JP2012500652A - 標的化共刺激ポリペプチドおよび癌を処置するための使用方法 - Google Patents

標的化共刺激ポリペプチドおよび癌を処置するための使用方法 Download PDF

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Abstract

腫瘍または腫瘍関連新生血管系を標的とし、かつ、腫瘍浸潤Ｔ細胞機能を増強する組成物が提供される。これらの組成物としては、Ｔ細胞結合ドメイン、および腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインを含む融合タンパク質が含まれる。融合タンパク質は場合により、ペプチド／ポリペプチドリンカードメインおよび二量体化および多量体化を媒介するドメインを含んでもよい。このＴ細胞結合ドメインは共刺激分子である。融合タンパク質を用いて免疫応答を増強する方法が提供される。開示されている組成物の治療的使用は、腫瘍免疫の誘導を含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は２００８年８月２５日に出願された米国仮出願第６１／０９１，５０２号、２００８年８月２５日に出願された米国仮出願第６１／０９１，６９４号、２００８年８月２５日に出願された米国仮出願第６１／０９１，７０９号、２００８年８月２５日に出願された米国仮出願第６１／０９１，７０５号、２００９年１月５日に出願された米国仮出願第６１／１４２，５４８号、および２００９年４月１日に出願された米国仮出願第６１／１６５，６５２号の優先権および利益を主張するものであり、これらは、許容される場合には、引用することによりそのまま本明細書の一部とされる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｔ細胞の活性化を調節するための組成物および方法、特に、腫瘍微小環境および免疫細胞の活性化に関与する組織においてＴ細胞の活性化を増強するための組成物および方法に関する。
発明の背景
癌は生理学的および経済学的に大きな影響を持つ。例えば、米国では２００８年に、新たな癌症例が併せて１，４３７，１８０件、癌による死亡が５６５，６５０件と見積もられる(Jemal, A., Cancer J. Clin., 58:71-96 (2008)）。米国国立衛生研究所は、２００７年の癌の総費用は２１９２億ドル：直接的医療費（全保健支出額の合計）８９０億ドル；間接的疾病費（疾病により失われた生産性の費用）１８２億ドル；および間接的死亡費（早期の死亡により喪失した生産性の費用）１１２０億ドル。癌を治療するためにはいくつかの方法があるが、どの方法も固有の有効度ならびに副作用を持っている。癌治療のための典型的な方法としては、外科術、化学療法、放射線および免疫療法が挙げられる。
標的腫瘍細胞に対する患者固有の免疫応答を刺激することは癌治療の魅力的な選択肢であり、多くの研究が、腫瘍抗原を用いて免疫応答を誘導する免疫療法の有効性を証明している。しかしながら、免疫応答の誘導および癌の有効な根絶は癌免疫療法治験と相関しない場合が多い(Cormier, et al., Cancer J. Sci. Am., 3(1):37-44 (1997); Nestle, et al., Nat. Med., 4(3):328-332 (1998); Rosenberg, Nature, 411(6835):380-384 (2001))。よって、多くの場合、一次抗腫瘍免疫応答にもかかわらず、機能的なエフェクター抗腫瘍Ｔ細胞応答が良くても弱い場合が多い。
抗原特異的Ｔ細胞応答は、１）ＴＣＲと、ＭＨＣ（シグナル１）に関して提示される抗原ペプチドの結合、および２）種々の受容体／リガンド対の間の接触により送達される第二の抗原非依存性シグナル（シグナル２）の２つのシグナルにより媒介される。この「第二のシグナル」は、Ｔ細胞応答のタイプ（活性化か阻害か）ならびにその応答の強度および持続時間の決定に極めて重要であり、Ｂ７ファミリータンパク質などの共刺激分子からの正および負のシグナルの双方によって調節される。最も詳細に特性決定されているＴ細胞共刺激経路はＢ７−ＣＤ２８であり、Ｂ７−１（ＣＤ８０）およびＢ７−２（ＣＤ８６）はそれぞれ刺激性ＣＤ２８受容体および阻害性ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）受容体と結合することができる。Ｔ細胞受容体を介したシグナル伝達に関して、ＣＤ２８の結合はＴ細胞の抗原特異的増殖を増大させ、サイトカインの産生を増強し、分化およびエフェクター機能を刺激し、Ｔ細胞の生存を促進する(Lenshow, et al., Annu. Rev. Immunol., 14:233-258 (1996); Chambers and Allison, Curr. Opin. Immunol., 9:396-404 (1997);およびRathmell and Thompson, Annu. Rev. Immunol., 17:781-828 (1999))。これに対して、ＣＴＬＡ−４を介したシグナル伝達は、Ｔ細胞の増殖、ＩＬ−２の産生および細胞周期の進行を阻害する負のシグナルを送達すると思われる(Krummel and Allison, J. Exp. Med., 183:2533-2540 (1996);およびWalunas, et al., J. Exp. Med., 183:2541-2550 (1996))。Ｂ７ファミリーの他のメンバーとしては、Ｂ７−Ｈ１(Dong, et al., Nature Med., 5:1365-1369 (1999);およびFreeman, et al., J. Exp. Med., 192:1-9 (2000))、Ｂ７−ＤＣ(Tseng, et al., J. Exp. Med., 193:839-846 (2001);およびLatchman, et al., Nature Immunol., 2:261-268 (2001))、Ｂ７−Ｈ２(Wang, et al., Blood, 96:2808-2813 (2000); Swallow, et al., Immunity, 11:423-432 (1999);およびYoshinaga, et al., Nature, 402:827-832 (l999))、Ｂ７−Ｈ３(Chapoval, et al., Nature Immunol., 2:269-274 (2001))およびＢ７−Ｈ４(Choi, et al., J. Immunol., 171:4650-4654 (2003); Sica, et al., Immunity, 18:849-861 (2003); Prasad, et al., Immunity, 18:863-873 (2003);およびZang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:10388-10392 (2003))。Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１としても知られる）およびＢ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２としても知られる）はＰＤ−１のリガンドであり、Ｂ７−Ｈ２はＩＣＯＳのリガンドであり、Ｂ７−Ｈ３およびＢ７−Ｈ４は、当初はまだオーファンリガンドである(Dong, et al., Immunol. Res., 28:39-48 (2003))。
Ｂ７ファミリーのものなどのある特定の分子は、腫瘍／腫瘍抗原に対するエフェクター免疫応答を増強することができる。従って、in vivoでＴ細胞応答を増強する共刺激分子の外からの送達は、腫瘍に対する免疫応答を増大させる実用的な方法であると思われる。しかしながら、in vivoにおいて有効なレベルの共刺激分子を達成するには、多量の組換えタンパク質が必要になる。in vivoにおける共刺激分子の全身送達はまた、宿主に有害となり得る非特異的免疫活性化ももたらし得る。
よって、本発明の目的は、Ｔ細胞応答を増強し、かつ、腫瘍または腫瘍関連新生血管系を標的とするＴ細胞共刺激組成物およびそれらの使用方法を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｔ細胞応答を増強し、かつ、in vivoにおいて腫瘍内に集中することができ、かつ、腫瘍浸潤Ｔ細胞の機能を増大させる共刺激組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｔ細胞応答を増強し、かつ、in vivoにおいて有効な抗腫瘍Ｔ細胞応答を達成するために必要な共刺激分子の量を低減する共刺激分子組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｔ細胞応答を増強し、かつ、宿主における非特異的免疫活性化を低減する共刺激分子組成物を提供することである。
腫瘍または腫瘍関連新生血管系を標的とし、かつ、腫瘍浸潤Ｔ細胞機能を増強する組成物が提供される。これらの組成物としては、Ｔ細胞結合ドメイン、腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインおよび任意でリンカードメインを含む融合タンパク質が含まれる。リンカーは、好ましくはペプチド／ポリペプチドである。
一つの実施態様では、Ｔ細胞結合ドメインは、Ｔ細胞上の受容体と結合してそれを活性化し、Ｔ細胞応答の増強をもたらす共刺激分子またはその変異体および／もしくは断片である。このような受容体アゴニストの代表例としては、限定されるものではないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２およびＢ７−Ｈ５を含むＢ７ファミリーのメンバーが挙げられる。該共刺激分子の有用な断片としては、ＩｇＶおよび／またはＩｇＣドメインを含む細胞外ドメインまたはその断片を含む可溶性断片が挙げられる。共刺激受容体と結合してそれを活性化し、Ｔ細胞応答の増強をもたらすアゴニスト的単一ポリペプチド抗体またはその断片もまた有用なＴ細胞活性化ドメインである。
腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインは、腫瘍もしくは腫瘍関連新生血管系に特異的であるか、または正常組織に比べて腫瘍もしくは腫瘍関連新生血管系で過剰発現される抗原、受容体またはリガンドと結合するドメインである。標的化可能な好適な抗原としては、限定されるものではないが、腫瘍特異的および腫瘍関連抗原、ならびに限定されるものではないが、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリンおよびα５β３インテグリン／ビトロネクチンを含む、腫瘍関連新生血管系で過剰発現される抗原が含まれる。好適な腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインとしては、限定されるものではないが、リガンド、受容体、単鎖ポリペプチド抗体および免疫グロブリンＦｃドメインが挙げられる。
ペプチド／ポリペプチドリンカードメインは、Ｔ細胞結合ドメインと腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインを分離し、これらの２つのドメインの間で回転自由度の増加をもたらす少なくともアミノ酸２個の長さの、いずれの柔軟なペプチドまたはポリペプチドであってもよい。好適なポリペプチドとしては、単独または免疫グロブリンＦｃ領域もしくはＣＨ１またはＣＬ領域のいずれかと組み合わされた免疫グロブリンのヒンジ領域が含まれる。
これらの融合タンパク質はまた二量体化または多量体化ドメインを含んでもよく、これらは分離したドメインであっても、あるいはＴ細胞結合ドメイン、腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインまたはペプチド／ポリペプチドリンカードメイン内に含まれてもよい。好ましい二量体化ドメインとしては、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも１つのシステインを含む。他の好適な二量体化／多量体化ドメインも提供される。
融合タンパク質は二量体化または多量体化して、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することができる。二量体化または多量体化は二量体化／多量体化ドメインのいずれかを介して生じる場合、または化学的架橋の結果である場合がある。二量体化／多量体化相手は平行または非平行のいずれかの配向で配置することができる。
開示されている融合タンパク質をコードする単離された核酸分子、ベクターおよび宿主細胞、ならびに該融合タンパク質を含む医薬組成物および免疫原組成物も提供される。免疫原組成物は抗原、融合タンパク質の供給源、および任意で付加的アジュバントを含む。
また、Ｔ細胞応答を増強し、Ｔ細胞の活性化の阻害を遮断するため、またはＴ細胞の消耗および無応答を逆転させるために融合タンパク質を用いる方法も提供される。開示されている組成物の治療的使用には、腫瘍免疫の誘導が含まれる。腫瘍または腫瘍関連新生血管系結合ドメインは、融合タンパク質を腫瘍微小環境（そこでそれらはそれらのＴ細胞結合ドメインを介して腫瘍浸潤Ｔ細胞の活性を特異的に増強することができる）に有効に標的化する働きをする。これらの組成物の腫瘍に集中する能力により、有効量に到達させるためにin vivo投与に必要とされる共刺激分子の量が低減され、それにより、免疫系の非特異的活性化のリスクが軽減される。融合タンパク質は単量体、二量体または多量体として投与することができる。一つの実施態様では、融合タンパク質は、Ｔ細胞および／または腫瘍／腫瘍関連新生血管系結合決定因子の価数が高められた二量体または多量体として投与される。
また、融合タンパク質(fusion protens)を他の腫瘍治療薬と組み合わせて、または予防用もしくは治療用ワクチン組成物の一部として投与するための方法も提供される。
発明の具体的説明
Ｉ．定義
本明細書において「単離された」とは、その化合物が天然に存在するB場合と異なる環境にある、例えば、ペプチドをそれが天然には見られない濃度まで濃縮することなどによってその天然環境から分離された目的化合物（例えば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドのいずれか）を表すことを意味する。「単離された」とは、目的化合物が実質的に富化された、かつ／または目的化合物が部分的または実質的に精製されたサンプル内にある化合物を含むことを意味する。
本明細書において「ポリペプチド」とは、修飾（例えば、リン酸化またはグリコシル化）とは無関係に任意の長さのアミノ酸鎖を意味する。
本明細書において「共刺激ポリペプチド」または「共刺激分子」とは、Ｔ細胞上の細胞表面分子と相互作用した際にＴ細胞の活性を調節するポリペプチドである。共刺激シグナル伝達は、Ｔ細胞受容体が活性化されるか遮断されるかによってＴ細胞機能を阻害するか、またはＴ細胞機能を増強することができる。
本明細書において「アミノ酸配列の変更」とは、例えば、１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入であり得る。
本明細書において「ベクター」とは、別のＤＮＡセグメントが、その挿入されたセグメントの複製を生じるように挿入することができるプラスミド、ファージまたはコスミドなどのレプリコンである。本明細書に記載のベクターは発現ベクターであり得る。
本明細書において「発現ベクター」とは、１以上の発現制御配列を含むベクターである。
本明細書において「発現制御配列」とは、別のＤＮＡ配列の転写および／または翻訳を制御および調節するＤＮＡ配列である。
「機能的に連結される」とは、このように呼ばれる成分が、それらの通常のまたは意図される機能を実行するように構成されているエレメントの配置を意味する。従って、機能的に連結された２つの異なるポリペプチドはそれらの個々の生物学的機能を保持しながら、物理的に連結されている。
本明細書において「価数」とは、分子当たりに利用可能な結合部位の数を意味する。
本明細書において「宿主細胞」とは、組換え発現ベクターが導入できる原核細胞および真核細胞を意味する。
本明細書において「形質転換させる」および「トランスフェクトする」とは、当技術分野で知られているいくつかの技術によって核酸（例えばベクター）を細胞に導入することを包含する。
本明細書において「抗体」とは、完全分子ならびに抗原結合部位を含むその断片の双方を含むことを意味する。これらには完全抗体のＦｃ断片を欠いたＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片が含まれる。
「個体」、「宿主」、「被験体」および「患者」は、本明細書では互換的に用いられ、限定されるものではないが、ヒト、齧歯類、例えば、マウスおよびラット、ならびに他の実験動物を含む哺乳類を意味する。
ＩＩ．融合タンパク質
本明細書に開示される組成物は、共刺激ポリペプチドドメインおよび融合タンパク質を腫瘍細胞、腫瘍細胞関連新生血管系またはＴ細胞の活性化に関与する組織に標的化する抗原結合ドメインであるドメインを含む融合タンパク質である。共刺激ポリペプチドはＴ細胞受容体と結合することができるか、Ｔ細胞応答を増強することができる。
融合タンパク質はまた場合により、共刺激ポリペプチドドメインを抗原結合ドメインから分離するペプチドまたはポリペプチドリンカードメインを含んでもよい。
本明細書に開示される融合タンパク質は式Ｉ：
Ｎ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｃ
（式中、「Ｎ」は融合タンパク質のＮ末端を表し、「Ｃ」は融合タンパク質のＣ末端を表し、「Ｒ１」は共刺激ポリペプチドドメインまたは抗原結合標的化ドメインであり、「Ｒ２」はペプチド／ポリペプチドリンカードメインであり、「Ｒ３」は共刺激ポリペプチドドメインまたは抗原結合標的化ドメインであり、ここで、「Ｒ１」が抗原結合標的化ドメインである場合には、「Ｒ３」は共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ１」が共刺激ポリペプチドドメインである場合には、「Ｒ３」は抗原結合標的化ドメインである）
のものである。好ましい実施態様では、「Ｒ１」は共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ３」は抗原結合標的化ドメインである。
場合により、融合タンパク質はさらに、２以上の融合タンパク質を二量体化または多量体化する働きをするドメインを含む。該融合タンパク質を二量体化または多量体化する働きをするドメインは別個のドメインであってもよいし、あるいはまたその融合タンパク質の他のドメイン（共刺激ポリペプチドドメイン、抗原結合標的化ドメインまたはペプチド／ポリペプチドリンカードメイン）の１つに含まれていてもよい。
融合タンパク質は二量体化または多量体化されていてもよい。二量体化または多量体化は二量体化または多量体化ドメインを介して２以上の融合タンパク質間で生じ得る。あるいは、融合タンパク質の二量体化または多量体化は化学的架橋によっても生じ得る。形成される二量体または多量体は、ホモ二量体／ホモ多量体またはヘテロ二量体／ヘテロ多量体であり得る。
融合タンパク質のモジュール性およびそれらの種々の組合せでの二量体化または多量体化能は、腫瘍細胞の微小環境または免疫調節組織に対してＴ細胞を共刺激する働きをする標的化分子に豊富な選択肢を与える。
Ａ．免疫応答を増強する共刺激分子
本明細書に開示される融合タンパク質としては、Ｂ７ファミリーの共刺激ポリペプチドまたはその生物学的に活性な断片および／または変異体が含まれる。代表的な共刺激ポリペプチドとしては、限定されるものではないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２およびＢ７−Ｈ５が挙げられる。これらの共刺激ポリペプチドはＴ細胞機能を活性化することができる。好ましい実施態様では、細胞外ドメインまたはその生物学的に活性な断片がＴ細胞共刺激ポリペプチドとして用いられる。
Ｂ７−ＤＣは、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、ＤＣおよびマクロファージで誘導的に発現されるＣＤ２８受容体ファミリーの遠縁メンバーであるＰＤ−１と結合することが示されている(Keir, et al Curr. Opin. Immunol. 19:309-314 (2007))。ＰＤ−１−／−マウスの表現型は、ＰＤ−１がin vivoにおける免疫応答の負のレギュレーターであるという直接的な証拠となる。ＰＤ−１の不在下では、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドを持つマウスは狼瘡様糸球体腎炎および進行性関節炎をゆっくり発症する(Nishimura, et al., Immunity, 11:141-151 (1999))。ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドを持つＰＤ−１−／−マウスは致死性の自己免疫拡張型心筋症を急速に発症する(Nishimura, et al., Science. 291:319-322 (2001))。従って、ＰＤ−１と結合することにより、Ｂ７−ＤＣはＴ細胞機能を阻害する共刺激分子となる。しかしながら、実質的証拠は、Ｂ７−ＤＣがＴ細胞応答を共刺激的に活性化させる働きをし得ることを示唆している。最適に満たないＴＣＲシグナルの存在下では、Ｂ７−ＤＣはin vitroにおいて増殖およびサイトカイン産生の増大を生じる(Tseng, et al., J. Exp. Med. 193:839-846 (2001))。他方、in vitro研究では、Ｔ細胞応答におけるＢ７−ＤＣの負の調節的役割が示唆されている。これらの矛盾したように見えるデータは、ＰＤ−１以外の、Ｔ細胞上のＢ７−ＤＣに対するさらなる受容体の発現により最も良く説明される。従って、ある特定の状況では、Ｂ７−ＤＣは、Ｔ細胞機能を活性化させ得る共刺激ポリペプチドとして働く。
Ｂ７共刺激ポリペプチドはいずれの起源種のものであってもよい。一つの実施態様では、共刺激ポリペプチドは哺乳類種に由来する。好ましい実施態様では、共刺激ポリペプチドはネズミまたはヒトまたは非ヒト霊長類起源である。有用ヒトＢ７共刺激ポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２５２３９を有する核酸によりコードされているＢ７−ＤＣポリペプチド；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５１９１を有する核酸によりコードされているＢ７−１ポリペプチド；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ０４３４３を有する核酸によりコードされているＢ７−２ポリペプチドまたは；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７１４３６を有する核酸によりコードされているＢ７−Ｈ５ポリペプチドと少なくとも約８０、８５、９０、９５または１００％の配列同一性を有する。Ｂ７−Ｈ５はまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０１２２３２にも開示されている。
１．Ｂ７共刺激ポリペプチドの断片
本明細書に開示されるＢ７ポリペプチドは全長ポリペプチドであってもよいし、あるいは全長Ｂ７ポリペプチドの断片であってもよい。本明細書において、Ｂ７ポリペプチドの断片とは、全長タンパク質のより短いポリペプチドであるポリペプチドの任意のサブセットを意味する。ある特定の実施態様では、これらの断片はＴ細胞を共刺激する能力を保持している。Ｂ７共刺激分子の断片は、免疫シナプスの形成の際にＣＤ３／Ｔ細胞受容体の結合と協調して共刺激分子とＴ細胞上の共刺激受容体の同時結合を促進するために、融合タンパク質の大きさを小さくするのに有用であり得る。
有用な断片は、それらの天然リガンドと結合する能力を保持するものである。全長共刺激ポリペプチドの断片である共刺激ポリペプチドは一般に、全長共刺激ポリペプチドに比べてその天然リガンドと結合する能力の少なくとも２０パーセント、３０パーセント、４０パーセント、５０パーセント、６０パーセント、７０パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、９８パーセント、９９パーセント、１００パーセントを有する、またはさらには１００パーセントを超える。
一つの実施態様は、Ｔ細胞を共刺激する能力を保持するＢ７ポリペプチド断片を提供する。全長Ｂ７ポリペプチドの断片であるＢ７ポリペプチドは一般に、全長Ｂ７ポリペプチドの共刺激活性の少なくとも２０パーセント、３０パーセント、４０パーセント、５０パーセント、６０パーセント、７０パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、９８パーセント、９９パーセント、１００パーセントを有する、またはさらには１００パーセントを超える。
ヒトおよびマウスおよび非ヒト霊長類Ｂ７タンパク質は短い細胞質内ドメイン、単一の膜貫通ドメインおよび細胞外ドメインを含む。細胞外ドメインは一般に、膜近位ＩｇＣドメインと膜遠位ＩｇＶドメインの２つのＩｇドメインを含む。Ｂ７共刺激ポリペプチドの有用な断片は可溶性断片を含む。可溶性Ｂ７共刺激ポリペプチド断片は、産生細胞から放出、分泌またはそうでなければ抽出され得るＢ７共刺激ポリペプチドの断片である。Ｂ７共刺激ポリペプチドの可溶性断片は、該Ｂ７共刺激ポリペプチドの細胞外ドメインの一部または全部を含み、細胞内ドメインおよび／または膜貫通ドメインの一部または全部を欠く。一つの実施態様では、Ｂ７共刺激ポリペプチド断片はＢ７共刺激Ｂ７共刺激ポリペプチドの全細胞外ドメインを含む。他の実施態様では、Ｂ７共刺激ポリペプチドの可溶性断片は、Ｂ７共刺激的生物活性を保持する細胞外ドメインの断片を含む。細胞外ドメインは膜貫通ドメイン由来の１、２、３、４または５個のアミノ酸を含み得ると考えられる。あるいは、細胞外ドメインはＣ末端、Ｎ末端または双方から除去された１、２、３、４または５個のアミノ酸を有し得る。
一般に、Ｂ７共刺激ポリペプチドまたはその断片は、シグナル配列をコードする配列を含む核酸から発現される。このシグナル配列が一般に未熟なポリペプチドから切断されて、シグナル配列を欠く成熟ポリペプチドが生じる。Ｂ７共刺激ポリペプチドのこのシグナル配列は、そのポリペプチドの発現レベル、分泌、溶解度または他の特性に影響を与えるために標準的な分子生物学的技術を用いて別のポリペプチドのシグナル配列で置換することができると考えられる。Ｂ７共刺激ポリペプチドシグナル配列を置換するために用いられるシグナル配列は当技術分野で知られているいずれのものであってもよい。
Ｂ７−ＤＣ
ネズミＢ７−ＤＣポリペプチドは、
MLLLLPILNL SLQLHPVAAL FTVTAPKEVY TVDVGSSVSL ECDFDRRECT ELEGIRASLQ 60
KVENDTSLQS ERATLLEEQL PLGKALFHIP SVQVRDSGQY RCLVICGAAW DYKYLTVKVK 120
ASYMRIDTRI LEVPGTGEVQ LTCQARGYPL AEVSWQNVSV PANTSHIRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPQPSRNF SCMFWNAHMK ELTSAIIDPL SRMEPKVPRT WPLHVFIPAC TIALIFLAIV 240
IIQRKRI 247
（配列番号１）または
LFTVTAPKEV YTVDVGSSVS LECDFDRREC TELEGIRASL QKVENDTSLQ SERATLLEEQ 60
LPLGKALFHI PSVQVRDSGQ YRCLVICGAA WDYKYLTVKV KASYMRIDTR ILEVPGTGEV 120
QLTCQARGYP LAEVSWQNVS VPANTSHIRT PEGLYQVTSV LRLKPQPSRN FSCMFWNAHM 180
KELTSAIIDP LSRMEPKVPR TWPLHVFIPA CTIALIFLAI VIIQRKRI 228
（配列番号２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
ヒトＢ７−ＤＣポリペプチドは、
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT WLLHIFIPFC IIAFIFIATV 240
IALRKQLCQK LYSSKDTTKR PVTTTKREVN SAI 273
（配列番号３）または
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TWLLHIFIPF CIIAFIFIAT VIALRKQLCQ KLYSSKDTTK 240
RPVTTTKREV NSAI 254
（配列番号４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
非ヒト霊長類（カニクイザル）Ｂ７−ＤＣポリペプチドは、
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT WLLHIFIPSC IIAFIFIATV 240
IALRKQLCQK LYSSKDATKR PVTTTKREVN SAI 273
（配列番号５）または
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TWLLHIFIPS CIIAFIFIAT VIALRKQLCQ KLYSSKDATK 240
RPVTTTKREV NSAI 254
（配列番号６）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
配列番号１、３および５はそれぞれシグナルペプチドを含むと考えられる。
Ｂ７−１
ネズミＢ７−１ポリペプチドは、
MACNCQLMQD TPLLKFPCPR LILLFVLLIR LSQVSSDVDE QLSKSVKDKV LLPCRYNSPH 60
EDESEDRIYW QKHDKVVLSV IAGKLKVWPE YKNRTLYDNT TYSLIILGLV LSDRGTYSCV 120
VQKKERGTYE VKHLALVKLS IKADFSTPNI TESGNPSADT KRITCFASGG FPKPRFSWLE 180
NGRELPGINT TISQDPESEL YTISSQLDFN TTRNHTIKCL IKYGDAHVSE DFTWEKPPED 240
PPDSKNTLVL FGAGFGAVIT VVVIVVIIKC FCKHRSCFRR NEASRETNNS LTFGPEEALA 300
EQTVFL 306
（配列番号７）または
VDEQLSKSVK DKVLLPCRYN SPHEDESEDR IYWQKHDKVV LSVIAGKLKV WPEYKNRTLY 60
DNTTYSLIIL GLVLSDRGTY SCVVQKKERG TYEVKHLALV KLSIKADFST PNITESGNPS 120
ADTKRITCFA SGGFPKPRFS WLENGRELPG INTTISQDPE SELYTISSQL DFNTTRNHTI 180
KCLIKYGDAH VSEDFTWEKP PEDPPDSKNT LVLFGAGFGA VITVVVIVVI IKCFCKHRSC 240
FRRNEASRET NNSLTFGPEE ALAEQTVFL 269
（配列番号８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
ヒトＢ７−１ポリペプチドは、
MGHTRRQGTS PSKCPYLNFF QLLVLAGLSH FCSGVIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA 60
QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK 120
YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE 180
ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP 240
DNLLPSWAIT LISVNGIFVI CCLTYCFAPR CRERRRNERL RRESVRPV 288
（配列番号９）または
VIHVTKEVKE VATLSCGHNV SVEELAQTRI YWQKEKKMVL TMMSGDMNIW PEYKNRTIFD 60
ITNNLSIVIL ALRPSDEGTY ECVVLKYEKD AFKREHLAEV TLSVKADFPT PSISDFEIPT 120
SNIRRIICST SGGFPEPHLS WLENGEELNA INTTVSQDPE TELYAVSSKL DFNMTTNHSF 180
MCLIKYGHLR VNQTFNWNTT KQEHFPDNLL PSWAITLISV NGIFVICCLT YCFAPRCRER 240
RRNERLRRES VRPV 254
（配列番号１０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
配列番号７および９はそれぞれシグナルペプチドを含むと考えられる。
Ｂ７−２
ネズミＢ７−２ポリペプチドは、
MDPRCTMGLA ILIFVTVLLI SDAVSVETQA YFNGTAYLPC PFTKAQNISL SELVVFWQDQ 60
QKLVLYEHYL GTEKLDSVNA KYLGRTSFDR NNWTLRLHNV QIKDMGSYDC FIQKKPPTGS 120
IILQQTLTEL SVIANFSEPE IKLAQNVTGN SGINLTCTSK QGHPKPKKMY FLITNSTNEY 180
GDNMQISQDN VTELFSISNS LSLSFPDGVW HMTVVCVLET ESMKISSKPL NFTQEFPSPQ 240
TYWKEITASV TVALLLVMLL IIVCHKKPNQ PSRPSNTASK LERDSNADRE TINLKELEPQ 300
IASAKPNAE 309
（配列番号１１）または
VSVETQAYFN GTAYLPCPFT KAQNISLSEL VVFWQDQQKL VLYEHYLGTE KLDSVNAKYL 60
GRTSFDRNNW TLRLHNVQIK DMGSYDCFIQ KKPPTGSIIL QQTLTELSVI ANFSEPEIKL 120
AQNVTGNSGI NLTCTSKQGH PKPKKMYFLI TNSTNEYGDN MQISQDNVTE LFSISNSLSL 180
SFPDGVWHMT VVCVLETESM KISSKPLNFT QEFPSPQTYW KEITASVTVA LLLVMLLIIV 240
CHKKPNQPSR PSNTASKLER DSNADRETIN LKELEPQIAS AKPNAE 286
（配列番号１２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
ヒトＢ７−２ポリペプチドは、
MGLSNILFVM AFLLSGAAPL KIQAYFNETA DLPCQFANSQ NQSLSELVVF WQDQENLVLN 60
EVYLGKEKFD SVHSKYMGRT SFDSDSWTLR LHNLQIKDKG LYQCIIHHKK PTGMIRIHQM 120
NSELSVLANF SQPEIVPISN ITENVYINLT CSSIHGYPEP KKMSVLLRTK NSTIEYDGIM 180
QKSQDNVTEL YDVSISLSVS FPDVTSNMTI FCILETDKTR LLSSPFSIEL EDPQPPPDHI 240
PWITAVLPTV IICVMVFCLI LWKWKKKKRP RNSYKCGTNT MEREESEQTK KREKIHIPER 300
SDEAQRVFKS SKTSSCDKSD TCF 323
（配列番号１３）または
AYFNETADLP CQFANSQNQS LSELVVFWQD QENLVLNEVY LGKEKFDSVH SKYMGRTSFD 60
SDSWTLRLHN LQIKDKGLYQ CIIHHKKPTG MIRIHQMNSE LSVLANFSQP EIVPISNITE 120
NVYINLTCSS IHGYPEPKKM SVLLRTKNST IEYDGIMQKS QDNVTELYDV SISLSVSFPD 180
VTSNMTIFCI LETDKTRLLS SPFSIELEDP QPPPDHIPWI TAVLPTVIIC VMVFCLILWK 240
WKKKKRPRNS YKCGTNTMER EESEQTKKRE KIHIPERSDE AQRVFKSSKT SSCDKSDTCF 300
（配列番号１４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
配列番号１１および１３はそれぞれシグナルペプチドを含むと考えられる。
Ｂ７−Ｈ５
ネズミＢ７−Ｈ５ポリペプチドは、
MGVPAVPEAS SPRWGTLLLA IFLAASRGLV AAFKVTTPYS LYVCPEGQNA TLTCRILGPV 60
SKGHDVTIYK TWYLSSRGEV QMCKEHRPIR NFTLQHLQHH GSHLKANASH DQPQKHGLEL 120
ASDHHGNFSI TLRNVTPRDS GLYCCLVIEL KNHHPEQRFY GSMELQVQAG KGSGSTCMAS 180
NEQDSDSITA AALATGACIV GILCLPLILL LVYKQRQVAS HRRAQELVRM DSSNTQGIEN 240
PGFETTPPFQ GMPEAKTRPP LSYVAQRQPS ESGRYLLSDP STPLSPPGPG DVFFPSLDPV 300
PDSPNSEAI 309
（配列番号１５）または
FKVTTPYSLY VCPEGQNATL TCRILGPVSK GHDVTIYKTW YLSSRGEVQM CKEHRPIRNF 60
TLQHLQHHGS HLKANASHDQ PQKHGLELAS DHHGNFSITL RNVTPRDSGL YCCLVIELKN 120
HHPEQRFYGS MELQVQAGKG SGSTCMASNE QDSDSITAAA LATGACIVGI LCLPLILLLV 180
