JP2017014237A - 工学操作された核酸の送達および製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
り、それを必要とする対象の細胞内、組織内、または体液内で産生されうる。ポリヌクレオチドは、配列番号4、7、8、および12からなる群から選択される配列を含みうる。ポリヌクレオチドは、5’Cap1構造と約160ヌクレオチド長のポリAテールとをさらに含みうる。
チオ−7−デアザ−8−アザ−グアノシン、7−メチル−グアノシン、6−チオ−7−メチル−グアノシン、7−メチルイノシン、6−メトキシ−グアノシン、1−メチルグアノシン、N2−メチルグアノシン、N2,N2−ジメチルグアノシン、8−オキソ−グアノシン、7−メチル−8−オキソ−グアノシン、1−メチル−6−チオ−グアノシン、N2−メチル−6−チオ−グアノシン、およびN2,N2−ジメチル−6−チオ−グアノシン、ならびにそれらの組合せを含みうるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載されているものは、タンパク質発現を変調するために修飾mRNA分子を送達するための組成物および方法である。
本発明は、少なくとも1種のポリペプチドをコードするかつ1種以上の修飾ヌクレオシド(「修飾核酸」または「修飾核酸分子」または「工学操作された核酸」と称される)を含有する核酸(RNAとくにmRNAを含む)を提供する。この核酸は、mRNAが導入された細胞の先天性免疫反応の実質的誘導の欠如を含む有用な性質を有する。このmmRNAは、タンパク質産生の効率、核酸の細胞内保持率、および接触細胞の生存能を増強するとともに、低減された免疫原性を有するので、これらの性質を有するこの核酸は、本明細書では「増強」核酸または修飾RNAと称される。
、tRNA、三重螺旋形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどを含みうる。
本発明によれば、本開示に係る修飾mRNA(本明細書では「mmRNA」)の最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分でありうるmRNA配列の長さでありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分でありうる。他の実施形態では、mRNA配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分でありうる。
本発明に係るmmRNAは、参照ポリペプチド配列(たとえば野生型mRNA)と特定の同一性を有する変異ポリペプチドをコードしうる。当技術分野で公知の「同一性」という用語は、配列比較により決定される2つ以上のペプチドの配列間の関係を意味する。当技術分野では、「同一性」はまた、2つ以上のアミノ酸残基の鎖間の一致数により決定されるペプチド間の配列関連度を意味する。「同一性」は、特定の数学的モデルまたはコンピュータープログラム(すなわち「アルゴリズム」)により扱われるギャップアライメント(もしあれば)を用いた2つ以上の配列のより小さい部分間の完全一致パーセントで見積られる。関連ペプチドの同一性は、公知の方法により容易に計算可能である。そのような方法としては、計算分子生物学(Computational Molecular Biology)、レスク,A.M.(Lesk,A.M.)編、オックスフォード大学出版局(Oxford University Press)、ニューヨーク、1988年、バイオコンピューティング:インフォマティクスおよびゲノムプロジェクト、スミス,D.W.(Smith,D.W.)編、アカデミックプレス(Academic Press)、ニューヨーク、1993年、配列データのコンピュータ解析(Computer Analysis of Sequence Data)、第1部、グリフィン,A.M.(Griffin,A.M.)およびグリフィン,H.G.(Griffin,H.G.)編、ヒューマナプレス(Humana Press)、ニュージャージ(New
Jersey)、1994年、分子生物学における配列解析(Sequence Analysis in Molecular Biology)、フォンハインジ,G.(von Heinje,G.)著、アカデミックプレス(Academic Press)、1987年、配列解析プライマー(Sequence Analysis Primer)、グリブスコフ,M.(Gribskov,M.)およびデベロー,J.(Devereux,J.)編、M.ストックトンプレス(M.Stockton Press)、ニューヨーク、1991年、ならびにカリロ(Carillo)ら著、SIAM応用数学誌(SIAM J.Applied Math.)、第48巻、1073頁(1988年)に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の実施形態では、mmRNAは、in vivoまたはin vitroのいずれかで、細胞が特定の組織間隙を標的とするようにまたは特定の部分と相互作用するように機能するタンパク質結合パートナまたはレセプターを細胞表面上に発現すべく、提供される。好適なタンパク質結合パートナは、抗体およびその機能性フラグメント、スキャフォールドタンパク質、またはペプチドを含む。
本明細書に開示されるmmRNAは、細胞透過性ポリペプチドをコードしうる。本明細書で用いられる場合、「細胞透過性ポリペプチド」とは、分子の細胞内取込みを促進しうるポリペプチドを意味する。「CPP」が細胞透過ポリペプチドおよび細胞透過性ペプチドを意味することは、当技術分野で公知である。本明細書で用いられる場合、略語CPPが細胞透過性ポリペプチドまたは細胞透過性ペプチドのいずれを意味するかは、明らかであろう。
修飾核酸およびmmRNAは、融合タンパク質をコードしうる。融合タンパク質は、荷電タンパク質を治療用タンパク質に機能可能に結合することにより形成されうる。本明細書で用いられる場合、「機能可能に結合」とは、細胞に導入された時に複合体の発現を可能にするような方法で治療用タンパク質および荷電タンパク質が結合されることを意味する。本明細書で用いられる場合、「荷電タンパク質」とは、正電荷、負電荷、全体として中性電荷を有するタンパク質を意味する。好ましくは、治療用タンパク質は、融合タンパク質の生成時に荷電タンパク質に共有結合されうる。全アミノ酸または表面アミノ酸に対する表面電荷の比は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、または0.9でありうる。
本発明に従って使用される核酸は、化学合成や酵素合成をはじめとする任意の利用可能な技術に従って調製可能であり、この技術は、一般的には、in vitro転写、より長い前駆体の酵素切断または化学切断などと称されるが、これらに限定されるものではない。RNAの合成方法は、当技術分野で公知である(たとえば、ガイト,M.J.(Gait,M.J.)編、オリゴヌクレオチド合成:実用的手法(Oligonucleotide synthesis:a practical approach)、オックスフォード[オックスフォードシャー]、ワシントンDC:IRLプレス(IRL Press)、1984年、およびヘルデウィン,P.(Herdewijn,P.)編、オリゴヌクレオチド合成:方法と応用(Oligonucleotide synthesis:methods and applications)、分子生物学の方法(Methods in Molecular Biology)、第288巻(クリフトン(Clifton),N.J.)トトワ(Totowa),N.J.、フマナプレス(Humana Press)、2005年(両方とも参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
翻訳可能領域と、1、2、または2超の異なる修飾と、を含有するmmRNAを提供する。
いくつかの実施形態では、化学修飾は、ヌクレオチドの糖部分上に位置しうる。
いくつかの実施形態では、化学修飾は、ヌクレオチドのリン酸骨格上に位置しうる。
Acids Research)、第22巻(第1号):72〜78頁、1994年、フクハラ(Fukuhara)ら著、生化学(Biochemistry)、第1巻(第4号):563〜568頁、1962年、およびシュイ(Xu)ら著、テトラヘドロン(Tetrahedron)、第48巻(第9号):1729〜1740頁、1992年(それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の合成方法に従って調製可能である。
チルイノシン、6−メトキシ−グアノシン、1−メチルグアノシン、N2−メチルグアノシン、N2,N2−ジメチルグアノシン、8−オキソ−グアノシン、7−メチル−8−オキソ−グアノシン、1−メチル−6−チオ−グアノシン、N2−メチル−6−チオ−グアノシン、およびN2,N2−ジメチル−6−チオ−グアノシンを含む。
特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、5’−O−(1−チオホスフェート)−アデノシン、5’−O−(1−チオホスフェート)−シチジン、5’−O−(1−チオホスフェート)−グアノシン、5’−O−(1−チオホスフェート)−ウリジン、または5’−O−(1−チオホスフェート)−プソイドウリジンである。
60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%)。
mmRNA中に組み込まれうるヌクレオチドの核酸塩基は、検出可能剤や治療剤などのペイロードの任意の化学的に適切な位置に共有結合可能である。たとえば、核酸塩基としては、デアザ−アデノシンまたはデアザ−グアノシンが可能であり、リンカーは、デアザ−アデノシンまたはデアザ−グアノシンのC−7位またはC−8位に装着可能である。他の実施形態では、核酸塩基としては、シトシンまたはウラシルが可能であり、リンカーは、シトシンまたはウラシルのN−3位またはC−5位に装着可能である。
本明細書で用いられる「リンカー」という用語は、原子団(たとえば10〜1,000原子)を意味し、炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、イミンなどの原子または基で構成可能であるが、これらに限定されるものではない。リンカーは、第1の末端を修飾ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオチドの核酸塩基上または糖部分上に、かつ第2の末端を検出可能剤や治療剤などのペイロードに、装着可能である。リンカーは、核酸配列中への組込みを妨害しない十分な長さでありうる。
切断可能な部分をリンカー中に含んで還元剤または光分解を用いて切断可能であるが、これらに限定されるものではない。リンカー中に組み込まれて修飾ヌクレオチドに装着された切断可能な結合が切断された場合、ヌクレオチド上に短い「傷痕」または化学修飾を生じうる。たとえば、切断後、ヌクレオチド塩基上に生じた傷痕は、修飾ヌクレオチドの一部を形成してポリヌクレオチド鎖中に組み込まれるが、非反応性であり、化学的に中和する必要はない。これにより、核酸ポリマー鋳型の配列決定時、一段と容易に後続ヌクレオチドを組み込むことが可能となる。たとえば、条件には、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、ジチオトレイトール(DTT)、および/またはジスルフィド結合切断用の他の還元剤の使用が含まれる。アミド結合を含む選択的に切断可能な結合は、たとえば、TCEPもしくは他の還元剤および/または光分解を用いることにより切断可能である。エステル結合を含む選択的に切断可能な結合は、たとえば、酸加水分解または塩基加水分解により切断可能である。
本発明に係るmmRNAはまた、1種以上の検出可能剤に結合またはコンジュゲートさせることが可能である。検出可能な物質の例としては、種々の有機小分子、無機化合物、ナノ粒子、酵素もしくは酵素基質、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、化学発光材料、放射性材料、および造影剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
内因性真核細胞メッセンジャーRNA(mRNA)分子は、成熟mRNA分子の5’末端上に5’キャップ構造を含有する。5’キャップは、最も5’側のヌクレオチドとグアニンヌクレオチドとの間に5’−5’−三リン酸結合を含有する。コンジュゲート化グアニンヌクレオチドは、N7位がメチル化される。追加の修飾は、最後のおよび最後から2番目のほとんどの5’−ヌクレオチドの2’−ヒドロキシル基のメチル化を含む。5’キャップ構造は、mRNAの細胞内安定性および翻訳能を担うmRNAキャップ結合タンパク質(CBP)の結合に関与する。
ヌクレオチドとの間にカノニカル5’−5’−三リン酸結合を形成可能であり、この場合、グアニンはN7メチル化を含有しかつ最後の5’−ヌクレオチドは2’−O−メチルを含有して、Cap1構造を生成する。この結果、より高い翻訳能および細胞安定性ならびに細胞炎症誘発性サイトカインの活性化の低減を有するキャップが得られる。合成mRNAは転写後にキャッピングされるので、化学キャップアナログを含有する合成mRNAの約80%とは対照的に、mRNA分子のほぼ100%がキャッピングされる。
RNAプロセシング時、通常、分子の安定性を増大させるために、アデニンヌクレオチドの長鎖(ポリAテール)がメッセンジャーRNA(mRNA)分子に付加される。転写直後、転写物の3’末端は、切断されて3’ヒドロキシルを遊離する。次いで、ポリAポリメラーゼは、アデニンヌクレオチド鎖をRNAに付加する。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、100〜250残基長のポリAテールを付加する。
一般的には、本発明に係るポリAテールの長さは、30ヌクレオチド超の長さである。他の実施形態では、ポリAテールは、35ヌクレオチド超の長さである。他の実施形態では、長さは少なくとも40ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも45ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも55ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも60ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも60ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも80ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも90ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも100ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも120ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも140ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも160ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも180ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも200ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも250ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも300ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも350ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも400ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも450ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも500ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも600ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも700ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも800ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも900ヌクレオチドである。他の実施形態では、長さは少なくとも1000ヌクレオチドである。
