JP2002500075A - 超音波伝達で増強される経皮輸送 - Google Patents
超音波伝達で増強される経皮輸送Info
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Abstract
(57)【要約】
増強された経皮輸送の方法であって、ここで、一定の期間にわたり反復または持続される経皮抽出または経皮送達のために、超音波の適用は、各抽出または送達の前よりもむしろ１回しか必要とされない、方法。本方法は、分析物抽出ならびに薬物送達に適用可能である。本方法は、皮膚または膜を透過性にするのに効果的な量の低周波数超音波の最初の適用、引き続く一定期間にわたる分析物の抽出または薬物の送達を含む。この超音波の最初の適用は、少なくとも約３０分間、好ましくは少なくとも１〜２時間、そしてより好ましくは４〜１０時間まで、皮膚または膜を透過性にするのに有効である。超音波は、好ましくは、２．５ＭＨｚ未満、より好ましくは１ＭＨｚ未満の低周波数超音波である。経皮輸送は、第２の推進力（例えば、吸引、浸透圧勾配、濃度勾配、イオン導入、エレクトロポレーション、磁場、さらなる超音波、または機械的圧力）の適用により増強され得る。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般的に超音波を用いる経皮輸送のための改良された方法に関連す
る。より詳細には、低周波数超音波の単一処理の後の一定期間にわたって反復す
る分析物の抽出か、または薬物の送達を可能にする方法が提供される。
る。より詳細には、低周波数超音波の単一処理の後の一定期間にわたって反復す
る分析物の抽出か、または薬物の送達を可能にする方法が提供される。
【０００２】 （発明の背景） 経皮薬物送達（ＴＤＤ）は、注射および経口送達を含む、従来の送達方法に対
していくつかの利点を提供する。Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ−Ｍｅｔｈｄｏｌｏｇｙ−Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，Ｂｒｏｎａｕｇｈ，Ｒ．Ｌ．ら、（編）、１−１２頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄ
ｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）においてＥｌｉａｓにより報告され
たように、経口投与と比較した場合、ＴＤＤは、消化管の薬物代謝を回避し、初
回通過効果を減少し、そして７日間まで維持される薬物の放出を提供する。
していくつかの利点を提供する。Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ−Ｍｅｔｈｄｏｌｏｇｙ−Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，Ｂｒｏｎａｕｇｈ，Ｒ．Ｌ．ら、（編）、１−１２頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄ
ｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）においてＥｌｉａｓにより報告され
たように、経口投与と比較した場合、ＴＤＤは、消化管の薬物代謝を回避し、初
回通過効果を減少し、そして７日間まで維持される薬物の放出を提供する。
【０００３】 皮膚は、複雑な構造である。少なくとも４つの異なる組織層が存在する：生育
不能な表皮（角質層、ＳＣ）、生育可能な表皮、生育可能な真皮、および皮下の
結合組織。これらの層内に、皮膚の循環系、動脈叢、および付属物（毛包、皮脂
腺、および汗腺を含む）が位置している。循環系は、真皮および真皮下の組織に
存在する。毛細血管は、表皮組織には実際には入っていかず、皮膚の外表面の１
５０〜２００ミクロン以内に入る。脂質二重層の高度に秩序立った構造は、ＳＣ
に不透過性を付与する（Ｆｌｙｎｎ，Ｇ．Ｌ．のＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ−Ｍｅｔｈｄｏｌｏｇｙ−Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｒｏｎａｕｇｈ，Ｒ．Ｌ．ら、（編）、２７−５３頁、
Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９））。本明細書にお
いて用語「経皮」は、総称的な用語として用いられる。しかし実際には、薬物の
輸送は、表皮のうち薬物が毛細血管中に吸収される部分を通してのみ起こる。注
射と比較して、ＴＤＤは関連する痛みおよび感染の可能性を減少または解消し得
る。
不能な表皮（角質層、ＳＣ）、生育可能な表皮、生育可能な真皮、および皮下の
結合組織。これらの層内に、皮膚の循環系、動脈叢、および付属物（毛包、皮脂
腺、および汗腺を含む）が位置している。循環系は、真皮および真皮下の組織に
存在する。毛細血管は、表皮組織には実際には入っていかず、皮膚の外表面の１
５０〜２００ミクロン以内に入る。脂質二重層の高度に秩序立った構造は、ＳＣ
に不透過性を付与する（Ｆｌｙｎｎ，Ｇ．Ｌ．のＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ−Ｍｅｔｈｄｏｌｏｇｙ−Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｒｏｎａｕｇｈ，Ｒ．Ｌ．ら、（編）、２７−５３頁、
Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９））。本明細書にお
いて用語「経皮」は、総称的な用語として用いられる。しかし実際には、薬物の
輸送は、表皮のうち薬物が毛細血管中に吸収される部分を通してのみ起こる。注
射と比較して、ＴＤＤは関連する痛みおよび感染の可能性を減少または解消し得
る。
【０００４】 化学的エンハンサーの使用、すなわち皮膚構造を変化させるかまたは経皮パッ
チ中の薬物濃度を増加させるかのいずれかの化学物質の使用（Ｂｕｒｎｅｔｔｅ
、Ｒ．Ｒ．のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｈａｄｇｒａｆｔ Ｊ．ら、（編）、２４７
−２８８頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９８９；Ｊｕ
ｎｇｉｎｇｅｒらのＤｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ
；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．、編、５９−９０頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）および、過渡的な輸送経路を創出するため［エレク
トロポレーション］または帯電した薬物の皮膚を通る移動度を増加するため［イ
オン泳動（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）］の電場印加の使用（Ｐｒａｕｓｎｉ
ｔｚ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０、１０５０４−１０
５０８（１９９３）；Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｋ．Ａ．のＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ａ
ｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｈａｄｇｒａｆｔ Ｊ．、
Ｇｕｙ，Ｒ．Ｈ．（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１
９８９）を含む、経皮薬物輸送を増強するためのいくつかの方法が提案されてい
る。別の探求されているアプローチは、超音波の適用である。
チ中の薬物濃度を増加させるかのいずれかの化学物質の使用（Ｂｕｒｎｅｔｔｅ
、Ｒ．Ｒ．のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｈａｄｇｒａｆｔ Ｊ．ら、（編）、２４７
−２８８頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９８９；Ｊｕ
ｎｇｉｎｇｅｒらのＤｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ
；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．、編、５９−９０頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）および、過渡的な輸送経路を創出するため［エレク
トロポレーション］または帯電した薬物の皮膚を通る移動度を増加するため［イ
オン泳動（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）］の電場印加の使用（Ｐｒａｕｓｎｉ
ｔｚ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０、１０５０４−１０
５０８（１９９３）；Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｋ．Ａ．のＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ａ
ｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｈａｄｇｒａｆｔ Ｊ．、
Ｇｕｙ，Ｒ．Ｈ．（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１
９８９）を含む、経皮薬物輸送を増強するためのいくつかの方法が提案されてい
る。別の探求されているアプローチは、超音波の適用である。
【０００５】 超音波は、低分子量薬物（分子量５００未満）のヒト皮膚を横切る経皮輸送を
増強することが示されており、この現象は音伝達（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）
と呼ばれている（Ｌｅｖｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９、８３、２
９７４−２０７８；ＫｏｓｔおよびＬａｎｇｅｒの「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ
Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」、９１−１０３頁、Ｓｈａｈ Ｖ．Ｐ．、Ｍ．Ｈ．Ｉ
．編（Ｐｌｅｎｕｍ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３）；Ｆｒｉｄｅｍａｎ，Ｒ
．Ｍ．、「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ： Ａ Ｐｒｉｍｅｒ」、Ａｃａｄｅｍｅｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）。様々な超音波条件が音伝達に
用いられているが、最も普通に用いられる条件は、治療用超音波（１ＭＨｚから
３ＭＨｚの範囲の周波数、およびゼロから２Ｗ／ｃｍ2の範囲の強度）に対応す る（Ｋｏｓｔらの米国特許第４，７６７，４０２号）。治療用超音波によって誘
導される代表的な増強は、１０倍未満であることが、通常観察されている。多く
の場合、超音波の適用の際に経皮薬物輸送の増強は観察されていない。Ｅｐｐｓ
ｔｅｉｎらの米国特許第５，４５８，１４０号、および同第５，４４５，６１１
号は、０．１ＭＨｚから１００ＭＨｚ、好ましくは３から３０ＭＨｚの範囲の周
波数で、化学的エンハンサーと組み合わせて、皮膚透過性を増強するための超音
波の使用を開示する。この超音波は、頻度、強度および／または位相を調節され
た。透過性の増大は、超音波の処理の間注目されたが、超音波が中止された場合
、受動的拡散速度は減少した（両パターンについては実施例４を参照のこと）。
増強することが示されており、この現象は音伝達（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）
と呼ばれている（Ｌｅｖｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９、８３、２
９７４−２０７８；ＫｏｓｔおよびＬａｎｇｅｒの「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ
Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」、９１−１０３頁、Ｓｈａｈ Ｖ．Ｐ．、Ｍ．Ｈ．Ｉ
．編（Ｐｌｅｎｕｍ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３）；Ｆｒｉｄｅｍａｎ，Ｒ
．Ｍ．、「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ： Ａ Ｐｒｉｍｅｒ」、Ａｃａｄｅｍｅｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）。様々な超音波条件が音伝達に
用いられているが、最も普通に用いられる条件は、治療用超音波（１ＭＨｚから
３ＭＨｚの範囲の周波数、およびゼロから２Ｗ／ｃｍ2の範囲の強度）に対応す る（Ｋｏｓｔらの米国特許第４，７６７，４０２号）。治療用超音波によって誘
導される代表的な増強は、１０倍未満であることが、通常観察されている。多く
の場合、超音波の適用の際に経皮薬物輸送の増強は観察されていない。Ｅｐｐｓ
ｔｅｉｎらの米国特許第５，４５８，１４０号、および同第５，４４５，６１１
号は、０．１ＭＨｚから１００ＭＨｚ、好ましくは３から３０ＭＨｚの範囲の周
波数で、化学的エンハンサーと組み合わせて、皮膚透過性を増強するための超音
波の使用を開示する。この超音波は、頻度、強度および／または位相を調節され
た。透過性の増大は、超音波の処理の間注目されたが、超音波が中止された場合
、受動的拡散速度は減少した（両パターンについては実施例４を参照のこと）。
【０００６】 Ｂｏｍｍａｎｎａｎの米国特許第５，３２３，７６９号は化学的浸透エンハン
サーと組み合わせて、皮膚内へまたは皮膚を通して分子の送達を増強した超音波
を開示する。この超音波は、１０ＭＨｚ以上の周波数で適用される。この超音波
は、送達される分子と「比較的同時に」、少なくとも６分以内、好ましくは２分
以内に適用されなければならない。
サーと組み合わせて、皮膚内へまたは皮膚を通して分子の送達を増強した超音波
を開示する。この超音波は、１０ＭＨｚ以上の周波数で適用される。この超音波
は、送達される分子と「比較的同時に」、少なくとも６分以内、好ましくは２分
以内に適用されなければならない。
【０００７】 低周波数超音波（約２０と２００ｋＨｚとの間）の適用は、Ｍａｓｓａｃｈｕ
ｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙによりＷＯ９７
／０４８３２に記載されるように、薬物に直接的に適用した時か、または収集時
の、分子の経皮輸送を劇的に増強し得る。低周波数超音波によって誘導される経
皮輸送の増強は、治療用超音波によって誘導される増強の１０００倍にもなるこ
とが見いだされた。
ｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙによりＷＯ９７
／０４８３２に記載されるように、薬物に直接的に適用した時か、または収集時
の、分子の経皮輸送を劇的に増強し得る。低周波数超音波によって誘導される経
皮輸送の増強は、治療用超音波によって誘導される増強の１０００倍にもなるこ
とが見いだされた。
【０００８】 インスリン処置を最適化するために血中グルコースを一日に数回測定し、そし
てそれによってこの疾患の重篤な長期合併症を減少することが望ましい例えば、
糖尿病患者において、皮膚を通して分析物を抽出することの大きな医療上の必要
性が存在する。現在、糖尿病患者はこれを、高度に脈管化している指先をランセ
ットでつつくことにより皮膚を穿孔し、次いで指圧で皮膚を搾ることにより血液
滴を作り、次にこれを使い捨て診断片およびこの片が納まるメータを用いてグル
