５.５７ ＆ ５.５４（ｄｄ, Ｊ１=１５.２ Ｈｚ, Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９３-４.８８ （ｍ,１Ｈ）, ４.２９-４.２１ （ｍ,１Ｈ）, ３.９９（ｓ, ３Ｈ）, ３.９２-３.８５ （ｍ, １Ｈ）, ３.８４-３.６８ （ｍ, ４Ｈ）, ３.５５-３.４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３９（ｔ, Ｊ=６.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.３０-３.１８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１５（ｄ, Ｊ=１７.２ Ｈｚ, ３Ｈ）, ３.１０-２.９４ （ｍ, １Ｈ）, ２.９４-２.６７ （ｍ, ４Ｈ）, ２.８３（ｓ, ３Ｈ）, ２.６１-２.４７ （ｍ, ３Ｈ）, ２.１６（ｄ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.９８-１.９０ （ｍ, １Ｈ）, １.８０-１.７８ （ｍ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６４-１.４５ （ｍ, ４Ｈ）, １.３２-１.２５ （ｍ, ４Ｈ）, １.０８（ｑ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８４（ｓ, ３Ｈ）.
実施例２３：化合物ＣＥ-０６３の合成経路
実験ステップ
化合物２-２３の合成
ペンタブチレングリコール（ｐｅｎｔａｂｕｔｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）（１１.３ｍ
Ｌ, ４５ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、５０ｍｇの金属ナトリウムを添加し、ナトリウムブロックが完全に反応するまで室温で攪拌し、ｔ-ブチルアクリレート（４.３５ｍＬ, ３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌する。減圧してテトラヒドロフランを除去し、残留物に８０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水で３回（５０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=２０:１）で精製して、８ｇの無色油状物である生成物２-２３を獲得し、収率は６５％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４３２.９ （Ｍ + Ｎａ）+.
化合物３-２３の合成
前のステップの反応の生成物２-２３（２.０５ｇ, ５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.８５ｍＬ, ６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（０.４５ｍＬ, ５.５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで昇温させて２時間攪拌する。３０ｍＬの水を添加して消光反応させ、有機相を分離し、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物である粗生成物を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。
化合物４-２３の合成
前のステップの反応の生成物３-２３（２.５ｇ, ５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させ、アジ化ナトリウム（３９０ｍｇ, ６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃まで昇温させて４時間攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、３０ｍＬの水を添加して消光反応させ、酢酸エチルで３回（３０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回（３０ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を獲得し、シリコーンカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１:１）で精製して、１.８ｇの淡黄色油状物である生成物４-２３を獲得し、二つのステップの反応の収率は８４％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４３６.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物５-２３の合成
前のステップの反応の生成物４-２３（１.７４ｇ, ４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラ
ヒドロフランと５ｍＬの水に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１.３１ｇ, ５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で一晩攪拌する。減圧してテトラヒドロフランを除去し、１０ｍＬの１Ｎ希塩酸を添加し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、冷凍乾燥して、１.５ｇの淡黄色油状物である粗生成物５-２３を獲得する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ４１０.３ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物６-２３の合成
前のステップの反応の粗生成物５-２３（８１８ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、０.８ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温させて１時間攪拌し、ＬＣＭＳで原料が完全に転換したことを検出し、常温で減圧してジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を除去し、７００ｍｇの淡黄色固体である粗生成物６-２３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ３５４.２ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物７-２３の合成
前のステップの反応の粗生成物６-２３（５３０ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍＬと３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、Ｂｏｃ２Ｏ（４３６ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温させて２ｈ攪拌する。反応液を水で２回（２０ｍＬ×２）洗浄し、水相を合わせ、０.５ＭのＫＨＳＯ４溶液を添加して消光反応させ、ＰＨ=３〜４まで調整し、ジクロロメタンで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=２０:１）で精製して、３８０ｍｇの淡黄色油状物である生成物７-２３を獲得し、収率は５６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ４５３.９（Ｍ + Ｈ）+, ４７５.９（Ｍ + Ｎａ）+.