本発明に係るmmRNAは、研究、探索、治療、診断、ならびにキットおよび装置の多くの領域で使用されうる。
本明細書に記載のmmRNA(修飾RNA)およびmmRNAから翻訳されたタンパク質は、治療剤として使用可能である。たとえば、本明細書に記載のmmRNAは、対象に投与可能であり、この場合、mmRNAは、対象においてin vivoで翻訳されて治療用ポリペプチドを産生する。提供されているのは、ヒトおよび他の哺乳動物において疾患または病態を治療または予防するための組成物、方法、キット、および試薬である。本発明に係る活性治療剤は、mmRNA、mmRNAまたはmmRNAから翻訳されたポリペプチドを含有する細胞、mmRNAから翻訳されたポリペプチドを含む。
たはその調節経路に起因しうる。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、細胞内の内因性タンパク質のレベルを望ましいレベルに増大させる。そのような増大は、内因性タンパク質のレベルを準正常レベルから正常レベルにまたは正常レベルから過正常レベルに上昇させうる。
「先天性免疫反応」という用語は、サイトカインとくにインターフェロンの発現および放出ならびに細胞死の誘導を含めて、一般的にはウイルス起源または細菌起源の外因性一本鎖核酸に対する細胞反応を含む。タンパク質合成もまた、先天性細胞免疫反応時に低減される。細胞内で先天性免疫反応を排除することが有利であるが、本発明は、そのような
反応を完全には排除することなくインターフェロンシグナリングを含む免疫反応を実質的に低減する修飾mRNAを提供する。いくつかの実施形態では、免疫反応は、対応する非修飾核酸により誘導される免疫反応と比較して、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、または99.9%超低減される。そのような低減は、1型インターフェロンの発現もしくは活性レベルまたはtoll様レセプター(たとえば、TLR7およびTLR8)などのインターフェロン調節遺伝子の発現により、測定可能である。先天性免疫反応の低減はまた、修飾RNAを細胞集団に1回以上投与した後の細胞死の低減により測定可能である。たとえば、細胞死は、対応する非修飾核酸で観測される細胞死頻度よりも10%、25%、50%、75%、85%、90%、95%、または95%超少ない。さらに、細胞死は、mmRNAに接触した細胞の50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%未満、または0.01%未満に影響を与えうる。
本明細書に提供される方法は、細胞培養プロセスでタンパク質産物の収率を向上させるのに有用である。複数の宿主細胞を含有する細胞培養では、本明細書に記載の修飾mRNAの導入は、対応する非修飾核酸と比較してタンパク質産生の効率増大をもたらす。そのようなタンパク質産生の効率増大は、たとえば、細胞トランスフェクションの増大、核酸からのタンパク質翻訳の増大、核酸分解の低減、および/または宿主細胞の先天性免疫反応の低減を示すことにより、実証可能である。タンパク質産生は、ELISAにより測定可能であり、タンパク質活性は、当技術分野で公知の種々の機能アッセイにより測定可能である。タンパク質産生は、連続式またはフェドバッチ式の哺乳動物プロセスにより実施可能である。
本明細書に記載の修飾mRNAは、細胞集団で1種以上の標的遺伝子の発現をサイレンシング(すなわち、防止または実質的に低減)するのに有用である。配列特異的ヒストンH3メチル化を誘導可能なポリペプチドをコードする修飾mRNAは、ポリペプチドが翻訳されてヒストンH3メチル化およびそれに続くヘテロクロマチン形成を介して標的遺伝
子の遺伝子転写を低減するような条件下で、集団の細胞内に導入される。いくつかの実施形態では、サイレンシング機序は、哺乳動物対象に存在する細胞集団で行われる。例として、有用な標的遺伝子は、突然変異ヤヌスキナーゼ2ファミリーメンバーであり、この場合、哺乳動物対象は、この突然変異標的遺伝子を発現し、異常キナーゼ活性に起因する骨髄増殖性疾患に罹患している。ただし、これに限定されるものではない。
細胞内に導入された修飾mRNAの迅速な翻訳は、標的生物学的経路を変調する望ましい機序を提供する。そのような変調は、所与の経路のアンタゴニズムまたはアゴニズムを含む。一実施形態では、核酸が細胞内に局在化されて組換えポリペプチドが細胞内で核酸から翻訳可能であり、その際、組換えポリペプチドが、生物学的経路で機能するポリペプチドの活性を阻害するような条件下で、組換えポリペプチドをコードする修飾核酸を含む有効量の組成物と細胞とを接触させることにより、細胞内で生物学的経路をアンタゴナイズする方法を提供する。例示的な生物学的経路は、自己免疫性または炎症性の障害、たとえば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、結腸炎、またはクローン病での欠陥経路であり、特定的には、IL−12およびIL−23のシグナリング経路のアンタゴニズムは、とくに有用である。(キクリー K(Kikly K)、リウ L(Liu L)、ナー S(Na S)、セジウィック JD(Sedgwick
JD)(2006年)免疫学の現状(Curr.Opin.Immunol.)第18巻(第6号):670−5頁を参照されたい)。
胞とを接触させることにより、細胞内で生物学的経路をアゴナイズする方法を提供する。例示的なアゴナイズされる生物学的経路は、細胞運命決定を変調する経路を含む。そのようなアゴナイゼーションは、可逆的であるか、さもなければ不可逆的である。
本発明に係る方法は、in vivo、ex vivo、または培養下で、細胞集団への核酸送達を増強する。たとえば、複数の宿主細胞(たとえば、酵母細胞や哺乳動物細胞などの真核細胞)を含有する細胞培養物を、少なくとも1つのヌクレオシド修飾と任意選択的な翻訳可能領域とを有する増強核酸を含有する組成物に接触させる。組成物はまた、一般的には、宿主細胞内への増強核酸取込みの効率を増大させるトランスフェクション試薬または他の化合物を含有する。増強核酸は、対応する非修飾核酸と比較して、細胞集団内で保持率増強を呈する。増強核酸の保持率は、非修飾核酸の保持率よりも大きい。いくつかの実施形態では、それは、非修飾核酸の保持率よりも少なくとも約50%、75%、90%、95%、100%、150%、200%、または200%超大きい。そのような保持率の利点は、増強核酸を用いた1回のトランスフェクションにより達成可能であるか、またはトランスフェクションを何回か繰り返した後で取得可能である。
本明細書に記載のいくつかの態様およびその態様の実施形態では、修飾RNAを用いて細胞の表面上(たとえばホーミング(homing)部分)にリガンドまたはリガンドレセプターを発現することが可能である。細胞表面に装着されたリガンド部分またはリガンドレセプター部分により、in vivoで細胞と組織または作用剤との所望の生物学的相互作用を行わせることが可能である。リガンドは、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプチド、ビタミン、炭水化物、タンパク質もしくはポリペプチド、レセプターたとえば細胞表面レセプター、接着分子、糖タンパク質、糖残基、治療剤、薬剤、グリコサミノグリカン、またはそれらの任意の組合せでありうる。たとえば、リガンドは、癌細胞特異的抗原を認識することにより、細胞を腫瘍細胞と優先的に相互作用させて、修飾細胞の腫瘍特異的局在化を可能にする抗体でありうる。好ましいリガンドは、治療対象の組織の外面上の標的分子との相互作用を可能にしうるので、リガンドは、細胞組成物が治療対象の組織中に蓄積する能力を付与することが可能である。一般的には、他の組織に対して制限された交差反応性を有するリガンドが好ましい。
合されたまたは他の形で安定化された(すなわち、ロイシンジッパーまたはヘリックスで安定化された)scFv断片である)が挙げられうる。また、他のホーミング部分としては、たとえば、アプタマー、レセプター、および融合タンパク質が挙げられる。
一実施形態では、修飾核酸分子組成物は、デスレセプター、デスレセプターリガンド、またはそれらの組合せの発現を増大させることにより、細胞(たとえば癌細胞)内でアポトーシスを誘導するために使用可能である。この方法は、任意の所望の細胞で細胞死を誘導するために使用可能であり、細胞が天然アポトーシスシグナルを回避する癌の治療にはとくに有用である。
本明細書に提供されているのは、有効量のmmRNAを含有する製剤である。特定の実施形態では、製剤は、1種以上の細胞透過剤(たとえばトランスフェクション剤)を含む。特定の一実施形態では、mmRNAは、トランスフェクション剤(またはその混合物)と混合または混和され、得られた混合物は、細胞にトランスフェクトするために利用される。好ましいトランスフェクション剤は、カチオン性脂質組成物、特定的には、一価または多価のカチオン性脂質組成物、より特定的には、LIPOFECTIN(登録商標)、LIPOFECTACE(登録商標)、LIPOFECTAMINE(登録商標)、CELLFECTIN(登録商標)、DMRIE−C、DMRIE、DOTAP、DOSPA、およびDOSPER、ならびにデンドリマー組成物、特定的には、G5−G10デンドリマー(緻密スターデンドリマー、PAMAMデンドリマー、グラフトデンドリマー、ならびにデンドリグラフトおよびSUPERFECT(登録商標)として知られるデンドリマーを含む)である。
ジュゲートする。この実施形態でとくに興味深いのは、膜融合性、膜透過性、輸送性、もしくは移行性であるまたは細胞標的化の機能を有するペプチドまたはタンパク質である。ペプチドまたはタンパク質トランスフェクション剤複合体は、リボ核酸と組み合わされて、トランスフェクションに利用される。
特定の実施形態では、製剤は、少なくともmmRNAおよび送達剤を含みうる。いくつかの実施形態では、送達剤は、mmRNAの局所送達および全身送達を可能にするリピドイド系製剤を含みうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、mmRNAの局所送達および全身送達を可能にするリピドイド系製剤を含む。リピドイドの合成は、広範に記載されており、これらの化合物を含有する製剤は、ポリヌクレオチドの送達にとくに適している(マーン(Mahon)ら著、バイオコンジュゲート化学(Bioconjug Chem.)2010年 第21巻:1448−1454頁、シュレーダー(Schroeder)ら著、国際医学誌(J
Intern Med.)2010年 第267巻:9−21頁、アキンク(Akinc)ら著、自然生物工学(Nat Biotechnol.)2008年 第26巻:561−569頁、ラブ(Love)ら著、米国国立科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA.)2010年 第107巻:1864−1869頁、ジークバルト(Siegwart)ら著、米国国立科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA.)2011年 第108巻:12996−3001頁(それらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
本発明によれば、修飾mRNAは、細胞への添加前に設定比でmmRNAをリピドイドと混合することにより製剤化されうる。in vivo製剤は、生体全体にわたり循環を促進するために追加の成分の添加を必要とすることもある。in vivo作用に好適な粒子を形成するこれらのリピドイドの能力を試験するために、siRNA−リピドイド製剤に使用される標準的製剤化プロセスを出発点として使用しうる。最初のmmRNA−リピドイド製剤は、42%リピドイド、48%コレステロール、および10%PEGを含む粒子で構成され、比のさらなる最適化が可能である。粒子形成後、mmRNAが添加されて、複合体に組み込まれる。カプセル化効率は、標準的色素排除アッセイを用いて決定される。
生化学(Analytical Biochemistry)、第401巻:61頁(2010年)を参照されたい)、C12−200(誘導体および異性体を含む)、MD1、DLin−DMA、DLin−K−DMA、DLin−KC2−DMA、およびDLin−MC3−DMA(図1参照)(これらに限定されるものではない)をはじめとするさまざまなリピドイドを含む製剤を、in vivo活性に関して試験することが可能である。
「C12−200」として本明細書で参照されるリピドイドは、ラブ(Love)ら著、米国国立科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA.)2010年 第107巻:1864−1869頁(図1参照)ならびにリウ(Liu)およびホワーン(Huang)著、分子治療(Molecular Therapy).2010年 669−670頁(図1参照)により開示されており、両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる。リピドイド製剤は、ポリヌクレオチド、一次構築物、またはmmRNAに加えて、3もしくは4のいずれかまたはそれ以上の成分を含む粒子を含みうる。一例として、特定のリピドイドを含む製剤は、限定されるものではないが98N12−5を含み、42%リピドイド、48%コレステロール、および10%PEG(C14アルキル鎖長)を含有しうる。他の例として、特定のリピドイドを含む製剤は、限定されるものではないがC12−200を含み、50%リピドイド、10%ジステロイルホスファチジルコリン、38.5%コレステロール、および1.5%PEG−DMGを含有しうる。
であれば、最大用量は、約1mgのmmRNAまたは0.02ng程度の少量のmmRNAでありうる。皮下投与でも同様に、mmRNA含有リピドイド製剤は、PBS中に希釈され、その後、動物は、約400mg/kgから1ng/kg程度の低用量までの単回皮下用量の製剤化mmRNAが投与される。好ましい投与量範囲は、80mg/kg〜100ng/kgを含む。試験動物がマウスである場合、用量が1回皮下投与されるのであれば、投与される最大用量は、約8mgのmmRNAまたは0.02ng程度の少量のmmRNAでありうる。
本発明は、本発明に係る修飾mRNAまたは複合体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。mmRNAもしくは複合体、またはそれらの医薬組成物、イメージング組成物、診断組成物、もしくは予防組成物は、疾患、障害、および/または病態(たとえば、作業記憶欠損に関連する疾患、障害、および/または病態)を予防、治療、診断、または画像化するのに有効でありうる任意の量および任意の投与経路を用いて、対象に投与されうる。厳密な必要量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与形態、その活性形態など(これらに限定されるものではない)の因子に依存して、対象によって異なるであろう。
が通過できるようにする方法で、投与されうる。