コースアッセイに供することにより、行っている。このグルコース測定法は、疼
痛という大きな欠点を有しており、そのため糖尿病患者は医学的に指示されるほ
ど頻繁にグルコース測定を得ることを好まない。
てそれによってこの疾患の重篤な長期合併症を減少することが望ましい例えば、
糖尿病患者において、皮膚を通して分析物を抽出することの大きな医療上の必要
性が存在する。現在、糖尿病患者はこれを、高度に脈管化している指先をランセ
ットでつつくことにより皮膚を穿孔し、次いで指圧で皮膚を搾ることにより血液
滴を作り、次にこれを使い捨て診断片およびこの片が納まるメータを用いてグル
コースアッセイに供することにより、行っている。このグルコース測定法は、疼
痛という大きな欠点を有しており、そのため糖尿病患者は医学的に指示されるほ
ど頻繁にグルコース測定を得ることを好まない。
【０００９】 従って、多くのグループが、非常に直径が小さく、非常に鋭く、間質までしか
貫通しない（真皮の血管までではなく）ミクロランセットのような、グルコース
を測定する非侵襲的手段および低侵襲の手段を研究している。グルコース測定の
ために、約０．１〜２μｌの間質液の小さなサンプルを毛管力により得る。他の
グループは、レーザを用いて角質の一体性を破ることにより、気圧力（吸引）ま
たはその他の技術を用いて、血液または間質液がそのような穴から出て拡散する
かあるいはそのような穴を通して得られることを可能にしている。そのようなレ
ーザ型サンプリングデバイスの一例が、Ｔａｎｋｏｖｉｃｈの米国特許第５，１
６５，４１８号および、ＢｕｄｎｉｋのＷＰＩ ＡＣＣ番号９４−１６７０４５
／２０（Ｖｅｎｉｓｅｃｔ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている。
貫通しない（真皮の血管までではなく）ミクロランセットのような、グルコース
を測定する非侵襲的手段および低侵襲の手段を研究している。グルコース測定の
ために、約０．１〜２μｌの間質液の小さなサンプルを毛管力により得る。他の
グループは、レーザを用いて角質の一体性を破ることにより、気圧力（吸引）ま
たはその他の技術を用いて、血液または間質液がそのような穴から出て拡散する
かあるいはそのような穴を通して得られることを可能にしている。そのようなレ
ーザ型サンプリングデバイスの一例が、Ｔａｎｋｏｖｉｃｈの米国特許第５，１
６５，４１８号および、ＢｕｄｎｉｋのＷＰＩ ＡＣＣ番号９４−１６７０４５
／２０（Ｖｅｎｉｓｅｃｔ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている。
【００１０】 容易な手段を用いて、血液、リンパ、または間質液のサンプルをより迅速に、
そして比較的非侵襲性で得ることを可能にする有意な有用性がある。また、一定
期間にわたり分析物を繰り返して抽出するか、または薬物を経皮送達するかを可
能にするために有利である。
そして比較的非侵襲性で得ることを可能にする有意な有用性がある。また、一定
期間にわたり分析物を繰り返して抽出するか、または薬物を経皮送達するかを可
能にするために有利である。
【００１１】 本発明の目的は、皮膚を透過性にするための最小の労力で経皮送達の反復、ま
たは持続を可能にする方法を提供することである。
たは持続を可能にする方法を提供することである。
【００１２】 （発明の要旨） 一定期間にわたり反復または持続される経皮抽出または経皮送達のために、超
音波の適用を、各抽出もしくは送達の前よりもむしろ、１回しか必要としない方
法が記載される。実施例は、複数のサンプル抽出物が、回収部位への１回の超音
波適用後１０時間までの期間にわたって得られ得ることを実証する。本方法は、
グルコース、抽出物のような分析物の抽出、ならびに薬物送達のために適用可能
である。本方法はまた、細胞膜の透過を増強するために適用可能であり得る。
音波の適用を、各抽出もしくは送達の前よりもむしろ、１回しか必要としない方
法が記載される。実施例は、複数のサンプル抽出物が、回収部位への１回の超音
波適用後１０時間までの期間にわたって得られ得ることを実証する。本方法は、
グルコース、抽出物のような分析物の抽出、ならびに薬物送達のために適用可能
である。本方法はまた、細胞膜の透過を増強するために適用可能であり得る。
【００１３】 好ましい実施態様において、皮膚または膜を透過性にするのに効果的な低周波
数超音波が、単独で、またはエンハンサーとの組み合わせにおいて最初に適用さ
れ、次いで一定期間にわたり機械的分析物抽出または薬物送達が続く。超音波の
最初の適用は、少なくとも約３０分間、好ましくは少なくとも１〜２時間、そし
てより好ましくは４〜１０時間まで、皮膚または膜を透過性にするのに効果的で
ある。経皮輸送は、第２の推進力（例えば、化学的透過性もしくは輸送エンハン
サー、吸引、毛管力、対流、浸透圧勾配、濃度勾配、イオン導入、エレクトロポ
レーション、磁場、さらなる超音波、または機械的圧力）の同時適用または引き
続く適用により増強され得る。
数超音波が、単独で、またはエンハンサーとの組み合わせにおいて最初に適用さ
れ、次いで一定期間にわたり機械的分析物抽出または薬物送達が続く。超音波の
最初の適用は、少なくとも約３０分間、好ましくは少なくとも１〜２時間、そし
てより好ましくは４〜１０時間まで、皮膚または膜を透過性にするのに効果的で
ある。経皮輸送は、第２の推進力（例えば、化学的透過性もしくは輸送エンハン
サー、吸引、毛管力、対流、浸透圧勾配、濃度勾配、イオン導入、エレクトロポ
レーション、磁場、さらなる超音波、または機械的圧力）の同時適用または引き
続く適用により増強され得る。
【００１４】 （発明の詳細な説明） （Ｉ．定義） 超音波は、約２０ｋＨｚより大きな周波数の音として定義される。治療的超音
波は、代表的に２０ｋＨｚと３ＭＨｚとの間、より代表的には７５０ｋＨｚと３
ＭＨｚとの間である。
波は、代表的に２０ｋＨｚと３ＭＨｚとの間、より代表的には７５０ｋＨｚと３
ＭＨｚとの間である。
【００１５】 超音波伝達（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、皮膚への超音波の適用として定
義され、これは、分子の増強された経皮輸送を生じる。
義され、これは、分子の増強された経皮輸送を生じる。
【００１６】 低周波数超音波伝達または低周波数超音波は、２．５ＭＨｚ未満、より代表的
には１ＭＨｚ未満、より好ましくは２０〜１００ｋＨｚの範囲にある周波数の超
音波伝達または超音波として定義される。
には１ＭＨｚ未満、より好ましくは２０〜１００ｋＨｚの範囲にある周波数の超
音波伝達または超音波として定義される。
【００１７】 分析物は、体内、特に血液、間質液、リンパ、または細胞間液に存在する分子
として定義される。この分析物は、個体に任意の手段により投与される薬物、な
らびに内因性分子を含み得る。
として定義される。この分析物は、個体に任意の手段により投与される薬物、な
らびに内因性分子を含み得る。
【００１８】 分析物抽出は、身体からの分析物の除去であって、代表的には、血液、リンパ
、間質液、または細胞間溶液において、完全または部分的に皮膚を通しての輸送
として定義される。除去は、分析物が皮膚を通過した後であり得、または皮膚内
からの除去であり得る。ここで、本方法は、皮膚内への、または皮膚を通しての
、分析物の部分的な移動を促進する。本明細書で使用される場合、用語通過する
が意味を持つ。
、間質液、または細胞間溶液において、完全または部分的に皮膚を通しての輸送
として定義される。除去は、分析物が皮膚を通過した後であり得、または皮膚内
からの除去であり得る。ここで、本方法は、皮膚内への、または皮膚を通しての
、分析物の部分的な移動を促進する。本明細書で使用される場合、用語通過する
が意味を持つ。
【００１９】 薬物は、治療用、予防用、または診断用の分子または薬剤として定義され、そ
して溶液に溶解または懸濁される形態、固体、あるいはマイクロ粒子もしくはナ
ノ粒子、乳剤、リポソーム、または脂質小胞中にカプセル化されるおよび／また
は分散される形態であり得る。
して溶液に溶解または懸濁される形態、固体、あるいはマイクロ粒子もしくはナ
ノ粒子、乳剤、リポソーム、または脂質小胞中にカプセル化されるおよび／また
は分散される形態であり得る。
【００２０】 薬物送達は、血液、リンパ、間質液、細胞または組織中への薬物の送達として
定義される。
定義される。
【００２１】 経皮輸送は、皮膚内への、もしくは皮膚を通しての分析物の移動、または皮膚
内への、もしくは皮膚を通しての薬物の送達として定義される。膜および皮膚は
、本明細書中で交換可能に使用され、そしてこれらは皮膚、細胞膜、器官、およ
び組織、ならびに他の生物学的表面を含む。
内への、もしくは皮膚を通しての薬物の送達として定義される。膜および皮膚は
、本明細書中で交換可能に使用され、そしてこれらは皮膚、細胞膜、器官、およ
び組織、ならびに他の生物学的表面を含む。
【００２２】 経皮パッチは、皮膚内への、もしくは皮膚を通しての分子の送達または抽出の
ために外部から適用されるデバイスである。
ために外部から適用されるデバイスである。
【００２３】 推進力（ｄｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒｃｅ）は、膜内への、または膜を通しての分
析物または薬物の移動を変化させる、化学的または物理的処理を意味する。
析物または薬物の移動を変化させる、化学的または物理的処理を意味する。
【００２４】 （ＩＩ．増強された輸送の方法） 一般的に、本方法は、以下の工程を包含する：１）皮膚を透過性にするのに十
分な時間として３０分から１０時間までの期間にわたり、輸送が所望される領域
を透過性にするのに効果的時間、ならびに周波数および電圧で皮膚または組織に
低周波数超音波を適用する工程；ならびに２）皮膚が透過性にされる時間にわた
り、連続的または反復して皮膚内への、または皮膚を通して分析物を抽出するか
または薬物を送達する工程。本方法は、輸送または抽出が生じる期間にわたり皮
膚を再度透過性にする工程をさらに含み得る。本方法は、輸送を増強するために
化学的または物理的エンハンサーを使用する工程をさらに含み得る。
分な時間として３０分から１０時間までの期間にわたり、輸送が所望される領域
を透過性にするのに効果的時間、ならびに周波数および電圧で皮膚または組織に
低周波数超音波を適用する工程；ならびに２）皮膚が透過性にされる時間にわた
り、連続的または反復して皮膚内への、または皮膚を通して分析物を抽出するか
または薬物を送達する工程。本方法は、輸送または抽出が生じる期間にわたり皮
膚を再度透過性にする工程をさらに含み得る。本方法は、輸送を増強するために
化学的または物理的エンハンサーを使用する工程をさらに含み得る。
【００２５】 （透過性にすること） 超音波は、好ましくは、約２．５ＭＨｚ以下の周波数、好ましくは、１ＭＨｚ
未満の周波数、より代表的には２０〜１００ｋＨｚの範囲で投与される。曝露は
、代表的には、連続的に２０秒間〜１０分間であるが、より短いおよび／または
パルスであってもよく、例えば、１秒あたり１００〜５００ミリ秒のパルスが皮
膚を透過性にするのに十分な時間である。超音波強度は、好ましくは、使用され
る条件下で、そして使用される特定のデバイスによって、皮膚の温度を約１摂氏
温度〜２摂氏温度を超えて上昇させることも、皮膚に永久的な損傷を与えること
もしないレベルにすべきである。これは代表的には、２０Ｗ／ｃｍ2未満、好ま しくは、１０Ｗ／ｃｍ2未満である。皮膚損傷を避けるために、より高い強度は より短い時間で適用されるように、この強度および適用時間は反比例する。正常
なより低い範囲の超音波は２０ｋＨｚであるが、２０ｋＨｚ未満に周波数を変化
させる（すなわち、音波領域を約１ｋＨｚまで下げる）ことによって匹敵する結
果を達成し得ることが理解されるべきである。必要とされる時間は、超音波の強
度および周波数、ならびに皮膚の状態に依存する。２０ｋＨｚでは、例えば、１
０ｍＷ／ｃｍ2の強度、および５０％の負荷サイクルで、ヒト前腕上の皮膚は、 約５分間で十分に透過性にされる。
未満の周波数、より代表的には２０〜１００ｋＨｚの範囲で投与される。曝露は
、代表的には、連続的に２０秒間〜１０分間であるが、より短いおよび／または
パルスであってもよく、例えば、１秒あたり１００〜５００ミリ秒のパルスが皮
膚を透過性にするのに十分な時間である。超音波強度は、好ましくは、使用され
る条件下で、そして使用される特定のデバイスによって、皮膚の温度を約１摂氏
温度〜２摂氏温度を超えて上昇させることも、皮膚に永久的な損傷を与えること
もしないレベルにすべきである。これは代表的には、２０Ｗ／ｃｍ2未満、好ま しくは、１０Ｗ／ｃｍ2未満である。皮膚損傷を避けるために、より高い強度は より短い時間で適用されるように、この強度および適用時間は反比例する。正常
なより低い範囲の超音波は２０ｋＨｚであるが、２０ｋＨｚ未満に周波数を変化
させる（すなわち、音波領域を約１ｋＨｚまで下げる）ことによって匹敵する結
果を達成し得ることが理解されるべきである。必要とされる時間は、超音波の強
度および周波数、ならびに皮膚の状態に依存する。２０ｋＨｚでは、例えば、１
０ｍＷ／ｃｍ2の強度、および５０％の負荷サイクルで、ヒト前腕上の皮膚は、 約５分間で十分に透過性にされる。
【００２６】 透過性にする超音波は、所定の時間適用され得るか、または透過性になること
が達せられるまでのみ適用され得る。皮膚の状態は、加齢、常食、ストレス、お
よび他の因子に基づいて時間ともに変化し得るため、超音波を適用し、十分な超
音波が適用されることを確認するように、そして皮膚損傷の危険性を最小化する
ように透過性を測定することが好ましくあり得る。いくつかの方法を使用して、
十分に透過性になることがいつ達せられるのかを決定し得る。１つの方法は、参
照部位に対する透過性にされた部位での相対的な皮膚の伝導率を測定することで
ある。これらの測定は、皮膚と接触する電気的に分離した２つの電極を横切る小
さなＡＣまたはＤＣ電位を適用することによって行われる。これらの電極を貫流
する電流はアンメーターを使用して測定され、そして皮膚抵抗は電位および電流
の値を使用して測定される。
が達せられるまでのみ適用され得る。皮膚の状態は、加齢、常食、ストレス、お
よび他の因子に基づいて時間ともに変化し得るため、超音波を適用し、十分な超
音波が適用されることを確認するように、そして皮膚損傷の危険性を最小化する
ように透過性を測定することが好ましくあり得る。いくつかの方法を使用して、
十分に透過性になることがいつ達せられるのかを決定し得る。１つの方法は、参
照部位に対する透過性にされた部位での相対的な皮膚の伝導率を測定することで
ある。これらの測定は、皮膚と接触する電気的に分離した２つの電極を横切る小
さなＡＣまたはＤＣ電位を適用することによって行われる。これらの電極を貫流
する電流はアンメーターを使用して測定され、そして皮膚抵抗は電位および電流
の値を使用して測定される。
【００２７】 十分に透過性になることがいつ達せられるのかを決定するための別の方法は、
絶対的な導電度を測定することである。十分に透過性にされた皮膚は、ほとんど
の状況において、約５ｋｏｈｍｓ以下の抵抗を有するべきである。別の方法は、
分析物（例えば、間質液に幾分定常な量で存在するクレアチニンまたはカルシウ
ム）の経皮的な運動を検出および／または定量することである。これは、抽出お
よび定量されるべき分析物の濃度をキャリブレーションするためか、または透過
性の尺度として使用されるためかのいずれかで使用され得る−すなわち、定常分
析物の濃度がより高い場合、透過性になる程度はより高い。透過性の程度はまた
、送達される薬物または抽出される分析物の濃度を決定するセンサーを使用して
モニターされ得る。透過性が減少した場合、この薬物濃度は減少し、逆の場合も
また同様である。
絶対的な導電度を測定することである。十分に透過性にされた皮膚は、ほとんど
の状況において、約５ｋｏｈｍｓ以下の抵抗を有するべきである。別の方法は、
分析物（例えば、間質液に幾分定常な量で存在するクレアチニンまたはカルシウ
ム）の経皮的な運動を検出および／または定量することである。これは、抽出お
よび定量されるべき分析物の濃度をキャリブレーションするためか、または透過
性の尺度として使用されるためかのいずれかで使用され得る−すなわち、定常分
析物の濃度がより高い場合、透過性になる程度はより高い。透過性の程度はまた
、送達される薬物または抽出される分析物の濃度を決定するセンサーを使用して
モニターされ得る。透過性が減少した場合、この薬物濃度は減少し、逆の場合も
