JP5710430B2 - JANUSキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−b]ピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、Janus キナーゼの活性を調節し、Janus キナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用なヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリジンおよびヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリミジンを提供する。
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(非特許文献1)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群を表している。
本発明は、とりわけ、1以上の JAKの活性を調節し、例えば、JAK 発現または活性に関連する疾患の治療において有用な化合物を提供する。本発明の化合物は式 Iを有し、その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグも含まれる:
A1およびA2は、独立にCおよびNから選択される;
T、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択される;
ここでA1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は芳香族である;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、-D1-D2-D3-D4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHの場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子、と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に以下から選択される: H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9およびR10は、独立に以下から選択される: H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に Hおよび-E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、独立に 非存在 または独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、独立に非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、独立に 非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい: ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd から選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい: OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Ra’およびRa’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい: OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立にH、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい:Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキルおよびハロスルファニル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル;
Rc’およびRd’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい :OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する: OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、独立に HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、またはNO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5または6;
rは、0または1;および、
sは、0または1 ]。
Y は、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q以外である。
Zは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Ra、Ra’およびRa’’は、独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい :OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’およびRd’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する: OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;および、
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル。
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
cおよびc’は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
cおよび c’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
cおよびc’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。
ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書において「ヘテロシクロアルキレン」と称する。
その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
Michael-様アクセプターとの、溶媒 、例えば、DMF中塩基 、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU)またはトリエチルアミン(TEA) の存在下、溶媒の沸点より低い温度での反応により調製できる。Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
本発明の化合物は、1以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
酢酸エチル (41 mL、0.42 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (4.90 g、0.0415 mol) の溶液に、酢酸エチル (27mL、0.28 mol)中のメタ-クロロ過安息香酸 (MCPBA; 9.3 g、0.054 mol) の溶液を0℃で添加した。反応混合物が固化したら ~20 mL MCPBA溶液を添加した。さらに~10 mL の酢酸エチルを溶液が結果として得られるように添加した。反応混合物を室温 (rt)まで昇温させ一晩撹拌し、次いで0℃に冷却し、ろ過し酢酸エチルで3回洗浄して10.94gの湿潤固体を得た。湿潤固体 (8.45 g) を次いで水 (35 mL)に懸濁し、懸濁液に13 mLの飽和Na2CO3を滴下し、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃で冷却し、ろ過し水 (x4)で洗浄し、3.55 gの淡紫色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて所望の生成物 (2.47 g、44.4% 収率)を得た。
ジメチルホルムアミド (DMF) (13.3mL、0.172 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (2.47 g、0.0184 mol)の桃色溶液に、メタン塩化スルホニル (4.0 mL、0.052 mol) を50℃で添加し、桃色が橙色に変化した。反応混合物を73℃で2時間加熱し、次いで40℃に冷却した。水 (35 mL) を添加し、その結果得られた懸濁液を0℃で冷却した。NaOH を添加し混合物のpHを約 7に調整した。混合物をろ過し、水 (x3) で洗浄し3.8 gの湿潤淡橙色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて生成物 (2.35 g、82.2% 収率)を得た。
1,2-ジメトキシエタン (0.3 mL、0.003 mol)および水 (0.3 mL、0.02 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.032 g、0.00012 mol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸 (0.027 g、0.00018 mol)、炭酸ナトリウム (0.032 g、0.00030 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.0 mg、0.0000060 mol) の混合物を130℃で4時間加熱した(その結果液体が得られたが2層であった)。反応混合物を次いで室温 (rt)に冷却し、ろ過し水 (x2) およびジメチルエーテル (DME) (x2)で洗浄し、生成物を淡橙色固体 (15 mg、44% 収率)として得た。
DMF (100 mL、1 mol)中の実施例 1、工程 1に示す手順によって調製した1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (8.0 g、0.060 mol) の溶液に、メタン無水スルホン酸 (20.8 g、0.119 mol、4部にわけて) を0℃で添加した。 混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次いでテトラメチルアンモニウムブロミド (23.0 g、0.149 mol)を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。水 (0.1 L) を添加し、わずかな発熱が観察された。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (12.5 M、12 mL) を添加し、混合物のpHを約 8に調整し、次いで ~0.25L の水を添加した。その結果得られた混合物をさらに2時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を水 x3で洗浄し6.72 g の赤褐色固体を得、これを50℃で週末にわたり乾燥させて生成物 (5.75 g、49% 収率)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.8 (1H、br); 8.2 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.19 (1H、d); 6.61 (1H、d)MS (M+H)+: 196
DMF (62 mL、0.80 mol)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (6.2 g、0.031 mol) および[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (6.7 mL、0.038 mol) の溶液に、水素化ナトリウム(1.5 g、0.038 mol)を0℃で添加し、その結果得られた溶液は不透明となった。混合物をさらに4時間撹拌し、メチル tert-ブチル エーテル (MTBE) で希釈した。有機層を分離し、水 (x2) および塩水で連続的に洗浄した。有機相 を乾燥させ、減圧下で濃縮し14.1 g の生成物を淡橙色油状物として得た。油状物 を5-20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物を無色油状物 (9.66 g 、94% 収率)として得た。
DMF (0.15 mL、0.0019 mol)中の2-プロペンニトリル(0.043 mL、0.00065 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.0091 g、0.000013 mol)、4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.036 g、0.00013 mol)、およびテトラエチルアミン (TEA) (0.15 mL、0.0011 mol) の溶液を120℃でマイクロ波に2時間供した。溶液を次いで酢酸エチルで希釈し、水(x2)および塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、62 mg の生成物を橙色固体として得た。橙色固体を分取-LCMSにより精製し12 mg のオフホワイトの固体をトリフルオロ酢酸 (TFA) 塩として得、これをMTBE (1 mL)で処理し、精製生成物を淡緑色固体(60℃で4時間乾燥、9 mg 、28% 収率)として得た。
THF (1 mL、0.01 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.107 g、0.000263 mol)およびヘキサン (0.23 mL of 1.6M)中のn-ブチルリチウムの-70℃ 溶液に、0.5g の CO2 固体を添加した。15分後、反応をNH4Clでクエンチした。 酢酸エチルおよび水 を添加した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させて84 mgのオフホワイトのガラス状物/固体を得た。固体を50% 酢酸エチル/ヘキサン、0.5% AcOHでのクロマトグラフィーにかけ、シリカゲルでサンプリングし、40 mgの精製生成物を白色固体(37% 収率)として得た。
THF (1 mL、0.01 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.040 g、0.00011 mol)(1:1のAcOH)およびN,N-カルボニルジイミダゾール (0.035 g、0.00021 mol) の溶液を1.2時間撹拌し、その後、ピペリジン (32 μL、0.00032 mol) を添加した。さらに2時間後、さらに一部のピペリジン (15 μL) を添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物 を次いで酢酸エチルと水とに分配し、飽和NaHCO3および塩水で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて49 mgの 粗生成物を橙色油状物/ガラス状物として得た。粗生成物を75-100%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。25 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物/油状物 (50% 収率)として収集した。
3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
TFA (1 mL、0.01 mol)中の4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.025 g、0.000057 mol) の溶液を1.5時間撹拌した。反応混合物 を次いで 濃縮しDCMと飽和NaHCO3 x2と塩水とに分配した。有機層 を次いで 乾燥させ、濃縮して 28 mg の生成物を白色泡状物として得た。泡状物 をメタノール (1 mL、0.02 mol)に溶解し、水中の水酸化アンモニウム(8.0M、1 mL) で1.5時間処理した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、24 mgの淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物をメチル t-ブチル エーテル (MTBE) で処理し、13 mgの白色固体を得、これをrtで週末にわたり乾燥させた。全部で 8 mg の生成物を乾燥後に得た (45% 収率)。
THF (2 mL、0.03 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.25 g、0.00061 mol)の -70℃ 溶液に、ヘキサン (0.54 mL)中の1.6 M n-ブチルリチウムを添加した。 10分後、DMF (120 μL、0.0015 mol) を添加した。反応をrtまで昇温させ一晩撹拌した。反応を次いで NH4Clでクエンチした。酢酸エチル/水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して180 mgの橙色油状物を得た。粗生成物 を25% 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングし、40 mgの 淡黄色油状物 (18% 収率)を収集した。
DCM (1 mL、0.02 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (0.025 g、0.000070 mol)および アニリン (DCM中1M、0.070 mL) の溶液を、1分間撹拌した。 酢酸 (20 μL、0.0004 mol)、アニリン (DCM中1M、140 μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.022 g、0.00010 mol)を添加した。反応を一晩撹拌しDCMと飽和NaHCO3とに分配し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて21 mgの生成物を淡橙色ガラス状物(70% 収率)として得た。
N-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチルアニリンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (58% 収率)を得た。
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘクス-2-エン-1-オン (0.019 g、0.000045 mol)および炭素上のパラジウム (Pd/C) (0.018 g、0.000017 mol) の混合物を脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに48 mgの 10% Pd/C を添加し、水素雰囲気下で 8時間撹拌した。パラジウムをろ過し、ろ液をナトリウムテトラヒドロボラート (0.032 g、0.00084 mol)とともに 5時間撹拌した。反応 を分取-HPLCにより精製し5 mgの 所望の生成物を得た。MS (M+H)+: 426
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (40% 収率)を得た。
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (アルコール は実施例 58におけるエステルのDIBAL 還元により作った) (0.056 g、0.00014 mol))の 0℃ 溶液に、水素化ナトリウム (0.0107 g、0.000268 mol) を添加した。5分後、ヨウ化メチル (18 μL、0.00029 mol) を添加し、その結果得られた混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルと水とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機相を濃縮して淡橙色油状物を得た。
4-[1-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例14、工程 3 の手順にしたがって行い、所望の生成物 (25% 収率)を得た。
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (実施例 59、工程 1のようにアルコールのメシル化により調製) (0.055 g、0.00012 mol)および1H-ピラゾール (0.025 g、0.00036 mol)の0℃ 溶液に水素化ナトリウム (0.014 g、0.00036 mol) を添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと0.1 N HCl、水とに分配した。有機相を分離し塩水で洗浄した。有機層 を次いで 濃縮して49 mgの淡橙色ガラス状物 (87% 収率)を得た。
4-1-[1-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (38% 収率)を得た。
エタノール (6 mL、0.1 mol)中のトリメチル酢酸 (0.169 mL、0.00147 mol) の溶液に炭酸セシウム (0.24 g、0.00073 mol)を添加し、その結果得られた混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除きピバリン酸セシウムを得た。
DMF (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.019 g、0.000051 mol)および炭酸カリウム (0.15g、0.0011 mol) の混合物にヨウ化メチル (0.01 mL、0.00015 mol) を2部に分けて48時間かけて添加した。水を次いで 添加し、生成物 をMTBEで抽出した。 合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (10 mg、51%)を得た。
TFA (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.010 g、0.000026 mol)の溶液を2時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を蒸発させ、残渣をメタノール (3 mL、0.07 mol)および NH4OH (1 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、トリフルオロ酢酸塩(9 mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.24 (s、1H)、8.38 (br s、1H)、8.24 (s、1H)、7.70-7.63 (m、2H)、7.08 (br s、1H)、2.55 (s、3H)、1.51 (s、9H); MS(ES):255(M+1)
THF (10 mL、0.123 mol)中の4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.05 g、0.00626 mol) の溶液に0℃でエーテル中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液(2.0 M、9.4 mL) を滴下した。混合物 を室温まで昇温させ4時間撹拌した。この混合物 を次いで カニューレを介してTHF (10 ml)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(2.84 g、0.0207 mol)の溶液に移した。30分の反応時間の後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (711 mg、35%)を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.56 (d、1H)、7.66 (d、1H)、7.60 (d、1H)、7.23 (d、1H)、5.80 (s、2H)、4.91 (s、2H)、3.60 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)、0.01 (s、9H);MS(ES):325(M+1)
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびベンゼンカルボチオアミド (0.031 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら1時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチルを添加し、その結果得られた固体をろ過により単離した。粗固体をTFAとともに1時間撹拌し、次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。粗残渣 を次いでNH4OH水溶液 およびMeOH とともに16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをトリフルオロ酢酸塩 (11 mg、18%)として得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.01 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.39 (br s、1H)、8.13-8.07 (m、2H)、7.81 (d、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.62-7.52 (m、3H)、7.22 (d、1H);MS(ES):278(M+1)
N-メチル-N-プロピルアミン (0.501 mL、0.00488 mol) をTHF (9 mL、0.1 mol)中の1,1’-チオカルボニルジイミダゾール (0.957 g、0.00537 mol) の溶液に添加し、その結果得られた 溶液を16時間撹拌した。反応混合物から中間体をシリカゲル クロマトグラフィー (DCM 中5% MeOH) により単離し、この中間体を アンモニア (MeOH 中7M 溶液) (6 mL)とともに48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。N-メチル-N-プロピルチオウレアをフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM 中4% MeOH)の後に得た。
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびN-メチル-N-プロピルチオウレア (0.030 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら2時間加熱した。次いで、エタノールを減圧下で除き、残渣を2 mL TFAに溶解し40分間撹拌した。過剰の TFA を減圧下で除き、残渣を3 mL のMeOHに溶解した。これに0.5mLのNH4OH および100 μLの エチレンジアミンを添加し、その結果得られた溶液を16時間撹拌した。溶媒を除き、次いで 水を添加し、白色沈殿を得、これを分取-HPLC (C18 、0.1% TFA を含有するACN/H2O のグラジエントで溶出) により精製し、N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩(39 mg、67%)として得た。1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.46-8.12 (br s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63 (d、1H)、7.45 (br s、1H)、3.56 (t、2H)、3.20 (s、3H)、1.78 (dq、2H)、1.00 (t、3H);MS(ES):273(M+1)
エーテル (20 mL)中のヘキサン (1.6 M、2.1 mL)中のn-ブチルリチウムの溶液に-78℃で、エーテル (5 mL)中の2-フェニル-1,3-チアゾール (449 mg、0.00278 mol) の溶液を滴下した。混合物を1時間-78℃で撹拌し、次いでホウ酸 トリメチル エステル (0.949 mL、0.00835 mol)を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ さらに40分間撹拌した。飽和 NH4Cl 水溶液、次いで 1.0 N HCl水溶液を添加した。酸性化した混合物を15分間撹拌し、所望の生成物を4部の15% イソプロパノールを含有するDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の (2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸を2-フェニル-1,3-チアゾールとの混合物として含有する566 mgの白色固体を得た。この混合物を工程 2にさらに精製せずに用いた。MS(ES):206(M+1)
