HUT64555A - A method for linking nucleosides with syloxane bridge - Google Patents

A method for linking nucleosides with syloxane bridge Download PDF

Info

Publication number
HUT64555A
HUT64555A HU9300692A HU9300692A HUT64555A HU T64555 A HUT64555 A HU T64555A HU 9300692 A HU9300692 A HU 9300692A HU 9300692 A HU9300692 A HU 9300692A HU T64555 A HUT64555 A HU T64555A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nucleoside
process according
silylated
nucleosides
mmol
Prior art date
Application number
HU9300692A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300692D0 (en
Inventor
Alexander Ludvik Weis
Ashis Kumar Saha
Frederick Herman Hausheer
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9300692D0 publication Critical patent/HU9300692D0/hu
Publication of HUT64555A publication Critical patent/HUT64555A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás nukleozidok sziloxán-hiddal történő összekapcsolására, amelynek során egy 3'-szililezett nukleozidot egy védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatunk. A találmány kiterjed legalább egy sziloxánnal összekötött, nukleozidot tartalmazó oligonukleotidok előállítására.
A nukleinsavak, az RNS és DNS, a természetben előforduló oligonukleotidok. A jelen esetben az oligonukleotid kifejezés alatt nukleozidok homopolimer vagy heteropolimer szekvenciáját értjük, amelyekben a nukleozidokat foszfodiészter-hidak kötik össze.
A kémiai technológia fejlődésével több száz nukleozidból vagy bázisból álló oligonukleotidok szintetikus előállítása vált lehetségessé (Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach. M.J. Gait, IRL Press, Washington,D.C. USA (1984)). A szintetikus oligonukleotidok fontos tudományos és terápiás szerepet játszanak. A szintetikus oligodezoxinukleotidok például széles körben alkalmazhatók a rekombináns DNS technika területén. Az utóbbi években kimutatták, hogy a szintetikus oligonukleotidok terápiás célból antiszenz szerként alkalmazhatók a gén kifejeződés gátlására (Uhlman E. és Peyman A.: Chemical Reviews, 20(4), 544-583 (1990)).
Az antiszenz szer olyan vegyület, amely a megcélzott nukleinsav, igy RNS vagy DNS, nukleotid szekvenciájához kötődik vagy hibridizálódik, és igy gátolja annak funkcióját. Mivel az antiszenz szerek akár az RNS-sel, akár a DNS-sel hibridizálódnak, a gén kifejeződést az átírás, az RNS ·· ·
- 3 feldolgozás vagy lefordítás szintjén gátolják.
Jelenleg azonban az antiszenz szerek gyakorlati, tudományos és terápiás alkalmazását különböző technikai problémák gátolják (Klausner A.: Biotechnology, 8, 303-304 (1990); Armstrong L.: Business Week, 1990. március 5.). Problémát jelent például (1) az endogén nukleázok által okozott bomlás, (2) az előállítás magas költsége, (3) a cél nukleinsawal történő szekvencia specifikus hibridizálás hiánya, (4) a királis foszforatom miatt az egységesség hiánya és (5) a kívánt célmolekulához történő elszállítás nehézségei, például az egyes komponensek elégtelen oldódása, a membrán transzport és a celluláris nyomonkövetés elégtelensége miatt.
A stabil, a nukleázokkal szemben rezisztens, olcsón előállítható, és a célszekvenciához könnyen elszállítható és azzal könnyen hibridizálódó antiszenz szerek előállításának egyik lehetséges módja az internukleozid kötések módosítása.
A jelen esetben oligonukleotid analóg kifejezés alatt nukleozidok vagy analógjai olyan homopolimer vagy heteropolimer szekvenciáját értjük, amelyek foszfodiésztertől eltérő nukleozid közötti kötéseket tartalmaznak.
Általában két oligonukleotid analóg típus ismert. Az első tipus módosított foszfát kötéseket, a második típus nem-foszfát kötéseket tartalmaz (lásd Uhlman E. idézett * Λ • ·>··
- 4 müve).
A nem-foszfát tipusu intemukleozid kötésekre példaként említhetők a sziloxán, karbamát, karboxi-metil-észter, acetamidát, karbonát és tioéter kötések (lásd Uhlman E. idézett müve).
A találmány vonatkozásában elsősorban a sziloxán kötések vagy hidak lényegesek.
A nukleozidok között sziloxán-hid kötéseket tartalmazó dimer és hexamer nukleozidok és ezek előállítása ismert (Ogilvie K.K. és Cormier J.F.: Tetrahedron Letters, 26(35). 4159-4162 (1985); Cormier J.F. és Ogilvie K.K.: Nucleic Acids Research, 16(10), 4583-4594 (1988)).
Az ismert eljárások szerint egy 5’-védett nukleozidot egy szililező reagenssel reagáltatnak, majd a kapott 3’-szililezett nukleozidot egy védett nukleoziddal kapcsolják, és igy teljes egészében védett, 31,5'-szilil-hidat tartalmazó dinukleozidot kapnak. A védőcsoportot az egyik terminális nukleozidról eltávolitva további, védett nukleozidokkal végzett kapcsolási ciklusokkal állítják elő a kívánt láncot.
Ennél az eljárásnál bizonyos hátrányok jelentkeznek. Nukleozid polimer szintézise során a kívánt végterméket mintegy 35-46 %-os kitermeléssel kapják. Az alacsony kitermelés nemkivánt melléktermékek kialakulásának, igy 3',3'-szimmetrikus dimer kialakulásának köszönhető (Uhlman E. idézett müve), ami a nukleozid építőelemek önkonjugációja miatt következik be. Jelentős veszteséget okoz továbbá a polimer védőcsoportjainak eltávolítása.
A találmány értelmében a nukleozid egységeket úgy kapcsoljuk össze sziloxán-hiddal, hogy megakadályozzuk a 3',3'-dimer kialakulását. Az eljárás értelmében egy szililezett nukleozidot védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatjuk gátolt bázis katalízis jelenlétében. A védőcsoport nélküli nukleozid alkalmazása az Ogilvie és Cormier által javasolt eljárással összehasonlítva azzal az előnnyel jár, hogy nő a kívánt végtermék kitermelése, és a szintézis hatékonysága (ezáltal csökkennek a költségek).
A találmány szerinti eljárást előnyösen sztérikusan gátolt bázis katalízis jelenlétében hajtjuk végre, ami minimális szintre csökkenti a nemkívánatos 3', 3'-szimmetrikus dimerek kialakulását.
A találmány tárgya tehát eljárás nukleozidok sziloxán-hiddal történő összekapcsolására, amelynek során egy 3'-szililezett-5'-védett nukleozidot védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatunk gátolt bázis katalízis jelenlétében .
A sziloxán-hid a
R
I
- 0 - Si - 0 I R képlettel ábrázolható, ahol
R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy izopropilcsoport.
Szililezett nukleozidként és/vagy védőcsoport nélküli nukleozidként alkalmazhatók monomer nukleozidok, vagy egy • · · · · • ··· ·*··· • · · ····· ··· ·· ·· ·
- 6 oligonukleotid vagy oligonukleotid analóg 3'- vagy 5'-terminális nukleozidja. Monomer nukleozidként előnyösen alkalmazható a timidin, N6-benzoil-dezoxi-adenozin, N4-benzoil-dezoxi-citidin és N2-izobutil-dezoxi-guanozin.
A 3'-szililezett-5'-védett nukleozid és a védőcsoport nélküli nukleozid reakcióját előnyösen semleges vagy lúgos, aprotikus oldószerben végezzük. Lúgos, aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható a 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin acetonitril és dimetil-formamid elegyben felvett oldata.
A találmány tárgya továbbá eljárás sziloxán-hiddal összekötött nukleozidokat tartalmazó oligonukleotid analógok előállítására, amelynek során
a) egy 5'-védett nukleozidot bifunkcionális szililezőszerrel szililezünk,
b) a 3'-szililezett-5'-védett nukleozidot egy védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatjuk, és
c) az a) és b) lépéseket a kívánt oligonukleotid analóg előállításáig ismételjük.
Bifunkcionális szililezőszerként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek,
R
-R1 - Si - R1 I
R a képletben
R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R1 jelentése lehasadó csoport.
• · · · · * » · • · ··· ····· • · · · ····» ·«······ · · · · ,
- 7 Előnyösen alkalmazhatók azok a szimmetrikus szililezőszerek, amelyek képletében
R jelentése izopropilesöpört vagy metilcsoport és
RÍ jelentése lehasadócsoport, igy klóratom vagy -SO2CF3 képletű csoport.
Akár 5'-védett nukleoziáként, akár védőcsoport nélküli nukleozidként előnyösen alkalmazható a timidin, N6-benzoil-dezoxi-adenozin, N4-benzoil-dezoxi-citidin vagy N2-izobutil-dezoxi-guanozin.
Az a) és b) lépést előnyösen lúgos, aprotikus oldószerben, elsősorban 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin acetonitril és dimetil-formamid elegyében, elsősorban 1:1 térfogatarányú elegyében felvett oldatában végezzük.
A találmány kiterjed továbbá sziloxán-hiddal összekötött nukleozidokat tartalmazó oligonukleotid analógok szilárd fázisú szintézisére, amelynek során
a) egy 5'-védett nukleozidot a szilárd hordozóhoz kötünk,
b) a megkötött nukleozid védőcsoportját eltávolítjuk,
c) a védőcsoport nélküli nukleozidot 31-szililezett-5’-védett nukleoziddal reagáltatjuk bázis katalízis és semleges vagy lúgos, aprotikus oldószer jelenlétében,
d) a reagálatlan nukleozidokat blokkoljuk,
e) ab), c) és d) lépést a kívánt hosszúságú oligonukleotid analóg előállításáig ismételjük, és
f) az oligonukleotid analógot eltávolítjuk a szilárd • · · ♦ ····· ········ · · · · ·
- 8 hordozóról.
Az oligonukleotid analógban a nukleozidokat összekötő sziloxán-hid a (II) általános képlettel ábrázolható.
R
I [nukleozid] - Sí - [nukleozid] (II)
I R
A szilárd fázisú eljárásban a találmány szerinti bázis katalízist előnyösen gátolt bázissal, elsősorban 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridinnel végezzük. Általában egy bázis, igy imidazol is jelen van a szililezett köztitermék stabilizálása érdekében. Az említett bázis elősegíti továbbá a kitermelés javítását. Aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható az acetonitril és dimetil-formamid elegye, elsősorban mintegy 1:1 térfogatarányu elegye. A kapott oligonukleotid analóg eltávolítását a szilárd hordozóról előnyösen vizes ammóniával végezzük izopropanolban és acetonitrilben.
Mint fent említettük, a sziloxán-hiddal összekapcsolt nukleozidokat úgy szintetizáljuk, hogy egy 3'-szililezett-5'-védett nukleozidot egy védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáItatunk.
A találmány értelmében sziloxán-hid alatt
R
I
- o - Si - o I R általános képletű dialkil-szilil kapcsolócsoportot értünk, ahol
R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
* · * · ····* ·♦······ · · ·· ·
- 9 A találmány szerint előnyösen olyan dialkil-szilil kapcsolócsoportot építünk ki, amelynek fenti képletében R jelentése izopropilcsoport vagy metilcsoport.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3'-szililezett-5 -védett nukleozid a szokásos módon előállítható. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy 3’-hidroxi1-5'-védett nukleozidot egy bifunkcionális szililező reagenssel reagáltatunk lúgos, aprotikus oldatban. Az 5'-szénatomon található hidroxilcsoport blokkolására alkalmazott védőcsoportot a sav stabilitása alapján választjuk ki. Védőcsoportként bármely szokásos védőcsoport alkalmazható, ezen belül előnyös a tritilcsoport, elsősorban monometoxi-tritilcsoport és dimetoxi-tritilcsoport, ahol különösen előnyös a dimetoxi-tritilcsoport (DMT).
A találmány szerinti eljárás során bifunkcionális szililezőszerként előnyösen (I) általános képletü
R i I.
-R1 - SÍ - R1 - (I)
I
R vegyületet alkalmazunk, a képletben R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,
RÍ jelentése lehasadó csoport.
Előnyösen szimmetrikus (I) általános képletü szililező reagenst alkalmazunk, ahol
R jelentése izopropilcsoport vagy metilcsoport, Rí jelentése klóratom vagy -SO2CF3 képletü csoport.
A reakcióközegként szolgáló lúgos, aprotikus oldatként • · · · · · • · · · · ·····
- 10 előnyösen valamely proton akceptort, igy bázist tartalmazó aprotikus oldószert használunk. Ennek során bármely szokásos bázis és oldószer felhasználható, ahol bázisként előnyösen alkalmazhatók a gátolt bázisok, igy a 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin, mig oldószerként előnyösen alkalmazható a dimetil-formamid (DMF) és az acetonitril (CH3CN) elegye.
A találmány szerinti eljárás során nukleoziáként alkalmazhatók oxinukleotidok és dezoxinukleotidok. Az ilyen nukleozidok purin és pirimidin részét az exociklikus aminocsoporton kívánt esetben védjük. Az exociklikus aminocsoport védőcsoportjaként az adenin és citozin esetében előnyösen benzoilcsoportot, mig a guanin esetében elányösen izobutilcsoportot alkalmazunk. A guanin kívánt esetben az O6 pozícióban is védhető.
A találmány szerinti eljáráshoz 3’-szililezett nukleoziáként alkalmazható valamely nukleoziá monomer vagy egy oligonukleotiá vagy oligonukleotid analóg 3'-terminális nukleozidja. A találmány szerinti eljárás során az 3' és 5' helyzetben védőcsoport nélküli nukleoziáként alkalmazható valamely nukleozid monomer vagy egy oligonukleotid vagy oligonukleotid analóg 5'-terminális nukleozidja, ahol mind a 3·-terminális nukleozid, mind az 5'-terminális nukleozid védőcsoport nélkül áll. Oligonukleotid analógként tetszőleges tipusu internukleozid kötéseket tartalmazó analógok felhasználhatók.
A találmány szerinti eljárás felhasználható olyan oligonukleotid analógok előállítására, amelyek a nukleozidok • · · * · · « • ··· ··«· · • · · ····· között csak sziloxán kötéseket tartalmaznak. Az ilyen oligonukleotid analógok előállítását módosított folyadékfázisú vagy szilárd fázisú szintézissel (lásd Gait idézett müve) végezzük.
