RU2079508C1 - Способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном - Google Patents
Способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном Download PDFInfo
- Publication number
- RU2079508C1 RU2079508C1 RU9193033478A RU93033478A RU2079508C1 RU 2079508 C1 RU2079508 C1 RU 2079508C1 RU 9193033478 A RU9193033478 A RU 9193033478A RU 93033478 A RU93033478 A RU 93033478A RU 2079508 C1 RU2079508 C1 RU 2079508C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nucleoside
- silylated
- oligonucleotide
- nucleosides
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химии нуклеотидов или их аналогов. Сущность изобретения: способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном взаимодействием 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом в растворителе в присутствии основного катализатора, создающего стерические помехи. Силилированные и незащищенные нуклеозиды могут быть либо мономерными нуклеозидами, либо концевыми нуклеозидами олигонуклеотидов или олигонуклеотидных аналогов. 14 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение имеет отношение к методу соединения нуклеозидов силоксановым мостиком, включающему взаимодействие 3-силилированного нуклеозида с незамещенным нуклеозидом. Кроме того, настоящее изобретение связано с методами синтеза олигонуклеотидных аналогов, имеющих, по крайней мере, один силоксановый межнуклеотидный мостик.
Нуклеиновые кислоты, РНК и ДНК, являются природными олигонуклеотидами. Употребляемый здесь термин "олигонуклеотид" означает гомополимерную или гетерополимерную последовательность нуклеозидов, в которых нуклеозиды соединены фосфодиэфирным мостиком.
Благодаря успехам технологии олигонуклеотиды, содержащие несколько сот нуклеозидов или оснований, теперь могут быть получены синтетическим путем.
Синтез олигонуклеотидов: A Practical Approach, ed. by M.J. Gait, IRL Press, Washington, D.C (1984). Синтетические олигонуклеотиды имеют большое научное и терапевтическое применение. Синтетические олигодезоксинуклеотиды, например, широко используются в технологии рекомбинантных ДНК. [Gait, supra at 1. Недавно было показано, что синтетические олигонуклеотиды имеют терапевтическое значение в качестве антисмысловых агенов, ингибирующих экспрессию гена. [Uhlmann, E. and Peyman, A. Chemical Reviews, 90/4/:544-583 /1990/.
Антисмысловой агент это соединение, которое связывается или гибридизируется с нуклеотидной последовательностью целевой нуклеиновой кислоты РНК или ДНК, чтобы ингибировать функцию указанной целевой нуклеиновой кислоты. Благодаря способности гибридизироваться как с РНК, так и с ДНК, антисмысловые агенты могут вмешиваться в экспрессию гена на уровне транскрипции, процессинга РНК или трансляции.
В настоящее время, однако, расширение практического научного и терапевтического применения антисмысловых технологий затрудняется рядом технических проблем. (См. например. Klausnem, A. Biotechnology 8:303-304,1990; Armstrong, L. Business Week, March 5, 1990). Эти проблемы включают /1/ расщепление антисмысловых агентов эндогенными нуклеазами; /2/ высокую стоимость их производства; /3/ недостаточно специфическую гибридизацию с целевой нуклеиновой кислотой; /4/ стерическую тендентичность агентов, обусловливающую наличием хиральных фосфорных центров и /5/ малая эффективность транспорта всех агентов к желательным мишеням, объясняемая, например, неподходящими коэффициентами растворимости, мембранным транспортом и жизненным циклом клетки.
Один подход к приготовлению антисмысловых агентов, которые стабильны, устойчивы к действию нуклеаз, недороги в получении и которые могут быть доставлены к целевым нуклеиновым кислотам и гидридизированы с ними в организме, состоит в том, чтобы синтезировать олигонуклеотидные аналоги с модифицированными интернуклеозидными мостиками или звеньями [Uhlmann. E. Supra]
Используемое здесь понятие "олигонуклеотидный аналог" относится к гомополимерным или гетерополимерным последовательностям нуклеозидов или их аналогов с иными, чем фосфодиэфирные, межнуклеозидными звеньями. Обычно рассматривают два типа олигонуклеотидных аналогов. Первый тип включает аналоги, имеющие модифицированные фосфатные звенья. Второй тип включает те аналоги, которые имеют нефосфатные межнуклеозидные звенья [Uhlmann E. Supra]
Представителями нефосфатных межнуклеозидных звеньев являются силоксан, карбамат, карбоксиметильные эфиры, ацетамидат, карбонат и тиоэфиры.
