JP2019510734A - 抗体および抗体複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願と共に提出される出願データシート内において国外または国内の優先権主張をしたありとあらゆる出願が米国特許法施行規則第1.57条に基づき参照により本明細書に援用される。
本願は電子形式の配列表と共に提出されている。その配列表はサイズが18,231バイトの2016年12月28日に作成されたKDIAK004.txtというタイトルのファイルとして提供される。その配列表の電子形式の情報は全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は抗体および抗体複合体、ならびに前記抗体、前記抗体複合体、および他のタンパク質複合体の使用方法および製造方法に関する。
性血管に起因する黄斑内での体液の蓄積を糖尿病黄斑浮腫と呼ぶ。糖尿病網膜症の多くの患者が糖尿病黄斑浮腫を発症する。
Q347C(EU式付番)またはL443C(EU式付番)である。所望により前記抗VEGF−A重鎖は配列番号1であり、前記抗VEGF−A軽鎖の配列は配列番号2である。所望により前記システインはL443C(EU式付番)である。
ニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−CO−O−R7、カルボニル−CCO−R7、−CO−NR8R9、−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH)n−COOR7、−(CH2)n−NR8R9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体であり、その中でnは1から6までの整数であり、R7、R8、およびR9は水素原子、ハロゲン原子、次の残基、すなわち飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニルまたはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、5員環、および6員環の単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体からなる群よりそれぞれ別々に選択される。
シ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−CO−O−R7、カルボニル−CCO−R7、−CO−NR8R9、−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH)n−COOR7、−(CH2)n−NR8R9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体であり、その中でnは1から6までの整数であり、R7、R8、およびR9は水素原子、ハロゲン原子、次の残基、すなわち飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニルまたはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、5員環、および6員環の単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体からなる群よりそれぞれ別々に選択される。
ル特異的反応基を含み、且つ、前記ホスホリルコリン含有重合体上の前記スルフヒドリル特異的反応基が前記抗VEGF−A抗体上の前記システイン残基と反応して前記抗体複合体を形成する。
を保持する。所望により前記精製済み抗体複合体は非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも50%の生物活性を保持する。所望により前記精製済み抗体複合体は非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも90%の生物活性を保持する。所望により前記精製済み抗体複合体は非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて増加した半減期を有する。所望により前記精製済み抗体複合体は非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも1.5倍に増加した半減期を有する。
テロシクロアルキレン、アリール、アリレン、アリレンオキシ、ヘテロアリール、アミノ、アミド、およびそれらのあらゆる組合せである。所望によりR2は
A抗体軽鎖がCDRL1:SASQDISNYLN(配列番号12)、CDRL2:FTSSLHS(配列番号13)、およびCDRL3:QQYSTVPWT(配列番号14)を含む前記抗体を使用し得る。
の実施形態では前記重合体が重合体分岐点の中心を前記マレイミド官能基に架橋するPEGリンカーを含む。
「血管新生障害」は血管形成の変化、調節不全、または非調節を特徴とする障害または疾患状態である。血管新生障害の例には腫瘍性形質転換(例えば癌)ならびに糖尿病網膜症および加齢黄斑変性をはじめとする眼血管新生障害が挙げられる。
チドを含まない可変領域は成熟型可変領域と呼ばれることがある。したがって、例えば、軽鎖成熟型可変領域は軽鎖シグナルペプチドを含まない軽鎖可変領域を意味する。しかしながら、可変領域への言及はシグナル配列が必ず存在することを意味せず、実際には抗体または融合タンパク質が発現され、分泌されるとシグナル配列は切断される。一対の重鎖可変領域と軽鎖可変領域によって抗体の結合領域が規定される。軽鎖および重鎖のカルボキシ末端部分はそれぞれ軽鎖定常領域と重鎖定常領域を規定する。重鎖定常領域はエフェクター機能に主に寄与する。IgG抗体では重鎖定常領域CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域に分割される。CH1領域はジスルフィド結合および非共有結合によって軽鎖定常領域に結合する。ヒンジ領域は抗体の結合領域とエフェクター領域との間に柔軟性を提供し、また、四量体サブユニット中の2か所の重鎖定常領域の間での分子間ジスルフィド結合のための部位も提供する。CH2領域およびCH3領域はエフェクター機能およびFcR結合のための主要部位である。
JY. 1992. Formation of bispecific antibody by the use of leucine zippers. J Immunol. 148: 1547−1553を参照されたい)。可変領域は全てが、相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる3つの超可変領域が比較的に保存されたフレームワーク領域(FR)に接続した同一の一般的構造を示す。各対の2本の鎖のCDRがフレームワーク領域によって整列し、特定のエピトープに結合することが可能になる。軽鎖と重鎖の両方がN末端からC末端までにFRlドメイン、CDRlドメイン、FR2ドメイン、CDR2ドメイン、FR3ドメイン、CDR3ドメイン、およびFR4ドメインを含む。便宜上、可変重鎖CDRをCDRH1、CDRH2およびCDRH3と呼ぶことができ、可変軽鎖CDRをCDRL1、CDRL2およびCDRL3と呼ぶことができる。各ドメインへのアミノ酸の割当てはKabat EAら、1987年および1991年、Sequences of Proteins of Immunological Interest(メリーランド州、ベセスダ、米国国立衛生研究所)またはChothia C, Lesk AM. 1987. Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins. J Mol Biol 196:901−917、Chothia C, et al. 1989. Conformations of Immunoglobulin Hypervariable Regions. Nature 342:877−883の定義に準拠する。Kabatは異なる重鎖可変領域間または異なる軽鎖可変領域間で対応する残基に同じ番号が割り当てられる広く使用される付番法(Kabat式付番)も提供する。抗体定常領域についてKabat式付番を使用することができるが、本願の場合のようにEU式付番がより一般的に使用される。本明細書において開
示される例となる抗体について特定の配列が挙げられるが、それらの分子の一部または全てにおいてタンパク質鎖の発現後に軽鎖および/または重鎖のアミノ末端またはカルボキシ末端の1個から数個のアミノ酸、特に重鎖C末端リシン残基が失われているか、誘導体化されている場合があることが理解される。
スのメンバーについて交換することからなる。
GroupのWisconsin Genetics Software Package Release 7.0内に含まれるBESTFIT、 FASTA、 および TFASTAなどのアルゴリズムと初期ギャップパラメーターを使用して配列を整列させることにより、または目視検査と最良の(すなわち、比較ウィンドウで最も高いパーセンテージの配列類似性になる)整列により決定可能である。配列同一性のパーセンテージは2つの最適に整列された配列を比較ウィンドウ上で比較し、両方の配列において同一の残基が現れる位置の数を決定してマッチする位置の数を数え、マッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数(すなわち、ウィンドウサイズ)で除算し、配列同一性のパーセンテージを得るためにその結果に100を乗算することにより算出される。
細書、Carterの米国特許第6407213号明細書、Adairの米国特許第5859205号明細書、第6881557号明細書、Footeの米国特許第6881557号明細書を参照されたい)。それらのアクセプター抗体配列は、例えば、成熟型ヒト抗体配列、そのような配列の複合配列、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、または生殖系列領域配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全または実質的にドナー抗体に由来する幾つかまたは全てのCDR、ならびに存在する場合には完全または実質的にヒト抗体に由来する配列可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体である。同様にヒト化重鎖は、完全または実質的にドナー抗体重鎖に由来する少なくとも1つ、2つ、および通常は3つ全てのCDR、ならびに存在する場合には実質的にヒト重鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に由来する重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域を有する。同様にヒト化軽鎖は、完全または実質的にドナー抗体軽鎖に由来する少なくとも1つ、2つ、および通常は3つ全てのCDR、ならびに存在する場合には実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に由来する軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域を有する。ナノボディおよびdAbの他、ヒト化抗体はヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を有する。ヒト化抗体内のCDRは、(Kabatにより定義される)対応する残基の少なくとも85%、90%、95%、または100%がそれぞれのCDRの間で同一であるときに非ヒト抗体中の対応するCDRに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域はKabatにより定義される対応する残基の少なくとも85%、90%、95%、または100%が同一であるときにヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に実質的に由来する。
Mol Biol. 320: 415−428、Iwahashi M, Milenic DE, Padlan EA, et al. 1999. CDR substitutions of a humanized monoclonal antibody (CC49): Contributions of individual
CDRs to antigen binding and immunogenicity. Mol Immunol. 36:1079−1091、Tamura M,
Milenic DE, Iwahashi M, et al. 2000. Structural correlates of an anticarcinoma antibody: Identification of specificity−determining regions (SDRs) and development of a minimally immunogenic antibody variant by retention of SDRs only. J Immunol. 164:1432−1441)。
たはMPC)を単量体(下記参照)として含有する重合体を指す。