Az előnyös folyadékfázisu eljárásnál egy monomer 3'-szililezett-5'-védett nukleozidot egy első monomer védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatunk, majd a szililcsoporttal összekapcsolt (3' --^5’) és 5' helyzetében védett dinukleozid terméket (nukleozid dimer) egy bifunkcionális szililező reagenssel és egy második védőcsoport nélküli monomer nukleoziddal reagáltatjuk, amikoris szililcsoporttal összekapcsolt és 5’ helyzetében védett trimert (trinukleozid) kapunk. A lánc meghosszabbításához a fenti lépéseket a kívánt hosszúságú oligonukleotid analóg (nukleozid polimer) előállításáig ismételjük.
Egy alternatív és előnyös változat értelmében a lánc meghosszabbításához az 5'-védett, szililcsoporttal összekapcsolt polimert izoláljuk, az 5' védőcsoportot eltávolítjuk, és a védőcsoport nélküli monomer nukleozid helyett az ilyen, védőcsoport nélküli nukleozid polimert alkalmazzuk. Ennél a megoldásnál a lánc meghosszabbítása sokkal gyorsabb és sztöchiometrikusan hatékonyabb (például trimer + dimer vagy trimer + trimer).
Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a nukleozidok között sziloxán-hiddal összekapcsolt oligonukleotid analógokat módosított, szilárd fázisú szintézissel állítjuk elő, amelynek során a találmány szerinti összekapcsolási • ·
- 12 eljárást alkalmazzuk.
A szilárd fázisú szintézis kezdeti lépésében egy 5'-védett nukleozidot kapcsolunk valamely szilárd hordozóanyaghoz, előnyösen szabályos zsugorított üveg (CPG) hordozóhoz. A nukleozidot a CPG hordozóhoz előnyösen egy szukcinát híddal kapcsoljuk a nukleozid 3’-helyzetű hidroxilcsoportján keresztül. A nukleozidnak a szilárd hordozóhoz történő hozzákapcsolásához azonban bármely ismert eljárás felhasználható. A CPG hordozóhoz kapcsolt 51-védett nukleozid a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető.
Az első nukleozidnak a szilárd hordozóhoz történő hozzákapcsolását követően a lánc meghosszabbítását a következő lépések sorozatával végezzük:
A megkötött nukleozidról eltávolítjuk az 5'-hidroxilcsoport védőcsoportját, hozzáadjuk az 5'-védett-3'-szililezett nukleozidot és az aktiváló reagenst, majd a reagálatlan láncot blokkoljuk.
A megkötött nukleozid 5'-helyzetű hidroxilcsoportját blokkoló védőcsoportot általában savval, előnyösen triklór-ecetsawal távolitjuk el.
Az aktiváláshoz a szililezett nukleozid hozzáadását aktiválószerként valamely gátolt bázis jelenlétében végezzük. Az aktiválószerként előnyösen alkalmazható gátolt bázisokra, példaként említhető a 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin. Oldószerként előnyösen alkalmazható az acetonitril és dimetil-formamid elegye. A reagálatlan láncot valamely lezáró reagenssel, igy ecetsav-anhidriddel vagy N-metil-
-imidazollal zárjuk le, blokkoljuk.
A kívánt oligonukleotid lánc előállítása után a láncot leválasztjuk a szilárd hordozóról, és a védőcsoportokat a szokásos módon eltávolítjuk (lásd Gaits idézett müve).
A komplett lánc lehasitását a szilárd hordozóról előnyösen vizes ammónia oldattal végezzük izopropanolban és acetonitrilben.
Az ismertetett szilárd fázisú szintézissel tetszőleges hoszuságu, a nukleozidok között sziloxán kötéseket tartalmazó 3·,5·-összekötött nukleozid polimerek vagy oligonukleotid analógok állíthatók elő.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely más oligonukleotid szintézis módosítható analóg módon a nukleozidok között sziloxán kötéseket tartalmazó oligonukleotid analógok előállítása érdekében. Szakember számára nyilvánvaló továbbá, hogy a találmány szerinti eljárás az ismert eljárásokkal kombinálható, más tipusu internukleozid kötéseket vagy sziloxán kötéseket és más kötéseket együttesen tartalmazó oligonukleotidok vagy oligonukleotid analógok előállítása érdekében.
A találmány szerinti eljárás felhasználható tetszőleges oligonukleozid szekvenciák előállításához, amelyek olyan bázisokat tartalmaznak, amelyek a természetes DNS és RNS molekulákban előforduló bázisokat helyettesítve olyan oligonukleotid analógokat képeznek, amelyek a kívánt DNS vagy RNS szegmenssel hibridizálnak. Bázisként alkalmazható az adenin (A), citidin (C), guanin (G), uracil (U), timin (T), • · · ·
- 14 valamint ezek módosított származékai, például az 5-brómvagy 5-jód-uracil, 5-metil-citozin, izocitozin (2-amino-4-oxo-pirimidin), izoguanin (2-oxo-6-amino-purin), inozin (6-oxo-purin), 5-vinil-uracil és 5-vinil-citozin.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa · -O-Dimetoxi-tritil-3·-0-(5'-dimetil-szilil-3·-O-acetil-timidil)-timidin
4,0 g (7,35 mmól) 5’-O-dimetoxi-tritil-timidin 40 ml CH2C12~ben és 2,2 ml (16,16 mmól) trietilaminban felvett oldatát lassan 0,948 g (0,89 ml, 7,35 mmól) diklór-dimetil-szilán 100 ml CH2Cl2-ben felvett olatához fecskendezzük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN), majd 3 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,0 g (3,5 mmól) 3'-O-acetil-timidin és 2,2 ml (16,16 mmól) trietilamin 25 ml CH2Cl2-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 25 ml 5 % vizes NaHC03 hozzáadásával lezárjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers terméket (5,3 g) oszlopkromatográfiásan, szilikagélen etil-acetát/hexán gradienssel tisztítjuk.
• ·
- 15 Kitermelés: 670 mg (22 %).
Rf = 0,23 (EtOAc/hexán 7:3).
iH-NMR (300 MHz, CDC13): S = 9,02 (s, 1H, NH) , 8,95 (s, 1H, NH), 7,64 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41-7,27
(m, 9H), 6,84 (d, J=7,7 HZ, 4H) , 6,38 (m, 2H), 5,19
(d, J=5,6 HZ, 1H) , 4,61 (d, J=2, 5 Hz, 1H), 4,4 (s,
2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,79 (s, 6H) , 3,39 (ABq, J=10,4
Hz, ΔΥ = 67,3 Hz, 2H), 2, ,41- 2,26 (m, 4H), 2,09 (S,
3H) , 1,89 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 0,16 (S, 3H), 0,15
(s, 3H) .
FABMS (TG/G, 5 % HOAc): (M+H)+ = 884,6.
2. példa
5'-O-Dimetoxi-tritil-3'-O-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-tímidin
A módszer (gátolt bázis katalízis)
0,5 g (0,92 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-timidin és 47 mg (0,23 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 4 ml DMF-ben felvett oldatát 0,2 g (1,0 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin és 0,30 ml (1,0 mmól) diizopropil-szilil-bisz-triflát 5 ml CH3CN-ben felvett oldatához adagoljuk -40 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Hozzáadunk 70 mg (1,0 mmól), majd 193 mg (0,8 mmól) védőcsoport nélküli timidint. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd intenzív kevertetés közben 500 ml jeges • ·
- 16 • · · · · · • · · · ····· ········ ·· ·· · vízhez csepegtetjük. A kapott elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük, a nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 70 %.
Rf = 0,45 (5 % MeOH/EtOAc).
ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 9,85 (s, 2H, NH), 9,44 (S, 1H, NH), 7,64 (s, 1H), 7,41-7,24 (m, 10H) , 6,84 (d, J=7,8 HZ, 4H), 6,33 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J=2,56 Hz, 1H), 4,00 (d, J=3,36 Hz, 1H), 3,93 (ABq, J=3,7 Hz, 11,0 Hz, ΔΥ = =24,6, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,39 (ABq, J=3,0 Hz, 10,8 Hz, ΛΥ =49,5 Hz, 2H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,30-2,07 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,05-0,98 (m,
14H) .
13C NMR (CDCI3) : <5 = 164,84, 164, 80, 159,40, 151,72
151,25, 144,89, 136,16, 136,01, 135,86, 130,60,
128,58, 127,75, 113,80, 112,10, 111,42, 87,48,
87.38,
60,75,
17.39,
85,76,
55,57,
14,35,
85,48,
41,71,
12,69,
73,90,
40,85,
12,18,
71,70,
21,24,
12,10,
63,82,
17,52,
11,85.
63,48,
17,47,
FABMS (TG/G): (M+H)+ = 899.
Elemanalizis a C47H58N4O12Si (móltömeg 898) összegképlet alapján:
számolt: C 62,79 % H 6,50 % N 6,23 %;
talált: C 61,83 % H 6,53 % N 6,23 %.
B módszer (nem gátolt bázis katalízis)
3,54 g (6,65 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-timidin és 0,88 g (13,3 mmól) imidazol 18 ml DMF-ben felvett oldatát 1,22 g (1,20 ml, 6,62 mmól) diklór-diizopropil-szilán 4,5 ml DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,61 g (6,65 mmól) védőcsoport nélküli timidin és 0,9 g (1,33 mmól) imidazol 15 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezután intenzív kevertetés közben 1 liter jeges vízhez csepegtetjük, majd 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet szűrjük, a fehér csapadékot levegőn szárítjuk, és szilikagélen 60-100 % EtOAc/hexán gradienssel kromatografá1juk.
Kitermelés: 1,47 g (25 %) .
3. példa
N6-Benzoil-2 *-dezoxi-5'-o-dimetoxi-tritil-3’-o-(5’-diizopropil-szilil-timidil)-adenozin
3,28 g (5 mmól) N6-benzoil-21-dezoxi-5'-0-dimetoxi-tritil-adenozin és 0,68 g (10 mmól) imidazol 15 ml DMF-ben felvett oldatát lassan 0,9 ml (5 mmól) diklór-diizopropil-szilán 1,5 ml DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet «····♦ ·»· * · e·· ····« * · · · ····· ···♦···· ·« ·· «
- 18 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,81 g (7,5 mmól) timidin és 0,51 g (7,5 mmól) imidazol 20 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután intenzív kevertetés közben egy liter jeges vízhez csepegtetjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot (5,8 g) preparativ vékonyrétegkromatográfiásan (1 mm S1O2, % MeOH/EtOAc) tisztítjuk.
Kitermelés: 50 mg, 38 %.
Rf = 0,32 (2 % MeOH/EtOAc).
Í-H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 9,99 (s, 1H, NH) , 8,76 (S, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,55-7,13 (m, 13H), 6,74 (m, 4H), 6,42 (t, J=5,8 Hz,
1H, 6,25 (t, J=6,0 HZ, 1H), 4,96 (d, J=5,4 Hz, 1H),
4,48 (s, 1H), 4,19 (d, J=3,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 1H),
3,83-3,72 (m, 2H) , 3,72 (s, 6H), 3,38 (d, J=3,4 Hz,
2H), 2,83-2,76 (m, 1H) , 2,60-2,52 (m, 1H), 2,45-2,3
(m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 0,95 (m,
14H) .
FABMS (TG/G): (M-H)“ = 1011.
• · · • ··· • · 4 •··· ·· • * · • · 4 · • »· 44
4. példa
N4-Benzoil-2'-dezoxi-5·-O-dimetoxi-tritil-3'-O-(5·-0-diizopropil-szilil-tímidil)-citidin
A cím szerinti vegyületet a 3. példában leirt módon állítjuk elő. A nyers terméket preparativ vékonyréteg kromatográfiásan (1 mm S1O2, 3 % MeOH/EtOAc) tisztítjuk.
Becsült kitermelés: 70 %.
Rf = 0,40 (2 % MeOH/EtOAc).
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): <S = 9,54 (s,lH), NH) , 8,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,59-7,24 (m, 14H) , 6,83 (d, J=8,4 Hz, 4H), 6,25 (m, 2H) ,
4,58 (s, 1H), 4,46 (s, 1H) , 4,17 (s, 1H), 4,07-3,80 (m, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,39 (ABq, J=3,0 Hz, 10,9 Hz, ΔΥ= 29,1 HZ, 2H) , 2,84-2,78 (m, 1H) , 2,46-2,41 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 0,98 (m, 14H) .
FABMS (NBA): (M-H) = 987.
5. példa
3·-Szililezett-N4-benzoil-2'-dezoxi-5’-O-dimetoxi-tritil-citidin
A módszer
260 mg (0,4 mmól) N4-benzoil-2'-dezoxi-51-O-dimetoxi-tritil-citidin és 52 mg (0,8 mmól) imidazol 1,6 ml CH3CN-ben felvett oldatát lassan 72 μΐ (0,4 mmól) diklór-diizo propil-szilán 0,4 ml CH3CN-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet 30 percen keresztül -40 ’C hőmérsékleten, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, a terméket (3'-O-szililezett citidin) oszlopkromatográfiásan szilikagélen 60 % EtOAc/hexán - 100 % EtOAc - 1 % MeOH/EtOAc gradienssel tisztítjuk.
Kitermelés: 100 mg (28 %).
Rf = 0,71 (0,5 % MeOH/EtOAc).
Izolálható továbbá 50 mg 3',3'-szimmetrikus C-C dimer. XH-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 8,43 (d, J=7,6 Hz, 1H),
7,88 (d, J=8, 2 HZ, 2H), 7,60 -7,26 (m, 13H), 6,87
(d, J=8,4 Hz, 4H) , 6,25 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,71 (m,
1H), 4,10 (m, 1H) , 3,80 (s, 6H), 3,48 (ABq, J=3 Hz,
11 HZ, ΔΥ =30 HZ, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,35 (m, 1H) ,
0,97 (m, 14H).
FABMS (TG/G): (M+H)+ = 884,6.
B módszer
A 3',31-szimmetrikus dimer mennyiségének csökkentése érdekében 2,0 g (3,08 mmól) N4-benzoil-2'-dezoxi-5'-O-dimetoxi-tritil-citidin 5 ml DMF és 2 ml CH3CN elegyében felvett oldatát -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN) 1,0 ml (3,38 mmól) diizopropil-szilil-bisz-triflát és 700 mg (3,38 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 8 ml CH3CN-ben felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket «·*· ·«··
- 21 vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk.