DMF (4 mL、0.0516 mol)中の(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸 (75.0 mg、0.000366 mol) および 4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (80 mg、0.000244 mol)の混合物に水 (1 mL、0.0555 mol)中の炭酸カリウムの溶液 (101 mg、0.000732 mol)を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (220 mg、0.0006996 mol)および3-メチル-2-ブテノイック酸 エチル エステル (292 μL、0.00210 mol) をDMF (10 mL)に溶解した。炭酸セシウム(912 mg、0.00280 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物 をMTBEで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-60% EtOAc/ヘキサン) により精製し、エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (244 mg、79%)を得た。
エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (20 mg、0.0000452 mol)を1 mL TFA中で1時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL MeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質の蒸発、次いで分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)による精製により、エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート、トリフルオロ酢酸塩 (5 mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.19 (s、1H)、8.61 (br s、1H)、8.34-8.22 (br m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.51 (br d、1H)、7.02 (br s、1H)、3.91 (q、2H)、2.96 (s、2H)、1.70 (s、6H)、1.02 (t、3H); MS(ES):313(M+1)
TEA (38.0 μL、0.000273 mol)およびメタン塩化スルホニル (21.1 μL、0.000273 mol) を順に DCM (4 mL、0.05 mol)中の 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (実施例 58におけるように調製) (81mg、0.00020 mol) の溶液に0℃で添加した。 反応混合物を この温度で1.5時間維持し、次いで水の添加によりクエンチした。反応混合物 をDCMで4回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (87 mg) を得た。MS(ES):479(M+1)
OD-H カラムはChiral Technologies、IncからのChiralcel OD-H、3x25 cm、5 μmをいう。AD-H カラムはChiralTechnologies、Incからの ChiralPak AD-H、2x25 cm、5 μmをいう。結果を以下の表 4において化合物について要約する。
DMF (20 mL、0.2 mol)中の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.86 g、0.0056 mol)の溶液に0℃で数部において水素化ナトリウム (0.27 g、0.0067 mol)を添加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでβ-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (1.2 mL、0.0067 mol)を滴下した。その結果得られた反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-15% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し 4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.40 g、88%) を得た。
DMF (40 mL、0.5 mol)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.4 g、0.0049 mol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.4 g、0.0074 mol) の混合物に、15 mL の水中の炭酸カリウム (2.0 g、0.015 mol) を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.41 g、0.00036 mol) を添加し、反応 を125℃に30分間加熱した。混合物を放置して冷却し次いで 酢酸エチルで希釈した。希釈した反応混合物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し小体積の DMF (約 2-3 mL)中の溶液を得た。水を添加し、物質からフラスコの壁上にゴムを形成させた。次いで水 をデカントし、固体を酢酸エチルに溶解した。溶液 をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。生成物をエチル エーテルで処理し4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを白色粉末として得、これを減圧下で乾燥させた(1g、60%)。
ACN (1 mL、0.02 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.050 g、0.00016 mol) の溶液に、ヘクス-2-エンニトリル (0.100g、0.00105 mol) (シスおよびトランス異性体の混合物として) を添加し、次いで DBU(60 μL、0.0004 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ACN を減圧下で除いた。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、1.0 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-70% EtOAc/ヘキサン) により精製し56 mgの 生成物を得、これを1:1 TFA/DCMとともに1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その結果得られた生成物をエチレンジアミン (0.1 mL、0.001 mol) を含有するメタノール (4 mL、0.1 mol)ともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の場合、エナンチオマーを実施例61に記載の方法Aにより実質的に純粋な形態にて単離した。
THF (235 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に 0℃で THF (300mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (39.9 mL、0.246 mol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温し次いで0℃に再冷却し、その時点でTHF (60 mL) 中のシクロペンタンカルバルデヒド (22.0 g、0.224 mol)の溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度に昇温させ64時間撹拌した。混合物 をジエチル エーテルと水とに分配し、水相を3部の エーテル、次いで 2部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し24.4 g の オレフィン 異性体を含有する混合物を得、これをさらに精製せずに用いた (89%)。
ACN (300 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (15.0 g、0.0476 mol) の溶液に、3-シクロペンチルアクリロニトリル (15 g、0.12mol) (シスおよびトランス異性体の混合物として)、次いで DBU (15 mL、0.10 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。 ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を1.0 N HClで洗浄した。水層を3部の 酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物 をシリカゲル クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント) により精製し粘性の透明のシロップを得、これをエタノールに溶解し、数回蒸発させて酢酸エチルを除き、19.4g のラセミ付加物 (93%)を得た。エナンチオマーを分取-HPLC、(OD-H、15% エタノール/ヘキサン)で分離し次の工程に別々に用いて対応する最終生成物を得た。分離したエナンチオマーのそれぞれから生じる最終生成物 (工程 3参照)は、活性のJAK 阻害剤であることが判明した;しかし分取-HPLCから溶出する第二のピークから生じる最終生成物はそのエナンチオマーよりも活性が高かった。
DCM (40 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (6.5 g、0.015 mol、上記のように単離したRまたはS エナンチオマー) の溶液にTFA (16 mL) を添加し、これを6時間撹拌した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。残渣をDCMに溶解し、ロータリーエバポレーターを用いてさらに2回濃縮し可能な限りTFAを除いた。この後、残渣をメタノール (30 mL)中のエチレンジアミン (4 mL、0.06 mol)とともに一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、生成物を3部の酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCMのグラジエントで溶出)により精製した。その結果得られた混合物をさらに分取-HPLC/MS (C18 、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し生成物 (2.68 g、58%)を得た。
ACN (100 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (12.1 g、0.0384 mol)、2-ブテノイック酸、3-メチル-、エチル エステル (16.0 mL、0.115 mol)および DBU (14.3 mL、0.0959 mol) の溶液を還流しながら3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (15.5 g、91%)を得た。
THF (151 mL)中のエチル 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (15.4 g、0.0347 mol) の溶液に -78℃で DCM (84.5 mL)中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応をゆっくりと-10℃に昇温しながら2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでカリウム ナトリウム 酒石酸四水和物および水で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。 抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (13.8 g、99%) を得た。
TFA (20 mL)中の3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (13.8 g、0.0344 mol) の溶液を1時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をメタノール (30 mL)、水酸化アンモニウム (30mL)、およびエチレンジアミン (8 mL) の混合物中で2時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣を水で希釈し数部の 15% IPA/CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し20 gの白色固体を得た。固体をエーテルで処理し、生成物をろ過により単離し、生成物を白色固体 (7.75 g、83%)として得た。
DCM (300 mL)中の3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (6.61 g、0.0244 mol) の溶液を0℃でTEA (3.74 mL、0.0268 mol)、次いでメタン塩化スルホニル (2.07 mL、0.0268 mol)で処理した。反応を1時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (4.9 g、57%) を得た。
3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート(2.97 g、8.50 mmol)、DMF (120 mL)およびシアン化ナトリウム (6.21 g、0.127 mol) を6つの20 mL マイクロ波容器に均一に分配し、このそれぞれをマイクロ波反応器で4000秒間125℃で加熱した。バイアルの内容を合わせて400 mL 水で希釈し5回 150 mL部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.40 g、59%)を得た。
THF (2.0 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃で THF (4 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (0.33 mL、2.06 mmol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温した。反応 を次いで 再び0℃に冷却し アセトン (0.20 mL、2.81 mmol) を滴下した。冷却浴を次いで 除き、反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応 を水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに用いた (339 mg、67%)。
ACN (4 mL、0.08 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.216 g、0.684 mmol) の溶液に粗セネシオニトリル (0.111 g、1.37 mmol)、次いで DBU (200 μL、0.002 mol) を添加し、その結果得られた混合物 を60℃に23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、希HClおよび塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物を得た。
THF (5 mL)中のシクロペンチルアセチレン (0.50 g、5.3 mmol) の溶液に -78℃でヘキサン (2.23mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムを添加した。混合物を 15分間撹拌し、次いで THF (3 mL)中のシアン化フェニル (0.70 g、5.8 mmol)を滴下した。反応を室温に昇温した。反応混合物に6 N NaOHを注ぎ、混合物を5分間撹拌した。生成物 をジエチル エーテルで抽出した。抽出物を6 N NaOHおよび塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除き 生成物 (600 mg、95%)を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ2.81-2.68 (m、1H)、2.07-1.54 (m、8H)
DMF (8 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.40 g、1.2 mmol)および3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.30 g、2.5 mmol)の混合物に炭酸カリウム (0.09 g、0.6 mmol) を添加した。混合物を35分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、水性部分を3体積の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で再び洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(290 mg、53%)を得た。
DCM (3 mL)およびTFA (2 mL)中の(2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル (0.030 g、0.069 mol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物をTHF(1.5 mL)、50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL) および 水 (0.75 mL)とともに2時間撹拌した。 反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し所望の生成物 (16 mg、76%)を得た。
ACN (10 mL)中の3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.4 g、0.003 mol) の懸濁液に4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.53 g、1.7 mmol)およびDBU (0.33 mL、2.2 mmol) を添加した。この混合物を室温で 50分間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルと希HClとに分配した。 水性部分を分離し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希HCl および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(540 mg、74%)を得た。
DCM (3 mL)および TFA (2 mL)中の3-シクロペンチリデン-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.030 g、0.069 mmol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL)および水 (0.75 mL) およびTHF (1.5 mL)とともに2時間撹拌した。反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (7 mg、33%) を得た。
4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (3.00 g、0.0106 mol)および1,3-チアゾール (7.50 mL、0.106 mol) をN,N-ジメチルアセトアミド(40.0 mL) に溶解した。溶液を等部分に4つの20 mL マイクロ波容器に分配した。各反応容器に次いで酢酸カリウム (0.777 g、7.93 mmol) 次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.60 g、2.1 mmol)を添加した。各反応容器をマイクロ波反応器で200℃で30分間加熱した。反応を合わせて溶媒の大部分を減圧下で除いた。残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物 (2.25 g、64%)を得た。
ヘキサン (0.860 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (550 mg、0.0016 mol) の溶液に-78℃で滴下した。混合物を30分間 -78℃で撹拌し、次いで四臭化炭素(658 mg、0.00198 mol)をTHF (10 mL)中の溶液としてゆっくりと添加した。30分後、混合物 を少量の飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (387 mg、57%)を得た。
DCM (5.0 mL)およびTFA (1.0 mL)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (370 mg、0.90 mmol)の溶液を室温で7時間撹拌した。混合物 を次いで 濃縮し、メタノール (2 mL) に再溶解し、エチレンジアミン(0.5 mL) を添加した。混合物を6時間 室温で撹拌した。混合物をDCM(10 mL)で希釈し、沈殿 をろ過により単離し、少量の DCMで洗浄し所望の生成物(182 mg、72%)を得た。
DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (31 mg、0.11 mmol) および 3-(メチルアミノ)プロピオニトリル (103 μL、0.00110 mol) の溶液を90℃で2時間撹拌した。粗反応混合物 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し再び分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩 (30 mg、68%)として得た。
DCM (50 mL)中のブタン酸 (1.01 g、0.0115 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.12 g、0.0115 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (5.6 g、0.013 mol)および TEA (3.2 mL、0.023 mol) を添加した。 混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液を次いで水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン) により精製した。溶媒を除き(235 mbar/40℃) 生成物 (1.33g、88%) を得た。
ヘキサン (878 μL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (501 mg、1.37 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。45分後、N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(0.360 g、2.74 mmol) を添加した。反応を -78℃ で30分間継続し、次いで室温に達しさせた。反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (235 mg、42%) を得た。
THF (4.0 mL)中のTHF (0.605 mL) 中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート (0.102 mL、0.634 mmol) を滴下した。冷却浴 を除き、反応を室温に昇温した。 30分後、THF (3.0mL)中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (232 mg、0.576 mmol) の溶液を滴下した。反応を2時間撹拌し、粗混合物 を次いで シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し生成物をオレフィン異性体の混合物(225 mg、92%)として得た。
酢酸銅一水和物 (0.7 mg、0.004 mmol)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (2 mg、0.004 mol) をトルエン (0.24 mL)中で混合した。 PMHS(30 μL) を添加した。混合物を25 分間 室温で撹拌し、次いでトルエン (0.24 mL) 中の(2E)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エンニトリル (51 mg、0.12 mol)を添加し、最後に、tert-ブチル アルコール (0.043 mL) を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物を フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により直接精製し所望の生成物(39 mg、76%)を得た。
TFA (1.0 mL) をDCM (4.0 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル (36 mg、0.084 mmol) の溶液に添加し、混合物を室温で 3時間撹拌した。混合物を 濃縮し、メタノール (3mL) に再溶解し、それにエチレンジアミン (0.1mL) を添加した。2 時間の反応時間の後、混合物を 濃縮し分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により直接精製し所望の生成物 (10 mg、40%) を得た。
DMSO (5.0 mL)およびエタノール (61 μL) の混合物中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (実施例 77におけるように調製)(101 mg、0.251 mmol)および p-トリルスルホニルメチルイソシアニド (147 mg、0.753 mmol) の混合物に THF (753μL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物を次いで45℃に2時間加熱した。室温に冷却した際に、混合物を飽和 塩化アンモニウム、次いで 水の添加によりクエンチした。生成物 をエーテルで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (39 mg、25%)を得た。
DCM (3 mL)およびTFA (0.5 mL)中の2-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル (59 mg、0.093 mmol) の溶液を室温で 4時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣 を次いでメタノール (3 mL)に溶解し、これにエチレンジアミン (0.3 mL) を次いで 添加した。溶液を室温で 40分間撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、粗混合物 を分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (20 mg、76%)を得た。