YKQRQVASHR RAQELVRMDS SNTQGIENPG FETTPPFQGM PEAKTRPPLS YVAQRQPSES 240
GRYLLSDPST PLSPPGPGDV FFPSLDPVPD SPNSEAI 277
（配列番号１６）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
ヒトＢ７−Ｈ５は、
MGVPTALEAG SWRWGSLLFA LFLAASLGPV AAFKVATPYS LYVCPEGQNV TLTCRLLGPV 60
DKGHDVTFYK TWYRSSRGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH HGGHQAANTS HDLAQRHGLE 120
SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSNCVV 180
YPSSSQDSEN ITAAALATGA CIVGILCLPL ILLLVYKQRQ AASNRRAQEL VRMDSNIQGI 240
ENPGFEASPP AQGIPEAKVR HPLSYVAQRQ PSESGRHLLS EPSTPLSPPG PGDVFFPSLD 300
PVPDSPNFEV I 311
（配列番号１７）または
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT CSERRPIRNL 60
TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR 120
HHHSEHRVHG AMELQVQTGK DAPSNCVVYP SSSQDSENIT AAALATGACI VGILCLPLIL 180
LLVYKQRQAA SNRRAQELVR MDSNIQGIEN PGFEASPPAQ GIPEAKVRHP LSYVAQRQPS 240
ESGRHLLSEP STPLSPPGPG DVFFPSLDPV PDSPNFEVI 279
（配列番号１８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
配列番号１５および１７はそれぞれシグナルペプチドを含むと考えられる。
ａ．ネズミＢ７共刺激細胞外ドメイン
一つの実施態様では、開示されている融合タンパク質は、下記に示されるような、配列番号１、２、７、８、１１、１２、１５または１６で示されるネズミＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−Ｈ５タンパク質の細胞外ドメインを含む。
Ｂ７−ＤＣ
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgctgctcc tgctgccgat actgaacctg agcttacaac ttcatcctgt agcagcttta 60
ttcaccgtga cagcccctaa agaagtgtac accgtagacg tcggcagcag tgtgagcctg 120
gagtgcgatt ttgaccgcag agaatgcact gaactggaag ggataagagc cagtttgcag 180
aaggtagaaa atgatacgtc tctgcaaagt gaaagagcca ccctgctgga ggagcagctg 240
cccctgggaa aggctttgtt ccacatccct agtgtccaag tgagagattc cgggcagtac 300
cgttgcctgg tcatctgcgg ggccgcctgg gactacaagt acctgacggt gaaagtcaaa 360
gcttcttaca tgaggataga cactaggatc ctggaggttc caggtacagg ggaggtgcag 420
cttacctgcc aggctagagg ttatccccta gcagaagtgt cctggcaaaa tgtcagtgtt 480
cctgccaaca ccagccacat caggaccccc gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540
cgcctcaagc ctcagcctag cagaaacttc agctgcatgt tctggaatgc tcacatgaag 600
gagctgactt cagccatcat tgaccctctg agtcggatgg aacccaaagt ccccagaacg 660
tgg 663
（配列番号１９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MLLLLPILNL SLQLHPVAAL FTVTAPKEVY TVDVGSSVSL ECDFDRRECT ELEGIRASLQ 60
KVENDTSLQS ERATLLEEQL PLGKALFHIP SVQVRDSGQY RCLVICGAAW DYKYLTVKVK 120
ASYMRIDTRI LEVPGTGEVQ LTCQARGYPL AEVSWQNVSV PANTSHIRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPQPSRNF SCMFWNAHMK ELTSAIIDPL SRMEPKVPRT W 221
（配列番号２０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号２１は、シグナル配列を含まない配列番号２０のネズミアミノ酸配列を示す。
LFTVTAPKEV YTVDVGSSVS LECDFDRREC TELEGIRASL QKVENDTSLQ SERATLLEEQ 60
LPLGKALFHI PSVQVRDSGQ YRCLVICGAA WDYKYLTVKV KASYMRIDTR ILEVPGTGEV 120
QLTCQARGYP LAEVSWQNVS VPANTSHIRT PEGLYQVTSV LRLKPQPSRN FSCMFWNAHM 180
KELTSAIIDP LSRMEPKVPR TW 202
（配列番号２１）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインはネズミＢ７−ＤＣのＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
ttcaccgtga cagcccctaa agaagtgtac accgtagacg tcggcagcag tgtgagcctg 60
gagtgcgatt ttgaccgcag agaatgcact gaactggaag ggataagagc cagtttgcag 120
aaggtagaaa atgatacgtc tctgcaaagt gaaagagcca ccctgctgga ggagcagctg 180
cccctgggaa aggctttgtt ccacatccct agtgtccaag tgagagattc cgggcagtac 240
cgttgcctgg tcatctgcgg ggccgcctgg gactacaagt acctgacggt gaaa 294
（配列番号２２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
FTVTAPKEVY TVDVGSSVSL ECDFDRRECT ELEGIRASLQ KVENDTSLQS ERATLLEEQL 60
PLGKALFHIP SVQVRDSGQY RCLVICGAAW DYKYLTVK 98
（配列番号２３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−ＤＣＶとも呼ばれる。
Ｂ７−１
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atggcttgca attgtcagtt gatgcaggat acaccactcc tcaagtttcc atgtccaagg 60
ctcattcttc tctttgtgct gctgattcgt ctttcacaag tgtcttcaga tgttgatgaa 120
caactgtcca agtcagtgaa agataaggta ttgctgcctt gccgttacaa ctctcctcat 180
gaagatgagt ctgaagaccg aatctactgg caaaaacatg acaaagtggt gctgtctgtc 240
attgctggga aactaaaagt gtggcccgag tataagaacc ggactttata tgacaacact 300
acctactctc ttatcatcct gggcctggtc ctttcagacc ggggcacata cagctgtgtc 360
gttcaaaaga aggaaagagg aacgtatgaa gttaaacact tggctttagt aaagttgtcc 420
atcaaagctg acttctctac ccccaacata actgagtctg gaaacccatc tgcagacact 480
aaaaggatta cctgctttgc ttccgggggt ttcccaaagc ctcgcttctc ttggttggaa 540
aatggaagag aattacctgg catcaatacg acaatttccc aggatcctga atctgaattg 600
tacaccatta gtagccaact agatttcaat acgactcgca accacaccat taagtgtctc 660
attaaatatg gagatgctca cgtgtcagag gacttcacct gggaaaaacc cccagaagac 720
cctcctgata gcaagaac 738
（配列番号２４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MACNCQLMQD TPLLKFPCPR LILLFVLLIR LSQVSSDVDE QLSKSVKDKV LLPCRYNSPH 60
EDESEDRIYW QKHDKVVLSV IAGKLKVWPE YKNRTLYDNT TYSLIILGLV LSDRGTYSCV 120
VQKKERGTYE VKHLALVKLS IKADFSTPNI TESGNPSADT KRITCFASGG FPKPRFSWLE 180
NGRELPGINT TISQDPESEL YTISSQLDFN TTRNHTIKCL IKYGDAHVSE DFTWEKPPED 240
PPDSKN 246
（配列番号２５）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号２６は、シグナル配列を含まない配列番号２５のネズミアミノ酸配列を示す。
VDEQLSKSVK DKVLLPCRYN SPHEDESEDR IYWQKHDKVV LSVIAGKLKV WPEYKNRTLY 60
DNTTYSLIIL GLVLSDRGTY SCVVQKKERG TYEVKHLALV KLSIKADFST PNITESGNPS 120
ADTKRITCFA SGGFPKPRFS WLENGRELPG INTTISQDPE SELYTISSQL DFNTTRNHTI 180
KCLIKYGDAH VSEDFTWEKP PEDPPDSKN 209
（配列番号２６）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、ネズミＢ７−１のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
gttgatgaac aactgtccaa gtcagtgaaa gataaggtat tgctgccttg ccgttacaac 60
tctcctcatg aagatgagtc tgaagaccga atctactggc aaaaacatga caaagtggtg 120
ctgtctgtca ttgctgggaa actaaaagtg tggcccgagt ataagaaccg gactttatat 180
gacaacacta cctactctct tatcatcctg ggcctggtcc tttcagaccg gggcacatac 240
agctgtgtcg ttcaaaagaa ggaaagagga acgtatgaag ttaaacactt g 291
（配列番号２７）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
VDEQLSKSVK DKVLLPCRYN SPHEDESEDR IYWQKHDKVV LSVIAGKLKV WPEYKNRTLY 60
DNTTYSLIIL GLVLSDRGTY SCVVQKKERG TYEVKHL 97
（配列番号２８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−１Ｖとも呼ばれる。
Ｂ７−２
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atggacccca gatgcaccat gggcttggca atccttatct ttgtgacagt cttgctgatc 60
tcagatgctg tttccgtgga gacgcaagct tatttcaatg ggactgcata tctgccgtgc 120
ccatttacaa aggctcaaaa cataagcctg agtgagctgg tagtattttg gcaggaccag 180
caaaagttgg ttctgtacga gcactatttg ggcacagaga aacttgatag tgtgaatgcc 240
aagtacctgg gccgcacgag ctttgacagg aacaactgga ctctacgact tcacaatgtt 300
cagatcaagg acatgggctc gtatgattgt tttatacaaa aaaagccacc cacaggatca 360
attatcctcc aacagacatt aacagaactg tcagtgatcg ccaacttcag tgaacctgaa 420
ataaaactgg ctcagaatgt aacaggaaat tctggcataa atttgacctg cacgtctaag 480
caaggtcacc cgaaacctaa gaagatgtat tttctgataa ctaattcaac taatgagtat 540
ggtgataaca tgcagatatc acaagataat gtcacagaac tgttcagtat ctccaacagc 600
ctctctcttt cattcccgga tggtgtgtgg catatgaccg ttgtgtgtgt tctggaaacg 660
gagtcaatga agatttcctc caaacctctc aatttcactc aagagtttcc atctcctcaa 720
acgtattgga ag 732
（配列番号２９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MDPRCTMGLA ILIFVTVLLI SDAVSVETQA YFNGTAYLPC PFTKAQNISL SELVVFWQDQ 60
QKLVLYEHYL GTEKLDSVNA KYLGRTSFDR NNWTLRLHNV QIKDMGSYDC FIQKKPPTGS 120
IILQQTLTEL SVIANFSEPE IKLAQNVTGN SGINLTCTSK QGHPKPKKMY FLITNSTNEY 180
GDNMQISQDN VTELFSISNS LSLSFPDGVW HMTVVCVLET ESMKISSKPL NFTQEFPSPQ 240
TYWK 244
（配列番号３０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号３１は、シグナル配列を含まない配列番号３０のネズミアミノ酸配列を示す。
VSVETQAYFN GTAYLPCPFT KAQNISLSEL VVFWQDQQKL VLYEHYLGTE KLDSVNAKYL 60
GRTSFDRNNW TLRLHNVQIK DMGSYDCFIQ KKPPTGSIIL QQTLTELSVI ANFSEPEIKL 120
AQNVTGNSGI NLTCTSKQGH PKPKKMYFLI TNSTNEYGDN MQISQDNVTE LFSISNSLSL 180
SFPDGVWHMT VVCVLETESM KISSKPLNFT QEFPSPQTYW K 221
（配列番号３１）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、ネズミＢ７−２のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
aatgggactg catatctgcc gtgcccattt acaaaggctc aaaacataag cctgagtgag 60
ctggtagtat tttggcagga ccagcaaaag ttggttctgt acgagcacta tttgggcaca 120
gagaaacttg atagtgtgaa tgccaagtac ctgggccgca cgagctttga caggaacaac 180
tggactctac gacttcacaa tgttcagatc aaggacatgg gctcgtatga ttgttttata 240
caaaaaaagc cacccacagg atcaattatc ctccaacaga cattaaca 288
（配列番号３２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
NGTAYLPCPF TKAQNISLSE LVVFWQDQQK LVLYEHYLGT EKLDSVNAKY LGRTSFDRNN 60
WTLRLHNVQI KDMGSYDCFI QKKPPTGSII LQQTLT 96
（配列番号３３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−２Ｖとも呼ばれる。
Ｂ７−Ｈ５
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgggtgtcc ccgcggtccc agaggccagc agcccgcgct ggggaaccct gctccttgct 60
attttcctgg ctgcatccag aggtctggta gcagccttca aggtcaccac tccatattct 120
ctctatgtgt gtcccgaggg acagaatgcc accctcacct gcaggattct gggccccgtg 180
tccaaagggc acgatgtgac catctacaag acgtggtacc tcagctcacg aggcgaggtc 240
cagatgtgca aagaacaccg gcccatacgc aacttcacat tgcagcacct tcagcaccac 300
ggaagccacc tgaaagccaa cgccagccat gaccagcccc agaagcatgg gctagagcta 360
gcttctgacc accacggtaa cttctctatc accctgcgca atgtgacccc aagggacagc 420
ggcctctact gctgtctagt gatagaatta aaaaaccacc acccagaaca acggttctac 480
gggtccatgg agctacaggt acaggcaggc aaaggctcgg ggtccacatg catggcgtct 540
aatgagcagg acagtgacag catcacggct 570
（配列番号３４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MGVPAVPEAS SPRWGTLLLA IFLAASRGLV AAFKVTTPYS LYVCPEGQNA TLTCRILGPV 60
SKGHDVTIYK TWYLSSRGEV QMCKEHRPIR NFTLQHLQHH GSHLKANASH DQPQKHGLEL 120
ASDHHGNFSI TLRNVTPRDS GLYCCLVIEL KNHHPEQRFY GSMELQVQAG KGSGSTCMAS 180
NEQDSDSITA 190
（配列番号３５）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号３６は、シグナル配列を含まない配列番号３５のネズミアミノ酸配列を示す。
FKVTTPYSLY VCPEGQNATL TCRILGPVSK GHDVTIYKTW YLSSRGEVQM CKEHRPIRNF 60
TLQHLQHHGS HLKANASHDQ PQKHGLELAS DHHGNFSITL RNVTPRDSGL YCCLVIELKN 120
HHPEQRFYGS MELQVQAGKG SGSTCMASNE QDSDSITA 158
（配列番号３６）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、ネズミＢ７−Ｈ５のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
ttcaaggtca ccactccata ttctctctat gtgtgtcccg agggacagaa tgccaccctc 60
acctgcagga ttctgggccc cgtgtccaaa gggcacgatg tgaccatcta caagacgtgg 120
tacctcagct cacgaggcga ggtccagatg tgcaaagaac accggcccat acgcaacttc 180
acattgcagc accttcagca ccacggaagc cacctgaaag ccaacgccag ccatgaccag 240
ccccagaagc atgggctaga gctagcttct gaccaccacg gtaacttctc tatcaccctg 300
cgcaatgtga ccccaaggga cagcggcctc tactgctgtc tagtgataga attaaaaaac 360
caccacccag aacaacggtt ctacggg 387
（配列番号３７）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質のＴ細胞受容体結合ドメインは、
FKVTTPYSLY VCPEGQNATL TCRILGPVSK GHDVTIYKTW YLSSRGEVQM CKEHRPIRNF 60
TLQHLQHHGS HLKANASHDQ PQKHGLELAS DHHGNFSITL RNVTPRDSGL YCCLVIELKN 120
HHPEQRFYG 129
（配列番号３６）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−Ｈ５Ｖとも呼ばれる。
ｂ．ヒトＢ７共刺激細胞外ドメイン
一つの実施態様では、開示されている融合タンパク質は、下記に示されるような、配列番号３、４、９、１０、１３、１４、１５または１６で示されるヒトＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−Ｈ５タンパク質の細胞外ドメインを含む。
Ｂ７−ＤＣ
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgatctttc ttctcttgat gctgtctttg gaattgcaac ttcaccaaat cgcggccctc 60
tttactgtga ccgtgccaaa agaactgtat atcattgagc acgggtccaa tgtgaccctc 120
gaatgtaact ttgacaccgg cagccacgtt aacctggggg ccatcactgc cagcttgcaa 180
aaagttgaaa acgacacttc acctcaccgg gagagggcaa ccctcttgga ggagcaactg 240
ccattgggga aggcctcctt tcatatccct caggtgcagg ttcgggatga gggacagtac 300
cagtgcatta ttatctacgg cgtggcttgg gattacaagt atctgaccct gaaggtgaaa 360
gcgtcctatc ggaaaattaa cactcacatt cttaaggtgc cagagacgga cgaggtggaa 420
ctgacatgcc aagccaccgg ctacccgttg gcagaggtca gctggcccaa cgtgagcgta 480
cctgctaaca cttctcattc taggacaccc gagggcctct accaggttac atccgtgctc 540
cgcctcaaac cgcccccagg ccggaatttt agttgcgtgt tttggaatac ccacgtgcga 600
gagctgactc ttgcatctat tgatctgcag tcccagatgg agccacggac tcatccaact 660
tgg 663
（配列番号３９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT W 221
（配列番号４０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号４１は、シグナル配列を含まない配列番号４０のヒトアミノ酸配列を示す。
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TW 202
（配列番号４１）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインはヒトＢ７−ＤＣのＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
tttactgtga ccgtgccaaa agaactgtat atcattgagc acgggtccaa tgtgaccctc 60
gaatgtaact ttgacaccgg cagccacgtt aacctggggg ccatcactgc cagcttgcaa 120
aaagttgaaa acgacacttc acctcaccgg gagagggcaa ccctcttgga ggagcaactg 180
ccattgggga aggcctcctt tcatatccct caggtgcagg ttcgggatga gggacagtac 240
cagtgcatta ttatctacgg cgtggcttgg gattacaagt atctgaccct gaag 294
（配列番号４２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ KVENDTSPHR ERATLLEEQL 60
PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLK 98
（配列番号４３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−ＤＣとも呼ばれる。
Ｂ７−１
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgggccaca cacggaggca gggaacatca ccatccaagt gtccatacct caatttcttt 60
cagctcttgg tgctggctgg tctttctcac ttctgttcag gtgttatcca cgtgaccaag 120
gaagtgaaag aagtggcaac gctgtcctgt ggtcacaatg tttctgttga agagctggca 180
caaactcgca tctactggca aaaggagaag aaaatggtgc tgactatgat gtctggggac 240
atgaatatat ggcccgagta caagaaccgg accatctttg atatcactaa taacctctcc 300
attgtgatcc tggctctgcg cccatctgac gagggcacat acgagtgtgt tgttctgaag 360
tatgaaaaag acgctttcaa gcgggaacac ctggctgaag tgacgttatc agtcaaagct 420
gacttcccta cacctagtat atctgacttt gaaattccaa cttctaatat tagaaggata 480
atttgctcaa cctctggagg ttttccagag cctcacctct cctggttgga aaatggagaa 540
gaattaaatg ccatcaacac aacagtttcc caagatcctg aaactgagct ctatgctgtt 600
agcagcaaac tggatttcaa tatgacaacc aaccacagct tcatgtgtct catcaagtat 660
ggacatttaa gagtgaatca gaccttcaac tggaatacaa ccaagcaaga gcattttcct 720
gataacctgc tc 732
（配列番号４４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MGHTRRQGTS PSKCPYLNFF QLLVLAGLSH FCSGVIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA 60
QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK 120
YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE 180
ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP 240
DNL 243
（配列番号４５）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号４６は、シグナル配列を含まない配列番号４５のネズミアミノ酸配列を示す。
VIHVTKEVKE VATLSCGHNV SVEELAQTRI YWQKEKKMVL TMMSGDMNIW PEYKNRTIFD 60
ITNNLSIVIL ALRPSDEGTY ECVVLKYEKD AFKREHLAEV TLSVKADFPT PSISDFEIPT 120
SNIRRIICST SGGFPEPHLS WLENGEELNA INTTVSQDPE TELYAVSSKL DFNMTTNHSF 180
MCLIKYGHLR VNQTFNWNTT KQEHFPDNL 209
（配列番号４６）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインはヒトＢ７−１のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
gttatccacg tgaccaagga agtgaaagaa gtggcaacgc tgtcctgtgg tcacaatgtt 60
tctgttgaag agctggcaca aactcgcatc tactggcaaa aggagaagaa aatggtgctg 120
actatgatgt ctggggacat gaatatatgg cccgagtaca agaaccggac catctttgat 180
atcactaata acctctccat tgtgatcctg gctctgcgcc catctgacga gggcacatac 240
gagtgtgttg ttctgaagta tgaaaaagac gctttcaagc gggaacacct ggctgaagtg 300
acg 303
（配列番号４７）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
VIHVTKEVKE VATLSCGHNV SVEELAQTRI YWQKEKKMVL TMMSGDMNIW PEYKNRTIFD 60
ITNNLSIVIL ALRPSDEGTY ECVVLKYEKD AFKREHLAEV T 101
（配列番号４８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−１とも呼ばれる。
Ｂ７−２
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgggactga gtaacattct ctttgtgatg gccttcctgc tctctggtgc tgctcctctg 60
aagattcaag cttatttcaa tgagactgca gacctgccat gccaatttgc aaactctcaa 120
aaccaaagcc tgagtgagct agtagtattt tggcaggacc aggaaaactt ggttctgaat 180
gaggtatact taggcaaaga gaaatttgac agtgttcatt ccaagtatat gggccgcaca 240
agttttgatt cggacagttg gaccctgaga cttcacaatc ttcagatcaa ggacaagggc 300
ttgtatcaat gtatcatcca tcacaaaaag cccacaggaa tgattcgcat ccaccagatg 360
aattctgaac tgtcagtgct tgctaacttc agtcaacctg aaatagtacc aatttctaat 420
ataacagaaa atgtgtacat aaatttgacc tgctcatcta tacacggtta cccagaacct 480
aagaagatga gtgttttgct aagaaccaag aattcaacta tcgagtatga tggtgttatg 540
cagaaatctc aagataatgt cacagaactg tacgacgttt ccatcagctt gtctgtttca 600
ttccctgatg ttacgagcaa tatgaccatc ttctgtattc tggaaactga caagacgcgg 660
cttttatctt cacctttctc tatagagctt gaggaccctc agcctccccc agaccacatt 720
ccttggatta cagctgtact t 741
（配列番号４９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MGLSNILFVM AFLLSGAAPL KIQAYFNETA DLPCQFANSQ NQSLSELVVF WQDQENLVLN 60
EVYLGKEKFD SVHSKYMGRT SFDSDSWTLR LHNLQIKDKG LYQCIIHHKK PTGMIRIHQM 120
NSELSVLANF SQPEIVPISN ITENVYINLT CSSIHGYPEP KKMSVLLRTK NSTIEYDGVM 180
QKSQDNVTEL YDVSISLSVS FPDVTSNMTI FCILETDKTR LLSSPFSIEL EDPQPPPDHI 240
PWITAVL 247
（配列番号５０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号５１は、シグナル配列を含まない配列番号５０のネズミアミノ酸配列を示す。
AYFNETADLP CQFANSQNQS LSELVVFWQD QENLVLNEVY LGKEKFDSVH SKYMGRTSFD 60
SDSWTLRLHN LQIKDKGLYQ CIIHHKKPTG MIRIHQMNSE LSVLANFSQP EIVPISNITE 120
NVYINLTCSS IHGYPEPKKM SVLLRTKNST IEYDGVMQKS QDNVTELYDV SISLSVSFPD 180
VTSNMTIFCI LETDKTRLLS SPFSIELEDP QPPPDHIPWI TAVL 224
（配列番号５１）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインはヒトＢ７−２のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
ccatgccaat ttgcaaactc tcaaaaccaa agcctgagtg agctagtagt attttggcag 60
gaccaggaaa acttggttct gaatgaggta tacttaggca aagagaaatt tgacagtgtt 120
cattccaagt atatgggccg cacaagtttt gattcggaca gttggaccct gagacttcac 180
aatcttcaga tcaaggacaa gggcttgtat caatgtatca tccatcacaa aaagcccaca 240
ggaatgattc gcatccacca gatgaattct gaactgtcag tgcttgctaa cttc 294
（配列番号５２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
PCQFANSQNQ SLSELVVFWQ DQENLVLNEV YLGKEKFDSV HSKYMGRTSF DSDSWTLRLH 60
NLQIKDKGLY QCIIHHKKPT GMIRIHQMNS ELSVLANF 98
（配列番号５３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−２Ｖとも呼ばれる。
Ｂ７−Ｈ５
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgggcgtcc ccacggccct ggaggccggc agctggcgct ggggatccct gctcttcgct 60
ctcttcctgg ctgcgtccct aggtccggtg gcagccttca aggtcgccac gccgtattcc 120
ctgtatgtct gtcccgaggg gcagaacgtc accctcacct gcaggctctt gggccctgtg 180
gacaaagggc acgatgtgac cttctacaag acgtggtacc gcagctcgag gggcgaggtg 240