kg、約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約1mg/kg〜約25mg/kgを送達するのに十分な投与レベルで、1日1回以上投与されうる。所望の投与量は、1日3回、1日2回、1日1回、2日1回、3日に1回、毎週1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回送達されうる。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与(たとえば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回、またはそれ以上の投与)を用いて送達されうる。複数回投与を利用する場合、本明細書に記載されるような分割投与レジメンを使用しうる。
剤化される。
続いて、決定された用量は、哺乳動物対象の組織内に直接導入される。
対象に投与した時、本明細書に記載の医薬組成物は、修飾mRNAから産生されたタンパク質を提供しうる。医薬組成物は、任意選択的に、1つ以上の追加の治療活性物質を含んでいてもよい。いくつかの実施形態によれば、それを必要とする対象に送達される1つ以上のタンパク質を含む医薬組成物を投与する方法が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト対象に投与される。さらなる実施形態では、組成物は、患者である対象に投与される。
いくつかの実施形態では、組成物はヒトに投与される。本開示の目的では、「活性成分」という表現は、一般的には、本明細書に記載されるように送達されるmmRNを意味する。
コ、イヌ、マウス、および/もしくはラットなどの商業関連の哺乳動物を含む)、ならびに/またはトリ(ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および/もしくはシチメンチョウなどの商業関連のトリを含む)を含むが、これらに限定されるものではない。
者の判断に基づいて、組成物中に存在させることが可能である。
モニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ドクセートナトリウムなど、および/またはそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
はオイクシール(EUXYL)(登録商標)を含むが、これらに限定されるものではない。
、風味剤、および/または香気剤を含みうる。非経口投与に供される特定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、たとえば、クレモフォア(Cremophor)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはそれらの組合せと混合される。
of Pharmacy)、第21版、リッピンコット ウィリアムズ&ウィルキンス(Lippincott Williams & Wilkins)、2005年(参照により本明細書に組み込まれる)に見いだしうる。
びワックスを含む。ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似のタイプの固体組成物を利用することが可能である。
(w/w)程度の大量の活性成分を含みうる。また、本明細書に記載の1つ以上の追加の成分を含みうる。医薬組成物は、頬腔内投与に好適な製剤の形態で、調製、包装、および/または販売を行いうる。そのような製剤は、たとえば、従来の方法を用いて作製される錠剤および/またはロゼンジ剤の形態をとることが可能であり、かつたとえば、0.1%〜20%(w/w)の活性成分で、残分は、経口的に可溶性および/または分解性の組成物、任意選択的に、本明細書に記載の1つ以上の追加の成分でありうる。他の選択肢として、頬腔内投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末剤ならびに/またはエアロゾル化および/もしくはアトマイズ化溶液剤および/もしくはサスペンジョン剤を含みうる。そのような粉末状、エアロゾル化、および/またはエアロゾル化製剤は、分散時、約0.1nm〜約200nmの範囲内の平均粒子サイズおよび/または平均ドロップレットサイズを有しうる。またさらに、本明細書に記載の1つ以上の任意の追加の成分を含みうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、以下の性質の1つ以上により特徴付け可能である。
生物学的利用能
mmRNA分子は、本明細書に記載の送達剤を含む組成物の形態に製剤化された場合、本明細書に記載の送達剤が欠如している組成物と比較して、生物学的利用能の増大を呈することが可能である。本明細書で用いられる場合、「生物学的利用能」という用語は、哺乳動物に投与されたmmRNA分子の所与の量の全身的利用能を意味する。生物学的利用能は、哺乳動物への化合物の投与後、変化していない形態の化合物の曲線下面積(AUC)または血清中もしくは血漿中の最大濃度(Cmax)を測定することにより、評価可能である。AUCは、横座標(X軸)に沿った時間に対して縦座標(Y軸)に沿った化合物の血清中または血漿中濃度をプロットした曲線の下側の面積の決定値である。一般的には、特定の化合物のAUCは、当業者に公知であるかつG.S.バンカー(G.S.Banker)著、現代の医薬品、薬剤、および薬学(Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences)、第72巻、マーセル・デッカー社,ニューヨーク(Marcel Dekker,New York,Inc.)、1996年(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている方法を用いて、計算可能である。
mmRNA分子は、本明細書に記載の組成物の形態に製剤化された場合、本明細書に記載の送達剤が欠如して投与されたmmRNA分子組成物の治療ウィンドウと比較して、投与されたmmRNA分子組成物の治療ウィンドウの増大を呈しうる。本明細書で用いられる場合、「治療ウィンドウ」とは、作用部位における治療活性物質の血漿中濃度の範囲またはレベルの範囲であって、治療効果を誘発する可能性の高い濃度範囲またはレベル範囲を意味する。いくつかの実施形態では、mmRNA分子の治療ウィンドウは、本明細書に
記載の送達剤と共投与された場合、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%増大可能である。
mmRNA分子は、本明細書に記載の組成物の形態に製剤化された場合、改善された分布容積(Vdist)を呈しうる。分布容積(Vdist)は、体内の薬剤の量を、血中または血漿中の薬剤の濃度に関連付ける。本明細書で用いられる場合、「分布容積」という用語は、体内の薬剤の全量を血液中または血漿中と同一の濃度で含有するのに必要とされるであろう流体体積を意味する。すなわち、Vdistは、体内の薬剤量/血液中または血漿中の薬剤濃度、に等しい。たとえば、用量10mgおよび血漿中濃度10mg/Lでは、分布容積は1リットルである。分布容積は、薬剤が血管外組織内に存在する程度を反映する。大きい分布容積は、血漿タンパク質結合と比較して組織成分に結合する化合物の傾向を反映する。臨床現場では、Vdistは、定常状態の濃度を達成する負荷用量を決定するために使用可能である。いくつかの実施形態では、mmRNA分子の分布容積は、本明細書に記載の送達剤と共投与した場合、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%低減可能である。
複数回投与のための方法および装置は、本明細書に教示される分割投与レジメンに従って本発明に係るmmRNAを送達するために利用されうる。そのような方法および装置は、以下に記載される。
本明細書に記載の真皮内医薬組成物送達で使用するための好適な用具は、短針用具、たとえば、米国特許第4,886,499号明細書、同第5,190,521号明細書、同第5,328,483号明細書、同第5,527,288号明細書、同第4,270,537号明細書、同第5,015,235号明細書、同第5,141,496号明細書、および同第5,417,662号明細書に記載されるものを含む。真皮内組成物は、皮膚中への針の有効進入長さを制限する用具により、たとえば、PCT国際公開第99/34850号に記載されるものおよびその機能的等価物により、投与可能である。液体ジェット注射器を介して、および/または角質層に突刺して真皮に達するジェットを生成する針を介して、真皮に液体組成物を送達するジェット式注射用具は、好適である。ジェット式注射用具は、たとえば、米国特許第5,480,381号明細書、同第5,599,302号明細書、同第5,334,144号明細書、同第5,993,412号明細書、同第5,649,912号明細書、同第5,569,189号明細書、同第5,704,911号明細書、同第5,383,851号明細書、同第5,893,397号明細書、同第5
,466,220号明細書、同第5,339,163号明細書、同第5,312,335号明細書、同第5,503,627号明細書、同第5,064,413号明細書、同第5,520,639号明細書、同第4,596,556号明細書、同第4,790,824号明細書、同第4,941,880号明細書、同第4,940,460号明細書、ならびにPCT国際公開第97/37705号およびPCT国際公開第97/13537号に記載されている。皮膚の外層を介して真皮に粉末形態のワクチンを加速すべく圧縮ガスを使用するバリスティック粉末/粒子送達用具は、好適である。他の選択肢としてまたは追加として、従来の注射器を真皮内投与の古典的マントー法で使用してもよい。
よび同第7,799,016号明細書(装置)(それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に教示されている。シャカル(Shachar)によれば、複数の針が、針を介して医薬剤を制御速度で押し出すポンプ中に組み込まれる。
連の極微針が、皮膚と針との接触を増強しかつ物質のより均一な送達を提供するために伸張アセンブリーを使用する装置中に組み込まれる。
カテーテルおよびルーメンを用いた方法および装置は、分割投与スケジュールで本発明に係るmmRNAを投与するために利用されうる。そのような方法および装置は、以下に記載される。
米国特許第7,699,803号明細書(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に教示されている。ナヤック(Nayak)によれば、頻回注射カニューレが、組織内に治療物質が送達される深さを制御するために深さスロットが含まれていてもよい装置中に組み込まれる。
電流を利用した方法および装置は、本明細書に教示される分割投与レジメンに従って本発明に係るmmRNAを送達するために利用されうる。そのような方法および装置は、以下に記載される。
の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に教示されている。ホフマン(Hoffmann)によれば、1つ以上の無針注射器が、電気穿孔装置中に組み込まれ、無針注入と電気穿孔とが組み合わされれば、作用剤を皮膚、筋肉、または粘膜の細胞内に導入するのに十分である。
装置はまた、本発明と組み合わせて使用されうる。一実施形態では、装置は、修飾mRNAの形態で投与されたタンパク質のレベルを評価するために使用される。装置は、血液、尿、または他の生体流体の試験を含みうる。それは、自動化集中実験プラットフォームまたは小型分散卓上装置を含む程度に大きいものでありうる。それは、ポイントオブケア装置またはハンドヘルド装置でありうる。装置は、コンパニオン診断剤としての創薬への取組みに有用でありうる。
の形態で収容可能である。サンプル容器はまた、サンプルブロックとの接触により加熱または冷却が可能である。サンプルブロックは、一般的には、少なくとも1つのサンプルブロックに対する1つ以上の電子制御装置を備えた装置基部と通信状態にある。サンプルブロックは、好ましくは、加熱モジュールを含有し、そのような加熱分子は、サンプル容器およびその内容物を約−20C〜+100C超の温度に冷却および/または加熱することが可能である。装置基部は、電池や外部電圧電源などの電圧電源と通信状態にある。装置はまた、RNA合成のための材料を貯蔵および分配するための手段をも含有する。
本発明は、本発明に係る方法を便宜的および/または効果的に行うためのさまざまなキットを提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数の治療を行えるようにおよび/または複数の実験を行えるように、十分な量および/または数の成分を含むであろう。
用量または説明書を提供するであろう。
定義
本明細書中の種々の箇所で、本開示に係る化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本開示は、そのような群および範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組合せを含むことがとくに意図されている。たとえば、「C1〜6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個別に開示することがとくに意図されている。
子は、生物学的に活性であると考えられうる。
化合物: 本明細書で用いられる場合、「化合物」という用語は、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むものとする。
保存: 本明細書で用いられる場合、「保存」という用語は、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列のヌクレオチド残基またはアミノ酸残基が、それぞれ、比較される2つ以上の配列の同一位置で不変で存在するものであることを意味する。比較的保存されるヌクレオチドまたはアミノ酸は、配列の他の箇所に現れるヌクレオチドまたはアミノ酸よりも関連性のある配列間で保存されるものである。
送達剤: 本明細書で用いられる場合、「送達剤」とは、少なくとも部分的に、標的細胞への核酸分子のin vivo送達を促進する任意の物質を意味する。
発蛍光団、発色団、酵素、染料、金属イオン、リガンド(たとえば、ビオチン、アビジン、ストレパビジン(strepavidin)、およびハプテン)、量子ドットなどが挙げられる。検出可能な標識は、本明細書に開示されるペプチド中またはタンパク質中の任意の位置に配置されうる。それらは、アミノ酸中、ペプチド中、もしくはタンパク質中でありうるか、またはN末端もしくはC末端で配置されうる。
遠位: 本明細書で用いられる場合、「遠位」とは、対象の対称中心塊もしくは対称中心線または基準点から離れていることを意味する。肢の場合、それは、胴体から離れている。
用量分割因子(DSF)− 用量分割治療のPUDを、全一日用量または単回単位用量のPUDで割った比。この値は、投与レジメン群の比較から導出される。
機能性: 本明細書で用いられる場合、「機能性」生物学的分子とは、特徴付けられる性質および/または活性を呈する形態の生物学的分子のことである。
列は、タンパク質が、少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つの伸長に対して、少なくとも約50%の同一性、少なくとも約60%の同一性、少なくとも約70%の同一性、少なくとも約80%の同一性、または少なくとも約90%の同一性であれば、相同であると考えられる。
