JP2018532801A - 標的化がん療法 - Google Patents
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Abstract
本開示の一部の実施形態は、抗原をコードする核酸を被験体に送達するステップであって、核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を被験体に送達するステップとを含む方法を対象とする。抗原をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、2つの該抗原に結合する二重特異性抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップとを含む方法。
Description
関連出願
本願は、2015年10月30日出願の米国仮出願第62/249,013号の米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書において参照として援用される。
本願は、2015年10月30日出願の米国仮出願第62/249,013号の米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書において参照として援用される。
養子細胞移入とは、標的化免疫細胞療法であって、これは、患者自らの腫瘍(複数可)を認識し攻撃するように患者の免疫細胞を操作することを伴うことが多い。患者の血液から回収された免疫細胞を、免疫細胞の表面上に受容体を発現するように遺伝子操作することができ、これにより、免疫細胞による、腫瘍細胞表面上で発現する、特異的なリガンドタンパク質(抗原)の認識が可能となる。in vitroで拡大されたこれらの遺伝子操作された免疫細胞の集団を患者に注入して戻すと、免疫細胞は、患者の体内で増え、操作された受容体からの指図で、表面抗原を擁するがん細胞を認識し、死滅させる。
免疫療法の1つの手法は、患者自らの腫瘍を認識および攻撃するように、患者自身の免疫細胞を操作するステップを伴う。しかし、操作された免疫細胞は、腫瘍細胞に加えて正常細胞も攻撃することから、免疫療法の有効性を低下させ、望ましくない副作用を増大させることが多い。これは、一部では、腫瘍細胞と正常細胞とが類似の表面抗原を異なるレベルで発現しうるためである。本開示は、がんを処置するために、免疫細胞を腫瘍細胞に選択的に標的化するための組成物および方法を提供する。これは、被験体の腫瘍細胞と免疫細胞とを相補的様式で操作する(例えば、遺伝子操作する)ことから選択的に得られ、高度に特異的な免疫療法標的化システム(immunotherapeutic targeting system)がもたらされる。一部の実施形態では、正常(非腫瘍)細胞が発現しない抗原(例えば、非自己抗原)を発現するように操作する一方、他の実施形態では、腫瘍細胞を、正常な腫瘍細胞(normal tumor cell)が抗原(例えば、自己抗原)を発現する発現レベルより高い発現レベルで、それと同じ抗原を発現するように、腫瘍細胞を操作する。次いで、これらの抗原に、コグネイト受容体(これらの抗原に特異的に結合する受容体)を発現するように操作された免疫細胞が、選択的に結合する。一部の実施形態では、腫瘍細胞を、正常細胞上で発現するレベルと同様のレベルで、抗原(例えば、自己抗原)を発現するように操作する。これらの正常細胞(例えば、B細胞)は、典型的に、腫瘍細胞と共に消失するが、これは、患者において、ほとんどまたは全く毒性を引き起こさない。
従って、本発明のある実施形態は、(少なくとも1つの)抗原をコードする(少なくとも1つの)操作された核酸を被験体に送達するステップであって、該操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、該抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞(例えば、白血球)を該被験体に送達するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、各々が異なる抗原をコードする、少なくとも2つ(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ)の操作された核酸を被験体に送達する。
一部の実施形態では、抗原は、自己抗原、非自己抗原、または自己抗原と、非自己抗原との組合せ(組換えキメラ)である。非自己抗原は、例えば、細菌抗原、酵母抗原、原虫抗原、ウイルス抗原、植物抗原または魚抗原であり得る。一部の実施形態では、非自己抗原は、合成(人工)抗原である。
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍抗原(例えば、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA))である。腫瘍抗原は、例えば、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン−3(glupican-3)、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2のエピトープであるかまたはそれらを含み得る。
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクル内に封入される。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、ウイルス(例えば、天然に存在するウイルス、改変ウイルス、またはハイブリッドウイルス)、ウイルス様粒子、またはシュードウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、またはパルボウイルス)である。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、腫瘍細胞を標的とするように改変されたアデノ随伴ウイルス(AAV)など、腫瘍細胞を標的とするように改変された非腫瘍溶解性ウイルスである。一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、アデノ随伴ウイルス(AAV)とバクテリオファージとのキメラウイルスなど、真核細胞ウイルスと原核細胞ウイルスとのキメラウイルスである。例えば、キメラウイルスは、AAVおよびバクテリオファージ(ファージ)から得られたエレメント(例えば、シスエレメント)を含みうる。一部の実施形態では、バクテリオファージは、腫瘍標的化ペプチドを表面に表す。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、パピローマウイルスまたはパピローマシュードウイルスである。パピローマウイルスは、ヒトパピローマウイルス、改変ヒトパピローマウイルスまたは非ヒトパピローマウイルス(例えば、ウシパピローマウイルス)であり得る。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス、ポリプレックス、ミセル、デンドリマー、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルであるかまたはそれらを含む。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、腫瘍標的化剤(例えば、アルキルホスホコリン(APC)分子)を含む。一部の実施形態では、腫瘍標的化剤は、低分子(薬物または他の化学物質)またはペプチドである。
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、デオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(RNA)(例えば、メッセンジャーRNA(mRNA))である。
一部の実施形態では、免疫細胞は、白血球である。白血球は、一部の実施形態では、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球である。一部の実施形態では、白血球は、リンパ球である。リンパ球は、例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、またはNKT細胞であり得る。一部の実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。
一部の実施形態では、免疫細胞によって発現される受容体は、組換え抗原受容体である。一部の実施形態では、免疫細胞(例えば、T細胞)によって発現される受容体は、キメラ抗原受容体である。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して送達される。例えば、腫瘍選択的ビヒクルは、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内(intracorporus)経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路、または皮下経路を介して送達され得る。
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸が、腫瘍に注射される。
本明細書ではまた、抗原(例えば、非自己抗原)をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、2つの抗原に結合する二重特異性抗原受容体を発現する免疫細胞を腫瘍に送達するステップとを含む方法も提供される。一部の実施形態では、二重特異性抗原受容体は、二重特異性T細胞受容体または二重特異性キメラ抗原受容体である。一部の実施形態では、二重特異性抗原受容体は、操作された核酸によってコードされる抗原に結合し、かつ、腫瘍が天然で発現する自己抗原にも結合する。一部の実施形態では、二重特異性抗原受容体は、操作された核酸によってコードされる抗原に結合し、かつ、単球上に存在する非腫瘍抗原にも結合し、阻害性シグナルをもたらす。
さらに、2つの異なる抗原をコードする、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するか、または2つの異なる自己抗原の発現を誘導する、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、それぞれが、該2つの異なる抗原の各々に結合する、2つの異なる抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、2つの異なる抗原受容体は、組換えT細胞受容体またはキメラ抗原受容体である。
本明細書ではまた、抗原をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、2つの異なる抗原受容体であって、それらのうちの一方が、操作された核酸によりコードされる抗原に結合し、それらのうちの他方が、腫瘍内で内因的に発現する抗原に結合する抗原受容体を発現する免疫細胞を腫瘍に送達するステップとを含む方法も提供される。一部の実施形態では、2つの異なる抗原受容体は、組換えT細胞受容体またはキメラ抗原受容体である。
一部の実施形態では、自己抗原の発現を誘導する核酸は、調節性RNAであるか、または調節タンパク質をコードする。
一部の実施形態では、自己抗原の発現を誘導する操作された核酸は、プロモーター(例えば、天然プロモーターまたは組換えプロモーター)を含有する。プロモーターは、例えば、構成的プロモーター(例えば、CMVプロモーター)の場合もあり、誘導性プロモーターの場合もある。一部の実施形態では、プロモーターは、組織特異的プロモーターである。
以下の図面は本明細書の一部をなし、かつ、本開示のある特定の態様をさらに裏付けるために含められ、本明細書で提示される具体的実施形態についての詳細な記載と組み合わせ、これらの図面のうちの1つまたは複数を参照することにより、よりよく理解される。図面中で例示されるデータは、いかなる形でも、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
詳細な説明
腫瘍細胞は、典型的には、宿主被験体において免疫応答を引き起こす腫瘍抗原を発現する。これらの腫瘍抗原は、腫瘍細胞を同定するためのマーカーとして働き、また、がん標的化療法のための候補物質としても働く。しかし、多くの場合、腫瘍が発現する抗原はまた、一部の正常細胞も発現する。これらの抗原を、腫瘍関連抗原と称する。したがって、治療剤を腫瘍に導くシグナルとして腫瘍関連抗原を使用するようにデザインされた治療はまた、正常細胞も標的化する危険性があり、その結果として、望ましくない副作用をもたらし、治療有効性を低下させる場合もある。
腫瘍細胞は、典型的には、宿主被験体において免疫応答を引き起こす腫瘍抗原を発現する。これらの腫瘍抗原は、腫瘍細胞を同定するためのマーカーとして働き、また、がん標的化療法のための候補物質としても働く。しかし、多くの場合、腫瘍が発現する抗原はまた、一部の正常細胞も発現する。これらの抗原を、腫瘍関連抗原と称する。したがって、治療剤を腫瘍に導くシグナルとして腫瘍関連抗原を使用するようにデザインされた治療はまた、正常細胞も標的化する危険性があり、その結果として、望ましくない副作用をもたらし、治療有効性を低下させる場合もある。
本明細書では、また、相当な数の正常細胞は標的化せずに、腫瘍細胞を選択的に標的とし、これにより、望ましくない副作用を低減するか、または消失させ、処置の有効性を増大させるのに使用される治療が提供される。一部の実施形態では、被験体の免疫細胞および腫瘍細胞を、それぞれ、受容体およびコグネイト抗原を発現するように遺伝子操作する。一部の実施形態では、抗原をコードする(または1つを超える抗原をコードする)操作された核酸(または1つを超える操作された核酸)を含有する腫瘍選択的ビヒクル(腫瘍細胞に選択的にホーミングする)を被験体に送達することにより、in vivoにおける腫瘍細胞の改変を達成する。他の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸を、腫瘍内注射を介して、in vivoにおいて、腫瘍に向けて送達する。核酸の送達後(または操作された核酸の送達に先立つか、もしくはこれと組み合わせて)、コグネイト受容体(または複数のコグネイト受容体)を発現するように操作された免疫細胞を、被験体に送達する。受容体−抗原(リガンド)間結合により導かれる免疫細胞は、操作された核酸によりコードされる抗原を発現する腫瘍細胞を選択的に標的化する。次いで、操作された免疫細胞が、腫瘍細胞を死滅させる。
抗原
本開示の一部の実施形態は、典型的に、腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して送達される操作された(外因性)核酸によりコードされる抗原を対象とする。「抗原」とは、T細胞などの白血球を含む免疫細胞の受容体に対するリガンドとして働く分子である。抗原は、自己抗原の場合もあり、非自己抗原の場合もある。
本開示の一部の実施形態は、典型的に、腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して送達される操作された(外因性)核酸によりコードされる抗原を対象とする。「抗原」とは、T細胞などの白血球を含む免疫細胞の受容体に対するリガンドとして働く分子である。抗原は、自己抗原の場合もあり、非自己抗原の場合もある。
