CN109651224B - 一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法 - Google Patents

一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其是一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法，包括以下步骤；将4‑芘基‑4‑羰基丁酸与化合物B反应，经还原胺化生成中间体C；将化合物C与化合物D在溶剂和各类型缩合试剂作用下，经缩合反应形成酰胺键生成化合物E；将化合物E在溶剂和酸的作用下，脱除叔丁酯保护的羧基得到化合物F；反应时间1‑8h；所述的反应温度为10‑60℃，本发明以廉价易得的4‑芘基‑4‑羰基丁酸为起始原料，经过三步反应得到一种荧光蛋白质交联剂，有显著的荧光特性，实现蛋白质交联剂的链接臂长的自由调节。

Description

一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法。
背景技术
马来酰亚胺型蛋白质交联剂是异双功能蛋白质交联剂的一个分支，其结构中的马来酰亚胺基端可以与蛋白结构中的巯基发生化学偶联，另一端的羧基可以与化学中的基团发生化学反应，最终获得蛋白与化学药的桥接偶联，使药物具备靶向作用，是抗体偶联（ADC）药物的关键试剂，一方面蛋白质交联剂剂链接臂的结构、链长对于抗体偶联药物的稳定性、活性都有显著的影响，寻找合适链长的蛋白质交联剂是蛋白质交联剂研究过程中的重要内容，另一方面通过在蛋白质交联剂中引入荧光发色基团，可以根据荧光特性观察抗体偶联药物在人体内富集和代谢的情况，实现对于抗体偶联药物的代谢跟踪，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法，以解决上述背景技术中提出问题，以易得的4-芘基-4-羰基丁酸为原料，经过三步反应合成含有芘基发色官能团的异双功能蛋白质交联剂，该种蛋白交联剂具有显著的荧光特性，链接臂臂长可以自由控制，具有广阔的应用前景。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
设计一种荧光蛋白质交联剂，其结构如结构式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
结构式（I）。
本发明进一步保护所述一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将4-芘基-4-羰基丁酸与化合物B反应，经还原胺化生成中间体C；所述化合物B与化合物A的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2；反应时间1-8h；反应温度为10-40℃；溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等极性非质子性溶剂；
步骤二、将化合物C与化合物D在溶剂和各类型缩合试剂作用下，经缩合反应形成酰胺键生成化合物E；所化合物D与化合物C的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.5；缩合剂包括DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、DEPBT、TBTU、PYBOP等常规缩合试剂，反应时间1-8h；溶剂包括乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO等极性非质子性溶剂；
步骤三、将化合物E在溶剂和酸的作用下，脱除叔丁酯保护的羧基得到化合物F；所述化合物E与酸的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.5；反应时间1-8h；所述的反应温度为10-60℃。
本发明所述的具体制备过程结构式如下所示：
Figure 490902DEST_PATH_IMAGE002
结构式（II）；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
结构式（III）；
Figure 836433DEST_PATH_IMAGE004
结构式（IV）。
优选的，步骤一中，所述化合物B为氨基乙酸叔丁酯、氨基乙酸叔丁酯盐酸盐、氨基乙酸叔丁酯醋酸盐、氨基乙酸叔丁酯硫酸盐、氨基乙酸叔丁酯三氟乙酸盐及其同系物；所述还原胺化试剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。
优选的，步骤一中，所述化合物B如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱。
优选的，步骤二中，所述化合物D为氨乙基马来酰亚胺、氨乙基马来酰亚胺乙酸盐、氨乙基马来酰亚胺盐酸盐、氨乙基马来酰亚胺三氟乙酸盐及其同系物。
优选的，步骤二中，所述化合物D如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱。
优选的，步骤三中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸等无机酸；所述的溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等非质子性溶剂。
本发明提出的一种荧光蛋白质交联剂及其制备方法，有益效果在于：
1、本发明以廉价易得的4-芘基-4-羰基丁酸为起始原料，经过三步反应得到一种荧光蛋白质交联剂；
2、本发明得到一种荧光蛋白质交联剂包含芘官能团，有显著的荧光特性；
3、本发明得到一种荧光蛋白质交联剂可以引入不同个数的碳链，实现蛋白质交联剂的链接臂长的自由调节。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1，一种荧光蛋白质交联剂，其结构如结构式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
结构式（I）。
一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将4-芘基-4-羰基丁酸与化合物B反应，经还原胺化生成中间体C；所述化合物B与化合物A的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2；反应时间1-8h；反应温度为10-40℃；溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等极性非质子性溶剂；其具体制备过程如结构式（II）所示：
Figure 190054DEST_PATH_IMAGE006
结构式（II）；