Sequence Data)、第I部、グリフィン,A.M.(Griffin,A.M.)およびグリフィン,H.G.(Griffin,H.G.)編、ヒューマナプレス(Humana Press)、ニュージャージ、1994年、ならびに配列解析プライマー(Sequence Analysis Primer)、グリブスコフ,M.(Gribskov,M.)およびデベロー,J.(Devereux,J.)編、Mストックトンプレス(M Stockton Press)、ニューヨーク、1991年、(それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような方法を用いて決定可能である。たとえば、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティー、および4のギャップペナルティーを用いて、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれているマイヤー(Meyers)およびミラー(Miller)のアルゴリズム(生物科学におけるコンピュータ利用(CABIOS)、1989年、第4巻、p.11〜17)により、決定可能である。2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、他の選択肢として、NWSgapdna.CMPマトリックスを用いて、GCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムにより、決定可能である。配列間の同一性パーセントを決定するのに一般に利用される方法は、カリロ,H.(Carillo,H.)およびリップマン,D.(Lipman,D.)著、SIAM応用数学誌(SIAM J.Applied Math.)、第48巻、p.1073、1988年(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるものを含むが、これに限定されるものではない。同一性を決定するための技術は、公的に入手可能な
コンピュータープログラムの形態で体系化されている。2つの配列間の相同性を決定する例示的なコンピュータソフトウェアは、GCGプログラムパッケージ(デベルー,J.(Devereux,J.)ら著、核酸研究(Nucleic Acids Research)、第12巻、第1号、p.387、1984年)、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(アッチュル,S.F.(Atschul,S.F.)ら著、分子生物学誌(J.Molec.Biol.)、第215巻、p.403、1990年)を含むが、これらに限定されるものではない。
実質的に単離された: 「実質的に単離された」とは、生成または検出された環境から化合物が実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、たとえば、本開示に係る化合物が富化された組成物を含みうる。実質的な分離は、重量基準で、本開示に係る化合物またはその塩の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%を含有する組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は、当技術分野で慣用されているものである。
患者: 本明細書で用いられる場合、「患者」とは、治療を求めているもしくはそれが
必要な状態にあると思われる、治療を必要とする、治療を受けている、または治療を受けるであろう対象、あるいは特定の疾患もしくは病態に対して訓練された専門家によるケアを受けている対象を意味する。
ーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、レミングトンの薬学(Remington ’s Pharmaceutical Sciences)、第17巻、マック・パブリッシング・カンピニー(Mack Publishing Company)、ペンシルバニア州イーストン、1985年、p.1418、および薬学誌(Journal of Pharmaceutical Science)、第66巻、2頁(1977年)(それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に見いだされる。
サンプル: 本明細書で用いられる場合、「サンプル」という用語は、その組織、細胞、または構成部分の一部を意味する(たとえば、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは射精前液、汗、糞便、毛髪、涙、嚢胞液、胸水および腹水、心嚢液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、水様便、膵液、洞腔洗浄液、気管支肺吸引物、胞胚腔液、および臍帯血をはじめとする体液であるが、これらに限定されるものではない)。サンプルはさらに、全生物体、またはその組織、細胞、もしくは構成部分の一部、またはそれらの画分もしくは一部分、たとえば、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、皮膚の外側部分、呼吸管、腸管、または泌尿生殖管、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、器官から調製されるホモジネート、溶解物、または抽出物を含みうるが、これらに限定されるものではない。サンプルはさらに、タンパク質分子や核酸分子などの細胞成分を含有している可能性がある媒体、たとえば、栄養ブロスまたはゲルを意味する。
離に耐えるのに十分なロバスト性のある、好ましくは、有効な治療剤への製剤化が可能である化合物を意味する。
実質的に同時: 複数の用量に関して本明細書で用いられる場合、この用語は、2秒以内を意味する。
罹患: 疾患、障害、および/または病態に「罹患」している個体は、疾患、障害、および/または病態の1つ以上の症状で診断されてきたか、またはその症状を呈する。
分割用量: 本明細書で用いられる場合、「分割用量」とは、単回単位用量または全一日用量を2つ以上に分割した用量のことである。
当業者であれば、通常の実験の域を出ることなく、本明細書に記載の本発明に係る特定の実施形態に対する多くの等価形態がわかるであろう。またはそれらを確認することができるであろう。本発明の範囲は、以上の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に明記されるとおりである
特許請求の範囲では、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、相反する指示がないかぎりまたはとくに文脈から自明でないかぎり、1つ以上を意味しうる。グループの1つ以上のメンバー間に「or(または)」を含む特許請求の範囲または説明は、相反する指示がないかぎりまたはとくに文脈から自明でないかぎりに、グループメンバーの
1つ、2つ以上、またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する場合、満たされると考えられる。本発明は、厳密にグループの1つのメンバーが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。本発明は、グループメンバーの2つ以上またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。
範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、とくに指定がないかぎりまたはとくに文脈および当業者の理解から自明でないかぎり、範囲として表現された値は、文脈上明らかに異なる場合を除いて、範囲の下限の1/10単位まで、本発明のさまざまな実施形態で指定の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を仮定しうるとみなされるものとする。
実施例1.修飾mRNAの産生
本発明に係る修飾mRNA(mmRNA)は、標準的な実験室法および材料を用いてを作製されうる。目的の遺伝子のオープンリーディングフレーム(ORF)は、強力なコザック翻訳開始シグナルを含有する5’非翻訳領域(UTR)、および/または、ポリAテールの鋳型付加のためのオリゴ(dT)配列を含みうるα−グロビン3’UTR、により
フランキングされうる。修飾mRNAは、細胞先天性免疫反応を低減するように修飾されうる。細胞性応答を低減する修飾は、プソイドウリジン(ψ)および5−メチル−シチジン(5meCまたはm5C)を含みうる。(カリコ,K(Kariko,K)ら著、免疫(Immunity)、第23巻、165〜75頁、2005年、カリコ,K(Kariko,K)ら著、分子療法(Mol Ther)、第16巻、1833〜40頁、2008年、アンダーソン,BR(Anderson BR)ら著、核酸研究(NAR)(2010年)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
2.1pg〜100ngのプラスミドDNAを含有する1〜5μlを細胞混合物に添加する。注意深くチューブを4〜5回軽く叩いて細胞とDNAとを混合する。ボルテックスしない。
4.42℃で正確に30秒間ヒートショックを与える。混合しない。
5.氷上に5分間配置する。混合しない。
7.37℃で60分間配置する。激しく(250rpm)振盪するかまたは回転させる。
9.チューブを軽く叩いたり逆さにしたりすることにより細胞を十分に混合する。
10.50〜100μlの各希釈液を選択プレート上に展延し、37℃で一晩インキュベートする。他の選択肢として、30℃で24〜36時間または25℃で48時間インキュベートする。
どの制限酵素を用いてプラスミド(その例は図2に示される)を線状化する。Xbalによる典型的な制限消化は、次のものを含むであろう。すなわち、プラスミド1.0μg;10×緩衝液1.0μl;Xbal 1.5μl;dH2O 全量10μl;37℃で1時間インキュベート。実験室スケール(<5μg)で行う場合、製造業者の使用説明書に従って、インビトロジェン・ピュアリンクTM PCRマイクロキット(Invitrogen’s PURELINKTM PCR Micro Kit)(カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))を用いて、反応系を精製する。より大スケールの精製は、インビトロジェン・スタンダード・ピュアリンクTM・PCRキット(Invitrogen’s standard PURELINKTM PCR Kit)(カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))などのより大きい負荷容量を有する製品を用いて行う必要があろう。精製後、ナノドロップ(NanoDrop)を用いて線形化ベクターを定量し、そしてアガロースゲル電気泳動を用いて分析して線状化を確認する。
cDNA調製のためのPCR手順は、カパ・バイオシステムズ(Kapa Biosystems)(マサチューセッツ州ウォバーン(Woburn,MA))製の2×カパHIFITMホットスタート・レディーミックス(KAPA HIFITM HotStart ReadyMix)を用いて行われる。このシステムは、2×カパ・レディーミックス(KAPA ReadyMix)12.5μl;フォワードプライマー(10μM)0.75μl;リバースプライマー(10μM)0.75μl;鋳型cDNA 100ng;およびdH2O(25.0μlに希釈)、を含む。反応条件は、95℃で5分間;および、98℃で20秒間、次いで58℃で15秒間、次いで72℃で45秒間、次いで72℃で5分間の25サイクル;次いで4℃で終了、である。
20が組み込まれている。より長いまたはより短いポリ(T)系を有する他のリバースプライマーを用いて、mRNA中のポリ(A)テールの長さを調整することが可能である。
in vitro転写反応は、修飾ヌクレオチドまたは修飾RNAを含有するmRNAを産生する。供給ヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物は、天然および非天然NTPを用い作製される。
1.鋳型cDNA 1.0μg
2.10×転写緩衝液(400mM Tris−HCl pH8.0、190mM MgCl2、50mM DTT、10mMスペルミジン) 2.0μl
3.カスタムNTP(各25mM) 7.2μl
4.RNアーゼ阻害剤 20U
5.T7 RNAポリメラーゼ 3000U
6.dH2O 20.0μlまで および
7.37℃で3時間〜5時間のインキュベーション。
mRNAのキャッピングは、次のように行われる。この場合、混合物は、60μg〜180μgのIVT RNA、およびdH2O(72μlまで)を含む。混合物を65℃で5分間インキュベートしてRNAを変性させ、次いで、直ちに氷に移す。
GTP(5.0μl)、20mM S−アデノシルメチオニン(2.5μl)、RNアーゼ阻害剤(100U)、2’−O−メチルトランスフェラーゼ(400U)、ワクシニアキャッピング酵素(グアニリルトランスフェラーゼ)(40U)、dH2O(28μlまで)の混合、および60μg RNAに対して37℃で30分間または180μg RNAに対して2時間までのインキュベーションを含む。
ion’s MEGACLEARTM Kit)(テキサス州オースティン(Austin,TX))を用いて、mRNAを精製する。精製後、ナノドロップTM(NanoDropTM)(サーモ・フィッシャー(ThermoFisher)、マサチューセッツ州ウォルサム(Waltham,MA))を用いてRNAを定量し、そしてアガロースゲル電気泳動により分析してRNAが適正なサイズであることおよびRNAの分解が起こらなかったことを確認する。RNA産物はまた、逆転写PCRを行って配列決定のためのcDNAを産生することにより、配列決定することも可能である。
cDNA中にポリTがない場合、最終生成物の精製前にポリAテーリング反応を行われなければならい。これは、キャップ化IVT RNA(100μl)、RNアーゼ阻害剤(20U)、10×テーリング緩衝液(0.5M Tris−HCl(pH8.0)、2.5M NaCl、100mM MgCl2)(12.0μl)、20mMのATP(6.0μl)、ポリAポリメラーゼ(20U)、dH2O(123.5μlまで)の混合、および37℃で30分間のインキュベーションにより行われる。ポリAテールがすでに転写物中に存在する場合、テーリング反応をスキップして、アンビオン・メガクリアーTM・キット(Ambion’s MEGACLEARTM Kit)(テキサス州オースティン(Austin,TX))(500までμg)を用いて直ちに精製に移ることが可能である。ポリAポリメラーゼは、好ましくは、酵母中で発現される組換え酵素である。
製造業者のプロトコルに従って、次の化学RNAキャップアナログ、すなわち、3’−OMe−m7G(5’)ppp(5’)G[(ARCA)キャップ]、G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)G、m7G(5’)ppp(5’)A、m7G(5’)ppp(5’)G(ニューイングランド・バイオラボ(New England BioLabs)(イプスウィッチ(Ipswich),MA))を用いて、in vitro転写反応と同時に、修飾RNAの5’キャッピングを行って、5’グアノシンキャップ構造を生成することが可能である。ワクシニアウイルスキャッピング酵素を用いて、修飾RNAの5’キャッピングを転写後に終了させ、「Cap0」構造:m7G(5’)ppp(5’)G(ニューイングランド・バイオラボ(New England BioLabs)(イプスウィッチ(Ipswich),MA))を生成することが可能である。ワクシニアウイルスキャッピング酵素および2’−O−メチルトランスフェラーゼの両方を用いて、Cap1構造を生成することが可能である。m7G(5’)ppp(5’)G−2’−O−メチル。Cap1に続いて、2’−O−メチルトランスフェラーゼを用いて、5’末端から三番目のヌクレオチドを2’−O−メチル化することにより、Cap2構造を生成することが可能である。Cap2に続いて、2’−O−メチルトランスフェラーゼを用いて、5’末端から四番目のヌクレオチドを2’−O−メチル化することにより、Cap3構造を生成することが可能である。酵素は、好ましくは、組換え起源に由来する。
A.タンパク質発現アッセイ
ARCA(3’−OMe−m7G(5’)ppp(5’)G)キャップアナログまたはCap1構造を含有するヒトG−CSF(配列番号1に示されるcDNA)をコードする合成mRNAは、等しい濃度でヒト初代角化細胞中にトランスフェクト可能である。トランスフェクションの6、12、24、および36時間後、培養培地中に分泌されたG−CSFの量は、ELISAによりアッセイすることが可能である。より高レベルのG−CSFを培地中に分泌する合成mRNAは、より高い翻訳能を有するキャップ構造を用いた合成mRNAに対応するであろう。