Используемое здесь понятие "олигонуклеотидный аналог" относится к гомополимерным или гетерополимерным последовательностям нуклеозидов или их аналогов с иными, чем фосфодиэфирные, межнуклеозидными звеньями. Обычно рассматривают два типа олигонуклеотидных аналогов. Первый тип включает аналоги, имеющие модифицированные фосфатные звенья. Второй тип включает те аналоги, которые имеют нефосфатные межнуклеозидные звенья [Uhlmann E. Supra]
Представителями нефосфатных межнуклеозидных звеньев являются силоксан, карбамат, карбоксиметильные эфиры, ацетамидат, карбонат и тиоэфиры.
Наиболее близкое к настоящему изобретению отношение имеет силоксановые мостики или связи.
Нуклеозидные димеры и гексамеры, имеющие силоксановые межнуклеозидные звенья, и метод синтеза таких полимеров описаны. (Ogilvie and Cormier, см. например, Ogilvie K.K. and Cornier, J.F. Tetrahedron Letters, 26(35):4159-4162 (1985); Cormier J.F. and Ogilvie K.K. Nucleic Acid Research, 16(10): 4583-4584 (1988)).
В соотношении с этим опубликованным методом 5'-защищенный нуклеозид подвергают взаимодействию с силилирующим агентом, с образованием 3'-силилированного нуклеозида; этот силилированный нуклеозид затем подвергают взаимодействию с защищенным нуклеозидом до образования полностью защищенного 3', 5'-силилсвязанного динуклеозида. С полностью защищенного силилсвязанного динуклеозида с обоих концов снижают защиту, чтобы привести удлинение цепи еще через один цикл сочетания с защищенными нуклеозидами.
При осуществлении этого метода возникают определенные проблемы. Когда этот метод используется для синтеза нуклеозидных полимеров, желаемый конечный продукт получается с низкими выходами, в пределах от 35 до 46% Низший выход обеспечен как образованием нежелательных побочных продуктов, в частности 3', 3'-симметрично димера [Uhlmann, E. Supra at pg. 553] что является результатом самоконьюгации нуклеозидных "строительных блоков", так и значительно потерей полевого продукта в процессе снятия защиты с полимера.
Настоящее изобретение предусматривает способ соединения нуклеозидов силоксановым мостиком, препятствующий образованию 3',3'-димера. Этот метод заключает взаимодействие силилированного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом в присутствии катализатора основного характера, создающего помехи. Применение незащищенных нуклеозидов, по сравнению с методом Ogilvie and Cormier, имеет преимущества, выражающиеся как в увеличении выхода желаемого конечного продукта, так и в эффективности синтеза /снижая, таким образом, стоимость/.
Преимущественный вклад данного изобретения, согласно которому реакция протекает в присутствии катализатора основного характера, создающего стерические помехи, состоит в том, что обеспечивается то преимущество, что образование нежелательных 3',3'-симметричных димеров сжижено до минимума.
Данное изобретение, обеспечивающее соединение нуклеозидов силоксановым мостиком, включает взаимодействие 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом в присутствии катализатора основного характера, создающего помехи.
Силоксановый мостик имеет формулу:
где каждый R независимо друг от друга алкил C1 C6. Предпочтительно, чтобы R был метильной или изопропильной группой.
где каждый R независимо друг от друга алкил C1 C6. Предпочтительно, чтобы R был метильной или изопропильной группой.
Как силилированный нуклеозид, так и незащищенный нуклеозид могут быть либо мономерными нуклеозидами, либо 5' и 3' концевыми нуклеозидами соответственно олигонуклеотидов или аналогов олигонуклеотидов. Предпочтительные мономерные нуклеозиды тимидин, N6-бензоилдезоксиаденозин, N4-бензоилдезоксицитидин и N2-изобутилдезоксигуанозин.
Взаимодействие 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом предпочтительно протекает в нейтральном или щелочном апротонном растворе. В лучшем варианте щелочной апротонный раствор содержит 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин в смеси ацетонитрила и диметилформамида.
С другой стороны, настоящее изобретение включает метод синтеза олигонуклеотидного аналога, имеющего силоксановые межнуклеозидные звенья, состоящий из следующих стадий:
а/ силилирование 5'-защищенного нуклеозида бифункциональным силилирующим реагентом до образования 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида;
б/ взаимодействие силилированного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом; и
в/ повторение стадий а/ и б/ до образования указанного олигонуклеотидного аналога.
а/ силилирование 5'-защищенного нуклеозида бифункциональным силилирующим реагентом до образования 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида;
б/ взаимодействие силилированного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом; и
в/ повторение стадий а/ и б/ до образования указанного олигонуклеотидного аналога.