6. példa
5·-O-Dimetoxi-tritil-3'-0-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-timidin detritilezése
200 mg (22 mmól) cim szerinti vegyület 4 ml CH2C12~ben felvett oldatát 6 ml, CH2C12~ben felvett, 3 %-os triklór-ecetsav oldathoz adagoljuk. A halvány narancssárga szinü oldatot 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 ml 5 % vizes NaHC03~hoz öntjük, és 5 % MeOH/EtOAc elegyével extraháljuk. A szerves fázist 10 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a nyers terméket őszlopkromatográfiásan szilikagélen EtOAc/hexán 60:40 - 10 % MeOH/EtOAc gradienssel tisztítjuk.
Kitermelés: 90 mg (70 %).
Rf = 0,40 (10 % MeOH/EtOAc).
ÍH-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 7,54 (s, 1H), 7,28 (s,
1H), 6,03 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H)
3,82- -3,69 (m, 3H) , 3,50 (m, 4H) , 2,06-1,97 (m
1,62 (s, 6H) , 0,85 (m, 14H) .
FABMS (TG/G): (M+H)+ = 597,3.
7. példa
5' -O-Dimetoxi-tritil-3 * -O- [5' -O-diizopropil-szilil-timidil-3'-O-(5'-O-diizopropil-szilil-tiidil) ]-timidin Chem. Abstr. Index név: timidin, 5'-O-[bisz(l-metil-etil)-szililén]-5'-O-defoszfinoko-timidili-(5’ -> 3')-5'-O-[bisz(1-metil-etil)-szililén]-5·-O-defoszfiniko-timidilil-(5' -> 3·)—5·—O-[bisz(4—metoxi—fenil)-fenil-metil]A módszer
8,0 g (14,7 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-timidin és 2,0 g (29,94 mmól) imidazol 40 ml DMF-ben felvett oldatát lassan 2,72 g (2,64 ml, 14,7 mmól) diklór-diizopropil-szilán 10 ml DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 3,56 g (14,7 mmól) timidin és 2,0 g (29,4 mmól) imidazol 40 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd nitrogén atmoszféra alatt 2,72 g (2,64 ml, 14,7 mmól) 10 ml DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 3,56 g (14,7 mmól) timidin és 2,0 g (29,4 mmól) imidazol 40 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet intenzív kevertetés közben 2 liter jeges vízre csepegtetjük, majd 30 percen keresztül kevertetjük. A csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. A fehér szilárd anyagot (27 g) 150 g szílikagélen 60-100 % EtOAc/hexán gradienssel oszlopkromatográfíásan tisztítjuk.
Kitermelés: 1,8 g (10 %) .
B módszer
1,0 g (1,11 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-31-O-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-timidin és 60 mg (0,28 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 3 ml DMF-ben felvett oldatát 0,504 g (0,360 ml, 1,22 mmól) diizopropil-szilil-bisz-triflát és 0,25 g (1,22 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 3 ml CI^CN-ben felvett oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,16 g (1,22 mmól) imidazol 2,5 ml C^CN-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 0,269 g (1,11 mmól) timidin 2 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük, majd intenzív kevertetés közben 1 liter jeges vízre csepegtetjük. 30 percen keresztül kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot (1,5 g) 20 ml hexánnal elkeverjük.
Kitermelés: 1,05 g (76 %).
Rf = 0,38 (5 % MeOH/EtOAc).
•J-H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 7,62 (s, 1H) , 7,36-7,22 (m, UH) , 6,80 (d, J=7,7 Hz, 4H) , 6,36-6,22 (m, 3H) , 4,62-4,54 (m, 2H), 4,45 (m, 1H) , 4,06-3,83 (m, 7H) ,
- 24 • · · « • · · ···· ·
3,75 (S, 6H) , 3,36 (ABq, J=10 Hz, 47,6 Hz, 2H)
2,45-2,30 (m, 3H) , 2,28-2,14 (m, 1H), 2,13-2,00 (m
2H), 1,85 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 0,9:
(m, 28H).
13C-NMR (CDCI3): δ = 164,54, 164,45, 164,33, 159,00
151,12, 150,99, 144,40, 135,73, 135,51, 135,40,
130,15, 128,16, 113,37, 111,54, 111,32, 111,07,
87,50, 87,02, 85,23, 85,02, 73,35, 72,98, 71,24,
63,28, 63,02, 55,15, 41,33, 40,64, 40,25, 17,04,
17,00, 16,92, 12,26, 11,70, 11,59, 11,53, 11,47.
FABMS (TG/G): (M+H)+ = 1252,5.
Elemanalizis a C63H84N6°17SI2 (móltömeg 1253,6) összegképlet alapján:
számolt: C 60,38 %, H 6,71 %, N 6,71 %;
talált: C 60,44 %, H 6,84 %, N 6,56 %.
8. példa
5' -O-Dimetoxi-tritil-trimer detrililezése
0,80 g (0,638 mmól) 51-O-dimetoxi-tritil-trimer 12 ml CH2C12~ben felvett oldatát 14 ml 3 térfogat%-os triklór-ecetsav/CH2Cl2 elegyhez adjuk. A halvány narancssárga oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml 5 % vizes NaHCC^-ra öntjük, és 5 % MeOH/EtOAc eleggyel extraháljuk. A szerves fázist 20 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket szilikagélen 100-95 % EtOAc/MeOH gradienssel oszlopkromatográfiásan ····· ··· • · · · · ««··· ········ ·· «· ·
- 26 sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket preparativ reverz fázisú HPLC segítségével (Ultrasphere ODS, 20 % 0,01 mól/1 trietil-ammónium-acetát, pH = 7,5, 80 % CH3CN) tisztítjuk.
Kitermelés: 10 mg (31 %).
Rf = 0,16 (5 % MeOH/EtOAc).
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 7,65 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 12H) , 6,85 (d, J=7,7 Hz, 4H), 6,38-6,27 (m,4H), 4,66-4,45 (m, 4H), 4,10-3,85 (m, 10H), 3,80 (s, 6H), 3,39 (ABq, J=ll Hz, ΔΓ =45 Hz, 2H), 2,45-2,08 (m, 8H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,87 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), 1,03 (m, 42H).
FABMS (TG/G): (M+H)+ = 1608,3.
(M+Na)+ = 1630,0.
10, példa
Szilil-hidakat tartalmazó pentatimidil nukleotid analóg mg (58,4 μιηόΐ) 5'-dimetoxi-tritil-trimer és 6 mg (29,2 μπιόΐ) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 600 μΐ DMF-ben felvett oldatát lassan 17,5 μΐ (58,4 μιηόΐ) diizopropil-szilil-bisz-trif lát és 12 mg (58,4 μπιόΐ) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 300 μΐ DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük egy hütött, 5 ml-es gömblombikban -40 °C hőmérsékleten (száraz jég és CH3CN). A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 50,6 mg (55,5 μιηόΐ) detritilezett dimer és 6,75 mg (100 μιηόΐ) imidazol 300 μΐ DMF-ben felvett oldatát • * » · • · « · · « « · • · · · · · · • · · · ·
- 27 adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. 2 ml 5 % vizes NaHC03 oldatot adunk hozzá, kétszer 10 ml
CHC13~mal extraháljuk, 2 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk.
FABMS (TG/G) : (M+H) + = 1961.
Fragmens ionok: 1900, 1607, 1252, 898 és 544.
FABMS (NBA) : (M-H)“ = 1961.
11. példa
Timidin-dekanukleotid szilárd fázisú szintézise
A. Monomer szintézis egység előállítása
0,60 ml (2 mmól) diizopropil-szilil-bisz-triflátót csepegtetünk 0,41 g (2 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 5 ml CH3CN-ben felvett oldatához egy 100 ml-es gömblombikban nitrogén atmoszféra alatt. A tiszta oldatot -40 °C hőmérsékletre (száraz jég és CH3CN) hütjük, és 1,0 g (1,84 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-timidin és 94 mg (0,46 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 5 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 250 mg (3,7 mmól) imidazol 4 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, végül 5 ml Cí^CN-nel 0,1 mól/1 végső koncentrációra hígítjuk.
• · · · * · • · · · · · · · a ········ ·· ·· ·
- 28 B. A dekanukleotid előállítása
Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd szilárd fázisú automatikus szintetizátorban dekanukleotidot állítunk elő.
ÍH-NMR (300 MHz, CD3OH): S = 7,55-7,47 (m, 10H), 6,23-6,33 (m, 10H), 4,69 (s, br, 9H), 4,40 (s, br, 1H), 4,10-3,40 (m, 19H), 3,25-3,08 (m, 1H) , 2,55-2,20 (m, 20H), 1,87 (s, br, 27H), 1,30 (s, br, 3H), 1,08 (m, 126H).
FABMS (TG/G): (M-H)- = 3434,2;
(M+H)+ = 3433,7.
FABMS (NBA): (M-H)“ = 3435,2.
Képlet: C154H248N2QO5Q; móltömeg: 3432,5.
12. példa
51-O-Dimetoxi-tritil-3·-O-(5·-O-dimetoxi-tritil-3'-O-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-timidin-3’-N, N-diizopropil-(2-ciano-etil)-foszforamidit mg (0,1 mmól) 5'-O-dimetoxi-tritil-dimert 6 ml tetrahidrofurán/piridin 2:1 elegyből kétszer bepárlunk, majd 500 μΐ THF-ben oldjuk, és kevertetés közben 4 mg 4-dimetil-amino-piridin, 87 μΐ (0,4 mmól) CaH2-ből desztillált diizopropil-etil-amin és 28,77 μΐ (0,15 mmól) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamidit 500 μΐ THF-ben felvett oldatához csepegtetjük nitrogén atmoszférában szobahőmér29 sékleten. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd a nyomnyi 5’-O-dimetoxi-tritil-3'-O-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-timidin eltávolítása érdekében további 5 μΐ (0,025 mmól) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamiditet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, 10 ml EtOAc-t (5 ml sóoldattal előre mosva) adunk hozzá, kétszer 2 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen EtOAc/hexán 1:1 eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 82 mg (74,5 %).
Rf = 0,70 (1 % MeOH/EtOAc).
1H-:
13C
NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 8,96 (s, br, 1H),
7,64 (s, 1H) , 7,40-7,22 (m, 10H), 6,84 (d, J=8,8
4H), 6,40 (t, J=6,5 Hz, 1H) , 6,27 (t, J=6,5 Hz,
1H), 4,67 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,10 (m, 2H),
3,93 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,80 (s, 6H), 3,61
(m, 2H), 3,39 (ABq, J=4 Hz, 10 Hz, AV=42 Hz, 2H)
2,64 (m, 2H) , 2,53-2,05 (m, 4H), 1,86 (s, 3H),
1,51 (s, 3H) , 1,26 (m, 2H) , 1,17 (m, 12H), 1,01
(m, 14H).
!-NMR (CDCI3) : δ = 163,58 , 163,44, 158,72,
t
HZ,
150,14, 144,18, 135,47, 135,25, 129,.99, 127,99,
127,16, 117,58, 113,26, 111,16, 111,02, 110,94,
86,96, 86,23, 85,82, 85,74, 84,90, 84,74, 84, 64,
73,41, 73,22, 63,40, 62,89, 62,70, 58,25, 58, 17,
57,98, 57,87, 55,23, 43,36, 43,17, 41,47, 39, 69,
39,47, 24,52, 24,44, 22,96, 20,42, 20,32, 17, 24,
• ·
- 30 17,05, 12,44, 11,92, 11,71, 11,57.
31p -NMR (CDC13, referencia H3PO4) : 8 = 149,16 •
IR (KBr): 3192, 3058, 2965, 2932, 2868, 2838, 2246
1693, 1608, 1510, 1465, 1398, 1382, 1365, 1322
1289, 1274, 1251, 1199, 1179, 1158, 1129, 1084
1064, 1035, 1003, 978, 913, 885, 828, 812 , 794
773, 756, 727, 702 cm-1.
FABMS (NBA): (M+H)+ = 1099.
Elemanalizis a C56H75N6O13PSi (móltömeg 1100) összegképlet alapján:
számolt: C 61,19 %, H 6,88 %, N 7,64 %;
talált: C 60,60 %, H 6,87 %, N 7,60 %.
13. példa
5' -O-Dimetoxi-tritil-3' -O- [ 5' -O-diizopropil-szilil-timidil-3'-O-(5'-O-diizopropil-szilil-timidil)-timidin-3’-Ν,Ν-diizopropil-(2-ciano-etil)-foszforamidit (trimer)
550 mg (0,44 mmól) 5'-dimetoxi-tritil-trimert 20 ml THF és 10 ml piridin elegyéből kétszer bepárlunk, majd 2 ml CH2C12~ben oldjuk, és 20 mg 4-dimetil-amino-piridin,
370 μΐ (1,69 mmól) CaH2-ből desztillált diizopropil-etilamin és 120 μ.1 (0,64 mmól) 2-ciano-etil-N,N-diizopropil-klór-foszforamidit 2,0 ml Cí^C^-ben felvett oldatához csepegtetjük kevertetés közben nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre mele • · · · ·
- 31 gitjük, 1 órán keresztül kevertetjíik, 50 ml EtOAc-ba (25 ml sóoldattal előre mosva) öntjük, kétszer 20 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan (10 g szilikagél, EtOAc) tisztítjuk.
Kitermelés: 320 mg (64 %).
Rf « 0,76 (EtOAc).
ÍH-NMR (300 MHZ, CDC13): δ = 7,63 (S, 1H), 7,41-7,22
(m, UH) , 6,83 (d, J=7,8 HZ, 4H), 6,40-6,24 (m, 3H)
4,67 -4,54 (m, 3H) , 4,13- 3,85 (m, 7H), 3,75 (s, 6H),
3,55 (m, 2H), 3,48 -3,28 (m, 2H) , 2,74 (t, J=6 HZ,
2H) , 2,45-2,03 (m, 6H) , 1,88 (s, 3H), 1,83 (S, 3H),
1,50 (s, 3H), 1,28 -1,13 (m, 14H) , 1,00 (m, 28H).
FABMS (NBA): (M-H) - = 1453.
14. példa
5·-O-Dimetoxi-tritil-3·-o-(3'-O-dimetoxi-tritil-timidil)-timidin (3',3'-dimer)
A 3',5’-timidin-timidin-dimer 14. példa szerinti szililezése során fő melléktermékként 3',3'-dimer keletkezik. A cim szerinti vegyületet a nyers reakciótermékből (800 mg) oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 60-90 % EtOAc/hexán) izoláljuk.