ARCAキャップアナログまたはCap1構造粗合成生成物を含有するヒトG−CSF(配列番号1に示されるcDNA)をコードするmRNAは、変性アガロース尿素ゲル電気泳動またはHPLC分析を用いて純度の比較が可能である。電気泳動による単一統合バンドを有する合成mRNAは、複数バンドまたは縞状バンドを有する合成mRNAと比較してより高純度の生成物に対応する。単一HPLCピークを有する合成mRNAもまた、より高純度の生成物に対応するであろう。より高効率を有するキャッピング反応は、より高純度のmRNA集団を提供するであろう。
ARCAキャップアナログまたはCap1構造を含有するヒトG−CSF(配列番号1に示されるcDNA)をコードする合成mRNAは、複数の濃度でヒト初代角化細胞中にトランスフェクトすることが可能である。トランスフェクションの6、12、24、および36時間後、培養培地中に分泌されたTNFαやIFNβなどの炎症誘発性サイトカインの量は、ELISAによりアッセイすることが可能である。より高レベルの炎症誘発性サイトカインを培地中に分泌する合成mRNAは、免疫活性化キャップ構造を含有する合成mRNAに対応するであろう。
ARCAキャップアナログまたはCap1構造を含有するヒトG−CSF(配列番号1に示されるcDNA)をコードする合成mRNAは、キャップ化mRNAヌクレアーゼ処理後、LC−MSによりキャッピング反応効率に関して分析することが可能である。キャップ化mRNAのヌクレアーゼ処理は、遊離ヌクレオチドとLC−MSにより検出可能なキャップ化5’−5−三リン酸キャップ構造との混合物を生成するであろう。LC−MSスペクトルに基づくキャップ化生成物の量は、反応からの全mRNAを基準にしたパーセントとして表すことが可能であり、キャッピング反応効率に対応するであろう。より高いキャッピング反応効率を有するキャップ構造は、LC−MSによればより多量のキャップ化生成物を有するであろう。
修飾mRNA(mmRNA)は、細胞への添加前に、mmRNAとリピドイドとを設定比で混合することにより、in vitro実験用として製剤化される。in vivo製剤は、生体全体にわたる循環を促進するために追加の成分の添加を必要とすることもある。in vivo作用に好適な粒子を形成するこれらのリピドイドの能力を試験するために、siRNA−リピドイド製剤に使用される標準的製剤化プロセスを出発点として使用した。最初のmmRNA−リピドイド製剤は、42%リピドイド、48%コレステロール、および10%PEGを含む粒子で構成可能であり、比のさらなる最適化が可能である。粒子形成後、mmRNAが添加されて、複合体に組み込まれる。カプセル化効率は、標準的色素排除アッセイを用いて決定される。
A.脂質合成
修飾RNAを用いて製剤化されるために、当技術分野に概説される方法により、6種の脂質DLin−DMA、DLin−K−DMA、DLin−KC2−DMA、98N12−5、C12−200、およびDLin−MC3−DMAを合成した。DLin−DMAおよび前駆体は、ヘイエス(Heyes)ら著、制御放出誌(J.Control Release)、2005年、第107巻、276−287頁に記載されるように合成した。DLin−K−DMAおよびDLin−KC2−DMAおよび前駆体は、センペル(Semple)ら著、自然生物工学(Nature Biotechnology)、2010年、第28巻、172−176頁に記載されるように合成した。98N12−5および前駆体は、アキンク(Akinc)ら著、自然生物工学(Nature Biotechnology)、2008年、第26巻、561−569頁に記載されるように合成した。
合成脂質1、2−ジステアロイル−3−ホスファチジルコリン(DSPC)(アバンティ・ポーラ・リピッド(Avanti Polar Lipids)、アラバマ州アラバスター(Alabaster,AL))、コレステロール(シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、独国タウフキルヘン(Taufkirchen,Germany))、およびα−[3’−(1,2−ジミリストイル−3−プロパンオキシ)−カルボキサミドプロピル]−ω−メトキシポリオキシエチレン(PEGc− DOMG)(NOF、ベルギー国ボウェルベン(Bouwelven,Belgium))の溶液をエタノール中に50mMの濃度で調製して、−20℃で貯蔵した。脂質を組み合わせて50:10:38.5:1.5(脂質:DSPC:コレステロール:PEGc−DOMG)のモル比を取得し、そしてエタノールで希釈して25mMの最終脂質濃度にした。水中1〜2mg/mLの濃度の修飾mRNAの溶液をpH3の50mMクエン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、ストック修飾mRNA溶液を形成した。合成脂質溶液と修飾mRNA溶液とを10:1、15:1、20:1、および30:1の全脂質対修飾mRNA重量比で組み合
わせることにより、脂質および修飾mRNAの製剤を調製した。脂質エタノール性溶液を迅速に水性修飾mRNA溶液に注入して33%エタノールを含有する懸濁液を得た。溶液を手動(MI)でまたはシリンジポンプ(SP)(Harvard Pump 33 Dual Syringe Pump Harvard Apparatus Holliston, MA)の助けを借りて注入した。
ゼタサイザー・ナノZS(Zetasizer Nano ZS)(モルバン・インストラメンツ・リミテッド(Malvern Instruments Ltd)、英国ウースターシャー州モルバン(Malvern,Worcestershire,UK))を用いて、粒子サイズの決定では1×PBS中で、およびζ電位の決定では15mM PBS中で、修飾mRNAナノ粒子の粒子サイズ、多分散性指数(PDI)、およびζ電位を決定した。
RIBOGREEN(登録商標)RNA assay)(インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation)、カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))を用いて、ナノ粒子による修飾RNAのカプセル化を評価した。サンプルをTE緩衝液(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、pH7.5)中に約5μg/mLの濃度で希釈した。50μLの希釈サンプルをポリスチレン96ウェルプレートに移し、次いで、50μlのTE緩衝液または50μLの2%トリトンX−100(Triton X−100)溶液のいずれかを添加した。プレートを37℃の温度で15分間インキュベートした。リボグーン(RIBOGREEN)(登録商標)試薬をTE緩衝液で1:100に希釈し、100μlのこの溶液を各ウェルに添加した。約480nmの励起波長および約520nmの発光波長で蛍光プレート読取り機(ワラック・ビクター1420マルチラベル・カウンター(Wallac Victor
1420 Multilablel Counter)、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)、マサチューセッツ州ウォルサム(Waltham,MA))を用いて、蛍光強度を測定した。各サンプルの値から試薬ブランクの蛍光値を引き算し、そしてインタクトなサンプル(トリトンX−100(Triton X−100)の添加無し)の蛍光強度を、破壊されたサンプル(トリトンX−100(Triton X−100
)の添加により引き起こされた)の蛍光値で割り算することにより、遊離の修飾RNAのパーセントを決定した。
ヒト胚性腎臓上皮(HEK293)細胞および肝細胞癌上皮(HepG2)細胞(LGC standards GmbH, Wesel, Germany)を96ウェルプレート(Greiner Bio−one GmbH, Frickenhausen,
Germany)上に接種した。また、HEK293細胞のプレートは、1型コラーゲンでプレコーティングされたものであった。100μl細胞培養培地中に、HEK293を30,000細胞/ウェルの密度で接種し、そしてHepG2を35,000細胞/ウェルの密度で接種した。HEK293では、細胞培養培地は、2mM L−グルタミン、1mMナトリウムピルベート、および1×非必須アミノ酸(バイワクロム(AGBiochrom AG)、独国ベルリン(Berlin,Germany))、および1.2mg/ml重炭酸ナトリウム(シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、独国ミュンヘン(Munich,Germany))が添加されたDMEM、10%FCSであり、HepG2では、培養培地は、2mM L−グルタミン、1mMナトリウムピルベート、および1×非必須アミノ酸(バイワクロム(AGBiochrom AG)、独国ベルリン(Berlin,Germany))が添加されたMEM(ギブコ・ライフ・テクノロジーズ(Gibco Life Technologies)、独国ダルムシュタット(Darmstadt,Germany))、10%FCSであった。細胞の接種直後、mCherry mRNA(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)を含有する製剤を四重試験方式で添加して、インキュベートした。in vitro転写(IVT)で使用した、T7プロモーター、5’非翻訳(UTR)、および3’UTRを有するmCherry cDNAは、配列番号6に与えられている。
修飾RNAに対する脂質の比および/または精製に、平均蛍光強度(MFI)が依存するかを調べるために、HEK293およびHepG2においてDLin−KC2−DMAおよび98N12−5のナノ粒子製剤を試験した。テーブル3に記載の仕様書に対してシリンジポンプを用いて、DLin−KC2−DMAの3つの製剤および98N12−5の2つの製剤を作製した。精製サンプルは、セファデックス(登録商標) G−25(SEPHADEX(登録商標) G−25) DNAグレード(GEヘルスケア(GE Healthcare)、スウェーデン国(Swede)n)により精製された。24ウェル
プレートにおいて、250ng修飾RNA/ウェルの濃度で、精製の前および後(aP)の各製剤を試験した。各製剤およびバックグラウンドサンプルに対してフローサイトメーターにより分析したときのFL4チャネルでマーカー陽性の細胞のパーセント(%FL4陽性)は、図3Aおよび3Bに示されており、各製剤およびバックグラウンドサンプルに対するFL4チャネルのマーカーのMFIは、図4Aおよび4Bに示されている。精製された製剤は、精製前に試験された製剤よりもわずかに高いMFIを有していた。
用量範囲にわたり、FL4またはmCherry(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)のMFIを決定するために、98N12−5(NPA−005)およびDLin−KC2−DMA(NPA−003)のナノ粒子製剤をさまざまな濃度で試験した。試験した製剤は、テーブル4にまとめられている。98N12−5のナノ粒子製剤の最適濃度を決定するために、さまざまな濃度の製剤化修飾RNA(100ng、10ng、1.0ng、0.1ng、および0.01ng/ウェル)をHEK293の24ウェルプレートで試験し、各用量のFL4 MFIの結果を図5Aに示す。同様に、DLin−KC2−DMAのナノ粒子製剤の最適濃度を決定するために、さまざまな濃度の製剤化修飾RNA(250ng 100ng、10ng、1.0ng、0.1ng、および0.01ng/ウェル)をHEK293の24ウェルプレートで試験し、各用量のFL4 MFIの結果を図5Bに示す。また、HEK293の24ウェルプレート中で、製剤化修飾RNA(250ng、100ng、および30ng/ウェル)のさまざまな濃度で、DLin−KC2−DMAのナノ粒子製剤を試験した。各用量のFL4 MFIの結果は、図5Cに示される。98N12−5では1ng/ウェルの用量およびDLinK2−DMAでは10ng/ウェルの用量が、バックグラウンドのFL4 MFIに類似していることが判明した。
した。テーブル5に示されるように、0.025ng/ウェルの濃度およびそれ未満の濃度は、約386.125であるmCherryのバックグラウンドMFIレベルに類似している。
DLin−KC2−DMAおよび98N12−5の2つの製剤を手動注射(MI)およびシリンジポンプ注射(SP)により調製し、そしてバックグラウンドサンプルと共に分析して、さまざまな製剤のmCherry(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)のMFIを比較した。テーブル5は、同一の脂質および脂質/RNA比の手動注射製剤と比較して、シリンジポンプ製剤がより高いMFIを有していたことを示している。
HEK293細胞のプレートでは60ng/ウェルまたは62.5ng/ウェルおよび
HepG2細胞のプレートでは62.5ng/ウェルの濃度で、DLin−DMA、DLin−K−DMA、DLin−KC2−DMA、98N12−5、C12−200、およびDLin−MC3−DMAの製剤を24時間インキュベートして、各製剤のmCherry(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)のMFIを調べた。試験した製剤は、以下のテーブル6にまとめられている。60ng/ウェルに対しては図6Aならびに62.5ng/ウェルに対しては図6B、6C、6D、および6Eに示されるように、NPA−003およびNPA−018の製剤は、最も高いmCherry MFIを有し、NPA−008、NPA−010、およびNPA−013の製剤は、バックグラウンドサンプルmCherry MFI値とほぼ同様である。
修飾mRNAおよび脂質を含有する単回用量の製剤をマウス(n=5)に静脈内投与した。マウスに投与される修飾mRNAは、G−CSF(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、エリトロポイエチン(EPO)(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、第IX因子(配列番号8に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、またはmCherry(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)から選択される。in vitro転写(IVT)で使用した、T7プロモーター、5’非翻訳(UTR)、および3’UTRを有するエリトロポイエチンcDNAは、配列番号9に与えられている。
A.A.リピドイド製剤を使用したヒト細胞でのin vitro発現
in vitroトランスフェクションの試験に使用されるmmRNA対リピドイドの比は、経験に基づいてさまざまなリピドイド:mmRNA比で試験される。siRNAおよびリピドイドを用いた以前の研究では、2.5:1、5:1、10:1、および15:1のリピドイド:siRNA wt:wt比が利用された。siRNAよりもmmRNAの長さが長いと仮定すれば、リピドイドに対するmmRNAのwt:wt比についてより小さい比で効果を発揮しうる。また、それに加えて、比較のために、RNAIMAXTM(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))またはTRANSIT−mRNA(ミラスバイオ(Mirus Bio)、ウィスコンシン州マジソン(Madison WI))のカチオン性脂質送達媒体を用いて、mmRNAを製剤化した。リピドイド製剤化ルシフェラーゼ(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)、緑色蛍光タンパク質(GFP)(配列番号11に示されるIVT cDNA配列)、G−CSF(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、および、所望のタンパク質産物を発現するEPO mmRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)の能力を、ルシフェラーゼ発現に関しては発光、GFP発現に関してはフローサイトメトリー、ならびに、G−CSFおよびエリトロポイエチン(EPO)の分泌に関してはELISAにより、確認することが可能である。