また同様である。
【００２８】 皮膚は、少なくとも３０分間、好ましくは、少なくとも１時間または２時間浸
透可能である。いくつかの条件下において、皮膚は、８時間〜１０時間まで透過
可能の状態のままであり得る。同じ条件化または異なる条件下で、透過性にする
超音波の別の用量で皮膚を再度透過性にすることが望ましくあり得る。
透可能である。いくつかの条件下において、皮膚は、８時間〜１０時間まで透過
可能の状態のままであり得る。同じ条件化または異なる条件下で、透過性にする
超音波の別の用量で皮膚を再度透過性にすることが望ましくあり得る。
【００２９】 いくつかの方法は、透過性になることを長期間、達成または維持するために有
用であり得る。以下にさらに十分に記載されるキャビテーションエンハンサーが
使用され得る。以下に記載される化学的エンハンサーおよび物理学的エンハンサ
ー、ならびに推進力はまた、皮膚の透過性を維持するために作用し得る。さらに
、ラウリル硫酸ナトリウムのような高分子は、例えば、皮膚を透過し、そして皮
膚の開放を維持するためのスペーサー分子として作用し得る。
用であり得る。以下にさらに十分に記載されるキャビテーションエンハンサーが
使用され得る。以下に記載される化学的エンハンサーおよび物理学的エンハンサ
ー、ならびに推進力はまた、皮膚の透過性を維持するために作用し得る。さらに
、ラウリル硫酸ナトリウムのような高分子は、例えば、皮膚を透過し、そして皮
膚の開放を維持するためのスペーサー分子として作用し得る。
【００３０】 （投与部位） 超音波は、好ましくは、皮膚、すなわち、患者の都合ならびに最大薬物浸透ま
たは最大分析物浸透に基づいて選択された部位に投与される。例えば、腕、太腿
、および胃は比較的皮膚が薄い領域および高度な表面の領域を提示するが、手お
よび脚は不均一で硬結されている。好ましい実施態様において、皮膚の透過性を
増加するために、超音波がまず適用されて、次いで、薬物がその部位に適用され
る。ここで、薬物は皮膚を通じて拡散するか、または皮膚を通じて他の様式で輸
送される。
たは最大分析物浸透に基づいて選択された部位に投与される。例えば、腕、太腿
、および胃は比較的皮膚が薄い領域および高度な表面の領域を提示するが、手お
よび脚は不均一で硬結されている。好ましい実施態様において、皮膚の透過性を
増加するために、超音波がまず適用されて、次いで、薬物がその部位に適用され
る。ここで、薬物は皮膚を通じて拡散するか、または皮膚を通じて他の様式で輸
送される。
【００３１】 貧血の患者に皮下に与えられる、代表的な１日あたりのエリトロポエチン用量
は、約４００Ｕである（Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｉｔ
ｉｎ，Ｂｏｍｍｅｒ Ｊ．，Ｒｉｔｚ Ｅ．，Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈ Ｔ．，Ｂｏ
ｍｍｅｒ Ｇ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｔ．，Ｌａｎｃｅｔ，４０６，１９８８に引
用される）。この用量が３段階（各々は、１時間にわたる適用を含む）で送達さ
れる場合、必要とされる経皮束密度は約１４０Ｕ／時間である。この投与量が、
１０時間にわたって継続的に送達される場合、必要とされる経皮束密度の速度は
、４０Ｕ／時間である。エリトロポエチンの１単位は、エリトロポエチン約７．
６ナノ−グラムに相当する。
は、約４００Ｕである（Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｉｔ
ｉｎ，Ｂｏｍｍｅｒ Ｊ．，Ｒｉｔｚ Ｅ．，Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈ Ｔ．，Ｂｏ
ｍｍｅｒ Ｇ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｔ．，Ｌａｎｃｅｔ，４０６，１９８８に引
用される）。この用量が３段階（各々は、１時間にわたる適用を含む）で送達さ
れる場合、必要とされる経皮束密度は約１４０Ｕ／時間である。この投与量が、
１０時間にわたって継続的に送達される場合、必要とされる経皮束密度の速度は
、４０Ｕ／時間である。エリトロポエチンの１単位は、エリトロポエチン約７．
６ナノ−グラムに相当する。
【００３２】 （ＩＩＩ．輸送されるべき分子） この方法は、分析物（例えば、グルコース）のレベルを検出およびモニターす
るために使用され得る。この方法はまた、薬物（例えば、インスリン）を送達す
るためにも使用され得る。この方法は、異なる消費者製品の輸送を増強または引
き起こすために使用され得る。例えば、この方法を使用して、より速く／より強
くそしてまたより長い効果を得るために、色素および目的の他の物質の毛髪への
輸送を増加し得る。この方法は、織物、木材、皮革、繊維などへの物質の含浸お
よび着色のために使用され得る。他の効能としては、より迅速な食物のマリネ化
の促進、真珠培養過程の増強、皮膚状態を処置（例えば、脂肪性浮腫、乾癬斑、
および瘢痕の処置）する分子の透過性の増加が挙げられる。他の効能としては、
目的の細胞産物の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）
、および／または分泌を増強するための細胞培養、発酵への超音波の適用が挙げ
られる。
るために使用され得る。この方法はまた、薬物（例えば、インスリン）を送達す
るためにも使用され得る。この方法は、異なる消費者製品の輸送を増強または引
き起こすために使用され得る。例えば、この方法を使用して、より速く／より強
くそしてまたより長い効果を得るために、色素および目的の他の物質の毛髪への
輸送を増加し得る。この方法は、織物、木材、皮革、繊維などへの物質の含浸お
よび着色のために使用され得る。他の効能としては、より迅速な食物のマリネ化
の促進、真珠培養過程の増強、皮膚状態を処置（例えば、脂肪性浮腫、乾癬斑、
および瘢痕の処置）する分子の透過性の増加が挙げられる。他の効能としては、
目的の細胞産物の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）
、および／または分泌を増強するための細胞培養、発酵への超音波の適用が挙げ
られる。
【００３３】 （薬物送達） 投与されるか、または分析物として測定される薬物には、種々の生物活性剤（
タンパク質およびペプチドを含む）が挙げられる。特定の例は、インスリン、エ
リトロポエチン、およびインターフェロンを含む。他の物質としては、核酸分子
（例えば、アンチセンスおよび治療用タンパク質をコードする遺伝子）、合成の
有機分子および無機分子（例えば、抗炎症剤、抗ウイルス性剤、抗真菌剤、抗生
物質および局所麻酔）、ならびにサッカリドおよびポリサッカリドが挙げられる
。この薬物は、代表的に、水に類似する吸収係数を有する、適切な薬学的に受容
可能なキャリア中で投与される（例えば、水性ゲル、軟膏、ローション、または
懸濁液）。あるいは、経皮パッチはキャリアとして使用され得る。プロテアーゼ
活性を最小化するために、タンパク質およびペプチド薬物とともにプロテアーゼ
インヒビターを含むことが望ましくあり得る。皮膚処置のための分子は、例えば
、レチノイド、色素、およびビタミンＤである。
タンパク質およびペプチドを含む）が挙げられる。特定の例は、インスリン、エ
リトロポエチン、およびインターフェロンを含む。他の物質としては、核酸分子
（例えば、アンチセンスおよび治療用タンパク質をコードする遺伝子）、合成の
有機分子および無機分子（例えば、抗炎症剤、抗ウイルス性剤、抗真菌剤、抗生
物質および局所麻酔）、ならびにサッカリドおよびポリサッカリドが挙げられる
。この薬物は、代表的に、水に類似する吸収係数を有する、適切な薬学的に受容
可能なキャリア中で投与される（例えば、水性ゲル、軟膏、ローション、または
懸濁液）。あるいは、経皮パッチはキャリアとして使用され得る。プロテアーゼ
活性を最小化するために、タンパク質およびペプチド薬物とともにプロテアーゼ
インヒビターを含むことが望ましくあり得る。皮膚処置のための分子は、例えば
、レチノイド、色素、およびビタミンＤである。
【００３４】 １つの実施態様において、薬物は、送達デバイスの形態であるか、または送達
デバイス中にカプセル化された形態である（例えば、リポソーム、脂質小胞、エ
マルジョンまたは高分子ナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、あるいはミクロ
スフェア（特に指定のない限り、微粒子として総称して言及される））。これら
は、以下のポリマーから形成され得る：例えば、ポリヒドロキシ酸、ポリオルト
エステル、ポリ酸無水物、およびポリファスフォーゼン、または天然ポリマー（
例えば、コラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギ
ン酸塩および他のポリサッカリド）、ならびにそれらの組み合わせ。微粒子は、
０．００１〜１００ミクロンの直径を有し得るが、１０ミクロン未満の直径が望
ましい。微粒子は、親油性物質または疎水性分子のような透過性を増加する物質
（例えば、ポリアルキレンオキシドポリマー、および結合体（例えば、ポリエチ
レングリコール））で被覆され得るか、またはそれから形成され得る。
デバイス中にカプセル化された形態である（例えば、リポソーム、脂質小胞、エ
マルジョンまたは高分子ナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、あるいはミクロ
スフェア（特に指定のない限り、微粒子として総称して言及される））。これら
は、以下のポリマーから形成され得る：例えば、ポリヒドロキシ酸、ポリオルト
エステル、ポリ酸無水物、およびポリファスフォーゼン、または天然ポリマー（
例えば、コラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギ
ン酸塩および他のポリサッカリド）、ならびにそれらの組み合わせ。微粒子は、
０．００１〜１００ミクロンの直径を有し得るが、１０ミクロン未満の直径が望
ましい。微粒子は、親油性物質または疎水性分子のような透過性を増加する物質
（例えば、ポリアルキレンオキシドポリマー、および結合体（例えば、ポリエチ
レングリコール））で被覆され得るか、またはそれから形成され得る。
【００３５】 超音波は、適用デバイスのサイズとほぼ等しい皮膚の領域に適用されるべきで
ある。例えば、経皮ＦｅｎｔａｎｙｌTMパッチ［ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ］の表面は４０ｃｍ2であるため、超音波は４０ｃｍ2の表面積で投与される
べきである。
ある。例えば、経皮ＦｅｎｔａｎｙｌTMパッチ［ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ］の表面は４０ｃｍ2であるため、超音波は４０ｃｍ2の表面積で投与される
べきである。
【００３６】 患者の処置のために必要とされる適用レジメは、薬物の推奨投与量および薬物
の流量速度に基づいて算出され得る。代表的な糖尿病患者（体重７０ｋｇ）は、
約１２単位のインスリンを１日に３回受ける（１日あたりの全用量は約３６単位
：「Ｗｏｒｌｄ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
」Ｋｒａｌｌ，Ｌ．Ｐ．（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８に引用される） 。各インスリン用量が１時間にわたり、超音波伝達（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ
）によって投与される場合、要求される経皮流量は、１時間あたり１２Ｕである
。１単位（ＩＵ）のインスリンは、約４０ｍｇのインスリンに一致することに注
意のこと。インスリンは、１００Ｕ／ｍｌの溶液［ＨｕｍｕｌｉｎTM］として市
販されている。
の流量速度に基づいて算出され得る。代表的な糖尿病患者（体重７０ｋｇ）は、
約１２単位のインスリンを１日に３回受ける（１日あたりの全用量は約３６単位
：「Ｗｏｒｌｄ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
」Ｋｒａｌｌ，Ｌ．Ｐ．（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８に引用される） 。各インスリン用量が１時間にわたり、超音波伝達（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ
）によって投与される場合、要求される経皮流量は、１時間あたり１２Ｕである
。１単位（ＩＵ）のインスリンは、約４０ｍｇのインスリンに一致することに注
意のこと。インスリンは、１００Ｕ／ｍｌの溶液［ＨｕｍｕｌｉｎTM］として市
販されている。
【００３７】 癌またはウイルス感染を罹患している患者に、各時間で与えられる代表的なγ
インターフェロン用量は、約５×１０6Ｕである（Ｇｒｕｐｓ Ｊ．Ｗ．，Ｆｒ ｏｈｍｕｌｌｅｒ Ｈ．Ｇ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，６４（３）２１
８−２２０；Ｐａｒｋｉｎ Ｊ．Ｍ．，Ｅａｌｅｓ Ｌ．，Ｇａｌａｚｋａ Ａ
．，Ｐｉｎｃｈｉｎｇ Ａ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９８７，２９４：１１８
５−１１８６）。αインターフェロンおよびβインターフェロンの類似の用量も
また、ウイルス感染および癌に罹患している患者の免疫応答を増強することが示
されている（「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｄｕｃｅｒｓ」，Ｓｔｒｉｎｇｆｅ
ｌｌｏｗ Ｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８６
に引用される）。このインターフェロン用量が１時間にわたり与えられるような
場合、要求される経皮流量は、１時間あたり５×１０6Ｕである。１単位のγイ ンターフェロンは、約１ｐｇのγインターフェロンに一致することに注意のこと
。
インターフェロン用量は、約５×１０6Ｕである（Ｇｒｕｐｓ Ｊ．Ｗ．，Ｆｒ ｏｈｍｕｌｌｅｒ Ｈ．Ｇ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，６４（３）２１
８−２２０；Ｐａｒｋｉｎ Ｊ．Ｍ．，Ｅａｌｅｓ Ｌ．，Ｇａｌａｚｋａ Ａ
．，Ｐｉｎｃｈｉｎｇ Ａ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９８７，２９４：１１８
５−１１８６）。αインターフェロンおよびβインターフェロンの類似の用量も
また、ウイルス感染および癌に罹患している患者の免疫応答を増強することが示
されている（「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｄｕｃｅｒｓ」，Ｓｔｒｉｎｇｆｅ
ｌｌｏｗ Ｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８６
に引用される）。このインターフェロン用量が１時間にわたり与えられるような
場合、要求される経皮流量は、１時間あたり５×１０6Ｕである。１単位のγイ ンターフェロンは、約１ｐｇのγインターフェロンに一致することに注意のこと
。
【００３８】 （分析物） 種々の分析物は、血液、間質液および／またはリンパにおいて、慣用的に測定
される。測定され得る代表的な分析物の例としては、血糖（グルコース）、コレ
ステロール、ビリルビン、クレアチニン、ビタミンＫまたは他の凝固因子、尿酸
、癌胎児抗原または他の腫瘍抗原、ならびに種々の生殖ホルモン（例えば、排卵
または妊娠に関連するホルモン）が挙げられる。測定され得る他の分析物として
は、アルコールおよび薬物が挙げられる。
される。測定され得る代表的な分析物の例としては、血糖（グルコース）、コレ
ステロール、ビリルビン、クレアチニン、ビタミンＫまたは他の凝固因子、尿酸
、癌胎児抗原または他の腫瘍抗原、ならびに種々の生殖ホルモン（例えば、排卵
または妊娠に関連するホルモン）が挙げられる。測定され得る他の分析物として
は、アルコールおよび薬物が挙げられる。
【００３９】 一般に、分析物の抽出後に、皮膚を透過性にする超音波の適用を行う。次いで
