CN112826934A - 具有小的活动性脉络膜新生血管病变的年龄相关性黄斑变性的治疗 - Google Patents

具有小的活动性脉络膜新生血管病变的年龄相关性黄斑变性的治疗 Download PDF

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Abstract

公开了用于治疗活动性CNV病变小于总病变尺寸的50％的wAMD的方法以及其中所使用的药物组合物。

Description

具有小的活动性脉络膜新生血管病变的年龄相关性黄斑变性 的治疗
本申请是申请日为2015年12月10日、发明名称为“具有小的活动性脉络膜新生血管病变的年龄相关性黄斑变性的治疗”的申请号为201580066980.8的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种医学病症，其通常影响老年人，并且由于视网膜受损而导致在中央视野(黄斑)区的视力丧失。其以“干性”和“湿性”形式存在。在干性形式中，被称为玻璃疣的细胞碎片在视网膜和脉络膜之间累积，并且视网膜可能脱落。在更为严重的湿性形式(wAMD)中，从视网膜后的脉络膜生长出血管，也称为脉络膜新生血管(CNV)。CNV也可导致视网膜脱落。
视网膜中异常血管的增生受血管内皮生长因子(VEGF)的刺激。当抗血管生成或抗VEGF剂经玻璃体内给药时，其可引起异常血管的消退并改善视力。几种抗VEGF药物已被批准用于眼部并记载于下述专利申请中：
Figure BDA0002940636420000011
除了抗VEGF治疗以外，也可使用维替泊芬
Figure BDA0002940636420000012
以光动力疗法治疗wAMD，由此通过激光与维替泊芬(visudyne，一种可注射的光敏剂)结合来诱导泄漏闭合。
采用抗VEGF剂进行的临床试验要求纳入下述患者：活动性的典型性为主的(active predominantly classic)、中心凹下(subfoveal)CNV面积占总病变的至少50％[Rosenfeld et al.N Engl J Med 2006，355：1419-1431；Brown et al.N Engl J Med2006，355：1432-1444；Heier etal.Ophthalmology 2012，119：2537-2548；Regillo etal.Am J Ophthalmol2008，145：239-248]。因此，缺乏关于活动性的典型性为主的、中心凹下CNV面积占总病变的小于50％的眼睛对于抗VEGF治疗的响应信息。
在年龄相关性黄斑变性治疗试验(CATT)的比较中，CATT研究组对所招募的大于50％的病变由血液构成的眼睛(B50组)与所有其他眼睛(其他组)进行了眼睛的基线特征、治疗频率、视敏度以及形态学结果的比较。对所研究的眼睛的治疗被随机地指定为为期2年的兰尼单抗或贝伐单抗以及3种不同剂量方案。阅读中心评分仪(reading center grader)评估了在眼底彩色照片、荧光血管造影(FA)和光学相干断层扫描(OCT)中的基线以及随后的形态学。在1年(+9.3对+7.2字母；P＝0.22)和2年(9.0对6.1字母；P＝0.17)时，“B50组”和“其他组”的平均视敏度的增加是相似的。在“B50组”中，平均病变尺寸在1年和2年时均减少1.2DA(主要是由于出血的消退)，而在“其他组”中，平均病变尺寸在1年时增加0.33DA并且2年时增加0.91DA(P＜0.001)。作者得出结论，“B50组”具有类似于“其他组”的视觉预后。在2年中，病变尺寸显著地减少。如同CATT中所招募的那些眼睛一样，具有由大于50％的血液构成的新生血管AMD病变的眼睛可受到与具有较少血液或没有血液的那些眼睛类似的损伤。[Altaweel MM et al.Ophthalmology.2015122(2)：391-398]。
然而，上面所评估的大于50％的病变由血液构成的亚群并不等同于本申请中所记载的本研究中活动性CNV病变小于总病变尺寸的50％的患者亚群(实施例1)。
根据本发明，存在两种亚型的wAMD：(I)小的活动性CNV病变类型的wAMD或(II)活动性为主的(predominantly active)CNV病变类型的wAMD。病变的位置可为影响中心凹(foveal)的中心凹下或中心凹旁(juxtafoveal)。病变的类型可为包括典型性为主的(predominantlyclassic)、轻微典型性的(minimally classic)或隐匿性(occult)的所有亚型。
用于wAMD的两种类型的术语是介绍性的。“小的活动性CNV病变类型的wAMD”的替代术语可包括：
1)“sCNV wAMD”；
2)“具有小的活动性CNV的wAMD”；
3)“具有减小的活动性CNV的wAMD”；
4)“具有较少CNV的wAMD”；
5)“非CNV相关的wAMD”；
6)“wAMD类型1”；
7)“wAMD类型2”；
8)“wAMD类型X”，其中为X为任意数字、字母或这两者的组合。
在所列的用于“减小的活动性CNV类型的wAMD”的1-8项替代术语中，“wAMD”的替代术语可为：
a.“湿性AMD”；
b.“新生血管性AMD”；
c.“nAMD”；
d.“渗出性AMD”；
e.“eAMD”。
“活动性为主的CNV病变类型的wAMD”的替代术语可包括：
1)“pCNV wAMD”；
2)“具有活动性为主的CNV的wAMD”；
3)“具有活动性CNV的wAMD”
4)“具有大的活动性CNV的wAMD”；
5)“CNV相关的wAMD”；
6)“wAMD类型1”；
7)“wAMD类型2”；
8)“wAMD类型X”，其中为X为任意数字、字母或这两者的组合。