「自己抗原」とは、体内に由来する抗原を指す。自己抗原は、腫瘍細胞に加えて一部の正常細胞も発現する場合がある。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、自己抗原を、正常腫瘍細胞が、同じ自己抗原を発現する発現レベルより高い発現レベルで発現する。すなわち、腫瘍細胞が発現する自己抗原は、過剰発現する。一部の実施形態では、自己抗原をコードする操作された核酸を、自己抗原の発現レベルをさらに増大させることを目的として、自己抗原を天然で発現するかまたは過剰発現する腫瘍細胞に送達する(腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して)。したがって、コグネイト受容体を発現するように遺伝子操作された免疫細胞は、正常細胞にまさって、腫瘍細胞を選択的に標的とする。「自己抗原」は、体内に由来するが、操作された(外因的に送達された)核酸が、それを腫瘍内で発現するならば、この抗原の組換え形態もやはり、「自己抗原」と称することを理解されたい。例えば、CD19およびCD20は、腫瘍細胞が過剰発現する自己抗原である。本開示は、CD19またはCD20をコードする操作された核酸を被験体に送達するステップ(本明細書では、自己抗原をコードする操作された核酸を被験体に送達するステップと称するステップ)を包含する。
一部の実施形態では、自己抗原をコードする操作された核酸は、腫瘍細胞に送達され、内因性自己抗原は、非改変腫瘍細胞(操作された核酸を含有しない腫瘍細胞)内で発現するレベルより高レベルで発現される。例えば、CMVプロモーター(例えば、CMV IEプロモーター)またはGrp78プロモーターなど、強力な構成的プロモーターに作動可能に連結した操作された核酸によりコードされる自己抗原は、腫瘍細胞内で、内因性自己抗原を非改変腫瘍細胞内で発現するレベルより、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、または200%高いレベルで発現され得る。
一部の実施形態では、自己抗原は、腫瘍抗原である。「腫瘍抗原」とは、腫瘍細胞が発現する抗原である。本開示の腫瘍抗原の例としては、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン−3(glupican-3)、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2が挙げられるがこれらに限定されない。他の腫瘍抗原の例についても記載されている(参照により本明細書に組み込まれる、der Bruggen Pら、Peptide database: T cell-defined tumor antigens、Cancer Immun、2013年、URL:cancerimmunity.org/peptide)。
腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)および腫瘍関連抗原(TAA)を含む。「腫瘍特異的抗原」は、腫瘍細胞だけが発現するものである(他のいかなる細胞も発現しない)。「腫瘍関連抗原」は、腫瘍細胞も発現するが、一部の正常(非腫瘍)細胞も発現するものである。
腫瘍抗原の例は、限定せずに述べると、アルファ−アクチニン−4、ARTC1、BCR−ABL、B−RAF、CASP−5、CASP−8、ベータ−カテニン、Cdc27、CDK4、CDK12、CDKN2A、CLPP、COA−1、CSNK1A1、dek−can、EFTUD2、伸長因子2、ETV6−AML1、FLT3−ITD、FN1、GAS7、GPNMB、HAUS3、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS、HLA−A2、HLA−A11、hsp70−2、MART2、MATN、ME1、MUM−1、MUM−2、MUM−3、neo−PAP、ミオシンクラスI、NFYC、OGT、OS−9、p53、pmI−RARアルファ、PPP1R3B、PRDX5、PTPRK、K−ras、N−ras、RBAF600、SIRT2、SNRPD1、SYT−SSX1、SYT−SSX2、TGF−ベータRII、トリオースリン酸イソメラーゼ、BAGEファミリー抗原、CAGEファミリー抗原、Cyclin−A1、GAGEファミリー抗原、HERV−K−MEL、KK−LC−1、KM−HN−1、LAGE−1、MAGEファミリー抗原、NA88−A、NY−ESO−1/LAGE−2、PRAME、SAGEファミリー抗原、Sp17、SSXファミリー抗原、TAG−1、TAG−2、TRAG−3、TRP2−INT2、XAGEファミリー抗原、CEA、Gp100/pmel17、マンマグロビン−A、Melan−A/MART−1、メソテリン(mesothilin)、NY−BR−1、OA1、PAP、PSA、RAB38/NY−MEL−1、TRP−1/gp75、TRP−2、チロシナーゼ、9D7、アジポフィリン、AIM−2、ALDH1A1、BCLX(L)、BING−4、CALCA、CD45、CD274、CPSF、サイクリン−B1、サイクリン D1、DKK1、ENAH(hMena)、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、ガングリオシドGD3、グリピカン−3、G250/MN/CAIX、HER−2/neu、HLA−DOB、Hepsin、ISO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、アルファ−フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、レングシン(Lengsin)、M−CSF、MCSP、mdm−2、Meloe、ミッドカイン、MMP−2、MMP−7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE−1、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAP−1、セセルニン(secernin) 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、およびWT1を含む。本開示には、他の腫瘍抗原も包含される。
「非自己抗原」とは、外部環境(体外)に由来する抗原である。非自己抗原は、天然では、被験体の細胞(正常細胞または腫瘍細胞)内で発現しない。ヒト被験体に関して述べると、非自己抗原は、例えば、異なる宿主/被験体、または細菌抗原、酵母抗原、原虫抗原、ウイルス抗原などの非ヒト抗原から得られるヒト抗原でありうる。非自己抗原は、天然に存在する抗原(別の生物における天然に存在する抗原)の場合もあり、合成抗原(天然に存在しない抗原、例えば、人工抗原)の場合もある。非自己抗原の例は、限定せずに述べると、緑色蛍光タンパク質、KLH、およびトリオボアルブミンを含む。腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して腫瘍細胞に送達される非自己抗原をコードする操作された核酸は主に、腫瘍細胞内で発現し、正常細胞内では発現しない。したがって、非自己抗原に結合するように遺伝子操作された免疫細胞は、腫瘍細胞を選択的に標的化する能力がある。
一部の実施形態では、抗原は、ペプチドタグであるか、または抗原は、ペプチドタグを含む。ペプチドタグの例は、Hisタグ、FLAGタグ、ウイルスペプチド(例えば、CMVペプチド、SV5ペプチド)、キチン結合タンパク質、マルトース結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、チオレドキシン、ポリ(NANP)、V5タグ、Mycタグ、HAタグ、AviTag、カルモジュリンタグ、ポリグルタミン酸タグ、Eタグ、Sタグ、SBPタグ、Softag 1、Strepタグ、TCタグ、V5タグ、VSVタグ、Xpressタグ、イソペプタグ、Spyタグ、BCCP、Haloタグ、Nusタグ、Fcタグ、およびTyタグを含む。本開示には、他のペプチドタグも包含される。
送達ビヒクル
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍選択的ビヒクルを介して被験体に送達される。「腫瘍選択的ビヒクル」とは、腫瘍細胞を優先的に標的とする(腫瘍細胞にホーミングする)、分子、作用物質(agent)、またはマトリックス、あるいはウイルスおよびシュードウイルスに関して述べると、腫瘍細胞内で優先的に複製され、かつ/またはこれらに感染もしくは偽感染する分子、作用物質、またはマトリックスである。一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクル内に封入される。
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍選択的ビヒクルを介して被験体に送達される。「腫瘍選択的ビヒクル」とは、腫瘍細胞を優先的に標的とする(腫瘍細胞にホーミングする)、分子、作用物質(agent)、またはマトリックス、あるいはウイルスおよびシュードウイルスに関して述べると、腫瘍細胞内で優先的に複製され、かつ/またはこれらに感染もしくは偽感染する分子、作用物質、またはマトリックスである。一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクル内に封入される。
腫瘍選択的ビヒクルの例は、限定せずに述べると、ウイルス(キメラウイルスおよび改変ウイルスを含む)およびシュードウイルスを含む。本明細書には、非ウイルス性腫瘍選択的ビヒクルもまた包含され、下記で記載される。
ウイルスとは、他の生物の生細胞の内部だけで複製される、小型の感染因子である。ウイルスは典型的に、(i)ウイルスDNAまたはウイルスRNAの形態の遺伝子材料と;(ii)カプシドと称するタンパク質コートであって、遺伝子材料を取り囲み、保護するタンパク質コートと;場合によって、(iii)タンパク質コートを取り囲む脂質のエンベロープとを含有する。ウイルスのタンパク質シェルであるカプシドは、各々をカプソメアと称する、いくつかの構造的サブユニットを含有する。
本開示のウイルスの非限定的な例は、腫瘍溶解性ウイルスおよび改変ウイルス(例えば、腫瘍細胞に優先的に感染するように改変された)を含む。一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸を、ウイルスゲノムの一部となるように操作する。一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、シュードウイルス内に封入される。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、腫瘍溶解性ウイルスである。腫瘍溶解性ウイルスとは、腫瘍細胞に優先的に感染し、これらを死滅させるウイルスである。腫瘍溶解性ウイルスの例は、限定せずに述べると、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、およびパルボウイルスを含む。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、標的化されたキメラウイルスである。標的化されたキメラウイルスは、少なくとも2つの異なる(difference)ウイルスに由来する構成要素を含有する組換えウイルスである。例えば、本開示の腫瘍選択的ビヒクルは、AAVPと称する、アデノ随伴ウイルス(AAV)/バクテリオファージキメラウイルス(それらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、Hajitou A.ら、2006年、Cell、125巻:385〜398頁;Hajitou A.ら、2007年、Nat. Protoc.、2巻(3号):523〜31頁;およびHajitou A.ら、2010年、Adv. Genet.、69巻:65〜82頁)を含みうる。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、天然に存在するウイルスまたは腫瘍細胞に優先的に感染し(腫瘍細胞を標的とし)、これを死滅させるように改変されたウイルスである。腫瘍細胞を標的とするように改変されうるウイルスの非限定的な例は、アデノ随伴ウイルス(AAV)である。一部の実施形態では、AAVのカプシドを改変する(例えば、受容体の標的化、ビリオンシェル内のカプシドの混合、または組換えウイルスを作製するためのマーカーのレスキュー;参照により本明細書に組み込まれる、Chengwen Lら、2005年、Cancer Gene Ther.、12巻(12号):913〜25頁)。一部の実施形態では、AAVのT細胞刺激性エピトープを改変する。
「シュードウイルス」とは、DNAおよびRNAを含む遺伝子材料であって、特異的で所望される形質を伴う遺伝子材料を、原核細胞および真核細胞に注入するのに使用される合成ウイルスである。シュードウイルスは、構造および挙動においてウイルスと近縁であるが、真のウイルスにより呈示される多くの特徴であって、複製能を含む特徴を欠く。一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、シュードウイルス内に封入される。
一部の実施形態では、本開示のシュードウイルスは、パピローマウイルスタンパク質(例えば、L1タンパク質、L2タンパク質、またはL1タンパク質とL2タンパク質との組合せ)を含むかまたはこれらからなる。パピローマウイルスタンパク質(L1カプシドタンパク質およびL2カプシドタンパク質)は、ヒトパピローマウイルスタンパク質または非ヒト(例えば、ウシ、マウス、ワタオウサギ(cotton-rabbit)、マカクザル、またはアカゲザル)パピローマウイルスタンパク質でありうる。一部の実施形態では、これらのパピローマウイルスタンパク質を、野生型パピローマウイルスタンパク質を含むかまたはこれらからなるシュードウイルスと比べて、改変された抗原性を有するシュードウイルスを結果としてもたらすように改変する。例えば、本開示の改変L1パピローマウイルスタンパク質は、HPV血清型16とHPV血清型31とに基づく組換えタンパク質であって、「改変HPV16/31 L1タンパク質」と称し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2010/120266号において記載されている組換えタンパク質でありうる。
他の標的化ビヒクルの例は、限定せずに述べると、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス(例えば、PEG化リポプレックス)、ポリプレックス、ミセル、およびデンドリマーを含む。一部の実施形態では、合成送達ビヒクルは、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルである。本開示には、他の腫瘍選択的ビヒクルも包含される。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、リポソームである。リポソームとは、少なくとも1つの脂質二重層を有する、球形の小胞である。「リポソーム」という用語は、多重層小胞(複数のラメラ相による脂質二重層を有する小胞)、小型の単層リポソーム小胞(1つの脂質二重層を有する小胞)、大型の単層小胞、および渦巻形の小胞を包含する。「リポプレックス」という用語は、DNAと共に形成される、カチオン性リポソームを指す。「ポリプレックス」という用語は、DNAと共に形成されるポリマーを指す。一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、リポソーム内、リポプレックス内、またはポリプレックス内に封入される。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、ポリマー性ミセルである。比較のために述べると、ポリマー性ミセルは、親水性の単量体単位および疎水性の単量体単位の両方からなる、ある特定の両親媒性コポリマーから調製される。一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、ポリマー性ミセル内に封入される。
一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクルは、デンドリマーである。デンドリマーもまた、ポリマーベースの送達ビヒクルである。デンドリマーは、規則的な間隔で枝分かれして、小型で、球形で、稠密な、ナノキャリアを形成するコアを有する。
送達経路
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸を、腫瘍内注射を介して被験体に送達する。「腫瘍内注射」とは、操作された核酸を、例えば、注射デバイス(例えば、針およびシリンジ)を介して、腫瘍に直接送達する投与経路である。一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクル、免疫細胞、またはこれらの両方を、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して被験体に送達する。
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸を、腫瘍内注射を介して被験体に送達する。「腫瘍内注射」とは、操作された核酸を、例えば、注射デバイス(例えば、針およびシリンジ)を介して、腫瘍に直接送達する投与経路である。一部の実施形態では、腫瘍選択的ビヒクル、免疫細胞、またはこれらの両方を、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して被験体に送達する。
非経口経路の例としては、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路および皮下経路が挙げられるがこれらに限定されない。
腸内投与経路は、口を介する消化管への投与(経口投与)、胃を介する消化管への投与(胃内投与)、および直腸を介する消化管への投与(直腸内投与)を含む。胃内投与は典型的に、経鼻経路を介するチューブ(NGチューブ)または直接胃に至る腹部チューブ(PEGチューブ)の使用を伴う。直腸内投与は典型的に、直腸坐剤を伴う。
局所投与経路は、皮膚または粘膜などの体表面への投与を含む。本開示の送達ビヒクルは、例えば、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、または軟膏を介して、局所投与することができる。
本開示には、他の送達経路も包含される。例えば、操作された核酸または操作された核酸を含有する腫瘍選択的ビヒクルは、超音波標的化マイクロバブル破壊(UTMD;ultrasound−targeted microbubble destruction)(参照により本明細書に組み込まれる、Qiu L.ら、2012年、Gene Therapy、19巻:703〜710頁)を介して送達することができる。
一部の実施形態では、抗原をコードする操作された核酸は、免疫細胞を送達する前に、またはその後で、被験体に(腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して)送達される。したがって、本開示の操作された核酸および免疫細胞は、逐次的に送達することができる。しかし、他の実施形態では、操作された核酸および免疫細胞を、同時に送達する。
免疫細胞
本開示の一部の実施形態は、抗原に結合する受容体を含む(例えば発現する)、白血球(有核白血球)などの免疫細胞を対象とする。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球でありうる。一部の実施形態では、白血球は、リンパ球である。白血球の例は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、またはNKT細胞を含む。一部の実施形態では、T細胞は、CD4+Th(ヘルパーT)細胞、CD8+細胞傷害性T細胞、γδ T細胞、または調節性(サプレッサー)T細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。
本開示の一部の実施形態は、抗原に結合する受容体を含む(例えば発現する)、白血球(有核白血球)などの免疫細胞を対象とする。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球でありうる。一部の実施形態では、白血球は、リンパ球である。白血球の例は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、またはNKT細胞を含む。一部の実施形態では、T細胞は、CD4+Th(ヘルパーT)細胞、CD8+細胞傷害性T細胞、γδ T細胞、または調節性(サプレッサー)T細胞である。一部の実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。
一部の実施形態では、本開示の免疫細胞を、抗原結合受容体を発現するように遺伝子操作する。細胞は、操作(外因性)核酸を含有する場合に、「操作された」と考えられる。本開示の操作された核酸は、任意の公知の(例えば、従来の)方法により、細胞に導入することができる。例えば、操作された核酸は、エレクトロポレーション(例えば、Heiser W.C.、Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology(商標)、2000年、130巻:117〜134頁を参照されたい)、化学物質(例えば、リン酸カルシウムまたは脂質)、トランスフェクション(例えば、Lewis W.H.ら、Somatic Cell Genet.、1980年5月;6巻(3号):333〜47頁;Chen C.ら、Mol Cell Biol.、1987年8月;7巻(8号):2745〜2752頁を参照されたい)、組換えプラスミドを含有する細菌プロトプラストとの融合(例えば、Schaffner W.、Proc Natl Acad Sci USA.、1980年4月;77巻(4号):2163〜7頁を参照されたい)、精製DNAの、細胞の核への直接的なマイクロインジェクション(例えば、Capecchi M.R.、Cell.、1980年11月;22巻(2号2部):479〜88頁を参照されたい)、またはレトロウイルスの形質導入により、細胞に導入することができる。
本開示の一部の態様は、被験体から、免疫細胞(例えば、T細胞)を単離するステップと、細胞を遺伝子操作する(例えば、キメラ抗原受容体などの抗原結合受容体を発現するように)ステップと、細胞をex vivoで拡大するステップと、次いで、細胞を被験体に再導入するステップとを伴う「養子細胞」手法を提示する。この方法は、被験体において、従来の遺伝子送達法およびワクチン接種法により達成されうる数と比べて、より大きな数の操作された免疫細胞を結果としてもたらす。一部の実施形態では、免疫細胞を、被験体から単離し、遺伝子改変を伴わずに、ex vivoで拡大し、次いで、被験体に再導入する。
抗原結合受容体
本開示の免疫細胞は、本明細書で提供される通り、外因的に送達される核酸によりコードされる抗原などの抗原に結合する受容体を含む。一部の実施形態では、抗原に結合する受容体を発現するように、白血球を改変する(例えば、遺伝子改変する)。一部の実施形態では、受容体は、天然に存在する抗原受容体(正常では、免疫細胞上で発現する)の場合もあり、組換え抗原受容体(正常では、免疫細胞上で発現しない)の場合もあり、キメラ抗原受容体(CAR)の場合もある。本開示に包含される、天然に存在する抗原受容体および組換え抗原受容体は、T細胞受容体、B細胞受容体、NK細胞受容体、NKT細胞受容体、および樹状細胞受容体を含む。「キメラ抗原受容体」とは、腫瘍細胞が発現する抗原を認識し、これに結合するように操作された、人工免疫細胞受容体を指す。一般に、CARは、T細胞のためにデザインされ、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメインと、抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖断片(scFv))とのキメラである(Enbladら、Human Gene Therapy.、2015年、26巻(8号):498〜505頁)。
本開示の免疫細胞は、本明細書で提供される通り、外因的に送達される核酸によりコードされる抗原などの抗原に結合する受容体を含む。一部の実施形態では、抗原に結合する受容体を発現するように、白血球を改変する(例えば、遺伝子改変する)。一部の実施形態では、受容体は、天然に存在する抗原受容体(正常では、免疫細胞上で発現する)の場合もあり、組換え抗原受容体(正常では、免疫細胞上で発現しない)の場合もあり、キメラ抗原受容体(CAR)の場合もある。本開示に包含される、天然に存在する抗原受容体および組換え抗原受容体は、T細胞受容体、B細胞受容体、NK細胞受容体、NKT細胞受容体、および樹状細胞受容体を含む。「キメラ抗原受容体」とは、腫瘍細胞が発現する抗原を認識し、これに結合するように操作された、人工免疫細胞受容体を指す。一般に、CARは、T細胞のためにデザインされ、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメインと、抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖断片(scFv))とのキメラである(Enbladら、Human Gene Therapy.、2015年、26巻(8号):498〜505頁)。
一部の実施形態では、抗原結合受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。CARを発現したT細胞を、「CAR T細胞」と称する。一部の実施形態では、CAR T細胞受容体は、T細胞受容体(TcR)複合体のシグナル伝達ドメインと、抗原認識ドメイン(例えば、抗体の単鎖断片(scFv))とを含む(Enbladら、Human Gene Therapy.、2015年、26巻(8号):498〜505頁)。
それらの各々が、異なる構成要素を含有する、4世代CARが存在する。第1世代CARは、ヒンジドメインおよび膜貫通ドメインを介して、抗体由来のscFvを、T細胞受容体のCD3ゼータ(ζまたはz)細胞内シグナル伝達ドメインに繋ぐ。第2世代CARは、共刺激性シグナルをもたらすように、さらなるドメイン、例えば、CD28、4−1BB(41BB)、またはICOSを組み込む。第3世代CARは、TcR CD3−ζ鎖と融合させた、2つの共刺激性ドメインを含有する。第3世代の共刺激性ドメインは、例えば、CD3z、CD27、CD28、4−1BB、ICOS、またはOX40の組合せを含みうる。一部の実施形態では、CARは一般に、単鎖可変断片(scFv)に由来する外部ドメイン(例えば、CD3ζ)、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにCD3Ζおよび/または共刺激性分子に由来する、1つ(第1世代)、2つ(第2世代)、または3つ(第3世代)のシグナル伝達ドメインを有する内部ドメイン、を含有する(Maudeら、Blood.、2015年、125巻(26号):4017〜4023頁;KakarlaおよびGottschalk、Cancer J.、2014年、20巻(2号):151〜155頁)。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)は、第4世代CARとしても公知の、ユニバーサルサイトカイン媒介殺滅に再度方向付けられたT細胞(TRUCK;T−cell redirected for universal cytokine killing)である。TRUCKとは、標的とした組織内、例えば、標的とした腫瘍組織内に蓄積する、トランスジェニックサイトカインを産生および放出するビヒクルとして使用される、CARリダイレクトT細胞である。トランスジェニックサイトカインは、CARが、標的に係合すると放出される。TRUCK細胞は、標的内に、様々な治療用サイトカインを沈着させうる。これは、治療剤の、標的とした部位への濃縮を結果としてもたらし、全身毒性を回避しうる。
CARは、典型的に、それらの機能的特性において異なる。T細胞受容体のCD3ζシグナル伝達ドメインは、係合すると、T細胞を活性化し、その増殖を誘導するが、アネルギー(身体の防御機構による反応の欠如であって、末梢リンパ球寛容の直接的な誘導を結果としてもたらす反応の欠如)ももたらしうる。リンパ球は、それらが、特異的抗原に応答できない場合、アネルギー性であると考えられる。第2世代CARにおける、共刺激性ドメインの付加は、改変T細胞の複製能および存続を改善した。in vitroでは、CD28 CARまたは4−1BB CARに関して、同様の抗腫瘍効果が観察されているが、in vivoにおける前臨床研究は、4−1BB CARが、優れた増殖および/または存続をもたらしうることを示唆する。臨床試験は、これらの第2世代CARのいずれもが、in vivoにおいて、実質的なT細胞の増殖を誘導する能力があることを示唆するが、4−1BB共刺激性ドメインを含有するCARは、より長期にわたり存続するようである。第3世代CARは、効能を増強するように、複数のシグナル伝達ドメイン(共刺激性)を組み合わせる。第4世代CARは加えて、T細胞応答をモジュレートするように、CAR T細胞により放出されるトランスジェニックサイトカインのための、構成的発現カセットまたは誘導性発現カセットにより改変されている。例えば、Enbladら、Human Gene Therapy.、2015年、26巻(8号):498〜505頁;ChmielewskiおよびHinrich、Expert Opinion on Biological Therapy.、2015年、15巻(8号):1145〜1154頁を参照されたい。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第1世代CARである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第3世代CARである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第2世代CARである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第3世代CARである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、第4世代CARまたはユニバーサルサイトカイン媒介殺滅に再度方向付けられたT細胞(TRUCK)である。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)は、抗原結合ドメインを含む外部ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインを含む。一部の実施形態では、CARは、完全ヒトCARである。一部の実施形態では、CARの抗原結合ドメインは、1または複数の抗原に対して特異的である。一部の実施形態では、「スペーサー」ドメインまたは「ヒンジ」ドメインを、CARの外部ドメイン(抗原結合ドメインを含む)と、膜貫通ドメインとの間、またはCARの細胞質ドメインと、膜貫通ドメインとの間に配置する。「スペーサードメイン」とは、膜貫通ドメインを、ポリペプチド鎖内の外部ドメインおよび/または細胞質ドメインに連結するように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。「ヒンジドメイン」とは、CARもしくはそのドメインに可撓性をもたらすか、またはCARもしくはそのドメインの立体障害を防止するように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。一部の実施形態では、スペーサードメインまたはヒンジドメインは、最大で300アミノ酸(例えば、10〜100アミノ酸、または5〜20アミノ酸)を含みうる。一部の実施形態では、1または複数のスペーサードメインを、CARの他の領域内に含めることもできる。
一部の実施形態では、本開示のCARは、腫瘍抗原に特異的な単鎖Fv(scFv)などの抗原結合ドメインを含む。結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を規定する、リガンドの種類および数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、がんまたは自己免疫疾患など、特定の疾患状態と関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択することができる。したがって、本開示のCAR内の抗原結合ドメインのリガンドとして作用しうる細胞表面マーカーの例は、がん細胞および/または罹患細胞の他の形態と関連する細胞表面マーカーを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される通り、操作された核酸によりコードされる、腫瘍細胞上の抗原に特異的に結合する、所望の抗原結合ドメインを操作することにより、目的の腫瘍抗原を標的とするように、CARを操作する。
標的またはエピトープに「特異的に結合する」抗原結合ドメイン(例えば、scFv)とは、当技術分野で理解されている用語であり、当技術分野では、このような特異的結合を決定する方法もまた公知である。分子は、特定の標的抗原と、代替的な標的に対する場合より、高頻度で、急速に、長い持続期間で、かつ/または大きなアフィニティーで反応または会合する場合に、「特異的結合」を呈示するという。第1の標的抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、第2の標的抗原に特異的に結合する場合もあり、特異的に結合しない場合もある。それ自体、「特異的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要とされない(これを含みうるが)。
一部の実施形態では、CARを発現する免疫細胞を、複数の標的または抗原を認識するように遺伝子改変し、これにより、腫瘍細胞上の、固有の標的または抗原発現パターンの認識を可能とする。複数の標的に結合しうるCARの例は、完全な免疫細胞の活性化を、複数の抗原を発現する腫瘍に限定する「スプリットシグナルCAR」;2つのscFvを有する外部ドメインを含有する「タンデムCAR」(TanCAR);およびタグ付きモノクローナル抗体(Mab)と共にインキュベートされた腫瘍細胞を認識するように、アビジンまたはイソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)特異的scFvを組み込む「ユニバーサル外部ドメインCAR」を含む。
CARは、2つの別個の抗原を認識する(2つの別個の抗原認識ドメインを有する)場合に、「二重特異性」と考えられる。一部の実施形態では、二重特異性CARは、単一のトランスジェニック受容体上に、タンデムで存在する、2つの別個の抗原認識ドメインから構成される(TanCARと称する;例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Grada Zら、Molecular Therapy Nucleic Acids、2013年、2巻:e105頁を参照されたい)。したがって、一部の実施形態では、方法は、抗原をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、それらのうちの一方が操作された核酸によりコードされる、2つの抗原に結合する、二重特異性CARを発現する免疫細胞を腫瘍に送達するステップとを含む。
一部の実施形態では、CARは、例えば、腫瘍外の毒性を回避するのに使用されうる、抗原特異的阻害性CAR(iCAR)(参照により本明細書に組み込まれる、2013年12月11日に、オンラインで公表された、Fedorov, VDら、Sci. Transl. Med.)である。iCARは、例えば、腫瘍外の標的発現から生じうる、非特異的免疫抑制を遮断する、抗原特異的阻害性受容体を含有する。iCARは、例えば、阻害性分子である、CTLA−4またはPD−1に基づきうる。一部の実施形態では、これらのiCARは、それらの内因性T細胞受容体または活性化CARのいずれかが活性化するT細胞からのT細胞応答を遮断する。一部の実施形態では、この阻害効果は、一過性である。
一部の実施形態では、CARは、免疫細胞を、被験体から取り除き、それらが、抗原、例えば、腫瘍特異的抗原に特異的な受容体を発現するように改変する、養子細胞移入において使用することができる。次いで、がん細胞を認識し、死滅させうる、改変免疫細胞を、被験体に再導入する(それらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、Puleら、Cytotherapy.、2003年、5巻(3号):211〜226頁;Maudeら、Blood.、2015年、125巻(26号):4017〜4023頁)。
腫瘍細胞
本開示は、原発性腫瘍および転移性腫瘍を含む、全ての種類の腫瘍の処置を包含する。本明細書には、結合組織、内皮、中皮、血液細胞、リンパ系細胞、筋肉、上皮組織、神経組織、および神経堤由来細胞から生じる腫瘍が包含される。本開示はまた、癌、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型のがん(例えば、腺扁平上皮癌、中胚葉性混合腫瘍、癌肉腫、および奇形癌)も包含する。
本開示は、原発性腫瘍および転移性腫瘍を含む、全ての種類の腫瘍の処置を包含する。本明細書には、結合組織、内皮、中皮、血液細胞、リンパ系細胞、筋肉、上皮組織、神経組織、および神経堤由来細胞から生じる腫瘍が包含される。本開示はまた、癌、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型のがん(例えば、腺扁平上皮癌、中胚葉性混合腫瘍、癌肉腫、および奇形癌)も包含する。
以下は、本開示に包含される腫瘍/がんの非限定的な例のリストである。急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、AIDS関連がん、カポジ肉腫、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明の消化管癌、心臓(cardiac)(心臓(heart))腫瘍、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、胆管癌、脊索種、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(dcis)、中枢神経系胚芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gist)、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、脳幹神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞(肝)がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓腫瘍、腎細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍、および他の腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、口唇口腔がん、(原発性)肝がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、nut遺伝子が関連する正中線癌(midline tract carcinoma)、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性腫瘍/骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、眼がん、口腔がん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、上皮性卵巣がん、胚細胞腫瘍、低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍(膵島細胞腫瘍)、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎)がん、腎盂尿管移行上皮がん、網膜がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫(骨がん)、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、皮膚T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂尿管移行上皮がん、原発不明の尿管および腎盂の癌、原発不明の尿管および腎盂の希少がん、移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症。
核酸
本開示の一部の実施形態は、抗原(例えば、非自己抗原)をコードする核酸を対象とする。このような核酸を、被験体に送達し、腫瘍細胞に向かわせる(例えば、腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して)が、ここで、核酸は、腫瘍細胞内で発現する(例えば、過剰発現する)。一部の実施形態では、抗原をコードする核酸は、デオキシリボ核酸(DNA)、またはメッセンジャーRNA(mRNA)などのリボ核酸(RNA)である。一部の実施形態では、本開示の核酸は、操作された核酸である。「操作された核酸」とは、天然では生じない核酸(例えば、共有結合により一体に連結され、一部の場合、ホスホジエステル「骨格」と称する、ホスホジエステル結合を含有する、少なくとも2つのヌクレオチド)である。操作された核酸は、組換え核酸および合成核酸を含む。「組換え核酸」とは、核酸(例えば、単離核酸、合成核酸、またはこれらの組合せ)を繋げることにより構築される分子であり、一部の実施形態では、生細胞内で複製しうる。「合成核酸」とは、増幅されるか、または化学合成されるか、もしくは他の手段により合成される分子である。合成核酸は、化学改変されるか、または他の形で改変されているが、天然に存在する核酸分子と塩基対合しうる(例えば、一過性に、または安定的に、天然に存在する核酸分子「に結合する」とまた称する)合成核酸を含む。組換え核酸および合成核酸はまた、前出のうちのいずれかの複製から生じる分子も含む。
本開示の一部の実施形態は、抗原(例えば、非自己抗原)をコードする核酸を対象とする。このような核酸を、被験体に送達し、腫瘍細胞に向かわせる(例えば、腫瘍選択的ビヒクルまたは腫瘍内注射を介して)が、ここで、核酸は、腫瘍細胞内で発現する(例えば、過剰発現する)。一部の実施形態では、抗原をコードする核酸は、デオキシリボ核酸(DNA)、またはメッセンジャーRNA(mRNA)などのリボ核酸(RNA)である。一部の実施形態では、本開示の核酸は、操作された核酸である。「操作された核酸」とは、天然では生じない核酸(例えば、共有結合により一体に連結され、一部の場合、ホスホジエステル「骨格」と称する、ホスホジエステル結合を含有する、少なくとも2つのヌクレオチド)である。操作された核酸は、組換え核酸および合成核酸を含む。「組換え核酸」とは、核酸(例えば、単離核酸、合成核酸、またはこれらの組合せ)を繋げることにより構築される分子であり、一部の実施形態では、生細胞内で複製しうる。「合成核酸」とは、増幅されるか、または化学合成されるか、もしくは他の手段により合成される分子である。合成核酸は、化学改変されるか、または他の形で改変されているが、天然に存在する核酸分子と塩基対合しうる(例えば、一過性に、または安定的に、天然に存在する核酸分子「に結合する」とまた称する)合成核酸を含む。組換え核酸および合成核酸はまた、前出のうちのいずれかの複製から生じる分子も含む。
操作された核酸は、全体としては、天然に存在しないが、野生型のヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、操作された核酸は、異なる生物から得られる(例えば、異なる種から得られる)ヌクレオチド配列を含む。例えば、一部の実施形態では、操作された核酸は、マウスヌクレオチド配列、細菌ヌクレオチド配列、ヒトヌクレオチド配列、ウイルスヌクレオチド配列、または前出の配列のうちの、任意の2つもしくはこれを超える配列の組合せを含む。
一部の実施形態では、本開示の操作された核酸は、ホスホジエステル骨格以外の骨格を含みうる。例えば、一部の実施形態では、操作された核酸は、ホスホルアミド連結、ホスホロチオエート連結、ホスホロジチオエート連結、O−メチルホスホルアミダイト連結(O-methylphosphoroamidite linkage)、ペプチド核酸、または前出の連結のうちの、任意の2つもしくはこれを超える連結の組合せを含みうる。操作された核酸は、指定された通り、一本鎖(ss)の場合もあり、または、操作された核酸は、二本鎖(ds)の場合もあり、一本鎖配列および二本鎖配列の両方の部分を含有する場合もある。一部の実施形態では、操作された核酸は、三本鎖配列の部分を含有する。操作された核酸は、DNA(例えば、ゲノムDNA、cDNA、またはゲノムDNAとcDNAとの組合せ)、RNA、または、例えば、核酸が、デオキシリボヌクレオチドと、リボヌクレオチド(例えば、人工または天然)との任意の組合せを含有する場合のハイブリッド分子、ならびに2つまたはこれを超える塩基であって、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、およびイソグアニンを含む塩基の任意の組合せを含みうる。
本開示には、改変mRNAの送達もまた包含される。改変mRNAは、例えば、コードされたタンパク質の、コドン使用、安定性、および抗原プロセシング特徴を改善するために改変されたmRNAを含む。
本開示の操作された核酸は、標準的な分子生物学法を使用して作製することができる(例えば、GreenおよびSambrook、Molecular Cloning, A Laboratory Manual、2012年、Cold Spring Harbor Pressを参照されたい)。一部の実施形態では、GIBSON ASSEMBLY(登録商標)Cloningを使用して、核酸を作製する(例えば、それらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、Gibson, D.G.ら、Nature Methods、343〜345頁、2009年;およびGibson, D.G.ら、Nature Methods、901〜903頁、2010年を参照されたい)。GIBSON ASSEMBLY(登録商標)では、典型的に、単一の試験管による反応において、3つの酵素活性:5’エキソヌクレアーゼ、DNAポリメラーゼの3’伸長活性、およびDNAリガーゼ活性を使用する。5’エキソヌクレアーゼ活性は、5’末端配列を削り取り、アニーリングのための相補的な配列を露出させる。次いで、ポリメラーゼ活性は、アニールする領域上のギャップを埋める。次いで、DNAリガーゼは、ニックをシールし、DNA断片を、共有結合により、一体に連結する。隣接断片の重複配列は、Golden Gate Assemblyにおいて使用される重複配列よりはるかに長く、したがって、より高いパーセンテージの正確なアセンブリーを結果としてもたらす。当技術分野では、操作された核酸を作製する他の方法も公知であり、本開示に従い使用することができる。
操作された核酸の発現は、典型的に、操作された核酸に作動可能に連結したプロモーターにより駆動される。「プロモーター」とは、残りの核酸配列の転写の開始およびその速度を制御する、核酸の制御領域を指す。プロモーターは、それが調節する核酸配列の転写を駆動し、したがって、遺伝子の転写開始部位またはその近傍に配置されることが典型的である。一部の実施形態では、プロモーターは、100〜1000ヌクレオチドの長さである。プロモーターはまた、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子など、調節タンパク質および他の分子が結合しうる部分領域も含有しうる。プロモーターは、構成的プロモーター、誘導性プロモーター(活性化可能プロモーターとも称される)、抑制的プロモーター、組織特異的プロモーター、発生段階特異的プロモーター、または前出のプロモーターのうちの、任意の2つもしくはこれを超えるプロモーターの組合せでありうる。本開示に従う使用のための構成的プロモーターの例は、限定せずに述べると、CAGプロモーター(サイトメガロウイルス(CMV)初期エンハンサーエレメント、ニワトリベータ−アクチン遺伝子の第1エクソンおよび第1イントロンから得られたプロモーター、ならびにウサギベータ−グロビン遺伝子のスプライスアクセプターを含有する)、CMVプロモーター、および腫瘍特異的Grp78プロモーターを含む(参照により本明細書に組み込まれる、Kia A.、2012年、Mol. Cancer Ther.、11巻(12号):2566〜77頁)。
プロモーターは、それが調節する(例えば、核酸のの配列の転写の開始および/または発現を制御する(「駆動する」))該核酸の配列に対して、適正な機能的位置および配向にある場合に、「作動可能に連結された」と考えられる。
一部の実施形態では、プロモーターは、天然で核酸と会合し、所与の核酸のコード領域の上流に位置する、5’側非コード配列(複数可)を単離することにより得ることができる。このようなプロモーターを、「内因性」プロモーターと称する。
一部の実施形態では、プロモーターは、天然では、核酸と会合しない。このようなプロモーターを、「異種」プロモーターと称し、例えば、他の核酸を調節するプロモーター、および他の細胞から得られたプロモーターを含む。異種プロモーターは、合成プロモーターの場合もあり、組換えプロモーターの場合もある。一部の実施形態では、異種合成プロモーターは、公知の転写調節領域から得られた多様なエレメントを含有する。一部の実施形態では、異種合成プロモーターは、当技術分野で公知の遺伝子操作法により発現を変更する変異を含有する。一部の実施形態では、異種組換えプロモーターは、組換えクローニング、核酸増幅(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR))、または組換えクローニングと、核酸増幅との組合せにより作製される(米国特許第4,683,202号および米国特許第5,928,906号を参照されたい)。本明細書では、異種合成プロモーターおよび異種組換えプロモーターを作製する他の方法も想定される。
一部の実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーターである。「誘導性プロモーター」は、対応する調節タンパク質が、プロモーターに影響を及ぼすか、またはプロモーターに接触する場合、それが作動可能に連結された核酸の転写活性を調節する(例えば、活性化するか、または不活化する)。
したがって、本明細書で使用される「調節タンパク質」とは、プロモーター(例えば、誘導性プロモーター)に由来する転写活性をモジュレートする(例えば、活性化させるか、または不活化させる)タンパク質である。一部の実施形態では、調節タンパク質は、誘導性プロモーターに(例えば、プロモーター内のヌクレオチドの配列に)直接結合する。一部の実施形態では、調節タンパク質は、誘導性プロモーターの上流(例えば、誘導性プロモーターから上流の、50〜100ヌクレオチド以内)の領域に結合する。一部の実施形態では、調節タンパク質は、誘導性プロモーターの近位に(例えば、これと隣接して)結合する。調節タンパク質の例は、限定せずに述べると、テトラサイクリン制御性トランス活性化因子(tTA)転写因子、リバーステトラサイクリン制御性トランス活性化因子(rtTA)転写因子、およびLac抑制性タンパク質を含む。
一部の実施形態では、腫瘍細胞内では、抗原をコードする核酸が、過剰発現または誤発現する。核酸またはタンパク質は、その発現レベルが、その正常(野生型)発現レベルを超える(例えば、少なくとも10%、50%、100%、200%、またはこれを超える)場合に、「過剰発現した」と考えられる。核酸またはタンパク質は、それが、正常では発現しない細胞内または細胞のコンパートメント内で発現する場合に、「誤発現した」と考えられる。
さらなる実施形態
本開示のさらなる実施形態は、以下の番号のパラグラフに包含される:
本開示のさらなる実施形態は、以下の番号のパラグラフに包含される:
パラグラフ1. 抗原をコードする操作された核酸を被験体に送達するステップであって、該操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、
該抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。
該抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。
パラグラフ2. 前記抗原が、自己抗原、非自己抗原、またはこれらの組合せである、パラグラフ1に記載の方法。
パラグラフ3. 前記抗原が、非自己抗原である、パラグラフ2に記載の方法。
パラグラフ4. 前記非自己抗原が、細菌抗原、酵母抗原、原虫抗原、またはウイルス抗原である、パラグラフ3に記載の方法。
パラグラフ5. 前記非自己抗原が、合成抗原である、パラグラフ3に記載の方法。
パラグラフ6. 前記抗原が、腫瘍抗原である、パラグラフ1または2に記載の方法。
パラグラフ7. 前記腫瘍抗原が、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)である、パラグラフ6に記載の方法。
パラグラフ8. 前記腫瘍抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン(glupican)−3、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2のエピトープであるかまたはそれらを含む、パラグラフ6に記載の方法。
パラグラフ9. 前記腫瘍抗原が、CD19のエピトープであるかまたはそれを含む、パラグラフ8に記載の方法。
パラグラフ10. 前記腫瘍抗原が、全長CD19、CD19の断片、CD19の少なくとも1つのC2 Ig様ドメイン、またはCD19の直鎖状エピトープから選択される、パラグラフ9に記載の方法。
パラグラフ11. 前記抗原をコードする前記操作された核酸が、前記腫瘍選択的ビヒクル内に封入される、パラグラフ1〜10のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ12. 腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルスまたはシュードウイルスである、パラグラフ1〜11のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ13. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍溶解性ウイルスである、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ14. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、またはパルボウイルスである、パラグラフ13に記載の方法。
パラグラフ15. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、キメラウイルスである、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ16. 前記キメラウイルスが、アデノ随伴ウイルスと、腫瘍選択的ペプチドを表面に表すバクテリオファージとを操作することにより得られる、パラグラフ15に記載の方法。
パラグラフ17. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたウイルスである、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ18. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたアデノ随伴ウイルス(AAV)である、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ19. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、パピローマウイルスである、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ20. 前記パピローマウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ19に記載の方法。
パラグラフ21. 前記パピローマウイルスが、改変ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ19に記載の方法。
パラグラフ22. 前記パピローマウイルスが、非ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ19に記載の方法。
パラグラフ23. 前記パピローマウイルスが、改変非ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ22に記載の方法。
パラグラフ24. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、シュードウイルスである、パラグラフ12に記載の方法。
パラグラフ25. 腫瘍選択的ビヒクルが、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス、ポリプレックス、ミセル、デンドリマー、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルであるかまたはそれらを含む、パラグラフ1〜11のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ26. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍標的化剤を含む、パラグラフ1〜25のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ27. 抗原をコードする前記操作された核酸が、デオキシリボ核酸(DNA)である、パラグラフ1〜26のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ28. 抗原をコードする前記操作された核酸が、リボ核酸(RNA)である、パラグラフ1〜26のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ29. 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)である、パラグラフ28に記載の方法。
パラグラフ30. 前記免疫細胞が、白血球である、パラグラフ1〜29のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ31. 前記白血球が、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球である、パラグラフ30に記載の方法。
パラグラフ32. 前記白血球が、リンパ球である、パラグラフ31に記載の方法。
パラグラフ33. 前記リンパ球が、T細胞、B細胞、NK細胞、またはNKT細胞である、パラグラフ32に記載の方法。
パラグラフ34. 前記リンパ球が、T細胞である、パラグラフ33に記載の方法。
パラグラフ35. 免疫細胞が、樹状細胞である、パラグラフ1〜29のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ36. 前記受容体が、組換え抗原受容体である、パラグラフ1〜35のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ37. 前記受容体が、キメラ抗原受容体である、パラグラフ1〜35のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ38. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して送達される、パラグラフ1〜37のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ39. 前記非経口経路が、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路、または皮下経路である、パラグラフ38に記載の方法。
パラグラフ40. 前記操作された核酸を、前記腫瘍に注射する、パラグラフ1〜38のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ41. 各々が異なる抗原をコードする、少なくとも2つの操作された核酸を被験体に送達するステップを含む、パラグラフ1〜40のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ42. 自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を被験体に送達するステップであって、該操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、
該自己抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。
該自己抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。
パラグラフ43. 前記自己抗原が、腫瘍抗原である、パラグラフ42に記載の方法。
パラグラフ44. 前記腫瘍抗原が、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)である、パラグラフ43に記載の方法。
パラグラフ45. 前記腫瘍抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン−3、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2のエピトープであるかまたはそれらを含む、パラグラフ44に記載の方法。
パラグラフ46. 前記腫瘍抗原が、ペプチドタグであるかまたはそれを含む、パラグラフ44に記載の方法。
パラグラフ47. 前記ペプチドタグが、Hisタグ、FLAGタグ、CMVペプチド、SV5ペプチド、キチン結合タンパク質、マルトース結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、チオレドキシン、ポリ(NANP)、V5タグ、Mycタグ、HAタグ、AviTag、カルモジュリンタグ、ポリグルタミン酸タグ、Eタグ、Sタグ、SBPタグ、Softag 1、Strepタグ、TCタグ、V5タグ、VSVタグ、Xpressタグ、イソペプタグ、Spyタグ、BCCP、Haloタグ、Nusタグ、Fcタグ、およびTyタグからなる群から選択される、パラグラフ46に記載の方法。
パラグラフ48. 自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、前記腫瘍選択的ビヒクル内に封入される、パラグラフ42〜47のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ49. 腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルス、ウイルス様粒子、またはシュードウイルスである、パラグラフ42〜48のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ50. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍溶解性ウイルスである、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ51. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、またはパルボウイルスである、パラグラフ50に記載の方法。
パラグラフ52. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、キメラウイルスである、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ53. 前記キメラウイルスが、アデノ随伴ウイルスと、腫瘍選択的ペプチドを表面に表すバクテリオファージとを操作することにより得られる、パラグラフ52に記載の方法。
パラグラフ54. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたウイルスである、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ55. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたアデノ随伴ウイルス(AAV)である、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ56. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、パピローマウイルスである、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ57. 前記パピローマウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ56に記載の方法。
パラグラフ58. 前記パピローマウイルスが、改変ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ56に記載の方法。
パラグラフ59. 前記パピローマウイルスが、非ヒトパピローマウイルスである、パラグラフ56に記載の方法。
パラグラフ60. 前記パピローマウイルスが、改変非ヒトパピローマウイルスであり、該改変非ヒトパピローマウイルスが、ウシパピローマウイルスである、パラグラフ59に記載の方法。
パラグラフ61. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルス様粒子である、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ62. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、シュードウイルスである、パラグラフ49に記載の方法。
パラグラフ63. 腫瘍選択的ビヒクルが、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス、ポリプレックス、ミセル、デンドリマー、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルであるかまたはそれらを含む、パラグラフ42〜48のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ64. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍標的化剤を含む、パラグラフ42〜63のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ65. 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、デオキシリボ核酸(DNA)である、パラグラフ42〜64のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ66. 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、リボ核酸(RNA)である、パラグラフ42〜64のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ67. 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)である、パラグラフ66に記載の方法。
パラグラフ68. 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、調節性RNAであるか、または調節タンパク質をコードする、パラグラフ66に記載の方法。
パラグラフ69. 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、プロモーターを含有する、パラグラフ65に記載の方法。
パラグラフ70. 前記プロモーターが、天然プロモーターである、パラグラフ69に記載の方法。
パラグラフ71. 前記プロモーターが、組換えプロモーターである、パラグラフ69に記載の方法。
パラグラフ72. 前記プロモーターが、構成的プロモーターである、パラグラフ69に記載の方法。
パラグラフ73. 前記構成的プロモーターが、CMVプロモーターである、パラグラフ72に記載の方法。
パラグラフ74. 前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、パラグラフ69に記載の方法。
パラグラフ75. 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターである、パラグラフ69に記載の方法。
パラグラフ76. 前記免疫細胞が、白血球である、パラグラフ42〜75のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ77. 前記白血球が、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球である、パラグラフ76に記載の方法。
パラグラフ78. 前記白血球が、リンパ球である、パラグラフ77に記載の方法。
パラグラフ79. 前記リンパ球が、T細胞、B細胞、NK細胞、またはNKT細胞である、パラグラフ78に記載の方法。
パラグラフ80. 前記リンパ球が、T細胞である、パラグラフ79に記載の方法。
パラグラフ81. 免疫細胞が、樹状細胞である、パラグラフ42〜75のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ82. 前記受容体が、キメラ抗原受容体である、パラグラフ42〜81のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ83. 前記腫瘍選択的ビヒクルが、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して送達される、パラグラフ42〜82のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ84. 前記非経口経路が、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路、または皮下経路である、パラグラフ83に記載の方法。
パラグラフ85. 前記操作された核酸を、前記腫瘍に注射する、パラグラフ42〜83のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ86. 抗原をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、
2つの該抗原に結合する二重特異性抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。
2つの該抗原に結合する二重特異性抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。
パラグラフ87. 前記二重特異性抗原受容体が、二重特異性T細胞受容体または二重特異性キメラ抗原受容体である、パラグラフ86に記載の方法。
パラグラフ88. 前記二重特異性抗原受容体が、前記腫瘍が天然で発現する自己抗原にも結合する、パラグラフ87に記載の方法。
パラグラフ89. 前記二重特異性抗原受容体がまた、単球上に存在する非腫瘍抗原にも結合し、阻害性シグナルをもたらす、パラグラフ87に記載の方法。
パラグラフ90. 2つの異なる抗原をコードする、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するか、または2つの異なる自己抗原の発現を誘導する、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、
それぞれが、該2つの異なる抗原の各々に結合する、2つの異なる抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。
それぞれが、該2つの異なる抗原の各々に結合する、2つの異なる抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。
パラグラフ91. 前記2つの異なる抗原受容体が、組換えT細胞受容体またはキメラ抗原受容体である、パラグラフ90に記載の方法。
パラグラフ92. 前記腫瘍が、眼腫瘍、黒色腫、頭頚部腫瘍、肺腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、または腎臓腫瘍である、パラグラフ1〜91のいずれか1つに記載の方法。
本開示を、以下の実施例によりさらに例示するが、これらを、さらに限定的なものとしてはみなさないものとする。
(実施例1)
パピローマウイルスのシュードビリオン(PsV)の作製
本実施例および以下の実施例では、腫瘍細胞上の抗原としてのCD19をコードする核酸を含むパピローマウイルス(PV)PsVの送達と、CD19を認識し、これに結合する受容体を発現するCAR T細胞により、これらのCD19発現腫瘍細胞を標的化することとを伴う方法について論じる。図1は、このような処置法のための構成要素を描示する。目的は、CD19をコードするcDNAを発現するPVシュードビリオンを使用して、被験体における腫瘍を標的とし、次いで、被験体に由来するT細胞であって、CD19に特異的に結合するscFv抗体断片を含有するキメラ抗原受容体(receipt)(CAR)を発現するように操作されたT細胞を被験体に投与することである。
パピローマウイルスのシュードビリオン(PsV)の作製
本実施例および以下の実施例では、腫瘍細胞上の抗原としてのCD19をコードする核酸を含むパピローマウイルス(PV)PsVの送達と、CD19を認識し、これに結合する受容体を発現するCAR T細胞により、これらのCD19発現腫瘍細胞を標的化することとを伴う方法について論じる。図1は、このような処置法のための構成要素を描示する。目的は、CD19をコードするcDNAを発現するPVシュードビリオンを使用して、被験体における腫瘍を標的とし、次いで、被験体に由来するT細胞であって、CD19に特異的に結合するscFv抗体断片を含有するキメラ抗原受容体(receipt)(CAR)を発現するように操作されたT細胞を被験体に投与することである。
ヒトおよびマウスの角化細胞である、HaCaTおよびPAM212を使用して、まず、プラスミドDNAのトランスフェクション後における、対応するCD19遺伝子の、発現ベクターからの発現を検証した。図2は、HaCaTヒト角化細胞の細胞内およびPAP212マウス角化細胞の細胞内の、ベクタークローンのトランスフェクション後における、CD19の発現の確認を提供する。
次いで、ヒトCD19およびマウスCD19それぞれの、CD19ベクタークローン番号BおよびCD19ベクタークローン番号6に、PV L1タンパク質およびPV L2タンパク質をコードするベクターを共トランスフェクトして、下に記載される通り、CD19をコードする核酸を封入したPsVを作製した。各CD19構築物の各PsV(改変HPV16/31または改変BPV)のために、293TT細胞を、T225組織培養フラスコ内で培養した。図3Aは、溶解させた細胞の、optiprep精製画分を示す。最適(高純度の高ビリオン含有量)であると同定された画分を、使用のために選択した。最適な画分中の、PsVを含有する細胞内のCD19の表面発現の確認を、図3Bに示す。
材料および方法
CD19発現ベクターの作製
ヒトCD19(hCD19;受託番号:NM_001770)およびマウスCD19(mCD19;受託番号:NM_009844)のcDNA配列は、pCMV6ベクター(OriGene)で購入した。次いで、それらを、CMVプロモーターにより駆動され、緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードする遺伝子を含有するpCIベースのベクターにクローニングした。クローニングは、以下の通りであった。プラスミドpCLucF(home.ccr.cancer.gov/lco/pCLucf.htm)のルシフェラーゼ遺伝子を、EcoRIおよびNotIで除去した。マウスCD19の場合、NotIによる消化の前に、ベクターを、平滑末端処理した。EcoRIおよびNotIにより、hCD19を、pCMV6−XL5から除去し、ベクターにライゲートした。PvuIにより、mCD19を、pCMV6−Entryから除去し、平滑末端処理し、次いで、NotIで消化してから、ベクターにライゲートした。CMVプロモーター内のプロモーターとポリA領域とを使用して、まずクローンの配列決定を実施し、次いでここから2つのクローンを、配列番号1〜4のプライマーを使用する内部配列決定のために送った。
CD19発現ベクターの作製
ヒトCD19(hCD19;受託番号:NM_001770)およびマウスCD19(mCD19;受託番号:NM_009844)のcDNA配列は、pCMV6ベクター(OriGene)で購入した。次いで、それらを、CMVプロモーターにより駆動され、緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードする遺伝子を含有するpCIベースのベクターにクローニングした。クローニングは、以下の通りであった。プラスミドpCLucF(home.ccr.cancer.gov/lco/pCLucf.htm)のルシフェラーゼ遺伝子を、EcoRIおよびNotIで除去した。マウスCD19の場合、NotIによる消化の前に、ベクターを、平滑末端処理した。EcoRIおよびNotIにより、hCD19を、pCMV6−XL5から除去し、ベクターにライゲートした。PvuIにより、mCD19を、pCMV6−Entryから除去し、平滑末端処理し、次いで、NotIで消化してから、ベクターにライゲートした。CMVプロモーター内のプロモーターとポリA領域とを使用して、まずクローンの配列決定を実施し、次いでここから2つのクローンを、配列番号1〜4のプライマーを使用する内部配列決定のために送った。
CD19発現ベクターを配列決定するためのプライマー
AGCTGTATGTGTGGGC (配列番号1)
GCTCCACACTTTGGCTGT (配列番号2)
CTTCAAAGTGACGCCTCC (配列番号3)
TCTATGAGAACGACTCC (配列番号4)。
AGCTGTATGTGTGGGC (配列番号1)
GCTCCACACTTTGGCTGT (配列番号2)
CTTCAAAGTGACGCCTCC (配列番号3)
TCTATGAGAACGACTCC (配列番号4)。
改変HPV16/31および改変BPV−1のPsVの作製
標的とした腫瘍抗原のcDNA(例えば、ヒトCD19タンパク質をコードする)をコードする標的プラスミドをパッケージングしたPsVを作製した。PsVは、BuckおよびThompson(2007年)において記載されている通りに作製した。略述すると、ウイルスコートタンパク質(L1およびL2)を共発現する大型のプラスミド(>8Kb)を、抗原を発現する標的プラスミド(<8Kb;例えば、ヒトCD19タンパク質を発現する)と共に、293TT細胞に共トランスフェクトした。標準的な分子クローニング技法を使用して、パッケージングされるcDNAを、pCI−neo骨格に基づく哺乳動物発現ベクタープラスミドにクローニングした。複数のタンパク質を、同じプラスミド上でコードさせることもでき、個別のプラスミド上でコードさせることもでき、この場合、いずれのCD19発現ベクターも、緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する。48時間にわたり、ウイルスコートタンパク質である、L1タンパク質およびL2タンパク質は、部分組織化粒子(partially-assembled particle)またはプロトカプシドに自己組織化し、標的プラスミドを、そのサイズにより、優先的にパッケージングして、封入した。48時間後、細胞を溶解し、BuckおよびThompson(2007年)において記載されている通り、部分組織化粒子またはプロトカプシドをさらに成熟させ、密度超遠心分離により精製した。optiprep密度勾配を、精製のために使用することができる。
標的とした腫瘍抗原のcDNA(例えば、ヒトCD19タンパク質をコードする)をコードする標的プラスミドをパッケージングしたPsVを作製した。PsVは、BuckおよびThompson(2007年)において記載されている通りに作製した。略述すると、ウイルスコートタンパク質(L1およびL2)を共発現する大型のプラスミド(>8Kb)を、抗原を発現する標的プラスミド(<8Kb;例えば、ヒトCD19タンパク質を発現する)と共に、293TT細胞に共トランスフェクトした。標準的な分子クローニング技法を使用して、パッケージングされるcDNAを、pCI−neo骨格に基づく哺乳動物発現ベクタープラスミドにクローニングした。複数のタンパク質を、同じプラスミド上でコードさせることもでき、個別のプラスミド上でコードさせることもでき、この場合、いずれのCD19発現ベクターも、緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する。48時間にわたり、ウイルスコートタンパク質である、L1タンパク質およびL2タンパク質は、部分組織化粒子(partially-assembled particle)またはプロトカプシドに自己組織化し、標的プラスミドを、そのサイズにより、優先的にパッケージングして、封入した。48時間後、細胞を溶解し、BuckおよびThompson(2007年)において記載されている通り、部分組織化粒子またはプロトカプシドをさらに成熟させ、密度超遠心分離により精製した。optiprep密度勾配を、精製のために使用することができる。
293TTへの遺伝子形質導入(「感染」)および表面発現CD19の検出
2×104個の293TT細胞を、24ウェルプレート内の500μlの培地中に予め蒔き、一晩にわたりインキュベートした。24時間後、1μlのシュードウイルス調製物を細胞に添加し、48時間にわたりインキュベートした。次いで、10mMのEDTAを使用して、細胞を、プレートから剥離させ、PBS+2%FBSで洗浄し、以下の抗体:抗ヒトCD19 APC、クローンSJ25C1 Biolegend型番363006、5ul/106個の細胞;抗マウスCD19 APC、クローン6D5 Biolegend型番115512、1:100/106個の細胞を使用して、CD19の表面発現について染色した。バックグラウンド対照として用いるために、非感染細胞を、抗体で染色し、感染細胞を、アイソタイプマッチ抗体で染色した。細胞を、BD Facs Canto II上で収集し、データを、FlowJo V10で解析した。データは、表面結合抗体の蛍光強度により決定される未加工の細胞カウントを示すヒストグラムとして報告した。
2×104個の293TT細胞を、24ウェルプレート内の500μlの培地中に予め蒔き、一晩にわたりインキュベートした。24時間後、1μlのシュードウイルス調製物を細胞に添加し、48時間にわたりインキュベートした。次いで、10mMのEDTAを使用して、細胞を、プレートから剥離させ、PBS+2%FBSで洗浄し、以下の抗体:抗ヒトCD19 APC、クローンSJ25C1 Biolegend型番363006、5ul/106個の細胞;抗マウスCD19 APC、クローン6D5 Biolegend型番115512、1:100/106個の細胞を使用して、CD19の表面発現について染色した。バックグラウンド対照として用いるために、非感染細胞を、抗体で染色し、感染細胞を、アイソタイプマッチ抗体で染色した。細胞を、BD Facs Canto II上で収集し、データを、FlowJo V10で解析した。データは、表面結合抗体の蛍光強度により決定される未加工の細胞カウントを示すヒストグラムとして報告した。
(実施例2)
感染性および抗原CD19の表面発現に関するin vitroでの検証
PsVにより送達される腫瘍抗原
腫瘍細胞を、低密度(2×104個)で、一晩にわたり、予め蒔いた。次いで、細胞を、37℃、1μlのPsVで処理した。48時間後、細胞を、解離により採取し、腫瘍抗原(例えば、CD19)の、細胞表面における発現を、抗原に対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用する、免疫蛍光の検出に続き、フローサイトメトリーを使用する検出により測定した。図4Aおよび4Bは、実施例1で記載した通り、ヒトCD19またはマウスCD19をコードする核酸を保有する、改変HPV16/31 PsVまたはBPV PsVを感染させた、異なる系統の細胞における、CD19の表面発現を示す。図4Aは、ヒトCD19をコードする核酸を保有するPsVによる感染に成功した、多様なヒトがん型の細胞を示す。改変HVP16/31 PsVは、BPV PsVよりも効率的にH460大細胞肺がん細胞、HeLa子宮頸がん細胞、SK−MEL−2黒色腫細胞、およびSK−OV−3卵巣癌細胞に感染した。HSC−3口腔がん細胞およびT24膀胱癌細胞では、改変HVP16/31 PsVおよびBPV PsVのいずれの効率も同等である。図4Bは、マウスCD19をコードする核酸を保有するPsVを感染させた、マウス腫瘍細胞TC−1を示すが、GFPの発現により裏付けられる通り、遺伝子送達の成功の証拠にも拘らず、発現は、検出閾値を下回った。
感染性および抗原CD19の表面発現に関するin vitroでの検証
PsVにより送達される腫瘍抗原
腫瘍細胞を、低密度(2×104個)で、一晩にわたり、予め蒔いた。次いで、細胞を、37℃、1μlのPsVで処理した。48時間後、細胞を、解離により採取し、腫瘍抗原(例えば、CD19)の、細胞表面における発現を、抗原に対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用する、免疫蛍光の検出に続き、フローサイトメトリーを使用する検出により測定した。図4Aおよび4Bは、実施例1で記載した通り、ヒトCD19またはマウスCD19をコードする核酸を保有する、改変HPV16/31 PsVまたはBPV PsVを感染させた、異なる系統の細胞における、CD19の表面発現を示す。図4Aは、ヒトCD19をコードする核酸を保有するPsVによる感染に成功した、多様なヒトがん型の細胞を示す。改変HVP16/31 PsVは、BPV PsVよりも効率的にH460大細胞肺がん細胞、HeLa子宮頸がん細胞、SK−MEL−2黒色腫細胞、およびSK−OV−3卵巣癌細胞に感染した。HSC−3口腔がん細胞およびT24膀胱癌細胞では、改変HVP16/31 PsVおよびBPV PsVのいずれの効率も同等である。図4Bは、マウスCD19をコードする核酸を保有するPsVを感染させた、マウス腫瘍細胞TC−1を示すが、GFPの発現により裏付けられる通り、遺伝子送達の成功の証拠にも拘らず、発現は、検出閾値を下回った。
(実施例3)
抗原を発現する腫瘍細胞の、抗原特異的CAR T細胞による、in vitroにおける標的化
腫瘍細胞上の、抗原の表面発現を検証し、抗原特異的CAR T細胞を、形質導入された標的とした腫瘍細胞と共に、様々な比(例えば、1:1、1:5、5:1、10:1、1:10)で共培養する。多様ながんの腫瘍細胞について調べる。2日後、上清および細胞を採取して、サイトカインの産生および細胞生存率を測定する。非特異的T細胞および/または非感染腫瘍細胞の対照としての包含は、標的とされた腫瘍細胞が、CAR特異的かつPsV特異的に死滅させられることを実証する。
抗原を発現する腫瘍細胞の、抗原特異的CAR T細胞による、in vitroにおける標的化
腫瘍細胞上の、抗原の表面発現を検証し、抗原特異的CAR T細胞を、形質導入された標的とした腫瘍細胞と共に、様々な比(例えば、1:1、1:5、5:1、10:1、1:10)で共培養する。多様ながんの腫瘍細胞について調べる。2日後、上清および細胞を採取して、サイトカインの産生および細胞生存率を測定する。非特異的T細胞および/または非感染腫瘍細胞の対照としての包含は、標的とされた腫瘍細胞が、CAR特異的かつPsV特異的に死滅させられることを実証する。
(実施例4)
抗原特異的CAR T細胞による、抗原を発現する腫瘍細胞の標的化の、in vivoにおける検証
PsVにより送達される腫瘍抗原
同系または異種移植腫瘍を、マッチさせたマウス株または免疫不全(例えば、NOD/SCID)マウスにおいて確立し、触知可能な腫瘍が得られるまで成長させる。異種移植腫瘍は、ヒト腫瘍細胞系、患者由来の(PDX)細胞系、および/または原発性ヒト患者腫瘍を含む。50〜100mm3の腫瘍を有するマウスを、処置のために無作為化する。最適濃度のPsVを、IV投与、IP投与、または腫瘍内(IT)投与する。2日後、CAR T細胞(105〜109個)を、多様な経路、好ましくはIV経路、IP経路、またはIT経路を介して注射する。腫瘍体積およびマウスの生存を測定する。さらなる実験では、CAR T細胞療法の存在下における腫瘍退縮を測定するために、腫瘍体積が、100mm3を超える(例えば、200〜500mm3)ようにする。腫瘍モデルの例は、卵巣がんの異種移植モデルである。確立した卵巣がんモデルについては、0日目に、6〜12週齢の雌NOD/SCIDマウスまたはNOD/SCID/共通ガンマ鎖欠損マウスの脇腹に、1×106個のA1847細胞、SKOV3細胞、またはOVCAR細胞(例えば、系2、3、または5)を皮下接種する。約6週間を経て、腫瘍が触知可能となった後で、ヒト初代T細胞または胎盤由来の複能性細胞(PDMC)を活性化させ、記載した通りに、レンチウイルスCAR発現ベクターで形質導入する。T細胞拡大の2週間後、腫瘍負荷は、>100mm3である。次いで、マウスに、最適量のPsVを、IV注射、IP注射、またはIT注射し、2日後、CAR T細胞のIV注射を行った。卵巣がんの腹腔内モデルについては、6〜12週齢のNOD/SCIDマウスまたはNOD/SCID/共通ガンマ鎖欠損欠損マウスに、10×106個のA1847細胞、SKOV3細胞、またはOVCAR細胞(例えば、系2、3、または5)をIP注射する。腹膜接種の2週間後、確立されたA1847腫瘍を保有するマウスに、PsVを施し(IV、IP、またはIT)、2日後、CAR T細胞をIV注射する。マウスが苦しむか、または瀕死となったら、屠殺し、(例えば、ルシフェラーゼ発現腫瘍細胞の)イメージングにより、腫瘍量を優先的に定量する。全ての実験では、期間を通して血液を回収して、CAR T細胞の増殖および拡大を測定し、サイトカインの分泌を評価する。動物のサブセットを、多様な時点で安楽死させて、腫瘍の浸潤および腫瘍の生存を測定する。
抗原特異的CAR T細胞による、抗原を発現する腫瘍細胞の標的化の、in vivoにおける検証
PsVにより送達される腫瘍抗原
同系または異種移植腫瘍を、マッチさせたマウス株または免疫不全(例えば、NOD/SCID)マウスにおいて確立し、触知可能な腫瘍が得られるまで成長させる。異種移植腫瘍は、ヒト腫瘍細胞系、患者由来の(PDX)細胞系、および/または原発性ヒト患者腫瘍を含む。50〜100mm3の腫瘍を有するマウスを、処置のために無作為化する。最適濃度のPsVを、IV投与、IP投与、または腫瘍内(IT)投与する。2日後、CAR T細胞(105〜109個)を、多様な経路、好ましくはIV経路、IP経路、またはIT経路を介して注射する。腫瘍体積およびマウスの生存を測定する。さらなる実験では、CAR T細胞療法の存在下における腫瘍退縮を測定するために、腫瘍体積が、100mm3を超える(例えば、200〜500mm3)ようにする。腫瘍モデルの例は、卵巣がんの異種移植モデルである。確立した卵巣がんモデルについては、0日目に、6〜12週齢の雌NOD/SCIDマウスまたはNOD/SCID/共通ガンマ鎖欠損マウスの脇腹に、1×106個のA1847細胞、SKOV3細胞、またはOVCAR細胞(例えば、系2、3、または5)を皮下接種する。約6週間を経て、腫瘍が触知可能となった後で、ヒト初代T細胞または胎盤由来の複能性細胞(PDMC)を活性化させ、記載した通りに、レンチウイルスCAR発現ベクターで形質導入する。T細胞拡大の2週間後、腫瘍負荷は、>100mm3である。次いで、マウスに、最適量のPsVを、IV注射、IP注射、またはIT注射し、2日後、CAR T細胞のIV注射を行った。卵巣がんの腹腔内モデルについては、6〜12週齢のNOD/SCIDマウスまたはNOD/SCID/共通ガンマ鎖欠損欠損マウスに、10×106個のA1847細胞、SKOV3細胞、またはOVCAR細胞(例えば、系2、3、または5)をIP注射する。腹膜接種の2週間後、確立されたA1847腫瘍を保有するマウスに、PsVを施し(IV、IP、またはIT)、2日後、CAR T細胞をIV注射する。マウスが苦しむか、または瀕死となったら、屠殺し、(例えば、ルシフェラーゼ発現腫瘍細胞の)イメージングにより、腫瘍量を優先的に定量する。全ての実験では、期間を通して血液を回収して、CAR T細胞の増殖および拡大を測定し、サイトカインの分泌を評価する。動物のサブセットを、多様な時点で安楽死させて、腫瘍の浸潤および腫瘍の生存を測定する。
同系腫瘍モデルの別の例は、がん遺伝子E6、E7、および変異体Ha−rasで形質転換された、マウス初代肺細胞に由来する腫瘍細胞であるTC1である(Lin、1996年)。皮下に植え込まれた腫瘍が、40〜60mm3のサイズに達したら、107〜1010感染単位の、腫瘍抗原を発現するPsVを、静脈内投与または腫瘍内投与する。2日後、形質導入され、拡大された抗原特異的CAR T細胞(105〜109個)または胎盤由来の複能性細胞(PDMC)を、例えば、静脈内経路、腹腔内経路、および腫瘍内経路を介して注射する。CAR T細胞は、腫瘍の表面において発現する外来抗原(例えば、PsVにより送達されたCD19)と、特異的に相互作用するため、腫瘍の成長を、特異的に阻害する。TC−1モデルではまた、抗腫瘍免疫が発生するのかどうかを決定するために、内因性腫瘍特異的タンパク質(HPV16 E6およびHPV16 E7)に対するT細胞応答を測定することにより、エピトープの拡散も測定することができる。
参考文献
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Davila ML, Kloss CC, Gunset G, Sadelain M. CD19 CAR-targeted T cells induce long-term remission and B Cell Aplasia in an immunocompetent mouse model of B cell acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2013 Apr 9;8(4):e61338.
Gallardo HF, Tan C, Ory D, Sadelain M. Recombinant retroviruses pseudotyped with the vesicular stomatitis virus G glycoprotein mediate both stable gene transfer and pseudotransduction in human peripheral blood lymphocytes. Blood. 1997 Aug 1;90(3):952-7.
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Lin KY, Guarnieri FG, Staveley-O'Carroll KF, Levitsky HI, August JT, Pardoll DM, Wu TC. Treatment of established tumors with a novel vaccine that enhances major histocompatibility class II presentation of tumor antigen. Cancer Res. 1996 Jan 1;56(1):21-6.
Salmon P, Trono D. Production and titration of lentiviral vectors. Curr Protoc Hum Genet. 2007 Jul;Chapter 12:Unit 12.10.
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Salmon P, Trono D. Production and titration of lentiviral vectors. Curr Protoc Hum Genet. 2007 Jul;Chapter 12:Unit 12.10.
均等物
当業者は、常習的な実験だけを使用して、本明細書で記載される本開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確認することが可能である。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、常習的な実験だけを使用して、本明細書で記載される本開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確認することが可能である。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本明細書で開示される、特許文献を含む、全ての参考文献は、参照によりそれらの全体において組み込まれる。
Claims (92)
- 抗原をコードする操作された核酸を被験体に送達するステップであって、該操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、
該抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。 - 前記抗原が、自己抗原、非自己抗原、またはこれらの組合せである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原が、非自己抗原である、請求項2に記載の方法。
- 前記非自己抗原が、細菌抗原、酵母抗原、原虫抗原、またはウイルス抗原である、請求項3に記載の方法。
- 前記非自己抗原が、合成抗原である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍抗原である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)である、請求項6に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン−3、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2のエピトープであるかまたはそれらを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、CD19のエピトープであるかまたはそれを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、全長CD19、CD19の断片、CD19の少なくとも1つのC2 Ig様ドメイン、またはCD19の直鎖状エピトープから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記抗原をコードする前記操作された核酸が、前記腫瘍選択的ビヒクル内に封入される、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルスまたはシュードウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍溶解性ウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、またはパルボウイルスである、請求項13に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、キメラウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 前記キメラウイルスが、アデノ随伴ウイルスと、腫瘍選択的ペプチドを表面に表すバクテリオファージとを操作することにより得られる、請求項15に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたアデノ随伴ウイルス(AAV)である、請求項12に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、パピローマウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項19に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、改変ヒトパピローマウイルスである、請求項19に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、非ヒトパピローマウイルスである、請求項19に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、改変非ヒトパピローマウイルスである、請求項22に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、シュードウイルスである、請求項12に記載の方法。
- 腫瘍選択的ビヒクルが、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス、ポリプレックス、ミセル、デンドリマー、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルであるかまたはそれらを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍標的化剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗原をコードする前記操作された核酸が、デオキシリボ核酸(DNA)である、請求項1に記載の方法。
- 抗原をコードする前記操作された核酸が、リボ核酸(RNA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)である、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、白血球である、請求項1に記載の方法。
- 前記白血球が、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球である、請求項30に記載の方法。
- 前記白血球が、リンパ球である、請求項31に記載の方法。
- 前記リンパ球が、T細胞、B細胞、NK細胞、またはNKT細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記リンパ球が、T細胞である、請求項33に記載の方法。
- 免疫細胞が、樹状細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記受容体が、組換え抗原受容体である、請求項1に記載の方法。
- 前記受容体が、キメラ抗原受容体である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して送達される、請求項1に記載の方法。
- 前記非経口経路が、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路、または皮下経路である、請求項38に記載の方法。
- 前記操作された核酸を、前記腫瘍に注射する、請求項1に記載の方法。
- 各々が異なる抗原をコードする、少なくとも2つの操作された核酸を被験体に送達するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を被験体に送達するステップであって、該操作された核酸は、腫瘍選択的ビヒクルを介して、または腫瘍内注射を介して送達される、ステップと、
該自己抗原に結合する受容体を発現する免疫細胞を該被験体に送達するステップと
を含む方法。 - 前記自己抗原が、腫瘍抗原である、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、腫瘍特異的抗原(TSA)または腫瘍関連抗原(TAA)である、請求項43に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART−1、MAGE−A3、糖タンパク質100(gp100)、NY−ESO−1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、カリクレイン4、KIF20A、レングシン、Meloe、MUC−1、MUC5AC、MUC−16、B7−H3、B7−H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFRファミリー、FAP、FRα、グリピカン−3、GD2、GD3、HLA−A1+MAGE1、IL−11Rα、IL−23Rα2、Lewis−Y、メソテリン、NKG2Dリガンド、PSMA、ROR1、サバイビン、TAG72、またはVEGFR2のエピトープであるかまたはそれらを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原が、ペプチドタグであるかまたはそれを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記ペプチドタグが、Hisタグ、FLAGタグ、CMVペプチド、SV5ペプチド、キチン結合タンパク質、マルトース結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、チオレドキシン、ポリ(NANP)、V5タグ、Mycタグ、HAタグ、AviTag、カルモジュリンタグ、ポリグルタミン酸タグ、Eタグ、Sタグ、SBPタグ、Softag 1、Strepタグ、TCタグ、V5タグ、VSVタグ、Xpressタグ、イソペプタグ、Spyタグ、BCCP、Haloタグ、Nusタグ、Fcタグ、およびTyタグからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、前記腫瘍選択的ビヒクル内に封入される、請求項42に記載の方法。
- 腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルス、ウイルス様粒子、またはシュードウイルスである、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍溶解性ウイルスである、請求項49に記載の方法。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、ワクシニアウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水泡性口炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、またはパルボウイルスである、請求項50に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、キメラウイルスである、請求項49に記載の方法。
- 前記キメラウイルスが、アデノ随伴ウイルスと、腫瘍選択的ペプチドを表面に表すバクテリオファージとを操作することにより得られる、請求項52に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたウイルスである、請求項49に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍細胞を標的とするように改変されたアデノ随伴ウイルス(AAV)である、請求項49に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、パピローマウイルスである、請求項49に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、請求項56に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、改変ヒトパピローマウイルスである、請求項56に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、非ヒトパピローマウイルスである、請求項56に記載の方法。
- 前記パピローマウイルスが、改変非ヒトパピローマウイルスであり、該改変非ヒトパピローマウイルスが、ウシパピローマウイルスである、請求項59に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、ウイルス様粒子である、請求項49に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、シュードウイルスである、請求項49に記載の方法。
- 腫瘍選択的ビヒクルが、天然ポリマー、合成ポリマー、カチオン性ペプチド、細胞透過性ペプチド、生分解性ナノ粒子、リポソーム、リポプレックス、ポリプレックス、ミセル、デンドリマー、ゲル、粘膜接着剤、またはシリコンナノニードルであるかまたはそれらを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、腫瘍標的化剤を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、デオキシリボ核酸(DNA)である、請求項42に記載の方法。
- 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、リボ核酸(RNA)である、請求項42に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)である、請求項66に記載の方法。
- 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、調節性RNAであるか、または調節タンパク質をコードする、請求項66に記載の方法。
- 前記自己抗原の発現を誘導する前記操作された核酸が、プロモーターを含有する、請求項65に記載の方法。
- 前記プロモーターが、天然プロモーターである、請求項69に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組換えプロモーターである、請求項69に記載の方法。
- 前記プロモーターが、構成的プロモーターである、請求項69に記載の方法。
- 前記構成的プロモーターが、CMVプロモーターである、請求項72に記載の方法。
- 前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項69に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターである、請求項69に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、白血球である、請求項42に記載の方法。
- 前記白血球が、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球である、請求項76に記載の方法。
- 前記白血球が、リンパ球である、請求項77に記載の方法。
- 前記リンパ球が、T細胞、B細胞、NK細胞、またはNKT細胞である、請求項78に記載の方法。
- 前記リンパ球が、T細胞である、請求項79に記載の方法。
- 免疫細胞が、樹状細胞である、請求項42に記載の方法。
- 前記受容体が、キメラ抗原受容体である、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍選択的ビヒクルが、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して送達される、請求項42に記載の方法。
- 前記非経口経路が、腹内経路、羊膜内経路、動脈内経路、関節内経路、胆管内経路、気管支内経路、嚢内経路、心臓内経路、軟骨内経路、仙骨内経路、海綿内経路、腔内経路、脳内経路、槽内経路、角膜内経路、歯冠内経路、冠動脈内経路、体内経路、頭蓋内経路、皮内経路、椎間板内経路、腺管内経路、十二指腸内経路、硬膜内経路、表皮内経路、食道内経路、胃内経路、歯肉内経路、回腸内経路、病巣内経路、管腔内経路、リンパ内経路、髄内経路、髄膜内経路、筋肉内経路、眼内経路、卵巣内経路、心膜内経路、腹腔内経路、胸膜内経路、前立腺内経路、肺内経路、眼内経路、洞内経路、脊髄内経路、滑膜内経路、腱内経路、精巣内経路、クモ膜下腔内経路、胸内経路、管内経路、鼓室内経路、子宮内経路、血管内経路、静脈内経路(ボーラスまたは点滴)、脳室内経路、膀胱内経路、または皮下経路である、請求項83に記載の方法。
- 前記操作された核酸を、前記腫瘍に注射する、請求項42に記載の方法。
- 抗原をコードする操作された核酸を腫瘍に送達するか、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、
2つの該抗原に結合する二重特異性抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。 - 前記二重特異性抗原受容体が、二重特異性T細胞受容体または二重特異性キメラ抗原受容体である、請求項86に記載の方法。
- 前記二重特異性抗原受容体が、前記腫瘍が天然で発現する自己抗原にも結合する、請求項87に記載の方法。
- 前記二重特異性抗原受容体がまた、単球上に存在する非腫瘍抗原にも結合し、阻害性シグナルをもたらす、請求項87に記載の方法。
- 2つの異なる抗原をコードする、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するか、または2つの異なる自己抗原の発現を誘導する、2つの操作された核酸を腫瘍に送達するステップと、
それぞれが、該2つの異なる抗原の各々に結合する、2つの異なる抗原受容体を発現する免疫細胞を該腫瘍に送達するステップと
を含む方法。 - 前記2つの異なる抗原受容体が、組換えT細胞受容体またはキメラ抗原受容体である、請求項90に記載の方法。
- 前記腫瘍が、眼腫瘍、黒色腫、頭頚部腫瘍、肺腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、または腎臓腫瘍である、請求項1に記載の方法。
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