、分析物を、それが拡散するか、または他の様式で皮膚を通じて輸送される場合
に回収する。多くの場合において、透過性にされた皮膚に対して減圧を適用する
ことが望ましい。他の場合において、減圧および／またはさらに以下に記載され
る、さらなる推進力を適用することが望ましい。この分析物は、回収物質（例え
ば、液体またはゲル）を含み得る、皮膚に配置されたリザーバ内に回収され得る
。いくつかの実施態様において、この分析物は、この分析物の存在および／また
は量を検出する回収媒体内に、直接的に回収され得る。
、分析物を、それが拡散するか、または他の様式で皮膚を通じて輸送される場合
に回収する。多くの場合において、透過性にされた皮膚に対して減圧を適用する
ことが望ましい。他の場合において、減圧および／またはさらに以下に記載され
る、さらなる推進力を適用することが望ましい。この分析物は、回収物質（例え
ば、液体またはゲル）を含み得る、皮膚に配置されたリザーバ内に回収され得る
。いくつかの実施態様において、この分析物は、この分析物の存在および／また
は量を検出する回収媒体内に、直接的に回収され得る。
【００４０】 またこの方法を使用して、分析物を測定し得るように皮膚から分析物を抽出す
るのではなく、分析物を皮膚表面のより近くに引き付け得る。例えば、近赤外分
光法を用いる、インビボでの非侵襲性のグルコースの測定が提案されている。し
かし、近赤外の浸透深度は、確かな測定に十分ではない。本明細書中に記載され
る方法を使用して、グルコースを測定し得る皮膚表面近傍にまでグルコースを抽
出し得る。
るのではなく、分析物を皮膚表面のより近くに引き付け得る。例えば、近赤外分
光法を用いる、インビボでの非侵襲性のグルコースの測定が提案されている。し
かし、近赤外の浸透深度は、確かな測定に十分ではない。本明細書中に記載され
る方法を使用して、グルコースを測定し得る皮膚表面近傍にまでグルコースを抽
出し得る。
【００４１】 （ＩＶ．輸送エンハンサー） 透過性にする超音波の前、中、または後に適用され得る経皮輸送エンハンサー
は、物理的推進力および化学的エンハンサーまたは化学的推進力を含む。
は、物理的推進力および化学的エンハンサーまたは化学的推進力を含む。
【００４２】 （界面活性剤、ならびに他の化学的エンハンサーおよび化学的推進力） 化学的エンハンサーは、脂質二重層破壊剤および可溶化エンハンサーを含む。
化学的エンハンサーは、異なる機構により薬物輸送を増加することが見出されて
いる。脂質を通じて透過性を増強する化学物質は、公知であり、そして市販され
ている。例えば、エタノールは、薬物の可溶性を１０，０００倍まで増加し、そ
して皮膚を通じてエストラジオールの１４０倍の束密度増加を生じることが見出
されているのに対して、不飽和脂肪酸は、脂質二重層の流動性を増加させること
が示されている。脂質二重層を破壊する脂肪酸の例としては、リノール酸、カプ
リン酸、ラウリン酸、およびネオデカン酸が挙げられ、これらは溶媒中に存在し
得る。適切な溶媒としては、水；ジオール（例えば、プロピレングリコールおよ
びグリセロール）；モノ−アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、お
よび高級アルコール）；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび他のｎ−
置換型−アルキル−アザシクロアルキル−２−オンならびに他のｎ−置換型−ア
ルキル−アザシクロアルキル−２−オン（アゾン）が挙げられる。
化学的エンハンサーは、異なる機構により薬物輸送を増加することが見出されて
いる。脂質を通じて透過性を増強する化学物質は、公知であり、そして市販され
ている。例えば、エタノールは、薬物の可溶性を１０，０００倍まで増加し、そ
して皮膚を通じてエストラジオールの１４０倍の束密度増加を生じることが見出
されているのに対して、不飽和脂肪酸は、脂質二重層の流動性を増加させること
が示されている。脂質二重層を破壊する脂肪酸の例としては、リノール酸、カプ
リン酸、ラウリン酸、およびネオデカン酸が挙げられ、これらは溶媒中に存在し
得る。適切な溶媒としては、水；ジオール（例えば、プロピレングリコールおよ
びグリセロール）；モノ−アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、お
よび高級アルコール）；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび他のｎ−
置換型−アルキル−アザシクロアルキル−２−オンならびに他のｎ−置換型−ア
ルキル−アザシクロアルキル−２−オン（アゾン）が挙げられる。
【００４３】 二成分系に必ずしも関連しない、他の化学的エンハンサーとしては、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＨｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，
５５１，５５４号；Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，７１１，６０２
号；およびＨｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，７１１，６０６号に記載
されるようなＤＭＳＯの水溶液、ならびにＣｏｏｐｅに対する米国特許第４，５
５７，９４３号に示されるような、アゾン（ｎ−置換型−アルキル−アザシクロ
アルキル−２−オン）が挙げられる。
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＨｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，
５５１，５５４号；Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，７１１，６０２
号；およびＨｅｒｓｃｈｌｅｒに対する米国特許第３，７１１，６０６号に記載
されるようなＤＭＳＯの水溶液、ならびにＣｏｏｐｅに対する米国特許第４，５
５７，９４３号に示されるような、アゾン（ｎ−置換型−アルキル−アザシクロ
アルキル−２−オン）が挙げられる。
【００４４】 界面活性剤は、いくつかの薬物に対する可溶化エンハンサーとして、ならびに
脂質二重層を流動化することによる透過性エンハンサーとして作用し得る。好ま
しい界面活性剤は、約０．２５〜５％、好ましくは約１％の量で存在するラウリ
ル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。他の有用な界面活性剤は、脂肪酸、脂肪ア
ルコール、脂肪酸エステル、アルキルスルホン酸塩、スルホン酸のナトリウム塩
、アルキルスルホン酸、ＴｗｅｅｎTM、ＳｐａｍTM、およびｐｌｕｒｏｎｉｃｓ TM が挙げられ、代表的には０．２５〜５％重量／体積の範囲の濃度である。
脂質二重層を流動化することによる透過性エンハンサーとして作用し得る。好ま
しい界面活性剤は、約０．２５〜５％、好ましくは約１％の量で存在するラウリ
ル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。他の有用な界面活性剤は、脂肪酸、脂肪ア
ルコール、脂肪酸エステル、アルキルスルホン酸塩、スルホン酸のナトリウム塩
、アルキルスルホン酸、ＴｗｅｅｎTM、ＳｐａｍTM、およびｐｌｕｒｏｎｉｃｓ TM が挙げられ、代表的には０．２５〜５％重量／体積の範囲の濃度である。
【００４５】 （物理的エンハンサー） 物理的推進力は、吸引、浸透圧勾配、濃度勾配、イオン導入、エレクトロポレ
ーション、磁場、付加的な超音波、および機械的圧力が挙げられる。
ーション、磁場、付加的な超音波、および機械的圧力が挙げられる。
【００４６】 物理的推進力は、好ましくは、最初の透過性にする超音波の後に適用され、検
体または薬物の、皮膚または組織内にまたはそれらを通した輸送を増強する。推
進力は、透過性にする期間に、その期間を通して連続的に、または間隔をおいて
適用され得る。
体または薬物の、皮膚または組織内にまたはそれらを通した輸送を増強する。推
進力は、透過性にする期間に、その期間を通して連続的に、または間隔をおいて
適用され得る。
【００４７】 機械的圧力は、正の圧力または減圧のような負の圧力であり得る。吸引は、皮
膚を越えて対流的輸送を誘導し得、従って経皮輸送における超音波の効果を増強
させる。
膚を越えて対流的輸送を誘導し得、従って経皮輸送における超音波の効果を増強
させる。
【００４８】 浸透圧勾配は、塩（例えば、２Ｍ ＮａＣｌ）またはマンニトール（生理食塩
水中の１Ｍ溶液）およびデキストランのような糖を使用して、適用され得る。
水中の１Ｍ溶液）およびデキストランのような糖を使用して、適用され得る。
【００４９】 電流の適用は、異なる機構により経皮輸送を増強させる。第一に、電場の適用
は、皮膚を越えて荷電分子の輸送に対してさらなる推進力を提供し（電気泳動）
、および第二に、電場の適用に起因するイオン運動は、皮膚を越えて対流を誘導
し得、電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｓｍｏｓｉｓ）と言われる。この機構は、イオ
ン導入間の中性分子の経皮輸送において優位な役割を果すと考えられる。イオン
導入は、０より大きく約１ｍＡ／ｃｍ2までの電流密度での、電流の適用、好ま しくはＤＣ、またはＡＣを含む。代表的には、抵抗が長時間に、０ボルトより大
きく４ボルトまでの間の範囲で通常変化するために、定電圧を適用する。
は、皮膚を越えて荷電分子の輸送に対してさらなる推進力を提供し（電気泳動）
、および第二に、電場の適用に起因するイオン運動は、皮膚を越えて対流を誘導
し得、電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｓｍｏｓｉｓ）と言われる。この機構は、イオ
ン導入間の中性分子の経皮輸送において優位な役割を果すと考えられる。イオン
導入は、０より大きく約１ｍＡ／ｃｍ2までの電流密度での、電流の適用、好ま しくはＤＣ、またはＡＣを含む。代表的には、抵抗が長時間に、０ボルトより大
きく４ボルトまでの間の範囲で通常変化するために、定電圧を適用する。
【００５０】 超音波で前処理された皮膚に対する磁場の適用は、皮膚を横切っての磁性的に
活性な種のより多量の輸送を生じる。例えば、磁気粒子を負荷されたポリマー微
粒子は、超音波伝達（ｓｏｎｏｆｏｒｅｓｉｓ）および磁場を使用して、皮膚を
越えて輸送され得る。
活性な種のより多量の輸送を生じる。例えば、磁気粒子を負荷されたポリマー微
粒子は、超音波伝達（ｓｏｎｏｆｏｒｅｓｉｓ）および磁場を使用して、皮膚を
越えて輸送され得る。
【００５１】 付加的な超音波は、最初の透過性にする超音波より高い、より低い、または同
じ周波数で適用され得る。他の場合では、透過性にされる皮膚を保つために、よ
り低い周波数の、「持続」用量の超音波が使用することが好ましくあり得る。
じ周波数で適用され得る。他の場合では、透過性にされる皮膚を保つために、よ
り低い周波数の、「持続」用量の超音波が使用することが好ましくあり得る。
【００５２】 （空洞形成エンハンサー） より多くの経皮輸送は、皮膚の内側または外側のいずれかに空洞形成を誘導す
ることにより達成され得る。空洞形成は、ＳＣのケラチノサイト中に存在する液
体およびエアポケットに存在する空気泡の増殖および振動である。低周波数の超
音波の適用は、皮膚の内側ならびに外側に空洞形成を誘導し、そしてＳＣ脂質二
重層を組織破壊し、それによって経皮輸送を増強するようである。さらに、空洞
形成泡の振動は、破壊された脂質領域内に有意な水の貫入を生じ得、そしてＳＣ
の細胞内脂質を通じて水性チャネルの形成を生じ得る。このことは、破壊された
脂質ドメインを越え、次いでケラチノサイトおよびＳＣ全体を越えて浸透物の輸
送を可能にする。この輸送経路は、受動輸送と比較して増強された経皮輸送を生
じ得る。なぜなら、水を通した浸透物の拡散係数（これは、超音波により発生さ
れるチャネルを主に占めるようである）は、整列された脂質二重層を通す浸透物
より１０００倍まで高く、そしてこれらの水性チャネルの輸送経路の長さは、受
動輸送の場合の蛇行状の細胞内脂質を通すものより、はるかに短く（２５分の１
まで）あり得るからである。
ることにより達成され得る。空洞形成は、ＳＣのケラチノサイト中に存在する液
体およびエアポケットに存在する空気泡の増殖および振動である。低周波数の超
音波の適用は、皮膚の内側ならびに外側に空洞形成を誘導し、そしてＳＣ脂質二
重層を組織破壊し、それによって経皮輸送を増強するようである。さらに、空洞
形成泡の振動は、破壊された脂質領域内に有意な水の貫入を生じ得、そしてＳＣ
の細胞内脂質を通じて水性チャネルの形成を生じ得る。このことは、破壊された
脂質ドメインを越え、次いでケラチノサイトおよびＳＣ全体を越えて浸透物の輸
送を可能にする。この輸送経路は、受動輸送と比較して増強された経皮輸送を生
じ得る。なぜなら、水を通した浸透物の拡散係数（これは、超音波により発生さ
れるチャネルを主に占めるようである）は、整列された脂質二重層を通す浸透物
より１０００倍まで高く、そしてこれらの水性チャネルの輸送経路の長さは、受
動輸送の場合の蛇行状の細胞内脂質を通すものより、はるかに短く（２５分の１
まで）あり得るからである。
【００５３】 空洞形成は、ガス泡、間隙、または微粒子の形態中に核を提供することにより
増強されうる。空洞形成エンハンサーの例としては、フッ化炭素、粒子状物質（
例えば、微粒子、シリカ、二酸化チタン粒子、ポリマー粒子）、ガス（例えば、
アルゴン、空気）および安定化された空気泡が挙げられる。
増強されうる。空洞形成エンハンサーの例としては、フッ化炭素、粒子状物質（
例えば、微粒子、シリカ、二酸化チタン粒子、ポリマー粒子）、ガス（例えば、
アルゴン、空気）および安定化された空気泡が挙げられる。
【００５４】 皮膚表面上の空洞形成の発生はまた、スポットを除く超音波の適用の領域全体
で、湿潤剤を皮膚表面にコーティングすることにより増強され得る。空洞形成は
、好ましくは、皮膚およびコーティングの湿潤特性における差異に起因して、ス
ポットで生じ得る。コーティングは、ポリ（メチルメタクリル酸）のようなポリ
マーから作製され得るか、またはそれは、例えば、ポリ（二フッ化ビニル）から
作製される膜であり得る。
で、湿潤剤を皮膚表面にコーティングすることにより増強され得る。空洞形成は
、好ましくは、皮膚およびコーティングの湿潤特性における差異に起因して、ス
ポットで生じ得る。コーティングは、ポリ（メチルメタクリル酸）のようなポリ
マーから作製され得るか、またはそれは、例えば、ポリ（二フッ化ビニル）から
作製される膜であり得る。
【００５５】 （Ｖ．経皮輸送のデバイス） 超音波デバイスは、好ましくは、トランスデューサー、および可搬型または卓
上超音波発生器を含む。超音波発生器はまた、皮膚の耐性および／または分析物
濃度の測定のための回路、および測定された分析物濃度の表示器を備え得る。ト
ランスデューサーは、皮膚に対して、または皮膚の近くに設置され、そして超音
波は、規定された時間の期間に活性化される。化学的エンハンサーまたは物理的
推進力の引き続く適用は、同じデバイスまたは別のデバイスを使用して、適用さ
れうる。抽出された分析物は、デバイス中で収集され得るか、または好ましくは
、より小型の収集リザーバ（例えば、パッチ）中で収集され得る。薬物は、デバ
イスから送達され得、または好ましくは、薬物リサーバー（例えば、パッチ）か
ら送達され得る。
上超音波発生器を含む。超音波発生器はまた、皮膚の耐性および／または分析物
濃度の測定のための回路、および測定された分析物濃度の表示器を備え得る。ト
ランスデューサーは、皮膚に対して、または皮膚の近くに設置され、そして超音
波は、規定された時間の期間に活性化される。化学的エンハンサーまたは物理的
推進力の引き続く適用は、同じデバイスまたは別のデバイスを使用して、適用さ
れうる。抽出された分析物は、デバイス中で収集され得るか、または好ましくは
、より小型の収集リザーバ（例えば、パッチ）中で収集され得る。薬物は、デバ
イスから送達され得、または好ましくは、薬物リサーバー（例えば、パッチ）か
ら送達され得る。
【００５６】 （超音波チャネリングまたは集束） 超音波により誘導された経皮輸送の増強は、超音波の圧力振幅増加を伴い、増
加する。しかし、高い超音波の圧力増幅の適用は、それに関連する不快感により
禁止されている。超音波により誘導された不快感の範囲は、おそらく超音波に対