cagacctgct cagagcgccg gcccatccgc aacctcacgt tccaggacct tcacctgcac 300
catggaggcc accaggctgc caacaccagc cacgacctgg ctcagcgcca cgggctggag 360
tcggcctccg accaccatgg caacttctcc atcaccatgc gcaacctgac cctgctggat 420
agcggcctct actgctgcct ggtggtggag atcaggcacc accactcgga gcacagggtc 480
catggtgcca tggagctgca ggtgcagaca ggcaaagatg caccatccaa ctgtgtggtg 540
tacccatcct cctcccagga tagtgaaaac atcacggct 579
（配列番号５４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MGVPTALEAG SWRWGSLLFA LFLAASLGPV AAFKVATPYS LYVCPEGQNV TLTCRLLGPV 60
DKGHDVTFYK TWYRSSRGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH HGGHQAANTS HDLAQRHGLE 120
SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSNCVV 180
YPSSSQDSEN ITA 193
（配列番号５５）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号５６は、シグナル配列を含まない配列番号５５のネズミアミノ酸配列を示す。
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT CSERRPIRNL 60
TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR 120
HHHSEHRVHG AMELQVQTGK DAPSNCVVYP SSSQDSENIT A 161
（配列番号５６）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインはヒトＢ７−Ｈ５のＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
ttcaaggtcg ccacgccgta ttccctgtat gtctgtcccg aggggcagaa cgtcaccctc 60
acctgcaggc tcttgggccc tgtggacaaa gggcacgatg tgaccttcta caagacgtgg 120
taccgcagct cgaggggcga ggtgcagacc tgctcagagc gccggcccat ccgcaacctc 180
acgttccagg accttcacct gcaccatgga ggccaccagg ctgccaacac cagccacgac 240
ctggctcagc gccacgggct ggagtcggcc tccgaccacc atggcaactt ctccatcacc 300
atgcgcaacc tgaccctgct ggatagcggc ctctactgct gcctggtggt ggagatcagg 360
caccaccact cggagcacag ggtccatggt 390
（配列番号５７）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT CSERRPIRNL 60
TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR 120
HHHSEHRVHG 130
（配列番号５８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−Ｈ５Ｖとも呼ばれる。
ｃ．非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣ共刺激細胞外ドメイン
一つの実施態様では、開示されている融合タンパク質は、下記に示されるような、配列番号５または６で示される非ヒト霊長類（カニクイザル）Ｂ７−ＤＣタンパク質の細胞外ドメインを含む。
Ｂ７−ＤＣ
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
atgatcttcc tcctgctaat gttgagcctg gaattgcagc ttcaccagat agcagcttta 60
ttcacagtga cagtccctaa ggaactgtac ataatagagc atggcagcaa tgtgaccctg 120
gaatgcaact ttgacactgg aagtcatgtg aaccttggag caataacagc cagtttgcaa 180
aaggtggaaa atgatacatc cccacaccgt gaaagagcca ctttgctgga ggagcagctg 240
cccctaggga aggcctcgtt ccacatacct caagtccaag tgagggacga aggacagtac 300
caatgcataa tcatctatgg ggtcgcctgg gactacaagt acctgactct gaaagtcaaa 360
gcttcctaca ggaaaataaa cactcacatc ctaaaggttc cagaaacaga tgaggtagag 420
ctcacctgcc aggctacagg ttatcctctg gcagaagtat cctggccaaa cgtcagcgtt 480
cctgccaaca ccagccactc caggacccct gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540
cgcctaaagc caccccctgg cagaaacttc agctgtgtgt tctggaatac tcacgtgagg 600
gaacttactt tggccagcat tgaccttcaa agtcagatgg aacccaggac ccatccaact 660
tgg 663
（配列番号５９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT W 221
（配列番号６０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有し得る。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号６１は、シグナル配列を含まない配列番号６０の非ヒト霊長類アミノ酸配列を示す。
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TW 202
（配列番号６１）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣのＩｇＶドメインを含む。共刺激ポリペプチドドメインは、
ttcacagtga cagtccctaa ggaactgtac ataatagagc atggcagcaa tgtgaccctg 60
gaatgcaact ttgacactgg aagtcatgtg aaccttggag caataacagc cagtttgcaa 120
aaggtggaaa atgatacatc cccacaccgt gaaagagcca ctttgctgga ggagcagctg 180
cccctaggga aggcctcgtt ccacatacct caagtccaag tgagggacga aggacagtac 240
caatgcataa tcatctatgg ggtcgcctgg gactacaagt acctgactct gaaa 294
（配列番号６２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされ得る。
融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、
FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ KVENDTSPHR ERATLLEEQL 60
PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLK 98
（配列番号６３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有することができ、Ｂ７−ＤＣとも呼ばれる。
ｄ．Ｂ７共刺激細胞外ドメイン断片
Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２およびＢ７−Ｈ５細胞外ドメインは、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−Ｈ５のシグナルペプチドまたは推定膜貫通ドメインに由来する１以上のアミノ酸を含み得ると考えられる。分泌の際に切断されるシグナルペプチドのアミノ酸の数は発現系および宿主によって異なり得る。さらに、それらの天然受容体と結合する能力を保持するＣ末端またはＮ末端から１以上のアミノ酸を欠くＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２またはＢ７−Ｈ５細胞外ドメインの断片を、開示されている融合タンパク質として使用することもできる。
Ｂ７−ＤＣ
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるネズミＢ７−ＤＣの好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号８０の
２４−２２１、２４−２２０、２４−２１９、２４−２１８、２４−２１７、２４−２１６、２４−２１５、
２３−２２１、２３−２２０、２３−２１９、２３−２１８、２３−２１７、２３−２１６、２３−２１５、
２２−２２１、２２−２２０、２２−２１９、２２−２１８、２２−２１７、２２−２１６、２２−２１５、
２１−２２１、２１−２２０、２１−２１９、２１−２１８、２１−２１７、２１−２１６、２１−２１５、
２０−２２１、２０−２２０、２０−２１９、２０−２１８、２０−２１７、２０−２１６、２０−２１５、
１９−２２１、１９−２２０、１９−２１９、１９−２１８、１９−２１７、１９−２１６、１９−２１５、
１８−２２１、１８−２２０、１８−２１９、１８−２１８、１８−２１７、１８−２１６、１８−２１５、
１７−２２１、１７−２２０、１７−２１９、１７−２１８、１７−２１７、１７−２１６、１７−２１５、
１６−２２１、１６−２２０、１６−２１９、１６−２１８、１６−２１７、１６−２１６、１６−２１５
が挙げられる。
ネズミＢ７−ＤＣのさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい以下のもの：
配列番号１の
２０−２２１、３３−２２２、３３−２２３、３３−２２４、３３−２２５、３３−２２６、３３−２２７、
２１−２２１、２１−２２２、２１−２２３、２１−２２４、２１−２２５、２１−２２６、２１−２２７、
２２−２２１、２２−２２２、２２−２２３、２２−２２４、２２−２２５、２２−２２６、２２−２２７、
２３−２２１、２３−２２２、２３−２２３、２３−２２４、２３−２２５、２３−２２６、２３−２２７、
２４−２２１、２４−２２２、２４−２２３、２４−２２４、２４−２２５、２４−２２６、２４−２２７
が挙げられる。シグナルペプチドは、配列番号１内に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書に開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができる、ヒトＢ７−ＤＣの好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号８３の
２４−２２１、２４−２２０、２４−２１９、２４−２１８、２４−２１７、２４−２１６、２４−２１５、
２３−２２１、２３−２２０、２３−２１９、２３−２１８、２３−２１７、２３−２１６、２３−２１５、
２２−２２１、２２−２２０、２２−２１９、２２−２１８、２２−２１７、２２−２１６、２２−２１５、
２１−２２１、２１−２２０、２１−２１９、２１−２１８、２１−２１７、２１−２１６、２１−２１５、
２０−２２１、２０−２２０、２０−２１９、２０−２１８、２０−２１７、２０−２１６、２０−２１５、
１９−２２１、１９−２２０、１９−２１９、１９−２１８、１９−２１７、１９−２１６、１９−２１５、
１８−２２１、１８−２２０、１８−２１９、１８−２１８、１８−２１７、１８−２１６、１８−２１５、
１７−２２１、１７−２２０、１７−２１９、１７−２１８、１７−２１７、１７−２１６、１７−２１５、
１６−２２１、１６−２２０、１６−２１９、１６−２１８、１６−２１７、１６−２１６、１６−２１５
が挙げられる。
ヒトＢ７−ＤＣのさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸が末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号３の
２０−２２１、３３−２２２、３３−２２３、３３−２２４、３３−２２５、３３−２２６、３３−２２７、
２１−２２１、２１−２２２、２１−２２３、２１−２２４、２１−２２５、２１−２２６、２１−２２７、
２２−２２１、２２−２２２、２２−２２３、２２−２２４、２２−２２５、２２−２２６、２２−２２７、
２３−２２１、２３−２２２、２３−２２３、２３−２２４、２３−２２５、２３−２２６、２３−２２７、
２４−２２１、２４−２２２、２４−２２３、２４−２２４、２４−２２５、２４−２２６、２４−２２７
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号３内に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができる非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣの好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号８６の
２４−２２１、２４−２２０、２４−２１９、２４−２１８、２４−２１７、２４−２１６、２４−２１５、
２３−２２１、２３−２２０、２３−２１９、２３−２１８、２３−２１７、２３−２１６、２３−２１５、
２２−２２１、２２−２２０、２２−２１９、２２−２１８、２２−２１７、２２−２１６、２２−２１５、
２１−２２１、２１−２２０、２１−２１９、２１−２１８、２１−２１７、２１−２１６、２１−２１５、
２０−２２１、２０−２２０、２０−２１９、２０−２１８、２０−２１７、２０−２１６、２０−２１５、
１９−２２１、１９−２２０、１９−２１９、１９−２１８、１９−２１７、１９−２１６、１９−２１５、
１８−２２１、１８−２２０、１８−２１９、１８−２１８、１８−２１７、１８−２１６、１８−２１５、
１７−２２１、１７−２２０、１７−２１９、１７−２１８、１７−２１７、１７−２１６、１７−２１５、
１６−２２１、１６−２２０、１６−２１９、１６−２１８、１６−２１７、１６−２１６、１６−２１５
が挙げられる。
非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣのさらなう好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号５の
２０−２２１、３３−２２２、３３−２２３、３３−２２４、３３−２２５、３３−２２６、３３−２２７、
２１−２２１、２１−２２２、２１−２２３、２１−２２４、２１−２２５、２１−２２６、２１−２２７、
２２−２２１、２２−２２２、２２−２２３、２２−２２４、２２−２２５、２２−２２６、２２−２２７、
２３−２２１、２３−２２２、２３−２２３、２３−２２４、２３−２２５、２３−２２６、２３−２２７、
２４−２２１、２４−２２２、２４−２２３、２４−２２４、２４−２２５、２４−２２６、２４−２２７
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号５に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
Ｂ７−１
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるネズミＢ７−１の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号８９の
４２−２４６、４２−２４５、４２−２４４、４２−２４３、４２−２４２、４２−２４１、４２−２４０、
４１−２４６、４１−２４５、４１−２４４、４１−２４３、４１−２４２、４１−２４１、４１−２４０、
４０−２４６、４０−２４５、４０−２４４、４０−２４３、４０−２４２、４０−２４１、４０−２４０、
３９−２４６、３９−２４５、３９−２４４、３９−２４３、３９−２４２、３９−２４１、３９−２４０、
３８−２４６、３８−２４５、３８−２４４、３８−２４３、３８−２４２、３８−２４１、３８−２４０、
３７−２４６、３７−２４５、３７−２４４、３７−２４３、３７−２４２、３７−２４１、３７−２４０、
３６−２４６、３６−２４５、３６−２４４、３６−２４３、３６−２４２、３６−２４１、３６−２４０、
３５−２４６、３５−２４５、３５−２４４、３５−２４３、３５−２４２、３５−２４１、３５−２４０、
３４−２４６、３４−２４５、３４−２４４、３４−２４３、３４−２４２、３４−２４１、３４−２４０
が挙げられる。
ネズミＢ７−１のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号７の
３８−２４６、３８−２４７、３８−２４８、３８−２４９、３８−２５０、３８−２５１、３８−２５２、
３９−２４６、３９−２４７、３９−２４８、３９−２４９、３９−２５０、３９−２５１、３９−２５２、
４０−２４６、４０−２４７、４０−２４８、４０−２４９、４０−２５０、４０−２５１、４０−２５２、
４１−２４６、４１−２４７、４１−２４８、４１−２４９、４１−２５０、４１−２５１、４１−２５２、
４２−２４６、４２−２４７、４２−２４８、４２−２４９、４２−２５０、４２−２５１、４２−２５２
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号７に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるヒトＢ７−１の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号９２の
３９−２４３、３９−２４２、３９−２４１、３９−２４０、３９−２３９、３９−２３８、３９−２３７、
３８−２４３、３８−２４２、３８−２４１、３８−２４０、３８−２３９、３８−２３８、３８−２３７、
３７−２４３、３７−２４２、３７−２４１、３７−２４０、３７−２３９、３７−２３８、３７−２３７、
３６−２４３、３６−２４２、３６−２４１、３６−２４０、３６−２３９、３６−２３８、３６−２３７、
３５−２４３、３５−２４２、３５−２４１、３５−１９０、３５−２３９、３５−２３８、３５−２３７、
３４−２４３、３４−２４２、３４−２４１、３４−２４０、３４−２３９、３４−２３８、３４−２３７、
３３−２４３、３３−２４２、３３−２４１、３３−２４０、３３−２３９、３３−２３８、３３−２３７、
３２−２４３、３２−２４２、３２−２４１、３２−２４０、３２−２３９、３２−２３８、３２−２３７、
３１−２４３、３１−２４２、３１−２４１、３１−２４０、３１−２３９、３１−２３８、３１−２３７
が挙げられる。
ヒトＢ７−１のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号９の
３５−２４３、３５−２４４、３５−２４５、３５−２４６、３５−２４７、３５−２４８、３５−２４９、
３６−２４３、３６−２４４、３６−２４５、３６−２４６、３６−２４７、３６−２４８、３６−２４９、
３７−２４３、３７−２４４、３７−２４５、３７−２４６、３７−２４７、３７−２４８、３７−２４９、
３８−２４３、３８−２４４、３８−２４５、３８−２４６、３８−２４７、３８−２４８、３８−２４９、
３９−２４３、３９−２４４、３９−２４５、３９−２４６、３９−２４７、３９−２４８、３９−２４９
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号９に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
Ｂ７−２
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるネズミＢ７−２の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号９５の
２８−２４４、２８−２４３、２８−２４２、２８−２４１、２８−２４０、２８−２３９、２８−２３８、
２７−２４４、２７−２４３、２７−２４２、２７−２４１、２７−２４０、２７−２３９、２７−２３８、
２６−２４４、２６−２４３、２６−２４２、２６−２４１、２６−２４０、２６−２３９、２６−２３８、
２５−２４４、２５−２４３、２５−２４２、２５−２４１、２５−２４０、２５−２３９、２５−２３８、
２４−２４４、２４−２４３、２４−２４２、２４−２４１、２４−２４０、２４−２３９、２４−２３８、
２３−２４４、２３−２４３、２３−２４２、２３−２４１、２３−２４０、２３−２３９、２３−２３８、
２２−２４４、２２−２４３、２２−２４２、２２−２４１、２２−２４０、２２−２３９、２２−２３８、
２１−２４４、２１−２４３、２１−２４２、２１−２４１、２１−２４０、２１−２３９、２１−２３８、
２０−２４４、２０−２４３、２０−２４２、２０−２４１、２０−２４０、２０−２３９、２０−２３８、
が挙げられる。
ネズミＢ７−２のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号１１の
２４−２４４、２４−２４５、２４−２４６、２４−２４７、２４−２４８、２４−２４９、２４−２５０、
２５−２４４、２５−２４５、２５−２４６、２５−２４７、２５−２４８、２５−２４９、２５−２５０、
２６−２４４、２６−２４５、２６−２４６、２６−２４７、２６−２４８、２６−２４９、２６−２５０、
２７−２４４、２７−２４５、２７−２４６、２７−２４７、２７−２４８、２７−２４９、２７−２５０、
２８−２４４、２８−２４５、２８−２４６、２８−２４７、２８−２４８、２８−２４９、２８−２５０、
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号１１に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるヒトＢ７−２の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号９８の
２８−２４７、２８−２４６、２８−２４５、２８−２４４、２８−２４３、２８−２４２、２８−２４１、
２７−２４７、２７−２４６、２７−２４５、２７−２４４、２７−２４３、２７−２４２、２７−２４１、
２６−２４７、２６−２４６、２６−２４５、２６−２４４、２６−２４３、２６−２４２、２６−２４１、
２５−２４７、２５−２４６、２５−２４５、２５−２４４、２５−２４３、２５−２４２、２５−２４１、
２４−２４７、２４−２４６、２４−２４５、２４−２４４、２４−２４３、２４−２４２、２４−２４１、
２３−２４７、２３−２４６、２３−２４５、２３−２４４、２３−２４３、２３−２４２、２３−２４１、
２２−２４７、２２−２４６、２２−２４５、２２−２４４、２２−２４３、２２−２４２、２２−２４１、
２１−２４７、２１−２４６、２１−２４５、２１−２４４、２１−２４３、２１−２４２、２１−２４１、
２０−２４７、２０−２４６、２０−２４５、２０−２４４、２０−２４３、２０−２４２、２０−２４１、
が挙げられる。
ヒトＢ７−２のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号１３の
２４−２４７、２４−２４８、２４−２４９、２４−２５０、２４−２５１、２４−２５２、２４−２５３、
２５−２４７、２５−２４８、２５−２４９、２５−２５０、２５−２５１、２５−２５２、２５−２５３、
２６−２４７、２６−２４８、２６−２４９、２６−２５０、２６−２５１、２６−２５２、２６−２５３、
２７−２４７、２７−２４８、２７−２４９、２７−２５０、２７−２５１、２７−２５２、２７−２５３、
２８−２４７、２８−２４８、２８−２４９、２８−２５０、２８−２５１、２８−２５２、２８−２５３、
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号１３に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
Ｂ７−Ｈ５
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるネズミＢ７−Ｈ５の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号１０１の
３７−１９０、３７−１８９、３７−１８８、３７−１８７、３７−１８６、３７−１８５、３７−１８４、
３６−１９０、３６−１８９、３６−１８８、３６−１８７、３６−１８６、３６−１８５、３６−１８４、
３５−１９０、３５−１８９、３５−１８８、３５−１８７、３５−１８６、３５−１８５、３５−１８４、
３４−１９０、３４−１８９、３４−１８８、３４−１８７、３４−１８６、３４−１８５、３４−１８４、
３３−１９０、３３−１８９、３３−１８８、３３−１８７、３３−１８６、３３−１８５、３３−１８４、
３２−１９０、３２−１８９、３２−１８８、３２−１８７、３２−１８６、３２−１８５、３２−１８４、
３１−１９０、３１−１８９、３１−１８８、３１−１８７、３１−１８６、３１−１８５、３１−１８４、
３０−１９０、３０−１８９、３０−１８８、３０−１８７、３０−１８６、３０−１８５、３０−１８４、
２９−１９０、２９−１８９、２９−１８８、２９−１８７、２９−１８６、２９−１８５、２９−１８４、
が挙げられる。
ネズミＢ７−Ｈ５のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号１５の
３３−１９０、３３−１９１、３３−１９２、３３−１９３、３３−１９４、３３−１９５、３３−１９６、
３４−１９０、３４−１９１、３４−１９２、３４−１９３、３４−１９４、３４−１９５、３４−１９６、
３５−１９０、３５−１９１、３５−１９２、３５−１９３、３５−１９４、３５−１９５、３５−１９６、
３６−１９０、３６−１９１、３６−１９２、３６−１９３、３６−１９４、３６−１９５、３６−１９６、
３７−１９０、３７−１９１、３７−１９２、３７−１９３、３７−１９４、３７−１９５、３７−１９６、
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号１５に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
共刺激ポリペプチドドメインとして使用することができるヒトＢ７−Ｈ５の好適な断片の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：
配列番号１０４の
３７−１９３、３７−１９２、３７−１９１、３７−１９０、３７−１８９、３７−１８８、３７−１８７、
３６−１９３、３６−１９２、３６−１９１、３６−１９０、３６−１８９、３６−１８８、３６−１８７、
３５−１９３、３５−１９２、３５−１９１、３５−１９０、３５−１８９、３５−１８８、３５−１８７、
３４−１９３、３４−１９２、３４−１９１、３４−１９０、３４−１８９、３４−１８８、３４−１８７、
３３−１９３、３３−１９２、３３−１９１、３３−１９０、３３−１８９、３３−１８８、３３−１８７、
３２−１９３、３２−１９２、３２−１９１、３２−１９０、３２−１８９、３２−１８８、３２−１８７、
３１−１９３、３１−１９２、３１−１９１、３１−１９０、３１−１８９、３１−１８８、３１−１８７、
３０−１９３、３０−１９２、３０−１９１、３０−１９０、３０−１８９、３０−１８８、３０−１８７、
２９−１９３、２９−１９２、２９−１９１、２９−１９０、２９−１８９、２９−１８８、２９−１８７、
が挙げられる。
ヒトＢ７−Ｈ５のさらなる好適な断片としては、限定されるものではないが、場合によりシグナルペプチドの１〜５個のアミノ酸がＮ末端に付加されていてもよい、以下のもの：
配列番号１７の
３３−１９３、３３−１９４、３３−１９５、３３−１９６、３３−１９７、３３−１９８、３３−１９９、
３４−１９３、３４−１９４、３４−１９５、３４−１９６、３４−１９７、３４−１９８、３４−１９９、
３５−１９３、３５−１９４、３５−１９５、３５−１９６、３５−１９７、３５−１９８、３５−１９９、
３６−１９３、３６−１９４、３６−１９５、３６−１９６、３６−１９７、３６−１９８、３６−１９９、
３７−１９３、３７−１９４、３７−１９５、３７−１９６、３７−１９７、３７−１９８、３７−１９９、
が挙げられる。シグナルペプチドは配列番号１７に含まれるシグナルペプチドを含む本明細書で開示されるいずれのものであってもよく、または当技術分野で公知のいずれのシグナルペプチドであってもよい。
ｂ．変異体Ｂ７共刺激ポリペプチド
また、共刺激分子の変異体も使用可能である。一つの実施態様では、変異体Ｂ７共刺激ポリペプチドは、参照Ｂ７共刺激ポリペプチド、例えば、非突然変異Ｂ７−ＤＣポリペプチドと同じ活性、実質的に同じ活性または異なる活性を有する。実質的に同じ活性とは、それがＴ細胞を共刺激する能力を保持することを意味する。
変異体Ｂ７共刺激ポリペプチドの例としては、限定されるものではないが、１以上のアミノ酸の欠失、置換、挿入または再配列を含むように突然変異されたＢ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ５またはＢ７−ＤＣポリペプチドが含まれる。変異体Ｂ７共刺激ポリペプチドは、アミノ酸の置換、欠失または挿入の任意の組合せを有し得る。一つの実施態様では、単離されたＢ７変異体ポリペプチドは、それらのアミノ酸配列が野生型Ｂ７共刺激ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、９９．５または１００％の同一性を有するように、ある整数のアミノ酸変化を有する。好ましい実施態様では、Ｂ７変異体ポリペプチドは、野生型ネズミまたは野生型ヒトＢ７ポリペプチド（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２５２３９、ＮＭ＿００５１９１、Ｕ０４３４３またはＮＰ＿０７１４３６）と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、９９．５または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を有する。
配列同一性％は、コンピュータープログラムまたは直接的配列比較を用いて計算することができる。２配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータープログラム法としては、限定されるものではないが、ＧＣＧプログラムパッケージ、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮが挙げられる（例えば、D. W. Mount, 2001, Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 参照）。ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮプログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用可能である。
アミノ酸配列比較のためのパラメーター例としては以下のものが挙げられる：１）Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol., 48:443-453 (1970))からのアルゴリズム；２）Hentikoff and Hentikoff (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89:10915-10919 (1992))からのＢＬＯＳＳＵＭ６２比較マトリックス、３）ギャップペナルティー＝１２；および４）ギャップレングスペナルティー＝４。これらのパラメーターを用いる有用なプログラムは、「ギャップ」プログラム(Genetics Computer Group, Madison, Wis.)として公的に入手可能である。上述のパラメーターはポリペプチド比較のためのデフォルトパラメーターである（エンドギャップに対するペナルティーは無い）。
あるいは、ポリペプチド配列同一性は、下式：同一性％＝（同一の残基の数）／（アミノ酸残基のアライメント長）＊１００を用いて計算することができる。この計算では、アライメント長は内部ギャップを含むが、末端ギャップは含まない。
Ｂ７共刺激ポリペプチドのアミノ酸置換は「保存的」または「非保存的」であり得る。本明細書において、「保存的」アミノ酸置換は、置換されたアミノ酸が類似の構造的または化学的特性を有する置換であり、「非保存的」アミノ酸置換は、置換されたアミノ酸の電荷、疎水性または嵩が有意に変更されるものである。非保存的置換は、（ａ）例えば、シートまたはらせんコンフォメーションのような置換領域におけるペプチド主鎖の構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷または疎水性または（ｃ）側鎖の嵩の維持に対するそれらの効果がより有意に異なる。
保存的アミノ酸置換の例としては、置換が以下の５群のうち１つの中でのものが挙げられる：１）小さな脂肪族、非極性またはやや極性の残基（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ）；２）極性、負電荷を有する残基およびそれらのアミド（Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ）；極性、正電荷を有する残基（Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ）；大きな脂肪族、非極性残基（Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ）；および大きな芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）。非保存的アミノ酸置換の例としては、１）親水性残基（例えば、セリルまたはトレオニル）が疎水性残基（例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリルまたはアラニル）から（またはにより）置換される場合；２）システインまたはプロリンが他の残基から（またはにより）置換される場合；３）電気的に陽性の側鎖を有する残基（例えば、リシル、アルギニルまたはヒスチジル）が電気的に陰性の残基（例えば、グルタミルまたはアスパルチル）から（またはにより）置換される場合；または４）嵩高の側鎖を有する残基（例えば、フェニルアラニン）が側鎖を持たない残基（例えば、グリシン）から（またはにより）置換される場合が挙げられる。
Ｂ７ファミリー分子は膜近位定常ＩｇＣドメインと膜遠位ＩｇＶドメインを有する細胞表面で発現される。これらのリガンドの受容体は共通の細胞外ＩｇＶ様ドメインを有する。受容体−リガンド対の相互作用は、主としてリガンドと受容体のＩｇＶドメインの残基により媒介される。一般に、ＩｇＶドメインは、それぞれβ鎖の層を含む２枚のシートを有することが記載されている。これらのβ鎖はＡ’、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧと呼ばれる。一つの実施態様では、Ｂ７変異体ポリペプチドはこれらのβ鎖の１以上内に、あり得る任意の組合せでアミノ酸変異（すなわち、置換、欠失または挿入）を含む。別の実施態様では、Ｂ７変異体は、Ａ’、Ｃ、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ β鎖内に１以上のアミノ酸変異（すなわち、置換、欠失または挿入）を含む。好ましい実施態様では、Ｂ７変異体はＧ β鎖内に１以上のアミノ酸変異を含む。
変異体Ｂ７−ＤＣ共刺激ポリペプチドの例としては、それがそのＴ細胞活性増強能を保持するが、ＰＤ−１結合活性の低下を示すように突然変異されたものがある。従って、ネズミヒトまたは非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣ共刺激ポリペプチドに関して、変異体Ｂ７−ＤＣポリペプチドは限定されるものではないが、Ａ’ β鎖の３３番、Ｂ β鎖の３９番もしくは４１番、Ｃ β鎖の５６番もしくは５８番、Ｃ’ β鎖の６５番もしくは６７番、Ｃ’’ β鎖の７１番もしくは７２番、Ｄ β鎖の８４番、Ｅ β鎖の８８番、Ｆ β鎖の１０１番、１０３番もしくは１０５番、またはＧ β鎖の１１０番、１１１番、１１３もしくは１１６番に置換、欠失または挿入を含み得る。これらのアミノ酸位置は、それぞれ配列番号１および配列番号３で示されるネズミおよびヒトＢ７−ＤＣの全長アミノ酸配列に対するものである。ネズミおよびヒトＢ７−ＤＣポリペプチドの断片は、対応するアミノ酸位置に置換、欠失または挿入を含み得ると考えられる。