化合物８-２３の合成
前のステップの生成物７-２３（１３６ｍｇ, ０.３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１６５ｍｇ, ０.８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２４ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を、一つの乾燥したシュレンク管に入れ、アルゴンガスを３回置換し、１ｍＬのジクロロメタンを添加し、攪拌する。メイタンシノール（５７ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに添加して溶解させる。反応液を室温で２ｈ攪拌し、０.３ｍＬの水をゆっくり添加して消光反応させ、１５ｍＬの酢酸エチルを添加し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで分離して、２６ｍｇの淡黄色固体である生成物８-２３を獲得し、収率は２６％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０００.７ （Ｍ + Ｈ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.７８ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.４０（ｓ, １Ｈ）, ６.２１ （ｄ, Ｊ=８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６３＆５.６１（
ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=６.８Ｈｚ,１Ｈ）, ５.１６ （ｂｒ, １Ｈ）, ４.９２ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２６ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８４-３.７２ （ｍ, ２Ｈ）, ３.７１-３.６０ （ｍ, ２０Ｈ）, ３.５５-３.５１ （ｍ, ２Ｈ）, ３.４７ （ｄ, Ｊ=６.８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８３-２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７２-２.６６ （ｍ, １Ｈ）, ２.６４ （ｔ, Ｊ=１０.０Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５４-２.４９ （ｍ, １Ｈ）, ２.１８（ｔ, Ｊ=１１.２ Ｈｚ, １Ｈ）, １.９３（ｄ, Ｊ=７.６ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.７４-１.６９ （ｍ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６４ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, １.４４ （ｓ, ９Ｈ）, １.２７ （ｄ, Ｊ=７.６Ｈｚ, ３Ｈ）, ０.８５ （ｓ, ３Ｈ）.
化合物９-２３の合成
前のステップの反応の生成物８-２３（３０ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で０℃まで冷却させ、０.４ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温させて１時間攪拌し、ＬＣＭＳで原料が完全に転換したことを検出し、常温で減圧してジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を除去し、２０ｍｇの淡黄色固体である粗生成物９-２３を獲得し、直接に次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ ９００.７ （Ｍ + Ｈ）+.
化合物ＣＥ-０６３の合成
化合物９-２３（２０ｍｇ, ０.０２２ｍｍｏｌ）とＣＥ-Ｌ-０５５（１２ｍｇ, ０.０４４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの水に懸濁し、０.２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、反応液を室温で２時間攪拌する。粗生成物を、直接に分取ＨＰＬＣで精製して、５ｍｇの白色固体である生成物ＣＥ-０６３を獲得し、収率は２１％である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ１０７３.３（Ｍ + Ｎａ）+.
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ７.０１（ｂｒ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）, ６.７７ （ｓ, １Ｈ）, ６.６９（ｓ, ２Ｈ）, ６.５１ （ｓ, １Ｈ）, ６.４４ ＆ ６.４２ （ｄｄ, Ｊ１=１２.４Ｈｚ, Ｊ２=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）, ６.２１（
ｄ, Ｊ=８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６３＆５.６１（ｄｄ, Ｊ１=１２.４ Ｈｚ, Ｊ２=７.２Ｈｚ,１Ｈ）, ４.９２ （ｄ, Ｊ=９.２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２６ （ｔ, Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８４ （ｔ, Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）, ３.８１-３.７４ （ｍ, ２Ｈ）, ３.７０-３.６０ （ｍ, ２２Ｈ）, ３.５６-３.５２ （ｍ, ３Ｈ）, ３.４７（ｄ, Ｊ=７.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.４４-３.３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ=１０.４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８５-２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７２-２.６６ （ｍ, １Ｈ）, ２.５３ （ｄ, Ｊ=６.０Ｈｚ, ３Ｈ）, ２.２４-２.１５ （ｍ, ２Ｈ）, １.６８（ｓ, ３Ｈ）, １.６４ （ｄ, Ｊ=１１.２Ｈｚ, １Ｈ）, １.５０-１.４３ （ｍ, １Ｈ）, １.２７（ｓ, ３Ｈ）, ０.８５ （ｓ, ３Ｈ）.