在所列的用于“减小的活动性CNV类型的wAMD”的1-8项替代术语中，“wAMD”的替代术语可为：
a.“湿性AMD”；
b.“新生血管性AMD”；
c.“nAMD”；
d.“渗出性AMD”；
e.“eAMD”。
在下文中，将使用术语“sCNV wAMD”和“pCNV wAMD”。
尽管活动性CNV病变的存在以及借此的wAMD诊断通常是通过荧光血管造影(FA)而证实的，但是这两种wAMD类型可以按照下述来区分：
1)“sCNV wAMD”的特征在于活动性CNV病变占总病变尺寸的小于50％；
2)“pCNV wAMD”的特征在于活动性CNV病变占总病变尺寸的至少50％。
病变位置可为影响中心凹的中心凹下或中心凹旁。病变的类型可为包括典型性为主的、轻微典型性的或隐匿性的所有亚型。
使用如MPS方案中所述的荧光血管造影(FA)[MacularPhotocoagulation StudyGroup，Arch Ophthalmol1991，109：1242-1257]来测定活动性CNV病变的尺寸以及总病变尺寸。
通过本发明，表明具有小的活动性部分的CNV病变(小于总病变尺寸的50％；“sCNVwAMD”)的病灶对于采用抗VEGF治疗(即阿柏西普或PDT)的疗法响应良好。该结论基于对患有“sCNV wAMD”和“pCNV wAMD”的患者在临床试验中所作的观察结果，其中所述患者采用经玻璃体内注射阿柏西普或
Figure BDA0002940636420000041
来治疗。令人惊讶地是，通过视敏度所确定的“sCNVwAMD”患者对于阿柏西普治疗的响应，在数值上高于“pCNV wAMD”患者的响应。这是不可预期的，因为人们认为具有大的活动性部分的CNV病变的病灶比具有小的活动性部分的CNV病变的病灶更易于接受抗VEGF治疗的抗泄漏作用。此外，“sCNV wAMD”患者对于
Figure BDA0002940636420000042
治疗的响应在数值上高于“pCNV wAMD”患者的响应，这也是不可预期的。
根据本发明，用于wAMD的治疗也可用于治疗“sCNV wAMD”患者。对于“sCNV wAMD”患者的这种治疗可为下述：
1)与wAMD的治疗类似的玻璃体内抗VEGF单一疗法，而抗VEGF疗法是指旨在减少眼睛中游离VEGF的所有经批准和未批准的疗法。这包括尤其是阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗、KH-902和哌加他尼，但并不限于这些化合物。可根据下述治疗方案应用抗VEGF治疗：
a.每月三次玻璃体内注射，或每4周三次玻璃体内注射，接着不论在后期治疗阶段中选择或不选择进一步延长治疗间隔，每隔一月或每4周均进行给药；
b.治疗直至视敏度和/或视网膜形态学(例如，通过OCT、荧光血管造影、吲哚菁绿(Indocyanine)血管造影、眼底镜检查等)稳定之后，中断治疗。一旦视敏度和/或视网膜形态学发生恶化，就再次开始治疗；
c.根据需要的(必要时-“PRN”)任何方案；
d.任何治疗&延长方案；
e.用于或已用于wAMD治疗的任何其他治疗方案。
2)具有一种或更多种下述治疗的疗法。如果使用多于一种的治疗，则它们可以同时使用或按顺序使用。
a.如1)中所述的抗VEGF治疗；
b.单次或重复应用
Figure BDA0002940636420000051
的光动力学疗法；
c.单次或重复应用甾族化合物(所有可得的局部或全身性给药途径)，包括缓慢释放或储库式制剂(例如地塞米松(Ozurdex)、氟羟泼尼松龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟轻松醋酸酯(Iluvien)等)；
d.放射疗法；
e.热激光疗法，包括次阈值治疗；
f.外科疗法；
g.药理学玻璃体溶解术(例如采用Jetria或其他经批准的或未批准的药物)；
h.全身性或局部性应用酪氨酸激酶抑制剂；
i.全身性或局部性应用VEGF受体抑制剂；
实施例1：
为了评估玻璃体内(IVT)给予阿柏西普相比
Figure BDA0002940636420000052
在从基线至28周的BCVA(最佳校正视敏度)的平均变化方面的功效，在一项随机双盲临床研究中招募了总共304名患有年龄相关性新生血管或湿性年龄相关性黄斑变性的中国人受试者。根据针对ETDRS(早期治疗糖尿病视网膜病变研究)而开发并针对年龄相关性眼部疾病研究(Age Related EyeDisease Study(AREDS))而改编的标准程序来评估所研究的眼睛的BCVA。主要的纳入标准如下：
·签署并注明日期的ICF。
·≥50岁的男性和女性。
·AMD继发的以活动性的典型性为主的、中心凹下脉络膜新生血管化病变(CNV)，包括影响中心凹的中心凹旁病变，如在所研究的眼睛中通过荧光血管造影(FA)所证实的。
·CNV的面积必须占总病变的至少50％。
·在所研究的眼睛中，ETDRS最佳校正视敏度(BCVA)为73至25个字母(在所研究的眼睛中Snellen活动性(Snellen activity)相当于20/40至20/320)。
对于所研究的眼睛，适用下述主要排除标准：
·总病变尺寸大于12disc面积(30.5mm2，包括血液、疤痕和新血管形成)，如通过FA所评估的。
·视网膜下出血大于等于的总病变面积的≥50％，或如果血液处于中心凹的下方且尺寸为1或更多个disc面积。(如果血液处于中心凹的下方，则中心凹必须被可见的CNV环绕270度。)
·存在除wAMD以外来源的CNV。糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿或除wAMD以外的任何视网膜血管病的历史性或临床性证据。应特别注意排除患有息肉状脉络膜血管病(PCV)的受试者。