Rf = 0,41 (60 % EtOAc/hexán).
l-H-NMR (300 MHz, CDC13); <5 = 9,95 (s, br, 1H, NH) ,
8,63 (s, br, 1H, NH), 7,51 (s, 2H), 7,35-7,15 (m, 18H), 6,77 (d, J=8,7 Hz, 8H), 6,34 (m, 2H), 4,57
(d, J=4,3 HZ, 2H), 3,91 (s, 2H) , 3,71 (s, 12H), 3,24 (ABq, J=2,8 Hz, 10,7 Ηζ,Λ<=54 Hz, 4H) , 2,46 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,46 (s, 6H) , 0,88 (m, 14H).
FABMS (NBA): (M-H) “ = 1200,1.
15. példa
N6-Benzoil-2·-dezoxi-5·-O-dimetoxi-tritil-3·-O- (3 ·-0-diizopropil-szilil-Ne-benzoil-2'-dezoxi-5' -O-dimetoxi-tritil-adenozil)-adenozin
A 3’,3’-adenozin-timidin—dimer előállítása során a szílilezésí lépés fő melléktermékeként 3',3'-dimer keletkezik. A nyers termék (100 mg) egy részét preparativ vékonyrétegkromatográfiásan (1 mm S1O2, 3 % MeOH/EtOAc) tisztítva tiszta végterméket kapunk.
Rf = 0,45 (90 % EtOAc/hexán).
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): S = 8,60 (s, 2H), 8,14
(s, 2H), 8,00 (d, J=8Hz, 2H), 7, 62 (s, 2H) , 7,57
-7,04 (m, 22H) , 6,73 (d, J=9 HZ, 8H) , 6,38 (m,
2H), 4,79 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,68 (s, 12H) ,
3,52-3,24 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,51 (m, 2H) ,
0,98 (m, 14H) .
FABMS (NBA) : (M+H) + = 1428,3
(M-H)- = 1426,4.
• · · · · · * • · ··· ··· • · · · · • · · · ··♦· ·· ··
16. példa
N4-Benzoil-2' -dezoxi-5 · -o-di>etoxi-tritil-3' -0- (3 * -0-diizopropil-szilil-li4-benzoil-2 · -dezoxi
-5' -O-dimetoxi-tritil-citidil) -citidin
Az N4-benzoil-2'-dezoxi-5'-O-dimetoxi-tritil-citidin 15.
példa szerinti szililezése során fő melléktermékként 3', 3’-dimer keletkezik. Ezt a dimert a nyers reakcióelegyből oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 60-100 % EtOAc/hexán -1 % EtOAc/MeOH gradiens) tisztítva cim szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,31 (1 % MeOH/EtOAc) .
ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8,82 (s, br, 1H, NH),
8,28 (d, J=8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,89 (m,
4H), 7,63-7,24 (m, 26H), 6,85 (m, 8H) , 6,23 (m, 2H),
4,57 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 3,80 (s, 12H), 3,50-3,23 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,15 (m, 2H) , 0,96 (m, 14H).
FABMS (NBA): (M+H)+ = 1379,2;
(M-H)“ = 1378,2.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás nukleozidok sziloxán-hiddal történő összekapcsolására, azzal jellemezve, hogy egy 3'-szililezett-5'-védett nukleozidot védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatunk bázis katalízis jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    R
    I
    - 0 - SÍ - 0 I
    R általános képletű sziloxán-hidat alakítunk ki, a képletben R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a képletben
    R jelentése izopropilcsoport vagy metilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésekként
    a) egy 5'-védett nukleozidot egy bifunkcionális szililező reagenssel szililezünk,
    b) a szililezett nukleozidot védőcsoport nélküli nukleoziddal reagáltatjuk bázis katalízis jelenlétében, és
    c) az a) és b) lépéseket ismételve oligonukleotid analógot állítunk elő.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililezett nukleozidként és védő- ···· ··*· • * · « · * ··· · · • · k ·« «· ·
    - 35 csoport nélküli nukleozidként monomer nukleozidot alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy monomer nukleozidként timidint, N6-benzoil-dezoxi-adenozint, N4-benzoil-dezoxi-citidint és/vagy N2-izobutil-dezoxi-guanozint alkalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililezett nukleozidként az oligonukleotid vagy oligonukleotid analóg 3'-terminális nukleozidját alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőcsoport nélküli nukleozidként egy oligonukleotid vagy oligonukleotid analóg 5'-terminális nukleozidját alkalmazzuk, ahol a 3'- és 5'-terminális nukleozidok védőcsoport nélkül állnak.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót semleges vagy lúgos aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin acetonitril és dimetil-formamid elegyében felvett oldatát alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szférikusán gátolt bázikus katalízist • · · · ·
    9 · · ·· alkalmazunk.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus katalizátorként 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint alkalmazunk.
  14. 14. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bifunkcionális szililező reagensként (I) általános képletű
    - RÍ
    Si - R1 vegyületet alkalmazunk, a képletben
    R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése klóratom vagy -SO2CF3 képletű csoport.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése egymástól függetlenül izopropilcsoport vagy metilcsoport.
HU9300692A 1990-09-12 1991-09-05 A method for linking nucleosides with syloxane bridge HUT64555A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/581,502 US5214134A (en) 1990-09-12 1990-09-12 Process of linking nucleosides with a siloxane bridge

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300692D0 HU9300692D0 (en) 1993-11-29
HUT64555A true HUT64555A (en) 1994-01-28

Family

ID=24325456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300692A HUT64555A (en) 1990-09-12 1991-09-05 A method for linking nucleosides with syloxane bridge

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5214134A (hu)
EP (1) EP0548189B1 (hu)
JP (1) JPH06506910A (hu)
KR (1) KR0173997B1 (hu)
AT (1) ATE116328T1 (hu)
AU (1) AU651289B2 (hu)
BR (1) BR9106838A (hu)
CA (1) CA2091559A1 (hu)
DE (1) DE69106376T2 (hu)
DK (1) DK0548189T3 (hu)
ES (1) ES2067246T3 (hu)
FI (1) FI931068A (hu)
GR (1) GR3015501T3 (hu)
HU (1) HUT64555A (hu)
IE (1) IE74706B1 (hu)
IL (1) IL99451A (hu)
MX (1) MX9101039A (hu)
MY (1) MY108078A (hu)
NO (1) NO930896L (hu)
NZ (1) NZ239544A (hu)
PT (1) PT98931B (hu)
RU (1) RU2079508C1 (hu)
TW (1) TW215440B (hu)
WO (1) WO1992004364A1 (hu)

Families Citing this family (818)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9106729A (pt) * 1990-08-03 1993-07-20 Sterling Winthrop Inc Composto,processos para inibir a degradacao por nuclease de compostos e para estabilizar sequencias de nicleotideos ou oligonucleosideos,composicao utilizavel para inibir expressao de genes e processo para inibir expressao de genes em um mamifero necessitando de tal tratamento
US5965722A (en) * 1991-05-21 1999-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US5571903A (en) * 1993-07-09 1996-11-05 Lynx Therapeutics, Inc. Auto-ligating oligonucleotide compounds
EP0728139B1 (en) 1993-09-03 2003-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5646155A (en) * 1994-05-12 1997-07-08 University Of Massachusetts Medical Center Drugs to prevent recurrent herpes virus infections
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5856464A (en) * 1995-06-07 1999-01-05 Lajolla Pharmaceutical Company Selective capping solution phase oligonucleotide synthesis
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040171028A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20050042647A1 (en) * 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20070275921A1 (en) * 1996-06-06 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading
SE9603171D0 (sv) 1996-08-30 1996-08-30 Marek Kwiatkowski Solid phase synthesis
US6111085A (en) 1996-09-13 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6127533A (en) * 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
JP2002510319A (ja) 1997-07-01 2002-04-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US7321828B2 (en) * 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US20040186071A1 (en) * 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
AU753270B2 (en) * 1998-05-21 2002-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
EP1469009A2 (en) * 1998-05-21 2004-10-20 Isis Parmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6673912B1 (en) 1998-08-07 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-O-aminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US20040009938A1 (en) * 1998-08-07 2004-01-15 Muthiah Manoharan Methods of enhancing renal uptake of oligonucleotides
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
CA2344653A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US6127124A (en) * 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US7534605B2 (en) * 1999-06-08 2009-05-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) * 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US20030190644A1 (en) * 1999-10-13 2003-10-09 Andreas Braun Methods for generating databases and databases for identifying polymorphic genetic markers
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
WO2001079284A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Wight Thomas N Therapeutic compounds and methods for formulating v3, a versican isoform
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6656700B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-02 Amersham Plc Isoforms of human pregnancy-associated protein-E
US6686188B2 (en) * 2000-05-26 2004-02-03 Amersham Plc Polynucleotide encoding a human myosin-like polypeptide expressed predominantly in heart and muscle
US20060166227A1 (en) * 2000-06-20 2006-07-27 Stephen Kingsmore Protein expression profiling
US6323009B1 (en) * 2000-06-28 2001-11-27 Molecular Staging, Inc. Multiply-primed amplification of nucleic acid sequences
US6958214B2 (en) 2000-07-10 2005-10-25 Sequenom, Inc. Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US20020123474A1 (en) * 2000-10-04 2002-09-05 Shannon Mark E. Human GTP-Rho binding protein2
AU2001296846B2 (en) 2000-10-12 2007-07-05 University Of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US6573051B2 (en) * 2001-03-09 2003-06-03 Molecular Staging, Inc. Open circle probes with intramolecular stem structures
AU2002257067A1 (en) 2001-03-14 2002-09-24 Myriad Genetics, Inc Tsg101-gag interaction and use thereof
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR100628425B1 (ko) 2001-06-20 2006-09-28 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
CA2790034A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
WO2003013437A2 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 University Of Delaware Compositions and methods for the prevention and treatment of huntington's disease
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US20040096880A1 (en) * 2001-08-07 2004-05-20 Kmiec Eric B. Compositions and methods for the treatment of diseases exhibiting protein misassembly and aggregation
US20060068405A1 (en) * 2004-01-27 2006-03-30 Alex Diber Methods and systems for annotating biomolecular sequences
AU2002330015B2 (en) 2001-09-18 2008-02-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
NZ566396A (en) 2001-10-09 2009-07-31 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expressions
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US20030224380A1 (en) * 2001-10-25 2003-12-04 The General Hospital Corporation Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
AU2002364945A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-09 Neurogenetics, Inc. Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
US20030170678A1 (en) * 2001-10-25 2003-09-11 Neurogenetics, Inc. Genetic markers for Alzheimer's disease and methods using the same
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
CA2471431A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Gamida-Cell Ltd. Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
US7553619B2 (en) * 2002-02-08 2009-06-30 Qiagen Gmbh Detection method using dissociated rolling circle amplification
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US6800751B2 (en) * 2002-04-11 2004-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7432342B2 (en) * 2002-05-03 2008-10-07 Sequenom, Inc. Kinase anchor protein muteins, peptides thereof and related documents
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US20050221326A1 (en) * 2002-06-12 2005-10-06 Avi Orr-Urtreger Oligonucleotides antibodies and kits including same for treating prostate cancer and determining predisposition thereto
US20040092470A1 (en) * 2002-06-18 2004-05-13 Leonard Sherry A. Dry powder oligonucleotide formualtion, preparation and its uses
EP1575992A4 (en) 2002-08-05 2007-02-21 Univ Rochester CHIMERIC PROTEINS WITH PROTEIN TRANSDUCTION FIELD / DOMAINE DESAMINASE, ASSOCIATED COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES
EP2330194A3 (en) 2002-09-13 2011-10-12 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US7794931B2 (en) 2002-09-20 2010-09-14 Yale University Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
AU2003304203A1 (en) * 2002-10-29 2005-01-04 Pharmacia Corporation Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150606B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9150605B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004044181A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
PT1569695E (pt) 2002-11-13 2013-07-16 Genzyme Corp Modulação anti-sentido da expressão de apolipoproteína
US20060009378A1 (en) * 2002-11-14 2006-01-12 Itshak Golan Novel galectin sequences and compositions and methods utilizing same for treating or diagnosing arthritis and other chronic inflammatory diseases
CN100594037C (zh) 2002-11-15 2010-03-17 Musc研究发展基金会 通过补体受体2定向的补体调节剂
JP4555089B2 (ja) 2002-11-15 2010-09-29 モーフオテク・インコーポレーテツド ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
WO2004047749A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US9487823B2 (en) 2002-12-20 2016-11-08 Qiagen Gmbh Nucleic acid amplification
JP4886298B2 (ja) 2002-12-20 2012-02-29 キアゲン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 核酸増幅
US6977153B2 (en) * 2002-12-31 2005-12-20 Qiagen Gmbh Rolling circle amplification of RNA
DK1597366T3 (da) 2003-02-11 2013-02-25 Antisense Therapeutics Ltd Modulering af ekspression af insulin-lignende vækstfaktor receptor I
US7002006B2 (en) * 2003-02-12 2006-02-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Protection of nucleosides
AU2004215133B2 (en) 2003-02-27 2010-10-14 Yeda Research And Development Co. Ltd. Nucleic acid molecules, polypeptides, antibodies and compositions containing same useful for treating and detecting influenza virus infection
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20070141570A1 (en) * 2003-03-07 2007-06-21 Sequenom, Inc. Association of polymorphic kinase anchor proteins with cardiac phenotypes and related methods
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US8043834B2 (en) * 2003-03-31 2011-10-25 Qiagen Gmbh Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
US7276599B2 (en) * 2003-06-02 2007-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
BRPI0410886A (pt) 2003-06-03 2006-07-04 Isis Pharmaceuticals Inc composto de filamento duplo, composição farmacêutica, sal farmaceuticamente aceitável, métodos de modificação do ácido nucleico que codifica a survivina humana, de inibição da expressão da suvivina em células ou tecidos, e de tratamento de uma condição associada com a expressão ou superexpressão da suvivina, e, oligonucleotìdeo de rnai de filamento único
AU2004263830B2 (en) 2003-06-13 2008-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
US7125859B2 (en) * 2003-07-24 2006-10-24 Materials Evolution And Development Usa, Inc. Nucleic acid antioxidant compositions, methods for obtaining such compositions and formulations thereof
US7056332B2 (en) * 2003-07-24 2006-06-06 Materials Evolution And Development Usa, Inc. Nucleic acid biomaterials and methods of formation and use