するより多くの痛みのレセプターの曝露に起因して、適用範囲の増加に伴い増加
する。小さい領域に対する高エネルギーの超音波の適用は、過度の痛みを回避し
、そして経皮的な分析物抽出または薬物送達の最適な条件を提供する。幾何的な
チャネリングを使用して、またはＳｏｎｔｒａによりＷＯ９８／００１９４にお
いて記載されるような振動エレメントを使用して、小さい領域に対する超音波の
適用を達成することは可能である。あるいは、いくつかの場合（特に薬物送達）
において、より大きな皮膚表面の領域に対して薬物を適用することはより好まし
くあり得、この場合、拡散性の超音波が好ましい。
加する。しかし、高い超音波の圧力増幅の適用は、それに関連する不快感により
禁止されている。超音波により誘導された不快感の範囲は、おそらく超音波に対
するより多くの痛みのレセプターの曝露に起因して、適用範囲の増加に伴い増加
する。小さい領域に対する高エネルギーの超音波の適用は、過度の痛みを回避し
、そして経皮的な分析物抽出または薬物送達の最適な条件を提供する。幾何的な
チャネリングを使用して、またはＳｏｎｔｒａによりＷＯ９８／００１９４にお
いて記載されるような振動エレメントを使用して、小さい領域に対する超音波の
適用を達成することは可能である。あるいは、いくつかの場合（特に薬物送達）
において、より大きな皮膚表面の領域に対して薬物を適用することはより好まし
くあり得、この場合、拡散性の超音波が好ましい。
【００５７】 （トランスデューサー） トランスデューサーは、好ましくは、適切な電気シグナル発生器および増幅器
を使用して、２０ｋＨｚと２．５ＭＨｚとの間の範囲における周波数で操作され
得る。より好ましくは、トランスデューサーは、２０と１００ｋＨｚとの間の範
囲における周波数で操作される。振幅、衝撃係数（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ）、皮
膚からの距離、および適用時間を含むが、これに限定されない他の超音波パラメ
ーターは、経皮輸送の十分な増強を達成するために変化され得る。強度は、好ま
しくは、０〜２０Ｗ／ｃｍ2で変化する。衝撃係数は、１と１００％との間から 変化し得る。トランスデューサーは、皮膚から０．１と１０ｍｍとの間の距離で
位置され得る。適用時間は、好ましくは、２０秒と５分との間の範囲である。
を使用して、２０ｋＨｚと２．５ＭＨｚとの間の範囲における周波数で操作され
得る。より好ましくは、トランスデューサーは、２０と１００ｋＨｚとの間の範
囲における周波数で操作される。振幅、衝撃係数（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ）、皮
膚からの距離、および適用時間を含むが、これに限定されない他の超音波パラメ
ーターは、経皮輸送の十分な増強を達成するために変化され得る。強度は、好ま
しくは、０〜２０Ｗ／ｃｍ2で変化する。衝撃係数は、１と１００％との間から 変化し得る。トランスデューサーは、皮膚から０．１と１０ｍｍとの間の距離で
位置され得る。適用時間は、好ましくは、２０秒と５分との間の範囲である。
【００５８】 （結合媒体） 超音波は、代表的には、水性または非水性の結合媒体で満たされた空洞を通し
て適用され得る。結合媒体は、トランスデューサーから皮膚までの超音波エネル
ギーの効率的な伝達を増加する。これらの結合媒体の適切な混合物はまた、皮膚
近辺で、または皮膚内部で空洞形成活性を増強し、皮膚内への、または皮膚を越
える分子の輸送の透過性および有効性を増強する。結合媒体はまた、分析物抽出
または薬物送達媒体としての役目を果し得るか、分析物抽出または薬物送達前に
取り除かれ得る。
て適用され得る。結合媒体は、トランスデューサーから皮膚までの超音波エネル
ギーの効率的な伝達を増加する。これらの結合媒体の適切な混合物はまた、皮膚
近辺で、または皮膚内部で空洞形成活性を増強し、皮膚内への、または皮膚を越
える分子の輸送の透過性および有効性を増強する。結合媒体はまた、分析物抽出
または薬物送達媒体としての役目を果し得るか、分析物抽出または薬物送達前に
取り除かれ得る。
【００５９】 結合媒体は、水、生理食塩水、エタノールおよびイソプロパノールを含むアル
コール（水溶液中１０〜１００％の濃度範囲で）、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、
ＳＬＳ、またはＳＤＳのような界面活性剤（好ましくは、水溶液中０．００１と
１０％との間の濃度範囲で）、ＤＭＳＯ（好ましくは、水溶液中１０と１００％
との間の濃度範囲で）、リノール酸のような脂肪酸（好ましくは、エタノール−
水（５０：５０）混合物中０．１と２％との間の濃度範囲で）、アゾン（好まし
くは、エタノール−水（５０：５０）混合物中０．１と１０％との間の濃度範囲
で）、水溶液中、好ましくは０．１と５０％との間の濃度範囲でのポリエチレン
グリコール、水溶液中、好ましくは０．１と１００ｍｇ／ｍｌとの間の濃度範囲
でのヒスタミン、好ましくは１と１００ｍＭとの間の濃度範囲でのＥＤＴＡ、好
ましくは１と１００ｍＭとの間の濃度範囲での水酸化ナトリウム、およびそれら
の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
コール（水溶液中１０〜１００％の濃度範囲で）、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、
ＳＬＳ、またはＳＤＳのような界面活性剤（好ましくは、水溶液中０．００１と
１０％との間の濃度範囲で）、ＤＭＳＯ（好ましくは、水溶液中１０と１００％
との間の濃度範囲で）、リノール酸のような脂肪酸（好ましくは、エタノール−
水（５０：５０）混合物中０．１と２％との間の濃度範囲で）、アゾン（好まし
くは、エタノール−水（５０：５０）混合物中０．１と１０％との間の濃度範囲
で）、水溶液中、好ましくは０．１と５０％との間の濃度範囲でのポリエチレン
グリコール、水溶液中、好ましくは０．１と１００ｍｇ／ｍｌとの間の濃度範囲
でのヒスタミン、好ましくは１と１００ｍＭとの間の濃度範囲でのＥＤＴＡ、好
ましくは１と１００ｍＭとの間の濃度範囲での水酸化ナトリウム、およびそれら
の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【００６０】 薬物送達の場合において、結合媒体はまた、拡散、または対流およびイオン導
入を含む他の推進力により、皮膚を越えて輸送される薬物を含む。
入を含む他の推進力により、皮膚を越えて輸送される薬物を含む。
【００６１】 結合媒体はまた、化学的エンハンサーを含み得る。輸送の増強は、毛管透過性
エンハンサー（例えば、ヒスタミン）を結合媒体に添加することにより取得し得
る。結合媒体中におけるヒスタミンの濃度は、０．１と１００ｍｇ／ｍｌとの間
の範囲であり得る。これら薬剤は、超音波の適用中に表皮を越えて送達され得、
そして局所的な体液の圧力を増加する局所的な水腫を引き起こし得、そして皮膚
を越える分析物の輸送を増強し得る。さらに、水腫に起因する自由体液の発生は
、局所的に空洞形成を誘導し、その結果、皮膚を越える分析物ならびに薬物の輸
送を増強し得る。
エンハンサー（例えば、ヒスタミン）を結合媒体に添加することにより取得し得
る。結合媒体中におけるヒスタミンの濃度は、０．１と１００ｍｇ／ｍｌとの間
の範囲であり得る。これら薬剤は、超音波の適用中に表皮を越えて送達され得、
そして局所的な体液の圧力を増加する局所的な水腫を引き起こし得、そして皮膚
を越える分析物の輸送を増強し得る。さらに、水腫に起因する自由体液の発生は
、局所的に空洞形成を誘導し、その結果、皮膚を越える分析物ならびに薬物の輸
送を増強し得る。
【００６２】 （センサ） このデバイスは、化学センサ、バイオセンサ、または他の測定システムのよう
な一体型のセンサを備え、完成抽出／測定システムを形成し得る。このユニット
は、閉鎖循環（ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ）の薬物送達ユニットとして機能するよ
うに構築され得、これは薬物送達手段、分析物回収手段、分析物を測定するため
の検出手段、および薬物送達手段に対するシグナルを提供するためのコントロー
ル手段を含む。好ましい実施態様では、このユニットは、液体を回収するための
サブユニットを含み、そしてグルコースの濃度を計算する（例えば、必要なイン
スリンの量を決定し、そしてインスリンのその量を送達する）。
な一体型のセンサを備え、完成抽出／測定システムを形成し得る。このユニット
は、閉鎖循環（ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ）の薬物送達ユニットとして機能するよ
うに構築され得、これは薬物送達手段、分析物回収手段、分析物を測定するため
の検出手段、および薬物送達手段に対するシグナルを提供するためのコントロー
ル手段を含む。好ましい実施態様では、このユニットは、液体を回収するための
サブユニットを含み、そしてグルコースの濃度を計算する（例えば、必要なイン
スリンの量を決定し、そしてインスリンのその量を送達する）。
【００６３】 このデバイスは、抽出された分析物の量または薬物送達の量もしくは速度をア
ッセイするための手段を含み得る。例えば、色の変化を生じるアッセイ方法が用
いられ得る。色の変化は、頂部のウインドウを通して使い捨て可能なチャンバー
に入る光のビームを用いて決定され得た。この分析物はまた、酵素電極またはバ
イオセンサの使用を通じてチャンバーにおいて決定され得る。分析物検出システ
ムは、目的の分析物と反応する酵素、および反応の内容物を測定する電気化学ト
ランスデューサーまたは光学トランスデューサーのいずれかからなり得る。この
ような酵素の例は、グルコースオキシダーゼおよびグルコースデヒドロゲナーゼ
である。
ッセイするための手段を含み得る。例えば、色の変化を生じるアッセイ方法が用
いられ得る。色の変化は、頂部のウインドウを通して使い捨て可能なチャンバー
に入る光のビームを用いて決定され得た。この分析物はまた、酵素電極またはバ
イオセンサの使用を通じてチャンバーにおいて決定され得る。分析物検出システ
ムは、目的の分析物と反応する酵素、および反応の内容物を測定する電気化学ト
ランスデューサーまたは光学トランスデューサーのいずれかからなり得る。この
ような酵素の例は、グルコースオキシダーゼおよびグルコースデヒドロゲナーゼ
である。
【００６４】 グルコースのための酵素電極の例は、表面にグルコースオキシダーゼが固定さ
れたスクリーンプリントされた電極およびフェロセンまたはその誘導体のような
電子メディエータである。グルコースの酸化により作製された電子は、メディエ
ータを経由してグルコースオキシダーゼから電極へ移送される。従って、分析物
溶液中のグルコースの濃度は、作製された電流に比例する。さらなる別の検出機
構は、近赤外線分光法に基づいて用いられ得る。この方法において、ゲルにおい
て抽出されたグルコースの濃度は、２つのウインドウを通したチャンバーを通過
する近赤外線光の吸収により検出される。光が通過するウインドウは、超音波ト
ランスデューサーから分けられ得るか、またはビームはトランスデューサーを直
接通過し得る。
れたスクリーンプリントされた電極およびフェロセンまたはその誘導体のような
電子メディエータである。グルコースの酸化により作製された電子は、メディエ
ータを経由してグルコースオキシダーゼから電極へ移送される。従って、分析物
溶液中のグルコースの濃度は、作製された電流に比例する。さらなる別の検出機
構は、近赤外線分光法に基づいて用いられ得る。この方法において、ゲルにおい
て抽出されたグルコースの濃度は、２つのウインドウを通したチャンバーを通過
する近赤外線光の吸収により検出される。光が通過するウインドウは、超音波ト
ランスデューサーから分けられ得るか、またはビームはトランスデューサーを直
接通過し得る。
【００６５】 アッセイ手段の補正は、第二の分析物の濃度を用いて達成され得る。第一の分
析物は、正規化させる、第二の分析物の濃度により、抽出間および部位間の変動
性を低下させ得る。第二の分析物の例は、塩、クレアチニン、コレステロールお
よびトリグリセリドを含むがこれらに限定されない。塩の測定は、Ｎａ+もしく はＣａ2+のような特定のイオンの測定または溶液の伝導性を用いる全体的なイオ
ン測定を含む。正規化は、線形または非線形の関係であり得る。
析物は、正規化させる、第二の分析物の濃度により、抽出間および部位間の変動
性を低下させ得る。第二の分析物の例は、塩、クレアチニン、コレステロールお
よびトリグリセリドを含むがこれらに限定されない。塩の測定は、Ｎａ+もしく はＣａ2+のような特定のイオンの測定または溶液の伝導性を用いる全体的なイオ
ン測定を含む。正規化は、線形または非線形の関係であり得る。
【００６６】 （指標） 特別の目的は、皮膚、器官および他の組織に対する再生医薬のための超音波の
適用、ならびに細胞をキャリア上で培養する組織工学における超音波の適用であ
り、そして輸送特性が重要である。
適用、ならびに細胞をキャリア上で培養する組織工学における超音波の適用であ
り、そして輸送特性が重要である。
【００６７】 （実施例１：グルコースの抽出および測定） 末梢血管疾患または他の公知の糖尿病性合併症を有さない、１〜２０年間の１
型糖尿病と診断された、１８〜４０歳の７名のボランティア（男性４名および女
性３名）が、この試験に参加した。被験体を臨床検査センターに収容し、そして
通常の日常の手段およびインスリン注射レジメに従うように指導した。
型糖尿病と診断された、１８〜４０歳の７名のボランティア（男性４名および女
性３名）が、この試験に参加した。被験体を臨床検査センターに収容し、そして
通常の日常の手段およびインスリン注射レジメに従うように指導した。
【００６８】 ガラスチャンバー（約１．５ｃｍ2の領域）を前腕におき、伸縮性のストラッ プで適切に確保し、そして１ｍｌの滅菌生理食塩水で充填した。留置するカテー
テルを、反復の血中グルコース分析のための血液サンプルを取り出すためにもう
一方の前腕に導入した。１時間の終わりに、生理食塩水をチャンバーから取り出
し、そして生理食塩水中の１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の２ｍｌで充
填した。超音波（２０ｋＨｚ、１１μｍチップ置換、５秒オン／５秒オフのパル
ス）をチャンバーに適用した。超音波トランスデューサー（直径１ｃｍ）を皮膚
から１ｃｍの距離に置き、そして２分間まで活性化した。次いで、このＳＬＳ溶
液を０．５ｍｌの生理食塩水と交換した。超音波を、４時間の間欠的真空抽出に
先立って２分未満の間、１回だけ適用した。真空（Ｈｇで１０）をそれぞれの抽
出について５分間チャンバーに適用し、そして３０分ごとに２回反復した。それ
ぞれの真空の適用の終わりに、グルコース測定のためにチャンバー内の溶液を取
り出し、そしてチャンバーを２ｍｌの生理食塩水で再充填し、そして次回の真空
適用の前にパラフィルムを用いてカバーした。真空適用の間チャンバーから得た
サンプルをグルコースについてアッセイした（Ｓｉｇｍａ ３１５キット）。サ
ンプル（２．５ｍｌ）を、血中グルコース濃度測定のために静脈カテーテルから
取り出した。超音波適用後１時間、制御された食事（２４０ｍｌ Ｓｕｓｔａｃ
ａｌTM）を、血液のグルコースレベルを上昇させるために与えた。サンプリング
手順をさらに４時間反復した。実験の終了時、患者に超音波伝達（ｓｏｎｏｐｈ
ｏｒｅｔｉｃ）分析物モニタリングに関する快適性に関して個人的なインタビュ
ーを行った。超音波に曝露された皮膚を有する４名の被験体は、２日後に戻って
再評価され、そして他の患者には電話でインタビューした。
テルを、反復の血中グルコース分析のための血液サンプルを取り出すためにもう
一方の前腕に導入した。１時間の終わりに、生理食塩水をチャンバーから取り出
し、そして生理食塩水中の１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の２ｍｌで充
填した。超音波（２０ｋＨｚ、１１μｍチップ置換、５秒オン／５秒オフのパル
ス）をチャンバーに適用した。超音波トランスデューサー（直径１ｃｍ）を皮膚
から１ｃｍの距離に置き、そして２分間まで活性化した。次いで、このＳＬＳ溶
液を０．５ｍｌの生理食塩水と交換した。超音波を、４時間の間欠的真空抽出に
先立って２分未満の間、１回だけ適用した。真空（Ｈｇで１０）をそれぞれの抽
出について５分間チャンバーに適用し、そして３０分ごとに２回反復した。それ
ぞれの真空の適用の終わりに、グルコース測定のためにチャンバー内の溶液を取
り出し、そしてチャンバーを２ｍｌの生理食塩水で再充填し、そして次回の真空
適用の前にパラフィルムを用いてカバーした。真空適用の間チャンバーから得た
サンプルをグルコースについてアッセイした（Ｓｉｇｍａ ３１５キット）。サ
ンプル（２．５ｍｌ）を、血中グルコース濃度測定のために静脈カテーテルから
取り出した。超音波適用後１時間、制御された食事（２４０ｍｌ Ｓｕｓｔａｃ
ａｌTM）を、血液のグルコースレベルを上昇させるために与えた。サンプリング
手順をさらに４時間反復した。実験の終了時、患者に超音波伝達（ｓｏｎｏｐｈ
ｏｒｅｔｉｃ）分析物モニタリングに関する快適性に関して個人的なインタビュ
ーを行った。超音波に曝露された皮膚を有する４名の被験体は、２日後に戻って
再評価され、そして他の患者には電話でインタビューした。
【００６９】 皮膚の透過性を超音波の適用後、単一の部位（中央手掌前腕）で測定した。そ
の結果を図１に示す。被験体間の平均の皮膚透過性は、１．３×１０-3（±９．
６×１０-4）ｃｍ／時間〜１．８×１０-2（±１．４×１０-3）ｃｍ／時間で変
化した。しかし、４時間の期間にわたる所定の患者の所定の部位でのこれらの透
過性の時間の変動は、２０％以内（現存のグルコース測定方法において通常観察
される標準偏差）であった。皮膚の透過性は、約１５時間、高値に維持され、そ
して２４時間までにその正常値へ減少した。
の結果を図１に示す。被験体間の平均の皮膚透過性は、１．３×１０-3（±９．
６×１０-4）ｃｍ／時間〜１．８×１０-2（±１．４×１０-3）ｃｍ／時間で変
化した。しかし、４時間の期間にわたる所定の患者の所定の部位でのこれらの透
過性の時間の変動は、２０％以内（現存のグルコース測定方法において通常観察
される標準偏差）であった。皮膚の透過性は、約１５時間、高値に維持され、そ
して２４時間までにその正常値へ減少した。
【００７０】 図２は、静脈血グルコースレベルおよび非侵襲的抽出グルコース束密度（ｆｌ
ｕｘｅ）の比較である。補正のために、最初のグルコース束密度値を適切な血清
グルコースで除算した。次いで、この比を用いて、すべての引き続く測定につい
てグルコース束密度から血清グルコースを計算した。（○）は血液濃度、（●）
はグルコース束密度である。誤差帯は、束密度における代表的誤差を示す。抽出
したグルコース束密度プロフィールは、血清プロフィールに比べて遅い時間にシ
フトされ、これは１サンプル期間の遅延時間を示唆した。抽出したグルコースは
、真皮と表皮の接合部に位置する皮膚の表面下の毛管に由来し得る。従って、血
中グルコース測定と超音波抽出グルコースとの間で観察された遅延時間は、表皮
および角質層を横切る毛管のグルコースの拡散と関連し得る。皮膚の透過性の部
位間の変動性（同じ被験体の中での）および、被験体間での変動性（多数の部位
に渡る平均）を評価し、そして結果を図３に示す。４名の健常人ボランティアの
掌側の肘と手首および前腕背部との間の３〜５の異なる位置で試験した。そのデ
ータは、それぞれの被験体のすべての部位における平均および標準偏差を示す。
部位間の変動性（図３のそれぞれの帯上の標準偏差）は、ほぼ被験体間の変動性
（図３の帯の平均値における変動）と同じである。このことは、経皮的グルコー
ス束密度と１つの血液サンプルとの間に１点補正が必要であることを示唆し、こ
れに基づいて引き続く血中グルコースの値が予想され得る。このような補正に基
づいて、経皮的グルコース束密度と血中グルコース値との間の関係を、誤差格子
（ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ）を用いて評価した。その結果を図４に示す。ゾーンＡ
およびＢにおける予想値は、臨床的に許容可能であるが、ゾーンＣ，Ｄ，または
Ｅにおける予想値は、臨床的に有意な誤差を導く。経皮グルコース束密度に基づ
く５６の予想値のほとんどすべては、ゾーンＡおよびＢにある。
ｕｘｅ）の比較である。補正のために、最初のグルコース束密度値を適切な血清
グルコースで除算した。次いで、この比を用いて、すべての引き続く測定につい
てグルコース束密度から血清グルコースを計算した。（○）は血液濃度、（●）
はグルコース束密度である。誤差帯は、束密度における代表的誤差を示す。抽出
したグルコース束密度プロフィールは、血清プロフィールに比べて遅い時間にシ
フトされ、これは１サンプル期間の遅延時間を示唆した。抽出したグルコースは
、真皮と表皮の接合部に位置する皮膚の表面下の毛管に由来し得る。従って、血
中グルコース測定と超音波抽出グルコースとの間で観察された遅延時間は、表皮
および角質層を横切る毛管のグルコースの拡散と関連し得る。皮膚の透過性の部
位間の変動性（同じ被験体の中での）および、被験体間での変動性（多数の部位
に渡る平均）を評価し、そして結果を図３に示す。４名の健常人ボランティアの
掌側の肘と手首および前腕背部との間の３〜５の異なる位置で試験した。そのデ
ータは、それぞれの被験体のすべての部位における平均および標準偏差を示す。
部位間の変動性（図３のそれぞれの帯上の標準偏差）は、ほぼ被験体間の変動性
（図３の帯の平均値における変動）と同じである。このことは、経皮的グルコー
ス束密度と１つの血液サンプルとの間に１点補正が必要であることを示唆し、こ
れに基づいて引き続く血中グルコースの値が予想され得る。このような補正に基
づいて、経皮的グルコース束密度と血中グルコース値との間の関係を、誤差格子
（ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ）を用いて評価した。その結果を図４に示す。ゾーンＡ
およびＢにおける予想値は、臨床的に許容可能であるが、ゾーンＣ，Ｄ，または
Ｅにおける予想値は、臨床的に有意な誤差を導く。経皮グルコース束密度に基づ
く５６の予想値のほとんどすべては、ゾーンＡおよびＢにある。
【００７１】 超音波適用中、患者に疼痛の報告はなく、そして皮膚に超音波の可視的な効果
は検出され得なかった。この効果は、本条件下で、低周波数の超音波が皮膚また
は下にある組織への損傷を誘導しそうにないことを示す。
は検出され得なかった。この効果は、本条件下で、低周波数の超音波が皮膚また
は下にある組織への損傷を誘導しそうにないことを示す。
【００７２】 超音波適用後の経皮的グルコース束密度の平均は、Ｔａｍａｄａら、Ｎａｔｕ
ｒｅ Ｍｅｄ．１：１１９８〜１２０１（１９９５）により報告されたように、
逆イオン導入技術について報告された束密度より２５倍高値である。
ｒｅ Ｍｅｄ．１：１１９８〜１２０１（１９９５）により報告されたように、
逆イオン導入技術について報告された束密度より２５倍高値である。
【００７３】 （実施例２：透過性にする超音波後の薬物送達） 図５は、透過性にする超音波を単独で適用（白四角−プロトコル１）した後、
薬物適用の間、前処置を行わずに低周波の超音波の適用（白丸−プロトコル２）
を用いて、そして輸送向上化超音波とともに透過性にする超音波を用いた（黒丸
−プロトコル３）経皮インスリン送達の比較を図示する。
薬物適用の間、前処置を行わずに低周波の超音波の適用（白丸−プロトコル２）
を用いて、そして輸送向上化超音波とともに透過性にする超音波を用いた（黒丸
−プロトコル３）経皮インスリン送達の比較を図示する。
【００７４】 Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをこれらの研究のために使用した。無毛
ラットをケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混
合物を用いて麻酔した。麻酔導入の約１時間後、フレンジしたガラスシリンダー
（直径１５ｍｍ、高さ２ｃｍ）を、シリンダーフレンジの外縁上の最小量の強力
接着剤（ｓｕｐｅｒｇｌｕｅ）または減圧グリースを使用してラットの背中に接
着した。このシリンダーの中心を、ラットの背中末端から約３ｃｍに配置した。
この特定部位を選択し、身体表面に近接する鋭い骨（ｓｈａｒｐ ｂｏｎｅ）上
に直接超音波を適用することを回避した。そうでなければ、これは、この骨の縁
に近い毛細血管に損傷を生じ得た。このシリンダーを、リン酸緩衝化生理食塩水
（ＰＢＳ）で満たした。超音波（２０ｋＨｚ、７Ｗ／ｃｍ2、５秒間のパルスを １０秒間毎に適用した）を、溶液中にトランスデューサーを浸すことにより適用
した。ラット皮膚伝導性を、このトランスデューサーと皮下に移植された電極と
の間で測定した。この皮膚伝導性が３ｋΩ／ｃｍ2に達した際に、超音波を停止 した。ＰＢＳを取り除き、そして放射標識されたインスリン（約１０μＣｉ／ｍ
ｌ）の溶液と置換した。尿を、ラットの膀胱中にカテーテルを配置することによ
って収集した。ラット尿中のインスリン濃度を、シンチレーションカウンター（
モデル ２０００ ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用することによって測定した。
この結果を、図５において白四角で示す。
ラットをケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混
合物を用いて麻酔した。麻酔導入の約１時間後、フレンジしたガラスシリンダー
（直径１５ｍｍ、高さ２ｃｍ）を、シリンダーフレンジの外縁上の最小量の強力
接着剤（ｓｕｐｅｒｇｌｕｅ）または減圧グリースを使用してラットの背中に接
着した。このシリンダーの中心を、ラットの背中末端から約３ｃｍに配置した。
この特定部位を選択し、身体表面に近接する鋭い骨（ｓｈａｒｐ ｂｏｎｅ）上
に直接超音波を適用することを回避した。そうでなければ、これは、この骨の縁
に近い毛細血管に損傷を生じ得た。このシリンダーを、リン酸緩衝化生理食塩水
（ＰＢＳ）で満たした。超音波（２０ｋＨｚ、７Ｗ／ｃｍ2、５秒間のパルスを １０秒間毎に適用した）を、溶液中にトランスデューサーを浸すことにより適用
した。ラット皮膚伝導性を、このトランスデューサーと皮下に移植された電極と
の間で測定した。この皮膚伝導性が３ｋΩ／ｃｍ2に達した際に、超音波を停止 した。ＰＢＳを取り除き、そして放射標識されたインスリン（約１０μＣｉ／ｍ
ｌ）の溶液と置換した。尿を、ラットの膀胱中にカテーテルを配置することによ
って収集した。ラット尿中のインスリン濃度を、シンチレーションカウンター（
モデル ２０００ ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用することによって測定した。
この結果を、図５において白四角で示す。
【００７５】 プロトコル２は、インスリン適用中に、透過性にする前処置を行わず、低周波
の超音波を用いる工程からなった。上記と同じプロトコルを、以下の例外を用い
て行った：超音波の前処置を行わなかった；放射標識されたインスリンを、１秒
当たり２０ｋＨｚ、１．５Ｗ／ｃｍ2、０．１秒間（１００ｍｓｅｃ）のパルス の超音波とともに適用した。
の超音波を用いる工程からなった。上記と同じプロトコルを、以下の例外を用い
て行った：超音波の前処置を行わなかった；放射標識されたインスリンを、１秒
当たり２０ｋＨｚ、１．５Ｗ／ｃｍ2、０．１秒間（１００ｍｓｅｃ）のパルス の超音波とともに適用した。
【００７６】 プロトコル３は、基本的に、組み合わされたプロトコル１および２の併用であ
った。透過性にする超音波を、１０秒間当たり２０ｋＨｚ、７Ｗ／ｃｍ2、５秒 間のパルスで適用した。輸送向上化超音波を、１０秒間当たり２０ｋＨｚ、１Ｗ
／ｃｍ２、５秒間のパルスで適用した。
った。透過性にする超音波を、１０秒間当たり２０ｋＨｚ、７Ｗ／ｃｍ2、５秒 間のパルスで適用した。輸送向上化超音波を、１０秒間当たり２０ｋＨｚ、１Ｗ
／ｃｍ２、５秒間のパルスで適用した。
【００７７】 ３つの全てのプロトコルによるインスリン輸送は、有意であった。受動輸送（
薬物適用の間、超音波の前処置または超音波の適用は行わない）は、無視し得、
そして図では示されない。
薬物適用の間、超音波の前処置または超音波の適用は行わない）は、無視し得、
そして図では示されない。
【００７８】 （実施例３：グルコースの抽出および検出） 超音波を、その透過性を増強するために皮膚に適用し、そして吸引を使用して
、グルコース感受性試薬を含むゲル中に間質液（ＩＳＦ）を抽出した。このゲル
の色の変化をモニターし、ＩＳＦ中のグルコース濃度を決定し得る。
、グルコース感受性試薬を含むゲル中に間質液（ＩＳＦ）を抽出した。このゲル
の色の変化をモニターし、ＩＳＦ中のグルコース濃度を決定し得る。
【００７９】 インビトロでの実験を、拡散セル上にマウントされたブタ皮膚（Ｙｏｒｋｓｈ
ｉｒｅ）を使用して実行した。皮膚を、動物を屠殺した後即座に、小刀を使用し
て収集し、そして付着している脂肪をカミソリの刃を使用して取り除いた。サン
プルを小片に切断し、そして目に見える不完全さ（例えば、ひっかきまたは擦過
傷）がない小片を、１２週目までフリーザー中に−８０℃で貯蔵した。実験の直
前に、皮膚を室温で解凍し、次いで即座に、Ｆｒａｎｚ拡散セル上にマウントし
た。インタクトな関門機能を保証するために、初期抵抗３０ｋΣｃｍ2を有する 皮膚のみを使用した。このＦｒａｎｚセルは、２つのコンパートメント（ドナー
およびレシーバーコンパートメント）からなる垂直的な拡散セルである。
ｉｒｅ）を使用して実行した。皮膚を、動物を屠殺した後即座に、小刀を使用し
て収集し、そして付着している脂肪をカミソリの刃を使用して取り除いた。サン
プルを小片に切断し、そして目に見える不完全さ（例えば、ひっかきまたは擦過
傷）がない小片を、１２週目までフリーザー中に−８０℃で貯蔵した。実験の直
前に、皮膚を室温で解凍し、次いで即座に、Ｆｒａｎｚ拡散セル上にマウントし
た。インタクトな関門機能を保証するために、初期抵抗３０ｋΣｃｍ2を有する 皮膚のみを使用した。このＦｒａｎｚセルは、２つのコンパートメント（ドナー
およびレシーバーコンパートメント）からなる垂直的な拡散セルである。
【００８０】 皮膚をこの拡散セル上にマウントし、そして結合媒体として１％のラウリル硫
酸ナトリウムを使用して超音波に曝露した。皮膚コンダクタンスを、この皮膚を
横切って２つの電極を配置することにより測定した。このインピーダンスを、２
つの周波数（１０Ｈｚおよび１ｋＨｚ）で測定した。この周波数で測定されたイ
ンピーダンスは、皮膚が透過性でない場合、約２５倍異なる。超音波処理の際、
２つの周波数でのインピーダンスの間の差は、減少した。異なるインピーダンス
における減少は、時間とともに増加した。皮膚が非常に透過性である場合、２つ
の周波数でのインピーダンスは、約２０％だけ異なった。ＳＬＳをチャンバーか
ら取り出し、そしてこのチャンバーを乾燥した。
酸ナトリウムを使用して超音波に曝露した。皮膚コンダクタンスを、この皮膚を
横切って２つの電極を配置することにより測定した。このインピーダンスを、２
つの周波数（１０Ｈｚおよび１ｋＨｚ）で測定した。この周波数で測定されたイ
ンピーダンスは、皮膚が透過性でない場合、約２５倍異なる。超音波処理の際、
２つの周波数でのインピーダンスの間の差は、減少した。異なるインピーダンス
における減少は、時間とともに増加した。皮膚が非常に透過性である場合、２つ
の周波数でのインピーダンスは、約２０％だけ異なった。ＳＬＳをチャンバーか
ら取り出し、そしてこのチャンバーを乾燥した。
【００８１】 ゲルを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリビニルアルコールの溶液
（２０％重量）中に、Ｓｉｇｍａグルコース検出キット♯３１５（１０％重量）
のグルコース試薬を混合することにより調製した。この溶液をトレイに注ぎ、薄
いフィルムを形成し、そしてフリーザー（−２０℃）で一晩維持し、ポリビニル
アルコール分子間での架橋を可能にした。得られたゲルは、グルコースの非存在
下では透明である。グルコースと接触した場合、以下の反応に従いゲルは赤色に
変化する： グルコース＋Ｈ2Ｏ＋Ｏ2＋グルコースオキシダーゼ→グルコン酸＋Ｈ2Ｏ2 Ｈ2Ｏ2＋４アミノアンチピリン＋ｐ−ヒドロキシベンゼンスルホネート＋ペルオ
キシダーゼ→キノンイミン＋Ｈ2Ｏ。
（２０％重量）中に、Ｓｉｇｍａグルコース検出キット♯３１５（１０％重量）
のグルコース試薬を混合することにより調製した。この溶液をトレイに注ぎ、薄
いフィルムを形成し、そしてフリーザー（−２０℃）で一晩維持し、ポリビニル
アルコール分子間での架橋を可能にした。得られたゲルは、グルコースの非存在
下では透明である。グルコースと接触した場合、以下の反応に従いゲルは赤色に