DCM (100 mL)中の[(4-メトキシベンジル)オキシ]酢酸 (Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters、2001、pp. 2837-2841) (6.86 g、0.0350 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (3.41 g、0.0350 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (17 g、0.038 mol) 次いで TEA (9.7 mL、0.070 mol) を添加した。その結果得られた混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液 を次いで水、0.5 MHCl、飽和 NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン)により所望の生成物 (5.75 g、69%)を得た。
THF (70 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.12 g、6.38 mmol) の溶液に-78℃で ヘキサン (3.06 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをゆっくりと滴下した。30分間撹拌した後、N-メトキシ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチルアセトアミド (2.29 g、9.56 mmol) を添加した。反応を添加後-78℃で30分間続け、次いで 冷却浴 を除き、反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチしエーテルで抽出した。抽出物を 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(2.16 g、66%)を得た。
THF (30 mL)中のTHF (4.44 mL)中の1 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート(820 mg、0.0046 mol) を滴下した。浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF (20 mL)中の2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン (2.16 g、0.00423 mol) の溶液を滴下した。反応を 1時間撹拌し、次いで少量の 飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。0-35% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物 としてほぼ等量ずつ得た(1.76 g、78%)。
(2E)-および(2Z)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブト-2-エンニトリル (880 mg、1.6 mmol) をエタノール (20 mL)および酢酸エチル (20 mL) の混合物に溶解した。触媒量の 10% Pd-C を添加した。 混合物を50 PSI の水素下で振盪した。混合物を ろ過し、減圧下で濃縮し 所望の生成物 (0.85 g、99%)を得た。 MS(ES):536(M+1)
DCM (10 mL)中の4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル (251 mg、0.468 mmol)をジクロロジシアノキノン (DDQ) (434 mg、1.87 mmol)、次いで 水 (376 μL) で処理した。 1.5 時間後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水 を添加し、反応 を酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これを さらに精製せずに用いた。
N,N-ジメチルアセトアミド (8.0 mL)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.440 g、1.55 mmol)、1,3-オキサゾール (0.306 mL、4.65 mmol)、酢酸カリウム (0.456 g、4.65 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.179 g、0.155 mmol) の混合物を200℃にマイクロ波反応器で30分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (330 mg、67%)を得た。
ヘキサン (1.6 M、0.30 mL)中のn-ブチルリチウムをTHF(10.0 mL)中の4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (140.0 mg、0.44 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。 20 分後、エーテル (0.53 mL)中の1.0 M 二塩化亜鉛を添加した。反応混合物 を次いで60分間 0℃で撹拌した。この後、ヨウ化銅(I) (84 mg、0.44 mmol) を添加し、この混合物を 10分間撹拌して放置した。シクロペンタンカルボニルクロリド (108 μL、0.885 mmol) を次いで添加した。反応を0℃でさらに1 時間撹拌し、その時点でそれを室温まで昇温させた。 反応 を飽和 NH4Cl 溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (97 mg、53%) を得た。
THF (0.355 mL)およびTHF (3 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でジエチルシアノメチルホスホナート (66 mg、0.37 mmol) を滴下した。冷浴を除き、反応 を室温に昇温した。30分後、THF (2.0 mL)中のシクロペンチル[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]メタノン (1.40E2 mg、0.338 mmol) の溶液を滴下した。 3 時間の反応時間の後、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物 (89 mg、60%)として得た。MS(ES):436(M+1)
DCM (0.2 mL)中の3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル (20.0 mg、0.0457 mmol) の溶液をTFA (0.1 mL)とともに6時間撹拌した。溶媒を除き、その結果得られた残渣を一晩メタノール (0.2 mL)中のエチレンジアミン (0.1 mL)とともに撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。所望の生成物(5.3 mg、38%)を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により得た。
THF (10 mL、0.1 mol)中の[クロロ(トリフェニル)ホスホラニル]ACN (2.5 g、0.0073 mol)の0℃ の混合物にTEA (2.0 mL、0.014 mol) を添加し、その結果得られた混合物を30分間撹拌した。氷浴 を30分間除き、次いで 混合物を 再び0℃に冷却し、THF (1 mL、0.02 mol)中の3-(メチルチオ)-プロパノール (0.68 mL、0.0072 mol) の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。水 を添加し、混合物を ろ過した。ろ液を 水 x3および塩水で洗浄した。有機相 を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションにより除き2.1 gの オフホワイトの固体を得た。 固体をMTBEで処理し、ろ過した。 ろ液を 1N HCl、水、飽和NaHCO3 および塩水で洗浄した。有機相 を乾燥させロータリーエバポレーターを用いて濃縮し0.62 g 橙色油状物 (44% 収率、トランス : シス ~ 2 : 1) を得た。
ACN (3 mL、0.06 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.30 g、0.00095 mol)、(2E)-5-(メチルチオ)ペント-2-エンニトリル (0.28 g、0.0016 mol) およびDBU (45 μL、0.00030 mol) の混合物を室温で5 日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を30-70 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、0.35gの無色油状物 (83% 収率) を得た。
THF (4 mL、0.05 mol)中の5-(メチルチオ)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (0.35 g、0.00079 mol) の溶液および水 (4 mL)中の3.0 M HCl(HCl) を還流しながら一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色油状物を得た。油状物をエタノール (3 mL、0.05 mol)および水 (1 mL)中の8.0 M 水酸化アンモニウム中で一晩撹拌した。反応を 濃縮し分取-LCMS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し125 mgの白色泡状物を得た。白色泡状物をMTBE (~ 1.5 mL) で処理した。その結果得られた 固体をろ過し、洗浄し、乾燥させ 80 mg の生成物 (32% 収率) を得た。
ACN (70 mL、1 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (6.9 g、0.022 mol)、(2E)-4,4,4-トリフルオロブト-2-エンニトリル (2.8 g、0.023 mol)および DBU (0.18mL、0.0012 mol) の混合物を20分間撹拌した。反応をろ過し、ろ液 をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を20-50% 酢酸エチル/ヘキサン でのクロマトグラフィーにかけ9.1 g の固体/油状物 (96% 収率) を得た。単一のエナンチオマー(ピーク 2)をキラル カラムクロマトグラフィー(OD-H カラム、30%EtOH/ヘキサン)により分離し、緑色がかった固体/ガラス状物 (3.3 g、32% 収率)を得た。
THF (35 mL、0.43 mol)中の工程 1からの4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル (3.1 g、0.0071 mol) の溶液および水 (35 mL)中の3.0 M HClを一晩還流しながら加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、緑色がかった橙色油状物/ガラス状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3 (50 mL)とともに撹拌した。 水相 を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄しロータリーエバポレーションにより濃縮し、油状物/ガラス状物残渣を得た。残渣をエタノール (20mL、0.3 mol)および水 (10 mL)中の8.0 M 水酸化アンモニウム中で週末にわたり撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色泡状物/固体を得た。粗物質を0-7% MeOH/DCM、0-0.7% NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ 3 gの淡橙色 ペースト/固体を得た。固体を EtOHから再結晶させ1.6 g の オフホワイトの 結晶 (74% 収率) を得た。
3-首丸底 フラスコ中に2-ノルボルネン (5.500 g、0.05841 mol) をDCM (198.0mL,)およびメタノール (38.5 mL) に溶解し、-78℃で冷却した。オゾンを反応に青色になるまで通気し-78℃ で30分間撹拌した。次いで 窒素 を20 分間通気し、p-トルエンスルホン酸 (0.95 g、0.0055 mol) を添加した。反応を20℃に昇温させ、90 分間撹拌した。反応に炭酸水素ナトリウム (1.67 g、0.0199 mol) を添加し、その結果得られた混合物を20℃で30分間撹拌し、ジメチルスルフィド (9.4 mL、0.13 mol) を添加した。反応を16時間撹拌しロータリーエバポレーションにより~50 mLに濃縮した。反応 をDCMで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で除いた。反応を高真空ポンプにて 135℃ (浴温度)で蒸留し生成物 (7.5 g)を ~2:1 のジアステレオマー混合物として得た。
(2E,Z)-3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]アクリロニトリル
THF (1.0 M、6,10 mL)中のt-BuOKの0 ℃ 溶液を含有するフラスコに、THF (8 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(1.1 g、6.4 mmol) の溶液を添加した。冷却浴を除き、反応 を周囲温度に昇温し、次いでTHF (2 mL)中の3-(ジメトキシメチル)シクロペンタンカルバルデヒド (1.00 g、5.81 mmol) の溶液を滴下した。添加の完了のすぐ後、橙色ゲル様粒子が形成し始め、およそ1 時間後、反応はゼラチン状となった。反応を周囲温度で撹拌しながら16時間保持し、その時点で tlc が反応の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなる EtOAcで洗浄した。合わせた有機相を水、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、その結果得られた残渣を6:1 ヘキサン:EtOAc + 1% TEAを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をE/Z 異性体の1:1 の混合物(760 mg、61%)として得た。
ACN (5 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (230 mg、0.74 mmol) の溶液に (2E,Z)-3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]アクリロニトリル (289 mg、1.48 mmol)、次いで DBU (300 μL、2.0 mmol) を添加した。混合物を周囲温度で 16時間撹拌し、その時点で LCMSおよびTLC が反応の完了を示した。反応を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物 (293 mg、77%)として得た。
THF (4.5 mL)中の3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (293 mg、0.574 mmol) の溶液に HCl水溶液 (1.0 M、1.5 mL) を添加した。反応を周囲温度で2.5 時間保持し、その時点でTLCおよび LCMSが対応するアルデヒドへの脱保護の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaHCO3、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、液を除いて乾燥させ、粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
CH3OH (5.0 mL、0.12 mol)中の3-(3-ホルミルシクロペンチル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (336 mg、0.000723 mol) の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩 (60 mg、0.00087 mol) およびKHCO3(110 mg、0.0011 mol) を添加し、反応を周囲温度で 16時間保持し、その時点でLCMS が反応の完了を示した。反応を 減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の反応に用いた。NMRはアルデヒド性プロトンの消失を示した。 MS (EI) m/z = 480.2 (M+H)
ピリジン (1.2 mL)中の3-3-[(E,Z)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (324 mg、0.67 mmol) の溶液に、メタン塩化スルホニル (210 μL、2.7 mmol) を滴下した。反応 を60℃に2.5 時間加熱し、その時点で LCMS が反応の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 0.1N HCl、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物 (164 mg、52%)として得た。ジアステレオマーを次いでキラル HPLCで分離し4つの異なるジアステレオマーを得、これらを脱保護工程に直接用いた。MS (EI) m/z = 462.1 (M+H)
4つのジアステレオマーを次いで以下の代表的な方法で別々に脱保護した。CH2Cl2 (2.0 mL) に溶解した3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンタンカルボニトリル (35mg、0.076 mmol)にTFA (1.0 mL) を添加し、反応を周囲温度で2時間撹拌し、その時点で LCMSがN-ヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣にメタノール (1.0 mL) 次いで エチレンジアミン (40 μL、0.61 mmol) を添加し、反応を16時間撹拌し、その時点で LCMS が反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物を TFA 塩として得た。 NOE 実験によりすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを確認した。
メタノール (280 μL)中の3-(3-ホルミルシクロペンチル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (50.0 mg、0.108 mmol) の溶液を0 ℃に冷却し、次いで ナトリウム テトラヒドロボラート (14 mg、0.37 mmol) を添加した。反応を0 ℃で10分間保持し、その時点で LCMSおよびTLC が反応の完了を示した。反応 を1N HCl (3 滴)およびメタノール(1 mL)の注意深い添加によりクエンチし、次いでNaHCO3水溶液およびCHCl3を添加した。相を分離し、水相をさらなる CHCl3で洗浄した。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物(37.4 mg、74%)として得た。
CH2Cl2 (2.0 mL) に溶解した3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (60.4 mg、0.129 mmol)にTFA (1.0 mL) を添加し、反応を1時間撹拌し、その時点で LCMSがN-ヒドロキシメチル 中間体 (m/z = 367)への切断の完了を示した。シクロペンチル環のヒドロキシメチルのトリフルオロアセテートエステル も観察された(m/z =463)。溶媒を除き、残渣にメタノール (1.0mL) 次いで エチレンジアミン (80 μL、1.19 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌し、その時点で LCMS が所望の生成物への反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 をキラル HPLCにより精製し、4つの異なる ジアステレオマー(20.2 mgの4つの全部の異性体、46%)を得た。NOE 実験はすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを示唆した。
粗 3-[3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル (0.08 g、0.0002 mol) を窒素下でTFA (3.0 mL、0.039 mol)に溶解し、次いで 60℃に加熱した。2時間の加熱後、反応を 放置して室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣を メタノールで処理し、濃縮して可能な限りTFAを除いた。残渣をメタノール (2.0 mL、0.049 mol)および水酸化アンモニウム (1 mL) で処理した。この混合物を室温で 2時間撹拌し、反応 を次いで完了させた。反応を 減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを0.2% TFAを有するACN:水 グラジエントで溶出するC-18 カラムでの分取-HPLCにより精製し標題化合物 (0.025 gm、43%)を得た。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を黄色粉末 (0.015 g、18%)として調製した。
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.028 g、0.00014 mol) および 3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール (0.03 g、0.0001 mol) を水を入れずに合わせた。反応を密封管中で油浴中で175℃で20分加熱し、粗生成物を得、これは黒色の粘稠のゴムであった。粗生成物を0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCにより精製し標題生成物 (0.025 gm、50%)を白色 無定形 固体として得た。
3-アセチルベンゾニトリル (0.435 g、0.00300 mol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (0.400 mL、0.00301 mol) を合わせ、密封管中で120℃にマイクロ波で 15分間加熱した。反応 を次いで 放置して室温まで冷却し、3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]ベンゾニトリルを赤-橙色結晶性物質として得た。LC /MS (M+H)+: 201
3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]ベンゾニトリル (0.600 g、0.00300 mol) をエタノール (20.0 mL、0.342 mol)およびヒドラジン (0.56 mL、0.018 mol) に窒素雰囲気下で溶解し室温で 1.5時間撹拌した。反応を 減圧下で濃縮し、暗色生成物を得、これを酢酸エチル-ヘキサン 1:1で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリルを油状物 (0.430g、84%)として得た。LC /MS (M+H)+: 170
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.075 g、0.00038 mol)および 3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル (0.161 g、0.000952 mol)を密封管中で160℃に18時間加熱した。その結果得られた生成物である、暗色の粘稠のゴムを0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLC により精製し標題生成物 (0.030 g、27%)を白色 無定形 固体として得た。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (2.0 g、0.010 mol)およびDMF (30.0mL、0.387 mol) の溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム (320 mg、0.013 mol) (油状物中60%) を添加し、混合物を 10分間撹拌した。[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (2.4 mL、0.013 mol) を添加し、その結果得られた混合物を20分間 0℃で 2時間室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾールを粗物質として得た。
トルエン (2.0 mL、0.019 mol) およびエタノール (0.3 mL、0.005 mol)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール (150.0 mg、0.0004625 mol)および3-ブロモベンゾニトリル (0.10 g、0.00056 mol) の混合物を水 (0.5 mL、0.03 mol)中の炭酸ナトリウム (98 mg、0.00092 mol) で処理した。混合物を窒素の通気により脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (53 mg、0.000046 mol)を添加し、窒素 を3分間通気した。反応をマイクロ波で80℃で30分間加熱し、次いで放置して室温まで冷却し水 および酢酸エチルで処理した。有機層を MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをEtOAc/ヘキサン (1:5) で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリルを油状物として得た。LC /MS (M+H)+: 300
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (25.0 mg、0.000127 mol) および 3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル トリフルオロアセテート (23.6 mg、0.0000833 mol) の混合物を180℃で水を含めずに 一晩加熱した。粗残渣 を0.2% TFAを含有する水/ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCにより精製し標題化合物を無定形 白色固体として得た。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし 2-[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾールを用いて、標題化合物を白色 無定形 粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、シクロヘキシル[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.015 gm、31%)として調製した。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色無定形粉末(0.054 gm)として調製した。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.10 g、0.00052 mol) を、ACN (3.0 mL、0.057 mol)中のナフタレン、2-(ブロモメチル)- (0.12g、0.00057 mol) と窒素下で室温で合わせた。次いで 炭酸セシウム (0.50 g、0.0015 mol) を添加し、反応を1時間撹拌した後完了した。これを酢酸エチルと塩水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 1-(2-ナフチルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 0.17 gmを油状物とし