98N12−5、C12−200、およびMD1をはじめとする多種多様なリピドイドを用いて、製剤の全身性静脈内投与を施すが、これらに限定されるものではない。
動物に注射する前、mmRNA含有リピドイド製剤をPBS中に希釈する。次いで、10mg/kgの用量から1ng/kg程度の低い用量までにわたり、単回用量(1回分)の製剤化mmRNAを動物に投与するが、好ましい範囲は、10mg/kg〜100ng/kgであり、mmRNAの用量は、動物の体重に依存し、たとえば、20グラムのマウスは、最大で0.2mlの製剤の投与を受ける(投与は、体重1kgあたりのmmRNAに基づく)。mmRNA−リピドイド製剤の投与後、血清、組織、および/または組織溶解物を取得して、mmRNAコード製剤のレベルを単一および/または一連の時間間隔で決定する。リピドイド製剤化ルシフェラーゼ、GFP、mCherry、sAP、G−CSF、第IX因子、および、所望のタンパク質産物を発現するEPO mmRNAの能力を、ルシフェラーゼの発現に関しては発光により、GFP発現およびmCherry発現に関してはフローサイトメトリーにより、または、sAPに関しては酵素活性により、G−CSF、第IX因子、および/もしくはEPOの分泌に関してはELISAにより、確認する。
筋肉内経路または皮下注射経路を介してオリゴヌクレオチド(mRNAを含む)を送達するためのリピドイド製剤の使用は、これまで報告されていないので、評価する必要がある。mmRNAの筋肉内注射および/または皮下注射を評価して、mmRNA含有リピドイド製剤が所望のタンパク質(portiens)の局所発現および全身発現の両方を引き起こしうるかを調べる。
mmRNAまたは0.02ng mmRNA程度に低い。皮下投与に供する場合、動物は、400mg/kgから1ng/kg程度の低用量までの単回筋肉内用量の製剤化mmRNAが投与される。ただし、好ましい範囲は、80mg/kg〜100ng/kgである。皮下投与の最大用量は、マウスでは、約8mg mmRNA、または0.02ng mmRNA程度に低い。
一時点で複数の皮下注射部位または筋肉内注射部位を利用する研究を設計および実施して、mmRNA薬剤への暴露を増大させたり、タンパク質産生を改善したりする方法を研究する。発現タンパク質産物の検出に加えて、タンパク質の生理学的機能の評価もまた、試験動物のサンプルの分析により決定した。
使用を含んでいた。対照mmRNAは、100μgで6倍に投与された、ルシフェラーゼmmRNA(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)の使用を含んでいた。注射の13時間後、血液および筋肉組織を評価した。
用量反応の傾向、注射部位の影響、および注射のタイミングの影響を調べるために、実施例15に概説されるプロトコルに従って研究を行う。これらの研究では、1μg、5μg、10μg、25μg、50μg、およびそれらの間の値を含むさまざまな用量を用いて、用量反応の転帰を調べる。100μgの全用量に対する分割投与は、1.6μg、4.2μg、8.3μg、16.6μg、または所定の全用量の投与と等しい値および全用
量の3または6回投与を含む。
実施例17.投与経路
さまざまな投与経路を用いた投与を研究するために、さらなる研究を行った。実施例15に概説されるプロトコルに従って、テーブル8に概説される投与チャートにより、各グループあたり4匹のマウスの筋肉内(I.M.)、静脈内(IV)、または皮下(S.C.)に投与した。注射の13時間後、すべてのマウスから血清を採取し、筋肉内および皮下のグループからは、注射部位の組織を採取し、静脈内グループからは、脾臓、肝臓、および腎臓を採取した。筋肉内グループの結果は、図7Aに示されており、皮下グループの結果は、図7Bに示されている。
修飾RNAをC57/BL6マウスの筋肉内、皮下、または静脈内に送達して、ルシフェラーゼを用いた修飾RNAの生体内分布を評価した。すべての送達方法で使用した製剤緩衝液は、150mM塩化ナトリウム、2mM塩化カルシウム、2mM Na+リン酸塩(1.4mM第一リン酸ナトリウムおよび0.6mM第二リン酸ナトリウムを含んでいた)、および0.5mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有していた。最終pH6.5に達するように、水酸化ナトリウムを用いて調整した後、濾過および滅菌を行った。送達緩衝液として1×濃度を使用した。マウスに送達するリポプレックス化溶液を形成するために、第1のバイアル内で、50μgのRNAを送達緩衝液中、室温で10分間平衡化させ、第2のバイアル内で、10μlのRNAiMAX TMを送達緩衝液中、室温で10分間平衡化させた。平衡後、バイアルを合わせて、100μlの最終体積に達するように送達緩衝液を添加し、次いで、室温で20分間インキュベートした。各マウスに150mg/kgで腹腔内注射(IP)を行うことによりルシフェリンを投与し、その後、ルシフェリン暴露曲線のプラトー期(15〜30分間)にイメージングを行った。ルシフェ
リンを形成するために、1g D−ルシフェリンカリウム塩またはナトリウム塩を66.6mlの蒸留リン酸緩衝溶液(DPBS)(Mg2+もCa2+も含まれていない)中に溶解させて、15mg/ml溶液を作製した。溶液を穏やかに混合して0.2μmシリンジフィルターに通し、その後、窒素でパージし、分注し、そしてできるかぎり光から保護しながら−80℃で凍結させた。ルシフェリンが溶解しなかった場合、水浴を用いて溶体を解凍し、穏やかに混合し、そして投与日に氷上に保持した。
修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)(裸のLuc)、リポプレックス化修飾ルシフェラーゼmRNA(リポプレックス−luc)、リポプレックス化修飾顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)mRNA(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)(リポプレックス−サイトカイン)、または形成緩衝液のいずれかを、右後肢では各製剤につき50μlの注射量で50μgの修飾RNAの単回用量で、および左後肢では50μlの注射量で5μgの修飾RNAの単回用量で、マウスに筋肉内(I.M.)投与した。投与の2、8、および24時間後の各グループのルシフェラーゼ発現シグナルの生物発光平均を、左後肢では図8Aにおよび右後肢では図8Bに示す。生物発光は、リポプレックスを含有するおよび含有しない5μgおよび50μgの修飾RNA製剤の注射部位で陽性シグナルを示した。
修飾ルシフェラーゼmRNA(裸のLuc)、リポプレックス化修飾ルシフェラーゼmRNA(リポプレックス−luc)、リポプレックス化修飾G−CSF mRNA(リポプレックス−G−CSF)、または形成緩衝液を、各製剤につき100μlの注射量で50μgの修飾mRNAの単回用量で、マウスに皮下(S.C.)投与した。投与の2、8、および24時間後の各グループのルシフェラーゼ発現シグナルの生物発光平均を、図8Cに示す。生物発光は、リポプレックスを含有するおよび含有しない50μgの修飾mRNA製剤の注射部位で陽性シグナルを示した。
修飾ルシフェラーゼmRNA(裸のLuc)、リポプレックス化修飾ルシフェラーゼmRNA(リポプレックス−luc)、リポプレックス化修飾G−CSF mRNA(リポプレックス−G−CSF)、または形成緩衝液を、各製剤につき100μlの注射量で50μgの修飾mRNAの単回用量で、マウスに静脈内(I.V.)投与した。投与の2時間後の各グループの脾臓のルシフェラーゼ発現シグナルの生物発光平均を図8Dに示す。生物発光は、リポプレックスを含有する50μgの修飾mRNA製剤の脾臓で陽性シグナルを示した。
A.ヒトEPO修飾RNAリポプレックス
100μgの修飾ヒトエリトロポイエチンmRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)(EPO、完全修飾5−メチルシトシン、N1−メチルプソイドウリジン)を含有
する製剤を、30体積%のRNAIMAX TMでリポプレックス化し(リポプレックス−h−Epo−46、生成2またはGen2)、4匹のC57BL6マウスに50〜70μLで筋肉内送達した。他のグループは、30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された100μgの修飾ルシフェラーゼmRNAを含有する対照として機能するリポプレックス化修飾ルシフェラーゼmRNA(リポプレックス−luc)(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)の注射を受けるマウス、または65μlの投与量で陰性対照として製剤緩衝液の注射を受けるマウスで構成される。筋肉内注射の13時間後、各マウスから血清を採取して、ヒトEPO ELISAによりマウス血清中のヒトEPOタンパク質の量を測定した。結果を図9に示す。
修飾ヒトG−CSF mRNA(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)(5−メチルシトシンおよびプソイドウリジンで完全に修飾されたG−CSF(G−CSF)または5−メチルシトシンおよびN1メチル−プソイドウリジンで完全に修飾されたG−CSF(G−CSF−N1))の2つのタイプの一方を100μg含有する製剤を、30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化し、筋肉内(I.M)では150μL、皮下(S.C)では150μL、および静脈内(l.V)では225μLを、C57/BL6マウスに送達する。3つの対照グループでは、筋肉内で100μgの修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)(Luc−unsp I.M.)または静脈内に150μgの修飾ルシフェラーゼmRNA(Luc−unsp I.V.)または筋肉内に150μLの製剤緩衝液(緩衝液I.M.)のいずれかを投与した。製剤の投与の6時間後、各マウスから血清を採取して、ヒトG−CSF ELISAによりマウス血清中のヒトG−CSFタンパク質の量を測定した。結果を図10に示す。
30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された5−メチルシトシン(5mc)修飾およびプソイドウリジン(ψ)修飾を有する修飾ヒトG−CSF mRNA(G−CSF−Gen1−リポプレックス)、生理食塩水中の5mc修飾およびψ修飾を有する修飾ヒトG−CSF mRNA(G−CSF−Gen1−生理食塩水)、30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化されたN15−メチルシトシン(N1−5mc)修飾およびψ修飾を有する修飾ヒトG−CSF mRNA(G−CSF−Gen2−リポプレックス)、生理食塩水中のN1−5mc修飾およびψ修飾を有する修飾ヒトG−CSF mRNA(G−CSF−Gen2−生理食塩水)、30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された5mc修飾およびψ修飾を有する修飾ルシフェラーゼ(Luc−リポプレックス)、または生理食塩水中の5mc修飾およびψ修飾を有する修飾ルシフェラーゼmRNA(Luc−生理食塩水)のいずれかを100μg含有する製剤を筋肉内(I.M.)または皮下(S.C.)に送達し、そして各投与方法の対照グループでは、80μLの用量の製剤緩衝液(F.緩衝液)をC57/BL6マウスに投与した。注射の13時間後、各マウスの注射部位から血清および組織を採取してG−CSF ELISAにより分析し、ヒトG−CSFタンパク質レベルを比較した。筋肉内投与のマウス血清中のヒトG−CSFタンパク質の結果は、図11Aに示され、皮下投与の結果は、図11Bに示される。
筋肉内投与および皮下投与
30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された100μgの修飾mCherry mRNA(配列番号5に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール、;5’キャップ、Cap1)または生理食塩水中の修飾mCherry mRNAのいずれかを含有する製剤を、マウスに筋肉内送達および皮下
送達する。また、対照グループのマウスには、製剤緩衝液を筋肉内投与または皮下投与する。注射の17時間後、マウスの注射部位を採取して、切片を切り出すことにより、タンパク質の産生に関与する細胞型を決定しうる。
RNAIMAXTMでリポプレックス化された修飾mCherry mRNA、製剤緩衝液中の修飾mCherry mRNA、RNAMAXTMでリポプレックス化された修飾ルシフェラーゼmRNA、製剤緩衝液中の修飾ルシフェラーゼmRNAのいずれかを10μg含有する製剤は、5μl/眼の投与量では硝子体内注射(IVT)によりラットに投与可能である。また、ラットの対照グループには、5μl/眼の投与量で製剤緩衝液をIVTにより投与する。注射の18時間後、処置されたラットから眼を採取して、切片の切出しおよび溶解を行うことにより、in vivoで効果的にmmRNAを眼に送達してタンパク質産生をもたらしうるかを調べたり、in vivoでタンパク質産生に関与する細胞型を調べたりすることが可能である。
30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された修飾mCherry mRNA、生理食塩水中の修飾mCherry mRNA、30体積%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された修飾ルシフェラーゼmRNA、または生理食塩水中の修飾ルシフェラーゼmRNAのいずれかを100μg含有する製剤を鼻腔内送達する。また、対照グループには製剤緩衝液を鼻腔内投与する。点滴注入の約13時間後、肺を採取して切片の切出し(mCherry mRNAの投与を受けたもの)またはホモジナイゼーション(ルシフェラーゼmRNAの投与を受けたもの)に供しうる。これらのサンプルは、in
vivoで効果的にmmRNAを肺に送達してタンパク質産生をもたらしうるかを調べたり、in vivoでタンパク質の産生に関与する細胞型を調べたりするために使用されるであろう。
修飾mRNAをC57/BL6マウスに送達して、さまざまな脂質比および得られたタンパク質発現を評価した。10%、30%、もしくは50%RNAIMAXTMでリポプレックス化された100μg修飾ヒトEPO mRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、10%、30%、もしくは50%のRNAIMAXTMでリポプレックス化された100μg修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)、または製剤緩衝液の製剤を、単回70μl用量でマウスに筋肉内投与した。注射の13時間後、血清を採取してヒトEPO ELISAを行うことにより、各マウス中のヒトEPOタンパク質レベルを決定した。図12に示される、ヒトEPO ELISAの結果は、筋肉中で発現される修飾ヒトEPOが、さまざまなパーセントのRNAIMAXTMのそれぞれで血清中に分泌されることを示している。