Бифункциональные силилирующие реагенты, применяемые в данном изобретении, имеют формулу I:
где каждый R независимо друг от друга алкил C1 C6; R1 удаляемая группа. В предпочтительном варианте, силилирующий агент симметричен, R изопропильная или метильная группа, а R1 такая удаляемая группа, как Cl или SO2CF3.
где каждый R независимо друг от друга алкил C1 C6; R1 удаляемая группа. В предпочтительном варианте, силилирующий агент симметричен, R изопропильная или метильная группа, а R1 такая удаляемая группа, как Cl или SO2CF3.
Как 5'-защищенный нуклеозид, так и незащищенный нуклеозид могут независимо быть тимидоном, N6-бензоилдезоксиаденозином, N4-бензоилдезоксицитидином или N2-изобутилдезоксигуанозином.
Лучше, если обе стадии а/ и б/ протекают в щелочном апротонном растворе и еще лучше в растворе, содержащем 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин в смеси ацетонитрила и диметилформамида; так более предпочтительна смесь указанных растворителей с объемным соотношением около 1:1.
Настоящее изобретение далее охватывает твердофазный метод синтеза олигонуклеотидных аналогов, имеющих силоксановые межнуклеозидные связи, включающий следующие стадии:
а/ фиксация 5'-защищенного нуклеозида на твердом носителе;
б/ снятие защиты с иммобилизованного нуклеозида;
в/ взаимодействие незащищенного нуклеозида с 3'-силилированным - 5'-защищенным нуклеозидом в присутствии катализатора основного характера и нейтрального или основного апротонного растворителя;
г/ блокирование непрореагировавших нуклеозидов;
д/ повторные стадии б/, в/ и г/ до образования олигонуклеотидного аналога нужной длины;
е/ отделение образовавшегося олигонуклеотидного аналога от твердого носителя.
а/ фиксация 5'-защищенного нуклеозида на твердом носителе;
б/ снятие защиты с иммобилизованного нуклеозида;
в/ взаимодействие незащищенного нуклеозида с 3'-силилированным - 5'-защищенным нуклеозидом в присутствии катализатора основного характера и нейтрального или основного апротонного растворителя;
г/ блокирование непрореагировавших нуклеозидов;
д/ повторные стадии б/, в/ и г/ до образования олигонуклеотидного аналога нужной длины;
е/ отделение образовавшегося олигонуклеотидного аналога от твердого носителя.
Силоксановые межнуклеотидные звенья олигонуклеотидного аналога имеют формулу II.
В твердофазном методе катализатор основного характера, применяемый в соответствии в настоящем изобретением, является, преимущественно создающим помехи основанием, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридином. Обычно, основание, а именно имидазол, также присутствует в качестве стабилизатора силилированного промежуточного продукта. Его присутствие также помогает улучшить выход. Предпочтительный апротонный растворитель смесь ацетонитрила и диметилформамида, наиболее предпочтительно в объемном соотношении около 1:1. Образовавшийся олигонуклеотидный аналог предпочтительнее отделить от твердого носителя с помощью раствора водного аммиака в изопропаноле и ацетонитриле.
Нуклеозиды, связанные силоксановым мостиком, синтезируются путем взаимодействия 3-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом.
Силоксановые мостики, рассматриваемые настоящим изобретением, являются диалкилсилильными звеньями с формулой:
где каждый R R независимо друг от друга алкил C1 C6.
где каждый R R независимо друг от друга алкил C1 C6.
В предпочтительном варианте, R изопропильная или метильная группа.
3'-силилированный-5'-защищенный нуклеозид может быть приготовлен способом, известным и легко доступным специалисту в данной области. В предпочтительном варианте 3'-гидрокси-5'-защищенный нуклеозид подвергают взаимодействию с бифункциональным силилирующим реагентом в щелочном апротонном растворе. Защитную группу для гидроксильной группы у 5'-углеродного атома выбирают, исходя из ее кислотоустойчивости. Проходящие и легко доступные защитные группы известны для специалистов по синтезу олигонуклеотидов. Лучшими защитными группами являются тритильные, особенно монометокситритил и диметокситритил. Наиболее предпочтительной группой является диметокситритил /DМТ/.
Бифункциональные силилирующие реагенты, рассматриваемые настоящим изобретением, имеют формулу:
где каждый R независимо друг от друга алкил C1-C6, а R1 удаляемая группа. В предпочтительном варианте силилирующий реагент является симметричным; R изопропил или метил, R1 Cl или SO2CF3.
где каждый R независимо друг от друга алкил C1-C6, а R1 удаляемая группа. В предпочтительном варианте силилирующий реагент является симметричным; R изопропил или метил, R1 Cl или SO2CF3.