て得た。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.053 g、88%)として調製した。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.07 g、0.0003 mol) および フェニルボロン酸 (0.083 g、0.00068 mol) をDMF (1.50 mL、0.0194 mol) 中で合わせた。 次いで二酢酸銅(II) (0.010 g、0.000055 mol)およびピリジン (0.069 mL、0.00085 mol)を添加した。反応を 開いた管中で 80℃ で40分間加熱した。反応をHPLCにより完了し、放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 1-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール0.09 gmを油状残渣として得た。LC/MS (M+H)+: 271
実施例 201、工程B およびCと類似の手順を用いて、ただし、1-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリルを用いて、標題化合物を白色 結晶性 粉末 (0.012 gm、60%)として調製した。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50 mg、0.0002 mol) (実施例 231、工程 1参照) をDMF (2 mL、0.02 mol) に溶解し0℃で冷却した。この溶液を 水素化ナトリウム (7.0 mg、0.00029 mol)(60%油状物中) で処理し15分間撹拌した。混合物を次いで2-ブロモペンタン (40 mg、0.0002 mol) で処理し5時間撹拌した。反応を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し 粗生成物 4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを油状物として得た。LC/MS (M+H)+: 286
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.025 gm、60%)として調製した。
工程 2からの4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのエナンチオマーの分離をイソプロパノール:ヘキサン グラジエントで溶出するOD-H カラムを用いるキラル カラム 分取 HPLC 分離によって行い、標題化合物を無定形 白色 残渣として得た。
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリルを用いて標題化合物 を白色無定形 粉末 (0.037 gm、88%)として調製した。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (31.0 g、0.0983 mol)をACN (620 mL、12 mol) に懸濁し、DBU (9.3 mL、0.062 mol) を窒素下で添加した。反応 を65℃に加熱し、ジメチル (2E)-ペント-2-エンジオアート (16 mL、0.12 mol) を5 mL部ずつ 2時間かけて添加した。一晩撹拌した後、反応を 完了した。反応を 放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮し暗色 油状物を得た。 油状物 を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を 1.0 N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで 濃縮し暗色 油状物を得た。粘稠性の 油状物をエチル エーテル 3X 500 mLで処理し暗色 沈殿を得た。油状物を酢酸エチルで処理し、固体を形成させた。固体を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ ジメチル 3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアートを白色粉末 (29.5 gm、64%)として得た。
ジメチル 3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアート (43.0 g、0.0908 mol) をメタノール (271.2 mL、6.695 mol)に溶解し、水 (125 mL) に溶解した水酸化リチウム 一水和物 (15 g、0.36 mol)を添加した。反応を室温で 2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除き、その結果得られた水層を氷浴で冷却した。溶液を1N HClで酸性 pH~4 にし、白色沈殿を得た。固体 沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥させ 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン二酸を白色 結晶性 粉末 (31.8 gm、80%)として得た。
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン二酸 (31.80 g、0.07137 mol) をDMF (636 mL、8.21 mol) に氷浴中で冷却した 窒素下で溶解し、CDI(34.7 g、0.214 mol) を添加した。この混合物を 30分間放置して撹拌し次いで室温に昇温させた。2時間 撹拌後、アンモニア (12.2 g、0.714 mol) を溶液に 30分間通気し、濁った 懸濁液を得た。反応混合物を 濃縮し、DMF (~200 mL)をいくらか除き、次いで 水をゆっくりと添加し白色 沈殿を得た。この混合物を 氷浴中で冷却し、固体 沈殿を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジアミドを白色粉末 (29.0 gm、91%)として得た。
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジアミド (29.0 g、0.0654 mol) を部分的にDMF (200 mL、2 mol)、DCM (200 mL、3 mol)およびTEA (36 mL、0.26 mol)に溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。トリクロロアセチルクロリド (15 mL、0.14 mol) を滴下したところ、反応が暗色 溶液となった。これを0℃で1/2 時間撹拌した。反応 を次いで 濃縮して DCMを除き、その結果得られた DMF 溶液を水で希釈し、生成物を沈殿させた。固体 沈殿を 収集し、水で洗浄し 暗色 固体を得た。固体を次いで DCMに溶解し塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、非常に暗色の油状の残渣を得た。残渣をDCMで処理し、ヘキサンを溶液がわずかに濁るまで添加した。これを室温で撹拌して3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリルを白色針状 結晶(22.7 gm、85%)として沈殿させた。
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル (10.0 g、0.0245 mol) をACN (200 mL、3.83 mol)および 水 (20 g、1.1 mol) に室温で溶解した。これにリチウム テトラフルオロボラート(23.0 g、0.245 mol) を添加し、濁った 溶液を得た。反応を還流しながら加熱しHPLCによりモニターした。24時間の加熱後、反応を 放置して室温まで冷却し 次いで 氷浴中で冷却した。これに、水酸化アンモニウム (23 mL、0.59 mol) をゆっくりと添加した。反応 を室温まで昇温させた。18時間撹拌した後、反応を水で希釈し、減圧下で濃縮し、ACNを除き、沈殿を得た。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させ 標題化合物をオフホワイトの固体 (6. 2 gm、91%)として得た。
TFA (3.0 mL、0.039 mol) および DCM (3.0 mL、0.047 mol)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例61について記載の方法と類似の方法により調製) (0.070 g、0.00014 mol) を室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣 をメタノール (4.0 mL、0.099 mol)およびエチレンジアミン (0.07 mL、0.001 mol) に溶解した。反応混合物を室温で 一晩撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、粗生成物 を水酸化アンモニウムでpH=10に緩衝したACN; 水グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し、3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを白色粉末(35mg,69%)として得た。
DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.025 g、0.000071 mol)およびシアン化亜鉛 (0.08 g、0.0007 mol) の混合物を窒素で脱気した。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.04 g、0.00004 mol) を添加し、その結果得られた混合物を再び窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で170℃ で15分間マイクロ波(Personal Chemistry)で加熱した。室温まで冷却後、固体をろ過し、DMFですすぎ、合わせた溶媒を減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン (3x) で処理し、ヘキサン洗浄液を捨てた。粗生成物 を0.2% TFA を含有するACN; 水グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し標題化合物を白色粉末 (16 mg、49.27%)として得た。
実施例 407に記載のように実質的に調製したジエチル 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアート(0.80 g、0.0016 mol)をTHF (40 mL、0.49 mol)に溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。この混合物に、THF (3.2 mL)中の1.0 M テトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと添加した。反応を1時間撹拌し、氷でクエンチし、酢酸エチルと1 N HClとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、アンバー色の油状物を得た。生成物 を酢酸エチル: メタノール グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオールを透明の粘稠性の 油状物 (0.51 gm、76%)として得た。
DCM (2 mL、0.03 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオール (50 mg、0.0001 mol) の混合物を0℃で冷却した。この混合物に、TEA (50 μL、0.0004 mol) を添加した。反応を 15分間撹拌した。メタン塩化スルホニル (23 μL、0.00030 mol) を添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジイル ジメタンスルホナート (57 mg、80 %)を油状物として得た。 MS(ES): 574 (M+1)
DMSO (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジイル ジメタンスルホナート (57 mg、0.000099 mol)の混合物に、シアン化ナトリウム (10 mg、0.0003 mol) を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物 を60℃で1時間加熱した。 水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル (40 mg、90 %)を油状物として得た。MS(ES): 436 (M+1)
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体として調製した(17 mg、60%)。
1.0 mLの乾燥ACN 中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.200 g、0.000634 mol)にDBU (0.10 mL、0.00067 mol) を添加し、次いで1.0 mL のACN中の(2Z&E)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)アクリロニトリル (0.234 g、0.00112 mol)を添加した。反応混合物を67℃で4時間撹拌した。冷却して、混合物 を希塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物 を酢酸エチル : ヘキサン (7:3)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルをオフホワイトの固体 (225 mg、67.66%)として得た。
DCM (9.0 mL、0.14 mol)およびTFA (9.0 mL、0.12 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.220 g、0.000419 mol) を室温で 1時間撹拌した。反応を 濃縮して残渣を得た。 この 粗中間体をメタノール (12 mL、0.30 mol)およびエチレンジアミン(0.2 mL、0.003 mol) に溶解し 、一晩 室温で撹拌した。反応を減圧下で濃縮し 粗生成物を得、これを水酸化アンモニウムで緩衝した (pH=10) 水 : ACN グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを無定形 白色粉末 (118 mg、71.36%)として得た。
エナンチオマー、R-5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-エチル)ニコチノニトリルおよびS-5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-エチル)ニコチノニトリルをキラル カラム HPLCにより分離した。
8.0 mLの乾燥ACN中の 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.500 g、0.00158 mol)にDBU (0.24 mL、0.0016 mol) を添加し次いで2.0 mLのACN中の (2Z)-3-(3-ニトロフェニル)アクリロニトリル (0.36 g、0.0021 mol)を添加した。反応混合物 を67℃で18 時間加熱した。これを室温に冷却し、混合物 を希塩酸と 酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物 を酢酸エチル-ヘキサン 6:4を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを暗色 橙色油状物(688 mg、88.65%)として得た。 LCMS (M+1)+:490
3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.630 g、0.00129 mol) をエタノール (65 mL、1.1 mol) に溶解し、窒素で脱気し、次いで パラジウム (0.55 g、0.0052 mol) (炭素上10%) を添加した。反応混合物を 再び窒素でパージし、それを次いでParr shaker 中で50 psi 水素で60 分間チャージした。反応混合物を ろ過し、濃縮し3-(3-アミノフェニル)-3-(4-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを無色油状物 (550 mg、95.92%)として得た。LCMS (M+1)+=460
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体 (18 mg、38%)として調製した。
乾燥DCM (1.0 mL、0.016 mol) 中の 3-(3-アミノフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.070 g、0.00015 mol) (実施例 467から)に TEA (0.042 mL、0.00030 mol) を添加した。反応 を氷浴で冷却し、アセチル クロリド (0.016 mL、0.00023 mol) を添加した。反応混合物を30分間撹拌し水で希釈し酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してN-(3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルフェニル)アセトアミドを無色油状物(65 mg、85.08%)として得た。LCMS(M+1)+= 502
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体 (40 mg、68.9%)として調製した。
エタノール (10 mL、0.2 mol)中の4-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド (1.2 g、0.0063 mol) の混合物を塩化アンモニウム(0.42 g、0.0078 mol)およびオルトギ酸エチル (1.2 g、0.0078 mol) で処理した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応 を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)チオフェンを油状物 (1.3 g、81% )として得た。
エーテル (5 mL、0.05 mol) 中の4-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)チオフェン (500 mg、0.002 mol) の溶液を-78℃で冷却した。この溶液に、ヘキサン (0.83 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムを滴下した。反応を-78℃ で1時間撹拌した。反応に DMF (0.4 g、0.006 mol) を-78℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製し5-(ジエトキシメチル)チオフェン-3-カルバルデヒドを油状物 (170 mg、42.0%)として得た。1H NMRにより2つの異なるアルデヒドの位置異性体が形成され、分離しなかった;
0℃に冷却したTHF (2 mL、0.02 mol)中のジエチル シアノメチルホスホナート (100 mg、0.0008 mol) の溶液にTHF (0.8 mL) 中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを滴下した。 浴 を除き、反応 を室温に30分間昇温した。反応を0℃に冷却しTHF (2 mL、0.02 mol)中の 5-(ジエトキシメチル)チオフェン-3-カルバルデヒド (170mg、0.00079 mol) の溶液を滴下した。反応を 一晩 室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を(酢酸エチル:ヘキサン、1:5)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(2E)-3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]アクリロニトリルを油状物 (160 mg、84.9%)として得た。
ACN (2 mL、0.04 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (200 mg、0.0007 mol) の溶液に、(2E)-3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエンイル]アクリロニトリル (160 mg、0.00067 mol)(位置異性体の混合物)、DBU (80 μL、0.0005 mol) を添加した。反応を一晩撹拌し、水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。 合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を (50% EtOAc/ヘキサン)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (160 mg、43%) を得た。
THF (1 mL、0.01 mol)中の3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (70 mg、0.0001 mol) の溶液を水 (400 μL)中の1 M HClで処理した。反応を室温で撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを半固体残渣 (60 mg、98%)として得た。
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (65 mg、0.00014 mol) の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩 (11 mg、0.00016 mol)および炭酸水素カリウム(23mg、0.00023 mol) で処理した。反応を室温で 4時間撹拌した。水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-チエニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを半固体 油状物 (60 mg、89.5%)として得た(粗生成物は オキシムの両方の異性体およびチオフェンの両方の位置異性体を含んでいた)。MS (ES): 494 (M+1)
ピリジン (1 mL、0.01 mol)中の3-5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-チエニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (70 mg、0.0001 mol) の混合物に、メタン塩化スルホニル (100 μL、0.001 mol) を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を0.1 N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリルを粗生成物 (30 mg、44%)として得た。 MS (ES): 476 (M+1)
DCM (2 mL、0.03 mol)およびTFA (1 mL、0.01 mol)中の4-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル (50 mg、0.0001 mol) の混合物を1時間撹拌し た。出発物質 が消費され、所望のメチル ヒドロキシ 化合物が形成した。混合物を減圧下で濃縮してTFAを除いた。粗中間体 をメタノール (3 mL、0.07 mol) に溶解し エチレンジアミン (1 mL、0.01 mol) で処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を0.2% TFAを含有するACN: 水で溶出する分取 HPLCにより精製し2つの位置異性体である、標題化合物を無定形白色固体 (30 mg、60 %)として得た。
メタノール (2 mL、0.05 mol)中のメチル 3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルベンゾアート (50 mg、0.0001 mol) (実施例 61におけるように調製) の溶液に水 (1 mL、0.06 mol)中の水酸化リチウム (1mg、0.0001 mol) をゆっくりと添加した。水 を添加しいくらか1N HClも溶液がわずかに酸性になるまで添加した。水層 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)安息香酸を粗残渣 (35 mg、72.0%)として得た。MS (ES): 489 (M+1)
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)安息香酸 (40 mg、0.00008 mol) の溶液に、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスファート (36 mg、0.000095 mol)およびDIPEA (30 μL、0.0002 mol) を添加した。反応を10分間撹拌し次いで モルホリン (10 mg、0.00012 mol) を添加し、その結果得られた混合物を3時間撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-[3-(モルホリン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを粗 (40 mg、88%) 生成物として得た。 MS (ES): 558 (M+1)
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (18 mg、50 %)として単離した。
1,4-ジオキサン (2 mL、0.02 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例 429から) (60 mg、0.0001 mol) の溶液に、水 (0.5 mL、0.03 mol)中のフェニルボロン酸 (15 mg、0.00012 mol)および炭酸水素ナトリウム (30 mg、0.0003 mol) を添加した。その結果得られた混合物を窒素を用いて脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.00001 mol) を添加し、窒素 を反応に再び通気した。反応 を80℃で油浴中で 1時間加熱した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (50 mg、80%) を 粗 生成物として得た。 MS (ES): 522 (M+1)
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (20 mg、40 %)として単離した。
TEA (0.300 mL、0.00215 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例 429から) (0.080 g、0.00015 mol) の溶液を窒素で脱気し、次いで ヨウ化銅(I) (0.005g、0.00003 mol)、(トリメチルシリル)アセチレン、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド を添加した。反応混合物を管内で密封し室温で一晩撹拌した。その結果得られた 黒色 溶液を水 (10 mL)とエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-イルプロパンニトリルを黄色 油状物 (60 mg,72.6)として得た。LCMS (M+1)+:542)
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-イルプロパンニトリル(0.050 g、0.000092 mol) をDCM (5.0 mL、0.078 mol) およびTFA (2.0 mL、0.026 mol) に溶解した。反応混合物を室温で90 分間撹拌し、減圧下で濃縮した。乾燥残渣をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却しメタノール (10 mL、0.2 mol)中の水酸化カリウム (0.482 g、0.00859 mol)の溶液を添加した。反応溶液を30分間撹拌し、濃縮し、粗生成物 を0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色 無定形固体 (15 mg、35.85%)として得た。