実施例２４：Ｔ-ＣＥ-０４０の製造
Ｇａｉｌ Ｄ. ＬｅｗｉｓＰｈｉｌｌｉｐｓ,ｅｔ ａｌ.,Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ., ２００８, ６８, ９２８０及びＴｅｅｍｕ Ｔ. Ｊｕｎｔｔｉｌａ, ｅｔ ａｌ., Ｂｒｅａｓｔ. Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ. Ｔｒｅａｔ., ２０１１, １２８, ３４７等の文献を参考して、実施例中に製造された抗ＨＥＲ２抗体（抗ヒト上皮増殖因子受容体２抗体、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ））を、溶液Ａ（１００ｍＭのりん酸塩緩衝液、ｐＨ=７.５）で一晩透析し、透析液を、溶液Ａで１０ｍｇ/ｍＬになるまで希釈する。ＣＥ-０４０と抗体の比率が６:１となるようにＣＥ-０４０を添加する。そして、ＤＭＦを全量の３０％になるようにＤＭＦに添加し、２５℃で３.５時間反応させ、また反応物が均一に混合されるまで続いて攪拌する。過量の試薬及び小分子薬物は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ-２５（ＧＥ商品番号：１７-００３１-０１）を有するゲル濾過カラムで除去し、予めｐＨ=５.０であるコハク酸溶液でクロマトグラフィーカラムを平衡化し、精製してＴ-ＣＥ-０４０を獲得する。そして、抗体薬物複合体を、ｐＨ=５.０であるコハク酸溶液で一晩透析し、その後０.２２ミクロンのフィルターでろ過し、４℃で保存する。ハーセプチン抗体当たりの最終共役ＣＥ-０４０の数は、共役物が２５２ｎｍと２８０ｎｍでの吸光度とＬＣ-ＭＳで検出することによって確定し、またＳＥＣを使用して複合体がポリマーを含んでいるかどうかを検出する。ＬＣ-ＭＳを使用してＣＥ-０４０とハーセプチンＨｅｒｃｅｐｔｉｎの薬物抗体比率（ＤＡＲ）が３.４６:１であることを確定する。
実施例２５：Ｔ-ＣＥ-０６３の製造
実施例中に製造された抗ＨＥＲ２抗体（抗ヒト上皮増殖因子受容体２抗体、ハーセプチン）を、溶液Ａ（２５ｍＭのホウ酸ナトリウム緩衝液、２５ｍの塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ），１ｍＭＤＴＰＡ，ＰＨ=７.０）で一晩透析し、５ｍｇ/ｍＬになるまで希釈する。ＴＣＥＰと抗体の比率が２.５:１（モル当量）となるように５ｍＭのＴＣＥＰを添加し、２５℃で２時間反応させ、また反応物が均一に混合されるまで続いて攪拌する。そしてＣＥ-０６３と抗体の比率が１０:１（モル当量）となるようにＣＥ-０６３を添加し、またＤＭＳＯを全量の１０％になるようにＤＭＳＯを添加し、２５℃で２時間反応させ、また反応物が均一に混合されるまで続いて攪拌する。過量の試薬及び小分子薬物は、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ-２５（ＧＥ商品番号：１７-００３１-０１）を有するゲル濾過カラムで除去し、予めｐＨ=７.４であるりん酸緩衝塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｔ）でクロマトグラフィーカラムを平衡化し、精製してＴ-ＣＥ-０６３を獲得する。そして、複合体を、ｐＨが７.４であるりん酸緩衝塩溶液で一晩透析し、その後０.２２ミクロンのフィルターでろ過し、４℃で保存する。ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）抗体当たりの最終共役ＣＥ-０６３の数は、ＨＩＣで検出することによって確定し、またＳＥＣを使用して複合体がポリマーを含んでいるかどうかを検出する。ＨＩＣを使用して検出したＣＥ-０６３とハーセプチンの比率（ＤＡＲ）が３.５２:１であることを確定する。
実施例２４〜２５を参照して、本発明の他の抗体薬物複合体を製造することができる。
生物活性テスト
Ｔ-ＣＥ-０４０とＴ-ＣＥ-０６３抗体薬物複合体生物活性テスト
Ｈｅｒ２陽性ヒトＢＴ４７４乳房腫瘍細胞（ＢＴ４７４と略称する）、Ｈｅｒ２低発現
ヒトＭＣＦ-７乳房腫瘍細胞（ＭＣＦ-７と略称する）及びＭＣＦ-７でＨｅｒ２をトランスフェクトしたヒト乳房腫瘍ＭＣＦ７-Ｈｅｒ２安定細胞株（ＭＣＦ-７-Ｈｅｒ２と略称する）（参考文献：Ｔｅｅｍｕ Ｔ. Ｊｕｎｔｔｉｌａ, ｅｔ ａｌ., Ｂｒｅａｓｔ. Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ. Ｔｒｅａｔ., ２０１１, １２８, ３４７とＪｅｆｆｒｅｙ Ｊ. Ｗａｌｌｉｎｅｔ ａｌ., Ｃｌｉｎ. Ｃａｎｃｅｒ. Ｒｅｓ. ,２０１２, １８, ３９０１で開示した製造組換え細胞を製造する方法で製造し、本出願は、ここで当該文献の全文を引用する。）を用いる。腫瘍細胞に対するＴ-ＣＥ-０４０とＴ-ＣＥ-０６３抗体薬物複合体の成長阻害を評価した。ＢＴ４７４、ＭＣＦ７-Ｈｅｒ２とＭＣＦ-７を、０.２５％（
体積/体積）のトリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）を使用して消化して、細胞を剥離し、そして１００ｕｌの完全培地に懸濁し、２０００個の細胞を９６ウェルプレートに播種して培養する。３７℃で一晩付着して成長させ、そして１００ｌの濃度勾配が異なるＴ-ＣＥ-０４０とＴ-ＣＥ-０６３抗体薬物複合体及び完全培地を添加する。１２０時間後に、５０ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ (R)蛍光細胞活性検出試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(R) Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、相対的細胞増殖分析を行う。Ｔ-ＣＥ-０４０、Ｔ-ＣＥ-０６３及びＴ-ＤＭ１の腫瘍細胞成長阻害グラフは、具体的に図１〜図６に示し、ここで、横軸は薬物の濃度（即ちＡＤＣ濃度）を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。図１〜図６に示すように、Ｔ-ＣＥ-０４０は上述した三種類の腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害することができ、その効果はＴ-ＤＭ１と同等またはそれ以上である。
他の化合物の生物活性を上述と同じ操作に沿ってテストし、その結果を以下の表に示す。

以上は、本発明の具体的な実施形態に関して記述したが、当業者は、これらがただ例示的に説明するためであり、本発明の原理と実質を脱離しない前提の下で、これらの実施形態に対して、様々な変更または修正をすることができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は、添付した特許請求の範囲により限定されるものである。

Claims (15)

  1. Ｚは、酸素原子（ｏｘｙｇｅｎ ａｔｏｍ）であり、Ｒ １は存在せず、
    Ｒ ２は、水素またはハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）に置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    ｍは、０または１であり、
    ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｙ１は、酸素原子、化学結合または
    であり、ｘ２は、１〜２４の整数であり、
    ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｒ３及びＲ４は、独立的に水素、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）または置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、前記Ｒ３またはＲ４において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基で、前記置換とは、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙｇｒｏｕｐ）に置換されることを指し、
    ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｑ１は、
    または
    であり、Ｒ８は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基、
    または
    であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｙ１は、０または１であり、前記Ｒ８において、前記「置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基」においての前記置換とは、
    に置換されることを指し、ｔは、１または２であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
    Ｒ６は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基または
    であり、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
    Ｒ７は、水素、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基または
    であり、
    ｍＡｂは、モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）を示し、
    ｋは、１〜８中のいずれか一つの値である
    ことを特徴とする式ＩＢに示される抗体薬物複合体。
  2. 前記Ｒ２がハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であり、
    又は、
    前記Ｒ２がハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記ハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、ハロゲン置換されたメチル基、ハロゲン置換されたエチル基、ハロゲン置換されたプロピル基、ハロゲン置換されたイソプロピル基、ハロゲン置換されたブチル基、ハロゲン置換されたイソブチル基またはハロゲン置換されたｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記ｐは、０、１または２であり、
    又は、
    前記ｎは、０、１または２であり、
    又は、
    前記ｑは、０、１または２であり、
    又は、Ｙ１が化学結合である場合、前記化学結合は、単結合であり、
    又は、Ｙ１が
    である場合、前記
    において、ｘ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    又は、
    前記Ｒ３及びＲ４が独立的に置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記Ｒ３及びＲ４が独立的に置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、置換されたメチル基、置換されたエチル基、置換されたプロピル基、置換されたブチル基、置換されたイソプロピル基、置換されたイソブチル基または置換されたｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記Ｒ３及びＲ４において、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基においての前記置換が、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基に置換されることを指す場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基またはｔ-ブトキシ基であり、
    又は、
    前記ｘは、０、１または２であり、
    又は、
    Ｑ１が
    である場合、前記
    において、Ｒ８が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、置換又は未置換されたメチル基、置換又は未置換されたエチル基、置換又は未置換されたプロピル基、置換又は未置換されたイソプロピル基、置換又は未置換されたブチル基、置換又は未置換されたイソブチル基または置換又は未置換されたｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記Ｒ６が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    又は、
    前記Ｒ７が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルキル基は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    又は、
    前記Ｒ７が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ１２のアルコキシ基は、置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基であり、
    ｍＡｂは、モノクローナル抗体、又はハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）であることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体。
  3. 前記Ｒ２がハロゲン置換されたメチル基である場合、前記ハロゲン置換されたメチル基は、
    であり、
    又は、
    前記Ｒ３及びＲ４が独立的に置換されたメチル基である場合、前記置換されたメチル基は、
    であり、
    又は、
    Ｑ１が
    である場合、前記
    において、前記Ｒ８が置換されたプロピル基である場合、前記置換されたプロピル基は、
    であり、
    又は、
    前記Ｒ６が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記Ｒ７が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    前記Ｒ７が置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基である場合、前記置換又は未置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙｇｒｏｕｐ）、イソブトキシ基（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙｇｒｏｕｐ）またはｔ-ブトキシ基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ）であることを特徴とする、請求項２に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体。
  4. 式ＩｂまたはＩｂ１に示されるような抗体薬物複合体であり、
    式ＩｂまたはＩｂ１に示される抗体薬物複合体において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て請求項１〜３のいずれか一項に記載の通りであり、
    Ｙは、酸素原子または化学結合であり、Ｙ２は、
    であり、ｘ２は１〜２４の整数であり、Ｑ２は、
    または
    であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６であることを特徴とする、請求項１に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体。
  5. .
    中の化合物のいずれか一つであることを特徴とする抗体薬物複合体。
  6. 式ＩＡに示される化合物において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て請求項１〜３のいずれか一項に記載の通りであり、Ｑ３は、
    または
    であり、ｔは、１または２であり、ｔ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
    Ｒ５１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、
    またはハロゲンであり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であることを特徴とする式ＩＡに示される中間体。
  7. 前記Ｒ５１がＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    Ｒ５１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    又は、
    前記Ｒ９がＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であることを特徴とする、請求項６に記載の式ＩＡに示される中間体。
  8. 式ＩａまたはＩａ１に示されるような中間体であり、
    式Ｉａ及び式Ｉａ１に示される中間体において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て請求項６または７に記載の通りであり、
    式Ｉａに示される中間体において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、
    であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｙ１は、０または１であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    式Ｉａ１に示される中間体において、Ｒ５２は、水素またはハロゲンであることを特徴とする、請求項６に記載の式ＩＡに示される中間体。
  9. 式Ｉａ１に示される中間体において、Ｒ５において、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    式Ｉａ１に示される中間体において、Ｒ９において、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ-ブチル基であり、
    又は、
    式Ｉａ１に示される中間体において、Ｒ５２において、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであることを特徴とする、請求項８に記載の式ＩＡに示される中間体。
  10. 中の化合物のいずれか一つであることを特徴とする中間体。
  11. 有機溶剤において、ｐＨが６〜８の条件の下で、中間体ＩＡ及びモノクローナル抗体を架橋させて、式ＩＢに示される抗体薬物複合体を獲得するステップを含み、
    式ＩＡ及び式ＩＢに示される化合物において、各アルファべット及びラジカルの定義は全て請求項１〜１０のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体の製造方法。
  12. 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体及び/又は請求項６〜１０の少なくとも一項に記載の式ＩＡに示される中間体を含む癌の治療及び/又は予防のための薬物的組成物。
  13. 前記癌は、乳癌（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ）、肺癌（ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）、肝癌（ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ）、同時甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮細胞癌（ｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む皮膚癌（ｓｋｉｎｃａｎｃｅｒ）、白血球増加症（ｌｅｕｋｏｃｙｔｏｓｉｓ）、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈａｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ）、Ｔ細胞リンパ腫（Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ‘ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、有毛細胞リンパ腫（Ｈａｉｒｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ）、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔｌｙｍｐｈｏｍａ）、急性及び慢性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍ）、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、シュワン細胞腫（ｓｃｈｍａｎｎｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、セミノーマ（ｓｅｍｉｎｏｍａ）、奇形性がん腫（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、色素性乾皮症（ｘｅｒｏｄｅｒｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角質黄色腫瘍（Ｈｏｒｎｙｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）またはカポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉｓａｒｃｏｍａ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 前記癌の腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒｃｅｌｌ）は、Ｈｅｒ２陽性ヒトＢＴ４７４乳房腫瘍細胞（ｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌ）、Ｈｅｒ２低発現ヒトＭＣＦ-７乳房腫瘍細胞またはＭＣＦ-７でＨｅｒ２をトランスフェクトしたヒト乳房腫瘍（Ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒ）ＭＣＦ７-Ｈｅｒ２安定細胞株（ｓｔａｂｌｅｃｅｌｌｓｔｒａｉｎ）であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬学的組成物。
  15. 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の式ＩＢに示される抗体薬物複合体及び/又は請求項６〜１０の少なくとも一項に記載の式ＩＡに示される中間体、及び一種または多種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
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