一つの実施態様では、変異体Ｂ７−ＤＣポリペプチドは、３３番の置換（例えば、３３番のアスパラギン酸をセリンで置換）、３９番の置換（例えば、３９番のセリンをチロシンで置換）、４１番の置換（例えば、４１番のグルタミン酸をセリンで置換）、５６番の置換（例えば、５６番のアルギニンをセリンで置換）、５８番の置換（例えば、５８番のセリンをチロシンで置換）、６５番の置換（例えば、６５番のアスパラギン酸をセリンで置換）、６７番の置換（例えば、６７番のセリンをチロシンで置換）、７１番の置換（例えば、７１番のグルタミン酸をセリンで置換）、７２番の置換（例えば、７２番のアルギニンをセリンで置換）、８４番の置換（例えば、８４番のリシンをセリンで置換）、８８番の置換（例えば、８８番のヒスチジンをアラニンで置換）、１０１番の置換（例えば、１０１番のアルギニンをセリンで置換）、１０３番の置換（例えば、１０３番のロイシンをアラニンで置換）、１０５番の置換（例えば、１０５番のイソロイシンをアラニンで置換）、１１０番の置換（例えば、１１０番のトリプトファンをアラニンで置換）、１１１番の置換（例えば、１１１番のアスパラギン酸をセリンで置換）、１１３番の置換（例えば、１１３番のリシンをセリンで置換）または１１６番の置換（例えば、１１６番のトレオニンをチロシンで置換）を含む。
しかしながら、挙げられたアミノ酸位置における置換は、任意のアミノ酸またはアミノ酸類似体を用いて行うことができると理解される。例えば、挙げられた位置における置換は、任意の天然アミノ酸（例えば、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、リシン、メチオニン、プロリン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはチロシン）を用いて行うことができる。
一つの実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、配列番号６４：
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYSYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT W 221
（配列番号６４）
で示されるＫ１１３Ｓ置換を有するヒトＢ７−ＤＣの細胞外ドメインまたはその断片を含む。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号６５は、シグナル配列を含まない配列番号６４のヒトアミノ酸配列を示す。
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYSYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TW 202
（配列番号６５）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、配列番号６６：
FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ KVENDTSPHR ERATLLEEQL 60
PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYSYLTLK 98
（配列番号６６）
で示されるＫ１１３Ｓ置換を有するヒトＢ７−ＤＣのＩｇＶドメインまたはその断片を含む。
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、配列番号６７：
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW SYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT W 221
（配列番号６７）
で示されるＤ１１１Ｓ置換を有するヒトＢ７−ＤＣの細胞外ドメインまたはその断片を含む。
シグナル配列は成熟タンパク質では除去されると考えられる。さらに、産生中に宿主からの融合タンパク質の分泌を増強するために他の生物由来のシグナルペプチドを使用することができると考えられる。配列番号６８は、シグナル配列を含まない配列番号６７のヒトアミノ酸配列を示す。
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WSYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TW 202
（配列番号６８）
別の実施態様では、融合タンパク質の共刺激ポリペプチドドメインは、配列番号６９：
FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ KVENDTSPHR ERATLLEEQL 60
PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW SYKYLTLK 98
（配列番号６９）
で示されるＤ１１１Ｓ置換を有するヒトＢ７−ＤＣのＩｇＶドメインまたはその断片を含む。
本明細書に記載される置換はマウスおよびヒトＢ７−ＤＣに関するものであるが、当業者ならば他種（例えば、ラット、ハムスター、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシまたは非ヒト霊長類）由来の相当するポリペプチドにおいても等価の変更を容易に行うことができることを注記しておく。
開示されている融合ポリペプチドをコードする核酸は、選択された発現宿主での発現のために至適化することができる。その核酸配列が由来する哺乳類と発現宿主の間のコドン利用の違いを考慮して、コドンを同じアミノ酸をコードする別の天然コドンで置換してもよい。このようにすれば、発現宿主に好ましいコドンを用いて核酸を合成することができる。
ｃ．変異体Ｂ７共刺激ポリペプチドの特性
開示されているＢ７共刺激ポリペプチドならびにその変異体および断片はＴ細胞を活性化することができる。相互作用をもたらすＴ細胞応答は一般に共刺激ポリペプチドの不在下での応答よりも大きい。共刺激ポリペプチドの不在下でのＴ細胞の応答は応答しないか、または共刺激ポリペプチドの存在下よりも有意に低い応答であり得る。
共刺激ポリペプチドの変異体の例としては、共刺激分子を低減するか、または共刺激分子が、Ｔ細胞において阻害シグナルを伝達するシグナル伝達経路に関与しないようにする１以上のアミノ酸の挿入、欠失または置換を有するものがある。
２分子間の結合親和性を測定する方法は当技術分野でよく知られている。受容体に対するＢ７変異型ポリペプチドの結合親和性を測定する方法としては、限定されるものではないが、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、表面プラズモン共鳴、蛍光異方性、アフィニティークロマトグラフィーおよび親和性選択−質量分析が挙げられる。
Ｔ細胞の共刺激を測定する方法は当技術分野でよく知られ、Ｔ細胞の増殖および限定されるものではないが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＩＦＮ−γを含むサイトカインの分泌の測定を含む。Ｔ細胞の増殖は、限定されるものではないが、細胞計数、標識ヌクレオチド（［３Ｈ］ＴｄＲおよびＢｒｄＵなど）の取り込みによるＤＮＡ合成の測定およびテトラゾリウム塩を用いた代謝活性の測定を含むいくつかの方法により測定することができる。サイトカインの分泌を測定する方法としては、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡが挙げられる。
Ｂ．抗原結合標的化ドメイン
融合タンパク質はまた抗原結合標的化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、標的化ドメインは腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生血管系に特異的であるか、または正常組織に比べて腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生血管系でアップレギュレートされている抗原、リガンドまたは受容体と結合する。いくつかの実施態様では、標的化ドメインは、感染性疾患を引き起こす病原体に応答したＴ細胞の活性化の調節に関与する免疫組織に特異的な抗原、リガンドまたは受容体と結合する。
１．腫瘍／腫瘍関連血管系標的化ドメイン
ａ．標的化のための抗原、リガンドおよび受容体
ｉ．腫瘍特異的および腫瘍関連抗原
一つの実施態様では、融合タンパク質は、腫瘍細胞により発現される抗原と特異的に結合するドメインを含む。腫瘍により発現される抗原は腫瘍に特異的なものであっても、非腫瘍細胞に比べて腫瘍細胞でより高いレベルで発現されるものでもよい。腫瘍関連抗原として知られる血清学的に定義されたマーカーなど、癌細胞によって独自に発現されるか、または適当な対照に比べて悪性症状を有する被験体において著しく高いレベルで存在する（例えば、統計学的に有意に上昇している）抗原マーカーがある特定の実施態様での使用に意図される。
腫瘍関連抗原としては、例えば、細胞癌遺伝子によりコードされている産物または発現の異常な原癌遺伝子によりコードされている産物（例えば、ｎｅｕ、ｒａｓ、ｔｒｋおよびｋｉｔ遺伝子によりコードされている産物）または増殖因子受容体もしくは受容体様細胞表面分子（例えば、ｃ−ｅｒｂ Ｂ遺伝子によりコードされている表面受容体）の突然変異型を含み得る。他の腫瘍関連抗原としては、形質転換事象に直接関与すると思われる分子または発癌性形質転換事象に直接関与するとは思われないが腫瘍細胞により発現される分子（例えば、癌胎児性抗原、ＣＡ−１２５、黒色腫(melonoma)関連抗原など）が含まれる（例えば、米国特許第６，６９９，４７５号；Jager, et al., Int. J. Cancer, 106:817-20 (2003); Kennedy, et al., Int. Rev. Immunol., 22:141-72 (2003); Scanlan, et al. Cancer Immun., 4:1 (2004)参照）。
細胞腫瘍関連抗原をコードする遺伝子としては、細胞癌遺伝子および発現の異常な原癌遺伝子が含まれる。一般に、細胞癌遺伝子は細胞の形質転換に直接関連のある産物をコードし、このためこれらの抗原は免疫療法にとって特に好ましい標的である。例として、発癌性形質転換に関与する細胞表面分子をコードする腫瘍形成ｎｅｕ遺伝子がある。他の例としては、ｒａｓ、ｋｉｔおよびｔｒｋ遺伝子が挙げられる。これらの原癌遺伝子（突然変異誘発されて癌遺伝子を形成する正常な遺伝子）の産物は異常な発現を示す（例えば、過剰発現する）ことがあり、この異常な発現は細胞の形質転換に関連する可能性がある。よって、原癌遺伝子によりコードされている産物は標的化可能である。いくつかの癌遺伝子は腫瘍細胞表面で発現される増殖因子受容体分子または増殖因子受容体様分子をコードする。例として、ｃ−ｅｒｂＢ遺伝子によりコードされている細胞表面受容体がある。他の腫瘍関連抗原は悪性形質転換に直接関与するかもしれないし、関与しないかもしれない。しかしながら、これらの抗原はある特定の腫瘍細胞で発現され、従って、有効な標的となる。いくつかの例として、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ１２５（卵巣癌に関連）および黒色腫特異的抗原がある。
卵巣癌および他の癌腫では、例えば、腫瘍関連抗原は、血清または粘膜分泌物などの容易に得られる体液のサンプル中で検出可能である。このようなマーカーの１つが、血流中にも放出され、血清中で検出可能な癌腫関連抗原であるＣＡ１２５である（例えば、Bast, et al., N. Eng. J. Med., 309:883 (1983); Lloyd, et al., Int. J. Canc., 71:842 (1997)）。卵巣癌および他の癌腫の診断および／または予後プロフィールを得る努力において、血清および他の体液中のＣＡ１２５レベルが、他のマーカー、例えば、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣ）、組織ポリペプチド特異的抗原（ＴＰＳ）、シアリルＴＮムチン（ＳＴＮ）、および胎盤アルカリ性ホスファターゼ（ＰＬＡＰ）のレベルとともに測定されている（例えば、Sarandakou, et al., Acta Oncol., 36:755 (1997); Sarandakou, et al., Eur. J. Gynaecol. Oncol., 19:73 (1998); Meier, et al., Anticancer Res., 17(4B):2945 (1997); Kudoh, et al., Gynecol. Obstet. Invest., 47:52 (1999))。また神経芽腫にも高い血清ＣＡ１２５が伴っている場合があり（例えば、Hirokawa, et al., Surg. Today, 28:349 (1998)）、中でも高いＣＥＡおよびＳＣＣが直腸直腸癌に伴っている場合がある(Gebauer, et al., Anticancer Res., 17(4B):2939 (1997))。
モノクローナル抗体Ｋ−１との反応性によって定義される腫瘍関連抗原メソテリンは、上皮卵巣腫瘍、子宮頸腫瘍および食道腫瘍を含む扁平上皮癌の大多数ならびに中皮腫に存在する(Chang, et al., Cancer Res., 52:181 (1992); Chang, et al., Int. J. Cancer, 50:373 (1992); Chang, et al., Int. J. Cancer, 51:548 (1992); Chang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:136 (1996); Chowdhury, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:669 (1998))。ＭＡｂ Ｋ−１を用いた場合、メソテリンは細胞関連腫瘍マーカーとして唯一検出可能であり、卵巣癌患者由来の血清またはＯＶＣＡＲ−３細胞により馴化された培地中には可溶性形態で見られたことはない(Chang, et al., Int. J. Cancer, 50:373 (1992))。しかしながら、構造的に関連のあるヒトメソテリンポリペプチドにはまた、悪性腫瘍を有する患者由来の体液で天然可溶性抗原として検出可能な明瞭に異なるメソテリン関連抗原（ＭＲＡ）ポリペプチドなどの腫瘍関連抗原ポリペプチドも含む（ＷＯ００／５０９００参照）。
腫瘍抗原は細胞表面分子を含み得る。既知の構造が既知で、既知のまたは記載された機能を有する腫瘍抗原としては、以下の細胞表面受容体：ＨＥＲ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ４８７２２）、ＨＥＲ２(Yoshino, et al., J. Immunol., 152:2393 (1994); Disis, et al., Canc. Res., 54:16 (1994); ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ０３３６３およびＭ１７７３０)、ＨＥＲ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ２９３３９およびＭ３４３０９）、ＨＥＲ４(Plowman, et al., Nature, 366:473 (1993); ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０７８６８およびＴ６４１０５)、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ４８７２２およびＫＯ３１９３）、血管内皮細胞増殖因子（ＧｅｎＢａｎｋ番号Ｍ３２９７７）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０２２３７５、１６８０１４３、Ｕ４８８０１およびＸ６２５６８）、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ００１７３、Ｘ５６７７４、Ｘ５６７７３、Ｘ０６０４３、欧州特許番号ＧＢ２２４１７０３）、インスリン様増殖因子−ＩＩ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ０３５６２、Ｘ００９１０、Ｍ１７８６３およびＭ１７８６２）、トランスフェリン受容体（Trowbridge and Omary, Proc. Nat. Acad. USA, 78:3039 (1981)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ０１０６０およびＭ１１５０７）、エストロゲン受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ３８６５１、Ｘ０３６３５、Ｘ９９１０１、Ｕ４７６７８およびＭ１２６７４）、プロゲステロン受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ５１７３０、Ｘ６９０６８およびＭ１５７１６）、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨ−Ｒ）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｚ３４２６０およびＭ６５０８５）、レチノイン酸受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ１２０６０、Ｍ６０９０９、Ｘ７７６６４、Ｘ５７２８０、Ｘ０７２８２およびＸ０６５３８）、ＭＵＣ−１（Barnes, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 86:7159 (1989)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ６５１３２およびＭ６４９２８）ＮＹ−ＥＳＯ−１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＪ００３１４９およびＵ８７４５９）、ＮＡ１７−Ａ（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４００３９）、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１（Kawakami, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91:3515 (1994)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ０６６５４およびＵ０６４５２）、チロシナーゼ（Topalian, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91:9461 (1994)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ２６７２９；Weber, et al., J. Clin. Invest, 102:1258 (1998)）、Ｇｐ−１００（Kawakami, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91:3515 (1994)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｓ７３００３、Adema, et al., J. Biol. Chem., 269:20126 (1994)）、ＭＡＧＥ(van den Bruggen, et al., Science, 254:1643 (1991))；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ９３１６３、ＡＦ０６４５８９、Ｕ６６０８３、Ｄ３２０７７、Ｄ３２０７６、Ｄ３２０７５、Ｕ１０６９４、Ｕ１０６９３、Ｕ１０６９１、Ｕ１０６９０、Ｕ１０６８９、Ｕ１０６８８、Ｕ１０６８７、Ｕ１０６８６、Ｕ１０６８５、Ｌ１８８７７、Ｕ１０３４０、Ｕ１０３３９、Ｌ１８９２０、Ｕ０３７３５およびＭ７７４８１）、ＢＡＧＥ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ１９１８０；米国特許第５，６８３，８８６号および同第５，５７１，７１１号）、ＧＡＧＥ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０５５４７５、ＡＦ０５５４７４、ＡＦ０５５４７３、Ｕ１９１４７、Ｕ１９１４６、Ｕ１９１４５、Ｕ１９１４４、Ｕ１９１４３およびＵ１９１４２）、特に、ＳＳＸ２遺伝子によりコードされているＨＯＭ−ＭＥＬ−４０抗原（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ８６１７５、Ｕ９０８４２、Ｕ９０８４１およびＸ８６１７４）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ、Gold and Freedman, J. Exp. Med., 121:439 (1985);ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ５９７１０、Ｍ５９２５５およびＭ２９５４０）およびＰｙＬＴ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｊ０２２８９およびＪ０２０３８）を含む任意のＣＴＡクラス受容体；ｐ９７（メラノトランスフェリン）(Brown, et al., J. Immunol., 127:539-46 (1981); Rose, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:1261-61 (1986))が含まれる。
さらなる腫瘍関連抗原としては、前立腺表面抗原（ＰＳＡ）（米国特許第６，６７７，１５７号；同第６，６７３，５４５号）；β−ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンβ−ＨＣＧ）(McManus, et al., Cancer Res., 36:3476-81 (1976); Yoshimura, et al., Cancer, 73:2745-52 (1994); Yamaguchi, et al., Br. J. Cancer, 60:382-84 (1989): Alfthan, et al., Cancer Res., 52:4628-33 (1992))；グリコシルトランスフェラーゼβ−１，４−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（ＧａｌＮＡｃ）(Hoon, et al., Int. J. Cancer, 43:857-62 (1989); Ando, et al., Int. J. Cancer, 40:12-17 (1987); Tsuchida, et al., J. Natl. Cancer, 78:45-54 (1987); Tsuchida, et al., J. Natl. Cancer, 78:55-60 (1987));ＮＵＣ１８(Lehmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:9891-95 (1989); Lehmann, et al., Cancer Res., 47:841-45 (1987))；黒色腫抗原ｇｐ７５(Vijayasardahi, et al., J. Exp. Med., 171:1375-80 (1990)；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ５１４５５）；ヒトサイトケラチン８；高分子量黒色腫抗原(Natali, et al., Cancer, 59:55-63 (1987); ケラチン１９(Datta, et al., J. Clin. Oncol., 12:475-82 (1994))が含まれる。
注目される腫瘍抗原としては、悪性症状を有する被験体において免疫原性である、当技術分野で「癌／精巣」（ＣＴ）抗原としてみなされている抗原が含まれる(Scanlan, et al., Cancer Immun., 4:1 (2004))。ＣＴ抗原としては、１以上のメンバーを含み、免疫応答を誘導し得る、限定されるものではないが、ＭＡＧＥＡ（ＣＴ１）；ＢＡＧＥ（ＣＴ２）；ＭＡＧＥＢ（ＣＴ３）；ＧＡＧＥ（ＣＴ４）；ＳＳＸ（ＣＴ５）；ＮＹ−ＥＳＯ−１（ＣＴ６）；ＭＡＧＥＣ（ＣＴ７）；ＳＹＣＰ１（Ｃ８）；ＳＰＡＮＸＢ１（ＣＴ１１．２）；ＮＡ８８（ＣＴ１８）；ＣＴＡＧＥ（ＣＴ２１）；ＳＰＡ１７（ＣＴ２２）；ＯＹ−ＴＥＳ−１（ＣＴ２３）；ＣＡＧＥ（ＣＴ２６）；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５（ＣＴ２８）；ＨＣＡ６６１（ＣＴ３０）；ＮＹ−ＳＡＲ−３５（ＣＴ３８）；ＦＡＴＥ（ＣＴ４３）；およびＴＰＴＥ（ＣＴ４４）を含む、少なくとも１９の異なるファミリーの抗原が含まれる
腫瘍関連または腫瘍特異的抗原を含む標的化され得るさらなる腫瘍抗原としては、限定されるものではないが、α−アクチニン−４、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、Ｃａｓｐ−８、β−カテニン、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＦ２、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２および３、ネオ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｂａｇｅ−１、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、Ｍａｇｅ−Ａ１、２、３、４、６、１０、１２、Ｍａｇｅ−Ｃ２、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２およびＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ＭｅｌａｎＡ（ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＣＥＡ、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ（ＬＡＧＥ）、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ−Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトタンパク質、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰおよびＴＰＳが挙げられる。他の腫瘍関連および腫瘍特異的抗原は当業者に知られており、開示されている融合タンパク質による標的化に好適である。
ｉｉ．腫瘍新生血管系に関連する抗原
タンパク質治療薬は腫瘍浸透において有効でないので、腫瘍の処置に有効でない可能性がある。腫瘍関連新生血管系は、タンパク質治療薬が腫瘍へ接近し得る容易に接近可能な経路を提供する。別の実施態様では、融合タンパク質は、腫瘍に関連する新生血管系により発現される抗原と特異的に結合するドメインを含む。
該抗原は腫瘍の新生血管系に特異性があり得るか、または正常な血管系に比べて腫瘍の新生血管系で高いレベルで発現され得る。正常な血管に比べて腫瘍関連新生血管系により過剰発現される抗原の例としては、限定されるものではないが、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリンおよびα５β３インテグリン／ビトロネクチンが挙げられる。正常な血管系に比べて腫瘍関連新生血管系により過剰発現される他の抗原は当業者に知られており、開示されている融合タンパク質による標的化に好適である。
ｉｉｉ．ケモカイン／ケモカイン受容体
別の実施態様では、融合タンパク質はケモカインまたはケモカイン受容体と特異的に結合するドメインを含む。ケモカインは、それらのコグネイトＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）と結合して細胞応答、通常には指向性移動または走化性を惹起する可溶性で小分子量（８〜１４ｋＤａ）のタンパク質である。腫瘍細胞はケモカインを分泌し、ケモカインに応答し、これにより内皮細胞の補充および脈管形成により達成される増殖、免疫監視の破壊ならびにケモカイン放出が腫瘍増殖および遠位部位への転移を可能とするようにそれを歪曲する腫瘍白血球特性の策略を助長する。よって、ケモカインは腫瘍の進行に極めて重要である。
ケモカインの２つのＮ末端システイン残基を保存している位置に基づき、それらは４つの群、すなわち、ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインに分類される。ＣＸＣケモカインは、ＣＸＣ配列に先行するモチーフ「ｇｌｕ−ｌｅｕ−ａｒｇ（ＥＬＲモチーフ）」の有無に基づいてさらにＥＬＲ＋およびＥＬＲ-ケモカインに分類することができる。ＣＸＣケモカインは、好中球、リンパ球、内皮細胞および上皮細胞上のそれらのコグネイトケモカイン受容体と結合してそれらを活性化する。ＣＣケモカインは樹状細胞、リンパ球、マクロファージ、好酸球、ナチュラルキラー細胞のいくつかのサブセットに働くが、それらはネズミ好中球以外のＣＣケモカイン受容体を欠いているので好中球は刺激しない。およそ５０のケモカインとわずか２０のケモカイン受容体が存在するので、このリガンド／受容体相互作用系にはかなりの重複が存在する。
腫瘍および間質細胞から合成されたケモカインは腫瘍および間質細胞上に存在するケモカイン受容体と結合する。腫瘍細胞の自己分泌ループおよび腫瘍と間質細胞の間のパラ分泌刺激ループは腫瘍の進行を助長する。特に、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２およびＣＣＲ７は腫瘍形成および転移に主要な役割を果たす。ＣＸＣＲ２は脈管形成に極めて重要な役割を果たし、ＣＣＲ２はマクロファージの腫瘍微小環境への動員に役割を果たす。リンパ節はＣＣＲ７に対するリガンドＣＣＬ２１を有するので、ＣＣＲ７は腫瘍細胞の前哨リンパ節への転移に関与する。ＣＸＣＲ４は主として多様な腫瘍の転移拡散に関与する。
２．標的化ドメインの分子種
ａ．リガンドおよび受容体
一つの実施態様では、腫瘍または腫瘍関連新生血管系標的化ドメインは、腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生血管系で特異的に発現される細胞表面抗原もしくは受容体と結合するか、または正常組織に比べて腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生血管系で過剰発現されるリガンドである。腫瘍はまた、腫瘍の増殖および発達に影響を及ぼす腫瘍微小環境中に多数のリガンドを分泌する。限定されるものではないが、増殖因子、サイトカインおよびケモカイン（上記に示されるケモカインを含む）をはじめとする、腫瘍により分泌されるリガンドと結合する受容体は、開示されている融合タンパク質に用いるのに好適である。腫瘍により分泌されるリガンドは、分泌されたリガンドと結合する受容体の可溶性断片を用いて標的化され得る。可溶性受容体断片は産生細胞から放出、分泌またはそうでなければ抽出され得る断片ポリペプチドであり、全細胞外ドメインまたはその断片を含む。
ｂ．単鎖ポリペプチド抗体
別の実施態様では、腫瘍または腫瘍関連新生血管系標的化ドメインは、腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生血管系で特異的に発現されるか、または正常組織に比べて腫瘍細胞もしくは腫瘍関連新生ポリペプチド血管系で過剰発現される細胞表面抗原または受容体と結合する単鎖抗体である。単鎖ドメイン抗体は共阻害性受容体アンタゴニストドメインに関して上記されている。
ｃ．Ｆｃドメイン
別の実施態様では、腫瘍または腫瘍関連新生血管系標的化ドメインは、腫瘍細胞または腫瘍関連新生血管系で発現されるＦｃ受容体と結合する免疫グロブリン重鎖のＦｃドメインである。本明細書においてＦｃ領域は、第一の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域を含むポリペプチドを含む。よって、ＦｃはＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメインとＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを意味する。好ましい実施態様では、Ｆｃドメインはヒトまたはネズミ免疫グロブリンに由来する。より好ましい実施態様では、Ｆｃドメインは、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含むヒトＩｇＧ１またはネズミＩｇＧ２ａに由来する。
一つの実施態様では、ヒト免疫グロブリンＣγ１鎖のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３域は、
gagcctaagt catgtgacaa gacccatacg tgcccaccct gtcccgctcc agaactgctg 60
gggggaccta gcgttttctt gttcccccca aagcccaagg acaccctcat gatctcacgg 120
actcccgaag taacatgcgt agtagtcgac gtgagccacg aggatcctga agtgaagttt 180
aattggtacg tggacggagt cgaggtgcat aatgccaaaa ctaaacctcg ggaggagcag 240
tataacagta cctaccgcgt ggtatccgtc ttgacagtgc tccaccagga ctggctgaat 300
ggtaaggagt ataaatgcaa ggtcagcaac aaagctcttc ccgccccaat tgaaaagact 360
atcagcaagg ccaagggaca accccgcgag ccccaggttt acacccttcc accttcacga 420
gacgagctga ccaagaacca ggtgtctctg acttgtctgg tcaaaggttt ctatccttcc 480
gacatcgcag tggagtggga gtcaaacggg cagcctgaga ataactacaa gaccacaccc 540
ccagtgcttg atagcgatgg gagctttttc ctctacagta agctgactgt ggacaaatcc 600
cgctggcagc agggaaacgt tttctcttgt agcgtcatgc atgaggccct ccacaaccat 660
tatactcaga aaagcctgag tctgagtccc ggcaaa 696
（配列番号７０）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号７０によりコードされるヒト免疫グロブリンＣγ１鎖のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域は以下のアミノ酸配列：
EPKSCDKTHT CPPCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF 60
NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT 120
ISKAKGQPRE PQVYTLPPSR DELTKQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP 180
PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP GK 232
（配列番号７１）
を有する。
別の実施態様では、ネズミ免疫グロブリンＣγ２ａ鎖のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域は、
gagccaagag gtcctacgat caagccctgc ccgccttgta aatgcccagc tccaaatttg 60
ctgggtggac cgtcagtctt tatcttcccg ccaaagataa aggacgtctt gatgattagt 120
ctgagcccca tcgtgacatg cgttgtggtg gatgtttcag aggatgaccc cgacgtgcaa 180
atcagttggt tcgttaacaa cgtggaggtg cataccgctc aaacccagac ccacagagag 240
gattataaca gcaccctgcg ggtagtgtcc gccctgccga tccagcatca ggattggatg 300
agcgggaaag agttcaagtg taaggtaaac aacaaagatc tgccagcgcc gattgaacga 360
accattagca agccgaaagg gagcgtgcgc gcacctcagg tttacgtcct tcctccacca 420
gaagaggaga tgacgaaaaa gcaggtgacc ctgacatgca tggtaactga ctttatgcca 480
gaagatattt acgtggaatg gactaataac ggaaagacag agctcaatta caagaacact 540
gagcctgttc tggattctga tggcagctac tttatgtact ccaaattgag ggtcgagaag 600
aagaattggg tcgagagaaa cagttatagt tgctcagtgg tgcatgaggg cctccataat 660
catcacacca caaagtcctt cagccgaacg cccgggaaa 699
（配列番号７２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号７２によりコードされるネズミ免疫グロブリンＣγ２ａ鎖のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域は以下のアミノ酸配列：
EPRGPTIKPC PPCKCPAPNL LGGPSVFIFP PKIKDVLMIS LSPIVTCVVV DVSEDDPDVQ 60
ISWFVNNVEV HTAQTQTHRE DYNSTLRVVS ALPIQHQDWM SGKEFKCKVN NKDLPAPIER 120