乾燥1,4-ジオキサン (1.60 mL、0.0205 mol) 中の実施例 429 工程 2からの 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.130 g、0.000248 mol)に DIPEA (0.085 mL、0.00049 mol) を添加した。溶液 を窒素で脱気し、次いで(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (0.007 g、0.00001 mol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (0.0036 g、0.0000062 mol)、およびベンゼンチオール (0.025 mL、0.00025 mol)を添加した。再び溶液を窒素でパージした。反応混合物を密封管中で還流しながら3時間加熱した。反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、水 (2X)、塩水 (1X) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン-酢酸エチル 9:1で処理し 3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (110 mg、80%) を得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 554.2
3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.110 g、0.000199 mol) をDCM (5.0 mL、0.078 mol)およびTFA (2.0 mL、0.026 mol) に溶解し、混合物を室温で 1時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をメタノール (5.0 mL、0.12 mol)に溶解し、エチレンジアミン (0.1 mL、0.002 mol) を添加した。この反応混合物を室温で 一晩撹拌した。混合物を 減圧下で濃縮し、粗生成物を LCMS ( pH=2)により精製し、標題化合物を無定形 固体 (62 mg、58.07%)として得た。
1,4-ジオキサン (8 mL、0.1 mol)中の [3,5-ジブロモピリジン (1000 mg、0.004 mol) の溶液に、モルホリン (400 mg、0.004 mol)およびナトリウム tert-ブトキシド (400 mg、0.004 mol) を添加した。反応を窒素で通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (200 mg、0.0002 mol) を添加し、窒素 を2-3分間通気した。混合物 を80℃で一晩加熱した。反応を 放置して室温まで冷却し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 粗残渣を得た。 粗生成物 を1:1、EtOAC:ヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリンを粘稠性 油状物 (400 mg、40 %)として得た。
-78℃で冷却したエーテル (2 mL、0.02 mol)中の4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン(100 mg、0.0004 mol) の溶液をヘキサン (0.2 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムで処理し、1時間撹拌した。この混合物にDMF (0.5mL、0.006 mol) を滴下した。反応 を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 5-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド(70 mg、90%) を粗 生成物として得た。
0℃で冷却したTHF (2 mL、0.02 mol)中のジエチル シアノメチルホスホナート (70 mg、0.0004 mol) の溶液にTHF (0.50 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド を滴下をした。冷浴を除き、反応を室温に30 分かけて昇温した。反応を0℃に冷却しTHF (2 mL、0.02 mol)中の5-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド(70 mg、0.0004 mol) の溶液を滴下した。反応を室温で 4時間撹拌し、水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し (2E)-3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)アクリロニトリル (75 mg、100%) を異性体の混合物として得た。LC/MS: 216 (M+1)
ACN (10 mL、0.2 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (120 mg、0.00038 mol) の溶液に、(2E)-3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)アクリロニトリル (70 mg、0.0003 mol) (異性体の混合物)、DBU (50 μL、0.0003 mol) を添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウム で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (200 mg、100%) を粗 生成物として得た。 L/MS = 531 (M+1)
SEM 保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物 を無定形 白色固体 (18 mg、50 %)として単離した。
ACN (2 mL、0.04 mol)およびDBU (50 μL、0.0003 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (100 mg、0.0003 mol) の溶液に、1ml ACN 中の(2E)-ペント-2-エナール (4.0E1 mg、0.00048 mol) を滴下した。反応を1時間撹拌し、次いで 水 を添加し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗物質を水和生成物形態として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 400
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の[3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (50 mg、0.0001 mol) の混合物をナトリウム テトラヒドロボラート (8mg、0.0002 mol) で処理した。混合物を室温で 1時間撹拌し、次いで水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 所望の生成物を油状物として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 402
SEM 保護基の除去について実施例 61 と類似の手順を用いて標題化合物 を無定形 白色固体 (6 mg、20 %)として単離した。
ピリジン (1 mL、0.01 mol)中の実施例 498 工程 2からの[3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1-オール (50 mg、0.0001 mol) の溶液に、メチル クロロホルメート (30 μL、0.0003 mol) を添加した。反応を3時間撹拌し、水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮しメチル 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンチル カーボネートを半固体 残渣 (30 mg、50%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 460
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を 無定形 白色固体 (8 mg、20 %)として単離した。
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の実施例 498、工程 2からの3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (60 mg、0.0002 mol) の溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (16 mg、0.00022 mol)および炭酸水素カリウム(22mg、0.00022 mol) を添加した。反応を室温で 2時間撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し (1E)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール オキシムを半固体 残渣 (50 mg、80%)として得た。 LC/MS (M+H)+: m/z = 415
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて 標題化合物 を無定形 白色固体として単離した。
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (70 mg、0.0002 mol) の溶液にメトキシルアミン 塩酸塩 (19 mg、0.00022 mol)および炭酸水素カリウム (22 mg、0.00022 mol) を添加した。反応を室温で 2時間撹拌し、水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシムを 粗 生成物の異性体混合物 (70 mg、90%)として得た。 LC/MS (M+H)+: m/z = 429
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (4 mg、25 %)として単離した。
0℃で冷却したDCM (4 mL、0.06 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (300 mg、0.0008 mol) の溶液に、トリフェニルホスフィン (800 mg、0.003 mol)および四臭化炭素 (500 mg、0.002 mol) を添加した。反応を0℃で10分間撹拌し、水 を添加し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物 を分取-LCMS (ACN、水、NH4OH) により精製し4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを無定形固体 (50 mg、10%)として得た。
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (8 mg、40 %) として単離した。
THF (1 mL、0.01 mol)中の4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (20 mg、0.00004 mol) (実施例 503 工程 1から) の溶液を-78℃でヘキサン (0.032 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムで処理した。混合物を-78℃ で1時間、次いで 室温で 1時間撹拌した。反応 を水 (1 mL、0.06 mol)および 1N HClでクエンチした。反応 を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4-[1-(1-エチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを半固体 (12 mg、80%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 396
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (4 mg、30 %)として単離した。
ヨードエタン (0.46 mL、0.0058 mol) を3-ブロモチオフェノール(0.50 mL、0.0048 mol)、ACN (7.11 mL、0.136 mol)および炭酸カリウム (2.0g、0.014 mol) の懸濁液に添加した。反応を 2時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過して固体を除いた。 反応を 減圧下で濃縮し 1-ブロモ-3-(エチルチオ)ベンゼンを無色油状物として得た。1.0 gm、100%
MCPBA (2.37 g、10.6 mmol) を0℃に冷却したDCM (10 ml、156 mmol)中の1-ブロモ-3-(エチルチオ)ベンゼン (1.00 g、4.80 mmol) の溶液に添加した。反応を1時間撹拌し、次いで水で希釈し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた粗 残渣 をヘキサン: 酢酸エチル グラジエントによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼンを無色油状物として得た。
1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼン (1.3 g、0.0052 mol) をDMF (15.0 mL、0.194 mol) に溶解し、2-プロペンニトリル (0.68 mL、0.010 mol)、TEA (1.4 mL、0.010 mol)およびトリフェニルホスフィン(0.23 g、0.00089 mol) を添加した。その結果得られた 溶液 を窒素で脱気し、酢酸パラジウム (0.07 g、0.0003 mol) を添加した。再び反応 を窒素で脱気し次いで密封管中で110℃に8時間加熱した。反応をHPLCにより完了し、次いで放置して室温まで冷却し 次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン; 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し (2E&Z)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]アクリロニトリルをアンバー色の油状物 (1.1 gm、92%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 222
(2E&Z)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル (1.0 g、0.0045 mol) を、ACN (10.0 mL、0.191 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.3 g、0.0041 mol)および DBU (0.61 mL、0.0041 mol)と窒素下で室温で合わせた。反応を室温で24時間撹拌した。これを酢酸エチルと水とに分配し、0.1N HCl を添加し、pH を7に調整した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し粗油状物を得た。生成物をヘキサン: 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し 、3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル を油状物 (1.5 gm、68%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 537
油状物はラセミ体であり、これをキラル カラムクロマトグラフィー (Chiracel OD-H、エタノール: メタノール: ヘキサン 30:30:40で溶出、Rt 13.2 および 17.1 分) で分離し2つのエナンチオマーをそれぞれガラス状物 (0.51 gm)として得た。
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を調製し、異性体 #1 を無定形 白色固体 (300 mg、80 %)として得た。
THF (2 mL、0.02 mol)中のメチルトリフェニルホスホニウム ブロミド (100 mg、0.0004 mol)の氷冷溶液に、トルエン (0.8 mL)中の 0.5 M カリウム ビス(トリメチルシリル)アミドを添加した。混合物を0℃の氷浴で1時間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (80 mg、0.0002 mol) (実施例 498から) で処理した。反応を-78℃ で撹拌し、徐々に室温に一晩昇温した。 反応 を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 150 mgを粗 生成物として得た。LC/MS = 398 (M+1)
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (25 mg、1%)として単離した。
4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.00 g、0.0130 mol)およびオルトギ酸エチル (25 mL、0.15 mol) の混合物を還流しながら2時間加熱した。溶媒を 蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製し所望の生成物 (1.13 g、34%) を得た。
1,2-ジメトキシエタン (15 mL)および水 (3 mL)中の4-クロロ-7-(ジエトキシメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.13 g、0.00442 mol)および1-(トリイソプロピルシリル)-3-ボロン酸 (1.00 g、0.00374 mol)および炭酸ナトリウム(0.396 g、0.00374 mol)の脱気溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.22 g、0.00019 mol)を添加した。この混合物を周囲温度で 2時間撹拌し、次いで4時間還流しながら加熱した。混合物 を次いで 冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶出) により精製し残渣を油状物として得た。 ACN を残渣に添加し、沈殿した生成物をろ過し少量の ACNで洗浄した(165 mg、13%)。
ACN (1 mL)中の7-(ジエトキシメチル)-4-(1H-ピロール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.125 g、0.436 mmol) および 4,4,4-トリフルオロブト-2-エンニトリル (0.0476 mL、0.480 mmol) の溶液にDBU (0.0653 mL、0.436 mmol) を添加した。TFA (0.5 mL) を添加し、混合物を1時間撹拌した。 TFAおよび溶媒 を減圧下で除いた。残渣を分取-HPLC/MS (C-18 、0.15% NH4OHを含有するH2O/ACNのグラジエントで溶出)により精製し生成物 (102 mg、76%)を得た。所望の場合、エナンチオマーをキラル HPLC (AD-H、20% EtOH/ヘキサン)により実質的に純粋な形態に分離した。
1.0 mlの THF中のモルホリン (0.19 mL、0.0022 mol) を氷浴中で冷却した乾燥 4.0 mLの THF中の3-ブロモベンゼン塩化スルホニル(0.3 mL、0.002 mol)および TEA (0.30 mL、0.0022 mol)の溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで0.05N HClと酢酸エチルとに分配した。有機層を 水 (2X)、および塩水 (1X) で洗浄し、次いで 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し 次いで減圧下で濃縮し 4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルホリンを白色 結晶性 生成物 (470 mg、78%)として得た。 LCMS (M+H)+: m/z = 306、308
4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルホリン (0.250 g、0.000816 mol) を乾燥DMF (2.5 mL、0.032 mol) に溶解し、混合物 を窒素流を用いて脱気した。この混合物に TEA (0.23 mL、0.0016 mol)、2-プロペンニトリル (0.11 mL、0.0016 mol)、酢酸パラジウム (0.011 g、0.000049 mol)およびトリフェニルホスフィン (0.0364 g、0.000139 mol)を添加し、再び 混合物 を窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、0.05N HClと酢酸エチルとに分配した。 有機層を水 (2X)、および塩水 (1X)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(2E&Z)-3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アクリロニトリルを油状物 (0.240gm、85%)として得、これはシスおよびトランス異性体の混合物であった。 LCMS (M+H)+: m/z = 279
乾燥ACN (2.0 mL、0.038 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.100 g、0.000317 mol)および(2E&Z)-3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル (0.097 g、0.00035 mol) の混合物にDBU (0.095 mL、0.00063 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で 一晩撹拌した。 反応混合物 を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水 (2X)、および塩水 (1X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し 次いで 減圧下で濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物 を酢酸エチル-ヘキサン (6:4) を溶出液として用いるシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを粘稠性 油状物 (62 mg、32.94%)として得た。 LCMS (M+H)+: m/z = 594
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を 無定形 白色固体 (30 mg、63.84%)として単離した。
エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート (2.0 g、0.012 mol) をエーテル (20.0 mL) に溶解し次いで0℃で冷却した。混合物にエーテル (20 mL) 中の 1 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し 、その結果得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応 を水 (2 mL)および1 N NaOH (2mL)でクエンチし、エーテル (100 mL) を添加した。沈殿した固体をろ過し、残渣を次の反応に用いた。
4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール (2.0 g、0.015 mol) をピリジン (15.0 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリド (4.7 g、0.017 mol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃ で2時間そして25℃ で6時間撹拌した。反応 を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 次いで 減圧下で濃縮した。反応を30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけシス異性体 (0.74 g)およびトランス 異性体 (2.72 g) を得た。
トランス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキサノール (2.72 g、0.00730 mol) をクロロホルム (30.0 mL)に溶解し、混合物を0℃で冷却した。この混合物にTEA (1.4 mL、0.010 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.68 mL、0.0088 mol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
ピリミジン (1.5 g、0.0048 mol)を水素化ナトリウム (0.34 g、0.0086 mol)およびトランス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル メタンスルホナート (3.00 g、0.00666 mol)と混合し混合物を-78℃に冷却した。この混合物に DMF (8.3 mL) を添加し、混合物を25℃に昇温させ20 分間撹拌した。昇温した混合物を55℃ で48時間撹拌した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 次いで 減圧下で濃縮した。濃縮物を40%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.3 g、0.0004 mol) をメタノール (7.0 mL)およびTHF (2.0 mL、0.025 mol) に溶解し1,4-ジオキサン (0.5 mL) 中の4.0 M HClを添加した。反応 を次いで25℃ で2時間撹拌した。TLC 分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物の存在を示した。反応 を飽和 NaHCO3 溶液 に添加し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAc を溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメタノール をクロロホルム(3.00 mL) に溶解し0℃に冷却した。反応に TEA (0.10 mL、0.00072 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.05 mL、0.0006 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析 は混合物中に主に生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。LC/MS (M+H)+: 506