US20050016555A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Lyles Mark B. Nucleic acid based filters
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
WO2005027962A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
US7425544B2 (en) 2003-09-18 2008-09-16 Eli Lilly And Company Modulation of eIF4E expression
US7125945B2 (en) * 2003-09-19 2006-10-24 Varian, Inc. Functionalized polymer for oligonucleotide purification
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
SI2295073T1 (sl) 2003-11-17 2014-07-31 Genentech, Inc. Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
WO2006054296A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Spectrum Dynamics Llc Methods of detecting prostate cancer
WO2005071080A2 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US8778900B2 (en) * 2004-01-22 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP1 expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US7842459B2 (en) * 2004-01-27 2010-11-30 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005089268A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
US20050244869A1 (en) * 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
WO2005097817A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050260755A1 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sequential delivery of oligomeric compounds
EP3034510A1 (en) 2004-04-30 2016-06-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
CA2564251C (en) 2004-05-21 2018-04-10 The Uab Research Foundation Variable lymphocyte receptors, related polypeptides and nucleic acids, and uses thereof
CA2569036A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Balkrishen Bhat Chimeric gapped oligomeric compositions
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US20090048192A1 (en) * 2004-06-03 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
WO2005121372A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
WO2006023880A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006030442A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
ES2729826T3 (es) * 2004-09-23 2019-11-06 Arc Medical Devices Inc Composiciones farmacéuticas y métodos relacionados para inhibir adherencias fibrosas o enfermedad inflamatoria usando fucanos con bajo contenido de sulfato
CA2588087A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
JP2008535796A (ja) 2005-03-10 2008-09-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 脈管の完全性を調節するための方法及び組成物
US7476733B2 (en) * 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
EP1863908B1 (de) 2005-04-01 2010-11-17 Qiagen GmbH Reverse transkription und amplifikation von rna bei simultaner degradierung von dna
EP2298829B1 (en) 2005-05-31 2017-09-20 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2006133022A2 (en) 2005-06-03 2006-12-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia
WO2006138145A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
AU2006267841B2 (en) 2005-07-07 2011-12-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Nucleic acid agents for downregulating H19, and methods of using same
DK2239327T3 (en) 2005-08-11 2015-05-18 Synthetic Genomics Inc A method for in vitro recombination
EP1915461B1 (en) 2005-08-17 2018-08-01 Dx4U GmbH Composition and method for determination of ck19 expression
WO2007027775A2 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for use in modulating mir-122a
EP1762627A1 (de) 2005-09-09 2007-03-14 Qiagen GmbH Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion
IL172297A (en) 2005-10-03 2016-03-31 Compugen Ltd Soluble vegfr-1 variants for the diagnosis of preeclampsia
EP2189522A1 (en) 2005-10-14 2010-05-26 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
CN101365801B (zh) 2005-10-28 2013-03-27 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制亨廷顿基因表达的组合物和方法
CA2626690A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
US7807652B2 (en) 2005-11-21 2010-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
JP2009524411A (ja) * 2005-12-21 2009-07-02 イェール ユニバーシティー リボスイッチの調節に関連した方法および組成物
WO2007087113A2 (en) 2005-12-28 2007-08-02 The Scripps Research Institute Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets
EP2216339A1 (en) 2006-01-16 2010-08-11 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof for diagnosis
EP2314594B1 (en) * 2006-01-27 2014-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007211082B2 (en) 2006-01-27 2012-09-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
KR101362681B1 (ko) 2006-03-31 2014-02-13 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｇ5 유전자의 발현을 억제하는 조성물 및 억제 방법
JP2009535383A (ja) * 2006-05-03 2009-10-01 バルティック テクロノジー デヴェロプメント，リミテッド 強く結合した塩基で修飾されたオリゴヌクレオチドと人工ヌクレアーゼを組み合わせたアンチセンス作用物質
WO2007143315A2 (en) * 2006-05-05 2007-12-13 Isis Pharmaceutical, Inc. Compounds and methods for modulating expression of pcsk9
CN103614375A (zh) 2006-05-11 2014-03-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法
US7666854B2 (en) * 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2007134181A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
BRPI0712034A2 (pt) 2006-05-19 2012-01-10 Alnylam Pharmaceuticals Inc modulação de rnai de aha e usos terapêuticos do mesmo
US7888498B2 (en) 2006-05-22 2011-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene
EP2023938A4 (en) * 2006-05-23 2010-11-10 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF THE EXPRESSION OF ChREBP
WO2008011473A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
EP2061799A4 (en) * 2006-09-11 2010-12-22 Univ Yale METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE OF LYSIN RIBOSWITCHES
AU2007299629C1 (en) 2006-09-21 2012-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the HAMP gene
KR101129509B1 (ko) 2006-10-03 2012-04-13 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 지질 함유 조성물
US20100166743A1 (en) 2006-10-06 2010-07-01 University Of Utah Research Foundation Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
US8999317B2 (en) 2006-11-01 2015-04-07 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
EP2104509A4 (en) 2006-12-11 2010-03-24 Univ Utah Res Found COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND VASCULAR PERMEABILITY
US20100129358A1 (en) 2006-12-22 2010-05-27 University Of Utah Research Foundation Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
ATE548454T1 (de) * 2007-01-16 2012-03-15 Yissum Res Dev Co Nukleinsäurewirkstoffe zur stilllegung von h19 zwecks behandlung rheumatoider arthritis
US20100196403A1 (en) * 2007-01-29 2010-08-05 Jacob Hochman Antibody conjugates for circumventing multi-drug resistance
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
CA2691066C (en) 2007-02-09 2018-07-31 Northwestern University Particles for detecting intracellular targets
MX2009009127A (es) * 2007-02-27 2009-10-19 Univ Northwestern Unión de moléculas a nanopartículas.
CN101801185A (zh) 2007-03-22 2010-08-11 耶鲁大学 与控制可变剪接的核糖开关有关的方法和组合物
PE20090064A1 (es) 2007-03-26 2009-03-02 Novartis Ag Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende
EP2905336A1 (en) 2007-03-29 2015-08-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
WO2008141275A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Johns Hopkins University Biomarkers for melanoma
US20100221821A1 (en) * 2007-05-29 2010-09-02 Yale University Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and rna processing
EP2426218A1 (en) 2007-05-29 2012-03-07 Yale University Riboswitches and methods and compositions for use of and with riboswitches
AU2008259907B2 (en) 2007-05-30 2014-12-04 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
DK2170917T3 (da) 2007-05-30 2012-10-08 Isis Pharmaceuticals Inc N-Substituerede bicycliske nukleinsyreanaloge med aminomethylenbro
US7807372B2 (en) * 2007-06-04 2010-10-05 Northwestern University Screening sequence selectivity of oligonucleotide-binding molecules using nanoparticle based colorimetric assay
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
CA2692579C (en) * 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US20100184823A1 (en) 2007-07-05 2010-07-22 Mark Aron Labow dsRNA For Treating Viral Infection
EP2188298B1 (en) 2007-08-15 2013-09-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
WO2009032693A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
JP5607530B2 (ja) 2007-09-04 2014-10-15 コンピュゲン エルティーディー． ポリペプチド並びにポリヌクレオチド、並びに薬剤および生物製剤生産のための薬剤標的としてのその利用
WO2009039466A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) * 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
BRPI0819193A2 (pt) * 2007-11-05 2017-05-23 Baltic Tech Dev Ltd uso de oligonucleotídeos com bases modificadas na hibridização de ácidos nucleicos.
US8097712B2 (en) 2007-11-07 2012-01-17 Beelogics Inc. Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof
WO2009067243A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of cd40 expression
US8546556B2 (en) * 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
AU2008335202A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Factor VII gene
WO2009086558A1 (en) 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
US8530640B2 (en) * 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
AU2009221775B2 (en) 2008-03-05 2015-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
US8426378B2 (en) * 2008-03-21 2013-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucelosides and methods for their use
US9290534B2 (en) * 2008-04-04 2016-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
PL2281042T3 (pl) 2008-04-18 2016-01-29 Baxter Int Kompozycja na bazie mikrosfer do zapobiegania i/lub cofania nowego przypadku cukrzycy autoimmunologicznej
WO2009134917A2 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Wyeth Methods for treating inflammation
US8082730B2 (en) * 2008-05-20 2011-12-27 Caterpillar Inc. Engine system having particulate reduction device and method
CN102089429A (zh) * 2008-07-15 2011-06-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于抑制TGF-β受体基因表达的组合物和方法
US20110237646A1 (en) * 2008-08-07 2011-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders
US8252762B2 (en) 2008-08-25 2012-08-28 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
EP2690175B1 (en) 2008-09-02 2016-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for combined inhibition of mutant EGFR gene and IL-6 expression
US8501805B2 (en) * 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
US8604192B2 (en) * 2008-09-24 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acids analogs
EP3109321B1 (en) 2008-09-25 2019-05-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene
EP2350043B9 (en) 2008-10-09 2014-08-20 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
KR101979134B1 (ko) 2008-10-15 2019-05-15 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 인자 １１ 발현의 조정
SI2344639T1 (sl) 2008-10-20 2015-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki inhibicije izražanja transtiretina
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8987435B2 (en) 2008-10-24 2015-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102216457A (zh) * 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制凝血因子vii基因的表达的组合物和方法
EP3335705A1 (en) 2008-11-24 2018-06-20 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
WO2010061393A1 (en) 2008-11-30 2010-06-03 Compugen Ltd. He4 variant nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof
CN102361985B (zh) 2008-12-04 2017-06-20 库尔纳公司 通过抑制肿瘤抑制基因的天然反义转录物治疗肿瘤抑制基因相关性疾病
MX2011005910A (es) 2008-12-04 2011-06-17 Opko Curna Llc Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (epo) mediante inhibicion del transcrito antisentido natural a eritropoyetina.
JP6099868B2 (ja) 2008-12-04 2017-03-22 クルナ・インコーポレーテッド サーチュイン１（ｓｉｒｔ１）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるサーチュイン１関連疾患の治療
US8734759B2 (en) 2008-12-05 2014-05-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing and treating motor neuron diseases
NZ593618A (en) 2008-12-10 2013-02-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
WO2010080554A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
EP2385760A4 (en) * 2009-01-08 2015-09-30 Univ Northwestern INHIBITION OF THE PRODUCTION OF BACTERIAL PROTEINS BY POLYVALENT CONJUGATES OF OLIGONUCLEOTIDE MODIFIED NANOPARTICLES
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
EP3243504A1 (en) 2009-01-29 2017-11-15 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation
AU2010211133A1 (en) * 2009-02-03 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for inhibiting expression of PTP1B genes
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
US8536320B2 (en) 2009-02-06 2013-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
EP2396408B1 (en) 2009-02-12 2017-09-20 CuRNA, Inc. Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf
PT2396038E (pt) 2009-02-12 2016-02-19 Curna Inc Tratamento das doenças associadas com o factor neurotrófico derivado do cérebro (bdnf) por inibição do produto antisenso natural da transcrição para bdnf
US20120041051A1 (en) 2009-02-26 2012-02-16 Kevin Fitzgerald Compositions And Methods For Inhibiting Expression Of MIG-12 Gene
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
WO2010102058A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
AU2010223967B2 (en) 2009-03-12 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
JP6116242B2 (ja) 2009-03-16 2017-04-19 クルナ・インコーポレーテッド 核因子（赤血球由来２）様２（ｎｒｆ２）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｎｒｆ２関連疾患の治療
US9708604B2 (en) 2009-03-17 2017-07-18 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (DLK1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DLK1
AU2010237001B2 (en) 2009-04-15 2016-07-07 Northwestern University Delivery of oligonucleotide-functionalized nanoparticles
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EP2424987B1 (en) 2009-05-01 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg
SG10201402054UA (en) 2009-05-05 2014-09-26 Muthiah Manoharan Lipid compositions
CA2760706C (en) 2009-05-05 2019-08-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
KR101835889B1 (ko) 2009-05-06 2018-03-08 큐알엔에이, 인크. 지질 수송 및 대사 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 지질 수송 및 대사 유전자 관련된 질환의 치료
JP6250930B2 (ja) 2009-05-06 2017-12-20 クルナ・インコーポレーテッド トリステトラプロリン（ｔｔｐ）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｔｔｐ関連疾患の治療
WO2010132665A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Yale University Gemm riboswitches, structure-based compound design with gemm riboswitches, and methods and compositions for use of and with gemm riboswitches
CA2759838A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for inhibiting expression of glucocorticoid receptor (gcr) genes
NO2432881T3 (hu) 2009-05-18 2018-04-14
CN102549158B (zh) 2009-05-22 2017-09-26 库尔纳公司 通过抑制针对转录因子e3(tfe3)的天然反义转录物来治疗tfe3和胰岛素受体底物蛋白2(irs2)相关的疾病
US8791085B2 (en) 2009-05-28 2014-07-29 Curna, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
HUE056773T2 (hu) 2009-06-10 2022-03-28 Arbutus Biopharma Corp Továbbfejlesztett lipid készítmény
CN102612560B (zh) 2009-06-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制针对对氧磷酶1(pon1)的天然反义转录物来治疗pon1相关的疾病
CN102695797B (zh) 2009-06-16 2018-05-25 库尔纳公司 通过抑制针对胶原基因的天然反义转录物来治疗胶原基因相关的疾病
ES2618894T3 (es) 2009-06-24 2017-06-22 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor del factor de necrosis tumoral 2 (tnfr2) por inhibición del transcrito natural antisentido para tnfr2
JP5907866B2 (ja) 2009-06-26 2016-04-26 クルナ・インコーポレーテッド ダウン症候群遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるダウン症候群遺伝子関連疾患の治療