TISKPKGSVR APQVYVLPPP EEEMTKKQVT LTCMVTDFMP EDIYVEWTNN GKTELNYKNT 180
EPVLDSDGSY FMYSKLRVEK KNWVERNSYS CSVVHEGLHN HHTTKSFSRT PGK 233
（配列番号７３）
を有する。
一つの実施態様では、Ｆｃドメインは、腫瘍もしくは腫瘍関連新生血管系で特異的に発現されるか、または正常組織に比べて腫瘍もしくは腫瘍関連新生ポリペプチド血管系で過剰発現される特異的Ｆｃ受容体との結合を増強する１以上のアミノ酸挿入、欠失または置換を含み得る。好適なアミノ酸置換は上記のように保存的および非保存的置換を含む。
非ホジキンリンパ腫またはワルデンストロームマクログロブリン血症に対してリツキシマブ（キメラマウス／ＣＤ２０に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体）で処置された患者における治療転帰は、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに対して明瞭な内因的親和性を有するＦｃγ受容体の対立遺伝子変異体の個々の発現と相関していた。特に、Ｆｃ受容体ＣＤ１６Ａ（ＦｃγＲＩＩＩＡ）を活性化する低親和性の高親和性対立遺伝子を有する患者はより高い奏功率を示し、非ホジキンリンパ腫の場合には、無進行生存を改善した。別の実施態様では、Ｆｃドメインは、低親和性阻害Ｆｃ受容体ＣＤ３２Ｂ（ＦｃγＲＩＩＢ）との結合を低減し、かつ、低親和性活性化Ｆｃ受容体ＣＤ１６Ａ（ＦｃγＲＩＩＩＡ）との野生型レベルの結合を保持するか、またはそれとの結合を増強する以上のアミノ酸挿入、欠失または置換を含み得る。好ましい実施態様では、Ｆｃドメインは、ＣＤ１６Ａとの結合を増強するアミノ酸挿入、欠失または置換を含む。ＣＤ１６Ａとの結合を増強し、ＣＤ３２Ｂとの結合を低減するヒトＩｇＧ１のＦｃドメインの多数の置換が当技術分野に知られており、Stavenhagen, et al., Cancer Res., 57(18):8882-90 (2007)に記載されている。ＣＤ３２Ｂとの結合が低減され、かつ／またはＣＤ１６Ａとの結合が増強されたヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインの変異体の例は、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ９２９Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５ＩまたはＰ２９６Ｌ置換を含む。これらのアミノ酸置換はヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインにいずれの組合せで存在してもよい。一つの実施態様では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン変異体はＦ２４３Ｌ、Ｒ９２９ＰおよびＹ３００Ｌ置換を含む。別の実施態様では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン変異体はＦ２４３Ｌ、Ｒ９２９Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５ＩおよびＰ２９６Ｌ置換を含む。
ｄ．グリコホスファチジルイノシトールアンカードメイン
別の実施態様では、腫瘍または腫瘍関連新生血管系標的化ドメインは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーの翻訳後付加のためのシグナルを与えるポリペプチドである。ＧＰＩアンカーは、多くの真核生物のタンパク質のＣ末端に翻訳後に付加される糖脂質構造である。この修飾は細胞膜の外片に付着タンパク質を係留する。ＧＰＩアンカーは、Ｔ細胞に対する提示のために細胞表面にＴ細胞受容体結合ドメインを付着させるのに使用することができる。この実施態様では、ＧＰＩアンカードメインはＴ細胞受容体結合ドメインに対してＣ末端にある。
一つの実施態様では、ＧＰＩアンカードメインは、ポリペプチドが真核生物系で発現される場合にＧＰＩアンカーの翻訳後付加のためにシグナルを伝達するポリペプチドである。アンカーの付加はＧＰＩアンカーシグナル配列により決定され、アンカー付加の部位における小アミノ酸のセット（ω部位）とそれに続く親水性スペーサーからなり、疎水性ストレッチで終わる(Low, FASEB J., 3:1600-1608 (1989))。このシグナル配列の切断は、保存された中央成分(Low, FASEB J., 3:1600-1608 (1989))を有するが、可変の末梢部分(Homans et al., Nature, 333:269-272 (1988))を有するアンカーを付加する前にＥＲで起こる。ＧＰＩ係留タンパク質のＣ末端は、ホスホエタノールアミン橋を介して保存性の高いコアグリカン、マンノース（α１−２）マンノース（α１−６）マンノース（α１−４）グルコサミン（α１−６）ミオイノシトールに連結されている。リン脂質テールはＧＰＩアンカーを細胞膜の付着させる。このグリカンコアは、ホスホエタノールアミン基、マンノース、ガラクトース、シアル酸または他の糖などの側鎖で様々に修飾することができる。第一のマンノース残基に付着されている最も一般的な側鎖は別のマンノースである。グリカンコアの第三のマンノースに付着されているＮ−アセチルガラクトサミン含有多糖などの複合側鎖が哺乳類アンカー構造に見られる。コアグルコサミンの修飾はまれである。タンパク質および起源種によって、ホスホイノシトール環の脂質アンカーはジアシルグリセロール、アルキルアシルグリセロールまたはセラミドである。これらの脂質種は炭素１４〜２８個の範囲で長さが異なり、飽和であっても不飽和であってもよい。多くのＧＰＩアンカーはまた、イノシトール環の２−ヒドロキシルにパルミチン酸などの付加的脂肪酸を含む。この余分な脂肪酸により、ＧＰＩアンカーはＰＩ−ＰＬＣによる切断に耐性となる。
ＧＰＩアンカーは、ＧＰＩ翻訳後修飾を行うことができる真核生物系でＧＰＩアンカードメインを含む融合タンパク質を発現させることよって達成することができる。ＧＰＩアンカードメインは腫瘍または腫瘍血管系標的化ドメインとして使用することもできるし、あるいはすでに別個の腫瘍または腫瘍血管系標的化ドメインを含む融合タンパク質に追加することもできる。
別の実施態様では、ＧＰＩアンカー部分は、in vitro酵素的または化学的プロセスを介して、単離されたＴ細胞受容体結合ドメインに直接付加される。この実施態様では、ＧＰＩアンカーは、ＧＰＩアンカードメインを必要とすることなくポリペプチドに付加することができる。よって、ＧＰＩアンカー部分は、Ｔ細胞受容体結合ドメインおよび腫瘍または腫瘍血管系標的化ドメインを有する、本明細書に記載の融合タンパク質に付加することができる。あるいは、ＧＰＩアンカーは、腫瘍または腫瘍血管系標的化ドメインをコードする融合相手を必要とすることなく、Ｔ細胞受容体結合ドメインポリペプチドに直接付加することができる。
Ｃ．ペプチドまたはポリペプチドリンカードメイン
本明細書に開示される融合タンパク質は場合により、共刺激ポリペプチドドメインを抗原結合標的化ドメインから分離するペプチドまたはポリペプチドリンカードメインを含む。
１．抗体のヒンジ領域
一つの実施態様では、リンカードメインは免疫グロブリンのヒンジ領域を含む。好ましい実施態様では、ヒンジ領域はヒト免疫グロブリンに由来する。ヒンジが由来し得る好適なヒト免疫グロブリンとしては、ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＡが挙げられる。好ましい実施態様では、ヒンジ領域はヒトＩｇＧに由来する。
別の実施態様では、リンカードメインは、上記のような免疫グロブリンのヒンジ領域を含み、さらに１以上の付加的な免疫グロブリンドメインを含む。一つの実施態様では、付加的ドメインは免疫グロブリンのＦｃドメインを含む。本明細書においてＦｃ領域は、第一の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域を含むポリペプチドを含む。よって、ＦｃＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメインとＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを意味する。好ましい実施態様では、Ｆｃドメインはヒト免疫グロブリンに由来する。より好ましい実施態様では、ＦｃドメインはＣＨ２およびＣＨ３領域を含むヒトＩｇＧに由来する。
別の実施態様では、リンカードメインは免疫グロブリンのヒンジ領域と、免疫グロブリン重鎖のＣＨ１ドメインまたは免疫グロブリン軽鎖のＣＬドメインのいずれかを含む。好ましい実施態様では、ＣＨ１またはＣＬドメインはヒト免疫グロブリンに由来する。ＣＬドメインはκ軽鎖またはl軽鎖のいずれかに由来するものであり得る。より好ましい実施態様では、ＣＨ１またはＣＬドメインはヒトＩｇＧに由来する。
免疫グロブリンヒンジ領域および他のドメインのアミノ酸配列は当技術分野でよく知られている。
２．他のペプチド／ポリペプチドリンカードメイン
他の好適なペプチド／ポリペプチドリンカードメインは、天然または非天然ペプチドまたはポリペプチドを含む。ペプチドリンカー配列は少なくともアミノ酸２個の長さである。好ましくは、ペプチドまたはポリペプチドドメインは柔軟なペプチドまたはポリペプチドである。本明細書において「柔軟なリンカー」とは、柔軟なリンカーの不在下で２つの連結されたポリペプチドが持つものよりも、それにより連結された２つのポリペプチドの回転自由度を高めるペプチド結合により連結された２以上のアミノ酸残基を含むペプチドまたはポリペプチドを意味する。このような回転自由度は、柔軟なリンカーによって各接近標的抗原に連結された２以上の抗原結合部位をより有効とする。柔軟なペプチド／ポリペプチドの例としては、限定されるものではないが、アミノ酸配列Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号７４）、Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号７５）、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３（配列番号７６）、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４（配列番号７７）および（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４（配列番号７８）が挙げられる。さらなる柔軟なペプチド／ポリペプチド配列も当技術分野でよく知られている。
Ｄ．二量体化および多量体化ドメイン
本明細書に開示される融合タンパク質は場合により、２以上の融合タンパク質を二量体化または多量体化する働きをする二量体化または多量体化ドメインを含む。融合タンパク質を二量体化または多量体化する働きをするドメインは分離ドメインであってもよいし、あるいはまた融合タンパク質の他のドメイン（Ｔ細胞共刺激／共阻害受容体結合ドメイン、腫瘍／腫瘍新生血管系抗原結合ドメインまたはペプチド／ポリペプチドリンカードメイン）の１つの中に含まれてもよい。
１．二量体化ドメイン
「二量体化ドメイン」とは、少なくとも２つのアミノ酸残基または少なくとも２つのペプチドもしくはポリペプチド（同じまたは異なるアミノ酸配列を持ち得る）の会合によって形成される。これらのペプチドまたはポリペプチドは共有結合的会合および／または非共有結合的会合によって互いに相互作用し得る。好ましい二量体化ドメインは、融合タンパク質相手上のシステインと分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも１つのシステインを含む。二量体化ドメインは、融合タンパク質相手の間でジスルフィド結合が形成できるように１以上のシステイン残基を含み得る。一つの実施態様では、二量体化ドメインは１つ、２つ、または３つ〜約１０のシステイン残基を含む。好ましい実施態様では、二量体化ドメインは免疫グロブリンのヒンジ領域である。この特定の実施態様では、二量体化ドメインは融合タンパク質のリンカーペプチド／ポリペプチド内に含まれる。
さらなる二量体化ドメインの例も当技術分野で知られており、限定されるものではないが、コイルドコイル、アシッドパッチ(acid patches)、ジンクフィンガー、カルシウムハンド、ＣＨ１−ＣＬ対、米国特許第５，８２１，３３３号に記載されている操作された「こぶ(knob)」および／または「突起(protruberance)」を有する「境界」、ロイシンジッパー（例えば、ｊｕｎおよび／またはｆｏｓ由来）（米国特許第５，９３２，４４８号）、ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー２）、ＳＨ３（ｓｒｃホモロジー３）(Vidal, et al., Biochemistry, 43, 7336-44 ((2004))、ホスホチロシン結合（ＰＴＢ）(Zhou, et al., Nature, 378:584-592 (1995))、ＷＷ(Sudol, Prog. Biochys. Mol. Bio., 65:113-132 (1996))、ＰＤＺ(Kim, et al., Nature, 378: 85-88 (1995); Komau, et al., Science, 269:1737-1740 (1995))１４−３−３、ＷＤ４０(Hu, et al., J Biol Chem., 273, 33489-33494 (1998))ＥＨ、Ｌｉｍ、イソロイシンジッパー、受容体二量体対（例えば、インターロイキン−８受容体（ＩＬ−８Ｒ）；ならびにインテグリンヘテロ二量体、例えば、ＬＦＡ−１およびＧＰＩＩＩｂ／ＩＩＩａまたはその二量体化領域、二量体リガンドポリペプチド（例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＤＧＦメンバー、および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）(Arakawa, et al., J. Biol. Chem., 269(45): 27833-27839 (1994)およびRadziejewski, et al., Biochem., 32(48): 1350 (1993))が挙げられ、親和性が変更されたこれらのドメインの変異体であってもよい。これらのポリペプチド対は、酵母２つのハイブリッドスクリーンを含む当技術分野で知られている方法によって同定することができる。酵母ツーハイブリッドスクリーンは米国特許第５，２８３，１７３号および同第６，５６２，５７６号に記載されており、双方とも引用することによりそのまま本明細書の一部とされる。相互作用ドメイン対の間の親和性はKatahira, et al., J. Biol. Chem., 277, 9242-9246 (2002)に記載されているものをはじめとする、当技術分野で知られている方法を用いて決定することができる。あるいは、ペプチド配列のライブラリーを、例えばＷＯ０１／００８１４に記載されている方法を用いてヘテロ二量体形成に関してスクリーニングすることもできる。タンパク質−タンパク質相互作用に関する有用な方法はまた米国特許第６，７９０，６２４号にも記載されている。
２．多量体化ドメイン
「多量体化ドメイン」とは、３つ以上のペプチドまたはポリペプチドを共有結合的会合および／または非共有結合的会合によって互いに相互作用させるドメインである。好適な多量体化ドメインとしては、限定されるものではないが、コイルドコイルドメインが挙げられる。コイルドコイルは、通常、７つのアミノ酸（ヘプタッドリピート）または１１のアミノ酸（ウンデカドリピート）の配列に、３および４残基の間隔を置いた主として疎水性の残基の連続パターンを有し、組み立てられて（折りたたまれて）多量性のらせん束を形成するペプチド配列を意味する。３および４残基おきのいくつかの不規則な分布を含む配列を有するコイルドコイルも意図される。疎水性残基は特に、疎水性アミノ酸Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、ＰｈｅおよびＴｒｐである。主として疎水性とは、残基の少なくとも５０％が記載の疎水性アミノ酸から選択されるべきであることを意味する。
コイルドコイルドメインはラミニンに由来してもよい。細胞外間隙で、ヘテロ三量体コイルドコイルタンパク質ラミニンは基底膜の形成に重要な役割を果たす。明らかに、多機能オリゴマー構造はラミニン機能に必要である。コイルドコイルドメインはまた、３つ（ＴＳＰ−１およびＴＳＰ−２）または５つ（ＴＳＰ−３、ＴＳＰ−４およびＴＳＰ−５）鎖が接続されたトロンボスポンジンまたは平行５鎖コイルドコイル(Malashkevich ,et al., Science, 274: 761-765 (1996))へと折りたたまれるＣＯＭＰ（ＣＯＭＰｃｃ）(Guo, et at., EMBO J., 1998, 17: 5265-5272)に由来してもよい。
他のタンパク質に由来するさらなるコイルドコイルドメインおよびポリペプチドの多量体化を媒介する他のドメインも当技術分野で知られており、開示されている融合タンパク質で用いるのに好適である。
Ｅ．例示的融合タンパク質
Ｂ７−ＤＣ
代表的なネズミＢ７−ＤＣ融合タンパク質は、
atgctgctcc tgctgccgat actgaacctg agcttacaac ttcatcctgt agcagcttta 60
ttcaccgtga cagcccctaa agaagtgtac accgtagacg tcggcagcag tgtgagcctg 120
gagtgcgatt ttgaccgcag agaatgcact gaactggaag ggataagagc cagtttgcag 180
aaggtagaaa atgatacgtc tctgcaaagt gaaagagcca ccctgctgga ggagcagctg 240
cccctgggaa aggctttgtt ccacatccct agtgtccaag tgagagattc cgggcagtac 300
cgttgcctgg tcatctgcgg ggccgcctgg gactacaagt acctgacggt gaaagtcaaa 360
gcttcttaca tgaggataga cactaggatc ctggaggttc caggtacagg ggaggtgcag 420
cttacctgcc aggctagagg ttatccccta gcagaagtgt cctggcaaaa tgtcagtgtt 480
cctgccaaca ccagccacat caggaccccc gaaggcctct accaggtcac cagtgttctg 540
cgcctcaagc ctcagcctag cagaaacttc agctgcatgt tctggaatgc tcacatgaag 600
gagctgactt cagccatcat tgaccctctg agtcggatgg aacccaaagt ccccagaacg 660
tgggagccaa gaggtcctac gatcaagccc tgcccgcctt gtaaatgccc agctccaaat 720
ttgctgggtg gaccgtcagt ctttatcttc ccgccaaaga taaaggacgt cttgatgatt 780
agtctgagcc ccatcgtgac atgcgttgtg gtggatgttt cagaggatga ccccgacgtg 840
caaatcagtt ggttcgttaa caacgtggag gtgcataccg ctcaaaccca gacccacaga 900
gaggattata acagcaccct gcgggtagtg tccgccctgc cgatccagca tcaggattgg 960
atgagcggga aagagttcaa gtgtaaggta aacaacaaag atctgccagc gccgattgaa 1020
cgaaccatta gcaagccgaa agggagcgtg cgcgcacctc aggtttacgt ccttcctcca 1080
ccagaagagg agatgacgaa aaagcaggtg accctgacat gcatggtaac tgactttatg 1140
ccagaagata tttacgtgga atggactaat aacggaaaga cagagctcaa ttacaagaac 1200
actgagcctg ttctggattc tgatggcagc tactttatgt actccaaatt gagggtcgag 1260
aagaagaatt gggtcgagag aaacagttat agttgctcag tggtgcatga gggcctccat 1320
aatcatcaca ccacaaagtc cttcagccga acgcccggga aatga 1365
（配列番号７９）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号７９によりコードされているネズミＢ７−ＤＣ融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MLLLLPILNL SLQLHPVAAL FTVTAPKEVY TVDVGSSVSL ECDFDRRECT ELEGIRASLQ 60
KVENDTSLQS ERATLLEEQL PLGKALFHIP SVQVRDSGQY RCLVICGAAW DYKYLTVKVK 120
ASYMRIDTRI LEVPGTGEVQ LTCQARGYPL AEVSWQNVSV PANTSHIRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPQPSRNF SCMFWNAHMK ELTSAIIDPL SRMEPKVPRT WEPRGPTIKP CPPCKCPAPN 240
LLGGPSVFIF PPKIKDVLMI SLSPIVTCVV VDVSEDDPDV QISWFVNNVE VHTAQTQTHR 300
EDYNSTLRVV SALPIQHQDW MSGKEFKCKV NNKDLPAPIE RTISKPKGSV RAPQVYVLPP 360
PEEEMTKKQV TLTCMVTDFM PEDIYVEWTN NGKTELNYKN TEPVLDSDGS YFMYSKLRVE 420
KKNWVERNSY SCSVVHEGLH NHHTTKSFSR TPGK 454
（配列番号８０）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号８０のネズミＢ７−ＤＣ融合タンパク質のアミノ酸配列は
LFTVTAPKEV YTVDVGSSVS LECDFDRREC TELEGIRASL QKVENDTSLQ SERATLLEEQ 60
LPLGKALFHI PSVQVRDSGQ YRCLVICGAA WDYKYLTVKV KASYMRIDTR ILEVPGTGEV 120
QLTCQARGYP LAEVSWQNVS VPANTSHIRT PEGLYQVTSV LRLKPQPSRN FSCMFWNAHM 180
KELTSAIIDP LSRMEPKVPR TWEPRGPTIK PCPPCKCPAP NLLGGPSVFI FPPKIKDVLM 240
ISLSPIVTCV VVDVSEDDPD VQISWFVNNV EVHTAQTQTH REDYNSTLRV VSALPIQHQD 300
WMSGKEFKCK VNNKDLPAPI ERTISKPKGS VRAPQVYVLP PPEEEMTKKQ VTLTCMVTDF 360
MPEDIYVEWT NNGKTELNYK NTEPVLDSDG SYFMYSKLRV EKKNWVERNS YSCSVVHEGL 420
HNHHTTKSFS RTPGK 435
（配列番号８１）
である。
代表的なヒトＢ７−ＤＣ融合タンパク質は、
atgatctttc ttctcttgat gctgtctttg gaattgcaac ttcaccaaat cgcggccctc 60
tttactgtga ccgtgccaaa agaactgtat atcattgagc acgggtccaa tgtgaccctc 120
gaatgtaact ttgacaccgg cagccacgtt aacctggggg ccatcactgc cagcttgcaa 180
aaagttgaaa acgacacttc acctcaccgg gagagggcaa ccctcttgga ggagcaactg 240
ccattgggga aggcctcctt tcatatccct caggtgcagg ttcgggatga gggacagtac 300
cagtgcatta ttatctacgg cgtggcttgg gattacaagt atctgaccct gaaggtgaaa 360
gcgtcctatc ggaaaattaa cactcacatt cttaaggtgc cagagacgga cgaggtggaa 420
ctgacatgcc aagccaccgg ctacccgttg gcagaggtca gctggcccaa cgtgagcgta 480
cctgctaaca cttctcattc taggacaccc gagggcctct accaggttac atccgtgctc 540
cgcctcaaac cgcccccagg ccggaatttt agttgcgtgt tttggaatac ccacgtgcga 600
gagctgactc ttgcatctat tgatctgcag tcccagatgg agccacggac tcatccaact 660
tgggaaccta aatcttgcga taaaactcat acctgtcccc cttgcccagc ccccgagctt 720
ctgggaggtc ccagtgtgtt tctgtttccc ccaaaaccta aggacacact tatgatatcc 780
cgaacgccgg aagtgacatg cgtggttgtg gacgtctcac acgaagaccc ggaggtgaaa 840
ttcaactggt acgttgacgg agttgaggtt cataacgcta agaccaagcc cagagaggag 900
caatacaatt ccacctatcg agtggttagt gtactgaccg ttttgcacca agactggctg 960
aatggaaaag aatacaagtg caaagtatca aacaaggctt tgcctgcacc catcgagaag 1020
acaatttcta aagccaaagg gcagcccagg gaaccgcagg tgtacacact cccaccatcc 1080
cgcgacgagc tgacaaagaa tcaagtatcc ctgacctgcc tggtgaaagg cttttaccca 1140
tctgacattg ccgtggaatg ggaatcaaat ggacaacctg agaacaacta caaaaccact 1200
ccacctgtgc ttgacagcga cgggtccttt ttcctgtaca gtaagctcac tgtcgataag 1260
tctcgctggc agcagggcaa cgtcttttca tgtagtgtga tgcacgaagc tctgcacaac 1320
cattacaccc agaagtctct gtcactgagc ccaggtaaat ga 1362
（配列番号８２）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号８２によりコードされているヒトＢ７−ＤＣ融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MIFLLLMLSL ELQLHQIAAL FTVTVPKELY IIEHGSNVTL ECNFDTGSHV NLGAITASLQ 60
KVENDTSPHR ERATLLEEQL PLGKASFHIP QVQVRDEGQY QCIIIYGVAW DYKYLTLKVK 120
ASYRKINTHI LKVPETDEVE LTCQATGYPL AEVSWPNVSV PANTSHSRTP EGLYQVTSVL 180
RLKPPPGRNF SCVFWNTHVR ELTLASIDLQ SQMEPRTHPT WEPKSCDKTH TCPPCPAPEL 240
LGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE 300
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR EPQVYTLPPS 360
RDELTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK 420
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK 453
（配列番号８３）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号８３のヒトＢ７−ＤＣ融合タンパク質のアミノ酸配列は、
LFTVTVPKEL YIIEHGSNVT LECNFDTGSH VNLGAITASL QKVENDTSPH RERATLLEEQ 60
LPLGKASFHI PQVQVRDEGQ YQCIIIYGVA WDYKYLTLKV KASYRKINTH ILKVPETDEV 120
ELTCQATGYP LAEVSWPNVS VPANTSHSRT PEGLYQVTSV LRLKPPPGRN FSCVFWNTHV 180
RELTLASIDL QSQMEPRTHP TWEPKSCDKT HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI 240
SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW 300
LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP SRDELTKNQV SLTCLVKGFY 360
PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH 420
NHYTQKSLSL SPGK 434
（配列番号８４）
である。
代表的な非ヒト霊長類（カニクイザル）Ｂ７−ＤＣ融合タンパク質は、
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされている。
Ｂ７−１
代表的なネズミＢ７−１融合タンパク質は、
atggcttgca attgtcagtt gatgcaggat acaccactcc tcaagtttcc atgtccaagg 60
ctcattcttc tctttgtgct gctgattcgt ctttcacaag tgtcttcaga tgttgatgaa 120
caactgtcca agtcagtgaa agataaggta ttgctgcctt gccgttacaa ctctcctcat 180
gaagatgagt ctgaagaccg aatctactgg caaaaacatg acaaagtggt gctgtctgtc 240
attgctggga aactaaaagt gtggcccgag tataagaacc ggactttata tgacaacact 300
acctactctc ttatcatcct gggcctggtc ctttcagacc ggggcacata cagctgtgtc 360
gttcaaaaga aggaaagagg aacgtatgaa gttaaacact tggctttagt aaagttgtcc 420
atcaaagctg acttctctac ccccaacata actgagtctg gaaacccatc tgcagacact 480
aaaaggatta cctgctttgc ttccgggggt ttcccaaagc ctcgcttctc ttggttggaa 540
aatggaagag aattacctgg catcaatacg acaatttccc aggatcctga atctgaattg 600
tacaccatta gtagccaact agatttcaat acgactcgca accacaccat taagtgtctc 660
attaaatatg gagatgctca cgtgtcagag gacttcacct gggaaaaacc cccagaagac 720
cctcctgata gcaagaacga gccaagaggt cctacgatca agccctgccc gccttgtaaa 780
tgcccagctc caaatttgct gggtggaccg tcagtcttta tcttcccgcc aaagataaag 840
gacgtcttga tgattagtct gagccccatc gtgacatgcg ttgtggtgga tgtttcagag 900
gatgaccccg acgtgcaaat cagttggttc gttaacaacg tggaggtgca taccgctcaa 960
acccagaccc acagagagga ttataacagc accctgcggg tagtgtccgc cctgccgatc 1020
cagcatcagg attggatgag cgggaaagag ttcaagtgta aggtaaacaa caaagatctg 1080
ccagcgccga ttgaacgaac cattagcaag ccgaaaggga gcgtgcgcgc acctcaggtt 1140
tacgtccttc ctccaccaga agaggagatg acgaaaaagc aggtgaccct gacatgcatg 1200
gtaactgact ttatgccaga agatatttac gtggaatgga ctaataacgg aaagacagag 1260
ctcaattaca agaacactga gcctgttctg gattctgatg gcagctactt tatgtactcc 1320
aaattgaggg tcgagaagaa gaattgggtc gagagaaaca gttatagttg ctcagtggtg 1380
catgagggcc tccataatca tcacaccaca aagtccttca gccgaacgcc cgggaaa 1437
（配列番号８８）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号８８によりコードされているネズミＢ７−１融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MACNCQLMQD TPLLKFPCPR LILLFVLLIR LSQVSSDVDE QLSKSVKDKV LLPCRYNSPH 60
EDESEDRIYW QKHDKVVLSV IAGKLKVWPE YKNRTLYDNT TYSLIILGLV LSDRGTYSCV 120
VQKKERGTYE VKHLALVKLS IKADFSTPNI TESGNPSADT KRITCFASGG FPKPRFSWLE 180
NGRELPGINT TISQDPESEL YTISSQLDFN TTRNHTIKCL IKYGDAHVSE DFTWEKPPED 240
PPDSKNEPRG PTIKPCPPCK CPAPNLLGGP SVFIFPPKIK DVLMISLSPI VTCVVVDVSE 300
DDPDVQISWF VNNVEVHTAQ TQTHREDYNS TLRVVSALPI QHQDWMSGKE FKCKVNNKDL 360
PAPIERTISK PKGSVRAPQV YVLPPPEEEM TKKQVTLTCM VTDFMPEDIY VEWTNNGKTE 420
LNYKNTEPVL DSDGSYFMYS KLRVEKKNWV ERNSYSCSVV HEGLHNHHTT KSFSRTPGK 479
（配列番号８９）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号８９のネズミＢ７−１融合タンパク質のアミノ酸配列は
VDEQLSKSVK DKVLLPCRYN SPHEDESEDR IYWQKHDKVV LSVIAGKLKV WPEYKNRTLY 60
DNTTYSLIIL GLVLSDRGTY SCVVQKKERG TYEVKHLALV KLSIKADFST PNITESGNPS 120
ADTKRITCFA SGGFPKPRFS WLENGRELPG INTTISQDPE SELYTISSQL DFNTTRNHTI 180
KCLIKYGDAH VSEDFTWEKP PEDPPDSKNE PRGPTIKPCP PCKCPAPNLL GGPSVFIFPP 240
KIKDVLMISL SPIVTCVVVD VSEDDPDVQI SWFVNNVEVH TAQTQTHRED YNSTLRVVSA 300
LPIQHQDWMS GKEFKCKVNN KDLPAPIERT ISKPKGSVRA PQVYVLPPPE EEMTKKQVTL 360
TCMVTDFMPE DIYVEWTNNG KTELNYKNTE PVLDSDGSYF MYSKLRVEKK NWVERNSYSC 420
SVVHEGLHNH HTTKSFSRTP GK 442
（配列番号９０）
である。
代表的なヒトＢ７−１融合タンパク質は、
atgggccaca cacggaggca gggaacatca ccatccaagt gtccatacct caatttcttt 60
cagctcttgg tgctggctgg tctttctcac ttctgttcag gtgttatcca cgtgaccaag 120
gaagtgaaag aagtggcaac gctgtcctgt ggtcacaatg tttctgttga agagctggca 180
caaactcgca tctactggca aaaggagaag aaaatggtgc tgactatgat gtctggggac 240
atgaatatat ggcccgagta caagaaccgg accatctttg atatcactaa taacctctcc 300
attgtgatcc tggctctgcg cccatctgac gagggcacat acgagtgtgt tgttctgaag 360
tatgaaaaag acgctttcaa gcgggaacac ctggctgaag tgacgttatc agtcaaagct 420
gacttcccta cacctagtat atctgacttt gaaattccaa cttctaatat tagaaggata 480
atttgctcaa cctctggagg ttttccagag cctcacctct cctggttgga aaatggagaa 540
gaattaaatg ccatcaacac aacagtttcc caagatcctg aaactgagct ctatgctgtt 600
agcagcaaac tggatttcaa tatgacaacc aaccacagct tcatgtgtct catcaagtat 660
ggacatttaa gagtgaatca gaccttcaac tggaatacaa ccaagcaaga gcattttcct 720
gataacctgg agcctaagtc atgtgacaag acccatacgt gcccaccctg tcccgctcca 780
gaactgctgg ggggacctag cgttttcttg ttccccccaa agcccaagga caccctcatg 840
atctcacgga ctcccgaagt aacatgcgta gtagtcgacg tgagccacga ggatcctgaa 900
gtgaagttta attggtacgt ggacggagtc gaggtgcata atgccaaaac taaacctcgg 960
gaggagcagt ataacagtac ctaccgcgtg gtatccgtct tgacagtgct ccaccaggac 1020
tggctgaatg gtaaggagta taaatgcaag gtcagcaaca aagctcttcc cgccccaatt 1080
gaaaagacta tcagcaaggc caagggacaa ccccgcgagc cccaggttta cacccttcca 1140
ccttcacgag acgagctgac caagaaccag gtgtctctga cttgtctggt caaaggtttc 1200
tatccttccg acatcgcagt ggagtgggag tcaaacgggc agcctgagaa taactacaag 1260
accacacccc cagtgcttga tagcgatggg agctttttcc tctacagtaa gctgactgtg 1320
gacaaatccc gctggcagca gggaaacgtt ttctcttgta gcgtcatgca tgaggccctc 1380
cacaaccatt atactcagaa aagcctgagt ctgagtcccg gcaaa 1425
（配列番号９１）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされている。
配列番号９１によりコードされているヒトＢ７−１融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MGHTRRQGTS PSKCPYLNFF QLLVLAGLSH FCSGVIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA 60
QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK 120
YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE 180
ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP 240
DNLEPKSCDK THTCPPCPAP ELLGGPSVFL FPPKPKDTLM ISRTPEVTCV VVDVSHEDPE 300
VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK VSNKALPAPI 360
EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSRDELTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEWE SNGQPENNYK 420
TTPPVLDSDG SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPGK 475
（配列番号９２）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号９２のヒトＢ７−１融合タンパク質のアミノ酸配列は
VIHVTKEVKE VATLSCGHNV SVEELAQTRI YWQKEKKMVL TMMSGDMNIW PEYKNRTIFD 60
ITNNLSIVIL ALRPSDEGTY ECVVLKYEKD AFKREHLAEV TLSVKADFPT PSISDFEIPT 120
SNIRRIICST SGGFPEPHLS WLENGEELNA INTTVSQDPE TELYAVSSKL DFNMTTNHSF 180
MCLIKYGHLR VNQTFNWNTT KQEHFPDNLE PKSCDKTHTC PPCPAPELLG GPSVFLFPPK 240
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY NSTYRVVSVL 300
TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP QVYTLPPSRD ELTKNQVSLT 360
CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS 420
VMHEALHNHY TQKSLSLSPG K 441
（配列番号９３）
である。
Ｂ７−２
代表的なネズミＢ７−２融合タンパク質は、
atggacccca gatgcaccat gggcttggca atccttatct ttgtgacagt cttgctgatc 60
tcagatgctg tttccgtgga gacgcaagct tatttcaatg ggactgcata tctgccgtgc 120
ccatttacaa aggctcaaaa cataagcctg agtgagctgg tagtattttg gcaggaccag 180
caaaagttgg ttctgtacga gcactatttg ggcacagaga aacttgatag tgtgaatgcc 240
aagtacctgg gccgcacgag ctttgacagg aacaactgga ctctacgact tcacaatgtt 300
cagatcaagg acatgggctc gtatgattgt tttatacaaa aaaagccacc cacaggatca 360
attatcctcc aacagacatt aacagaactg tcagtgatcg ccaacttcag tgaacctgaa 420
ataaaactgg ctcagaatgt aacaggaaat tctggcataa atttgacctg cacgtctaag 480
caaggtcacc cgaaacctaa gaagatgtat tttctgataa ctaattcaac taatgagtat 540
ggtgataaca tgcagatatc acaagataat gtcacagaac tgttcagtat ctccaacagc 600
ctctctcttt cattcccgga tggtgtgtgg catatgaccg ttgtgtgtgt tctggaaacg 660
gagtcaatga agatttcctc caaacctctc aatttcactc aagagtttcc atctcctcaa 720
acgtattgga aggagccaag aggtcctacg atcaagccct gcccgccttg taaatgccca 780
gctccaaatt tgctgggtgg accgtcagtc tttatcttcc cgccaaagat aaaggacgtc 840
ttgatgatta gtctgagccc catcgtgaca tgcgttgtgg tggatgtttc agaggatgac 900
cccgacgtgc aaatcagttg gttcgttaac aacgtggagg tgcataccgc tcaaacccag 960
acccacagag aggattataa cagcaccctg cgggtagtgt ccgccctgcc gatccagcat 1020
caggattgga tgagcgggaa agagttcaag tgtaaggtaa acaacaaaga tctgccagcg 1080
ccgattgaac gaaccattag caagccgaaa gggagcgtgc gcgcacctca ggtttacgtc 1140
cttcctccac cagaagagga gatgacgaaa aagcaggtga ccctgacatg catggtaact 1200
gactttatgc cagaagatat ttacgtggaa tggactaata acggaaagac agagctcaat 1260
tacaagaaca ctgagcctgt tctggattct gatggcagct actttatgta ctccaaattg 1320
agggtcgaga agaagaattg ggtcgagaga aacagttata gttgctcagt ggtgcatgag 1380
ggcctccata atcatcacac cacaaagtcc ttcagccgaa cgcccgggaa a 1431
（配列番号９４）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号８４によりコードされているネズミＢ７−２融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MDPRCTMGLA ILIFVTVLLI SDAVSVETQA YFNGTAYLPC PFTKAQNISL SELVVFWQDQ 60
QKLVLYEHYL GTEKLDSVNA KYLGRTSFDR NNWTLRLHNV QIKDMGSYDC FIQKKPPTGS 120
IILQQTLTEL SVIANFSEPE IKLAQNVTGN SGINLTCTSK QGHPKPKKMY FLITNSTNEY 180
GDNMQISQDN VTELFSISNS LSLSFPDGVW HMTVVCVLET ESMKISSKPL NFTQEFPSPQ 240
TYWKEPRGPT IKPCPPCKCP APNLLGGPSV FIFPPKIKDV LMISLSPIVT CVVVDVSEDD 300
PDVQISWFVN NVEVHTAQTQ THREDYNSTL RVVSALPIQH QDWMSGKEFK CKVNNKDLPA 360
PIERTISKPK GSVRAPQVYV LPPPEEEMTK KQVTLTCMVT DFMPEDIYVE WTNNGKTELN 420
YKNTEPVLDS DGSYFMYSKL RVEKKNWVER NSYSCSVVHE GLHNHHTTKS FSRTPGK 477
（配列番号９５）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号９５のネズミＢ７−２融合タンパク質のアミノ酸配列は
VSVETQAYFN GTAYLPCPFT KAQNISLSEL VVFWQDQQKL VLYEHYLGTE KLDSVNAKYL 60
GRTSFDRNNW TLRLHNVQIK DMGSYDCFIQ KKPPTGSIIL QQTLTELSVI ANFSEPEIKL 120
AQNVTGNSGI NLTCTSKQGH PKPKKMYFLI TNSTNEYGDN MQISQDNVTE LFSISNSLSL 180
SFPDGVWHMT VVCVLETESM KISSKPLNFT QEFPSPQTYW KEPRGPTIKP CPPCKCPAPN 240
LLGGPSVFIF PPKIKDVLMI SLSPIVTCVV VDVSEDDPDV QISWFVNNVE VHTAQTQTHR 300
EDYNSTLRVV SALPIQHQDW MSGKEFKCKV NNKDLPAPIE RTISKPKGSV RAPQVYVLPP 360
PEEEMTKKQV TLTCMVTDFM PEDIYVEWTN NGKTELNYKN TEPVLDSDGS YFMYSKLRVE 420
KKNWVERNSY SCSVVHEGLH NHHTTKSFSR TPGK 454
（配列番号９６）
である。
代表的なヒトＢ７−２融合タンパク質は、
atgggactga gtaacattct ctttgtgatg gccttcctgc tctctggtgc tgctcctctg 60
aagattcaag cttatttcaa tgagactgca gacctgccat gccaatttgc aaactctcaa 120
aaccaaagcc tgagtgagct agtagtattt tggcaggacc aggaaaactt ggttctgaat 180
gaggtatact taggcaaaga gaaatttgac agtgttcatt ccaagtatat gggccgcaca 240
agttttgatt cggacagttg gaccctgaga cttcacaatc ttcagatcaa ggacaagggc 300
ttgtatcaat gtatcatcca tcacaaaaag cccacaggaa tgattcgcat ccaccagatg 360
aattctgaac tgtcagtgct tgctaacttc agtcaacctg aaatagtacc aatttctaat 420
ataacagaaa atgtgtacat aaatttgacc tgctcatcta tacacggtta cccagaacct 480
aagaagatga gtgttttgct aagaaccaag aattcaacta tcgagtatga tggtgttatg 540
cagaaatctc aagataatgt cacagaactg tacgacgttt ccatcagctt gtctgtttca 600
ttccctgatg ttacgagcaa tatgaccatc ttctgtattc tggaaactga caagacgcgg 660
cttttatctt cacctttctc tatagagctt gaggaccctc agcctccccc agaccacatt 720
ccttggatta cagctgtact tgagcctaag tcatgtgaca agacccatac gtgcccaccc 780
tgtcccgctc cagaactgct ggggggacct agcgttttct tgttcccccc aaagcccaag 840
gacaccctca tgatctcacg gactcccgaa gtaacatgcg tagtagtcga cgtgagccac 900
gaggatcctg aagtgaagtt taattggtac gtggacggag tcgaggtgca taatgccaaa 960
actaaacctc gggaggagca gtataacagt acctaccgcg tggtatccgt cttgacagtg 1020
ctccaccagg actggctgaa tggtaaggag tataaatgca aggtcagcaa caaagctctt 1080
cccgccccaa ttgaaaagac tatcagcaag gccaagggac aaccccgcga gccccaggtt 1140
tacacccttc caccttcacg agacgagctg accaagaacc aggtgtctct gacttgtctg 1200
gtcaaaggtt tctatccttc cgacatcgca gtggagtggg agtcaaacgg gcagcctgag 1260
aataactaca agaccacacc cccagtgctt gatagcgatg ggagcttttt cctctacagt 1320
aagctgactg tggacaaatc ccgctggcag cagggaaacg ttttctcttg tagcgtcatg 1380
catgaggccc tccacaacca ttatactcag aaaagcctga gtctgagtcc cggcaaa 1437
（配列番号９７）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号９７によりコードされているヒトＢ７−２融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MGLSNILFVM AFLLSGAAPL KIQAYFNETA DLPCQFANSQ NQSLSELVVF WQDQENLVLN 60
EVYLGKEKFD SVHSKYMGRT SFDSDSWTLR LHNLQIKDKG LYQCIIHHKK PTGMIRIHQM 120
NSELSVLANF SQPEIVPISN ITENVYINLT CSSIHGYPEP KKMSVLLRTK NSTIEYDGVM 180
QKSQDNVTEL YDVSISLSVS FPDVTSNMTI FCILETDKTR LLSSPFSIEL EDPQPPPDHI 240
PWITAVLEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH 300
EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL 360
PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE 420
NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK 479
（配列番号９８）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号９８のヒトＢ７−２融合タンパク質のアミノ酸配列は
AYFNETADLP CQFANSQNQS LSELVVFWQD QENLVLNEVY LGKEKFDSVH SKYMGRTSFD 60
SDSWTLRLHN LQIKDKGLYQ CIIHHKKPTG MIRIHQMNSE LSVLANFSQP EIVPISNITE 120
NVYINLTCSS IHGYPEPKKM SVLLRTKNST IEYDGVMQKS QDNVTELYDV SISLSVSFPD 180
VTSNMTIFCI LETDKTRLLS SPFSIELEDP QPPPDHIPWI TAVLEPKSCD KTHTCPPCPA 240
PELLGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP 300
REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL 360
PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT 420
VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK 456
（配列番号９９）
である。
Ｂ７−Ｈ５
代表的なネズミＢ７−Ｈ５融合タンパク質は、
atgggtgtcc ccgcggtccc agaggccagc agcccgcgct ggggaaccct gctccttgct 60
attttcctgg ctgcatccag aggtctggta gcagccttca aggtcaccac tccatattct 120
ctctatgtgt gtcccgaggg acagaatgcc accctcacct gcaggattct gggccccgtg 180
tccaaagggc acgatgtgac catctacaag acgtggtacc tcagctcacg aggcgaggtc 240
cagatgtgca aagaacaccg gcccatacgc aacttcacat tgcagcacct tcagcaccac 300
ggaagccacc tgaaagccaa cgccagccat gaccagcccc agaagcatgg gctagagcta 360
gcttctgacc accacggtaa cttctctatc accctgcgca atgtgacccc aagggacagc 420
ggcctctact gctgtctagt gatagaatta aaaaaccacc acccagaaca acggttctac 480
gggtccatgg agctacaggt acaggcaggc aaaggctcgg ggtccacatg catggcgtct 540
aatgagcagg acagtgacag catcacggct gagccaagag gtcctacgat caagccctgc 600
ccgccttgta aatgcccagc tccaaatttg ctgggtggac cgtcagtctt tatcttcccg 660
ccaaagataa aggacgtctt gatgattagt ctgagcccca tcgtgacatg cgttgtggtg 720
gatgtttcag aggatgaccc cgacgtgcaa atcagttggt tcgttaacaa cgtggaggtg 780
cataccgctc aaacccagac ccacagagag gattataaca gcaccctgcg ggtagtgtcc 840
gccctgccga tccagcatca ggattggatg agcgggaaag agttcaagtg taaggtaaac 900
aacaaagatc tgccagcgcc gattgaacga accattagca agccgaaagg gagcgtgcgc 960
gcacctcagg tttacgtcct tcctccacca gaagaggaga tgacgaaaaa gcaggtgacc 1020
ctgacatgca tggtaactga ctttatgcca gaagatattt acgtggaatg gactaataac 1080
ggaaagacag agctcaatta caagaacact gagcctgttc tggattctga tggcagctac 1140
tttatgtact ccaaattgag ggtcgagaag aagaattggg tcgagagaaa cagttatagt 1200
tgctcagtgg tgcatgaggg cctccataat catcacacca caaagtcctt cagccgaacg 1260
cccgggaaa 1269
（配列番号１００）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号１００によりコードされているネズミＢ７−Ｈ５融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MGVPAVPEAS SPRWGTLLLA IFLAASRGLV AAFKVTTPYS LYVCPEGQNA TLTCRILGPV 60
SKGHDVTIYK TWYLSSRGEV QMCKEHRPIR NFTLQHLQHH GSHLKANASH DQPQKHGLEL 120
ASDHHGNFSI TLRNVTPRDS GLYCCLVIEL KNHHPEQRFY GSMELQVQAG KGSGSTCMAS 180
NEQDSDSITA EPRGPTIKPC PPCKCPAPNL LGGPSVFIFP PKIKDVLMIS LSPIVTCVVV 240
DVSEDDPDVQ ISWFVNNVEV HTAQTQTHRE DYNSTLRVVS ALPIQHQDWM SGKEFKCKVN 300
NKDLPAPIER TISKPKGSVR APQVYVLPPP EEEMTKKQVT LTCMVTDFMP EDIYVEWTNN 360
GKTELNYKNT EPVLDSDGSY FMYSKLRVEK KNWVERNSYS CSVVHEGLHN HHTTKSFSRT 420
PGK 423
（配列番号１０１）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号１０１のネズミＢ７−Ｈ５融合タンパク質のアミノ酸配列は
FKVTTPYSLY VCPEGQNATL TCRILGPVSK GHDVTIYKTW YLSSRGEVQM CKEHRPIRNF 60
TLQHLQHHGS HLKANASHDQ PQKHGLELAS DHHGNFSITL RNVTPRDSGL YCCLVIELKN 120
HHPEQRFYGS MELQVQAGKG SGSTCMASNE QDSDSITAEP RGPTIKPCPP CKCPAPNLLG 180
GPSVFIFPPK IKDVLMISLS PIVTCVVVDV SEDDPDVQIS WFVNNVEVHT AQTQTHREDY 240
NSTLRVVSAL PIQHQDWMSG KEFKCKVNNK DLPAPIERTI SKPKGSVRAP QVYVLPPPEE 300
EMTKKQVTLT CMVTDFMPED IYVEWTNNGK TELNYKNTEP VLDSDGSYFM YSKLRVEKKN 360
WVERNSYSCS VVHEGLHNHH TTKSFSRTPG K 391
（配列番号１０２）
である。
代表的なヒトＢ７−Ｈ５融合タンパク質は、
atgggcgtcc ccacggccct ggaggccggc agctggcgct ggggatccct gctcttcgct 60
ctcttcctgg ctgcgtccct aggtccggtg gcagccttca aggtcgccac gccgtattcc 120
ctgtatgtct gtcccgaggg gcagaacgtc accctcacct gcaggctctt gggccctgtg 180
gacaaagggc acgatgtgac cttctacaag acgtggtacc gcagctcgag gggcgaggtg 240
cagacctgct cagagcgccg gcccatccgc aacctcacgt tccaggacct tcacctgcac 300
catggaggcc accaggctgc caacaccagc cacgacctgg ctcagcgcca cgggctggag 360
tcggcctccg accaccatgg caacttctcc atcaccatgc gcaacctgac cctgctggat 420
agcggcctct actgctgcct ggtggtggag atcaggcacc accactcgga gcacagggtc 480
catggtgcca tggagctgca ggtgcagaca ggcaaagatg caccatccaa ctgtgtggtg 540
tacccatcct cctcccagga tagtgaaaac atcacggctg agcctaagtc atgtgacaag 600
acccatacgt gcccaccctg tcccgctcca gaactgctgg ggggacctag cgttttcttg 660
ttccccccaa agcccaagga caccctcatg atctcacgga ctcccgaagt aacatgcgta 720
gtagtcgacg tgagccacga ggatcctgaa gtgaagttta attggtacgt ggacggagtc 780
gaggtgcata atgccaaaac taaacctcgg gaggagcagt ataacagtac ctaccgcgtg 840
gtatccgtct tgacagtgct ccaccaggac tggctgaatg gtaaggagta taaatgcaag 900
gtcagcaaca aagctcttcc cgccccaatt gaaaagacta tcagcaaggc caagggacaa 960
ccccgcgagc cccaggttta cacccttcca ccttcacgag acgagctgac caagaaccag 1020
gtgtctctga cttgtctggt caaaggtttc tatccttccg acatcgcagt ggagtgggag 1080
tcaaacgggc agcctgagaa taactacaag accacacccc cagtgcttga tagcgatggg 1140
agctttttcc tctacagtaa gctgactgtg gacaaatccc gctggcagca gggaaacgtt 1200
ttctcttgta gcgtcatgca tgaggccctc cacaaccatt atactcagaa aagcctgagt 1260
ctgagtcccg gcaaa 1275
（配列番号１０３）
と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の配列同一性を有する核酸によりコードされる。
配列番号１０３によりコードされるヒトＢ７−Ｈ５融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列：
MGVPTALEAG SWRWGSLLFA LFLAASLGPV AAFKVATPYS LYVCPEGQNV TLTCRLLGPV 60
DKGHDVTFYK TWYRSSRGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH HGGHQAANTS HDLAQRHGLE 120
SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSNCVV 180
YPSSSQDSEN ITAEPKSCDK THTCPPCPAP ELLGGPSVFL FPPKPKDTLM ISRTPEVTCV 240
VVDVSHEDPE VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK 300
VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSRDELTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEWE 360
SNGQPENNYK TTPPVLDSDG SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS 420
LSPGK 425
（配列番号１０４）
を有する。
シグナル配列を含まない配列番号１０４のヒトＢ７−Ｈ５融合タンパク質のアミノ酸配列は
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT CSERRPIRNL 60
TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR 120
HHHSEHRVHG AMELQVQTGK DAPSNCVVYP SSSQDSENIT AEPKSCDKTH TCPPCPAPEL 180
LGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE 240
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR EPQVYTLPPS 300
RDELTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK 360
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK 393
（配列番号１０５）
である。
Ｆ．融合タンパク質二量体および多量体
本明細書に開示される融合タンパク質は二量体化または多量体化することができる。二量体化または多量体化は、上記のものを含む二量体化または多量体化ドメインを介して２以上の融合タンパク質の間で起こり得る。あるいは、融合タンパク質の二量体化または多量体化は化学的架橋によっても起こり得る。融合タンパク質二量体はホモ二量体またはヘテロ二量体であり得る。融合タンパク質多量体はホモ多量体またはヘテロ多量体であり得る。
本明細書に開示される融合タンパク質二量体は式ＩＩ：
Ｎ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｃ
Ｎ−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ６−Ｃ
あるいはまた、式ＩＩＩ：
Ｎ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｃ
Ｃ−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ６−Ｎ
（式中、式ＩＩで示される二量体の融合タンパク質は平行配向であるものと定義され、式ＩＩＩで示される二量体の融合タンパク質は非平行配向であるものと定義される）のものである。平行および非平行二量体はそれぞれシスおよびトランス二量体とも呼ばれる。「Ｎ」および「Ｃ」は、それぞれ融合タンパク質のＮ末端およびＣ末端を表す。この融合タンパク質の構成成分「Ｒ１」、「Ｒ２」および「Ｒ３」は式Ｉに関して上記された通りである。式ＩＩおよび式ＩＩＩの双方に関して、「Ｒ４」は共刺激ポリペプチドドメインまたは抗原結合標的化ドメインであり、「Ｒ５」はペプチド／ポリペプチドリンカードメインであり、「Ｒ６」は共刺激ポリペプチドドメインまたは抗原結合標的化ドメインであり、ここで、「Ｒ４」が抗原結合標的化ドメインである場合には、「Ｒ６」は共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ４」が共刺激ポリペプチドドメインである場合には、「Ｒ６」は抗原結合標的化ドメインである。一つの実施態様では、「Ｒ１」が共刺激ポリペプチドドメインである場合、「Ｒ４」もまた共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ３」および「Ｒ６」は双方とも抗原結合標的化ドメインである。別の実施態様では、「Ｒ１」が抗原結合標的化ドメインである場合、「Ｒ４」もまた抗原結合標的化ドメインであり、「Ｒ３」および「Ｒ６」は双方とも共刺激ポリペプチドドメインである。好ましい実施態様では、「Ｒ１」および「Ｒ４」は共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ３」および「Ｒ６」は抗原結合標的化ドメインである。
式ＩＩの融合タンパク質二量体は、「Ｒ１」＝「Ｒ４」、「Ｒ２」＝「Ｒ５」および「Ｒ３」＝「Ｒ６」である場合にホモ二量体と定義される。同様に、式ＩＩＩの融合タンパク質二量体は、「Ｒ１」＝「Ｒ６」、「Ｒ２」＝「Ｒ５」および「Ｒ３」＝「Ｒ４」である場合にホモ二量体と定義される。これらの条件が何らかの理由で満たされない場合、融合タンパク質二量体はヘテロ二量体と定義される。例えば、ヘテロ二量体は、これらの条件を満たす（すなわち、式ＩＩに従う二量体では、「Ｒ１」および「Ｒ４」が双方とも共刺激ポリペプチドドメインであり、「Ｒ２」および「Ｒ５」が双方ともペプチド／ポリペプチドリンカードメインであり、「Ｒ３」および「Ｒ６」が双方とも抗原結合標的化ドメインである）ドメイン配向を含み得るが、これらのドメインの１以上の種が同一でない。例えば、「Ｒ３」および「Ｒ６」は双方とも抗原結合標的化ドメインであり得るが、それらはそれぞれ異なる抗原を標的としてもよい。あるいは、「Ｒ３」および「Ｒ６」は双方とも同じ抗原を標的とする抗原結合標的化ドメインであり得るが、異なるクラスの結合ドメインであってもよい（すなわち、「Ｒ３」はある受容体の天然リガンドであり、「Ｒ６」は同じ受容体と結合する単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である）。
ポリペプチドリンカードメインの一部として免疫グロブリンのＣＨ１またはＣＬ領域のいずれかを含む融合タンパク質の二量体は好ましくは、その二量体のうち一方の融合タンパク質がＣＨ１領域を含み、その二量体の他方の融合タンパク質がＣＬ領域を含むヘテロ二量体を形成する。
また、融合タンパク質を用いて多量体を形成させることもできる。二量体の場合と同様に、多量体は、多量体の総ての融合タンパク質がそれらのＮ末端およびＣ末端に関して同じ配向で配置されている平行多量体であり得る。多量体は、その多量体の融合タンパク質がＮ末端およびＣ末端に関して反対の配向で交互に配置されている非平行多量体であってもよい。多量体（平行または非平行）はホモ多量体またはヘテロ多量体のいずれかであり得る。
Ｇ．ペプチドおよびポリペプチドの修飾
開示されている融合タンパク質は、例えば、リン酸化、メチル化、アミド化、硫酸化、アシル化、グリコシル化、ＳＵＭＯ化(sumoylation)およびユビキチン化など、正常な細胞環境中のポリペプチドに存在し得る化学部分により修飾することができる。融合タンパク質はまた、限定されるものではないが、放射性同位元素および蛍光化合物を含む、検出可能なシグナルを提供することができる標識で直接または間接的に修飾してもよい。
本明細書に開示される融合タンパク質はまた、細胞環境中のポリペプチドには通常付加されない化学部分により修飾することもできる。このような修飾は、ポリペプチドの標的アミノ酸残基と、選択された側鎖または末端残基と反応することできる有機誘導体化剤を反応させることによって分子に導入することができる。もう１つの修飾はタンパク質の環化である。
ポリペプチドの化学誘導体の例としては、コハク酸または他の無水カルボン酸で誘導体化されたリシニルおよびアミノ末端残基が挙げられる。環状無水カルボン酸での誘導体化はリシニル残基の電荷を逆転させる効果を有する。アミノ含有残基を誘導体化するための他の好適な試薬としては、ピコリンイミド酸メチルなどのイミドエステル；リン酸ピリドキサール；ピリドキサール；クロロボロヒドリド；トリニトロベンゼンスルホン酸；Ｏ−メチルイソ尿素；２，４ペンタンジオン；およびトランスアミナーゼにより触媒されるグリオキシレートとの反応が挙げられる。カルボキシル側基、アスパルチルまたはグルタミルは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−（４−エチル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルペンチル）カルボジイミドなどのカルボジイミド（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−−Ｒ’）との反応により選択的に修飾することができる。さらに、アスパルチルおよびグルタミル残基は、アンモニアとの反応により、アスパラギニルおよびグルタミニル残基に変換することができる。融合タンパク質はまた、１以上のＬ−アミノ酸に対して置換された１以上のＤ−アミノ酸を含む。
ＩＩＩ．単離された核酸分子
本明細書に開示される融合タンパク質をコードする単離された核酸配列も提供される。単離された核酸は、天然ゲノム中で通常、そのＤＮＡ分子に直接隣接して見られる核酸配列の１つが除去されているか、または存在しない限り、ＤＮＡ分子であり得る。よって、離された核酸としては、限定されるものではないが、他の配列とは独立に分離された分子として存在するＤＮＡ分子（例えば、化学的に合成された核酸またはＰＣＲもしくは制限エンドヌクレアーゼ処理により生成されたｃＤＮＡもしくはゲノムＤＮＡ断片）、ならびにプラスミド、ウイルス（例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルスまたはヘルペスウイルス）を自律的に複製するベクターに、または原核生物または真核生物ゲノムＤＮＡに組み込まれた組換えＤＮＡが挙げられる。さらに、単離された核酸としては、ハイブリッドまたは融合核酸の一部である組換えＤＮＡ分子などの操作核酸を含み得る。例えば、ｃＤＮＡライブラリーもしくはゲノムライブラリーの中の数百から数百万の他の核酸に存在する核酸、またはゲノムＤＮＡ制限消化を含むゲルスライスは単離された核酸とはみなさない。
融合ポリペプチドをコードする核酸は、選択される発現宿主での発現のために至適化することができる。その核酸配列と発現宿主の間のコドン利用の違いを考慮して、コドンを同じアミノ酸をコードする別のコドンで置換してもよい。このようにすれば、発現宿主に好ましいコドンを用いて核酸を合成することができる。
核酸はＤＮＡ、ＲＮＡまたは核酸類似体であり得る。核酸類似体は塩基部分、糖部分またはリン酸主鎖において修飾することができる。このような修飾は例えば、核酸の安定性、ハイブリダイゼーションまたは溶解度を改善することができる。塩基部分における修飾としては、デオキシチミジンをデオキシウリジン、デオキシシチジンを５−メチル−２’−デオキシシチジンまたは５−ブロモ−２’−デオキシシチジンにいうものが挙げられる。糖部分の修飾としては、リボース糖の２’ヒドロキシルの修飾による２’−Ｏ−メチルまたは２’−Ｏ−アリル糖の形成が挙げられる。デオキシリボースリン酸主鎖は、各塩基部分が６員のモルホリノ環に連結されているモルホリノ核酸、またはデオキシリン酸主鎖がシュードペプチド主鎖で置換され、４つの塩基が保持されているペプチド核酸を生成するように修飾することができる。例えば、Summerton and Weller (1997) Antisence Nucleic Acid Drug Dev. 7:187-195;およびHyrup et al. (1996) Bioorgan. Med. Chem. 4:5-23参照。さらに、デオキシリン酸主鎖は、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロジチオエート主鎖、ホスホロアミダイトまたはアルキルホスホトリエステル主鎖で置換することができる。
本明細書に開示されるポリペプチドをコードする核酸はそれを必要とする被験体に投与することができる。核酸送達は、細胞に、そして採取的には生きた動物に「外来」核酸を導入することを含む。被験体に核酸を送達するための組成物および方法は当技術分野で公知である（Understanding Gene Therapy, Lemoine, N.R., ed., BIOS Scientific Publishers, Oxford, 2008参照）。
１つのアプローチは、一次培養細胞に核酸を導入した後、ex vivoで形質転換させた細胞を宿主の全身に、または特定の器官または組織に自家移植することを含む。一つの実施態様では、融合タンパク質をコードする核酸を含むベクターを細胞にトランスフェクトし、これらを、それを必要とする被験体に投与する。
ex vivo法は、例えば、被験体から細胞を採取し、それらの細胞を培養し、それらを発現ベクターに形質導入し、コードされているポリペプチドの発現に好適な条件下でそれらの細胞を維持する工程を含み得る。これらの方法は分子生物学の分野で知られている、この形質導入工程は、例えば、リン酸カルシウム、リポフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス感染および衝撃遺伝子導入を含む、ex vivo遺伝子療法に用いられる任意の標準的な手段によって行うことができる。あるいは、リポソームまたはポリマー微粒子を使用することもできる。次に、首尾よく形質導入された細胞を、例えば、コード配列または薬剤耐性遺伝子の発現に関して選択することができる。次に、これらの細胞に致死的照射を行い（所望による）、被験体に注射または移植することができる。
in vivo核酸療法は、in vivoにおいて哺乳類の体組織または器官に機能的に活性なＤＮＡを直接導入することにより行うことができる。例えば、本明細書に開示されるポリペプチドをコードする核酸をリンパ系組織または腫瘍の直接投与することができる。あるいは、Ｂリンパ球特異的、Ｔリンパ球特異的または樹状細胞特異的ＴＲＥなどのリンパ系組織特異的転写調節エレメント（ＴＲＥ）を用い、リンパ系組織特異的標的化を行うこともできる。リンパ系組織特異的ＴＲＥは当技術分野で公知である。
また、核酸をウイルスの手段によってin vivo投与することもできる。融合タンパク質をコードする核酸分子は、当技術分野で周知のように、複製欠陥レトロウイルスを生じるパッケージング細胞系統を用いて、レトロウイルスベクター中にパッケージングしてもよい。非複製とすることができる組換えアデノウイルスおよびワクシニアウイルスを含む、他のウイルスベクターも使用可能である。裸のＤＮＡまたはＲＮＡまたはウイルスベクターに加えて、操作細菌をベクターとして用いることもできる。
核酸はまた、リポソーム、ポリマーマイクロ粒子およびナノ粒子ならびにアシアロ糖タンパク質／ポリリジンなどのポリカチオンを含む、他の担体によって送達することもできる。
in vivoウイルスおよび担体媒介遺伝子導入に加え、プラスミドＤＮＡの投与および粒子衝撃媒介遺伝子導入を含む、当技術分野で周知の物理的手段を、ＤＮＡの直接的導入に用いることもできる。
Ｃ．ベクターおよび宿主細胞
上記のものなどの核酸は、細胞で発現させるためにベクターに挿入することができる。本明細書において「ベクター」とは、別のＤＮＡセグメントが、挿入されたセグメントの複製が起こるように挿入され得る、プラスミド、ファージまたはコスミドなどのレプリコンである。ベクターは発現ベクターであり得る。「発現ベクター」とは、１以上の発現制御配列を含むベクターであり、「発現制御配列」とは、別のＤＮＡ配列の転写および／または翻訳を制御および調節するＤＮＡ配列である。
ベクター中の核酸は１以上の発現制御配列に機能的に連結させることができる。本明細書において「機能的に連結される」とは、発現制御配列が目的のコード配列の発現を有効に制御するように遺伝子構築物に組み込まれることを意味する。発現制御配列の例としては、プロモーター、エンハンサーおよび転写終結領域が挙げられる。プロモーターは、一般に、転写が開始する点の上流１００ヌクレオチド以内（一般に、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの開始部位付近）のＤＮＡ分子の領域からなる発現制御配列である。コード配列をプロモーターの制御下に置くためには、そのポリペプチドの翻訳リーディングフレームの翻訳開始部位ををプロモーターの下流１〜約１５ヌクレオチドの間に置く必要がある。エンハンサーは、時間、場所およびレベルに関して発現特異性を与える。プロモーターとは異なり、エンハンサーは転写部位から様々な距離に位置する場合にも機能し得る。エンハンサーはまた、転写開始部位から下流に位置してもよい。コード配列は、ＲＮＡポリメラーゼがコード配列をｍＲＮＡへ転写することができ、それがコード配列によりコードされているタンパク質へ翻訳され得る場合に、「機能的に連結され」かつ細胞内の発現制御配列の「制御下」にある。
好適な発現ベクターとしては、限定されるものではないが、例えば、バクテリオファージ、バキュロウイルス、タバコモザイクウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスに由来するプラスミドおよびウイルスベクターが挙げられる。多くのベクターおよび発現系がNovagen (Madison, WI)、Clontech (Palo Alto, CA)、Stratagene (La Jolla, CA)およびInvitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA)などの会社から市販されている。
発現される核酸を含むベクターを宿主細胞に導入することができる。「宿主細胞」とは、組換え発現ベクターが導入可能な原核生物のおよび真核細胞を含むものとする。本明細書において「形質転換される」および「トランスフェクトされる」は、多くの技術の１つによって核酸分子（例えばベクター）を細胞に導入することを包含する。特定の技術に限定されるものではないが、これらの技術の多くは当技術分野で十分に確立されている。原核細胞は、例えば、エレクトロポレーションまたは塩化カルシウム媒介形質転換により核酸で形質転換させることができる。核酸は、例えば、リン酸カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、エレクトロポレーションまたはマイクロインジェクションを含む技術によって哺乳類細胞へトランスフェクトすることができる。宿主細胞（例えば、原核細胞または真核細胞、例えばＣＨＯ細胞）を用いて、例えば、本明細書に記載の融合タンパク質を生産することができる。いくつかの実施態様では、宿主細胞（例えば、抗原提示細胞）を用いて、Ｔ細胞への提示のために本明細書に開示される融合タンパク質を発現させることができる。
ＩＶ．免疫原組成物
ワクチンは癌細胞および感染細胞を排除するために強いＴ細胞応答を必要とする。本明細書に記載の融合タンパク質は、Ｔ細胞に共刺激シグナルを提供するためにワクチンの一成分として投与することができる。本明細書に開示されるワクチンとしては、抗原、融合タンパク質の供給源、および任意でアジュバントを含む。
Ａ．抗原
抗原は被験体において免疫応答を誘発する任意の物質であり得る。代表的な抗原としては、ペプチド、タンパク質、多糖類、糖類、脂質、核酸またはその組合せが挙げられる。抗原は腫瘍、または癌もしくは白血病細胞などの形質転換細胞に由来してよく、全細胞またはその免疫原成分、例えば、細胞壁成分またはその分子成分であってもよい。
好適な抗原は当技術分野で公知であり、商業ソースから入手可能である。抗原は腫瘍または他の供給源に由来する精製または部分精製ポリペプチドであり得る。これらの抗原は、そのポリペプチド抗原をコードするＤＮＡを異種発現系で発現させることにより生産される組換えポリペプチドであってもよい。これらの抗原は、抗原タンパク質の全部または一部をコードするＤＮＡであってもよい。このＤＮＡはプラスミドＤＮＡなどのベクターＤＮＡの形態であってもよい。
抗原は単一の抗原として提供されてもよいし、あるいは組合せで提供されてもよい。抗原はまた、ポリペプチドまたは核酸の複合体混合物として提供されてもよい。
Ｂ．融合タンパク質
本明細書に開示される融合タンパク質はいずれも免疫原組成物で用いるのに好適である。融合タンパク質の供給源としては、任意の融合タンパク質、または本明細書に開示される任意の融合タンパク質をコードする核酸、または本明細書に開示される融合タンパク質のいずれかを発現するベクターを含む宿主細胞が挙げられる。これらの融合タンパク質は単量体、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体であり得る。
Ｃ．アジュバント
場合により、本明細書に記載されるワクチンはアジュバントを含み得る。アジュバントは、限定されるものではないが、以下の１以上：オイルエマルション（例えば、フロイントのアジュバント）；サポニン処方物；ウィロソーム(virosomes)およびウイルス様粒子；細菌および細菌誘導体；免疫刺激性オリゴヌクレオチド；ＡＤＰ−リボシル化毒素および解毒誘導体；ミョウバン；ＢＣＧ；無機物含有組成物（例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩などの無機塩）、水酸化物、リン酸塩、硫酸塩など）；生体接着剤および／または粘膜接着剤；微粒子；リポソーム；ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル処方物；ポリホスファゼン；ムラミルペプチド；イミダゾキノロン化合物；および界面活性物質（例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルション、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノール）であり得る。
さらなるアジュバントはまたサイトカイン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２など）、インターフェロン（例えば、インターフェロンγ）、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子などの免疫調節剤を含み得る。本明細書に開示される融合タンパク質の他、Ｂ７ファミリーの他のポリペプチドを含む他の共刺激分子を同時に投与してもよい。このようなタンパク質性アジュバントは全長ポリペプチドもしくはその活性断片として、またはプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡの形態で提供されてよい。
Ｖ．医薬組成物
本明細書に開示される融合タンパク質を含有する医薬組成物が提供される。ペプチドまたはポリペプチドを含有する医薬組成物は非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下注射）、経皮（受動的またはイオン泳動もしくはエレクトロポレーションを使用）または経粘膜（鼻腔、膣、直腸または舌下）投与経路により、または生浸食性インサートを用いて投与するためのものでありまた、各投与経路に適当な投与形で処方することができる。
いくつかのin vivoアプローチでは、本明細書に開示される組成物は治療上有効な量で被験体に投与される。本明細書において「有効量」または「治療上有効な量」とは、処置される障害の１以上の症状を処置、阻害または緩和するのに、またはそうでなければ所望の薬理学的および／または生理学的作用を提供するのに十分な用量を意味する。厳密な用量は、被験体に依存する変数（例えば、年齢、免疫系の健全性など）、疾患および行われる処置などの種々の要因によって異なる。本明細書に開示される融合タンパク質の治療上有効な量は、腫瘍または感染性病原体に対する免疫応答を活性化または持続させる。本明細書に開示される融合タンパク質の治療上有効な量はまた被験体のＴ細胞を共刺激する。
本明細書に開示される組成物およびそれをコードする核酸に関して、さらなう研究を行うと、種々の患者の種々の症状の処置に適当な用量レベルに関する情報が得られ、当業者ならば、治療内容、レシピエントの齢および健康状態を考慮して、適切な用量を確定することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路および所望の処置の持続時間によって異なる。一般に、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルが哺乳類に投与される。一般に、静脈注射または注入では用量は低い。
１．非経口投与用処方物
好ましい実施態様では、ペプチドおよびポリペプチドを含有するものを含む本明細書に開示される組成物は、非経口注射により水溶液として投与される。処方物はまた懸濁液またはエマルションの形態であってもよい。一般に、有効量のペプチドまたはポリペプチドを含み、場合により薬学上許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体を含む医薬組成物が提供される。このような組成物は希釈剤の無菌水、種々のバッファー含量の緩衝生理食塩水（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）、ｐＨおよびイオン強度；ならびに場合により、洗剤および可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ８０、ポリソルベート８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、および保存剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、ベンジルアルコール）および増量剤（例えば、ラクトース、マンニトール）などの添加剤を含む。非水性溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。処方物は凍結乾燥させ、使用直前に再溶解／再懸濁させてもよい。処方物は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、除菌剤の組成物への配合、組成物の照射または組成物の加熱によって除菌してもよい。
２．局所投与用処方物
本明細書に開示される融合タンパク質は局所適用することができる。局所投与はほとんどのペプチド処方物では十分機能しないが、特に、肺、鼻腔、経口（舌下、口内）、膣または直腸粘膜に適用される場合には有効であり得る。
組成物は、空気動力学径が約５ミクロンであるエアゾールまたは噴霧乾燥粒子のいずれかで送達される場合、吸入とともに肺に送達され、肺上皮下層を通過して血流へ入る。
限定されるものではないが、ネブライザー、定量噴霧式吸入器および粉末吸入器（これらは総て当業者によく知られている）を含む、治療製品の肺送達のために設計された広範囲の機械的デバイスを使用することができる。市販のデバイスのいくつかの具体例がＵｌｔｒａｖｅｎｔ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ(Mallinckrodt Inc., St. Louis, Mo.)；Ａｃｏｒｎ ＩＩネブライザー(Marquest Medical Products, Englewood, Colo.)；Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量噴霧式吸入器(Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C.)；およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器(Fisons Corp., Bedford, Mass.)である。Ｎｅｋｔａｒ、ＡｌｋｅｒｍｅｓおよびＭａｎｎｋｉｎｄは総て認可された、または臨床試験中の吸入可能なインスリン粉末調製物を含み、これらの技術は本明細書に記載の処方物に適用可能である。
粘膜に投与するための処方物は一般に噴霧乾燥薬剤粒子であり、錠剤、ゲル、カプセル剤、懸濁液またはエマルションに配合してもよい。標準的な医薬賦形剤はいずれの製薬業者からも入手可能である。経口処方物はチューインガム、ゲルストリップ、錠剤またはトローチの形態であってもよい。
経皮処方物を調製することもできる。これらは一般に軟膏、ローション、スプレーまたはパッチであり、これらは総て標準的な技術を用いて調製することができる。
３．制御送達ポリマーマトリックス
本明細書に開示される融合タンパク質はまた徐放性処方物として投与することもできる。徐放性ポリマーデバイスはポリマーデバイス（ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク）の移植または注射（微粒子）後に長時間全身への放出を行うことができる。マトリックスは、ペプチドが固体ポリマーマトリックス内に分散されているマイクロスフェア、またはコアがポリマー剤皮とは異なる材料のものであり、そのコア（本質的に液体であっても固体であってもよい）内にペプチドが分散もしくは懸濁されているマイクロカプセルなどの微粒子の形態であってもよい。本明細書で特に定義されない限り、微粒子、マイクロスフェアおよびマイクロカプセルは互換的に用いられる。あるいは、ポリマーは数ナノメートルから４センチメートルの範囲の薄スラブもしくはフィルムとしての鋳物、摩砕もしくは他の標準的な技術によって製造された粉末、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルであってもよい。
非生分解性マトリックスでも生分解性マトリックスでも融合ポリペプチドまたは融合ポリペプチドをコードする核酸の送達に使用することができるが、生分解性マトリックスが好ましい。これらは天然ポリマーであっても合成ポリマーであってもよいが、分解および放出特性の特徴付けがより良いため、合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、放出が望まれる期間に基づいて選択される。直線的放出が最も有用である場合もあるが、パルス放出または「バルク放出」がより有効な結果をもたらす場合もある。ポリマーはヒドロゲル（一般に最大約９０重量％の水を吸収する）の形態であってもよく、場合により多価イオンまたはポリマーで架橋されていてもよい。
マトリックスは溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に知られている他の方法によって形成させることができる。生浸食性マイクロスフェアは、例えば、Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987); Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987);およびMathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sci., 35:755-774 (1988)に記載されているような、薬物送達用のマイクロスフェアを作製するために開発されたいずれかの方法を用いて製造することができる。
これらのデバイスは移植領域を処置するための局所放出または注射（一般に全身処置用の用量よりもはるかに低い用量を送達する）、または全身送達用に処方することができる。これらは移植または皮下、筋肉内、脂肪内に注射することができ、あるいは飲み込むことができる。
ＶＩ．製造方法
Ａ．融合タンパク質の生産方法
単離された融合タンパク質は、例えば、化学的合成または宿主細胞での組換え生産によって得ることができる。融合タンパク質を組換え生産するためには、その融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を用いて、細菌または真核生物宿主細胞（例えば、昆虫、酵母または哺乳類細胞）に形質転換、形質導入またはトランスフェクションを行うことができる。一般に、核酸構築物は、融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に機能的に連結された調節配列を含む。調節配列（本明細書では発現制御配列とも呼ばれる）は一般に遺伝子産物をコードしないが、それらが機能的に連結されている核酸配列の発現に影響を与える。
ポリペプチドを発現および生産するのに有用な原核生物系および真核生物系は当技術分野でよく知られており、例えば、ＢＬ−２１などの大腸菌(Escherichia coli)株、およびＣＨＯ細胞などの培養哺乳類細胞が挙げられる。
真核生物宿主細胞では、融合タンパク質を発現させるために多くのウイルスに基づく発現系が利用可能である。ウイルスに基づく発現系は当技術分野でよく知られており、限定されるものではないが、バキュロウイルス、ＳＶ４０、レトロウイルスまたはワクシニアに基づくウイルスベクターが挙げられる。
変異体融合タンパク質を安定発現する哺乳類細胞系統は、適当な制御エレメントと選択マーカーを備えた発現ベクターを用いて作出することができる。例えば、真核生物発現ベクターｐＣＲ３．１(Invitrogen Life Technologies) およびｐ９１０２３（Ｂ）（Wong et al. (1985) Science 228:810-815参照）は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＯＳ−１細胞、ヒト胎児腎臓２９３細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＢＨＫ２１細胞、ＭＤＣＫ細胞およびヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）での変異体共刺激ポリペプチドの発現に好適である。エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥデキストランまたは他の好適なトランスフェクション方法による発現ベクターの導入の後、安定な細胞系統を選択することができる（例えば、Ｇ４１８、カナマイシンまたはハイグロマイシンに対する抗生物質耐性による）。トランスフェクト細胞は、目的のポリペプチドが発現されるように培養することができ、このポリペプチドを例えば、細胞培養上清または溶解細胞から回収することができる。あるいは、融合タンパク質は、（ａ）増幅された配列をｐｃＤＮＡ３(Invitrogen Life Technologies)などの哺乳類発現ベクターに連結し、（ｂ）in vitroにおいてコムギ胚芽抽出液またはウサギ網状赤血球溶解液を用いて転写および翻訳することによって生産することもできる。
融合タンパク質は、例えば、ＤＥＡＥイオン交換、ゲル濾過およびヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法を用いて単離することができる。例えば、細胞培養上清または細胞質抽出液中の共刺激ポリペプチドは、Ｇタンパク質カラムを用いて単離することができる。いくつかの実施態様では、融合タンパク質は、ポリペプチドを親和性マトリックスに捕捉させるアミノ酸配列を含むさらなるドメインを含むように「操作」することができる。ポリペプチドの精製を助けるために、例えば、ｃ−ｍｙｃ、血球凝集素、ポリヒスチジンまたはＦｌａｇ（商標）(Kodak)などのタグを使用することができる。このようなタグは、カルボキシル末端またはアミノ末端を含むポリペプチド内のいずれの位置にも挿入することができる。有用であり得る他の融合物としては、アルカリ性ホスファターゼなど、ポリペプチドの検出を助ける酵素を含むことができる。共刺激ポリペプチドを精製するのに、イムノアフィニティークロマトグラフィーを使用することもできる。融合タンパク質はさらに、融合タンパク質がそれが産生される細胞により分泌される分泌シグナルを含むように操作することができる（分泌シグナルがすでに存在しない場合）。分泌された融合タンパク質はその後、便宜には細胞培地から単離することができる。
Ｂ．単離された核酸分子の生産方法
単離された核酸分子は、限定されるものではないが、一般的分子クローニングおよび化学的核酸合成技術を含む標準的技術によって生産することができる。例えば、変異体共刺激ポリペプチドをコードする単離された核酸を得るために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用することができる。ＰＣＲは、標的核酸が酵素的に増幅される技術である。一般に、着目する領域の末端から、またはそれを超える配列情報を用いれば、増幅される鋳型の反対側の鎖と配列が同一であるオリゴヌクレオチドプライマーを設計することができる。ＰＣＲを用いて、全ゲノムＤＮＡまたは全細胞ＲＮＡ由来の配列を含め、ＤＮＡならびにＲＮＡから特定の配列を増幅させることができる。プライマーは一般に１４〜４０ヌクレオチドの長さであるが、１０ヌクレオチド〜数百ヌクレオチドの範囲の長さであってもよい。一般的なＰＣＲ技術は、例えば、PCR Primaer: A Laboratory Manual, Dieffenbach and Dveksler編, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995に記載されている。鋳型の供給源としてＲＮＡを用いる場合には、逆転写酵素を用いて相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）鎖を合成することができる。単離された核酸を得るために、リガーゼ連鎖反応、鎖置換増幅、自己持続配列複製または核酸配列に基づく増幅を使用することもできる。例えば、Lewis (1992) Genetic Engineering News 12:1; Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878;およびWeiss (1991) Science 254:1292-1293参照。
単離された核酸は、単一の核酸分子としてか、またはオリゴヌクレオチド系列としてのいずれかで化学的に合成することができる（例えば、３’から５’方向への自動ＤＮＡ合成のためのホスホルアミダイト技術を使用）。例えば、所望の配列を含み、各対が短い相補的セグメント（例えば約１５ヌクレオチド）を含み、その結果、オリゴヌクレオチド対がアニーリングされる際に二重らせんが形成される、長いオリゴヌクレオチド（例えば＞１００ヌクレオチド）の１以上の対を合成することができる。ＤＮＡポリメラーゼオリゴヌクレオチドを延長するのにも使用することができ、その結果、オリゴヌクレオチド対につき１つの一本鎖、二本鎖核酸分子が得られ、次にこれをベクターに連結することができる。また、単離された核酸は突然変異誘発により得ることもできる。融合タンパク質をコードする核酸は、ＰＣＲを介したオリゴヌクレオチド指定突然変異誘発および／または部位特異的突然変異誘発を含む標準的技術を用いて変異させることができる。Short Protocols in Molecular Biology. Chapter 8, Green Publishing Associates and John Wiley & Sons, edited by Ausubel et al, 1992参照。修飾可能なアミノ酸位置の例としては、本明細書に記載されているものが含まれる。
ＶＩＩ．使用方法
Ａ．Ｔ細胞の活性化
本明細書に開示される融合タンパク質、融合タンパク質をコードする核酸、または融合タンパクを発現する細胞は、Ｔ細胞を活性化させるため（すなわち、Ｔ細胞の抗原特異的増殖を増強するため、Ｔ細胞によるサイトカイン生産を増強するため、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能を刺激するため、および／またはＴ細胞の生存を促進するため）に使用することができる。
融合タンパク質を用いてＴ細胞応答を活性化させる方法が本明細書に開示される。これらの方法は、Ｔ細胞を本明細書に開示されるいずれかの分子と接触させることを含む。融合タンパク質は好ましい例である。単離された融合タンパク質または融合タンパク質の二量体もしくは多量体。融合タンパク質または融合タンパク質の二量体もしくは多量体は、開示されているアミノ酸変異のいずれかを含む本明細書に記載されているもの、ポリペプチド断片およびその組合せのいずれであってもよい。
融合タンパク質に用いられる変異体共刺激ポリペプチドに関して、本明細書に記載の変異体は野生型共刺激ポリペプチドに比べて、共阻害受容体（すなわち、ＰＤ−１）との結合が低減するまたは増強されていながら、なおＴ細胞共刺激能を保持する。好ましい変異体共刺激ポリペプチドは、非変異体共刺激ポリペプチドに比べて受容体のシグナル伝達および活性化を刺激する能力が増強されている。
接触はin vitro、ex vivoまたはin vivo（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、非ヒト霊長類またはヒトなどの哺乳類で）行うことができる。好ましい実施態様では、融合タンパク質を投与してin vivoでＴ細胞と接触させる。接触はＴ細胞の活性化の前、間または後に行うことができる。一つの実施態様では、Ｔ細胞と融合タンパク質の接触は活性化と実質的に同時であり得る。活性化は、例えば、Ｔ細胞を、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＴＣＲと物理的に会合しているＣＤ３複合体のポリペプチドの１つと結合する抗体に曝すことによるものであり得る。あるいは、Ｔ細胞は例えば、ＡＰＣ［例えば、鉗合樹状細胞（本明細書では樹状細胞とも呼ばれる）、マクロファージ、単球またはＢ細胞］上の同種異系抗原（例えば、ＭＨＣ同種異系抗原）または上記のＡＰＣのいずれかによるタンパク質抗原のプロセシングにより生成され、ＡＰＣの表面上のＭＨＣ分子によりＴ細胞に提示される抗原ペプチドのいずれかに曝すこともできる。Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞であり得る。
活性化がin vitroであれば、融合タンパク質は適切な培養容器、例えば、プラスチックマイクロタイタープレートのウェルの底面に結合させることができる。単離された変異体共刺激ポリペプチドのin vitro適用は、例えば、免疫機構の基礎的科学研究において、またはＴ細胞機能の研究もしくは例えば受動免疫療法に用いる活性化Ｔ細胞の生産のために有用であり得る。さらに、本明細書に開示される融合タンパク質は、Ｔ細胞が得られた被験体において着目する抗原に対する免疫性を試験すべく設計されたin vitroアッセイ（例えば、Ｔ細胞増殖アッセイ）に加えることができる。このようなアッセイへの融合タンパク質の付加は、より強力な、従ってより検出の容易なin vitro応答をもたらすと考えられる。さらに、本明細書に開示される融合タンパク質、またはこのようなポリペプチドをコードする核酸は、（ａ）他の分子における共刺激活性を調べるアッセイにおける陽性対照として；または（ｂ）Ｔ共刺激を阻害するのに有用な化合物（例えば、自己免疫疾患または器官移植片拒絶の処置に有用な可能性のある化合物）のスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。
Ｂ．融合タンパク質の治療的使用
１．癌に対するＴ細胞媒介免疫応答の活性化
本明細書で提供される融合タンパク質は一般にin vivoおよびex vivoにおいて免疫応答刺激治療薬として有用である。融合タンパク質は特に、in vivoにおいて腫瘍免疫および感染性疾患を生じる病原体に対する免疫を誘導するのに有用である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される融合タンパク質は、腫瘍または局部的腫瘍環境における腫瘍関連新生血管系の抗原、リガンドまたは受容体と結合するドメインを含む。腫瘍または腫瘍関連新生血管系結合ドメインは、該融合タンパク質を局部的腫瘍微小環境に有効に標的化する働きをし、そこでそれらは腫瘍浸潤エフェクターＴ細胞の活性を特異的に増強することができる。
他の実施態様では、本明細書に開示される融合タンパク質は、感染性疾患を引き起こす病原体に応答して免疫細胞の活性化の調節に関与する組織の細胞上の抗原、リガンドまたは受容体と結合するドメインを含む。融合タンパク質を、免疫細胞の活性化の調節に関与する組織へ標的化すると、Ｔ細胞の有効な活性化が可能となり、Ｔ細胞の局部的活性化が起こり、長期免疫が生じ得る。
この融合タンパク質の、腫瘍または免疫細胞の活性化に関与する免疫組織に集中する能力はまた、治療効力を達成するためにin vivoに投与する必要がある共刺激分子の量を低減する。この融合タンパク質の、腫瘍または免疫細胞の活性化に関与する免疫組織に集中する能力とその結果としての、治療効力を達成するためにin vivoに投与する必要がある共刺激分子の量の低減はまた免疫系の非特異的活性化も低減する。免疫系の非特異的活性化とは、処置される腫瘍もしくは感染性疾患を引き起こす病原体により発現される抗原を特異的に認識しないか、または抗腫瘍もしくは抗感染応答に直接的に間接的に関与しないＴ細胞もしくは他の免疫細胞の活性化を意味する。免疫応答の非特異的活性化は炎症性障害および自己免疫疾患の発症をもたらし得る。
融合タンパク質は単量体または二量体または多量体として投与することができる。二量体および多量体は上記のようにホモ二量体／ホモ多量体またはヘテロ二量体／ヘテロ多量体であり得る。好ましい実施態様では、融合タンパク質は二量体または多量体として投与される。二量体または多量体としての融合タンパク質の投与は融合タンパク質の価数を増す。この価数の増加は、腫瘍、腫瘍関連新生血管系または免疫細胞の活性化に関与する組織上のその標的抗原、受容体またはリガンドに対する融合タンパク質の結合力の増加をもたらし、それにより、腫瘍微小環境または免疫調節組織におけるその保持の増大をもたらし得る。融合タンパク質の価数の増加はまた、Ｔ細胞上の共刺激受容体を架橋するそれらの能力を高め得る。
１．腫瘍免疫の誘導
癌患者には腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍負荷を低減することができる腫瘍浸潤抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＴＩＬ）を有する人がいる。を有する人がいる。しかしながら、このような応答を有する患者の頻度および腫瘍内のＴＩＬ数は極めて低い。結果として、それらは腫瘍を根絶することができない。黒色腫患者におけるヒト臨床試験では、これらの患者がex vivoで拡大された高用量の抗原特異的ＴＩＬの受動投与で処置された場合、大きな腫瘍を含む有意な数の腫瘍が根絶されたことが示された(Dudley, Science, 298:850-4 (2002))。
本明細書では、腫瘍または腫瘍関連新生血管系を標的とし、腫瘍浸潤Ｔ細胞の機能を高める分子を含む組成物が提供される。ある特定の実施態様では、これらの組成物が、Ｔ細胞を共刺激するか、または被験体におけるＴ細胞に対する阻害シグナルを阻害または低減することにより、被験体に比べて腫瘍対する機能的免疫応答を増加または増大させると考えられる。好ましい実施態様では、これらの組成物は、それを必要とする被験体において、腫瘍浸潤抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＴＩＬ）の数または機能活性を高めるように処方される。