変化する： グルコース＋Ｈ2Ｏ＋Ｏ2＋グルコースオキシダーゼ→グルコン酸＋Ｈ2Ｏ2 Ｈ2Ｏ2＋４アミノアンチピリン＋ｐ−ヒドロキシベンゼンスルホネート＋ペルオ
キシダーゼ→キノンイミン＋Ｈ2Ｏ。
【００８２】 このゲルをディスク中にパンチし、そして皮膚上に置かれたディスクは、実施
例１と同じ条件を使用する超音波により透過される（しかし、ブタの皮膚を使用
する）。吸引を適用した。このゲルは、５分以内にその色が赤色へと変化した。
このゲルを、グルコースの定性的な指標として使用し得る。分光光度装置との組
合せにおいて、この方法はまた、グルコースの定量的な検出のために使用され得
る。
例１と同じ条件を使用する超音波により透過される（しかし、ブタの皮膚を使用
する）。吸引を適用した。このゲルは、５分以内にその色が赤色へと変化した。
このゲルを、グルコースの定性的な指標として使用し得る。分光光度装置との組
合せにおいて、この方法はまた、グルコースの定量的な検出のために使用され得
る。
【００８３】 （実施例４：ヒト死体の皮膚を横切る分析物輸送の超音波増強） 透過性実験を、ヒト死体の皮膚（地方の病院および国立疾患研究機関から入手
）を使用してインビトロで実行した。この皮膚を、６０℃の水中で２分間、十分
な厚さの皮膚を保つことによって熱的に剥ぎ取り、続いて表皮を取り除き、次い
で、２週間目まで加湿したチャンバー中に４℃で貯蔵し、そしてＦｒａｎｚ拡散
セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．，ＦＤＣ４００）にマウントした。この
表皮をナイロンメッシュ（Ｔｅｔｋｏ，Ｉｎｃ．）によって支持し、超音波適用
での潜在的な機械的振動に起因する損傷を回避した。このレシーバーコンパート
メントを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、０．０１Ｍのホスフェート濃度、０
．１３７ＭのＮａＣｌ濃度）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．）で満
たした（脱イオン水で満たしたカルシウム輸送実験を除く）。各実験の前に、皮
膚の電気抵抗を、その完全性を保証するために測定した。この皮膚を、初めの特
定の皮膚抵抗が１０ｋΩ／ｃｍ2未満であった場合、損傷したとみなした。ドナ ー溶液を、仔ウシ血清（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）で満たした。血清中
の分析物の代表的な濃度は、グルコース＝８０ｍｇ／ｄＬ、尿素＝１６ｍｇ／ｄ
Ｌおよびカルシウム＝５ｍｇ／ｄＬであった。3Ｈテオフィリンを０．５μＣｉ ／ｍＬの濃度でドナーコンパートメントに添加した。実験をまた、14Ｃグルコー
スを使用して実行した。これらの実験において、このドナーコンパートメントを
ＰＢＳ中の14Ｃグルコース（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）の０．
５μＣｉ／ｍｌ溶液で満たした。サンプルをドナーおよびレシーバーコンパート
メントから採取した。拡散セルコンパートメント中のグルコース濃度を、２つの
方法を使用して検出した。14Ｃ標識グルコースを使用した場合、この濃度を、シ
ンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ｍｏｄｅｌ ２０００ ＣＡ）に
より測定した。非標識グルコース、尿素およびカルシウムの濃度を、分光光度検
出キット（グルコースについては♯３１５、カルシウムについては♯５８６およ
び尿素については♯５３５、全て、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｉｃａｌｓから）を使用
して測定した。これらのキット中のサンプルに対する試薬の割合は、グルコース
およびカルシウムについては２、ならびに尿素については１０の値で改変され、
濃度検出限界を低くする。拡散セルコンパートメント中のテオフィリン濃度を、
シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＭＯＤＥＬ ＣＡ）を使用して
測定した。超音波は、２０ｋＨｚの周波数、２μｍのチップ置換、１０分間の連
続的な様式で作動するソニケーター（ＶＣＸ４００、Ｓｏｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ）を使用して適用した。
）を使用してインビトロで実行した。この皮膚を、６０℃の水中で２分間、十分
な厚さの皮膚を保つことによって熱的に剥ぎ取り、続いて表皮を取り除き、次い
で、２週間目まで加湿したチャンバー中に４℃で貯蔵し、そしてＦｒａｎｚ拡散
セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．，ＦＤＣ４００）にマウントした。この
表皮をナイロンメッシュ（Ｔｅｔｋｏ，Ｉｎｃ．）によって支持し、超音波適用
での潜在的な機械的振動に起因する損傷を回避した。このレシーバーコンパート
メントを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、０．０１Ｍのホスフェート濃度、０
．１３７ＭのＮａＣｌ濃度）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．）で満
たした（脱イオン水で満たしたカルシウム輸送実験を除く）。各実験の前に、皮
膚の電気抵抗を、その完全性を保証するために測定した。この皮膚を、初めの特
定の皮膚抵抗が１０ｋΩ／ｃｍ2未満であった場合、損傷したとみなした。ドナ ー溶液を、仔ウシ血清（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）で満たした。血清中
の分析物の代表的な濃度は、グルコース＝８０ｍｇ／ｄＬ、尿素＝１６ｍｇ／ｄ
Ｌおよびカルシウム＝５ｍｇ／ｄＬであった。3Ｈテオフィリンを０．５μＣｉ ／ｍＬの濃度でドナーコンパートメントに添加した。実験をまた、14Ｃグルコー
スを使用して実行した。これらの実験において、このドナーコンパートメントを
ＰＢＳ中の14Ｃグルコース（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）の０．
５μＣｉ／ｍｌ溶液で満たした。サンプルをドナーおよびレシーバーコンパート
メントから採取した。拡散セルコンパートメント中のグルコース濃度を、２つの
方法を使用して検出した。14Ｃ標識グルコースを使用した場合、この濃度を、シ
ンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ｍｏｄｅｌ ２０００ ＣＡ）に
より測定した。非標識グルコース、尿素およびカルシウムの濃度を、分光光度検
出キット（グルコースについては♯３１５、カルシウムについては♯５８６およ
び尿素については♯５３５、全て、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｉｃａｌｓから）を使用
して測定した。これらのキット中のサンプルに対する試薬の割合は、グルコース
およびカルシウムについては２、ならびに尿素については１０の値で改変され、
濃度検出限界を低くする。拡散セルコンパートメント中のテオフィリン濃度を、
シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＭＯＤＥＬ ＣＡ）を使用して
測定した。超音波は、２０ｋＨｚの周波数、２μｍのチップ置換、１０分間の連
続的な様式で作動するソニケーター（ＶＣＸ４００、Ｓｏｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ）を使用して適用した。
【００８４】 研究された全ての分子の経皮抽出物を、（図６）に示されるように観察した。
（皮膚を横切る受動拡散により観察される透過性よりも強度のオーダーがいくつ
か高い透過性を有する）。例えば、グルコースの受動的な皮膚透過性は、超音波
適用後、１７×１０-2ｃｍ／時間と比較して、約３×１０-4である（５７０倍上
昇）。コントロール実験を、この抽出された分析物がドナーコンパートメント由
来であり皮膚自体に由来しないことを保証するため実行した。実験では、このド
ナーコンパートメントを、血清の代わりにリン酸緩衝化生理食塩水で満たし、そ
して超音波抽出を実行した。有意な量の、グルコース（＜０．０４％）、尿素（
＜０．３％）、またはカルシウム（＜１％）は、超音波での曝露の１０分後、レ
シーバーバーコンパートメント中で見出されなかった。これをさらに、放射標識
されたグルコースの研究により確認した。
（皮膚を横切る受動拡散により観察される透過性よりも強度のオーダーがいくつ
か高い透過性を有する）。例えば、グルコースの受動的な皮膚透過性は、超音波
適用後、１７×１０-2ｃｍ／時間と比較して、約３×１０-4である（５７０倍上
昇）。コントロール実験を、この抽出された分析物がドナーコンパートメント由
来であり皮膚自体に由来しないことを保証するため実行した。実験では、このド
ナーコンパートメントを、血清の代わりにリン酸緩衝化生理食塩水で満たし、そ
して超音波抽出を実行した。有意な量の、グルコース（＜０．０４％）、尿素（
＜０．３％）、またはカルシウム（＜１％）は、超音波での曝露の１０分後、レ
シーバーバーコンパートメント中で見出されなかった。これをさらに、放射標識
されたグルコースの研究により確認した。
【００８５】 （実施例５：透過性にする超音波処理後のインビボにおける分析物の抽出） 全ての動物の手順を、施設内で認可されたプロトコルを用いて行った。ラット
（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）、両方の性別）を、ケタミン（６０ｍ
ｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）
または筋肉内（ｉ．ｍ．）注射で麻酔した。麻酔が行われた後、フランジを付け
られたガラスシリンダー（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．、直径１５ｍｍ、高
さ２ｃｍ）を、最小量のシアノアクリレート接着剤（Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌまたはＶｅｔ Ｂｏｎｄ）を用いてラットの剃毛された
脇腹に、フランジの外側のエッジを接着した。チャンバーを、２ｍＬのＰＢＳま
たは脱イオン水で満たした。一時間後、超音波（２０ｋＨｚ、１１μｍ、パルス
５秒オン／５秒オフ）を、トランスデューサをドナー溶液に２分間浸すことによ
って適用した。２分後、チャンバーの内容物を、取り除き、そして２ｍｌの新鮮
な緩衝液（ＰＢＳ）で（リンス後）置換した。超音波置換を、さらに１５分間で
１μｍへ下げ、その後、チャンバー内容物を、新鮮なＰＢＳによって置換した（
取り除いた容量物は、分析物検出に用いた）。この超音波手順を、実験の時間（
３時間）繰り返した。実験の終わりに、ラットを、安楽死させ、そして超音波に
曝露した皮膚を切除し、そして組織学的研究のため１０％ホルマリンに貯蔵した
。
（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）、両方の性別）を、ケタミン（６０ｍ
ｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）
または筋肉内（ｉ．ｍ．）注射で麻酔した。麻酔が行われた後、フランジを付け
られたガラスシリンダー（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．、直径１５ｍｍ、高
さ２ｃｍ）を、最小量のシアノアクリレート接着剤（Ｐｅｒｍａｂｏｎｄ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌまたはＶｅｔ Ｂｏｎｄ）を用いてラットの剃毛された
脇腹に、フランジの外側のエッジを接着した。チャンバーを、２ｍＬのＰＢＳま
たは脱イオン水で満たした。一時間後、超音波（２０ｋＨｚ、１１μｍ、パルス
５秒オン／５秒オフ）を、トランスデューサをドナー溶液に２分間浸すことによ
って適用した。２分後、チャンバーの内容物を、取り除き、そして２ｍｌの新鮮
な緩衝液（ＰＢＳ）で（リンス後）置換した。超音波置換を、さらに１５分間で
１μｍへ下げ、その後、チャンバー内容物を、新鮮なＰＢＳによって置換した（
取り除いた容量物は、分析物検出に用いた）。この超音波手順を、実験の時間（
３時間）繰り返した。実験の終わりに、ラットを、安楽死させ、そして超音波に
曝露した皮膚を切除し、そして組織学的研究のため１０％ホルマリンに貯蔵した
。
【００８６】 グルコース、カルシウム、尿素、およびクレアチンの抽出によって、超音波適
用後（図７）に受動的な拡散によって観察されるよりも有意に高い透過性を有す
ることが注目された。例えば、グルコースの透過性（これは何らかの処理なしで
は検出されない）は、超音波照射後２．６×１０-2±１．１×１０-2ｃｍ／時間
へ増加した。このプロトコルにおける各工程（つまり、増強された輸送のための
、水和工程、超音波を用いて皮膚を透過性にする工程、および超音波（または減
圧）を用いた抽出の工程である）の重要性を、評価した。グルコースに対する皮
膚透過性は、水和前は検出不可能であり、水和直後は４×１０-4±３×１０-4ｃ
ｍ／時間であり、超音波により皮膚を透過性にした直後は３．４×１０-3±２．
５×１０-3ｃｍ／時間であり、そして超音波抽出の間は２．６×１０-2±１×１
０-2ｃｍ／時間で、または減圧に基づく抽出の間は３．４×１０-2±２．５×１
０-2ｃｍ／時間であった。３時間にわたるこれらの透過性の時間変化は、１０％
以内であり、所与の部位の皮膚透過性を、少なくとも３時間にわたって保持した
ことを示唆していた。
用後（図７）に受動的な拡散によって観察されるよりも有意に高い透過性を有す
ることが注目された。例えば、グルコースの透過性（これは何らかの処理なしで
は検出されない）は、超音波照射後２．６×１０-2±１．１×１０-2ｃｍ／時間
へ増加した。このプロトコルにおける各工程（つまり、増強された輸送のための
、水和工程、超音波を用いて皮膚を透過性にする工程、および超音波（または減
圧）を用いた抽出の工程である）の重要性を、評価した。グルコースに対する皮
膚透過性は、水和前は検出不可能であり、水和直後は４×１０-4±３×１０-4ｃ
ｍ／時間であり、超音波により皮膚を透過性にした直後は３．４×１０-3±２．
５×１０-3ｃｍ／時間であり、そして超音波抽出の間は２．６×１０-2±１×１
０-2ｃｍ／時間で、または減圧に基づく抽出の間は３．４×１０-2±２．５×１
０-2ｃｍ／時間であった。３時間にわたるこれらの透過性の時間変化は、１０％
以内であり、所与の部位の皮膚透過性を、少なくとも３時間にわたって保持した
ことを示唆していた。
【００８７】 （実施例６：血糖の測定とグルコースの非侵襲性の定量との（インビボにお
ける）相関関係） 抽出されたグルコースの量が、静脈性の血糖の生理学的に意味のある定量を表
するか否かを決定するために、ラットに放射標識化グルコースの２回のボーラス
投与を、８５分間隔で、頚静脈を介して注射し、実験を行った。ＳＤラットを、
上記に記載されるように麻酔した。麻酔が行われた後、頚静脈を、Ｈ．Ｂ．Ｗａ
ｙｎｆｏｒｔｈおよびＰ．Ａ．Ｆｌｅｃｋｎｅｌｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、第
２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２１５−２２２頁、（１
９９２）に記載されるようにカテーテル処置した。放射標識化グルコースの初回
の注射（２００μＣｉ）は、超音波曝露の２分後直ちに行い、２回目の注射（２
００μＣｉ）は、８５分後行った。抽出は、実施例５に記載されるように行った
。 非侵襲性に抽出されたグルコース束密度についての曲線は、図８に示される
ように血糖濃度に従った。図９は、経皮束密度に基づき予測された血糖値と血液
サンプルを用いて直接的に測定された血糖値との比較を例示する。図９は、低血
糖性と高血糖性との両方の範囲で良好な相関を示す（約０．９４）。正確を期し
た別の判定基準は、対照と以下により規定される計算されたグルコース値との間
の平均絶対誤差（ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｒｒｏｒ）である：絶対誤差