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
ES2585360T3 (es) 2009-08-05 2016-10-05 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de la insulina (INS) por inhibición de la transcripción antisentido natural en un gen de la insulina (INS)
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
AP2015008874A0 (en) 2009-08-14 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
WO2011022420A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Yale University Methylation biomarkers and methods of use
CN102482671B (zh) 2009-08-25 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制‘含有iq模体的gtp酶激活蛋白’(iqgap)的天然反义转录物而治疗iqgap相关疾病
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US8962584B2 (en) 2009-10-14 2015-02-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Compositions for controlling Varroa mites in bees
EP2488646B1 (en) 2009-10-14 2017-12-06 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Compositions for controlling varroa mites in bees
ES2564207T3 (es) 2009-10-22 2016-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para modular la activación con hepsina de la proteína estimuladora de macrófagos
US20110129832A1 (en) * 2009-10-27 2011-06-02 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide Primers and Probes
CN102666879B (zh) 2009-10-30 2016-02-24 西北大学 模板化的纳米缀合物
EP2496716A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 University Of Virginia Patent Foundation Versatile, visible method for detecting polymeric analytes
WO2011054939A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for inhibiting expression of kif10 genes
WO2011058555A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. A method of editing dna in a cell and constructs capable of same
TWI495473B (zh) 2009-11-13 2015-08-11 Sarepta Therapeutics Inc 反義抗病毒化合物及治療流感病毒感染的方法
JP2013511285A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 スイフト・バイオサイエンシズ・インコーポレイテツド 一本鎖標的分子を伸長させるデバイス
EP3002297B1 (en) 2009-11-30 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211)
ES2661813T3 (es) 2009-12-16 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 1 (mbtps1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen mbtps1
US20110152349A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Anke Geick Compositions and methods for inhibiting expression of il-18 genes
KR101793753B1 (ko) 2009-12-23 2017-11-03 큐알엔에이, 인크. 커플링방지 단백질 ２(ｕｃｐ２)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ｕｃｐ２ 관련 질환의 치료
KR101891352B1 (ko) 2009-12-23 2018-08-24 큐알엔에이, 인크. 간세포 성장 인자(ｈｇｆ)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 ｈｇｆ 관련 질환의 치료
RU2611186C2 (ru) 2009-12-29 2017-02-21 Курна, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОПУХОЛЕВЫМ БЕЛКОМ 63 (р63), ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРИРОДНОГО АНТИСМЫСЛОВОГО ТРАНСКРИПТА К р63
KR101838305B1 (ko) 2009-12-29 2018-03-13 큐알엔에이, 인크. ＮＲＦ1(Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ 1)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 핵 호흡 인자 1 관련된 질환의 치료
NO2521784T3 (hu) 2010-01-04 2018-05-05
JP5963680B2 (ja) 2010-01-06 2016-08-03 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膵臓発生遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の阻害による膵臓発生遺伝子疾患の治療
US9200277B2 (en) 2010-01-11 2015-12-01 Curna, Inc. Treatment of sex hormone binding globulin (SHBG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to SHBG
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2524042A2 (en) 2010-01-12 2012-11-21 Yale University Structured rna motifs and compounds and methods for their use
DK2529015T3 (en) 2010-01-25 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF RNASE H1-RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO RNASE H1
US20130028889A1 (en) 2010-02-04 2013-01-31 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
US20110196016A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Anke Geick Compositions and Methods for Inhibiting Expression of IKK2 Genes
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
AR080243A1 (es) 2010-02-23 2012-03-21 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
EP3231872B1 (en) 2010-03-08 2020-05-06 Monsanto Technology LLC Polynucleotide molecules for gene regulation in plants
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
ES2743600T3 (es) 2010-03-12 2020-02-20 Brigham & Womens Hospital Inc Métodos de tratamiento de los trastornos inflamatorios vasculares
EP2545173A2 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
WO2011113054A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Aurasense Llc Crosslinked polynucleotide structure
US9193752B2 (en) 2010-03-17 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8889350B2 (en) 2010-03-26 2014-11-18 Swift Biosciences, Inc. Methods and compositions for isolating polynucleotides
AU2011235276B2 (en) 2010-03-29 2015-09-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA therapy for transthyretin (TTR) related ocular amyloidosis
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
EP4385568A2 (en) 2010-04-06 2024-06-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene
JP5978203B2 (ja) 2010-04-09 2016-08-24 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｆｇｆ２１に対する天然アンチセンス転写物の阻害による線維芽細胞増殖因子（ｆｇｆ２１）線維芽細胞増殖因子ｆｇｆ２１）関連疾患の治療
US20110269194A1 (en) 2010-04-20 2011-11-03 Swift Biosciences, Inc. Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
EP2625186B1 (en) 2010-04-28 2016-07-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
PT2563920T (pt) 2010-04-29 2017-05-26 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulação da expressão de transtirretina
KR20130079384A (ko) 2010-05-03 2013-07-10 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
CN107988228B (zh) 2010-05-03 2022-01-25 库尔纳公司 通过抑制沉默调节蛋白(sirt)的天然反义转录物而治疗沉默调节蛋白(sirt)相关疾病
ES2816898T3 (es) 2010-05-13 2021-04-06 Sarepta Therapeutics Inc Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas 17 y 23
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
CN102947451B (zh) 2010-05-26 2017-09-22 库尔纳公司 通过抑制无调同源物1(atoh1)的天然反义转录物而治疗atoh1相关疾病
US20130203045A1 (en) 2010-05-26 2013-08-08 University Of Virginia Patent Foundation Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation
JP6081910B2 (ja) 2010-06-02 2017-02-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 肝線維症治療用組成物および肝線維症の治療法
WO2011156278A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011156202A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2 '-amino and 2 '-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011156713A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
WO2011163466A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (nrg-1)
CN103068399A (zh) 2010-06-30 2013-04-24 卡姆普根有限公司 用于治疗多发性硬化、类风湿性关节炎以及其他自身免疫病症的c1orf32
DK2593547T3 (en) 2010-07-14 2018-02-26 Curna Inc Treatment of Discs large homolog (DLG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DLG
US20130143955A1 (en) 2010-08-09 2013-06-06 Yale University Cyclic di-GMP-II Riboswitches, Motifs, and Compounds, and Methods for Their Use
US20130210901A1 (en) 2010-09-20 2013-08-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Method of treating neurodegenerative diseases
CA2813738A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CA2813901C (en) 2010-10-06 2019-11-12 Curna, Inc. Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
WO2012052872A2 (en) 2010-10-17 2012-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods and compositions for the treatment of insulin-associated medical conditions
WO2012052258A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Arrowhead Research Corporation Compositions and methods for inhibiting expression of rrm2 genes
CA2815212A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Curna, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
DK2633052T3 (en) 2010-10-27 2018-07-16 Curna Inc TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1
JP2012111933A (ja) * 2010-11-02 2012-06-14 Nitto Denko Corp 熱可塑性シリコーン樹脂
CN110123830A (zh) 2010-11-09 2019-08-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因的表达的脂质配制的组合物和方法
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
US8987225B2 (en) 2010-11-23 2015-03-24 Curna, Inc. Treatment of NANOG related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NANOG
US9150926B2 (en) 2010-12-06 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483
WO2012078967A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
US9127275B2 (en) 2010-12-10 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes
WO2012097261A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 The General Hospital Corporation Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
EP2670404B1 (en) 2011-02-02 2018-08-29 The Trustees of Princeton University Sirtuin modulators as virus production modulators
JP6177692B2 (ja) 2011-02-02 2017-08-09 エクスカリアード・ファーマシューティカルズ，インク 結合組織増殖因子（ｃｔｇｆ）をターゲティングするアンチセンス化合物を用いた、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の治療法
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
KR102481317B1 (ko) 2011-03-29 2022-12-26 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Tmprss6 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
US10086043B2 (en) 2011-04-03 2018-10-02 The General Hospital Corporation Efficient protein expression in vivo using modified RNA (MOD-RNA)
CA2830923A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof for treatment of immune related disorders and cancer
US20140186844A1 (en) 2011-04-26 2014-07-03 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide primers and probes
WO2012151289A2 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system to detect aggregate formation on a substrate
WO2012151268A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes
KR102043422B1 (ko) 2011-06-09 2019-11-11 큐알엔에이, 인크. 프라탁신 (fxn)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 프라탁신 (fxn) 관련된 질환의 치료
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2723351B1 (en) 2011-06-21 2018-02-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
KR20230084331A (ko) 2011-06-21 2023-06-12 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법
SG10201913683WA (en) 2011-06-21 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
EP3366312A1 (en) 2011-06-23 2018-08-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina 1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
TWI695066B (zh) 2011-06-30 2020-06-01 美商艾羅海德製藥公司 用於抑制b型肝炎病毒基因表現之組合物及方法
US9428574B2 (en) 2011-06-30 2016-08-30 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
JP2014526887A (ja) 2011-08-01 2014-10-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 造血幹細胞移植の成功率を改善する方法
US9150858B2 (en) 2011-08-04 2015-10-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. Micro-RNAs and compositions comprising same for the treatment and diagnosis of serotonin-, adrenalin-, noradrenalin-, glutamate-, and corticotropin-releasing hormone- associated medical conditions
US10806146B2 (en) 2011-09-13 2020-10-20 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
UA116093C2 (uk) 2011-09-13 2018-02-12 Монсанто Текнолоджи Ллс Спосіб та композиція для боротьби з бур'янами (варіанти)
CN104160028A (zh) 2011-09-13 2014-11-19 孟山都技术公司 用于杂草控制的方法和组合物
US10829828B2 (en) 2011-09-13 2020-11-10 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US9840715B1 (en) 2011-09-13 2017-12-12 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for delaying senescence and improving disease tolerance and yield in plants
CA2848685A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control comprising topical application of a glutamine synthetase polynucleotide
US10760086B2 (en) 2011-09-13 2020-09-01 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
MX350771B (es) 2011-09-13 2017-09-15 Monsanto Technology Llc Métodos y composiciones para el control de malezas.
US9920326B1 (en) 2011-09-14 2018-03-20 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for increasing invertase activity in plants
WO2013040499A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
EP2756080B1 (en) 2011-09-14 2019-02-20 Translate Bio MA, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
WO2013040548A2 (en) 2011-09-17 2013-03-21 Yale University Fluoride-responsive riboswitchs, fluoride transporters, and methods of use
CN104011210B (zh) 2011-10-11 2018-05-01 布里格姆及妇女医院股份有限公司 神经退行性病症中的microRNA
HUE039133T2 (hu) 2011-10-14 2018-12-28 Hoffmann La Roche Anti-HtrA1 antitestek és felhasználási módszerek
EP2771464B1 (en) 2011-10-27 2018-03-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Methods of treating cancer
WO2013090457A2 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Oncoimmunin Inc. In vivo delivery of oligonucleotides
WO2013114367A2 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Compugen Ltd. C10rf32 antibodies, and uses thereof for treatment of cancer
US20150064273A1 (en) 2012-02-13 2015-03-05 Gamida-Cell Ltd. Mesenchymal Stem Cells Conditioned Medium and Methods of Generating and Using the Same
WO2013124816A2 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Brainstem Biotec Ltd. Generation of neural stem cells and motor neurons
EP3401393B1 (en) 2012-02-22 2020-02-19 Exostem Biotec Ltd Micrornas for the generation of astrocytes
AU2013232131B2 (en) 2012-03-13 2018-09-20 Integrated Dna Technologies, Inc. Methods and compositions for size-controlled homopolymer tailing of substrate polynucleotides by a nucleic acid polymerase
EP2639238A1 (en) 2012-03-15 2013-09-18 Universität Bern Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN110438125A (zh) 2012-03-15 2019-11-12 科纳公司 通过抑制脑源神经营养因子(bdnf)的天然反义转录物治疗bdnf相关疾病
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2013154798A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
JP2015518485A (ja) 2012-04-20 2015-07-02 アプタミアール セラピューティクス インコーポレイテッド 熱発生のｍｉＲＮＡ調節剤
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
AU2013262663A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital Compositions and methods for modulating gene expression
KR20150030205A (ko) 2012-05-16 2015-03-19 라나 테라퓨틱스, 인크. Smn 유전자 패밀리 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법
CN104619843B (zh) 2012-05-24 2020-03-06 A.B.种子有限公司 用于使基因表达沉默的组合物和方法
WO2013184209A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder
US20140038182A1 (en) 2012-07-17 2014-02-06 Dna Logix, Inc. Cooperative primers, probes, and applications thereof
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
WO2014022852A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
CN104736551B (zh) 2012-08-15 2017-07-28 Ionis制药公司 使用改进的封端方案制备寡聚化合物的方法
IN2015DN01765A (hu) 2012-08-20 2015-05-29 Univ California
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AR093058A1 (es) 2012-10-18 2015-05-13 Monsanto Technology Llc Metodos y composiciones para el control de pestes en plantas
CA2890207A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
AU2013371825B2 (en) 2013-01-01 2019-10-24 A.B. Seeds Ltd. Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression
US10683505B2 (en) 2013-01-01 2020-06-16 Monsanto Technology Llc Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US10000767B2 (en) 2013-01-28 2018-06-19 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for plant pest control
US9701708B2 (en) 2013-01-31 2017-07-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing oligomeric compounds using modified coupling protocols
US20150366890A1 (en) 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
UY35379A (es) 2013-03-13 2014-09-30 Monsanto Technology Llc ?métodos y composiciones para el control de malezas?.