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (0.10 g、0.00020 mol)およびシアン化ナトリウム (0.050 g、0.0010 mol)およびDMSO (1.0 mL) を混合した。混合物を60℃で24 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaCl で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.080 g、0.00018 mol)およびTFA (0.50 mL、0.0065 mol) をDCM (3.00 mL、0.0468 mol)に添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーションにより濃縮し、濃縮物をメタノール (3.0 mL、0.074 mol)に溶解し、水酸化アンモニウム(0.5 mL、0.01 mol) を添加した。この反応を25℃で6時間撹拌し、その時点で LCMS 分析 は出発物質が存在しないことを示した。反応を5% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (0.10 g、0.00020 mol) をDMSO (1.00 mL)にカリウムチオシアナート (0.082 g、0.00084 mol)とともに溶解した。反応を68℃で4 日間加熱し、その時点でLCMS 分析は生成物/出発物質比が~4:1であることを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を1:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル チオシアナートをメタノール (2.0 mL、0.049 mol) およびDCM (2.0 mL、0.031 mol) に溶解し、TFA (0.5 mL、0.006 mol) を添加した。その結果得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。 TLC 分析 は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物を示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を2% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (124.56 mg、0.00024 mol)、および 5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (43.00 mg、0.0003702 mol) をDMF (1.20 mL)に溶解し、炭酸カリウム (0.122 g、0.000887 mol) を添加した。反応を50℃で18時間撹拌し、その時点で LCMS はほぼ反応が完了し、生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (9a) をTFA (1 mL) に溶解し、2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し TFAを除いた。 残渣 をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化アンモニウム(1 mL)を添加した。溶液を一晩撹拌した。LCMS は脱保護が完了したことを示した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生成物 を30mm x 100mm C18 カラム; 11%CH3CN-H2O (0.1%TFA) 1.5 分、〜 33% 6 分; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 396; 保持時間、5.5分 (2 ラン)を用いる分取-LCMSにより単離した。溶出液 を凍結乾燥させた。 収量 21 mg (ジ-TFA 塩)。
バイアル [A]中で、5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (0.047 g、0.000089 mol)を1,4-ジオキサン (1.00 mL、0.0128 mol)中の2-クロロピリミジン (0.011 g、0.000096 mol)とともにマイクロ波反応器で150℃で40分間加熱した。LCMS 分析は反応が起こっていないことを示した。反応に2-クロロピリミジン(0.020 g、0.00017 mol) および炭酸セシウム (0.033 g、0.00010 mol)およびヨウ化銅(I) (4.00 mg、0.0000210mol) を添加し、この混合物 を115℃で3時間加熱し、その時点で LCMS 分析 は出発物質が存在せず、主に生成物が存在することを示した。反応を2% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン (0.024 g、0.000040 mol)をDCM (4.00 mL) に溶解しTFA (0.50 mL、0.0065 mol) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣 をメタノール (3.00mL) に溶解し 、濃縮し、水酸化アンモニウム (0.50 mL) を添加した。この反応を25℃ で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 、濃縮物 を分取LCにより精製し生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Itagaki、Noriaki; Kimura、Mari; Sugahara、Tsutomu; Iwabuchi、Yoshiharu.(Organic Letters 2005; 7(19);4181-4183.) の手順にしたがって調製したエチル 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イルアセテート (3.40g、0.0149 mol)をエーテル (30.00 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にエーテル (15.0 mL)中の 1.00 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0℃で60 分間そして25℃で2時間撹拌した。反応を 冷却し、水 (0.40 mL、0.022 mol)、次いで 1.00 M 水酸化ナトリウム (0.40 mL) を添加した。反応 にエーテル (100.00 mL)を次いで 添加し、沈殿した固体をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)エタノール (2.70 g、0.0145 mol) をアセトン (10.00mL)に溶解し、THF (10.00 mL) および6.00 M HCl (6.00 mL) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、NaHCO3 溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。
4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン (2.00 g、0.0141 mol) をエーテル (30.00 mL) に溶解し0℃で冷却した。反応にエーテル (14.1 mL) 中の 1.0 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0℃で2時間そして25℃で16時間撹拌した。反応にTHF(20.00 mL)を添加し、この混合物を0℃で冷却し次いで 水 (0.40 mL、0.022 mol)、次いで 1.00 M 水酸化ナトリウム (0.40mL) を添加した。反応にエーテル (100.00mL)を次いで 添加し、その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いで ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。
4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール (先の反応からの粗生成物)(1.88 g、0.0130 mol) をピリジン (20.00 mL) に溶解し0℃で冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリド (4.0 g、0.014 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間そして25℃で16時間撹拌した。反応を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ (30%EtOAc/ヘキサン) トランス 異性体 (1.98 g)を得た。
トランス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキサノール (1.95 g、0.00504 mol) をクロロホルム (40.00 mL) に溶解し混合物を0℃に冷却した。反応に TEA (0.98 mL、0.0071 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.47 mL、0.0060 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間 撹拌した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.0 g、0.0032 mol) を水素化ナトリウム(0.23 g、0.0058 mol) およびトランス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル メタンスルホナート(2.10 g、0.00452 mol)と混合し、この混合物を-78℃に冷却した。反応に DMF (6.00 mL) を添加し、この混合物を25℃に昇温させ、次いで20 分間撹拌した。反応を55℃で48時間撹拌し、その時点で LCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。濃縮物を40% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.45 g、0.00212 mol) をメタノール (30.00 mL)およびTHF (10.00 mL) に溶解し1,4-ジオキサン (2.00 mL)中の 4.0 M HClを添加した。 混合物を25℃で2時間撹拌し、その時点で、TLC 分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物の存在を示した。反応 を飽和 NaHCO3 溶液に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いる シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LC/MS (M+H)+: 442
2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエタノール (0.89 g、0.0020 mol) をDCM (12.00 mL、0.1872 mol) に溶解し0℃で冷却した。反応に TEA (0.43 mL、0.0031 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.19 mL、0.0024 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。LC/MS (M+H)+:5201H NMR(CDCl3): 8.90 (s、1H)、8.38 (br s、1H)、8.31 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.88 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.40 (m、1H)、4.27 (t、2H)、3.60 (m、2H)、3.07 (s、3H)、1.60-2.40 (m、11H). 0.98 (m、2H)、0.00(s、9H)
2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル メタンスルホナート(0.075 g、0.00014 mol) をDMSO (1.50 mL) に溶解し シアン化ナトリウム(0.035 g、0.00072 mol) を添加した。反応を40℃で16時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を 水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣 をDCM (3.00 mL)に溶解し TFA (0.50 mL、0.0065 mol) を添加した。この混合物を 25℃で16時間撹拌し、その時点でLCMS 分析はほとんどヒドロキシメチル 中間体であることを示した。混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 をメタノール (3.00 mL) に溶解し 、濃縮し、水酸化アンモニウム (0.50 mL) を添加した。反応を25℃ で3時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応 を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を分取LCにより精製し生成物をTFA 塩 (47.8 mg)として得た。
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン (2.00 g、0.0128 mol) をエーテル (50 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にエーテル (7.0 mL) 中の1 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌しその時点で TLC 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を次いで 水 および1 N NaOH (各0.5 mL) でクエンチし、次いで ろ過した。ろ過した固体をエーテルで洗浄し合わせたエーテルろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール (0.40 g、0.0025 mol) をクロロホルム (10.0 mL) に溶解しその結果得られた混合物を0℃で冷却した。混合物にTEA (0.49 mL、0.0035 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.23 mL、0.0030 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaCl で洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。 粗生成物を 次の反応にさらに精製せずに用いた。
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル メタンスルホナート (0.50 g、0.0015 mol)、4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.36 g、0.0011 mol)および水素化ナトリウム (0.082 g、0.0020 mol) の混合物 を-78℃で冷却し、DMF (2.0 mL) を添加した。反応を25℃に昇温させ 、次いで20 分間撹拌し次いで 55℃に24 時間加熱した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物 を1:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.13 g、0.00467 mol)に、アセトン (85 mL)次いで水 (4.0 mL)中の 12 M HClを添加した。反応を室温で撹拌した。1時間後、LCMS 分析は66%の反応を示した。 4時間後、HPLC は80%の反応を示した。20時間後、HPLCは変化を示さなかった(SEMの減少を示さなかった)。反応混合物を過剰の 飽和NaHCO3に入れてクエンチした。アセトン をロータリーエバポレーションにより除いた。その結果得られた水性バイカーボネートおよび白色固体の混合物を次いで EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClとともに振盪し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して乾燥させ、2.0 g の粗生成物を得た。 TLC (5% iPrOH-40% EtOAc-ヘキサン): 生成物 Rf 0.12 (ケタール 0.22)。粗生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= 2%iPrOH-ヘキサン] [B= 6% iPrOH-50%EtOAc/ヘキサン]; A、2 分; グラジエント〜 B 25分、次いで B 10分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 1.3 gの白色固体を得た。HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35℃、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜100% CH3CN、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 268 nm; 保持時間 出発物質、7.4 分; 生成物、6.9 分(UV max 220、268、300、322 nm)。
THF (1.90 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に0℃で THF (4 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (321 μL、0.00198 mol)の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでそれをTHF(5 mL)中の4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (743 mg、0.00180 mol) の溶液に0℃で 窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応を1.5 時間室温で撹拌した。 LCMS 分析は所望の生成物への明らかな変換を示した。反応混合物に、次いで水およびEtOAcを添加し、相を分離し、水相 をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、0.76 gの白色 結晶性 固体 (TLC (EtOAc) Rf 0.33) を得た。生成物 をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]; A、2分; グラジエント 〜 B、20分。ロータリーエバポレーションにより0.70 gの白色 結晶性 固体 (89% 収率)を得た。
TFA (0.5 mL、0.006 mol)および 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル (22.7 mg、0.0000522mol) の溶液を1.5時間撹拌した。 溶液を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。LCMS 分析はヒドロキシメチル 中間体、M+H 335、への変換を示した。メタノール を添加し;メタノール混合物をロータリーエバポレーターを用いて再び濃縮した。その結果得られた 残渣 をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化アンモニウム (0.25 mL、0.0064 mol) を添加した。その結果得られた溶液を16時間撹拌した。LCMS 分析は脱保護が完了したことを示した。溶液 を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。 生成物を以下を用いる分取-HPLCにより単離した:30 mm x 100 mm C18 カラム; 18% CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1分、〜 35%、6分; 60 mL/分; 検出器設定 254nm; 保持時間、4.4分。溶出液を凍結乾燥させて 7.6 mgの白色固体 (TFA 塩; ラセミ; 34.6%)を得た。
DMSO (0.3 mL、0.004 mol)中の硫黄トリオキシド-ピリジン複合体 (53.4 mg、0.000336 mol)の溶液をDCM (0.3 mL、0.004 mol)中のシス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメタノール (57.4 mg、0.000134 mol)およびTEA (56.1 μL、0.000403 mol) の溶液に-10℃で添加した。混合物を激しく10-20℃で1時間撹拌した。LCMS 分析はアルデヒドへの変換を示した。混合物 を次いで氷水に注ぎDCMで抽出した。抽出物を 10 % クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により57 mgの残渣を得た。
[A] シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルバルデヒド オキシム (11.0 mg、0.0000250 mol) をピリジン (0.25 mL、0.0031 mol) に溶解し、ベンゼン塩化スルホニル (10.0 μL、0.0000784 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。 15時間撹拌した後、LCMS 分析は生成物、M+H 423、の形成を示した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した:19 mm x 100 mm C18 カラム; 45% CH3CN-H2O (0.1% NH4OH)、1分、〜 75% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 423;保持時間、4.8分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 8 mgの 所望の生成物を得た。
この化合物を実施例 686[A]におけるように (シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチルメタンスルホナートから調製した。収率73%。生成物を以下のHPLC 方法を用いて精製した: Zorbax SB C18、5 μm、15cm、35 C、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜100% CH3CN 、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 254 nm; 保持時間 出発メシラート、7.5分; 生成物、9.9分 (UV max 215、258、300、& 326 nm)。TLC: Rf 0.335% EtOAc/5% iPrOH/ヘキサンを使用。生成物 を30% EtOAc/5% iPrOH/ヘキサンを用いる自動 シリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4-[1-(シス-4-[(2-ブロモフェニル)チオ]メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (62.7 mg、0.000105 mol)、シアン化亜鉛 (123 mg、0.00105 mol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30.2 mg、0.0000262mol)をDMF (3 mL)中で撹拌し 、溶液に 窒素を流した。溶液を次いで100℃に25分マイクロ波反応器で加熱した。LCMS および HPLC 分析は> 90% 反応を示した。生成物を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した:30 mmx 100 mm C18 カラム; 52%CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1.5分、〜75% 、6 分; 60 mL/分; 検出器設定 545 nm。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 37 mgの2-シアノフェニルスルフィド TFA 塩を得た。 HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35 C、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜 100% CH3CN 、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 265 nm; 保持時間 出発物質、9.9分; 生成物、8.9分。MS(ES) 545 (M+1)
TFA (1 mL)中の2-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]ベンゾニトリル (30.6 mg、0.0000562 mol) の溶液を2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、TFAを除いた。メタノール を添加し、混合物を再び濃縮した。その結果得られた 残渣 をメタノール (1 mL)に溶解し、水酸化アンモニウム (1 mL) を添加した。その結果得られた 溶液を一晩撹拌し、その時点でHPLC は脱保護が完了したことを示した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した: 19 mm x 100 mm C18 カラム; 30% CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、〜59% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 415nm; 保持時間、4.7 分。溶出液を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し36 mgのスルフィド TFA 塩、無色 ガラス状物質を得た。
ACN (6 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (309 mg、0.980 mmol) の溶液に2-シクロヘキセン-1-オン (190 μL、01.96 mmol)、次いで DBU (40 μL、0.3 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を1時間撹拌し、その時点で LCMSは付加の完了を示した。混合物を 減圧下で濃縮し、粗生成物 をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物 (397 mg、98%)を得た。
THF (1.0 M、0.255 mL、0.255 mmol) 中のt-BuOK の溶液に0℃で THF (0.6 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (43 μL、0.27 mmol) の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF (0.34 mL) 中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (100.0 mg、0.2430 mmol) の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴 を除き、反応を周囲温度で 16時間保持し、その時点でLCMS は 付加の完了を示し、所望の生成物をEおよび Z 異性体の混合物(87.9 mg、83%)として得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、0.5H)、8.83 (s、0.5 H)、8.27 (d、1H)、8.25 (s、1H)、7.40 (s、0.5H)、7.39 (s、0.5H)、6.81 (d、0.5H)、6.79 (d、0.5H)、5.67 (s、2H)、5.28 (s、0.5H)、5.24 (s、0.5H)、4.4 (m、1H)、3.55 (m、2H)、3.1-2.8 (m、2H)、2.5-2.1 (m、6H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H) MS (EI) m/z = 435.2 (M+H)
(2E、Z)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル (42.0mg、0.0966 mmol)にTHF (0.5 mL)を添加した。その結果得られた溶液を-78℃に冷却し、次いでTHF (120 μL、0.12 mmol) 中の 1.0 M L-Selectride(登録商標)を滴下した。反応を-78℃で1時間保持し、その時点で LCMS は還元の完了を示した。反応を-78℃で 飽和NH4Cl水溶液および EtOAcの添加によりクエンチし、次いで周囲温度に昇温させた。相を分離し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物 (26.5 mg、63%)を得た。
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (30.1 mg、0.0689 mmol)にDCM (1.0 mL)およびTFA (1.0mL) を添加した。その結果得られた混合物を1時間 周囲温度で撹拌し、その時点でLCMS はN-ヒドロキシメチル 中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣に メタノール (1.0 mL) 次いで エチレンジアミン (37 μL、0.55 mmol) を添加し、その後、反応を5 時間撹拌し、その時点でLCMS が反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物を TFA 塩 (24 mg、83%)として得た。
THF (5 mL)中の4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (662 mg、1.61 mmol) の溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロアルミン酸リチウム(THF 中2M、0.804 mL、1.61 mmol) をゆっくりと添加した。混合物をLCMSが還元の完了を示すまでゆっくりと 周囲温度に昇温させた。反応を0℃に冷却し、水 (0.5 mL)の滴下でクエンチした。DCMを添加し、混合物を1時間 周囲温度で撹拌し、その後沈殿した固体をろ過により除いた。ろ液を減圧下で濃縮し白色固体 (0.63g、99%)を得た。固体 の HPLC はトランス 対シス生成物のおよそ4:1の比を示した。Tlc (6:3:1 EtOAc:ヘキサン:イソプロパノール) はシス生成物についてRf 0.25をトランス 生成物について0.18を示した。生成物 をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、230 mgの 純粋なトランス アルコールおよび 25 mg の 純粋なシスアルコール、および 350 mgの混合異性体を回収した。
トランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール (154 mg、0.372 mmol)に DCM (1.0 mL) およびTEA (73 μL、0.52 mmol) を添加した。その結果得られた溶液を 次いで0℃に冷却し、メタン塩化スルホニル (34 μL、0.45 mmol) を添加した。反応を2時間保持し、その時点で tlc および LCMS が反応の完了を示した。反応を水とDCMとに分配し、相を分離し、水相 をさらなる 溶媒で抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和 NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (173 mg、95%)。
DMF (800 μL)中のトランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル メタンスルホナート (42 mg、0.085 mmol)の溶液に 3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-チオール (30 mg、0.26 mmol) および K2CO3 (36 mg、0.26 mmol) を添加した。反応を密封し100℃で 2時間保持し、その時点でLCMS は所望の生成物への変換を示した。反応を水で希釈し、連続的にエーテル、酢酸エチル、および 3:1 クロロホルム:イソプロピル アルコールで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し5-({シス-4-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}チオ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (27.3 mg、63%)を得た。生成物に DCM (0.5 mL) および TFA (0.5 mL) を添加し、反応を 1時間周囲温度で撹拌し、その時点で LCMS がN-ヒドロキシメチル 中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き残渣に メタノール (1.0 mL) 次いで NH4OH (0.3 mL) を添加し、反応を 16時間撹拌し、その時点でLCMSが脱保護の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物をビス-TFA 塩 (15.1 mg、29%)として得た。
5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (30.00 mg、5.706E-5 mol) をDCM (2.00 mL、0.0312 mol) と TEA (0.024 mL、0.00017 mol) に溶解し、0℃で冷却した。反応に メタン塩化スルホニル (0.0066 mL、0.000086 mol) を添加しその結果得られた混合物を0℃ で60 分間撹拌し、その時点でLCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LC/MS (M+1)+:604
1-首丸底 フラスコ [A]中に、N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメタンスルホンアミド (0.025 g、0.000041 mol)をDCM (3.00 mL、0.0468 mol) に溶解し、TFA (mL、0.006 mol) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、その時点でLCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、メタノール (2.00 mL、0.0494 mol) に溶解し水 (0.2 mL)中の16 M アンモニアを添加した。反応を25℃で3時間撹拌し 、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し分取LCにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例 712、工程 4と類似の手順を用いて、標題化合物(4.5 mg、46%) を 無定形 白色固体として調製した。
トリフルオロ酢酸 (2 mL、0.02 mol) をDCM (3 mL、0.05 mol)中の4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (80 mg、0.0002 mol)の混合物に室温で添加した。2時間の撹拌後、出発物質 が消費され、反応溶液を 濃縮して TFAを除いた。粗反応をメタノール (3 mL、0.07 mol) で希釈し、エチレンジアミン (0.3 mL、0.004 mol) で室温で処理した。反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、0.2%TFAを含有するACN: 水 グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCを用いて精製し、標題化合物 (43 mg、60%) を白色 無定形 固体として得た。
実施例 712、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用いて 標題化合物 (10 mg、30%) を白色 無定形 固体として調製した。
ピリジン (1.25 mL)中のマロン酸 (1.06 g、10.2 mol) の溶液にピペリジン(0.15 mL)およびシクロペンタンカルバルデヒド (1.00g、10.2 mmol) を添加した。混合物 を40℃に2時間加熱し、次いで室温で 16時間撹拌した。混合物 を次いで 氷浴中で冷却し、2N HClを添加して酸性にした。生成物 をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をHCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除き生成物 (1.30 g、77%)を得、これをさらに精製せずに用いた。
DCM (65 mL)中の(2E)-3-シクロペンチルアクリル酸 (1.3 g、9.3 mmol) の溶液に0℃で塩化オキサリル (3.1 mL、37 mmol) を滴下した。結果として得られた溶液を0℃で40分間、次いで 室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ (2E)-3-シクロペンチルアクリロイル クロリドを無色 液体として得た。この(2E)-3-シクロペンチルアクリロイル クロリド (0.75 g、4.7 mol) の一部をメタノール (10mL) に溶解し、その結果得られた 溶液を2時間撹拌した。溶媒を 蒸発させ生成物 (700 mg、96%)を得た。
ACN (100 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.9 g、9.2 mmol)およびメチル (2E)-3-シクロペンチルアクリラート (1.70 g、11.0 mmol) の溶液に、DBU (2.7 mL、18 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を96 時間撹拌した。 ACN を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1.0 N HCl、次いで 塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-70% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (2.73 g、63%)を得た。
THF (5.0 mL)中のメチル 3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (0.501 g、1.07 mmol) の溶液に -78℃でDCM (2.35 mL) 中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2 時間にわたって徐々に-10℃に昇温させながら撹拌した。この温度で、さらに1部のDCM (1.50 mL) 中の 1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応がLCMSにより完了したと判定されたら、酒石酸K/Na飽和 溶液、次いで エーテルを添加した。その結果得られた混合物を2時間 室温で撹拌した。有機層を分離し水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き粘稠性油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):442(M+H)
THF (2.0 mL)中のTHF (0.207 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でトリフェニルメチルホスホニウム ブロミド (77.8 mg、0.218 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を室温に昇温し、放置して30分間撹拌した。THF (2.0 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (0.100 g、0.228 mmol) の溶液を添加した。30分後、混合物 を飽和塩化アンモニウム 溶液の添加によりクエンチし、生成物 を次いでエーテルで抽出した。エーテル 抽出物 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-40% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (40 mg、44%)を得た。
4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (13 mg、0.030 mmol) をDCM (3 mL)に溶解し、TFA (0.5 mL) を添加した。その結果得られた 溶液を室温で 3時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。残渣 をTHF (2 mL) に溶解し、6 N NaOH (1 mL) を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18 、0.1% TFAを含有するH2OおよびACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物(10mg、80%)を得た。
DCM (1 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (実施例 727、工程 5にて調製) (54.0 mg、0.123 mmol)の溶液を0℃に維持した過剰の CH2N2の新たに調製したエーテル溶液に添加した。酢酸パラジウム (10.0 mg、0.044 mol) を添加した。2時間放置後、過剰の CH2N2 を酢酸の添加によりクエンチした。溶液 を次いでさらなるDCMで希釈し、連続的に飽和 炭酸水素ナトリウム 溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18 、0.1% TFAを含有する H2OおよびACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (13 mg、18%)を得た。
4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩 (13 mg、0.023 mol)を室温でTFA (1.5 mL) を含有するDCM (2 mL) の溶液中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)に再び溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18 、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (9 mg、90%)を得た。
メタノール (2.0 mL)中の炭酸カリウム (38.4 mg、0.278 mmol) の混合物に 0℃でメタノール (1.0mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (実施例 727、工程 4におけるように調製)(61.0 mg、0.139 mmol) の溶液、次いでメタノール (1.0 mL)中のジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート (40.0 mg、0.208 mmol) の溶液を添加した。混合物を ゆっくりと周囲温度に昇温させ16時間撹拌した。 混合物 を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除き、生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (52 mg、86%)。
DCM (3 mL) およびTFA (1 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (52 mg、0.12 mmol) の溶液を2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をTHF (3 mL) に溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物 (30 mg、60%)を得た。
N,N-ジメチルアセトアミド (3.6 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (実施例 727、工程 4におけるように調製) (181 mg、0.41 mmol) の溶液にトリフェニルホスフィン (294 mg、1.12 mmol) 次いでジブロモジフルオロメタン (235 mg、1.12 mmol) を添加した。Rieke(登録商標)亜鉛 (1.8 mLの、50 ml THF中2.5 gの懸濁液) を次いで一部ずつ添加した。その結果得られた混合物を室温で4.5 時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を エーテルと水とに分配した。エーテル 層を水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (104 mg、53%)を得た。
DCM (3 mL)およびTFA (1.5 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (41 mg、0.086 mmol) の溶液を2時間 室温で撹拌した。溶液 を次いで 減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)に再び溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。 1時間撹拌後、混合物 を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により所望の生成物 (39 mg、98%)を得た。
DCM (20 mL)中のデス-マーチンペルヨージナン (3.37 g、7.95 mmol) の溶液にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール (0.701 mL、7.23 mmol) を添加した。反応を周囲温度で 2時間撹拌し、溶媒 を次いで 減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (DCMを溶出液として使用)により生成物を透明油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
0℃のDMF (15.0 mL) (THFも使用可能)中の水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%)(382 mg、9.40 mmol) の混合物に、ホスホノ酢酸トリエチル (1.72 mL、8.68 mmol) を滴下し、結果として得られた混合物を室温に昇温し30分間撹拌し、次いで再び0℃に冷却し、その時点でDMF (4.0 mL)中のテトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド (724 mg、7.23 mmol) の溶液を滴下した。その結果得られた混合物をこの温度で1.5時間撹拌し、その時点で 混合物を水で希釈し、生成物 をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-40% 酢酸エチルグラジエントで溶出) により生成物 (640 mg、52%)を得た。
DCM (47 mL)中のシクロペンタンカルバルデヒド (1.00 mL、9.36 mmol) の溶液に0℃で 固体 カリウム tert-ブトキシド (1.44 g、12.2 mmol) を一部ずつ添加し 次いで ヨウ化メチル (1.7 mL、28 mmol)を一部ずつ添加した。 0℃で30分後、反応混合物 を室温まで昇温させその温度で16時間撹拌した。混合物を塩水に注ぎ、層を 分離した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、さらに精製せずに工程 2に用いた。
THF (9.36 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に 0℃でTHF (10 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(1.59 mL、9.81 mmol) の溶液を滴下した。冷却浴を除き、反応 を室温に昇温し次いで0℃に再冷却し、その時点でTHF (2 mL)中の1-メチルシクロペンタンカルバルデヒド (1.0 g、工程1で生成) の溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度で 3時間撹拌した。混合物に水およびエチル エーテルを添加した。 水層をさらにエチル エーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下でシリカゲルに吸着させた。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-10% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により生成物をヘキサンとの混合物としてを得、この生成物をさらに精製せずに工程 3に用いた。
ACN (3 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.134 g、0.426 mmol) の混合物に(2Z)-および(2E)-3-(1-メチルシクロペンチル)アクリロニトリル (0.12 g、0.9 mmol) の混合物、次いで DBU (0.13 mL、0.90 mmol) を添加した。反応 を60℃に6時間加熱した。ACN を減圧下で除いた。酢酸エチル、次いで 0.1 N HClを添加した。 水層を3部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をDCM (8 mL)中のTFA (2 mL)と 2時間撹拌することにより脱保護した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。THF(8 mL) を用いて残渣を溶解し、水 (8 mL) 中の6.0 M 水酸化ナトリウムを添加した。反応をこの塩基性混合物中で2時間撹拌した。酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物(44 mg、24%)を得た。
THF (12.0 mL)中のエチル 1-シアノシクロプロパンカルボキシラート (801 mg、5.76 mmol) をリチウム テトラヒドロボラート(251 mg、11.5 mmol) で処理した。 溶液 を1.5時間還流しながら加熱した。室温に冷却し、反応 を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、透明油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた(482 mg、86%)。
デス-マーチンペルヨージナン (1.11 g、2.62 mmol) をDCM (12 mL) に溶解し、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル (231 mg、2.38 mmol) を添加した。反応を 周囲温度で 1時間撹拌した。混合物 を次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-80% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により精製し生成物 (106 mg、46%)を得た。
THF (1.12 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (2 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (210 mg、1.2 mmol) の溶液をゆっくりと滴下した。冷浴 を除き、反応 を周囲温度に昇温した。溶液を次いで 再び0℃に冷却し、THF (1.0 mL)中の1-ホルミルシクロプロパンカルボニトリル (101 mg、1.06 mmol) の溶液を滴下した。冷浴 を除き、反応を3時間周囲温度で撹拌した。混合物 を次いでエーテルおよび水で希釈し、エーテル 溶液を 分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-60% エチルエーテルのグラジエントで溶出)により生成物 (24 mg、19%)を得た。
ACN (2 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (61.4 mg、0.195 mmol)および1-[(E)-2-シアノビニル]シクロプロパンカルボニトリル (23 mg、0.19 mmol) の溶液にDBU (58 uL、0.39 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を16時間撹拌した。 ACN を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1.0 N HCl、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-80% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (49 mg、58%)を得た。
1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリル (48mg、0.11 mmol)をDCM (3 mL) および TFA (2 mL) の混合物中で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をTHF (3 mL)に再溶解した。6N NaOH (2 mL) を添加し、その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。粗反応混合物 を酢酸エチルと水とに分配した。層を 分離し、有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (20 mg、43%)を得た。
アセトン (50 mL)中の酢酸、シアノ-、メチルエステル (2.66 mL、30.3 mmol)および1,4-ジブロモブタン(3.62 mL、30.3 mmol) の溶液に、炭酸カリウム(8.37 g、60.6 mmol) を添加した。 反応を 周囲温度で 16時間撹拌した。反応を珪藻土でろ過し、濃縮した。その結果得られた残渣をエーテルと飽和 NH4Cl 溶液とに分配し、水層をさらに2部のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (2.92 g、63%)を得た。
メタノール (100 mL)中のメチル 1-シアノシクロペンタンカルボキシラート (1.26 g、8.22 mmol) の溶液にコバルト ジクロリド (2.1 g、16.0 mmol) を添加した。紫色混合物を氷水浴で冷却した。ナトリウム テトラヒドロボラート (3.11 g、82.2 mmol) を注意深く (発熱性)一部ずつ添加し、黒色混合物を得た。添加が完了すると、冷却をやめ、反応を40分間窒素下で撹拌し、反応 を1N HCl (700 ml)の注意深い添加によりクエンチした。メタノール を減圧下で除き、溶液を次いで濃NH4OH(aq)の添加によりアルカリ性 (pH ~ 9) にした。 混合物 をDCM (6 回)で抽出し、合わせた DCM 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し粗生成物を明黄色 油状物として得た。このDCM (50 ml)中の粗アミンにジ-tert-ブチルジカーボネート (1.31 g、6.01 mmol)を添加し、反応を25℃で30分間撹拌した。反応を水で希釈し酢酸エチル で3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.5 g、71%)を得た。
THF (25.0 mL)中のメチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルシクロペンタンカルボキシラート (1.50 g、5.83 mmol) の溶液に -78℃で DCM (17.5mL)中の1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2時間 ゆっくりと-10℃に昇温しながら撹拌した。酒石酸K/Naの飽和 溶液、次いで エーテルを添加した。この混合物を 30分間 周囲温度で撹拌し、有機層を分離し水および塩水で洗浄した。有機層 を次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物 (1.03 g、77%)を得た。
DCM (30.0 mL)中の塩化オキサリル (456 μL、5.38 mmol) の溶液に-78℃でDMSO (637 μL、8.97 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を5分間撹拌した。DCM (10.0 mL)中のtert-ブチル [1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチルカルバメート (1.03 g、4.48 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を30分間 -78℃で撹拌した。TEA (2.50 mL、17.9 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を周囲温度 に30 分間かけて昇温させた。水を添加した。 有機相を 0.1 N HCl、水、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で順に洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、生成物 (957 mg、94%) を得た。
THF (4.4 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (6.0 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (820 mg、4.6 mmol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応 を周囲温度に昇温した。混合物 を次いで 再び0℃に冷却しTHF (4.0 mL)中のtert-ブチル [(1-ホルミルシクロペンチル)メチル]カルバメート (952 mg、4.19mmol) の溶液を滴下した。反応を周囲温度に昇温させ、昇温した混合物を16時間撹拌した。反応混合物 を次いでエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で順に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで ろ過し、溶媒 を減圧下で除き、生成物 (1.05 g、99%)を(E)および(Z) 異性体の混合物として得た。
ACN (10 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (355 mg、1.12 mmol)およびtert-ブチル (1-[(E)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメートと tert-ブチル (1-[(Z)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメートとの異性体の混合物(329 mg、1.31 mmol) の溶液に DBU (0.168 mL、1.12 mmol)を添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌し、次いで60℃に2.5 時間加熱した。ACN を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-55% 酢酸エチルで溶出) により精製し、生成物 (350 mg、55%)を得た。
DCM (5 mL) および TFA (5 mL)中のtert-ブチル [(1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]カルバメート (175 mg、0.309 mmol) の溶液を3時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除いた。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)および 6N NaOH (3 mL) の混合物中で3時間撹拌した。THF を減圧下で除き、水 (10mL) を添加した。 混合物 を15% イソプロパノールを含有する数部の DCMで抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):336(M+H)
THF (7 mL)中のメチル 1-シアノシクロペンタンカルボキシラート (実施例 740、工程 1において調製) (500 mg、3.0 mmol) の混合物をリチウム テトラヒドロボラート(100 mg、6.0 mmol) で処理した。 その結果得られた 溶液 を還流しながら3時間加熱し、次いで周囲温度で 16時間撹拌した。混合物 を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いで ろ過し、溶媒 を減圧下で除き、生成物 (387 mg、95%)を得た。
DMF (4 mL)中の1-(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボニトリル (0.30 g、2.0 mmol) の溶液に水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%分散液、0.101 g、2.52 mol) を添加した。 その結果得られた混合物を20 分間撹拌し、次いでベンジル ブロミド (0.28 mL、2.4 mmol)を添加した。反応を周囲温度で64時間撹拌した。さらなる 水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%分散液、0.060 g、1.5 mmol) および ベンジルブロミド (0.18 mL、1.5 mmol) を添加し、反応をさらに 30 分間撹拌した。水、次いで 塩水を次いで混合物に添加し、水層 を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を次いで 減圧下で除いた。その結果得られた 残渣に水を添加した。生成物 をジエチル エーテルでの抽出により単離した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により 生成物 (330 mg、64%) を得た。
トルエン (5 mL) 中の1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルボニトリル (0.16 g、0.75 mmol)を含有する混合物に0℃でヘキサン(0.8 mL) 中の1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応を0℃で1.5時間撹拌し、その時間の間に出発ニトリル が消費された。 反応を-78℃に冷却しメタノールの添加によりクエンチした。混合物を周囲温度に昇温し、3 N HCl を添加した。45分間撹拌後、固体 NaCl を添加し、混合物 を3部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (20 mg、12%)を得た。
THF (1 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(18 μL、0.11 mmol)の撹拌溶液に、THF (0.10 mL)中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。その結果得られた混合物を30 分間撹拌し、その後 THF(1 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルバルデヒド (0.020 g、0.092 mmol) の溶液を添加した。その結果得られた混合物を 16時間撹拌した。水 を次いで反応に添加し、その結果得られた混合物 を3部の エチル エーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムからデカントし、溶媒 を減圧下で除き生成物を得、これを さらに精製せずに次の コンジュゲート付加 工程に用いた。
ACN (1.5 mL)中の (2E)-および(2Z)-3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチルアクリロニトリル (工程 4において生成)および 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.037 g、0.12 mmol) の混合物にDBU (18 μL、0.12 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌し、次いで60℃に28 時間加熱した。反応混合物を ジエチル エーテルおよび0.1 N HClで希釈した。層を 分離し、水層 を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をDCM (3 mL)およびTFA (0.75 mL) に溶解し、この溶液を 3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をTHF (5 mL)および水 (3 mL)中の 6.0 M 水酸化ナトリウムに溶解し、2時間撹拌した。反応混合物 を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除いた。粗混合物 を分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し凍結して所望の生成物 (10 mg、2工程にわたって20%) を得た。
THF (37 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン-3-カルボン酸 (1.0 g、4.0 mmol) の溶液に 0℃でTHF (16.4 mL)中の1.0 M ボランの溶液を滴下した、反応 を室温まで昇温させ 、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、10% HCl (50 mL) を添加した。添加後、混合物 をDCMで抽出し、抽出物を飽和 NaHCO3 溶液および塩水で順に洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。生成物を さらに精製せずに次の酸化 工程に用いた。
DMSO (597 μL、8.42 mmol) をDCM (25 mL)中の塩化オキサリル (427μL、5.05 mmol)の溶液に-78℃で添加した。5分後、ベンジル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(工程 1において生成) を添加し、反応を30分間 -78℃で続けた。TEA (2.3 mL、17 mmol) を次いで 添加した。その結果得られた混合物 を次いで30 分間かけて室温まで昇温させた。水を次いで 添加した。層を 分離し、有機相を 0.1 N HCl、水、飽和 NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。有機相を次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除き生成物 (0.82 g、2工程にわたって88%) を得た。
THF (4.40 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (6.0 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (820 mg、4.6 mmol) の溶液を滴下した。冷浴 を除き、反応 を室温に昇温し、15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し 、THF (4.00 mL)中のベンジル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシラート (0.82 g、2.3 mmol) の溶液を滴下した。冷却をやめ、反応を16時間 周囲温度で撹拌した。混合物をエーテルおよび水で希釈し、層を 分離し、有機層を水、次いで 塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-35% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により精製し生成物をE およびZ 異性体の混合物(246 mg、42%)として得た。
ACN (13 mL)中のベンジル 3-[(E)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラートおよびベンジル 3-[(Z)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラート (241 mg、0.940 mmol) およびDBU (234 μL、1.57 mmol) の混合物に 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (250 mg、0.78 mmol) を添加した。混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣 を酢酸エチルに溶解し、有機層を1N HCl、水、飽和 NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-100%[5% MeOH/DCM] のグラジエントで溶出)での精製により生成物をジアステレオマーの混合物(400 mg、89%)として得た。
ベンジル 3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルピロリジン-1-カルボキシラート (161 mg、0.282 mmol) をメタノール (5 mL) に溶解し、触媒量の 5%Pd-C を添加した。懸濁液をバルーンにより提供された水素雰囲気下で周囲温度で 1時間撹拌した。触媒量の10% Pd-C を次いで 添加し、反応を2時間 バルーンにより提供された水素雰囲気下で撹拌した。混合物を次いで ろ過し、分取-HPLC/MS(C18、0.15% NH4OHを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物(57 mg、46%)として得た。
DCM (1.0 mL)中の3-ピロリジン-3-イル-3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンイル)1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (25 mg、0.057 mmol)およびTEA (10 μL、0.074 mmol) の溶液に0℃でメタン塩化スルホニル (6 μL、0.074 mmol) を添加した。反応を周囲温度に達するまで放置し、16時間撹拌した。溶媒の半分を減圧下で除き、TFA (1 mL) をバイアルに添加した。1時間 室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除き、その結果得られた 残渣をTHF (0.5 mL)中で再構成した。これに6 N NaOH (1 mL)を添加し、この溶液を2時間撹拌した。反応混合物 を5部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮した。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)を用いて生成物 (16 mg、57%)を得た。
THF (10.1 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (20 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (1.66 mL、0.0102 mol) の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF(30 mL)中のtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート(2.00 g、0.0100 mol) の溶液に添加し、0℃で窒素雰囲気下で撹拌した。添加が完了した後、冷浴を除き、反応を 放置して1.0時間20℃で撹拌した。 LCMS 分析は所望の生成物を示し、出発物質は残っていないことを示した。HPLC は生成物 UVmax を 200 & 230 nmにて示した。水およびEtOAc を反応混合物に添加した。相を 分離し、水相 をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、2.5 g の生成物を黄色 油状物として得た。TLC(25% EtOAc/ヘキサン) Rf 0.22。生成物 をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。以下を用いた:40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= ヘキサン] [B=EtOAc]. A、4分; グラジエント 〜20% B、30分。 44 mL 画分を収集した。 生成物は21-27分に溶出していた。画分を濃縮し、0.67 gの白色固体を得た。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.840 g、2.66 mmol) をACN (20 mL) およびDBU (398 μL、2.66 mmol) の混合物中のスラリーとし、tert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.651 g、2.93 mmol) を添加した。ピラゾールは20℃では溶解しなかったが、混合物を40℃ に1時間加熱したところ溶液が形成した。LCMS およびHPLC 分析 は生成物への約 20%の変換を示した。混合物を40-45℃で一晩撹拌した。HPLC は60 面積%の生成物を示した。ACNをロータリーエバポレーターにより20℃で除いた。その結果得られた 残渣に飽和 NaHCO3およびEtOAc を添加した。有機層をさらなる飽和NaHCO3水溶液とともに振盪し、次いで 乾燥させ (Na2SO4)、ロータリーエバポレーターに供して1.6gの褐色油状物 残渣を得た。 TLC(60% EtOAc/ヘキサン): 生成物 Rf = 0.25。生成物 を以下を用いるシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した: 40g カラム、流速40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]. A、3分; グラジエント 〜100% B、50分。 44 mL 画分を収集した。生成物は24-29分にて溶出していた; ピラゾールは39-46 分;および オレフィン は13-15分。 溶媒を減圧下で除き、適当な 画分を得た;0.27 g オレフィン; 0.30 g ピラゾール;および収量0.67 g の生成物、これらはすべて 白色固体として単離した。
tert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(0.670 g、1.24 mmol) をTFA (5.0 mL、65 mmol) に溶解し、1.3時間撹拌した。LCMS はヒドロキシメチル中間体、M+H 338、への変換を示した。溶液を濃縮してTFAを除いた。 メタノール をその結果得られた 残渣に添加し、その結果得られた混合物を 濃縮した。その結果得られた残渣 をメタノール (10 mL)に溶解し水 (1.66 mL)中の 15.0 M 水酸化アンモニウムを添加した。その結果得られた溶液を2時間撹拌した。 LCMSおよび HPLC 分析は脱保護の完了を示した。混合物を濃縮した。トルエンをその結果得られた 残渣に添加し、その結果得られた混合物を濃縮して白色半固体を得た。この中間体生成物のほとんどを次の工程に用いた。残りを以下を用いる分取-HPLCにより精製した:30 mmx 100 mm C18 カラム; 8% ACN-H2O (0.1% NH4OH)、1.0分、〜27% 、6分; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 308;保持時間、5.4分。純粋な生成物を含有する管を合わせ、凍結乾燥させ13.6 mg の生成物を得た。
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-4-イルアセトニトリル (361 mg、1.17 mmol)およびN-シアノ-S,S’-ジメチルジチオイミドカーボネート (344 mg、2.35 mmol) をイソプロピル アルコール (2.5 mL)およびDMSO (2.5mL) に20℃で溶解した。16時間の反応時間の後、LCMS 分析は以下の存在を示した:いくらかの生成物、M+H 406、;試薬、M+H 147; およびピペリジン、M+H 308。HPLC 分析は約 2%の反応を示した。HPLC 方法は以下の通りであった: Zorbax SB C18、5μm、15 cm、35℃、流速 1.2 mL/分、5% ACN-H2O (0.05% TFA)、1.5分、〜100% ACN、15.0分; 検出器設定 324、225、および 265 nm。保持時間は以下の通りであった:出発物質は4.9分 (UV max 224、262、292、& 325nm); 生成物、6.5分 (UV max 226、262、290、& 324nm); および試薬、7.7分(UV max265nm)。生成物にTEA (327 μL、2.35 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。3時間撹拌後、HPLCおよび LCMS 分析は60%の反応を示した。生成物および未反応の ピペリジンを以下を用いる分取-HPLCで単離した: 30 mm x 100 mm C18 カラム; 5%ACN-H2O (0.1%TFA)、1.0分、〜 35% 、6分; 60 mL/分; 検出器設定 326 nm。 保持時間は以下の通りであった:生成物は5.9分; および出発ピペリジンは3.5-4.3分。生成物を 凍結乾燥させ 301 mgの白色固体をTFA 塩として得た。
メチル N-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルビミドチオアート(41.3 mg、0.102 mmol) (53 mg TFA塩) をイソプロピル アルコール (4.00mL)中の2.0 M アンモニアに溶解した。その結果得られた混合物 を100℃に1時間マイクロ波反応器で加熱した。HPLC および LCMSによる分析は60%の反応を示し、予測されたM+H 375 (50 面積%) を得た。この混合物に 2 mL の7 N NH3/MeOHを添加した。その結果得られた混合物 を120℃で1時間加熱した。HPLC および LCMS 分析は出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した:30 mm x 100 mm C18 カラム、溶媒 グラジエントで溶出; 10%ACN-H2O (0.1%TFA)、1.5分、〜30% 、6分; 60mL/分; 検出器設定 m/z 375; 保持時間、4.7分。溶出液 を凍結乾燥させ 11.7 mg の生成物 TFA 塩を白色固体として得た。
1,2-ジクロロエタン (1 mL、10 mmol) および TFA (0.5mL、6 mmol)中の4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.055 g、0.12 mmol) の溶液を一晩撹拌した。反応を濃縮して橙色油状物を得た。油状物をメタノール (1 mL、20 mmol) および水 (1 mL)中8.0 M 水酸化アンモニウム中で4時間撹拌した。この混合物を次いで 濃縮して、粗生成物を橙色 ガラス状物/固体として得た。粗生成物を分取-HPLC (pH10)により精製し28 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物として得、これを 2-メトキシ-2-メチルプロパン (1 mL、8 mmol) で処理し、次いで ろ過し、洗浄し、15 mg の生成物を白色固体 (38% 収率)として得、これを次いで 室温-50℃で3時間乾燥させた。
本明細書に記載する化合物をPark etal.、AnalyticalBiochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJAK標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒトJAK1 (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJAK 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
本明細書に記載の1以上の化合物をJAK標的の阻害活性について少なくとも1つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば Bcr-Abl)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(JAK 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(AgentsActions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immunology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
Claims (19)
- 3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルまたはその医薬上許容される塩および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む、乾癬、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性骨髄性白血病(CML)、癌に起因するまたは伴う悪液質、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、膵臓癌、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、急性リンパ芽球性白血病およびキャッスルマン病から選択される疾患の治療用の医薬組成物。
- 化合物が(R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項1の医薬組成物。
- 経口投与または局所投与に好適なものである、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が乾癬である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該骨髄増殖性疾患が真性多血症(PV)である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該骨髄増殖性疾患が本態性血小板血症(ET)である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該骨髄増殖性疾患が骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が多発性骨髄腫である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が膵臓癌である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が白血病である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患がリンパ腫である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が乳癌である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が肺癌である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が頭頸部癌である請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が癌に起因するまたは伴う悪液質である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患がキャッスルマン病である、請求項1または2の医薬組成物。
- 該疾患が急性リンパ芽球性白血病である請求項1または2の医薬組成物。
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