生理食塩水中に製剤化された修飾ヒトEPO mRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)を、C57/BL6マウスまたはスプラーグドーリーラットのいずれかに送達して、ヒトEPO産生への用量依存性を評価した。テーブル9の投与チャートに記載されるように、50μlの修飾ヒトEPO mRNA(h−EPO)、修飾ルシフェラーゼmRNA(Luc)(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)、または製剤緩衝液(F.緩衝液)を、ラットの筋肉内に注射した。
A(h−EPO)、修飾ルシフェラーゼmRNA(Luc)、または製剤緩衝液(F.Buffer)を、マウスの筋肉内または皮下に注射した。注射の13時間後、血液を採取して血清を分析することにより、各マウスまたはラットでヒトEPOの量を決定した。pg/ml単位の平均および幾何平均もまた、ラット研究のために、テーブル9に示されている。
生理食塩水中で製剤化された修飾ヒトEPO mRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)をスプラーグドーリーラットに送達して、用量反応期間を調べた。テーブル11の投与チャートに記載されるように、50μlの修飾ヒトEPO mRNA(h−EPO)、修飾ルシフェラーゼmRNA(配列番号10に示されるIVT cDNA配列)、または製剤緩衝液(F.緩衝液)を、ラットの筋肉内に注射した。筋肉内注射の2、6、
12、24、48、および72時間後、ラットから採血して所定の時間で血清中のヒトEPOの濃度を調べた。pg/ml単位の平均および幾何平均もまた、この研究のために、テーブル11に示されている。
リバーストランスフェクションによって、ヒト血管内皮増殖因子アイソフォームA(VEGF−A)修飾mRNA(配列番号12に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)を、24マルチウェルプレート中でヒト角化細胞内にトランスフェクトした。50〜70%の集密度に達するまで、インビトロジェン(Invitrogen)(カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))製のサプリメントS7を含むEPILIFE(登録商標)培地中でヒト角化細胞を増殖させた。インビトロジェン(Invitrogen)(カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))製のRNAIMAXTMで複合化されたVEGF−Aをコードする0、46.875、93.75、187.5、375、750、および1500ngの修飾mRNA(mmRNA)を細胞にトランスフェクトした。最初に、5×体積希釈でサプリメントフリーEPILIFE(登録商標)培地を用いて、RNAを室温で10分間インキュベートすることにより、RNA:RNAiMAXTM複合体を生成した。第2のバイアル中で、10×体積希釈でサプリメントフリーEPILIFE(登録商標)培地を用いて、RNAIMAXTM試薬を室温で10分間インキュベートした。次いで、RNAバイアルをRNAIMAXTMバイアルと混合して、室温で20〜30分間インキュベートし、その後、細胞に滴下した。
シトシン部位に5−メチルシトシン(プソイドU/5mC)、ならびに各ウリジン部位にN1−メチル−プソイドウリジンおよび各シトシン部位に5−メチルシトシン(N1−メチル−プソイドU/5mC)などの翻訳時の修飾を含んでいた。VEGF−AをコードするmmRNAを細胞にトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの6、12、24、および48時間後、製造業者推奨説明書に従って、インビトロジェン(Invitrogen)(カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))製のELISAキットを用いて、各濃度について、培養培地中に分泌されたVEGF−A濃度(pg/ml)を測定した。テーブル12に示されるこれらのデータは、VEGF−Aをコードする修飾mRNAがヒト角化細胞内で翻訳可能であり、かつVEGF−Aが細胞から輸送されて細胞外環境中に放出されることを示している。
生理食塩水中に製剤化されたヒト第IX因子mmRNA(配列番号8に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)(Gen1、完全修飾5−メチルシトシン(methycytosine)およびプソイドウリジン)を筋肉内注射によりマウスに送達した。その結果から、投与の13時間後に測定されるように、第IX因子タンパク質は、血清中で増加することが実証される。
照投与ではいずれも100pg/mL未満の第IX因子であることとは対照的に、13時間で1600pg/mLのレベルを生じることが判明した。
Gen1またはGen2(5−メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(ψ)修飾、G−CSF−Gen1;またはN1−5−メチルシトシン(N1−5mc)およびψ修飾、G−CSF−Gen2)のいずれかで修飾され、かつ生理食塩水中で製剤化された、ヒトG−CSF mmRNA(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)を、筋肉内(IM)注射または皮下(SC)注射によりマウスに送達した。3日間(24時間間隔)にわたり毎日、4回または2×50μg(2つの部位)の注射を行った。4回目は、血液採取およびCBC分析の6時間前に投与した。対照は、ルシフェラーゼ(配列番号10に示されるIVTのためのcDNA配列)または製剤緩衝液(F.緩衝液)を含んでいた。1回目のmmRNA注射の72時間後(最後のmmRNAの6時間後)、マウスから採血して、好中球数に及ぼすmmRNAコードヒトG−CSFの影響を調べた。投与レジメンは、テーブル13に示されており、得られた好中球数(1000/μL)も示されている。アステリスクは、p<0.05で統計的に有意であることを示す。
5−メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(ψ)で修飾されたまたは修飾を有しない、かつ10%のリポプレックス(RNAIMAXTM)中で製剤化されたヒトG−CSF mmRNA(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)を、0、2、および4日目に、50μg RNAの用量および100μlの量で、静脈内(IV)注射を介してマウスに送達した。1、5、および8日目に、好中球数を測定した。対照は、非特異的哺乳動物RNAまたは製剤緩衝液単独(F.緩衝液)を含んでいた。1、5、および8日目に、マウスから採血して、好中球数を増加させるmmRNAコードヒトG−CSFの効果を調べた。投与レジメンは、テーブル14に示されており、得られた好中球数(1000/μL、K/μL)も示されている。
ヒトG−CSF mmRNA(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)およびヒトEPO mmRNA(配列番号7に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160
ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)、G−CSF mmRNA(5−メチルシトシン(5mc)およびプソイドウリジン(ψ)で修飾)およびEPO mmRNA(N1−5−メチルシトシン(N1−5mc)およびψ修飾で修飾)を生理食塩水中で製剤化し、100μgの用量で筋肉内(筋肉内)注射を介して、マウスに送達した。
一時点で複数の筋肉内注射部位を利用する研究を設計および実施した。
修飾ヌクレオチドのプソイドウリジンおよび5−メチルシトシン(プソイドU/5mC)を用いて、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)(配列番号4に示されるmRNA配列;配列には示されていない約160ヌクレオチドのポリAテール;5’キャップ、Cap1)をコードするmmRNAのいくつかの変異体を合成した。これらの変異体は、野生型N末端分泌シグナルペプチド配列(MAGPATQSPMKLMALQLLLWHSALWTVQEA;配列番号13)をコードするG−CSF構築物、分泌シグナルペプチド配列をコードしないG−CSF構築物、または他のmRNAから取り出され分泌シグナルペプチド配列をコードするG−CSF構築物を含んでいた。これらは、野生型GCSFシグナルペプチド配列が、ヒトα−1−抗トリプシン(MMPSSVSWGILLLAGLCCLVPVSLA、配列番号14)、ヒト第IX因子(MQRVNMIMAESPSLITICLLGYLLSAECTVFLDHENANKILNRP R、配列番号15)、ヒトプロラクチン(MKGSLLLLLVSNLLLCQSVAP、配列番号16)、またはヒトアルブミン(MKWVTFISLLFLFSSAYSRGVFRR、配列番号17)のいずれかのシグナルペプチド配列と置き換えられた配列を含んでいた。
PBMC単離物および培地: 2名のドナーに由来する50mLのヒト血液を、ヘパリンナトリウムチューブ中で、リサーチ・ブラッド・コンポーネンツ(Research Blood Components)(ロットKP30928およびP30931)から入手した。ドナーごとに、血液をプールし、DPBS(SAFCバイオサイエンス(SAFC Bioscience)59331C、ロット071M8408)で70mLに希釈し、2つの50mLコニカルチューブに等しく分割した。10mLのフィコールパック(Ficoll Paque)(GEヘルスケア(GE Healthcare)17−5442−03、ロット10074400)を血液層の下に穏やかに供給した。低加速および低ブレーキで、2000rpmで30分間チューブを遠心分離した。チューブを取り出し、バフィーコートPMBC層を穏やかに新しい50mLコニカルに移し、そしてDPBSで洗浄した。チューブを1450rpmで10分間遠心分離した。
本発明に係るmmRNAの量および局在化は、単離されたエキソソーム中で量(初期、中間、または最終)を測定することにより決定可能である。本研究では、mmRNAは、典型的には、コドンが最適化されており、かつ内因性mRNAと配列が異なるので、mmRNAのレベルは、ギビングス(Gibbings)の方法(国際出願PCT/IB2009/005878号(それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる))を用いて、天然または野生型mRNAの内因性レベルと比較して定量される。
本明細書に記載の教示および合成方法を用いて、修飾RNAは、二機能性になるように設計および合成され、それにより、1つ以上の細胞傷害性タンパク質分子をコードしたり、さらには細胞傷害性ヌクレオシドを用いて合成されたりするようになる。
修飾mRNAは、市販のT7 RNAポリメラーゼ転写キット(メガスクリプト(登録商標)・ハイイールド・トランスフェクトョン・キット(MEGASCRIPT(登録商標)High Yield Transcription KIT)、アンビオン(AMBIONR)、テキサス州オースティン(Austin,TX);ムスクリプトTM・mRNAプロダンクション・キット(MSCRIPTTM mRNA Production Kit)、エピセンター(登録商標)(EPICENTRE(登録商標))、バイオテクノロジーズ(Biotechnologies)、ウィスコンシン州マジソン(Madison,Wl))を用いて、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を含有するcDNA鋳型から産生される。in vitro転写反応は、1〜2μgの線形化プラスミドの形態の鋳型DNA、PCR産物、または二本鎖ポリメラーゼプロモーター領域を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを含有する。鋳型DNAは、強いコンセンサスコザック配列またはEMCV IRESを含む最適化高発現IRESなどの強い翻訳開始配列をコードする。反応空間は、20〜40μlであり、決められた修飾アデニン、グアニン、シチジン、およびウリジンリボヌクレオチドアナログの最適化リボヌクレオチド混合物に加えて3’−OMe−m7−G(5’)ppp(5’)G ARCAキャップアナログ(ニューイングランド・バイオラボ(NEW ENGLAND BIOLABS)(登録商標))を含有する。ヌクレオチドの最終反応濃度は、キャップアナログが6mMであり、他のヌクレオチドのそれぞれが1.5〜7.5 mMである。in vitro転写反応の温度および持続期間は、効率、忠実度、および収率に関して最適化される。反応は、37℃で3〜6時間から16時間までインキュベートされうる。in vitro転写反応後、キャップ化mRNAは、市販のポリAテーリングキット(エピセンター(EPICENTRE)(登録商標)バイオテクノロジーズ(Biotechnologies)、ウィスコンシン州マジソン(Madison,WI))を用いてポリアデニル化を受ける。得られたキャップ化およびポリアデニル化された合成mRNAは、次いで、全長産物の産生を確認するために、変性アガロースゲル電気泳動により精製され、任意の分解産物を除去するために、続いて、スピンカラム濾過に付される(RNeasyキット、キアゲン(Qiagen)、カリフォルニア州バレンシア(Valencia,CA)、メガクリアTMアンビオン(登録商標)(MEGACLEARTM AMBION(登録商標))、テキサス州オースティン(Austin,TX))。精製された合成mRNAは、RNアーゼ阻害剤(RNASIN(登録商標)プラスRNアーゼ阻害剤、プロメガ(Promega)、ウィスコンシン州マジソン(Madison,WI))を含有するRNアーゼフリー水中で再懸濁され、ナノドロップTM(NANODROP)TM(サーモサイエンティフィック(Thermo Scientific)、ユタ州ローガン(Logan,UT))により定量され、−20℃で貯蔵される。
A.カチオン性脂質送達媒体
RNAトランスフェクションは、RNAIMAX(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))またはTRANSIT−mRNA(ミラスバイオ(Mirus Bio)、ウィスコンシン州マジソン(Madison WI))のカチオン性脂質送達媒体を用いて、行われる。RNAおよび試薬は、最初に、オプティメン(Opti−MEM)基礎培地(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))中で希釈される。100ng/μL RNAは、5×希釈され、1μgのRNAあたり5μLのRNAIMaxは、10×希釈される。希釈された成分は、プールされ、培養培地に分配される前に室温で15分間インキュベートされる。TRANSIT−mRNAトランスフェクションでは、100ng/μL RNAは、Opti−MEM中に10×希釈され、BOOST試薬が添加され(1μgのRNAあたり2の濃度で)、TRANSIT−mRNAが添加され(1μgのRNAあたり2μLの濃度で)、次いで、室温で2分間
インキュベートした後、RNA脂質複合体が培養培地に送達される。RNAトランスフェクションは、RiPS誘導では、ニュートリステム(Nutristem)キセノフリーhES媒体(ステムセンター(STEMGENTR)、マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge,MA))中で行われ、角化細胞実験では、真皮細胞基礎培地プラス角化細胞増殖キット(ATCC)で行われ、そしてすべての他の実験では、Opti−MEMプラス2%FBSで行われる。宿主細胞中での修飾mRNA(mmRNA)の奏効的導入は、種々の公知の方法を用いて、たとえば、緑色蛍光タンパク質(GFP)などの蛍光マーカーを用いて、モニター可能である。修飾mRNAの奏効的トランスフェクションもまた、たとえば、ウェスタンブロッティングまたは免疫細胞化学により、標的ポリペプチドのタンパク質発現レベルを測定することにより、決定可能である。類似のRNA−脂質複合体比に従って、1リットル超(5〜10,000L)の大量培養にスケールアップするために、類似の方法に従いうる。