所述化合物B为氨基乙酸叔丁酯、氨基乙酸叔丁酯盐酸盐、氨基乙酸叔丁酯醋酸盐、氨基乙酸叔丁酯硫酸盐、氨基乙酸叔丁酯三氟乙酸盐及其同系物；所述化合物B如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱，所述还原胺化试剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；
步骤二、将化合物C与化合物D在溶剂和各类型缩合试剂作用下，经缩合反应形成酰胺键生成化合物E；所化合物D与化合物C的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.5；缩合剂包括DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、DEPBT、TBTU、PYBOP等常规缩合试剂，反应时间1-8h；溶剂包括乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO等极性非质子性溶剂；其具体制备过程结构式（III）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
结构式（III）；
所述化合物D为氨乙基马来酰亚胺、氨乙基马来酰亚胺乙酸盐、氨乙基马来酰亚胺盐酸盐、氨乙基马来酰亚胺三氟乙酸盐及其同系物，所述化合物D如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱；
步骤三、将化合物E在溶剂和酸的作用下，脱除叔丁酯保护的羧基得到化合物F；所述化合物E与酸的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.5；反应时间1-8h；所述的反应温度为10-60℃；其具体制备过程结构式（IV）所示：
Figure 237513DEST_PATH_IMAGE008
结构式（IV）；
所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸等无机酸；所述的溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等非质子性溶剂；
具体制备过程：
S1、将4-芘基-4-羰基丁酸30.4g加入到200ml四氢呋喃中，然后加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐20.0g以及三乙胺12.1g，冰水冷却至10-15℃，加入氰基硼氢化钠9.3g，保持10-15℃搅拌反应10h，TLC检测反应结束，向反应液中滴加醋酸至无气放出，浓缩反应液至干，加入二氯甲烷300ml以及水100ml，搅拌后分液，取二氯甲烷相用水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干，得到粗品38.2g，粗品用乙醇80ml打浆，抽滤后烘干得到中间体C的白色粉末28g，收率65.0%；
数据如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):1.46(s,9H),1.69-1.73(d,2H),2.25-2.29(t,2H),3.30-3.32(d,1H),3.70(s,2H),5.10(b,1H),7.71-8.12(m,9H),12.11(b,1H)；
S2、将中间体C28g加入乙腈120ml，然后加入2-氨乙基马来酰亚胺三氟乙酸盐24.9g，搅拌溶解后一次加入HATU37.1g，室温搅拌4h，TLC检测反应结束，浓缩除去乙腈，加入二氯甲烷200ml以及水50ml，搅拌后分液，取二氯甲烷相用水50ml洗涤一次，有机相干燥，浓缩干得粗品，粗品用乙腈110ml加热溶清，趁热过滤，滤液静置冷却析出晶体，抽滤、烘干得化合物E的白色晶体27.4g，收率78.1%；
数据如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):1.45(s,9H),1.68-1.72(m,2H),2.18-2.20(t,2H),3.30-3.32(m,1H),3.50-3.52(s,2H)3.68-3.72(m,6H),5.20(s,2H),7.72-8.14(m,9H)；
S3、将化合物E27.4g加入到乙酸乙酯120ml中，加入浓盐酸20ml，反应升温至回流反应5h,TLC检测反应结束，浓缩除去乙醇，剩余固液混合物加入乙醇50ml打浆，抽滤，滤饼用50ml乙醇淋洗，抽滤后烘干得到白色固体15.2g，收率62.1%；
数据如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):1.69-1.73(m,2H),2.18-2.20(t,2H),3.38-3.40(m,1H),3.50-3.52(s,2H)3.68-3.72(m,6H),5.20(s,2H),7.71-8.13(m,9H)。
实施例2，一种荧光蛋白质交联剂，其结构如结构式（I）所示：
Figure 436413DEST_PATH_IMAGE009
结构式（I）；
一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将4-芘基-4-羰基丁酸与化合物B反应，经还原胺化生成中间体C；所述化合物B与化合物A的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2；反应时间1-8h；反应温度为10-40℃；溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等极性非质子性溶剂；其具体制备过程如结构式（II）所示：
Figure 105292DEST_PATH_IMAGE010
结构式（II）；
所述化合物B为氨基乙酸叔丁酯、氨基乙酸叔丁酯盐酸盐、氨基乙酸叔丁酯醋酸盐、氨基乙酸叔丁酯硫酸盐、氨基乙酸叔丁酯三氟乙酸盐及其同系物；所述化合物B如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱，所述还原胺化试剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；
步骤二、将化合物C与化合物D在溶剂和各类型缩合试剂作用下，经缩合反应形成酰胺键生成化合物E；所化合物D与化合物C的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.5；缩合剂包括DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、DEPBT、TBTU、PYBOP等常规缩合试剂，反应时间1-8h；溶剂包括乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO等极性非质子性溶剂；其具体制备过程结构式（III）所示：
Figure 629814DEST_PATH_IMAGE007
结构式（III）；
所述化合物D为氨乙基马来酰亚胺、氨乙基马来酰亚胺乙酸盐、氨乙基马来酰亚胺盐酸盐、氨乙基马来酰亚胺三氟乙酸盐及其同系物，所述化合物D如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱；
步骤三、将化合物E在溶剂和酸的作用下，脱除叔丁酯保护的羧基得到化合物F；所述化合物E与酸的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.5；反应时间1-8h；所述的反应温度为10-60℃；其具体制备过程结构式（IV）所示：
Figure 384144DEST_PATH_IMAGE011
结构式（IV）；
所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸等无机酸；所述的溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等非质子性溶剂；
具体制备过程：
S1、将4-芘基-4-羰基丁酸称量30.4g加入到200ml四氢呋喃中，然后加入氨基己酸叔丁酯盐酸盐30.0g以及二异丙基乙胺16.8g，冰水冷却至10-20℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠33.8g，保持10-20℃搅拌反应12h，TLC检测反应结束，向反应液中滴加醋酸至无气放出，浓缩反应液至干，加入二氯甲烷400ml以及水100ml，搅拌后分液，取二氯甲烷相用水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩干，得到粗品39.2g，粗品用乙醇100ml打浆，抽滤后烘干得到中间体C的白色粉末31.1g，收率65.8%；
数据如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):1.25(m,2H),1.41-1.46(m,11H),1.68-1.70(m,2H),2.02-2.06(m,2H),2.24-2.28(m,4H),2.56-2.59(t,3H),3.87-3.90(m,1H),7.79-8.22(m,9H),12.21(b,1H)；
S2、将中间体C31.1g加入DMF120ml，然后加入3-氨基丙基马来酰亚胺三氟乙酸盐26.5g，搅拌溶解后一次加入DEPBT29.5g，室温搅拌5h，TLC检测反应结束，浓缩除去DMF，加入二氯甲烷300ml以及水80ml，搅拌后分液，取二氯甲烷相用水50ml洗涤一次，有机相干燥，浓缩干得粗品，粗品用乙腈140ml加热溶清，趁热过滤，滤液静置冷却析出晶体，抽滤、烘干得化合物E的白色晶体22.1g，收率55.2%；
数据如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):1.26(m,2H),1.42-1.47(m,11H),1.69-1.72(m,2H),1.96-2.06(m,4H),2.24-2.28(m,4H),2.56-2.59(t,3H),3.20-3.23(t,2H),3.48-3.52(t,2H),3.87-3.90(m,1H),5.52(s,1H),7.10(s,2H),7.79-8.22(m,9H)；
S3、将化合物E22.1g加入到二氯甲烷120ml中，加入三氟乙酸20ml，室温搅拌12h,TLC检测反应结束。浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，剩余固液混合物加入丙酮40ml打浆，抽滤，滤饼用20ml丙酮淋洗，抽滤后烘干得到白色固体15.7g，收率78.0%。
数据如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):1.29(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.57-1.59(m,2H),1.96-2.06(m,4H),2.17-2.2.20(m,4H),2.56-2.59(t,3H),3.20-3.23(t,2H),3.48-3.52(t,2H),3.87-3.90(m,1H),5.52(s,1H),7.10(s,2H),7.79-8.22(m,9H),11.6(b,1H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种荧光蛋白质交联剂，其特征在于：其结构如式(F)所示：
Figure FDA0003553962270000011
n1为1-12的整数，n2为1-12的整数。
2.根据权利要求1所述的一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
步骤一、将化合物A与化合物B反应，经还原胺化生成中间体C；所述化合物B与化合物A的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2；反应时间1-8h；反应温度为10-40℃；溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；其具体制备过程如结构式(II)所示：
Figure FDA0003553962270000012
步骤二、将化合物C与化合物D在溶剂和各类型缩合试剂作用下，经缩合反应形成酰胺键生成化合物E；所化合物D与化合物C的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.5；缩合试剂选自DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、DEPBT、TBTU、PYBOP，反应时间1-8h；溶剂选自乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO；其具体制备过程结构式(III)所示：
Figure FDA0003553962270000021
步骤三、将化合物E在溶剂和酸的作用下，脱除叔丁酯保护的羧基得到化合物F；所述化合物E与酸的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.5；反应时间1-8h；所述的反应温度为10-60℃；其具体制备过程结构式(IV)所示：
Figure FDA0003553962270000022
3.根据权利要求2所述的一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述化合物B如果是盐，则需要相体系中加入等摩尔量的有机碱。
4.根据权利要求2所述的一种荧光蛋白质交联剂的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸；所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF。
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