·存在涉及中心凹的中央的疤痕、纤维化或萎缩，这表明实质上不可逆转的视力丧失。
·存在涉及黄斑的视网膜色素上皮裂口或裂缝。
合格的患者按3∶1随机地接受阿柏西普(VTE)2Q8或
Figure BDA0002940636420000061
(228VTE+76PDT)。纳入了194名活动性CNV病变大于等于50％的患者(147VTE2Q8+47PDT)以及106名活动性CNV病变小于50％的患者(78VTE2Q8+28PDT)。病变尺寸基于MPS方案[MacularPhotocoagulationStudy Group，Arch Ophthalmol 1991，109：1242-1257]由中央阅读中心来确定。使用FA来测量活动性CNV尺寸、CNV的面积(mm2)以及总病变尺寸。通过光学相干断层摄影术确定中央视网膜厚度。在VTE2Q8组中，于基线时、第4、8、16、24、32、40和48周时，经玻璃体内给予2mg(0.05mL)阿柏西普来治疗患者。在PDT组中，在基线时实施
Figure BDA0002940636420000071
并在第12和24周时根据PDT治疗在wAMD中的使用指南[Verteporfin Roundtable Participants，Retina.2005；25(2]：119-34]实施潜在的PDT再治疗。在第28周时，在评估了主要和次要的终点之后，PDT→VEGF Trap-Eye组中的受试者接受2.0mg VEGFTrap-Eye的IVT注射，接着在第32、36、40和48周时进行另外的2.0mg VEGF Trap-Eye注射。
不论活动性CNV病变尺寸，在整个研究人群中，玻璃体内注射2mg阿柏西普优于
Figure BDA0002940636420000072
第28周时BCVA字母评分基于基线的平均变化VTE2Q8组为14.0(-29至59)而PDT组为3.9(-36至43)(P＜0.0001)。与活动性CNV病变大于等于50％的总病变尺寸的患者的治疗结果(在第28周时BCVA基于基线的平均变化为12.7(-29至40)，参见图1/2)相比，玻璃体内注射2mg阿柏西普向活动性CNV病变小于50％的总病变尺寸的患者提供有效的治疗(在第28周时BCVA基于基线的平均变化为16.7(-21至59)，参见图2/2)。在活动性CNV病变小于50％的总病变尺寸的患者中(在第28周时BCVA基于基线的平均变化为8.0(-18至43)，参见图2/2)，
Figure BDA0002940636420000073
治疗效果在数值上高于在活动性CNV病变大于等于50％的总病变尺寸的患者中的治疗效果(在第28周时BCVA基于基线的平均变化为1.5(-36至27)，参见图1/2)。
通常，对于大多数其他功效参数，对于采用VTE2Q8和
Figure BDA0002940636420000076
治疗的患者，在活动性CNV病变小于50％的总病变尺寸的患者中均观察到相对于活动性CNV病变大于等于50％的总病变尺寸的患者的更加有利的结果(表1)。
表1：在活动性CNV病变尺寸小于50％和大于等于50％的总病变尺寸的患者中，VTE2Q8和
Figure BDA0002940636420000074
在第28周时的功效结果
Figure BDA0002940636420000075
Figure BDA0002940636420000081
＊总病变尺寸的活动性CNV病变
表2：在活动性CNV病变尺寸小于50％和大于等于50％的总病变尺寸的患者中，VTE2Q8和
Figure BDA0002940636420000082
在第52周时的功效结果
Figure BDA0002940636420000083
Figure BDA0002940636420000091
＊总病变尺寸的活动性CNV病变
附图说明
附图1/2：通过随访在基线时活动性CNV病变大于等于50％的总病变尺寸的受试者中，ETDRS BCVA字母评分基于基线的平均变化。示出了在第1周(V3)、第4周(V4)、第8周(V5)、第12周(V6)、第16周(V7)、第20周(V8)、第24周(V9)、第28周(V10)、第32周(随访11)、第36周(随访12)、第40周(随访13)、第44周(随访14)、第28周(随访15)、第52周(随访16)时，对于VTE2Q8组(有菱形的实线)和PDT-＞VTE组(有正方形的虚线)，通过ETDRS所确定的BCVA评分(字母数目)基于基线的平均变化。在第28周(V10)时，VTE2Q8组在BCVA评分中基于基线的平均变化为12.7，PDT-＞VTE组为1.5。在第52周时，VTE2Q8组在BCVA评分中基于基线的平均变化为14.0，PDT-＞VTE组为6.4。
附图2/2：通过随访在基线时活动性CNV病变小于50％的总病变尺寸的受试者中，ETDRS BCVA字母评分基于基线的平均变化。示出了在第1周(V3)、第4周(V4)、第8周(V5)、第12周(V6)、第16周(V7)、第20周(V8)、第24周(V9)、第28周(V10)、第32周(随访11)、第36周(随访12)、第40周(随访13)、第44周(随访14)、第28周(随访15)、第52周(随访16)时，对于VTE2Q8组(有菱形的实线)和PD-＞VTET组(有正方形的虚线)，通过ETDRS所确定的BCVA评分(字母数目)基于基线的平均变化。在第28周(V10)时，VTE2Q8组在BCVA评分中基于基线的平均变化为16.7，PDT-＞VTE组为8.0。在第52周时，VTE2Q8组在BCVA评分中基于基线的平均变化为18.1，PDT-＞VTE组为13.4。

Claims (8)

1.VEGF拮抗剂在制备用于在患者中治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的药物中的用途，其中首先确定活动性CNV病变尺寸是否小于总病变尺寸的50％，然后在活动性CNV病变尺寸小于总病变尺寸的50％的情况下，采用VEGF拮抗剂对患者进行治疗。
2.根据权利要求1的VEGF拮抗剂在制备用于治疗wAMD的药物中的用途，其中每间隔4、8、12或更多周，给予单次、两次、三次、四次、五次、六次或更多次VEGF拮抗剂。
3.根据权利要求1或2的VEGF拮抗剂在制备用于治疗wAMD的药物中的用途，其中每间隔4周给予至少三次VEGF拮抗剂。
4.根据权利要求1、2或3的VEGF拮抗剂在制备用于治疗wAMD的药物中的用途，其中所述VEGF拮抗剂选自阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗、康柏西普或哌加他尼。
5.根据权利要求1、2或3的VEGF拮抗剂在制备用于治疗wAMD的药物中的用途，其中所述VEGF拮抗剂为阿柏西普或康柏西普。
6.一种用于活动性CNV病变尺寸小于总病变尺寸的50％的wAMD患者的治疗中的药物组合物，其包含抗VEGF剂。
7.根据权利要求6的用于活动性CNV病变尺寸小于总病变尺寸的50％的wAMD患者的治疗中的药物组合物，其包含阿柏西普或康柏西普。
8.根据权利要求6或7的用于活动性CNV病变尺寸小于总病变尺寸的50％的wAMD患者的治疗中的药物组合物，其中每间隔4周给予至少三次VEGF拮抗剂。
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