＝［（血清グルコース−計算されたグルコース）／血清グルコース］×１００。
１３％の平均絶対誤差を、全ての測定に関して得た（ｎ＝４５）。組織学的研究
を、グルコース抽出について用いられた同一条件下で、複数の超音波適用に曝露
したラット皮膚サンプルで行った。物理的損傷は、いずれの組織学的試料におい
ても、注目されなかった。さらに、超音波に曝露されたラットの表皮の領域は、
無傷であり、そしてなんら異常性も見られなかった。
ける）相関関係） 抽出されたグルコースの量が、静脈性の血糖の生理学的に意味のある定量を表
するか否かを決定するために、ラットに放射標識化グルコースの２回のボーラス
投与を、８５分間隔で、頚静脈を介して注射し、実験を行った。ＳＤラットを、
上記に記載されるように麻酔した。麻酔が行われた後、頚静脈を、Ｈ．Ｂ．Ｗａ
ｙｎｆｏｒｔｈおよびＰ．Ａ．Ｆｌｅｃｋｎｅｌｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、第
２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２１５−２２２頁、（１
９９２）に記載されるようにカテーテル処置した。放射標識化グルコースの初回
の注射（２００μＣｉ）は、超音波曝露の２分後直ちに行い、２回目の注射（２
００μＣｉ）は、８５分後行った。抽出は、実施例５に記載されるように行った
。 非侵襲性に抽出されたグルコース束密度についての曲線は、図８に示される
ように血糖濃度に従った。図９は、経皮束密度に基づき予測された血糖値と血液
サンプルを用いて直接的に測定された血糖値との比較を例示する。図９は、低血
糖性と高血糖性との両方の範囲で良好な相関を示す（約０．９４）。正確を期し
た別の判定基準は、対照と以下により規定される計算されたグルコース値との間
の平均絶対誤差（ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｒｒｏｒ）である：絶対誤差
＝［（血清グルコース−計算されたグルコース）／血清グルコース］×１００。
１３％の平均絶対誤差を、全ての測定に関して得た（ｎ＝４５）。組織学的研究
を、グルコース抽出について用いられた同一条件下で、複数の超音波適用に曝露
したラット皮膚サンプルで行った。物理的損傷は、いずれの組織学的試料におい
ても、注目されなかった。さらに、超音波に曝露されたラットの表皮の領域は、
無傷であり、そしてなんら異常性も見られなかった。
【図１】 図１は、超音波適用後の皮膚透過性の回復を図解し、これは最初の超音波適用
後の時間（時間）に対して相対的透過性を比較するグラフである。測定は、４人
の健康なボランティア（各被験体について２〜３部位）および７人のＩ型糖尿病
のボランティア（各被験体について単一の部位）について実施した。データは、
全ての被験体の全ての部位についての平均の透過性（±標準偏差）を示す。
後の時間（時間）に対して相対的透過性を比較するグラフである。測定は、４人
の健康なボランティア（各被験体について２〜３部位）および７人のＩ型糖尿病
のボランティア（各被験体について単一の部位）について実施した。データは、
全ての被験体の全ての部位についての平均の透過性（±標準偏差）を示す。
【図２】 図２は、２５０分間にわたり、血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬ）とグルコ
ース束密度（ｎｍｏｌｅ／ｃｍ2／時間）を比較するグラフである。ここで（○ ）は血中濃度であり、そして（●）はグルコース束密度である。誤差のバーは、
束密度における代表的な誤差を示す。
ース束密度（ｎｍｏｌｅ／ｃｍ2／時間）を比較するグラフである。ここで（○ ）は血中濃度であり、そして（●）はグルコース束密度である。誤差のバーは、
束密度における代表的な誤差を示す。
【図３】 図３は、同じ被験体内における透過性（ｃｍ．／時間）の皮膚の部位による平
均変動性を比較するグラフである。４人の健康なヒトボランティアの掌側前腕お
よび背側前腕上の、肘と手首との間の３〜５の異なる位置を試験した。このデー
タは、各被験体における全ての部位の平均および標準偏差を表す。
均変動性を比較するグラフである。４人の健康なヒトボランティアの掌側前腕お
よび背側前腕上の、肘と手首との間の３〜５の異なる位置を試験した。このデー
タは、各被験体における全ての部位の平均および標準偏差を表す。
【図４】 図４は、超音波伝達的により測定されるグルコースレベル（ｍｇ／ｄｌ）に対
して、基準の血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄｌ）の統計分析を比較するグラフ
である。
して、基準の血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄｌ）の統計分析を比較するグラフ
である。
【図５】 図５は、単独での超音波前処理（プロトコール１）、前処理なしでインスリン
適用の間のみの超音波適用（○）、ならびに超音波前処理およびインスリン適用
の間の超音波適用（●）の後の、経時的な（分）インスリン輸送（ｄｐｍ／ｃｍ 2 ）を図解するグラフである。
適用の間のみの超音波適用（○）、ならびに超音波前処理およびインスリン適用
の間の超音波適用（●）の後の、経時的な（分）インスリン輸送（ｄｐｍ／ｃｍ 2 ）を図解するグラフである。
【図６】 図６は、超音波の連続的な適用後の、ヒト死体皮膚を通しての種々の分析物の
インビトロでの輸送（ｃｍ／時間）により測定した場合の透過性のグラフである
。非標識のグルコース、尿素、およびカルシウムの濃度を、分光光度検出キット
を使用して測定した（グルコースについて３１５、カルシウムについて５８６、
および尿素について５３５）。拡散セル区画におけるテオフィリン濃度を、シン
チレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＭＯＤＥＬ ＣＡ）を使用して測定
した。超音波を、超音波処理機（ＶＣＸ４００、Ｓｏｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ）を使用し、周波数２０ＫＨｚ、チップ変位量（ｔｉｐ ｄｉｓｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔ）２μｍ、連続的モードで１０分間操作して適用した。
インビトロでの輸送（ｃｍ／時間）により測定した場合の透過性のグラフである
。非標識のグルコース、尿素、およびカルシウムの濃度を、分光光度検出キット
を使用して測定した（グルコースについて３１５、カルシウムについて５８６、
および尿素について５３５）。拡散セル区画におけるテオフィリン濃度を、シン
チレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＭＯＤＥＬ ＣＡ）を使用して測定
した。超音波を、超音波処理機（ＶＣＸ４００、Ｓｏｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ）を使用し、周波数２０ＫＨｚ、チップ変位量（ｔｉｐ ｄｉｓｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔ）２μｍ、連続的モードで１０分間操作して適用した。
【図７】 図７は、インビボでラット皮膚を通しての種々の分析物の輸送により測定した
場合の透過性（ｃｍ／時間）のグラフである。透過性にする超音波を適用した（
２０ｋＨｚ、チップ変位量２μｍ、連続的モード、２分間）。
場合の透過性（ｃｍ／時間）のグラフである。透過性にする超音波を適用した（
２０ｋＨｚ、チップ変位量２μｍ、連続的モード、２分間）。
【図８】 図８は、１８０分間にわたる、ラットにおける血中グルコースレベル（ｄｐｍ
／ｄｌ）およびグルコース束密度（ｄｐｍ／ｃｍ2／時間）のグラフである。こ こで（○）は血中濃度であり、そして（●）はグルコース束密度である。誤差の
バーは、束密度における代表的な誤差を示す。
／ｄｌ）およびグルコース束密度（ｄｐｍ／ｃｍ2／時間）のグラフである。こ こで（○）は血中濃度であり、そして（●）はグルコース束密度である。誤差の
バーは、束密度における代表的な誤差を示す。
【図９】 図９は、基準血清グルコースと、測定された非侵襲性グルコース束密度から計
算される測定されたグルコース（ｍｇ／ｄｌ）とを比較する、５つの区域への誤
差格子（ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ）分析である。区域ＡおよびＢ内の値は、臨床的
に受容可能である。較正のために、第３のグルコース束密度値を第３の血清グル
コースで除算した。次いで、その比率を、全ての引き続く測定について、グルコ
ース束密度から血清グルコースを計算するために使用した。
算される測定されたグルコース（ｍｇ／ｄｌ）とを比較する、５つの区域への誤
差格子（ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ）分析である。区域ＡおよびＢ内の値は、臨床的
に受容可能である。較正のために、第３のグルコース束密度値を第３の血清グル
コースで除算した。次いで、その比率を、全ての引き続く測定について、グルコ
ース束密度から血清グルコースを計算するために使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 77 Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ａｖｅ ｎｕｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ 02139 ＵＳＡ (72)発明者 ミトラゴトリ， サミール エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02139， ケンブリッジ， メイン スト リート 790， アパートメント 11 (72)発明者 ランガー， ロバート エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158， ニュートン， ロンバード ス トリート 77 (72)発明者 コスト， ジョセフ イスラエル国 オマー 84965， シタ ストリート 54
Claims (18)
- 【請求項１】 皮膚内への、または皮膚を通しての、分子の増強された輸送
のための方法であって、該方法は以下の工程： 透過性にすることが所望される皮膚の領域に、低周波数超音波を適用すること
によって、少なくとも３０分間皮膚を透過性にする工程；および 引き続き、さらなる超音波の非存在下で、透過性にすることに続く一定期間に
わたり、膜内へ、または膜を通して、分析物分子を抽出するかまたは薬物分子を
送達する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記超音波が、化学的エンハンサーと組み合わせて適用され
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記超音波が、低周波数超音波である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項４】 前記周波数が、約２０ｋＨｚと１ＭＨｚとの間である、請求
項３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記超音波を再適用することにより、前記透過性にする工程
を繰り返す工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記超音波の非存在下で、皮膚内への、または皮膚を通して
の前記分子の輸送をさらに増強するために推進力を適用する工程をさらに包含す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記推進力が、透過性にされた皮膚を通しての分子の拡散ま
たは輸送を増強するのに効果的な量で皮膚に適用される化学的エンハンサーであ
る、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記推進力が、吸引、浸透圧勾配、濃度勾配、毛管力、対流
、イオン導入、エレクトロポレーション、磁場、および機械的圧力からなる群か
ら選択される、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 皮膚または結合媒体に空洞形成エンハンサーを適用する工程
をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 皮膚を透過性にする工程が、少なくとも１〜２時間膜を透
過性にするのに効果的である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】 透過性にする時に、皮膚または結合媒体中に界面活性剤を
適用する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 抽出時の前記分析物の濃度、または輸送される前記薬物も
しくはマーカーの濃度を分析する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法
。 - 【請求項１３】 分析物分子が皮膚を通過して抽出されるリザーバを提供す
る工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 皮膚への前記薬物分子の送達のためのリザーバを提供する
工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１５】 皮膚を通しての、輸送される分子の送達または抽出される
分析物の回収のための経皮パッチを提供する工程をさらに包含する、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項１６】 透過性にされた程度を決定する工程をさらに包含する、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項１７】 透過性にされた程度を決定する際または輸送される分子の
濃度を較正する際の使用のために、比較的一定のままである、間質液中に存在す
る分子の濃度を測定する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法における使用
のためのシステム。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7081398P | 1998-01-08 | 1998-01-08 | |
| US60/070,813 | 1998-01-08 | ||
| PCT/US1999/000437 WO1999034857A1 (en) | 1998-01-08 | 1999-01-08 | Sonophoretic enhanced transdermal transport |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002500075A true JP2002500075A (ja) | 2002-01-08 |
Family
ID=22097535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000527303A Pending JP2002500075A (ja) | 1998-01-08 | 1999-01-08 | 超音波伝達で増強される経皮輸送 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6190315B1 (ja) |
| EP (1) | EP1045714A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002500075A (ja) |
| AU (1) | AU740999B2 (ja) |
| CA (1) | CA2317777C (ja) |
| WO (1) | WO1999034857A1 (ja) |
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| JP2013135851A (ja) * | 2004-10-11 | 2013-07-11 | Sonovia Holdings Llc | 皮膚状態を処置するための装置 |
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