AU2014248958A1 (en) 2013-03-13 2015-10-01 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US20140283211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Monsanto Technology Llc Methods and Compositions for Plant Pest Control
KR102605775B1 (ko) 2013-03-14 2023-11-29 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 보체 성분 Ｃ5 ｉＲＮＡ 조성물 및 그 이용 방법
US10568328B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
CN105518146B (zh) 2013-04-04 2022-07-15 哈佛学院校长同事会 利用CRISPR/Cas系统的基因组编辑的治疗性用途
CN111593051A (zh) 2013-05-01 2020-08-28 Ionis制药公司 组合物和方法
KR20220154244A (ko) 2013-05-22 2022-11-21 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 ＳＥＲＰＩＮＡ1 ｉＲＮＡ 조성물 및 이의 사용 방법
CN110317810A (zh) 2013-05-22 2019-10-11 阿尔尼拉姆医药品有限公司 Tmprss6 irna组合物及其使用方法
WO2014197835A2 (en) 2013-06-06 2014-12-11 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of cancer
JP6869720B2 (ja) 2013-06-13 2021-05-12 アンチセンス セラピューティクス リミテッド 併用療法
US9850496B2 (en) 2013-07-19 2017-12-26 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for controlling Leptinotarsa
EP3030663B1 (en) 2013-07-19 2019-09-04 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling leptinotarsa
PT3041854T (pt) 2013-08-08 2020-03-05 Scripps Research Inst Um método para a identificação enzimática específica ao local de ácidos nucleicos in vitro pela incorporação de nucleótidos não-naturais
CN105793423A (zh) 2013-10-02 2016-07-20 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制lect2基因表达的组合物和方法
US9988627B2 (en) 2013-10-04 2018-06-05 Novartis Ag Formats for organic compounds for use in RNA interference
CN105792832B (zh) 2013-10-04 2021-03-23 诺华股份有限公司 用于治疗乙肝病毒的有机化合物
CA3188691A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag 3'end caps for rnai agents for use in rna interference
JP6613227B2 (ja) 2013-10-04 2019-11-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｌａｓ１遺伝子の発現を阻害する組成物および方法
US10584387B2 (en) 2013-10-09 2020-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CA2928779A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 The General Hospital Corporation Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer
WO2015061246A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
WO2015066708A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Northwestern University Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (sna)
NZ719544A (en) 2013-11-04 2022-09-30 Beeologics Inc Compositions and methods for controlling arthropod parasite and pest infestations
CA2932122C (en) 2013-12-03 2022-04-19 Northwestern University Liposomal particles, methods of making same and uses thereof
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2015085183A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Swift Biosciences, Inc. Cleavable competitor polynucleotides
UA119253C2 (uk) 2013-12-10 2019-05-27 Біолоджикс, Інк. Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл
AU2014362262B2 (en) 2013-12-12 2021-05-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component iRNA compositions and methods of use thereof
CN106456694B (zh) 2013-12-20 2020-06-30 通用医疗公司 与循环肿瘤细胞相关的方法和测定法
US10334848B2 (en) 2014-01-15 2019-07-02 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control using EPSPS polynucleotides
JP6736467B2 (ja) 2014-02-04 2020-08-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 平滑化変異体及びその使用方法
CN106715695B (zh) 2014-02-05 2020-07-31 耶达研究及发展有限公司 用于治疗和诊断的微rna和包含所述微rna的组合物
KR102389968B1 (ko) 2014-02-11 2022-04-25 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 케토헥소키나제(ＫＨＫ) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 사용 방법
EP3119789B1 (en) 2014-03-17 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
IL247600B (en) 2014-03-19 2022-06-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Preparations for the modulation of ataxin 2 expression
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
WO2015153800A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating sod-1 expression
BR112016022711A2 (pt) 2014-04-01 2017-10-31 Monsanto Technology Llc composições e métodos para controle de pragas de inseto
TWI638047B (zh) 2014-04-09 2018-10-11 史基普研究協會 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中
US10221416B2 (en) 2014-04-24 2019-03-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
PE20170010A1 (es) 2014-05-01 2017-03-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion del factor b del complemento
US10098959B2 (en) 2014-05-01 2018-10-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
EA201692370A1 (ru) 2014-05-22 2017-03-31 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ иРНК АНГИОТЕНЗИНОГЕНА (AGT) И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
CA2950589A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
CA2953216C (en) 2014-06-04 2020-12-22 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
CN106661580B (zh) 2014-06-10 2022-02-15 鹿特丹伊拉斯谟大学医疗中心 用于治疗庞帕病的反义寡核苷酸
AU2015280252A1 (en) 2014-06-23 2017-01-12 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for regulating gene expression via RNA interference
US10301624B2 (en) 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Targeting human satellite II (HSATII)
US11807857B2 (en) 2014-06-25 2023-11-07 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression
JP6671363B2 (ja) 2014-07-15 2020-03-25 イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム リミティッド Ｃｄ４４の単離されたポリペプチドおよびその使用
US9951327B1 (en) 2014-07-17 2018-04-24 Integrated Dna Technologies, Inc. Efficient and rapid method for assembling and cloning double-stranded DNA fragments
RU2021123470A (ru) 2014-07-29 2021-09-06 Монсанто Текнолоджи Ллс Композиции и способы борьбы с насекомыми-вредителями
EP3189069B1 (en) 2014-07-31 2024-10-23 UAB Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
CN106794256B (zh) 2014-08-19 2021-04-30 西北大学 蛋白质/寡核苷酸核-壳纳米颗粒治疗剂
WO2016030899A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating amyotrophic lateral scleroses
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
ES2928500T3 (es) 2014-08-29 2022-11-18 Alnylam Pharmaceuticals Inc Patisirán para su uso en el tratamiento de amiloidosis mediada por transtiretina
AU2015308721B2 (en) 2014-08-29 2021-04-01 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
US10556020B2 (en) 2014-09-26 2020-02-11 University Of Massachusetts RNA-modulating agents
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
AU2015350120B2 (en) 2014-11-17 2021-05-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein C3 (APOC3) iRNA compositions and methods of use thereof
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
WO2016094845A2 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Woolf Tod M Compositions and methods for editing nucleic acids in cells utilizing oligonucleotides
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
EP3256589B1 (en) 2015-01-22 2021-12-22 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling leptinotarsa
WO2016118812A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
EP3256487A4 (en) 2015-02-09 2018-07-18 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2016135559A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
WO2016137923A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
EP3268475B1 (en) 2015-03-11 2020-10-21 Yissum Research and Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Decoy oligonucleotides for the treatment of diseases
EP3273971A4 (en) 2015-03-27 2018-12-05 Yeda Research and Development Co. Ltd. Methods of treating motor neuron diseases
CN115537396A (zh) 2015-03-27 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 经过修饰的t细胞及其制备和使用方法
EP3283502A4 (en) 2015-04-07 2019-04-03 The General Hospital Corporation METHODS FOR REACTIVATION OF GENES ON INACTIVE X CHROMOSOME
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
AU2016257871A1 (en) 2015-05-04 2017-11-30 Beeologics, Inc. Compositions and methods for controlling arthropod parasite and pest infestations
US20180161300A1 (en) 2015-05-11 2018-06-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Citrin inhibitors for the treatment of cancer
CN107750125A (zh) 2015-06-02 2018-03-02 孟山都技术有限公司 用于将多核苷酸递送至植物中的组合物和方法
WO2016196782A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
CA2990852A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells
EP3314027A4 (en) 2015-06-29 2019-07-03 Caris Science, Inc. THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
US10494632B2 (en) 2015-07-10 2019-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof
WO2017019918A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Caris Science, Inc. Targeted oligonucleotides
WO2017021963A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 binding agents for treatment of diseases
WO2017021961A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of screening for riboswitches and attenuators
AU2016306275A1 (en) 2015-08-07 2018-02-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi therapy for Hepatitis B virus infection
PE20181131A1 (es) 2015-09-02 2018-07-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE ARNi PARA LIGANDO 1 DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA 1 (PD-L1) Y METODOS DE USO DE LAS MISMAS
AU2016339053A1 (en) 2015-09-24 2018-04-12 Crispr Therapeutics Ag Novel family of RNA-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
WO2017053781A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
EP4089175A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
CN108513546A (zh) 2015-10-28 2018-09-07 克里斯珀医疗股份公司 用于治疗杜氏肌营养不良症的材料和方法
US10421821B2 (en) 2015-10-30 2019-09-24 Genentech, Inc. Anti-HtrA1 antibodies and methods of use thereof
WO2017075670A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Children's Hospital Los Angeles "mobilizing leukemia cells"
CN109328231A (zh) 2015-11-06 2019-02-12 克里斯普治疗股份公司 用于治疗1a型糖原贮积病的材料和方法
US11174484B2 (en) 2015-11-10 2021-11-16 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben- Gurion University Means and methods for reducing tumorigenicity of cancer stem cells
WO2017087708A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
JP2019500899A (ja) 2015-11-23 2019-01-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９の核送達を通じた細胞ＲＮＡの追跡と操作
WO2017093804A2 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
EP3387127A1 (en) 2015-12-07 2018-10-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
EP4424828A1 (en) 2015-12-07 2024-09-04 Genzyme Corporation Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
BR112018012894A2 (pt) 2015-12-23 2018-12-04 Crispr Therapeutics Ag materiais e métodos para tratamento de esclerose lateral amiotrófica e/ou degeneração lobular frontotemporal
US10907160B2 (en) 2016-01-05 2021-02-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing LRRK2 expression
EP3408649B1 (en) 2016-01-29 2023-06-14 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
WO2017134529A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
JP2019509721A (ja) 2016-02-04 2019-04-11 キュリス，インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
EP3416689B1 (en) 2016-02-18 2023-01-18 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
US11234996B2 (en) 2016-02-25 2022-02-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment methods for fibrosis targeting SMOC2
EP3429690A4 (en) 2016-03-16 2019-10-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MODULATING KEAP1
EP3429632B1 (en) 2016-03-16 2023-01-04 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
IL303936A (en) 2016-03-18 2023-08-01 Caris Science Inc Oligonucleotide probes and their uses
KR102351329B1 (ko) 2016-04-18 2022-01-18 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 혈색소병증의 치료를 위한 물질 및 방법
MA45295A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser
WO2017191503A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US11293017B2 (en) 2016-05-25 2022-04-05 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
US11236339B2 (en) 2016-06-17 2022-02-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of GYS1 expression
WO2017223528A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 The Scripps Research Institute Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof
CA3029119A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11174469B2 (en) 2016-06-29 2021-11-16 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders
EP3478829A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Crispr Therapeutics AG Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) and other related disorders
AU2017292169B2 (en) 2016-07-06 2021-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
CA3029141A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of pain related disorders
WO2018007871A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
AU2017296195A1 (en) 2016-07-11 2019-01-24 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
SG11201900447SA (en) 2016-07-21 2019-02-27 Maxcyte Inc Methods and compositions for modifying genomic dna
WO2018020323A2 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
JOP20170161A1 (ar) 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
CA3033756A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. 4'-phosphate analogs and oligonucleotides comprising the same
WO2018067900A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of conjugating oligomeric compounds
EP3532638A4 (en) 2016-10-31 2020-07-29 University of Massachusetts TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP3330276A1 (en) 2016-11-30 2018-06-06 Universität Bern Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
WO2018111834A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Methods of exogenous drug activation of chemical-induced signaling complexes expressed in engineered cells in vitro and in vivo
SG10201913552UA (en) 2016-12-16 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
CN110199032A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 雷杰纳荣制药公司 羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17B13)变体及其用途
US20200216857A1 (en) 2017-02-22 2020-07-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
AU2018224387B2 (en) 2017-02-22 2024-08-08 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing
US11559588B2 (en) 2017-02-22 2023-01-24 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Spinocerebellar Ataxia Type 1 (SCA1) and other Spinocerebellar Ataxia Type 1 Protein (ATXN1) gene related conditions or disorders
EP3585899A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
EP3585807A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
US20180284123A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 California Institute Of Technology Barcoded rapid assay platform useful for efficient analysis of candidate molecules and methods of making and using the platform
SG11201909572QA (en) 2017-04-18 2019-11-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
KR20190141184A (ko) 2017-04-20 2019-12-23 신테나 아게 트리시클로-dna 뉴클레오시드를 포함하는 변형 올리고머 화합물 및 그의 용도
AU2018256435A1 (en) 2017-04-20 2019-11-07 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating lung inflammation
WO2018193428A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Synthena Ag Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
WO2018195486A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
EP3622062A4 (en) 2017-05-10 2020-10-14 The Regents of the University of California DIRECTED EDITING OF CELLULAR RNA BY NUCLEAR ADMINISTRATION OF CRISPR / CAS9
BR112019023608A2 (pt) 2017-05-12 2020-05-26 Crispr Therapeutics Ag Materiais e métodos para células manipuladas e seus usos em imuno-oncologia
WO2019014267A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Synthorx, Inc. INCORPORATION OF NON-NATURAL NUCLEOTIDES AND ASSOCIATED METHODS
KR20200028997A (ko) 2017-07-13 2020-03-17 노오쓰웨스턴 유니버시티 올리고뉴클레오타이드-작용화된 금속-유기 프레임워크 나노입자를 제조하는 일반적이고 직접적인 방법
CA3069868A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
AU2018309172B2 (en) 2017-08-03 2022-12-15 Synthorx, Inc. Cytokine conjugates for the treatment of autoimmune diseases
US11197884B2 (en) 2017-08-18 2021-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
WO2019055460A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Children's Medical Center Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES
WO2019060442A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF TRANSTHYRETIN MEDIATED AMYLOSIS (TTR)
KR20200067190A (ko) 2017-10-17 2020-06-11 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 A형 혈우병을 위한 유전자 편집용 조성물 및 방법
MA50849A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Vertex Pharma Substances et procédés pour le traitement d'hémoglobinopathies
WO2019089922A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
EP3707256A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 CRISPR Therapeutics AG Self-inactivating (sin) crispr/cas or crispr/cpf1 systems and uses thereof
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
WO2019102381A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Casebia Therapeutics Llp Materials and methods for treatment of autosomal dominant retinitis pigmentosa
AU2018378479A1 (en) 2017-12-05 2020-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof
CA3084825A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Crispr Therapeutics Ag Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications
CA3086343A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
WO2019123430A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Casebia Therapeutics Llp Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
CN111836892A (zh) 2017-12-21 2020-10-27 克里斯珀医疗股份公司 用于治疗2a型乌谢尔综合征的材料和方法
CA3088180A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
TW201934129A (zh) 2018-01-15 2019-09-01 美商Ionis製藥公司 Ｄｎｍ２表現之調節劑
WO2019142135A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Synthena Ag Tricyclo-dna nucleoside precursors and processes for preparing the same
US20190233816A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
MA51788A (fr) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharma Substances et méthodes pour traiter des hémoglobinopathies
MA51787A (fr) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharma Substances et méthodes de traitement d'hémoglobinopathies
EP3749368A1 (en) 2018-02-08 2020-12-16 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of identifying and using agents for treating diseases associated with intestinal barrier dysfunction
EP3752616A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha
AR114445A1 (es) 2018-02-26 2020-09-09 Synthorx Inc Conjugados de il-15, y sus usos
EP3759127A4 (en) 2018-03-02 2022-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING AMYLOID BETA PRECURSOR PROTEIN
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
WO2019170731A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Sanofi Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same
JP7550648B2 (ja) 2018-03-19 2024-09-13 クリスパー セラピューティクス アーゲー 新規ｒｎａプログラム可能エンドヌクレアーゼ系およびその使用
US11661601B2 (en) 2018-03-22 2023-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating FMR1 expression
CA3095545A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
AU2019247490A1 (en) 2018-04-06 2020-10-22 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
KR20200141481A (ko) 2018-04-11 2020-12-18 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Ezh2 발현의 조절제
WO2019204668A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
CA3091490A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Rapamycin resistant cells
PE20210393A1 (es) 2018-05-09 2021-03-02 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi
BR112020021253A2 (pt) 2018-05-09 2021-02-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. compostos e métodos para redução da expressão de atxn3
MX2020012048A (es) 2018-05-14 2021-01-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) contra el angiotensinogeno (agt) y metodos para su uso.