電気穿孔パラメーターは、in vitro合成修飾mRNA(mmRNA)転写物を用いてMRC−5線維芽細胞をトランスフェクトしてから、外因性転写物を特異的に検出するように設計されたプライマーを用いた定量的RT−PCRによりトランスフェクション効率を測定することにより、最適化される。標準的電気穿孔キュベット内で、150uF充電キャパシターを放電して、50μlのOpti−MEM(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad,CA))中に懸濁された2.5×106細胞中に導入する。高い生存能(>70%)を維持しながら、標準曲線法を用いて決定したときに1細胞あたり10,000コピー超の修飾mRNA転写物が繰返し送達されるようにするのに、2mmのギャップで十分である。さらなる実験によれば、mmRNA転写物を細胞に効率的にトランスフェクトするのに必要な電圧は、電気穿孔時の細胞密度に依存しうることが明らかにされよう。細胞密度は、1×106細胞/50μlから2.5×106の密度までさまざまであろう。また、転写コピー数/細胞で測定される類似の効率で細胞をトランスフェクトするには110V〜145Vが必要となろう。何リットルもの大量(5〜10,000L)の電気穿孔は、以上に記載の制約のある記載の方法に類似した大量フローエレクトロポレーション戦略と同様に行われうる(リー(Li)ら著、2002年;ゲング(Geng)ら著、2010年)。
A.バッチ培養
ヒト化治療用IgG抗体を分泌する抗体産生CHO細胞系(CHO DG44)は、脂質カチオン性送達剤単独(対照)、または野生型セラミド輸送タンパク質(CERT)をコードする合成mRNA転写物、または非リン酸化コンピテントなSer132A CERT突然変異体で、1回トランスフェクトされる。配列は、たとえば、米国特許出願第13/252,049号明細書(それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に教示されている。CERTは、哺乳動物細胞内の必須サイトゾルタンパク質であり、スフィンゴ脂質セラミドを小胞体からゴルジ体に移動させ、そこで、スフィンゴ脂質セラミドはスフィンゴミエリンに変換される(ハナダ(Hanada)ら、2003年)。CERTの過剰発現は、形質膜への分泌タンパク質の輸送を有意に増強し、真核細胞から分泌経路を介して輸送されるタンパク質の産生を改善し、それにより培養培地中へのタンパク質の分泌を増強する。合成mRNA転写物は、2〜5:1の担体:RNA比で脂質カチオン性送達剤と予備混合される。初期接種密度は、約2×105個の生存可能細胞/mLである。合成mRNA転写物は、指数関数的培養増殖期の初期培養接種後に送達されて、1細胞あたり10×102〜10×103個の最終合成mRNAコピー数に達する。すべての相の細胞接種物の生成におよびバイオリアクター内での培養物の増殖に使用される基礎細胞培養培地は、グルタミン、重炭酸ナトリウム、インスリン、およびメトトレキ
セートを含有する改変CD−CHO培地であった。培地のpHは、すべての成分を添加した後、1N HClまたは1N NaOHを用いて、7.0に調整された。培養運転期間は、7、14、21、または28日目+で終了した。製造レベルの50Lスケールリアクター(2つの海洋インペラーを備えたステンレス鋼リアクター)が使用された。また、10,000Lを超えるステンレス鋼リアクター(2002年12月23日出願の同一譲受人の米国特許出願第60/436,050号明細書、および米国特許出願第10/740,645号明細書に記載されている)に拡張可能である。データ取得システム(インテルーション・フィックス32(Intellution Fix 32))は、全運転期間を通じて、温度、pH、および溶存酸素(DO)を記録した。ガス流量は、ロータメーターにより制御された。CO2除去のため、浸漬フリット(5μm細孔サイズ)を介しかつリアクターヘッドスペースを通じて空気がスパージングされた。DO制御のために、同一のフリットを介して分子状酸素がスパージングされた。CO2は、pH調整に使用される場合、同一のフリットを介してスパージングされた。細胞のサンプルは、リアクターから毎日取り出された。細胞計数に使用されたサンプルは、トリパンブルー(ジクマ(Sigma)(セントルイス,Mo.(St.Louis,Mo.)))で染色された。細胞数および細胞生存能の決定は、顕微鏡を用いた血球計算法により行われた。代謝物の分析では、細胞分離のために、追加サンプルを2000rpm(4℃)で20分間遠心分離した。次のパラメーター、すなわち、力価、シアル酸、グルコース、乳酸、グルタミン、グルタミン酸、pH、pO2、pCO2、アンモニア、および任意選択的に乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)に関して、上清を分析した。追加のバックアップサンプルを−20℃で凍結した。分泌ヒト化IgG抗体力価を測定するために、すべての安定な細胞プールのシードストック培養物から上清を取得し、ELISAによりIgG力価を決定し、細胞の平均数で割り算して特異的生産性を計算する。最高値は、Ser132A CERT突然変異体を有する細胞プールであり、続いて、野生型CERTである。両方とも、IgG発現は、担体単独または非トランスフェクト細胞と比較して著しく増強される。
ヒト化IgG抗体を分泌する抗体産生CHO細胞系(CHO DG44)は、脂質カチオン性送達剤単独(対照)、または野生型セラミド輸送タンパク質をコードする合成mRNA転写物、または非リン酸化コンピテントSer132A CERT突然変異体でトランスフェクトされる。合成mRNA転写物は、2〜5:1の担体:RNA比で脂質カチオン性送達剤と予備混合される。初期接種密度は、約2×105個の生存可能細胞/mLであった。合成mRNA転写物は、指数関数的培養増殖期の初期培養接種後に送達されて、1細胞あたり10×102〜10×103個の最終合成mRNAコピー数に達する。すべての相の細胞接種物の生成におよびバイオリアクター内での培養物の増殖に使用される基礎細胞培養培地は、グルタミン、重炭酸ナトリウム、インスリン、およびメトトレキセートを含有する改変CD−CHO培地であった。培地のpHは、すべての成分を添加した後、1N HClまたは1N NaOHを用いて、7.0に調整された。最大CERTタンパク質産生および分泌ヒト化IgG抗体曲線を得るために、5Lスケール(1つの海洋インペラーを備えたガラスリアクター)のバイオリアクターを使用した。連続培養またはフェドバッチ培養では、運転時に新しい培地で1日1回以上(または連続的に)培養培地を補うことにより、培養運転期間が延長される。連続供給レジメンおよびフェドバッチ供給レジメンでは、培養物は、培養物中で適切量の合成mRNA:担体を達成かつ維持するために、時限方式、規則方式、および/またはプログラム方式で、連続供給注入または培養物への他の自動添加として、供給培地を受け取る。好ましい方法は、培養運転の開始日から細胞の収集日まで、毎日の培養運転で、合成mRNA:担体を含有する供給媒体で1日1回のポーラス供給を行う供給レジメンである。1日供給量は、バッチシート上に記録された。製造レベルの50Lスケールリアクター(2つの海洋インペラーを備えたステンレス鋼リアクター)を使用することが可能であり、10,000Lを超えるステンレス鋼リアクターに拡張可能である。データ取得システム(インテルーション・フィックス32(
Intellution Fix 32))は、全運転期間を通じて、温度、pH、および溶存酸素(DO)を記録した。ガス流量は、ロータメーターにより制御された。CO2除去のため、浸漬フリット(5μm細孔サイズ)を介しかつリアクターヘッドスペースを通じて空気がスパージングされた。DO制御のために、同一のフリットを介して分子状酸素がスパージングされた。CO2は、pH調整に使用される場合、同一のフリットを介してスパージングされた。細胞のサンプルは、リアクターから毎日取り出された。細胞計数に使用されたサンプルは、トリパンブルー(ジクマ(Sigma)(セントルイス,Mo.(St.Louis,Mo.)))で染色された。細胞数および細胞生存能の決定は、顕微鏡を用いた血球計算法により行われた。代謝物の分析では、細胞分離のために、追加サンプルを2000rpm(4℃)で20分間遠心分離した。次のパラメーター、すなわち、力価、シアル酸、グルコース、乳酸、グルタミン、グルタミン酸、pH、pO2、pCO2、アンモニア、および任意選択的に乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)に関して、上清を分析した。追加のバックアップサンプルを−20℃で凍結した。分泌ヒト化IgG抗体力価を測定するために、すべての安定な細胞プールのシードストック培養物から上清を取得し、ELISAによりIgG力価を決定し、細胞の平均数で割り算して特異的生産性を計算する。最高値は、Ser132A CERT突然変異体を有する細胞プールであり、続いて、野生型CERTである。両方とも、IgG発現は、担体単独または非トランスフェクト細胞と比較して著しく増強される。
novo産生
A.バッチ培養
この実施例は、培養初代CHO細胞からのヒトエリトロポイエチンタンパク質(EPO)の産生を記述する。エリトロポイエチンは、赤血球合成のために必要とされる糖タンパク質ホルモンである。EPOタンパク質は、治療剤として、癌、心不全、慢性腎疾患、および骨髄形成異常に起因する貧血に使用されうる。初代CHO細胞は、記載のとおり単離および培養される(ツジオ(Tjio)およびパック(Puck)著、1958年)。次いで、T−75フラスコ(コーニング(Corning)、ニューヨーク州コーニング(Corning,N.Y.))ならびに250および500mLスピナー(Bellco,Vineland, N.J.)を用いて、グルタミン、重炭酸ナトリウム、インスリンおよびメトトレキセート(実施例35参照)を含有する修飾CD−CHO培地中で、初代CHO細胞を増殖させた。6%CO2中、37℃でTフラスコおよびスピナーをインキュベートした。十分な接種物を生成させた後、以上に記載の5Lまたは50Lバイオリアクターのいずれかに、培養物を移した(実施例35参照)。ヒトエリトロポイエチンタンパク質をコードする合成mRNA転写物を、最小限1%全培養量で2〜5:1の担体:RNA比で脂質カチオン性送達剤と予備混合する。初期接種密度は、約2×105個の生存可能細胞/mLである。合成mRNA転写物は、指数関数的培養増殖期の初期培養接種後に送達されて、1細胞あたり10×102〜10×103個の最終合成mRNAコピー数に達する。培養増殖および分析は以上に記載したように行われた(実施例34参照)。
以上に記載したように誘導および増殖させた初代CHO細胞系(実施例参照36a)を、脂質カチオン性送達剤単独で(対照)、またはヒトエリトロポイエチンタンパク質をコードする合成mRNA転写物)で、トランスフェクトした。合成mRNA転写物は、2〜5:1の担体:RNA比で脂質カチオン性送達剤と予備混合される。初期接種密度は、約2×105個の生存可能細胞/mLであった。合成mRNA転写物は、指数関数的培養増殖期の初期培養接種後に送達されて、1細胞あたり10×102〜10×103個の最終合成mRNAコピー数に達する。培養条件は、記載のとおりであった(実施例35a)。連続培養またはフェドバッチ培養では、運転時に新しい培地で1日1回以上(または連続的に)培養培地を補うことにより、培養運転期間が延長される。連続供給レジメンおよび
フェドバッチ供給レジメンでは、培養物は、培養物中で適切量の合成mRNA:担体を達成かつ維持するために、時限方式、規則方式、および/またはプログラム方式で、連続供給注入または培養物への他の自動添加として、供給培地を受け取る。好ましい方法は、培養運転の開始日から細胞の収集日まで、毎日の培養運転で、合成mRNA:担体を含有する供給媒体で1日1回のポーラス供給を行う供給レジメンである。1日供給量は、バッチシート上に記録された。製造レベルの50Lスケールリアクター(2つの海洋インペラーを備えたステンレス鋼リアクター)を使用することが可能であり、10,000Lを超えるステンレス鋼リアクターに拡張可能である。培養増殖および分析は、本明細書に記載されるように行った(実施例35参照)。
Claims (15)
- 目的のポリペプチドを、それを必要とする哺乳動物対象の細胞、組織、または体液において産生するために使用するための医薬組成物であって、
該医薬組成物は修飾mRNAを含み、該修飾mRNAは、配列番号7で示される配列によってコードされる目的のポリヌクレオチド、または、該目的のポリペプチドと80%以上の配列同一性を有するポリペプチドをコードし、
該医薬組成物は、複数の皮下注射部位または筋肉内注射部位に一時点で前記対象に投与される、医薬組成物。 - 前記修飾mRNAが、5’Cap1構造および160ヌクレオチド長のポリAテールをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が製剤化されている、請求項2に記載の医薬組成物。
- 製剤が、脂質製剤および生理食塩水製剤から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記製剤が、脂質製剤であり、かつリポソーム、リポプレックス、および脂質ナノ粒子からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記脂質製剤がコポリマーを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記コポリマーがPLGAである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.1mg/kg〜40mg/kgの全用量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、1日1回、1日3回、1日2回、2日に1回、3日に1回、毎週1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、および毎月1回からなる群から選択されるスケジュールに従って行われる、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドのレベルの増加が、組織または体液で8時間以内に観測される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドのレベルの増加が、組織または体液で2時間以内に観測される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドのレベルの増加が、筋肉、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓、腎周囲脂肪組織、および胸腺からなる群から選択される組織で観測される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記体液が、血清、末梢血、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは射精前液、汗、糞便、毛髪、涙、嚢胞液、胸水および腹水、心嚢液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、水様便、膵液、洞腔洗浄液、気管支肺吸引物、胞胚腔液、ならびに臍帯血からなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記修飾mRNAが、1−メチル−プソイドウリジンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 体液中の修飾mRNAのレベルが、エキソソーム中の修飾mRNAのレベルから決定される、請求項14に記載の医薬組成物。
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