一つの実施態様は、被験体のＴ細胞を活性化し、かつ／または被験体のＴ細胞の共阻害を阻害または低減するのに有効な量の本明細書に開示される融合タンパク質またはそれをコードする核酸を被験体に投与することにより、被験体において腫瘍浸潤白血球の活性化を増強する方法を提供する。
別の実施態様は、被験体のＴ細胞を共刺激し、かつ／または被験体のＴ細胞の共阻害を阻害または低減するのに有効な量の本明細書に開示される融合タンパク質またはそれをコードする核酸を被験体に投与することにより、被験体において腫瘍浸潤白血球集団を増加させる方法を提供する。
別の実施態様は、被験体のＴ細胞を活性化させ、かつ／または被験体のＴ細胞の阻害を阻害または遮断するのに有効な量の本明細書に開示される融合タンパク質またはそれをコードする核酸を被験体に投与することにより、有効な抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激または増大させる方法を提供する。
本明細書では、処置可能な悪性腫瘍は腫瘍が由来する組織の胚起源に応じて分類される。癌腫は、皮膚または内部器官および腺の上皮下層などの内肺葉または外胚葉組織に起源する腫瘍である。発生頻度は低い肉腫は、骨、脂肪および軟骨などの中胚葉結合組織に由来する。白血病およびリンパ腫は、骨髄の造血細胞の悪性腫瘍である。白血病は単細胞として増殖するが、リンパ腫は腫瘍塊として増殖する傾向がある。悪性腫瘍は身体の多くの器官または組織で増殖し、癌を形成し得る。
提供される組成物および方法で処置することができる癌のタイプは、限定されるものではないが、以下：膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、胃癌および子宮癌が挙げられる。投与は既存の腫瘍または感染性疾患の処置に限定されず、個体においてこのような疾患の発症を予防するまたはそのリスクを軽減するため、すなわち、予防的使用のために使用することもできる。予防用ワクチンの可能性のある候補としては、癌を発症する高いリスクを有する、すなわち、ある種の癌の個人病歴または家族病歴を有する個体が含まれる。
２．ワクチンにおける融合タンパク質の使用
本明細書に開示される融合タンパク質および／またはそれをコードする核酸は単独で投与してもよいし、あるいは他の好適な処置と組み合わせて投与してもよい。一つの実施態様では、融合タンパク質および／またはそれをコードする核酸はワクチン組成物とともに、またはワクチン組成物の一成分として投与することができる。ワクチン組成物の好適な成分は上記されている。本明細書に記載の融合タンパク質組成物ははワクチン投与の前、ワクチン投与と同時、またはワクチン投与の後に投与することができる。一つの実施態様では、融合タンパク質組成物はワクチン投与と同時に投与される。
本明細書に記載の融合タンパク質は、被験体においてある種の腫瘍の発症に対する耐性を付与する予防用ワクチンとともに、または既に癌を有する被験体において腫瘍抗原などの既存の抗原に対する対処の免疫応答を誘導または増強するために使用可能な治療用ワクチンとともに投与することができる。
予防的または治療的免疫応答の所望の転帰は、当技術分野でよく知られている原理に従い、疾患によって異なり得る。例えば、癌に対する免疫応答は癌もしくは感染性疾患を完全に治療することができる場合、症状を緩和する場合または癌もしくは感染性疾患に対する全体的な治療的介入の一面である場合がある。
Ｃ．併用療法
開示されている融合タンパク質組成物は単独で投与してもよいし、あるいは１以上の付加的治療薬と組み合わせて投与してもよい。例えば、癌に対する免疫応答の刺激は、治療に影響を与えるための外科術、化学療法薬、放射線、ホルモンおよび他の免疫学的アプローチと組み合わせることができる。
例えば、開示されている融合タンパク質は、増殖因子受容体または腫瘍特異的抗原に特異的な抗体またはその抗原結合断片とともに投与することができる。代表的な増殖因子受容体としては、限定されるものではないが、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ；ＨＥＲ１）；ｃ−ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）；ｃ−ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）；ｃ−ｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）；インスリン受容体；インスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）；インスリン様増殖因子受容体２／マンノース−６−リン酸受容体（ＩＧＦ−ＩＩ Ｒ／Ｍ−６−Ｐ受容体）；インスリン受容体関連キナーゼ（ＩＲＲＫ）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）（ｃ−Ｆｍｓ）；ｓｔｅｅｌ受容体（ｃ−Ｋｉｔ）；Ｆｌｋ２／Ｆｌｔ３；繊維芽細胞増殖因子受容体１（Ｆｌｇ／Ｃｅｋ１）；繊維芽細胞増殖因子受容体２（Ｂｅｋ／Ｃｅｋ３／Ｋ−Ｓａｍ）；繊維芽細胞増殖因子受容体３；繊維芽細胞増殖因子受容体(eceptor)４；神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）（ＴｒｋＡ）；ＢＤＮＦ受容体（ＴｒｋＢ）；ＮＴ−３−受容体（ＴｒｋＣ）；血管内皮増殖因子受容体１（Ｆｌｔ１）；血管内皮増殖因子受容体２／Ｆｌｋ１／ＫＤＲ；肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦ−Ｒ／Ｍｅｔ）；Ｅｐｈ；Ｅｃｋ；Ｅｅｋ；Ｃｅｋ４／Ｍｅｋ４／ＨＥＫ；Ｃｅｋ５；Ｅｌｋ／Ｃｅｋ６；Ｃｅｋ７；Ｓｅｋ／Ｃｅｋ８；Ｃｅｋ９；Ｃｅｋ１０；ＨＥＫ１１；９Ｒｏｒ１；Ｒｏｒ２；Ｒｅｔ；Ａｘｌ；ＲＹＫ；ＤＤＲ；およびＴｉｅが挙げられる。
付加的治療薬としては、化学療法薬、サイトカイン、ケモカインおよび放射線療法などの慣例の癌治療薬が含まれる。主要な化学療法薬はアルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤およびその他の抗腫瘍薬に分けることができる。これらの薬剤は総て細胞分裂またはＤＮＡ合成および何らかの機能に影響を及ぼす。付加的治療薬としては、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ある種の癌（慢性骨髄性白血病、胃腸間質腫瘍）における分子異常を直接標的とするメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）またはＧＬＩＶＥＣ（登録商標））が挙げられる。
代表的な化学療法薬としては、限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、タキソールおよびその誘導体、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、エピポドフィロトキシン、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、およびリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）またはＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびその組合せが挙げられる。
実施例１：Ｐ８１５肥満細胞腫モデル
ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇのin vivo活性を、Ｐ８１５肥満細胞腫腫瘍モデルにおいて試験した。Ｐ８１５肥満細胞腫細胞は、メチルコラントレン（ＭＣＡ）処置後のＤＢＡ／２マウス由来である。５×１０４細胞の皮下注射は、腫瘍接種後およそ３５日に死亡を引き起こす可能性がある。
ＤＢＡ／２マウス（６〜１０週齢、メス）に、最初に５×１０４個の生きているＰ８１５細胞を側腹部に皮下注射して誘発した。６日後、前記マウスを、ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇの腹腔内注射により処置した。図１に示した投与計画は、ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇ１００μｇ／注射（およそ５ｍｇ／ｋｇ）、２回／週、最大６用量までであった。対照群は、ビヒクルのみ、またはネズミＩｇＧにより処置した。腫瘍サイズは、デジタルキャリパーを用いて２〜３日毎に測定した。マウスの腫瘍サイズが１０００ｍｍ３に達するか、または超えた場合には、米国赤十字社（ＡＲＣ；Amplimmune社の動物飼育施設）の所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたプロトコールに従ってマウスを安楽死させ、死亡と定義した。生存している腫瘍のないマウスは、５２日目にＰ８１５腫瘍細胞を再負荷した。
表１および図１に示されるように、ビヒクルまたは対照マウスＩｇＧを用いて処置されたすべてのマウスは、３８日目までにそれらの腫瘍容量がＩＡＣＵＣの許容限界に達したため、安楽死させる必要があった。ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスの５匹中４匹が、処置に反応した：２匹のマウスにおいて腫瘍は根絶され、さらに２匹のマウスはネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置期間中における腫瘍増殖の遅延を示した。
図２Ａ−Ｃは、ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇを用いるマウスにおける腫瘍根絶を示す。腫瘍のないマウスは、次に、５２日目に最初の接種部位の反対側の側腹部に５×１０４個のＰ８１５細胞を再負荷した。最初の接種後７４日を経過しても依然としてマウスは腫瘍のないままであったが、Ｐ８１５細胞で誘発を行ったナイーブマウスはすべて、腫瘍を発現した。このことは、Ｐ８１５細胞を接種され、ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置されたマウスは、Ｐ８１５肥満細胞腫に対して長期にわたり免疫性を発現することを示唆している。
実施例２
シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せは定着腫瘍を根絶し得る
９〜１１週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスの皮下に、１．０×１０５のＣＴ２６結腸直腸腫瘍細胞を移植した。腫瘍移植後１０日目に、マウスに１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与した。Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ処置は１日後である１１日目に開始した。マウスを、１００μｇのＢ７−ＤＣ−Ｉｇを用いて、１週間に２用量、４週間にわたり合計８用量で処置した。ＣＴＸ＋Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ処置投与計画を受けたマウスの７５％において４４日までに定着腫瘍が根絶され、一方、対照ＣＴＸ単独群のマウスは全例が、腫瘍増殖の結果死亡したか、または腫瘍がＩＡＣＵＣにより承認されたサイズを超えたため安楽死させた（結果は図３に示す）。これらの結果は、定着腫瘍に対する処置投与計画が単なる予防ではなく有効であることを実証している。
実施例３
シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せが定着腫瘍を根絶し、腫瘍再負荷から保護し得る
上記実験でＣＴ２６結腸直腸定着腫瘍を根絶したマウスに、４４日目および７０日目に１×１０５個のＣＴ２６細胞を再負荷した。再負荷により腫瘍が増殖しなかったことは、シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せ処置が、長期にわたる抗腫瘍免疫を発展させたことを示唆している。ビヒクル対照群のマウスは全例が腫瘍を発現した（結果は図４に示す）。これらの結果は、処置投与計画の定着腫瘍に対する有効性、ならびにシクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣＩｇの組合せ処置が腫瘍抗原に対する記憶応答をもたらしたことを示している。
実施例４
シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せが腫瘍特異的、メモリー細胞傷害性Ｔリンパ球を生じさせ得る
上記実験でＣＴ２６結腸直腸定着腫瘍を根絶したマウスに、４４日目に２．５×１０５個のＣＴ２６細胞を再負荷した。７日後、マウスの脾臓を単離した。マウス脾細胞を、Ｇｏｌｇｉ遮断薬(BD BioScience)の存在下、５または５０μｇ／ｍＬのオボアルブミン（ＯＶＡ）またはＡＨ１ペプチドとともに６時間パルス処理し、ＣＤ８＋／ＩＦＮγ＋Ｔ細胞を評価することによりメモリーＴエフェクター細胞をＣＤ８＋／ＩＦＮ□＋Ｔ細胞を評価することにより分析した。図５の結果は、ＣＴ２６腫瘍根絶マウスにおいて有意な量のＣＴ２６特異的Ｔエフェクター細胞が存在していたことを示している。
実施例５
シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇ投与計画の組合せは腫瘍微小環境においてＴｒｅｇの低減をもたらす
図６は、９〜１１週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスの皮下に１×１０５ ＣＴ２６細胞を移植した試験結果を示す。９日目にマウスに１００ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを注射した（ＩＰ）。２４時間後の１０日目に、マウスを１００μｇのＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置した。５群があった：腫瘍細胞を負荷しなかったナイーブマウス、ビヒクル注射、ＣＴＸ単独、ＣＴＸ＋Ｂ７−ＤＣ−ＩｇまたはＢ７−ＤＣ−Ｉｇ単独。Ｔ細胞分析のため、１１日目（ＣＴＸ２日後）と１６日目（ＣＴＸ７日後）に２匹のナイーブマウスと他の群から４匹のマウスを試験から取り出した。左のパネルは、１１日目、ＣＴＸ注射２日後において、ＣＴＸ処置マウスの脾臓のＴｒｅｇが、腫瘍移植を行い、ビヒクルを注射したマウスの場合よりも有意に低かったことを示す。右のパネルは、１６日目、ＣＴＸ７日後およびＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置６日後において、Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇが、高いＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞を有意に低減したことを示す。これはＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスとＣＴＸ＋Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスの双方に見られた。腫瘍細胞を移植したマウスは、所属リンパ節(draining LN)中のＰＤ−１＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞がナイーブマウスに比べて多い傾向があった。
実施例６
シクロホスファミドおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せは転移性前立腺肺腫瘍モデルにおいてマウスの生存を促進する
９〜１１週齢のＢ１０．Ｄ２マウスに、肺転移後の親ＴＲＡＭＰ前立腺腫瘍細胞の注射から単離された３．０×１０５ ＳＰ−１マウス前立腺腫瘍細胞を静脈内注射した。このＣＴＸマウスに、５日目、１２日目および１９日目に３用量のＣＴＸ、５０ｍｇ／ｋｇを投与した。Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスには６日目、１３日目および２０日目に３用量のＢ７−ＤＣ−Ｉｇ、５ｍｇ／ｋｇを投与した。１００日目に、対照群、無処置、ＣＴＸ単独、Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ単独ではマウスの１７％が生存したが、ＣＴＸとＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せを投与したマウスの４３％が生存した。結果を図７に示す。
実施例７
リステリア癌ワクチンおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せはＣＴ２６肝臓移植後のマウスの生存を高め得る
１１〜１３週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスに、半脾臓(hemispleen)注射法(Yoshimura K et al., 2007, Cancer Research)を用い、ＣＴ２６細胞を移植した。１０日目に、マウスに５０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを１回注射した（ＩＰ）。２４時間後の１１日目に、マウスを０．１ ＬＤ５０（１×１０７ＣＦＵ）の、ＣＴ２６の免疫優性エピトープである組換えリステリア菌担持ＡＨ１ペプチドで処置し、その後、１４日目と１７日目にも処置した。また、１１日目、その後１８日目にマウスをＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置した。図８は、処置無しまたはＣＴＸおよびロステリア癌ワクチンで処置したマウスが４５日目までに総て死に至ったことを示す。３つの組合せ、ＣＴＸ＋リステリア癌ワクチンとＢ７−ＤＣ−Ｉｇを投与したマウスの６０％が生存した。
特に定義しない限り、本明細書において用いられたすべての技術的および科学的用語は、開示された発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用されている刊行物およびそれらが引用されている文献は特に引用することにより本明細書の一部とされる。
当業者ならば、通常の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識あるいは確認することができる。このような等価物も以下の特許請求の範囲に含めるものとする。
図１は、Ｐ８１５腫瘍モデルための例示的投与計画の図である。 図２Ａ〜Ｃは、時間および処置の関数としてプロットした腫瘍体積の線グラフである：Ａ）ビヒクル対照、Ｂ）マウスＩｇＧ対照、およびＣ）ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇ。 図３ＡおよびＢは、１００ｍｇ／ｋｇシクロホスファミド（ＣＴＸまたはサイトキサン（登録商標））単独を投与したマウス（図３Ａ）およびＣＴＸと二量体ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せを投与したマウス（図３Ｂ）における、腫瘍接種後の日数に対する腫瘍成長（ｍｍ３）の線グラフである。Ｂ７−ＤＣ−ＩｇとＣＴＸの組合せは、マウスにおいて定着したＣＴ２６腫瘍（結腸癌腫）の根絶をもたらした。各グラフの各線は１匹のマウスを表す。破線の矢印はＢ７−ＤＣ−Ｉｇ投与を表す。 図３Ｃは、１００ｍｇ／ｋｇ ＣＴＸ（黒丸）またはＣＴＸと二量体ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せ（黒三角）を投与したマウスにおける、腫瘍移植後の日数に対する平均腫瘍体積の線グラフである。 図４は、ＣＴＸと二量体ネズミＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せがマウスにおいて定着したＣＴ２６腫瘍（結腸癌腫）を根絶し、ＣＴ２６の再負荷から保護したという試験結果を示す。ＣＴＸとＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置し、腫瘍接種後４４日目に腫瘍成長が見られなかったマウスに腫瘍を再負荷した。その後、７０日目にマウスに再負荷を行った。１００日目までに腫瘍成長を示したマウスは無かった。 図５は、ＣＴＸおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置は腫瘍特異的メモリーＣＴＬの生成をもたらしたことを示す。ＣＴＸおよびＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置後に定着ＣＴ２６皮下腫瘍が根絶されたマウスにＣＴ２６細胞を再負荷した。７日後、脾細胞を単離し、無関係のペプチドであるオボアルブミンまたはＣＴ２６特異的ペプチドであるＡＨ１のいずれかでパルスした。細胞をまず抗ＣＤ８抗体で染色した後、ＦＡＣＳ分析前に抗ＩＦＮγ抗体で細胞内染色を行った。 図６ＡおよびＢは、９〜１１週齢のＢａｌｂ／Ｃマウス１×１０５ ＣＴ２６細胞を皮下移植した試験の結果を示す。９日目に、マウスに１００ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを注射した（ＩＰ）。２４時間後の１０日目に、マウスを１００μｇのＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置した。５群があった：腫瘍細胞を負荷しなかったナイーブマウス、ビヒクル注射、ＣＴＸ単独、ＣＴＸ＋Ｂ７−ＤＣ−ＩｇまたはＢ７−ＤＣ−Ｉｇ単独。Ｔ細胞分析のため、１１日目（ＣＴＸ２日後）と１６日目（ＣＴＸ７日後）に２匹のナイーブマウスと他の群から４匹のマウスを試験から取り出した。図６Ａは、１１日目、ＣＴＸ注射２日後において、ＣＴＸ処置マウスの脾臓のＴｒｅｇが、腫瘍移植を行い、ビヒクルを注射したマウスの場合よりも有意に低かったことを示す。図６Ｂは、１６日目、ＣＴＸ７日後およびＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置６日後において、Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇが、高いＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞を有意に低減したことを示す。これはＢ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスとＣＴＸ＋Ｂ７−ＤＣ−Ｉｇ処置マウスの双方に見られた。腫瘍細胞を移植したマウスは、所属リンパ節(draining LN)中のＰＤ−１＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞がナイーブマウスに比べて多い傾向があった。 図７は、ＣＴＸとＢ７−ＤＣ−Ｉｇの組合せ（黒三角）、ＣＴＸ単独（破線）またはＢ７−ＤＣ−Ｉｇ単独（実線）を投与したマウスにおける、腫瘍移植の日数に対する生存率（％）の線グラフである。ＳＰ−１細胞はＴＲＡＭＰ前立腺腫瘍細胞注射から転移したマウス肺から単離された。Ｂ１０．Ｄ２マウスにまず、尾静注により３×１０５ＳＰ−１細胞を注射した。５日目、１２日目および１９日目に、マウスに示されているように５０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを注射した。６日目、１３日目および２０日目に、マウスに示されているように５ｍｇ／ｋｇのＢ７−ＤＣ−Ｉｇを投与した。ここで、「ＮＴ」は「処置せず」を意味する。 図８は、半脾臓(hemispleen)注射法を用い、単離された肝臓転移物を与えた１１〜１３週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスにおける腫瘍移植後の日数に対する総生存率（％）の線グラフである。麻酔マウスの脾臓を二分割し、半分を鉗子で留めた。ＣＴ２６細胞（１Ｅ０５）を半分の脾臓の１つに注射し、３０秒後に、その脾臓の半分を切除し、脾臓所属静脈を鉗子で留める。１０日目に、マウスに５０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを１度注射した（ＩＰ）。２４時間後の１１日目に、マウスを０．１×ＬＤ５０（１×１０７ＣＦＵ）の、ＣＴ２６の免疫優性エピトープである組換えリステリア菌担持ＡＨ１ペプチドで処置し、その後、１４日目と１７日目にも処置した。また、１１日目、その後１８日目にマウスをＢ７−ＤＣ−Ｉｇで処置した。マウスの総生存率をモニタリングした。

Claims (44)

  1. （ｉ）第二の融合相手に直接融合されるか、あるいは（ｉｉ）第二の融合相手と融合されているリンカーペプチドまたはポリペプチド配列と融合されていてもよい、Ｔ細胞共刺激ポリペプチドまたはその断片および／もしくは変異体を含んでなる第一の融合相手を含んでなる融合タンパク質であって、
    該共刺激分子またはその共刺激断片および／または変異体がＴ細胞の抗原特異的増殖を増大させるか、Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増強するか、Ｔ細胞の分化またはエフェクター機能を刺激するか、またはＴ細胞の生存を促進し、かつ
    第二の融合相手が、該融合タンパク質を、腫瘍細胞、腫瘍血管系または免疫応答の活性化に関与する組織に標的化するポリペプチドを含んでなる、融合タンパク質。
  2. 共刺激ポリペプチドがＢ７ファミリー共刺激分子またはその断片および／もしくは変異体を含んでなる、請求項１に記載の融合タンパク質。
  3. 共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の可溶性断片を含んでなる、請求項２に記載の融合タンパク質。
  4. 共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の細胞外ドメインを含んでなる、請求項３に記載の融合タンパク質。
  5. 共刺激分子がＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ５、ならびにその断片および／または変異体からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  6. 共刺激分子が変異型共刺激分子またはその断片であり、
    共刺激分子またはその断片が野生型共刺激分子の変異体であり、
    変異型共刺激分子またはその断片が１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含んでなる、請求項５に記載の融合タンパク質。
  7. Ｂ７−ＤＣポリペプチドがネズミＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
  8. Ｂ７−ＤＣポリペプチドがヒトＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
  9. Ｂ７−ＤＣポリペプチドが非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
  10. １以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入が、Ｂ７−ＤＣのＡ’、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ、Ｅ、ＦもしくはＧ鎖またはそのいずれかの組合せにある、請求項６に記載の融合タンパク質。
  11. 第二の融合相手が、腫瘍または腫瘍関連新生血管系上の抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  12. 第二の融合相手が、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
  13. 腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原が、α−アクチニン−４、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、Ｃａｓｐ−８、β−カテニン、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＦ２、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２および３、ネオ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｂａｇｅ−１、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、Ｍａｇｅ−Ａ１、２、３、４、６、１０、１２、Ｍａｇｅ−Ｃ２、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２およびＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ＭｅｌａｎＡ（ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＣＥＡ、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ（ＬＡＧＥ）、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ−Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトタンパク質、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰおよびＴＰＳからなる群から選択される、請求項１２に記載の融合タンパク質。
  14. 第二の融合相手が、腫瘍関連新生血管系に特異的であるか、または正常な血管系に比べて腫瘍新生血管系で高く発現される抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
  15. 抗原が、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリンおよびα５β３インテグリン／ビトロネクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の融合タンパク質。
  16. 第二の融合相手が、ケモカインまたはケモカイン受容体またはその可溶性断片を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  17. 第二の融合相手が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２およびＣＣＲ７からなる群から選択されるケモカイン受容体の可溶性断片を含んでなり、
    該可溶性断片がケモカインと結合する、請求項１６に記載の融合タンパク質。
  18. 第二の融合相手が、ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインからなる群から選択されるケモカインまたはその断片を含んでなる、請求項１７に記載の融合タンパク質。
  19. リンカーペプチドまたはポリペプチドが柔軟なペプチドまたはポリペプチドを含んでなり、該ペプチドまたはポリペプチドが２以上のアミノ酸を含んでなり、かつ、
    該ペプチドまたはポリペプチドが、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４および（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  20. リンカーペプチドまたはポリペプチドが、ヒト免疫グロブリンのヒンジ領域を含んでなり、場合により、Ｆｃドメイン、ＣＨ１領域またはＣＬ領域からなる群から選択される免疫グロブリンのさらなる領域をさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  21. 融合タンパク質の二量体化または多量体化を媒介してホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成するドメインをさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  22. 二量体化または多量体化を媒介するドメインが、相手の融合タンパク質上のシステインと分子間ジスルフィド結合を形成することができる１以上のシステイン、コイルドコイルドメイン、酸パッチ、ジンクフィンガードメイン、カルシウムハンドドメイン、ＣＨ１領域、ＣＬ領域、ロイシンジッパードメイン、ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー２）ドメイン、ＳＨ３（ｓｒｃホモロジー３）ドメイン、ＰＴＢ（ホスホチロシン結合）ドメイン、ＷＷドメイン、ＰＤＺドメイン、１４−３−３ドメイン、ＷＤ４０ドメイン、ＥＨドメイン、Ｌｉｍドメイン、イソロイシンジッパードメイン、および受容体二量体対の二量体化ドメインからなる群から選択される、請求項２１に記載の融合タンパク質。
  23. 二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチド内に含まれる、請求項２２に記載の融合タンパク質。
  24. 二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチドから分離され、その中には含まれない、請求項２２に記載の融合タンパク質。
  25. 第一および第二の融合タンパク質を含んでなる二量体タンパク質であって、該第一および第二の融合タンパク質が請求項１〜２７のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該第一および第二の融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて二量体を形成する、二量体タンパク質。
  26. 二量体がホモ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
  27. 二量体がヘテロ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
  28. ２つを超える融合タンパク質を含んでなる多量体タンパク質であって、該融合タンパク質のそれぞれが請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて多量体を形成する、多量体タンパク質。
  29. 多量体がホモ多量体である、請求項２８に記載の多量体タンパク質。
  30. 多量体がヘテロ多量体である、請求項２９に記載の多量体タンパク質。
  31. 融合タンパク質がジスルフィド結合によりともに結合されている、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の二量体または多量体タンパク質。
  32. ジスルフィド結合がリンカーペプチド配列内のシステインの間で形成されている、請求項３１に記載の二量体または多量体タンパク質。
  33. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を含んでなる、単離された核酸分子。
  34. 請求項３３に記載の核酸を含んでなる、ベクター。
  35. 前記核酸配列が発現制御配列に機能的に連結されている、請求項３４に記載のベクター。
  36. 請求項３５に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
  37. 抗原またはワクチンの免疫原性を増強するために抗原またはワクチンとともに用いられる医薬組成物であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質と、
    ｂ）薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体と
    を含んでなる、医薬組成物。
  38. 腫瘍に対するＴ細胞免疫応答を誘導するのに有用な免疫原組成物であって、
    （ａ）免疫応答が望まれる抗原の供給源；
    （ｂ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質；
    （ｃ）任意で、免疫刺激剤またはアジュバント；および
    （ｄ）（ａ）、（ｂ）および任意選択の（ｃ）のための、薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体
    を含んでなる、免疫原組成物。
  39. Ｔ細胞を、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体ポリペプチドと接触させることを含んでなる、Ｔ細胞を刺激するための方法。
  40. 哺乳類に前記融合タンパク質を投与することを含んでなる、請求項３９に記載の方法。
  41. それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞の活性化を増強するための方法。
  42. それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞集団を増やすための方法。
  43. それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、有効な抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激または増大させるための方法。
  44. 哺乳類被験体において抗原またはワクチンに対する免疫応答を増強するための方法であって、哺乳類に、抗原またはワクチンと組み合わせて、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を、被験体のＴ細胞を活性化するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
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