社、ニューヨーク、1999年に見られるような保護基が挙げられる。
クロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む)の置換基は、m’がそのようなラジカルの総炭素原子数である場合にゼロから(2m’+1)までの範囲の数で、限定されないが、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CNおよび−NO2から選択される様々な基のうちの1つ以上であり得る。R’、R’’、R’’’およびR’’’’はそれぞれ独立して水素、置換または非置換ヘテロアルキル基、置換または非置換アリール基、例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換または非置換アルキル基、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。化合物が1つより多くのR基を含むとき、例えば、それらのR基の各々は独立して選択され、これはR’基、R’’基、R’’’基、およびR’’’’基のうちの1つより多くが存在するときにはこれらの基の各々についても同様である。R’およびR’’が同じ窒素原子に接続しているとき、それらはその窒素原子と組み合わさって5員環、6員環、または7員環を形成し得る。例えば、−NR’R’’は、限定されないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含む意味である。置換基についての上記の考察より、当業者は「アルキル」という用語が水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル(例えば−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)を含む意味であることを理解する。
群のタンパク質シグナル伝達分子のメンバーである。サイトカインは典型的には約8〜35kDaの質量を有する低分子水溶性糖タンパク質である。
、プロピニレン、ブチニレン、sec−ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンが含まれるがこれらに限定されない。
体鎖(アーム)、3本の重合体アーム、4本の重合体アーム、5本の重合体アーム、6本の重合体アーム、7本の重合体アーム、8本の重合体アーム、9本の重合体アーム、またはそれより多くの重合体アームを有し得る。各重合体アームは重合体開始部位より伸長する。各重合体開始部位は単量体の付加による重合体鎖の生長のための部位であり得る。例えば、限定されないが、ATRP、開始剤上の重合体開始部位は銅ハライドなどの遷移金属化合物により触媒される可逆的酸化還元過程を起こす有機ハライドであることが典型的である。幾つかの実施形態ではそのハライドは臭素である。
変化Δnの測定から決定され得る。MALS測定が使用する2つの分子量パラメーターは数平均分子量(Mn)と重量平均分子量(Mw)であり、その場合に多分散度(PDI)はMnで除算されたMwに等しい。SECは、そのSECの最も高いピークの分子量として定義されるピーク分子量Mpという別の平均分子量の決定も可能にする。
Optilab T−rEX示差屈折率検出器とオンライン接続する。Waters社のEmpowerソフトウェアを使用してそのWaters HPLCシステムを制御することができ、Wyatt社のASTRA V6.1.7.16ソフトウェアを使用してそのWyatt miniDawn TREOSからMALSデータを取得し、そのT−rEX検出器からdn/dcデータを取得し、且つ、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器からのA280吸光度シグナルを使用して質量回復データを取得することができる。pH7.4の1×PBS中、1ml/分の流速でSECを実施することができ、試料を注入すると絶対分子量(Mp、Mw、Mn)と多分散度(PDI)の決定のためにMALSシグナルおよびRIシグナルがASTRAソフトウェアによって分析され得る。さらに、その計算にはそれぞれ0.142および0.183という重合体およびタンパク質の入力dn/dc値も関わる。OG1953生体複合体のdn/dc値について、そのdn/dcは前記重合体および前記タンパク質の測定されたMWに基づいて以下の式を用いて約0.148であると計算される。
複合体のdn/dc=0.142×[重合体MW/(重合体MW+タンパク質MW)]+0.183×[タンパク質MW/(重合体MW+タンパク質MW)]
抗VEGF抗体および抗体複合体を本明細書において提供する。幾つかの実施形態ではそれらの抗体自体が他の抗VEGF剤と異なっており、他の抗VEGF剤よりも優れた結果を提供する。幾つかの実施形態では前記抗VEGF抗体複合体は他の抗体に対して、および/または他の抗体複合体の期待される活性に対して驚くべき優越性を示す。
とも90%を阻害する抗VEGF抗体が提供される。例えば、その抗体はVEGFRとVEGFLとの間の相互作用の少なくとも91、92、93、94、95、96、97、98、99、または事実上全てを阻害することができる。そのような優越性の一例として、ルセンティス(登録商標)(ラニビズマブ)またはアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)よりも高い程度にまで阻害するOG1950(および本明細書において提供される抗体)の能力について図20を参照されたい。
る多数の様々なアイソタイプ、すなわちVEGF−A206、VEGF−A189、VEGF−A165、およびVEGF−A121として存在する。それらのアイソフォームはヘパリンとニューロピリンと呼ばれる非シグナル伝達性結合タンパク質に結合する能力の点で異なる。それらのアイソフォームは全てが二量体として生物活性を有する。
treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 3(5):391−400を参照されたい。ベバシズマブはある特定の癌の治療に認可されている。ベバシズマブ(DrugBank DB00112)の重鎖および軽鎖のタンパク質配列が配列番号3(重鎖)および配列番号4(軽鎖)に示されている。
上に複合体化され得る。
約500,000と約1,000,000Daの間の分子量を有する。幾つかの実施形態では前記重合体は約600,000から約900,000Daの間の分子量を有する。幾つかの実施形態では前記重合体は約750,000から約850,000Daの間の分子量を有する。幾つかの実施形態では前記重合体は約800,000から約850,000Daの間の分子量を有する。幾つかの実施形態では前記重合体は約750,000から約800,000Daの間の分子量を有する。
前記重合体が配列番号1のC449のスルフヒドリルを介して前記抗VEGF−A抗体に結合しており、その結合が前記重鎖のうちの1本の上に示されており、PCが
アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−CO−O−R7、カルボニル−CCO−R7、−CO−NR8R9、−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH)n−COOR7、−(CH2)n−NR8R9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体であり、その中でnは1から6までの整数であり、R7、R8、およびR9は水素原子、ハロゲン原子、次の残基、すなわち飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニルまたはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、5員環、および6員環の単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体からなる群よりそれぞれ別々に選択される。
前記重合体がC443(EU式付番、または配列番号1内の449C)のスルフヒドリルを介して前記抗VEGF−A抗体に複合体化されており、その結合が前記重鎖のうちの1本の上に示されており、PCが
すなわち飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニルまたはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、−CO−O−R7、カルボニル−CCO−R7、−CO−NR8R9、−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH)n−COOR7、−(CH2)n−NR8R9、エステル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルの単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体であり、その中でnは1から6までの整数であり、R7、R8、およびR9は水素原子、ハロゲン原子、次の残基、すなわち飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニルまたはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、およびポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、5員環、および6員環の単置換変異体、多重置換変異体、または非置換変異体からなる群よりそれぞれ別々に選択される。
つかの実施形態では天然ヒトIgG1配列に対するエフェクター機能変異の数は5未満、4未満、3未満、2未満、または1未満である。幾つかの実施形態では前記抗体は、エフェクター機能を引き起こすその抗体の能力が低下するようにFcγ結合および/または補体C1q結合を低下させている。このことは目の適応症/障害にとって特に有利である。
immunoadhesions for AIDS therapy. Natur
e. 1989. 337:525−31)、ヒト血清アルブミン(HAS)融合(Yeh P, Landais D, Lemaitre M, et al. Design of yeast−secreted albumin derivatives for human therapy: biological and antiviral properties of a serum albumin−CD4 genetic conjugate. Proc Natl Acad Sci USA.
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Design of a long−acting follitropin agonist by fusing the C−terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit. Proc Natl Acad Sci USA. 1992. 89:4304−08)、ノンエグサクトリピートペプチド配列(XTEN)融合の遺伝的融合(Schellenberger V, Wang CW, Geething NC, et al. A recombinant polypeptide extends the in vivo half−life of peptides and proteins in a tunable manner. Nat Biotechnol. 2009. 27:1186−90)、エラスチン様ペプチド(ELP化)(MCpherson DT, Morrow C, Minehan DS, et al. Production and purification of a recombinant elastomeric polypeptide, G(VPGVG19−VPGV, from Escheriachia coli. Biotechnol Prog. 1992. 8:347−52)、ヒトトランスフェリン融合(Prior CP, Lai C−H, Sadehghi H et al. Modified transferrin fusion proteins.特許国際公開WO2004/020405号パンフレット、2004年)、プロリン−アラニン−セリン(PAS化)(Skerra A, Theobald I, Schlapsky M. Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability.特許国際公開WO2008/155134(A1)号パンフレット2008年)、ホモアミノ酸重合体(HAP化)(Schlapschy M, Theobald I, Mack H, et al. Fusion of a recombinant antibody fragment with a homo−amino acid polymer: effects on biophysical properties and prolonged plasma half−life. Protein Eng Des Sel.