JP7557378B2 (ja) 2018-06-14 2024-09-27 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｓｔｍｎ２発現を増加させるための化合物及び方法
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
SG11202012499RA (en) 2018-06-28 2021-01-28 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for genomic editing by insertion of donor polynucleotides
BR112021000308A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compostos e métodos para redução da expressão de atxn2
BR112021001613A2 (pt) 2018-08-13 2021-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. agentes de ácido ribonucleico de fita dupla, célula, composições farmacêuticas, métodos de inibição da expressão gênica, de inibição da replicação e de tratar um sujeito, métodos para reduzir o nível de um antígeno e para reduzir a carga viral e uso de um agente de dsrna
EP3837367A1 (en) 2018-08-16 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
JP7535310B2 (ja) 2018-09-14 2024-08-16 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｄｎａとのタンパク質重合のプログラミング
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CA3116885A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for delivering transgenes
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
JOP20210108A1 (ar) 2018-11-15 2023-01-30 Ionis Pharmaceuticals Inc معدِّلات تعبير irf5
IL263184A (en) 2018-11-21 2020-05-31 Yarden Yosef Method of treating cancer and compositions for same
WO2020118259A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Northwestern University Protein crystal engineering through dna hybridization interactions
TW202039000A (zh) 2018-12-20 2020-11-01 瑞士商休曼斯生物醫藥公司 組合ｈｂｖ療法
CA3123617A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
KR20210116509A (ko) 2019-01-16 2021-09-27 젠자임 코포레이션 Serpinc1 irna 조성물 및 그의 이용 방법
AU2020216444A1 (en) 2019-01-31 2021-07-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of YAP1 expression
EP3923974A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Synthorx, Inc. IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
AU2020221340A1 (en) 2019-02-15 2021-09-16 Bayer Healthcare Llc Gene editing for hemophilia A with improved Factor VIII expression
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
EP3927378A1 (en) 2019-02-21 2021-12-29 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Method for reduction drug-induced nephrotoxicity
CA3131700A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of malat1 expression
EP3937963A2 (en) 2019-03-12 2022-01-19 CRISPR Therapeutics AG Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
BR112021019427A2 (pt) 2019-03-29 2021-11-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos e métodos para modular ube3a-ats
JP2022527108A (ja) 2019-03-29 2022-05-30 ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｋｒａｓ関連疾患または障害の治療のための組成物及び方法
CN113795581A (zh) 2019-05-03 2021-12-14 迪克纳制药公司 具有缩短的有义链的双链核酸抑制剂分子
WO2020225606A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Crispr Therapeutics Ag Crispr/cas all-in-two vector systems for treatment of dmd
SG11202112240VA (en) 2019-05-13 2021-12-30 Vir Biotechnology Inc Compositions and methods for treating hepatitis b virus (hbv) infection
BR112021025130A2 (pt) 2019-06-14 2022-03-15 Scripps Research Inst Reagentes e métodos para replicação, transcrição e tradução em organismos semissintéticos
US20210008161A1 (en) 2019-06-17 2021-01-14 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for improved homology directed repair
EP3956450A4 (en) 2019-07-26 2022-11-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF GFAP
EP4007811A2 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
EP4007812A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
BR112022002442A2 (pt) 2019-08-15 2022-07-05 Synthorx Inc Terapias de imuno-oncologia com conjugados de il-2
JP2022544587A (ja) 2019-08-15 2022-10-19 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 結合修飾オリゴマー化合物及びその使用
BR112022003046A8 (pt) 2019-08-23 2024-02-06 Synthorx Inc Conjugado de il-15, seu método de preparo e seus usos, bem como composição farmacêutica e método in vitro de expansão de uma ou mais das populações de células t
BR112022003860A2 (pt) 2019-09-03 2022-08-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibir a expressão do gene lect2
TW202124385A (zh) 2019-09-10 2021-07-01 美商欣爍克斯公司 治療自體免疫疾病之il-2接合物及使用方法
WO2021067747A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
WO2021076828A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
IL292360A (en) 2019-10-22 2022-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc IRNA components c3 supplementary component and methods of using them
CN114728018B (zh) 2019-11-01 2024-07-19 阿尔尼拉姆医药品有限公司 亨廷顿(HTT)iRNA药剂组合物及其使用方法
US20230040920A1 (en) 2019-11-01 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
KR20220097445A (ko) 2019-11-04 2022-07-07 신톡스, 인크. 인터류킨 10 접합체 및 이의 용도
CA3161703A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
US20230056569A1 (en) 2019-11-22 2023-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
AU2020391215A1 (en) 2019-11-27 2022-06-02 Bayer Healthcare Llc Methods of synthesizing RNA molecules
WO2021119226A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
US20230054569A1 (en) 2019-12-18 2023-02-23 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
KR20220142445A (ko) 2020-01-15 2022-10-21 다이서나 파마수이티컬, 인크. 4'-o-메틸렌 포스포네이트 핵산 및 이의 유사체
WO2021154705A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
BR112022015770A2 (pt) 2020-02-10 2022-10-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para silenciar a expressão de vegf-a
CA3171654A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
PE20221913A1 (es) 2020-02-28 2022-12-23 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular smn2
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
AU2021232014A1 (en) 2020-03-06 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (KHK) IRNA compositions and methods of use thereof
WO2021188611A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
WO2021202443A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Alnylam Pharmaceucticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
IL297121A (en) 2020-04-06 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for silencing myoc expression
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
EP4133079A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing scn9a expression
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023523993A (ja) 2020-04-27 2023-06-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
AU2021265813A1 (en) 2020-04-30 2022-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of use thereof
JP2023524065A (ja) 2020-05-01 2023-06-08 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ａｔｘｎ１を調節するための化合物及び方法
EP4150078A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
WO2021231679A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
EP4150076A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231685A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150089A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rs1)
WO2021231692A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
EP4150088A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021237097A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
IL298406A (en) 2020-05-22 2023-01-01 Wave Life Sciences Ltd Double-stranded oligonucleotide assemblies and related methods
US11408000B2 (en) 2020-06-03 2022-08-09 Triplet Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity
EP4161552A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
MX2022015149A (es) 2020-06-18 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de xantina dehidrogenasa (xdh) y metodos de uso de las mismas.
US20230242621A1 (en) 2020-06-24 2023-08-03 Vir Biotechnology, Inc. Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
JP2023531509A (ja) 2020-06-25 2023-07-24 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－２コンジュゲートおよび抗ｅｇｆｒ抗体を用いる免疫腫瘍学併用療法
TW202216996A (zh) 2020-06-29 2022-05-01 美商Ionis製藥公司 調節ｐｌｐ１之化合物及方法
WO2022031433A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Systemic delivery of oligonucleotides
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4222264A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
WO2022076291A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
EP3978608A1 (en) 2020-10-05 2022-04-06 SQY Therapeutics Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51
JP2023546010A (ja) 2020-10-09 2023-11-01 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－２コンジュゲートを用いた免疫腫瘍療法
KR20230084203A (ko) 2020-10-09 2023-06-12 신톡스, 인크. Il-2 접합체 및 펨브롤리주맙을 사용한 면역 종양 병용 요법
WO2022079719A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method of treating myeloid malignancies
CN116368146A (zh) 2020-10-20 2023-06-30 赛诺菲 脱唾液酸糖蛋白受体的新型配体
AU2021365822A1 (en) 2020-10-21 2023-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
WO2022087329A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
WO2022103999A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COAGULATION FACTOR V (F5) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
IL302817A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression
AU2021393417A1 (en) 2020-12-01 2023-06-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression
WO2022125490A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
CN116670280A (zh) 2020-12-18 2023-08-29 Ionis 制药公司 用于调节因子xii的化合物和方法
US20240175020A1 (en) 2020-12-23 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions of modified trems and uses thereof
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
TW202245843A (zh) 2021-02-12 2022-12-01 美商欣爍克斯公司 Ｉｌ－２接合物及西米普利單抗（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）之皮膚癌組合療法
IL304880A (en) 2021-02-12 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Superoxide dismutase 1 (SOD1) IRNA compositions and methods of using them to treat or prevent superoxide dismutase 1- (SOD1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
WO2022182864A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof
KR20230150844A (ko) 2021-02-26 2023-10-31 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 케토헥소키나아제(KHK) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
IL305414A (en) 2021-03-04 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them
EP4304640A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Northwestern University Antiviral vaccines using spherical nucleic acids
EP4305169A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
MX2023011466A (es) 2021-03-29 2024-02-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de huntingtina (htt) y métodos de uso de estas.
EP4314293A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
CA3216106A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof
JP2024519293A (ja) 2021-04-29 2024-05-10 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シグナル伝達兼転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4334448A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating transthyretin (ttr) mediated amyloidosis
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
EP4341405A1 (en) 2021-05-20 2024-03-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
TW202317762A (zh) 2021-06-02 2023-05-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 含有類ＰＡＴＡＴＩＮ磷脂酶結構域３（ＰＮＰＬＡ３）的ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2022256534A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
BR112023025224A2 (pt) 2021-06-04 2024-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Quadro de leitura aberto 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) composições de agente de irna e métodos de uso dos mesmos
JP2024523000A (ja) 2021-06-08 2024-06-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シュタルガルト病及び／又は網膜結合タンパク質４（ｒｂｐ４）関連障害を治療又は予防するための組成物及び方法
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
US20240141312A1 (en) 2021-06-11 2024-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Type v rna programmable endonuclease systems
AU2022293556A1 (en) 2021-06-18 2024-01-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ifnar1 expression
WO2023278410A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
JP2024527304A (ja) 2021-06-30 2024-07-24 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンジオテンシノーゲン（ａｇｔ）関連障害を治療するための方法および組成物
WO2023285431A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
TW202333748A (zh) 2021-07-19 2023-09-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 用於處置具有或有風險發展非原發性高草酸鹽尿疾病或病症的個體的方法及組成物
IL309905A (en) 2021-07-23 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc IRNA compositions in β-catenin (CTNNB1) and methods of using them
WO2023009687A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
KR20240042004A (ko) 2021-08-03 2024-04-01 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴(TTR) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
WO2023014765A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT)
AU2022328347A1 (en) 2021-08-13 2024-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Factor xii (f12) irna compositions and methods of use thereof
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
AU2022345881A1 (en) 2021-09-20 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
EP4419683A1 (en) 2021-10-22 2024-08-28 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
WO2023076451A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
WO2023076450A2 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HUNTINGTIN (HTT) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118349A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2023118068A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023166425A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (angptl3) related conditions
WO2023177866A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide
WO2023194359A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
WO2023237587A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
TW202424193A (zh) 2022-09-15 2024-06-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 第１３型１７β－羥基類固醇去氫酶（ＨＳＤ１７Ｂ１３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2024056880A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Alia Therapeutics Srl Enqp type ii cas proteins and applications thereof
WO2024105162A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2024129743A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Bluerock Therapeutics Lp Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
WO2024149810A2 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2024168010A2 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
WO2024170778A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Anjarium Biosciences Ag Methods of making dna molecules and compositions and uses thereof
WO2024196937A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 peg conjugates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959463A (en) * 1985-10-15 1990-09-25 Genentech, Inc. Intermediates
JPS63215693A (ja) * 1987-03-04 1988-09-08 Agency Of Ind Science & Technol ヌクレオシドケイ素誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR9106838A (pt) 1993-08-24
FI931068A (fi) 1993-04-06
NO930896D0 (no) 1993-03-11
EP0548189A1 (en) 1993-06-30
RU2079508C1 (ru) 1997-05-20
MX9101039A (es) 1992-05-04
AU651289B2 (en) 1994-07-14
PT98931A (pt) 1992-07-31
WO1992004364A1 (en) 1992-03-19
NZ239544A (en) 1992-10-28
GR3015501T3 (en) 1995-06-30
DE69106376T2 (de) 1995-07-13
ES2067246T3 (es) 1995-03-16
US5214134A (en) 1993-05-25
PT98931B (pt) 1999-01-29
CA2091559A1 (en) 1992-03-13
HU9300692D0 (en) 1993-11-29
NO930896L (no) 1993-06-30
ATE116328T1 (de) 1995-01-15
KR0173997B1 (en) 1999-02-01
JPH06506910A (ja) 1994-08-04
EP0548189B1 (en) 1994-12-28
MY108078A (en) 1996-08-15
IL99451A0 (en) 1992-08-18
DE69106376D1 (de) 1995-02-09
KR930702375A (ko) 1993-09-08
DK0548189T3 (da) 1995-03-20
TW215440B (hu) 1993-11-01
FI931068A0 (fi) 1993-03-10
IL99451A (en) 1995-12-31
IE74706B1 (en) 1997-07-30
IE913213A1 (en) 1992-02-25
AU8533991A (en) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64555A (en) A method for linking nucleosides with syloxane bridge
US5512668A (en) Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
US5883237A (en) Oligonucleotides having Rp and Sp linkages at predetermined locations
US5646267A (en) Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US5495009A (en) Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages
US5824793A (en) Solid phase synthesis of oligonucleotide N3&#39;-P5&#39; phosphoramidates
WO1998039349A1 (en) Protecting group for synthesizing oligonucleotide analogs
WO1992019637A1 (en) Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages
CZ129197A3 (en) Nucleosides with modified sugar portion of a molecule and their use for preparing oligonucleotides
JPH11510790A (ja) オリゴヌクレオチド合成のための改良された方法
AU716391B2 (en) Solid phase synthesis of oligonucleotides
WO1995024413A1 (en) Compositions and methods for use in the synthesis of oligonucleotides
US5859233A (en) Synthons for synthesis of oligonucleotide N3-P5 phosphoramidates
JPH10195098A (ja) 新規ヌクレオチド類縁体
EP0540742A1 (en) Oligodeoxyribonucleotides
US5859234A (en) 2&#39;-O-methyl cytidine monomer useful in oligonucleotide synthesis
WO1997029116A1 (en) Sulphur containing dinucleotide phosphoramidites
WO2004085454A1 (en) Silylated oligonucleotide compounds
EP0850248B1 (en) Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
Canol et al. Synthesis of oligodeoxyribonucleotides containing 2, 6-diaminopurine
US5726301A (en) CAC H-phosphonate and its use in the synthesis of oligonucleotides
AU703509C (en) Solid phase synthesis of oligonucleotide N3&#39;-P5&#39; phosphoramidates
JPS6360993A (ja) リン酸エステル結合の形成方法
JP2000505081A (ja) オリゴヌクレオチドｎ３’→ｐ５’ホスホルアミデートの固相合成

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal