JP4727941B2 - 生分解性重合体の製造方法および用途 - Google Patents

Description

本発明は生分解性を有する重合体の製造方法及び用途に関する。

一般に、加水分解や酵素分解により分解、消失する分解性プラスチックが環境保全や医療用具の材料として用いられている。しかし、一般の分解性高分子であるポリ乳酸やポリグリコール酸などの脂肪族ポリエステルは結晶性及び疎水性が高いため分解時間が非常に長く、特に医療用具として利用される場合、生体内の残存が問題となっている。そこで分解性に優れ、生体に害を与えない新しい分解性高分子が望まれている。

この様な背景の中から、水溶性高分子であるポリエチレングリコールなどと共重合し、結晶性を下げ親水性を増した脂肪族ポリエステルが報告されている。しかしながら、脂肪族ポリエステルの分解では低分子量のカルボン酸が多量に生成し、生体組織に悪影響を及ぼすという問題があった。

また、脂肪族ポリエステルを一成分とする重合体により、薬物やタンパク質の放出担体が開発されている。しかし、脂肪族ポリエステルの物質透過性は乏しく、内包されたタンパク質が変性、失活してしまうという問題があった。

ホスホリルコリン基をもつ重合体が難水溶性薬物を著しく可溶化できることが既に報告されている。しかし、これらは生分解性の可溶化剤ではなかった。
特許公開２００３−１３７８１６ Ｋｏｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５Ａ巻、２０９−２１４頁、２００３年

発明が解決しようとする課題

本発明の第１の目的は、生分解性に優れた枝分かれ構造を有するポリリン酸を提供することにある。
本発明の第２の目的は、枝分かれ構造を有する新規なポリリン酸の製造方法を提供することにある。
本研究の第３の目的は、枝分かれ構造を有する新規なポリリン酸の用途を提供することにある。

課題を解決するための手段

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、種々のアルキル鎖を有する環状リン酸化合物と重合性基を有する環状リン酸化合物をアニオン開環重合により、重合性基を有するポリリン酸が得られることの知見を得て、またさらに、前記の新規なポリリン酸は優れた分解性を有し、容易に枝分かれ構造有し、親水−疎水型の両親媒特性を示す重合体を製造する上で重要な原料となる知見を得て、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の（１）〜（７）である。

（１）下記式［１］で示される枝分かれ構造を有するポリリン酸。

（式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。Ｍはラジカル重合可能な全ての化合物を示し、単一もしくは複数の化合物より構成される。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量１，０００から５００，０００である。）

（２）下記一般式［２］で表されるホスホリルコリン類似基含有モノマーをグラフト重合させたポリリン酸。

（式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。Ｒ_３は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｅは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖末端に酸素原子が１つ結合したものまたは１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は同一もしくは異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はフェニル基を有する。ｌ、ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑはポリリン酸の各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量は１，０００から５００，０００である。）

（３）下記式［３］

（式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示すＸはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量は１，０００から１００，０００である。）で表されるポリリン酸と下記一般式［４］

（Ｍはラジカル重合性を持つ全てのモノマーを示し、単一もしくは複数の成分よりなる。）で表される化合物とをラジカル重合することを特徴とする請求項１記載の式［１］で表されるポリリン酸の製造方法。

化８

Ｍ・・・［４］
（Ｍはラジカル重合性を持つ全てのモノマーを示し、単一もしくは複数の成分よりなる。）をラジカル重合することを特徴とする請求項１記載式［１］の重合体の製造方法。

（４）請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる両親媒性材料。

（５）請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる生分解性材料。

（６）請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる分散安定剤。

（７）請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる薬物担体。

発明の効果

本発明によれば、重合性基を有する式［１］で表される枝分かれ構造を有するポリリン酸が得られる。この重合体は、それ自身で優れた造膜性を有し、特に親水性ポリマーをグラフトした場合、両親媒性物質として優れた可溶化能を示し、かつ生分解性に優れた特性を有する。
本発明の製造方法によれば、式［１］で表される枝分かれ構造を有するポリリン酸を、容易、効率よく、しかも選択的に製造できる。
本発明の製造方法によれば、式［２］で表される枝分かれ構造を有するポリリン酸を、容易効率よく、しかも選択的に製造できる。

第一の発明のポリリン酸は下記式［１］

で表される枝分かれ構造を有するポリリン酸である。
式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。Ｍはラジカル重合可能な全ての化合物を示し、単一もしくは複数の化合物より構成される。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１であり、望ましくは９８／２から７０／３０である。分子量１，０００から５００，０００望ましくは５，０００から２００，０００の枝分かれ構造をもつポリリン酸の合成が可能である。

第二の発明は下記式［２］は、
下記式［２］

で表されるホスホリルコリン類似基含有モノマーをグラフト重合させたポリリン酸である。
ここで、式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。Ｒ_３は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｅは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖末端に酸素原子が１つ結合したものまたは１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は同一もしくは異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はフェニル基を有する。ｌ、ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑはポリリン酸の各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１であり、望ましくは９８／２から７０／３０である。分子量１，０００から５００，０００望ましくは１０，０００から２００，０００の分枝型重合体の合成が可能である。

下記式［３］

（式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１であり、望ましくは９８／２から７０／３０である。分子量１，０００から１００，０００望ましくは５，０００から５０，０００のポリリン酸の合成が可能である。）で表されるポリリン酸と下記一般式［４］

（Ｍはラジカル重合性を持つ全てのモノマーを示し、単一もしくは複数の成分よりなる。）で表される化合物とをラジカル重合することを特徴とする請求項１記載の式［１］で表されるポリリン酸の製造方法。

化１２

Ｍ・・・［４］
（Ｍはラジカル重合性を持つ全てのモノマーを示し、単一もしくは複数の成分よりなる。）をラジカル重合することを特徴とする請求項１記載式［１］の重合体の製造方法。

また、前記式［１］で表される本発明の重合体は、リン酸エステル結合を有する重合体であって、生分解性材料として好適である。

さらに、本発明を詳細に説明する。前記式［１］および［４］においてＭはラジカル重合可能な全てのモノマーを示す。

特に前記式［２］のホスホリルコリン類縁基を有するモノマーとして、具体的には、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと略す。）、２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、３−ア（メタ）クリロイルオキシプロピルホスホリルコリン、４−ア（メタ）クリロイルオキシブチルホスホリルコリン、６−ア（メタ）クリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、１０−ア（メタ）クリロイルオキシデシルホスホリルコリン、ω−ア（メタ）クリロイルポリオキシエチレンホスホリルコリン、２−アクリルアミドエチルホスホリルコリン、３−アクリルアミドプロピルホスホリルコリン、４−アクリルアミドブチルホスホリルコリン、６−アクリルアミドヘキシルホスホリルコリン、１０−アクリルアミドデシルホスホリルコリン、ω−ア（メタ）クリルアミドポリオキシエチレンホスホリルコリン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン、２−アクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン、３−ア（メタ）クリロイルオキシプロピルホスホリルエタノールアミン、４−ア（メタ）クリロイルオキシブチルホスホリルエタノールアミン、６−ア（メタ）クリロイルオキシヘキシルホスホリルエタノールアミン、１０−ア（メタ）クリロイルオキシデシルホスホリルエタノールアミン、ω−ア（メタ）クリロイルポリオキシエチレンホスホリルエタノールアミン等が挙げられる。このうちＭＰＣが、入手性などの観点から好ましい。

この重合反応では触媒および配位子を用いた原子移動ラジカル重合が適用され、触媒には遷移金属化合物、配位子には窒素化合物、リン酸化合物が使用でき、望ましくは、触媒として、塩化銅、臭化銅（Ｉ）、配位子として、ビピリジンなどが挙げられる。

また、溶媒についても反応を妨げない限り、非プロトン性溶媒からプロトン性溶媒まで幅広く選択することが可能であり、望ましくは、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が使用できる。これらの溶媒は、単独あるいは２から数種類を混合して使用することも可能である。
また、溶媒を使用せず、式［１］単独もしくは他の重合性化合物との混合体に重合開始剤を添加しても良い。

原子移動ラジカル反応の特徴を利用して枝分かれ鎖の分子量を重合時間により厳密に制御することができる。
また、二種類以上の重合性化合物を用いることにより、枝分かれ鎖にランダム構造はもとよりブロック構造を容易に形成させることが可能である。

重合反応は、通常、ガラスもしくはポリオレフィン製反応容器を用いて行い、密閉条件下で行う。重合反応条件は特に限定されないが、通常、−３０℃から１００℃、好ましくは２０℃から６０℃、反応圧力が０から１０ｋｇｆ／ｃｍ^２、反応時間が通常１から２４０時間とすることが望ましい。

このようにして得られた枝分かれ高分子は、そのままあるいは、一旦反応溶媒を一部または完全に留去した後、ジエチルエーテル等の液中に投入し再沈殿させることにより、未反応の化合物を除去でき、目的とする枝分かれ高分子を単離精製することができる。また、抽出や透析などの方法によっても単離精製することができる。

本発明で得られた枝分かれ構造を持つ重合体は水溶液中で会合体を形成し、会合濃度は、グラフト鎖の密度と分子量により自由に制御することが可能であるが、望ましくは、１．０ｘ１０^−１以上の濃度で安定な会合体を形成する。

本発明で得られた枝分かれ構造を持つ重合体は優れた可溶化能を示し、重合体に対し、当重量の難水溶性薬物を可溶化することができる。望ましくは、重合体重量の１０％以下である。また、難水溶性薬物としては、抗がん剤であるパクリタクセル、アドリアマイシン、抗菌剤であるアンフォテリシン、抗てんかん薬であるフェニトインが望ましい。

以下の実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。化合物の分析、同定には、^１Ｈ−ＮＭＲ，赤外分光スペクトル（ＦＴ−ＩＲ），ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、静的光散乱を用いた。なお、ＧＰＣはポリエチレングリコールを標準物質として用いた。

下記式［５］

で表されるポリリン酸を前特許に従い合成した。合成結果を表１に示す。

表１のＡで表されたポリリン酸を２−ブロモイソブチリル基を持つユニットが０．０６７ｍｍｏｌになるようエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化銅９．５ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）とビピリジン２１ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス置換により酸素を除いた。アルゴン雰囲気下でこの溶液に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）加え室温で撹拌した。所定時間後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿により重合体を得た。重合体の精製はシリカゲルカラムおよび透析にて行った。

分析結果を次に示す。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ ｉｎ Ｄ_２Ｏ）：０．９（α−ＣＨ_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．０−１．１（−ＣＨ_２−Ｃ−ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．３（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_２），１．９（−ＣＨ_３），３．２（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），３．６（−ＣＨ_２ＯＰＯＣＨ_２−ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．１（−ＣＨ_２Ｎ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．２−４．４（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−），４．６（−Ｏ−ＣＨ−（Ｃ_２））
（２）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９８１（ＣＨ_３−，−ＣＨ_２−），１７２２（Ｃ＝Ｏ），１２６７（Ｐ＝Ｏ），１００６（Ｃ−Ｏ−Ｐ）、９７０（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３）

以上の結果から、得られた化合物は次式のものであることを確認した。

重合時間と分子量の変化を図１に示す。

実施例３で使用された表１のポリリン酸Ａの代わりにポリリン酸Ｂを用いた以外、実施例３と同様にして重合体を得た。重合時間と分子量の変化を図１に示す。

分析結果を次に示す。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ ｉｎ Ｄ_２Ｏ）：０．９（α−ＣＨ_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．０−１．１（−ＣＨ_２−Ｃ−ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．３（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_２），１．９（−ＣＨ_３），３．２（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），３．６（−ＣＨ_２ＯＰＯＣＨ_２− ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．１（−ＣＨ_２Ｎ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．２−４．４（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−），４．６（−Ｏ−ＣＨ−（Ｃ_２））
（２）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９８１（ＣＨ_３−，−ＣＨ_２−），１７２２（Ｃ＝Ｏ），１２６７（Ｐ＝Ｏ），１００６（Ｃ−Ｏ−Ｐ）、９７０（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３）

実施例３で使用された表１のポリリン酸Ａの代わりにポリリン酸Ｃを用いた以外、実施例３と同様にして重合体を得た。重合時間と分子量の変化を図１に示す。

分析結果を次に示す。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ ｉｎ Ｄ_２Ｏ）：０．９（α−ＣＨ_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．０−１．１（−ＣＨ_２−Ｃ−ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），１．３（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_２），１．９（−ＣＨ_３），３．２（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），３．６（−ＣＨ_２ＯＰＯＣＨ_２− ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．１（−ＣＨ_２Ｎ ｉｎ ｐｏｌｙ（ＭＰＣ）），４．２−４．４（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−），４．６（−Ｏ−ＣＨ−（Ｃ_２））
（２）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９８１（ＣＨ_３−，−ＣＨ_２−），１７２２（Ｃ＝Ｏ），１２６７（Ｐ＝Ｏ），１００６（Ｃ−Ｏ−Ｐ）、９７０（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３）

以上のように重合時間により分子量制御可能な枝分かれ型ポリリン酸を合成する事が可能であった。また、分子量分布は１．１から１．４であった。

実施例３で１２時間重合して得られた枝分かれ構造をもつポリリン酸０．５ｇをｐＨの異なる緩衝液１０ｍＬに３７℃で１日、５日、１５日、４０日間それぞれ浸した後、２４時間の真空の条件で乾燥を行って重合体の重量を測定した。なお、代表的な生分解性重合体であるポリ乳酸と比較した。分解性試験の結果を図２に示す。

分解生成物の分子量は２．９ｘ１０^４であり、その分子量分布は１．２であった。分解生成物の分析結果を示す。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ， ｐｐｍ ｉｎ Ｄ２０）： ０．９（α− ＣＨ_３）， １．０−１．１（−ＣＨ_２−Ｃ−），３．２（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３），３．６（−ＣＨ_２ＯＰＯＣＨ_２−），４．１（−ＣＨ_２Ｎ）
（２）ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９８１（ＣＨ_３−，−ＣＨ_２−），１７２２（Ｃ＝Ｏ），１２６７（Ｐ＝Ｏ），１００６（Ｃ−Ｏ−Ｐ）、９７０（−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３）

以上の結果から、分解生成物はＭＰＣの単独重合体であることが確認された。

実施例３で得られた側鎖の分子量の異なる枝分かれ構造を持つポリリン酸の水溶液を濃度が１ｘ１０^−４から５ｘ１０^−１ｇ／ｄＬになるように調製した。白金リングを用いた円環法により水溶液の表面張力を測定した。表面張力測定の結果を図３に示す。

以上の結果より、枝分かれ構造を持つポリリン酸のある濃度領域において、溶液の表面張力の急激な変化が認められ、濃度の上昇とともに値が減少していることから、これらの重合体が水溶液中で会合体を形成していることが明らかとなった。実施例３で得られた枝分かれ構造を持つポリリン酸の臨界会合体濃度を表２に示す。グラフト鎖であるＭＰＣポリマーの分子量が高くなるにつれ、臨界ミセル濃度は上昇した。

実施例３および実施例５で１２時間重合して得られた枝分かれ構造を持つポリリン酸の水溶液を濃度が１ｘ１０^−４から５ｘ１０^−１ｇ／ｄＬになるように調製した。白金リングを用いた円環法により水溶液の表面張力を測定した。表面張力測定の結果を図４に示す。

以上の結果より、枝分かれ構造を持つポリリン酸のある濃度領域において、溶液の表面張力の急激な変化が認められ、濃度の上昇とともに値が減少していることから、これらの重合体が水溶液中で会合体を形成していることが明らかとなった。各ポリマーの臨界会合体濃度を表３に示す。グラフト鎖であるＭＰＣポリマーの分子量または密度が高くなるにつれ、臨界ミセル濃度は上昇した。

実施例３で１２時間重合して得られた重合体の高濃度水溶液（１ｘ１０^−１から５ｘ１０^−１ｇ／ｄＬ）の静的光散乱を測定することにより、重合体の会合状態を解析した。結果を図５に示す。

図４の結果から、実施例３で１２時間重合して得られた重合体は臨界ミセル濃度以上で直径２７ｎｍの会合体を形成することがわかった。また、分子量が９．１ｘ１０^５と見積もられたことから、多分子会合体であることも明らかとなった。

実施例３で１２時間重合して得られた重合体を０．１Ｍのアニリノナフタレンスルホン酸Ｎａ（ＡＮＳ−Ｎａ）の水溶液に溶解し、重合体濃度１．０ｘ１０^−４から５．０ｘ１０^−１の溶液を調製した。この溶液に波長３５０ｎｍの励起光を照射し、ＡＮＳ−Ｎａの最大蛍光波長を測定した。結果を図６に示す。

重合体の濃度が上昇するにつれ、最大蛍光波長が低下した。ＡＮＳ−Ｎａの蛍光波長は溶存状態で変化し、疎水性が増すほど低波長側に移行する。すなわち、重合体の臨界ミセル濃度以上では、会合体内部に疎水環境を形成し、水溶液中で疎水性物質を保持することができることがわかった。

実施例３で１２時間重合して得られた重合体の水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）９００μＬもしくは純水９００μＬと難水溶性の抗がん剤であるパクリタクセルのエタノール溶液（１ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを混合した。充分にふり混ぜた後、減圧下にてエタノールを選択的に揮散させた。結果を図７に示す。

重合体の水溶液は無色透明であるのに対し、水では白色の析出物が認められた。このことから、枝分かれ構造を持つ親水−疎水型両親媒性ポリリン酸が可溶化剤として有効と判断できる。

ＭＰＣをグラフト重合したポリリン酸の分子量と重合時間の関係 グラフト鎖の分子量と重合体水溶液の表面張力変化の関係 グラフト鎖の密度と重合体水溶液の表面張力変化の関係 枝分かれポリリン酸の分解特性 枝分かれポリリン酸の会合状態を静的光散乱で解析した結果 重合体の水溶液濃度とＡＮＳ−Ｎａの最大蛍光波長変化 枝分かれ構造を有する親水−疎水型両親媒性ポリリン酸で難水溶性薬物を可溶化した結果

Claims (7)

1. 下記一般式［１］で示される枝分かれ構造を有するポリリン酸。
   

   

   （式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。Ｍはラジカル重合可能な全ての化合物を示し、単一もしくは複数の化合物より構成される。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量は１，０００から５００，０００である。）
2. 下記一般式［２］で表されるホスホリルコリン類似基含有モノマーをグラフト重合させたポリリン酸。
   

   

   （式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。Ｒ_３は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｅは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖末端に酸素原子が１つ結合したものまたは１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は同一もしくは異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はフェニル基を有する。ｌ、ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｒはポリリン酸より枝分かれした重合体の重合度を示し、１から２００である。ｐとｑはポリリン酸の各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量は１，０００から５００，０００である。）
3. 下記式［３］
   

   

   （式中Ａは炭素数１から１０の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル鎖または１から１０の繰り返し単位を有するオキシエチレン鎖を示す。Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される二価の有機基である。Ｒ_１は水素または炭素数１、２のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子。Ｒ_２は水素または直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル鎖でありメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはイソプロピル基またはｔ−ブチル基である。ｍ、ｎは２から４の整数を示し、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｐとｑは各ユニットの割合を示し、ｐ／ｑは１／９９から９９／１である。分子量は１，０００から１００，０００である。）で表されるポリリン酸と下記一般式［４］
   

   

   （Ｍはラジカル重合性を持つ全てのモノマーを示し、単一もしくは複数の成分よりなる。）で表される化合物とをラジカル重合することを特徴とする請求項１記載の式［１］で表されるポリリン酸の製造方法。
4. 請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる両親媒性材料。
5. 請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる生分解性材料。
6. 請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる分散安定剤。
7. 請求項１に記載の式［１］で表されるポリリン酸を用いてなる薬物担体。

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