2007. 20:273−84)およびゼラチン様タンパク質(GLK)融合(Huang Y−S, Wen X−F, Zaro JL, et al. Engineering a pharmacologically superior form of granulocyte−colony−stimulating−factor
by fusion with gelatin−like protein polymer. Eur J. Pharm Biopharm. 2010. 72:435−41)が挙げられる。
(PAG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン・マレイン酸無水物共重合体、ポリスチレン・マレイン酸無水物共重合体、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)、双性イオン性重合体、ホスホリルコリン含有重合体およびMPC含有重合体、ポリ(Glyx−Sery)、ヒアルロン酸(HA)、ヘパロサン重合体(HEP)、フレキシマー、デキストラン、およびポリシアル酸(PSA)が挙げられる。
されないが、CMV、SV40、EF−1、UbC、RSV、ADV、BPV、およびβ−アクチンなどのプロモーターを使用する、限定されないが、pSVL、pCMV、pRc/RSV、pcDNA3、またはpBPVなどのベクター、および1つの態様では、限定されないが、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、またはレトロウイルスなどのウイルス系に由来するベクターが挙げられる。
幾つかの実施形態では治療用タンパク質半減期延長部分複合体の調製方法であって、マレイミド、ビニルスルホン、オルトピリジルジスルフィド、およびヨードアセトアミドからなる群より選択されるスルフヒドリル特異的反応基を有する半減期延長部分に組換えDNA技術により付加されたシステイン残基を有する治療用タンパク質を複合体化してその治療用タンパク質半減期延長部分複合体を提供するステップを有する前記方法が提供される。
量よりも多い。幾つかの実施形態では前記重合体の量は前記還元型抗体の量よりも多い。
ることを可能にする。これには前記タンパク質および前記重合体の溶解性、ならびに最終複合体の溶解性も同様に含まれ得る。幾つかの実施形態では、前記賦形剤アプローチが含まれない場合、前記タンパク質は可溶性であるが、前記生体高分子が添加されると前記溶液(例えば、タンパク質)の溶解性が低下し、前記タンパク質が溶液から沈降/沈殿することが問題となり得る。前記タンパク質が沈降すると前記生体高分子と効率的に複合体化することに利用できないことは当然である。したがって、前記生体高分子が存在するなかで前記タンパク質の溶解性を維持するために賦形剤を使用することができ、そうしてそれらの2つのものを結合して前記タンパク質複合体(または図18に示されているように、抗体複合体)を形成することができる。これは前記複合体の溶解性の維持も可能にする。
治療用タンパク質は二量体であってよい。例えば、完全抗VEGF−A抗体が2本の軽鎖と2本の重鎖を有する。Cys残基が例えばその重鎖に導入される場合、その完全抗体は2つのそのような導入されたシステインを同じ位置に有することになり、これらのシステイン残基が鎖内ジスルフィド結合を形成する可能性が存在する。それらの導入されたシステイン残基がCys−Cysジスルフィド結合を形成する場合、または相するような傾向を有する場合、その導入されたCys残基は複合体化に有用とはならない。鎖内ジスルフィド結合を生じる重鎖および軽鎖内の位置を避ける方法が当技術分野において知られている。例えば、米国特許出願公開第2015/0158952号明細書を参照されたい。
ル還元剤と接触させる追加のステップを有する。先に考察したように、組換えDNA技術により付加された前記システイン残基が対合しない、すなわちCys−Cys鎖内ジスルフィド結合に関与しないか、またはそのような結合に実質的に関与しないことが好ましい。しかしながら、そのようなCys−Cysジスルフィド結合に関与せず、且つ、複合体化のために遊離状態であるCys残基は前記媒体中の遊離システインと反応してジスルフィド付加物を形成することが知られている。例えば、国際公開WO2009/052249号パンフレットを参照されたい。そのように誘導体化されたシステインは複合体化に利用可能ではなくなる。その新しく付加されたシステインがそのジスルフィド付加物に成らずに済むようにするため、精製後の前記タンパク質は還元剤、例えば、ジチオトレイトールで処理される。しかしながら、還元剤でのそのような処理は、多くが鎖間および鎖内Cys−Cysジスルフィド結合に関与する固有のシステインを含む前記治療用タンパク質内の前記システイン残基の全てを還元することになる。それらの固有のCys−Cysジスルフィドは一般的にタンパク質の安定性と活性にとって重要であり、それらは再形成される必要がある。幾つかの実施形態では全ての固有の(例えば、鎖間および鎖内)Cys−Cysジスルフィドが再形成される。
。幾つかの実施形態では前記治療用タンパク質複合体は天然型治療用タンパク質と比べて少なくとも90%の生物活性を保持する。
ビス(2−ピリジルメチル)オクタデシルアミン、N,N,N’,N’−テトラ[(2−ピリダル)メチル]エチレンジアミン、トリス[(2−ピリジル)メチル]アミン、トリス(2−アミノエチル)アミン、トリス(2−ビス(3−ブトキシ−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミン、トリス(2−ビス(3−(2−エチルヘキソキシ)−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミンおよびトリス(2−ビス(3−ドデコキシ−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミンからなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記リガンドは2,2’−ビピリジンである。
幾つかの実施形態では眼疾患の治療または予防のための方法であって、抗VEGF−A
抗体(および抗体複合体)からなる群より選択される治療用タンパク質を投与するステップを有する前記方法が提供される。幾つかの実施形態では本明細書において提供される抗体または抗体複合体のうちのいずれか1つ以上を眼疾患の治療法および/または予防法として使用することができる。その方法は本明細書において提供される抗体または抗体複合体のうちのいずれか1つ以上を対象に投与することを含む。
ンパク質をターゲティングするため、および/またはの取り込みを促進するためにエンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質を使用してよい。受容体介在性エンドサイトーシスの技法は、例えば、Wu et al., J. Biol. Chem .,262: 4429−4432 (1987)、およびWagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 3410−3414(1990)によって説明される。現在公知の遺伝子マーキングプロトコルおよび遺伝子療法プロトコルの総説についてはAnderson et al., Science, 256: 808−813 (1992)を参照されたい。国際公開WO93/25673号パンフレットおよびそのパンフレット内で引用されている参照文献も参照されたい。
され得る。医薬組成物は実質的に等張性であり得、それは約250〜400mOsm/kg水の浸透圧を意味する。
ar Drug Delivery, Jaffe, Ashton, and Pearson, editors, Taylor & Francis (March 2006)などの参照文献に記載されているものをはじめとする硝子体への前記化合物の徐放を可能にする装置および/またはデポーとして硝子体内に送達され得る。一例では、装置はミニポンプおよび/またはマトリックスおよび/または受動的拡散システムおよび/または長期間にわたって前記化合物を放出するカプセル化セルの形態であり得る(Intraocular Drug Delivery, Jaffe, Ashton, and Pearson, editors, Taylor & Francis (March 2006)。
10: 29−90に総説がまとめられている。安定性は選択された温度において選択された期間にわたって測定され得る。幾つかの実施形態では前記製剤の貯蔵は少なくとも6か月、12か月、12〜18か月、または2年以上にわたって安定である。
/TOFMS)を用いて評価され得る。他の種類の化学変化には電荷の変化(例えば脱アミド化の結果として生じる)が挙げられ、それは例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価され得る。抗体は医薬製剤の状態で、例えば抗原結合アッセイで決定される場合に所与の時間でのその抗体の生物活性がその医薬製剤が調製された時点で示された生物活性の約10%以内(アッセイ誤差の範囲内)であるときに「その生物活性を保持」している。
CF. 1991. Gram−negative endotoxin: an extraordinary lipid with profound effects
on eukaryotic signal transduction. FASEB J. 5(12):2652−2660。リピドAはエンドトキシンの生物学的活
性、すなわち、その毒性の大半の原因である。エンドトキシンは細菌細胞が死んだときにに大量に放出され、同様に増殖と分裂の間に大量に放出される。エンドトキシンは非常に熱安定性であり、通常の滅菌条件では破壊されない。極端な熱またはpH、例えば、180〜250℃および0.1Mを超える酸または塩基での処理が用いられなければならない(Petsch D, Anspach F. 2000. Endotoxin removal from protein solutions. J Biotechnol. 76: 97−119)。そのような条件は生物学的製剤にとって非常に有害であることは言うまでもない。
contamination of porcine vaccines. Biologics 32:88−93。
polymer particles. J Chrom B 781:419−432)。この閾値レベルを満足させることは生物学の研究および製薬業界において常に困難なことであった(Berthold W, Walter J. 1994. Protein Purification: Aspects of Processes for Pharmaceutical Products. Biologicals 22:135−150; Petsch D, Anspach FB. 2000. Endotoxin removal from protein solutions. J Biotech 76:97−119)。
ritish J Ophthalmol 29 (2): 57−87。硝子体は高レベルの薬品を導入し、比較的に長期間にわたって維持することができる小室である。硝子体内注射により達成可能な薬品濃度は局所投与によって、または全身投与(例えば静脈内投与)によって生じ得る濃度をはるかに超える。
ベバシズマブ(アバスチン)は膠芽腫の治療、ならびに転移性大腸癌、進行した非扁平非小細胞肺癌、および転移性腎臓癌の治療について米国食品医薬品局によって認可されている。ベバシズマブは湿潤型AMDの治療法としても認可外で広く使用されている。ベバシズマブは製造業者から100mg/4mlとして供給される。この溶液を硝子体内注射に直接的に使用することはできず、その溶液は薬剤師によって調合される必要がある。無菌性眼内炎のクラスターが観察されており、調合薬剤師による不注意なエンドトキシンによるベバシズマブの汚染によって生じると説明されている。
monocytoid cells J. Immunol. Methods 298:161−173、Ding JL, Ho BA. 2001. New era in pyrogen testing. Biotech. 19:277−281)。ウサギ発熱性物質検査は1920年代に開発され、検査溶液を注射されたウサギにおける温度上昇のモニタリングを含む。しかしながら、ウサギ発熱性物質検査の使用は高価であることと長い所要時間のために年とともに大幅に減少した。ずっと一般的であるのはLAL検査である。LALはアメリカカブトガニの血液に由来し、およびエンドトキシンへ曝露されると凝固する。
Lelan JM, Zeng KF, Barrett G, Aourob M,
Grimes CA. 2006. A rapid highly−sensitive endotoxin detection system. Biosensors and Bioelectronics 21:2270−2274)および発色性LALアッセイ(Haishima Y, Hasegawa C, Yagami T, Tsuchiya T, Matsuda R, Hayashi Y. 2003. Estimation of uncertainty in kinetic−colorimetric assay of bacterial endotoxins. J Pharm Biomed Analysis. 32:495−503)が含まれる。比濁法アッセイおよび発色性アッセイは簡易なゲルクロット希釈物アッセイよりもずっと感度が高く、且つ、定量的である。
プ、洗浄ステップ、および前記アフィニティークロマトグラフィー樹脂からの前記抗体の溶出ステップは最初の溶出液をイオン交換樹脂と接触させる前に1回よりも多い回数で反復可能である。1つの実施形態では前記アフィニティークロマトグラフィー樹脂は組換え型プロテインAを含む。
)、Poros XS(CEX)(ライフテクノロジー社、グランドアイランド、ニューヨーク州)である。
OG1802の合成のための第1経路は以下の通りである。まず、図1に示されている構造を有するTFA/アミン塩開始剤(化合物L)を以下のように合成した。
合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、0.5Mクエン酸水溶液(40mL)、水(25mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄した後に乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして真空下で濃縮した。さらに精製することなく使用される残留物に2.0g(0.80mmol、99%)の化合物Kが生じた。
1H NMR (400 MHz DMSO−d6): δ = 1.36 (s, 9H, OCCH3), 1.90 (s, 54H, CC(CH3)2Br), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H, CCH2CH2NH), 2.98 (d, J = 5.6 Hz, 6H, CCH2NH), 3.04 (q, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2CH2NH), 3.18 (s, 2H, OCH2C), 3.3−3.37 (m, 8H, CH2), 3.47−3.55 (m, 12H, CH2), 3.58 (s, 6H, OCH2C), 3.87
(s, 6H, O=CCH2O), 4.27 (s, 18H, CCH2OC=O), 6.74 (br t, 1H, CH2NHC=O), 7.69 (t,
J = 6.8 Hz, 3H, CH2NHC=O), 7.84 (t, J =
6.0 Hz, 3H, CH2NHC=O).
LC−MS (ES, m/z): [(M+2H−boc)/2]+ (C84H136Br9N7O33+2H−Boc)/2の計算値:1196.6; 実測値:1196.6。
1H NMR (400 MHz DMSO−d6): δ = 1.90 (s, 54H, CC(CH3)2Br), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H, CCH2CH2NH), 2.97−3.0 (m, 8H, CCH2NH および OCH2CH2NH), 3.17 (s, 2H, OCH2C), 3.3 (q, 6H, CH2CH2NHC=O), 3.4−3.59 (m, 20H, CH2), 3.87 (s, 6H, O=CCH2O), 4.27 (s, 18H, CCH2OC=O), 7.69−7.84 (m, 9H, CH2NHC=O
とNH3+の両方).
LC−MS (ES, m/z): [(M+2H)/2]+ (C84H136Br9N7O33+2H)/2の計算値:= 1196.6; 実測値:1197.4。
内で調製された所定量の単量体を200プルーフの脱気済みエタノールと混合することによりHEMA−PC溶液を調製した。その単量体溶液を前記シュレンクチューブに(カニューレを介して)滴下(および軽い撹拌によりホモジナイズ)した。温度を−78℃に維持した。完全な真空を前記反応混合物に少なくとも10〜15分間にわたって前記溶液からの泡立ちが止むまで適用した。次にそのチューブにアルゴンを再充填し、室温まで温めた。その溶液を撹拌し、重合が進行するにつれ、前記溶液が粘体状になった。3〜8時間後、または単に一晩放置した後、Cu(I)をCu(II)に酸化するために空気に直接曝露することで前記反応物の反応を停止し、その混合物の色が青緑色になり、前記銅触媒を除去するためにその混合物をシリカカラムに通した。集められた溶液を回転蒸発により濃縮し、それにより生じた混合物をテトラヒドロフランで沈殿させるか、または水に対して透析し、続いて凍結乾燥してさらさらの白色粉末を得た。下の表1.1は化合物Lを開始剤として使用した重合体についての重合体データを示している。
OG1786はOG1802合成の前駆体として使用される重合体合成用の9本のアームを有する開始剤である。各アームはATRPにより重合を開始することが可能である2−ブロモイソブチレートで封止されている。OG1786は図30に示されているようにトリフルオロ酢酸(TFA)塩である。OG1786は以下のように調製される。まず、図31に示されているようにOG1550をTFA(トリフルオロ酢酸)と反応させてO
G1546を作製する。
l、10mlの0.5Mクエン酸と20mlの水からなる)で洗浄した。その後、それらの有機質を飽和塩化ナトリウム(25ml)と水(25ml)の混合物で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム(25ml)で最終的に洗浄した。その後、それらの有機質を硫酸ナトリウム(124g)上で乾燥し、濾過し、酢酸イソプロピル(30ml)で洗浄し、そしてロータリーエバポレーター下で黄褐色の油(27.3g)に濃縮した。LCMS分析のために試料を採取した。
重合体OG1801は最初に開始剤OG1786から作製される。OG1801はアミン官能基であり、それは重合体合成の間に(マレイミドよりも)安定である。重合体OG1801を合成するため、Cu(II)に金属銅を加えることによりインサイチュで銅化学種(Cu(I))が生成される改変型のATRPを用いた。前記反応に必要な出発物質および試薬は単量体(HEMA−PC)OG47のバッチ投入量、ならびに標的分子量(MW)に基づいて計算される。
溶出溶媒であるので全ての接続にテフロンチューブを使用する。
前記反応において必要な出発物質および試薬はOG1801のバッチ投入量に基づいて計算される。リンカーは3−マレイミドプロピオン酸NHSエステルである。30mlの0.5Mリン酸ナトリウム(WFI中、pH8)を50g重合体溶液(約150mg/mL)に添加した。1分間にわたって撹拌した。pHはpHペーパーにより8.0であった。204.8mgのリンカーを量り、4.1mLのDMF中に溶解して50mg/mLの原液を作製した。リンカー溶液を毎分815μLで滴下して強く撹拌しながら前記重合体溶液に添加した。5分をかけて4095μLのリンカー溶液を添加した。室温で30分間にわたって反応させた。pHを最終的に5にするための20mLの5%酢酸で反応を停止した。1Lのバキュームフィルター(0.2μm)を使用してその溶液を濾過した。
以下に記載されるようにHEA−PC重合体を合成した。HEA−PC(リン酸2−(アクリロイルオキシ)エチル−2−(トリメチルアンモニウム)エチル)は上記のメタクリレートHEMA−PCと対照的にアクリレートであり、下記の構造を有する。
mLのリガンドの原液を調製した。19.7μLのその原液を反応容器に添加する。6.5mgの材料を32.5μLのDMFに溶解することにより200mg/mLの開始剤の原液を調製する。11μLのその開始剤原液を上記のリガンドに添加する。5分間にわたって脱気を行う。1mgのCuBrを添加する。4mgのCuBr2を20μLのDMFに溶解することにより200mg/mLのCuBr2の原液を調製した。0.5gの単量体(AmPC)を1mLのメタノールに添加し(遅延溶解(slow dissolution)/粘性溶液)、続いて1μLのそのCuBr2の原液を添加する。その単量体溶液を滴下しながら上記反応混合物に添加する。1mLの水で洗浄する。徹底的に前記反応混合物の脱気(凍結融解)を行う。反応を24時間にわたって進行させる。
OG1802を形成するための重合体OG1801へのマレイミド官能基の付加(上記参照)の後、エルマンアッセイを用いて試料中の機能性(すなわち結合可能)マレイミドの量を決定した。チオールは中性およびアルカリ性のpHの水中でエルマン試薬(DTNB)をTNBに、次にTNB2に変換し、それが黄色を発した(412nmで測定)。システインを使用して検量線を確立した。マレイミドがチオールと反応するのでこのアッセイは実際には残っているチオール(システイン)を測定した。阻害率は(最初のチオール−マレイミド重合体付加の後に残っているチオール)/(最初のチオール)として計算され、パーセンテージとして表される。
下の配列番号1(図12)(重鎖)に示される配列を有するL443C(EU式付番)変異を含む抗VEGF−A抗体をクローン化した。下の配列番号2(図13)に示される配列を有する抗VEGF−A抗体軽鎖をクローン化した。
OG1950の重鎖および軽鎖は発現プラスミドにクローン化され、CHO細胞に形質移入されてよい。適切な培地中で細胞を培養し、それらの細胞を回収することができる。OG1950は上記の技法を用いて精製され得る。OG1950の位置443のシステイン残基(L443C(EU式付番))は前記細胞培養培地中で化学薬品によって「キャップ付加」または酸化され、複合体化に利用可能ではないことが典型的である。これに関し、精製されたOG1950はそのキャップを除去するためのキャップ除去(すなわち還元
)法の対象とされてよく、且つ、遊離(すなわち、Cys−Cysジスルフィド結合に関与していない)システイン残基が重合体のマレイミド官能基に結合することを可能にし得る。キャップ除去は精製されたOG1950を30倍モル過剰の還元剤TCEP(3,3′,3′′−ホスファントリイルトリプロパン酸)と25℃で1時間にわたって混合することにより行われ得る。TCEPを使用する還元反応はSDS−PAGEによってモニターされ得る。変性後、そのキャップを除去するためにPellion XL限外濾過カセットと20mMのトリスpH7.5、150mMのNaCl、0.5mMのTCEPからなる緩衝液を使用するUFdFによりそのOG1950タンパク質を洗浄してよい。その後、20mMのトリスpH7.5、150mMのNaClを含む同じUFdF構成においてそのTCEP試薬が除去され得る。その後、空気(外気中酸素)を使用して還元型OG1950をリフォールディングさせてよく、その後にアッセイとしてSDS−PAGEが再び続く。
OG1950の重鎖および軽鎖は発現プラスミドにクローン化され、CHO細胞に形質移入されてよい。適切な培地中で細胞を培養し、それらの細胞を回収することができる。OG1950は上記の技法を用いて精製され得る。OG1950の位置443のシステイン残基(L443C(EU式付番))は前記細胞培養培地中で化学薬品によって「キャップ付加」または酸化され、複合体化に利用可能ではないことが典型的である。これに関し、精製されたOG1950はそのキャップを除去するためのキャップ除去(すなわち還元)法の対象とされてよく、且つ、遊離(すなわち、Cys−Cysジスルフィド結合に関与していない)システイン残基が重合体のマレイミド官能基に結合することを可能にし得る。キャップ除去は精製されたOG1950を30倍モル過剰の還元剤TCEP(3,3′,3′′−ホスファントリイルトリプロパン酸)と25℃で1時間にわたって混合することにより行われ得る。TCEPを使用する還元反応はSDS−PAGEによってモニターされ得る。還元後、そのキャップおよびその過剰なTCEPを除去するためにMillipore社の30kDa MWCO膜を有するPellicon XL限外濾過カセットと20mMのトリスpH7.5、150mMのNaCl、0.5mMのTCEPからなる緩衝液を使用する限外濾過/透析濾過(UF/DF)系によりそのOG1950タンパク質を洗浄することができる。その後、20mMのトリスpH7.5、150mMのNaClを含む同じUF/DF構成において残りのTCEP試薬が除去され得る。その後、外界温度で1時間にわたってdHAAを使用して還元型OG1950を再酸化させることができ、その後にdHAAの除去のためのUF/DFが続くことでキャップ除去済みOG1950を形成する。そのキャップ除去済み状態はSDS−PAGEアッセイによりモニターされる。
キャップ除去済みOG1950を重合体OG1802に複合体化してよい。過剰なOG1802を使用する(10〜20倍モル過剰)。SDS−PAGEにより複合体化をモニターすることができ、完全な複合体化近くまで反応を起こさせることができる。OG1950複合体は陽イオン交換体クロマトグラフィーにより精製可能であり、UF/DFにより前記製剤緩衝液に緩衝液交換可能である。重合体OG1950複合体は上記のようにクロマトグラフィーにより精製可能である。
この実施例はシングルサイクルカイネティクスBIAcore(商標)実験におけるVEGF−165に対するOG1950の結合を例示する。
相互作用分析を実施した。シングルサイクルカイネティクス法を実施した。抗体の捕捉をHBS−EP+緩衝液(0.01Mの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸、0.15Mの塩化ナトリウム、および0.05%のポリソルベート20)中に25μg/mLの濃度、25秒のパルス、10μl/分の流速で行った。その後、60秒のパルス、30μl/分の流速、および1000秒の最終解離時間で様々な濃度の組換えヒトVEGF−165(R&D Systems社)を添加した。その実験を25℃で行った。50μL/分の流速で1分間にわたって10mMのグリシンpH1.7を使用してその表面を再生した。全体的に1:1の相互作用にフィットする応答についてBiacore T200評価ソフトウェアを使用して結合カイネティクス分析を実施した。結果が表10.1および図21にまとめられている。
OG1950タンパク質発現およびタンパク質調製:OG1950タンパク質を哺乳類GSCHOK1発現系内で発現し、続いてプロテインAアフィニティーカラムを使用して精製した。前記プロテインAカラム精製OG1950の純度はサイズ排除クロマトグラフィーおよびSDS−PAGEに基づくと90%を超えた。OG1950の改変特異的システイン残基はOG1802生体高分子へのチオール複合体化に利用可能であった。OG1802のチオール反応化学基はOG1953生体複合体を形成する安定な共有結合を形成するように反応するものであった。これを達成するためにトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)還元剤で1mgのOG1950を完全に還元し、その後に30KDa遠心濃縮器を使用する緩衝液交換によりTCEPを除去した。その後、その完全還元型OG1950タンパク質を再酸化させ、チオール特異的複合体化化学による前記生体高分子への複合体化のために還元状態のままである改変システイン残基を除いて全ての予期されるタンパク質ジスルフィド結合が形成されることを確実にした(キャップ除去済みOG1950)。
換体カラムに結合できず、したがって未結合画分として溶出した過剰な生体高分子(OG1802)を表しており、ピーク2(P2)は各反応において前記抗体重合体生体複合体を表しており、ピーク3(P3)は各反応において前記重合体に複合体化されなかった遊離抗体を表す。
分析のために濃縮した。
VEGFRに対するビオチン−VEGF−165の結合を阻害するOG1950,OG1953および他の抗VEGF分子の能力をELISAアッセイで検査した。96ウェルのELISAプレートを1μg/mLの組換えVEGF R1−Fcタンパク質(R&D
systems社、品番321−FL−050)で被覆した。プレートを室温で一晩にわたって保温した。その後、プレートを洗浄し、穏やかに振盪しながら90分以上にわたってブロッキング緩衝液(1×PBS中の1%のBSA、pH7.4)でブロックした。検査試料の3倍希釈シリーズを作製した。400nMから開始し、試料をビオチン−VEGF(R&D systems社、品番custom06)と混合した。ビオチン−VEGFの終濃度は4ng/mL(100pM)であった。試料希釈シリーズの最高濃度は85μg/mLであった。希釈物の作製後、試料を室温で30分以上にわたって保温し、その後で3回洗浄した。洗浄後、100μLの試料/ビオチン−VEGF混合物を各ウェルに移した。穏やかに振盪しながらプレートを90分以上にわたって室温で保温した。保温後に100μlの1:1500希釈SA−HRP(R&D systems社、品番A7906)を各ウェルに添加した。保温したプレートを約20分間にわたって遮光した。その後、プレートを3回洗浄した。洗浄後、100μlのTMB基質(R&D systems社、品番DY998)を添加した。約30分間にわたってプレートを保温し、且つ、遮光した。発色をモニターした。50μlの停止溶液を添加することで発色を停止した。プレートを450nmで読んだ。結果が図20に示されている。
BIAcore T200を使用して25℃で結合カイネティクス実験を実施した。抗
His抗体をCM5チップ上に固定した。アクティブフローセルの中にだけ5μL/分の流速を使用し、HBS−EP緩衝液(0.01MのHEPES(pH7.4)、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%のツイーン−20)中に調製した0.5μg/mLの濃度のヒスチジンタグ付加FcγRIおよびFcγRIIIaを60秒間にわたって個別に注入した。次にシングルサイクルカイネティクス法を適用して30μL/mLでの60秒間の注入を用いて抗体候補および正の対照として使用されるアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)を基準フローセルとアクティブフローセルに注入した。0.48〜300nMの範囲内の抗体濃度をFcγRIに使用し、7.8nM〜2000nMの範囲内の抗体濃度をFcγRIIIaに使用した。各測定の後に50μ/mLの流速を用いる10mMのグリシンpH1.7の60秒間の注入によりフローセルを再生した。基準フローセルとブランクサイクルの両方の差し引きを用いることでデータを二重に参照した。BIA評価ソフトウェアを使用して分析を実行した。結果が図22および23に示されている。このアッセイではOG1950がFcγ受容体IおよびIIIaのどちらにも有意な結合を示さなかったことが結果より示されている。
C1qのELISA結合により補体の結合特性を評価した。一晩にわたる4℃での被覆のために前記抗体パネルを10μg/mLの最高濃度から1:2の比率で1×PBS中に滴定した。次に1%BSA中に2時間のブロッキングステップの後にプレートがブロックされた。その後、精製ヒトC1qを1%BSA中に5μg/mLの濃度で室温において2時間にわたって適用し、その後でHRP複合体化抗ヒトC1q抗体による検出およびTMB発色を行った。結果が図24に示されている。C1qは10μg/mLと0.625μg/mLの間の抗体濃度ではOG1950と比べてアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)に対して高い結合親和性を有することが結果より示されている。
ヒト網膜微小血管性内皮細胞(HuRMVEC)増殖アッセイを以下のように実施した。2%のCultureBoost(Cell Systems社、品番4CB−500)および0.2%のBac−off(Cell Systems社、品番4ZO−643)を添加したCSC完全培地(Cell Systems社、品番4Zo−500)中に細胞を維持し、96ウェルのプレートのアッセイ培地(血清遊離培地(Cell Systems社、品番4Z3−500−S)と5%のFBS)の中にウェル当たり10,000細胞の密度で播種した。VEGF阻害剤を最初に表示の濃度で各ウェルに添加した。30分後にVEGF165(R&D systems社、品番293−VE−500/CF)を1.3nMの終濃度になるまで添加した。3日後にWST−1細胞増殖アッセイ試薬と共に細胞を培養し、そしてOD450nmで測定した。
アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、OG1950、およびOG1953に対してBIAcore T200を使用して結合カイネティクスを25℃で実施した。簡単に説明すると、抗VEGF剤をプロテインAチップ(GE)上に捕捉した。1μg/mlのOG1950およびアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)を25μl/分で2分間にわたって流した。10μg/mlのOG1953についてはそれを10μl/分で10分間にわたって流した。シングルサイクルカイネティクスのために0.56nM、1.67nM、5nM、15nM、および45nMのそれぞれでVEGF(組換え型;R&D systems社)を捕捉された抗体上に240秒間の接触時間にわたって流し、そして30分間にわたって解離させた。BiaEvaluationソフトウェア(GE)を使用して分析を実行した。全てのセンサーグラムを二重の基準で差し引き、ラングミュア結合モデルを使用して1:1にフィットさせた。これらの抗VEGF剤の解離速度はこの実験では抗VEGF剤とプロテインA捕捉体の間の解離が原因で過小評価されている可能性がある。
標準的複合体化反応過程構成を用いるとOG1950複合体化反応混合物は混合時にすぐに沈殿を伴って濁ることがわかった。さらに研究を重ね、その沈殿は前記タンパク質それ自体であり、前記タンパク質が複合体化反応に関係する代わりに沈殿によって失われるため、低い複合体化効率がSDS−PAGEまたはイオン交換体分析により観察されることが明らかになった。
)中性界面活性剤(例えば0.1〜1%ポリソルベート20またはツイーン20)または荷電界面活性剤(例えば0.1〜1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))を含む界面活性剤、(ii)糖(例えば6%トレハロースまたは6%ショ糖)、(iii)負荷電アミノ酸(例えば0.03〜1mMグルタミン酸または0.03〜1mMアスパラギン酸)または正荷電アミノ酸(例えば1〜100mMリシンまたはアルギニン)、(iv)カオトロピック剤または変性剤(例えば1〜100mM尿素、グアニジン塩酸類似体、または1〜100mMアルギニン)、(v)ポリエチレングリコール(例えば0.03〜1mM PEG8000)、および(vi)有機溶媒(例えば20%エタノール)。
の有効な出願日の時点で最も新しく公開されたバージョンを意味する。本明細書において開示されるどの特徴、工程、要素、実施形態、または態様も、別途具体的に指示されない限り、他のあらゆるものと組み合わせて用いられ得る。幾つかの実施形態は明瞭性および理解のために図解と実例によりいくらか詳細に説明されているが、添付されている特許請求項の範囲内である特定の変更および改変を実施してもよいことが理解される。
Claims (121)
- (1)抗VEGF−A抗体と(2)ホスホリルコリン含有重合体を含む抗体複合体であって、前記重合体が前記抗体の可変領域外にあるシステインにおいて前記抗体に共有結合しており、前記システインが組換えDNA技術によって付加されたものである前記抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A抗体が軽鎖と重鎖を有し、前記重鎖がFc領域を含む、請求項1に記載の抗体複合体。
- 前記システインが前記重鎖の前記Fc領域内にある、請求項2に記載の抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A抗体が免疫グロブリンG(IgG)である、請求項3に記載の抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A抗体重鎖がCDRH1:GYDFTHYGMN(配列番号9)、CDRH2:WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号10)、およびCDRH3:YPYYYGTSHWYFDV(配列番号11)を含み、前記抗VEGF−A軽鎖がCDRL1:SASQDISNYLN(配列番号12)、CDRL2:FTSSLHS(配列番号13)、およびCDRL3:QQYSTVPWT(配列番号14)を含む、請求項3または4に記載の抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A重鎖アイソタイプがヒトIgG1である、請求項4または5に記載の抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A抗体の重鎖定常ドメインがヒトIgG1の定常ドメインと比べて1つ以上の変異を有することでエフェクター機能を調節する、請求項6に記載の抗体複合体。
- 前記変異が次のアミノ酸位置、すなわち、Xがいずれかの天然アミノ酸または非天然アミノ酸であるE233X、L234X、L235X、G236X、G237X、A327X、A330X、およびP331X(EU式付番)のうちの1つ以上のものである、請求項7に記載の抗体複合体。
- 前記変異がE233P、L234V、L234A、L235A、G237A、A327G、A330S、およびP331S(EU式付番)からなる群より選択される、請求項8に記載の抗体複合体。
- 次の変異、すなわちL234A、L235A、およびG237A(EU式付番)を含む請求項9に記載の抗体複合体。
- 前記システインが前記抗VEGF−A抗体重鎖内にあり、且つ、Q347C(EU式付番)またはL443C(EU式付番)である、請求項10に記載の抗体複合体。
- 前記抗VEGF−A抗体重鎖の配列が配列番号1であり、および前記抗VEGF−A軽鎖の配列が配列番号2である、請求項11に記載の抗体複合体。
- 前記システインがL443C(EU式付番)である、請求項11に記載の抗体複合体。
- 前記ホスホリルコリン含有重合体が以下に示されるリン酸2−(メタクリロイルオキシ
エチル)−2’−(トリメチルアンモニウム)エチル(MPC)単量体を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が3本以上のアームを有し、または3か所以上の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項14に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が2本、3本、4本、5本、6本、7本、8本、9本、10本、11本、もしくは12本のアームを有し、または2か所、3か所、4か所、5か所、6か所、7か所、8か所、9か所、10か所、11か所、もしくは12か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項15に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が2本、3本、6本、もしくは9本のアームを有し、または2か所、3か所、6か所、もしくは9か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項16に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が9本のアームを有し、または9か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項17に記載の抗体複合体。
- 前記重合体がサイズ排除クロマトグラフィー・多角度光散乱法(以後「SEC−MALS」)により測定されると約300,000と約1,750,000Daの間の分子量を有する、請求項18に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が約500,000と約1,000,000Daの間の分子量を有する、請求項19に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が約750,000と約850,000Daの間の分子量を有する、請求項20に記載の抗体複合体。
- 精製されている請求項1から21の何れか一項に記載の抗体複合体。
- 前記重合体について多分散系である請求項22に記載の抗体複合体。
- 前記重合体が約1.2未満の多分散度(PDI)を有する、請求項23に記載の抗体複合体。
- 重合体に結合した抗VEGF−A免疫グロブリンG(IgG)を含む抗体複合体であって、前記重合体がMPC単量体を含み、前記抗VEGF−A抗体重鎖の配列が配列番号1であり、前記抗VEGF−A抗体軽鎖の配列が配列番号2であり、前記抗体が配列番号1中のC449において前記重合体に結合している前記抗体複合体。
- 前記重合体が9本のアームを有し、且つ
前記重合体が約600,000から約900,000Daの間の分子量を有する
請求項25に記載の抗体複合体。 - 下記の構造を有し、
前記抗VEGF−A抗体の各重鎖が文字Hで表され、且つ、前記抗VEGF−A抗体の各軽鎖が文字Lで表され、
前記重合体がC443(EU式付番)のスルフヒドリルを介して前記抗VEGF−A抗体に結合しており、その結合が前記重鎖のうちの1本の上に示されており、
PCが
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n6、n7、n8、およびn9の合計が2500±15%であるようにn1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、およびn9が同一または異なる、
請求項25に記載の抗体複合体。 - 液体溶液状で請求項1から27の何れか一項に記載の抗体複合体を含む医薬組成物。
- 請求項1から27の何れか一項に記載の抗体複合体と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 重鎖と軽鎖を有する抗VEGF−A抗体であって、
前記重鎖がCDRH1:GYDFTHYGMN(配列番号9)、CDRH2:WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号10)、およびCDRH3:YPYYYGTSHWYFDV(配列番号11)を含み、前記軽鎖がCDRL1:SASQDISNYLN(配列番号12)、CDRL2:FTSSLHS(配列番号13)、およびCDRL3:QQYSTVPWT(配列番号14)を含み、且つ、
前記重鎖アイソタイプがIgG1であり、前記IgG1定常ドメインが次の変異、すなわちE233P、L234V、L234A、L235A、G237A、A327G、A330S、およびP331S(EU式付番)のうちの1つ以上を含むことでエフェクター機能を調節する
前記抗VEGF−A抗体。 - 次の変異、すなわちL234A、L235A、およびG237A(EU式付番)を含む請求項30に記載の抗体。
- 前記抗VEGF−A重鎖の配列が配列番号1であり、前記抗VEGF−A軽鎖の配列が配列番号2である、請求項30に記載の抗体。
- IgGである請求項30から32の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から27の何れか一項に記載の抗体複合体、または請求項28または29に記載の医薬組成物を投与することを含む眼疾患の治療または予防のための方法。
- 前記眼疾患が糖尿病網膜症、脈絡膜血管新生(CNV)、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、網膜中心分枝静脈閉塞症(BRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、未熟児網膜症(ROP)、結膜下出血、および高血圧性網膜症からなる群より選択される、請求項34に記載の治療または予防のための方法。
- 前記疾患が糖尿病網膜症である、請求項34に記載の治療または予防のための方法。
- ホスホリルコリン含有重合体に複合体化された抗VEGF−A抗体を含む抗体複合体の
作製方法であって、
ホスホリルコリン含有重合体に抗VEGF−A抗体を複合体化するステップを含み、
前記抗VEGF−A抗体が組換えDNA技術を介して付加されたシステイン残基を含み、前記システインが前記抗体の可変領域外にあり、
前記ホスホリルコリン含有重合体がマレイミド、ビニルスルホン、オルトピリジルジスルフィド、およびヨードアセトアミドからなる群より選択されるスルフヒドリル特異的反応基を含み、且つ
前記ホスホリルコリン含有重合体上の前記スルフヒドリル特異的反応基が前記抗VEGF−A抗体上の前記システイン残基と反応して前記抗体複合体を形成する
前記方法。 - 前記抗VEGF−A抗体が免疫グロブリンG(IgG)であり、前記システインが前記抗体のFc領域内に存在する、請求項37に記載の方法。
- 前記抗VEGF−A抗体が軽鎖と重鎖を有し、前記抗VEGF−A抗体重鎖がCDRH1:GYDFTHYGMN(配列番号9)、CDRH2:WINTYTGEPTYAADFKR(配列番号10)、およびCDRH3:YPYYYGTSHWYFDV(配列番号11)を含み、前記抗VEGF−A抗体軽鎖がCDRL1:SASQDISNYLN(配列番号12)、CDRL2:FTSSLHS(配列番号13)、およびCDRL3:QQYSTVPWT(配列番号14)を含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記抗VEGF−A抗体重鎖アイソタイプがIgG1である、請求項38または39に記載の方法。
- 前記抗VEGF−A抗体定常ドメインがIgG1定常ドメインと比べて1つ以上の変異を有することでエフェクター機能を調節する、請求項40に記載の方法。
- 前記変異が次のアミノ酸位置、すなわち、Xがいずれかの天然アミノ酸または非天然アミノ酸であるE233X、L234X、L235X、G236X、G237X、G236X、D270X、K322X、A327X、P329X、A330X、A330X、P331X、およびP331X(EU式付番)のうちの1つ以上のものである、請求項41に記載の方法。
- 前記変異がE233P、L234V、L234A、L235A、G237A、A327G、A330S、およびP331S(EU式付番)からなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記変異がL234A、L235A、およびG237A(EU式付番)である、請求項43に記載の方法。
- 組換えDNA技術により付加された前記システイン残基がQ347C(EU式付番)およびL443C(EU式付番)からなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 組換えDNA技術により付加された前記システイン残基がL443C(EU式付番)である、請求項45に記載の方法。
- 前記抗VEGF−A抗体重鎖の配列が配列番号1であり、前記抗VEGF−A抗体軽鎖の配列が配列番号2である、請求項45または46に記載の方法。
- 前記スルフヒドリル特異的反応基がマレイミドである、請求項37に記載の方法。
- 前記ホスホリルコリン含有重合体が以下に示されるリン酸2−(メタクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウム)エチル(MPC)単量体を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記重合体が3本以上のアームを有し、または3か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項49に記載の方法。
- 前記重合体が2本、3本、4本、5本、6本、7本、8本、9本、10本、11本、もしくは12本のアームを有し、または2か所、3か所、4か所、5か所、6か所、7か所、8か所、9か所、10か所、11か所、もしくは12か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項50に記載の方法。
- 前記重合体が2本、3本、6本、もしくは9本のアームを有し、または2か所、3か所、6か所、もしくは9か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項51に記載の方法。
- 前記重合体が9本のアームを有し、または9か所の重合体開始部位を有する開始剤を用いて合成される、請求項52に記載の方法。
- 前記重合体が約300,000と1,750,000Daとの間の分子量を有する、請求項53に記載の方法。
- 前記重合体が約600,000と1,000,000Daとの間の分子量を有する、請求項54に記載の方法。
- 前記重合体が約600,000から850,000Daの間の分子量を有する、請求項55に記載の方法。
- 還元システインスルフヒドリル基を作製する条件下において前記抗VEGF−A抗体をチオール還元剤と接触させて全てのシステイン残基が還元されている還元型抗VEGF−A抗体を作製するステップをさらに含む請求項37に記載の方法。
- 前記チオール還元剤がトリス[2−カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩(TCEP)、ジチオトレイトール(DTT)、ジチオエリトリトール(DTE)、水素化ホウ素ナト
リウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、β−メルカプトエタノール(BME)、システイン塩酸塩、およびシステインからなる群より選択される、請求項57に記載の方法。 - 前記チオール還元剤がTCEPである、請求項58に記載の方法。
- 前記チオール還元剤の濃度が前記抗VEGF−A抗体の濃度と比べて1倍と100倍の間でモル過剰である、請求項59に記載の方法。
- 前記チオール還元剤の濃度が前記抗VEGF−A抗体の濃度と比べて20倍と50倍の間でモル過剰である、請求項60に記載の方法。
- 前記還元型抗VEGF−A抗体から前記チオール還元剤を除去するステップ、および前記還元型抗VEGF−A抗体を酸化剤で処理するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
- 前記酸化剤が空気、CuSO4水溶液、またはデヒドロアスコルビン酸(DHAA)である、請求項61に記載の方法。
- 前記抗体複合体を精製するステップをさらに含む請求項37に記載の方法。
- 前記抗体複合体がイオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、およびそれらの組合せからなる群より選択される技法を用いて精製される、請求項64に記載の方法。
- 前記精製済み抗体複合体が非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも20%の生物活性を保持する、請求項65に記載の方法。
- 前記精製済み抗体複合体が非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも50%の生物活性を保持する、請求項66に記載の方法。
- 前記精製済み抗体複合体が非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも90%の生物活性を保持する、請求項67に記載の方法。
- 前記精製済み抗体複合体が非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて増加した半減期を有する、請求項66に記載の方法。
- 前記精製済み抗体複合体が非複合体型抗VEGF−A抗体と比べて少なくとも1.5倍に増加した半減期を有する、請求項69に記載の方法。
- 前記方法が重合媒体中のフリーラジカル重合性ホスホリルコリン含有単量体を重合して前記ホスホリルコリン含有重合体を提供するステップをさらに含み、前記媒体が
前記ラジカル重合性ホスホリルコリン含有単量体、
Mtが遷移金属であり、qが前記金属の最大酸化状態であり、且つ、q−1が前記金属の酸化状態であり、前記金属が触媒として作用し得る遷移金属触媒Mt (q−1)+であって、X’が対イオンまたは基であるMt (q−1)+X’(q−1)という形態の塩として供給される前記遷移金属触媒、または前記遷移金属を酸化不活性状態から還元活性状態に還元することが可能である還元剤と共に最高の酸化状態にある前記不活性金属塩Mt q+X’qを提供することによりインサイチュで供給される前記遷移金属触媒、
リガンド、および
開始剤
を含む、請求項37に記載の方法。 - 前記ラジカル重合性ホスホリルコリン含有単量体が
R2、R3、R4がそれぞれメチルであり、且つ
XおよびYがそれぞれ2である
請求項71に記載の方法。 - MtがCu、Fe、Ru、Cr、Mo、W、Mn、Rh、Re、Co、V、Zn、Au、およびAgからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記金属触媒がMt (q−1)+X’(q−1)という形態の塩として供給される、請求項73に記載の方法。
- Mt (q−1)+がCu1+、Fe2+、Ru2+、Cr2+、Mo2+、W2+、Mn3+、Rh3+、Re2+、Co+、V2+、Zn+、Au+、およびAg+からなる群より選択され、且つ、X’がハロゲン、C1〜6アルコキシ、(SO4)1/2、(PO4)1/3、(R7PO4)1/2、(R72PO4)、トリフレート、ヘキサフルオロホスフェート、メタンスルホネート、アリールスルホネート、CN、およびR7がHまたはハロゲンで1回から5回にわたって置換されてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキル基であるR7CO2からなる群より選択される、請求項74に記載の方法。
- Mt (q−1)+がCu1+であり、X’がBrである、請求項75に記載の方法。
- Mt (q−1)+がインサイチュで供給される、請求項72に記載の方法。
- Mt q+XqがCuBr2である、請求項77に記載の方法。
- 前記還元剤が無機化合物である、請求項72に記載の方法。
- 前記無機化合物が低酸化レベルの硫黄化合物、亜硫酸水素ナトリウム、金属イオンを含
む無機塩、金属、ヒドラジン水和物、およびそのような化合物の誘導体からなる群より選択される、請求項79に記載の方法。 - 前記還元剤が金属である、請求項80に記載の方法。
- 前記還元剤がCu0である、請求項81に記載の方法。
- 前記還元剤が有機化合物である、請求項72に記載の方法。
- 前記有機化合物がアルキルチオール類、メルカプトエタノール、または容易にエノール化され得るカルボニル化合物、アスコルビン酸、アセチルアセトネート、カンファースルホン酸、ヒドロキシアセトン、還元糖、単糖類、グルコース、アルデヒド、およびそのような有機化合物の誘導体からなる群より選択される、請求項83に記載の方法。
- 前記リガンドが2,2’−ビピリジン、4,4’−ジ−5−ノニル−2,2’−ビピリジン、4,4−ジノニル−2,2’−ジピリジル、4,4’,4’’−トリス(5−ノニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジン、N,N,N’,N’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン、1,1,4,7,10,10−ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、トリス(2−ジメチルアミノエチル)アミン、N,N−ビス(2−ピリジルメチル)オクタデシルアミン、N,N,N’,N’−テトラ[(2−ピリダル)メチル]エチレンジアミン、トリス[(2−ピリジル)メチル]アミン、トリス(2−アミノエチル)アミン、トリス(2−ビス(3−ブトキシ−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミン、トリス(2−ビス(3−(2−エチルヘキソキシ)−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミン、およびトリス(2−ビス(3−ドデコキシ−3−オキソプロピル)アミノエチル)アミンからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記リガンドが2,2’−ビピリジンである、請求項85に記載の方法。
- 前記開始剤が以下の構造を有し、
ZがハロゲンまたはCNであり、sが1と20の間の整数である、
請求項72に記載の方法。 - ZがBrであり、R4およびR5がそれぞれメチルである、請求項87に記載の方法。
- R1がNH2−、OH−、およびSH−からなる群より選択される、請求項88に記載の方法。
- R1がNH2−である、請求項89に記載の方法。
- R2がアルキル、置換アルキル、アルキレン、アルコキシ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、環状アルキルエーテル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、アリール、アリレン、アリレンオキシ、ヘテロアリール、アミノ、アミド、およびそれらのあらゆる組合せである、請求項90に記載の方法。
- R2が
- XおよびYがそれぞれ4である、請求項92に記載の方法。
- R3が
請求項93に記載の方法。 - ZがBrである、請求項94に記載の方法。
- R6、R7、およびR8がそれぞれ
- 前記開始剤が以下の構造
- AおよびBがそれぞれ4である、請求項97に記載の方法。
- 前記重合体をマレイミド試薬と反応させてマレイミド末端を有する重合体を提供するステップをさらに含む請求項98に記載の方法。
- 前記マレイミド化合物が
- 配列番号1を含む重鎖アミノ酸可変領域、および
配列番号2を含む軽鎖アミノ酸可変領域
を有する抗体。 - 前記抗体がヒトIgG1であり、重鎖定常ドメインが免疫介在性エフェクター機能を低下させる1つ以上の変異を含む、請求項101に記載の抗体。
- 前記抗体が重合体にさらに複合体化して生体複合体をさらに形成し、前記生体複合体が約350,000と1,900,000ダルトンとの間の分子量を有する、請求項101に記載の抗体複合体。
- 多分散度(PDI)が1.5以下である、請求項103に記載の抗体複合体。
- VEGF−Aに結合する抗体であって、
配列番号1内のCDRH1であるCDRH1、
配列番号1内のCDRH2であるCDRH2、
配列番号1内のCDRH3であるCDRH3、
配列番号2内のCDRL1であるCDRL1、
配列番号2内のCDRL2であるCDRL2、
配列番号2内のCDRL3であるCDRL3、
次の変異、すなわちL234A、L235A、およびG237A(EU式付番)のうちの少なくとも1つ、および
次の変異(EU式付番)のうちの少なくとも1つ、すなわちQ347CまたはL443C
を含む前記抗体。 - 前記抗体が次の変異L234A、L235A、およびG237A(EU式付番)の3変異の全てを含み、且つ、前記抗体がL443C(EU式付番)を含む、請求項105に記載の抗体。
- 複合体化タンパク質を調製するための製法であって、
タンパク質内の1つ以上のシステインを還元して溶液中にキャップ除去済みタンパク質を形成すること、
前記キャップ除去済みタンパク質を再酸化して前記還元型タンパク質内に少なくとも1つのジスルフィド結合を再建し、一方で前記タンパク質内の改変システイン残基が遊離チオール状態のままであることで前記溶液中に再酸化キャップ除去済みタンパク質を形成すること、
前記溶液に少なくとも1種類の賦形剤を添加し、重合体誘導性タンパク質沈殿を前記賦形剤により減少させること、
前記溶液に重合体を添加すること、および
前記改変システイン残基において前記再酸化キャップ除去済みタンパク質に前記重合体を複合体化して複合体化タンパク質を形成すること
を含む前記製法。 - 前記タンパク質が抗体、抗体タンパク質融合体、またはその結合性断片である、請求項107に記載の製法。
- 前記賦形剤が酸または塩基である、請求項108に記載の製法。
- 前記賦形剤が界面活性剤、糖、および荷電アミノ酸のうちの少なくとも1つからなる群
より選択される、請求項109に記載の製法。 - 前記還元型タンパク質と重合体の反応がpH6.0とpH8.5との間の水性条件下で生じる、請求項107に記載の製法。
- 前記還元型タンパク質の量が前記重合体の量よりも少ない、請求項107に記載の製法。
- 前記重合体が2〜37セルシウス度で前記タンパク質に複合体化される、請求項107に記載の製法。
- 前記複合体化タンパク質を含む溶液をイオン交換媒体、または疎水性相互作用クロマトグラフィーもしくはアフィニティークロマトグラフィー媒体に接触させる処理をさらに含む請求項107に記載の製法。
- 前記イオン交換媒体、または疎水性相互作用クロマトグラフィーもしくはアフィニティークロマトグラフィー媒体によって前記遊離重合体および前記再酸化キャップ除去済みタンパク質から前記複合体化タンパク質が分離される、請求項114に記載の製法。
- 前記重合体が双性イオンを含む、請求項107に記載の製法。
- 前記重合体がホスホリルコリンを含む、請求項107に記載の製法。
- 前記重合体が重合体分岐点の中心を前記マレイミド官能基に架橋するPEGリンカーを含む、請求項107に記載の製法。
- VEGFリガンドとVEGF受容体との間の相互作用の少なくとも90%を阻害することが可能である抗VEGF抗体複合体。
- VEGFリガンドとVEGF受容体との間の相互作用の少なくとも95%を阻害する抗VEGF抗体複合体。
- VEGFリガンドとVEGF受容体との間の相互作用の少なくとも90%を阻害する抗VEGF抗体複合体。
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