Щелочной апротонный раствор преимущественно содержит акцептор протонов, такой как основание, растворенное в апротонном растворителе. Подходящие основания и растворители известны и легко доступны специалистам. Предпочтительным основанием является создающее помехи основание типа 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин. Предпочтительный растворитель смесь диметилформамида /DMF/ и ацетонитрила /CH3CN/.
Нуклеозиды, используемые в данном изобретении, включаются как в окси-, так и в дезоксинуклеотиды. Пуриновые и пиримидиновые части таких нуклеозидов при желании могут быть защищенными по экзоциклическим аминогруппам. Предпочтительной защитной группой для таких экзоциклических аминогрупп аденина и цитозина является бензоильная группа. Предпочтительной защитной группой для экзоциклической аминогруппы гуанина является изобутильная группа. При желании гуанин можно также защитить по O6 положению.
3'-Cилилированный нуклеозид, используемый в данном изобретении, может быть нуклеозидным мономером или 3'-концевым нуклеозидом олигонуклеотида или олигонуклеотидного аналога. 3',5'-Незащищенный нуклеозид, используемый в данном изобретении, может быть нуклеозидным мономером или 5'-концевым нуклеозидом олигонуклеотида или олигонуклетидного аналога, в котором как 3'-, так и 5'-концевые нуклеозиды не защищены. Олигонуклеотидный аналог может иметь любой тип межнуклеозидной связи.
В равной мере способ данного изобретения может быть применен и для синтеза олигонуклеотидных аналогов, имеющих только силоксановые межнуклеотидные звенья. Синтез таких олигонуклеотидных аналогов осуществляют в соответствии с модифицированным методом синтеза в жидкой или твердой фазе [Gait, Supra]
В предпочтительном варианте метода синтеза в растворе за реакцией мономерного 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с первым мономерным незащищенным нуклеозидом следует реакция 5'-защищенного силилсвязанного /3' 5'/ динуклеозидного продукта /нуклеозидного диаметра/ с бифункциональным силилирующим реагентом и вторым незащищенным мономерным нуклеозидов, приводящая к образованию 5'-защищенного силилсвязанного тримера /тринуклеозида/. Длина цепи увеличивается путем повторения этих стадий реакции до тех пор, пока олигонуклеотидный аналог /нуклеозидный полимер/ не достигает желаемой длины.
В предпочтительном варианте метода синтеза в растворе за реакцией мономерного 3'-силилированного-5'-защищенного нуклеозида с первым мономерным незащищенным нуклеозидом следует реакция 5'-защищенного силилсвязанного /3' 5'/ динуклеозидного продукта /нуклеозидного диаметра/ с бифункциональным силилирующим реагентом и вторым незащищенным мономерным нуклеозидов, приводящая к образованию 5'-защищенного силилсвязанного тримера /тринуклеозида/. Длина цепи увеличивается путем повторения этих стадий реакции до тех пор, пока олигонуклеотидный аналог /нуклеозидный полимер/ не достигает желаемой длины.
Допустимо и предпочтительно осуществлять удлинение цепи или проводить элонгацию путем выделения 5'-защищенных силилсвязанных полимеров после их образования, удаления 5'-защитной группы и использования таких незащищенных нуклеозидных полимеров вместо незащищенных мономерных нуклеозидов. В этом случае элонгация цепи протекает быстрее и более эффективно стехиометрически /т.е. тримердимер, тример + тример/.
В предпочтительном варианте олигонуклеотидные аналоги, имеющие силоксановые межнуклеотидные звенья, синтезируются модифицированным твердофазным способом, использующим метод нуклеотидного связывания, предлагаемый данным изобретением.
Начальная стадия твердофазного синтеза присоединение 5'-защищенного нуклеозида к твердому носителю, лучше к носителю на основе стекла с порами определенных размеров (СПС), нуклеозид лучше присоединять к ПС носителю через сукцинатную связь по 3'-положению гидроксила нуклеозида. Другие способы присоединения нуклеозидов к твердым носителям известны и вполне доступны специалистам в области синтеза олигонуклеотидов. Кроме того, такие 5'-защищенные нуклеозиды, связанные с ПС-носителем, коммерчески доступны.
После присоединения первого нуклеозида к твердому носителю элонгация цепи проходит через последовательные стадии удаления 5'-гидроксилзащищающей группы у иммобилизованного нуклеозида, добавления 5'-защищенного-3'-силилированного нуклеозида вместе с активирующим реагентом и блокирование непрореагировавших цепей.
Защищенная группа при 5'-положении гидроксила иммобилизованного нуклеозида удаляется кислотой, предпочтительно трихлоруксусной кислотой.
Стадия активация протекает в присутствии добавленного силилированного нуклеозида и затрудненного основного активирующего реагента. Предпочтительный активирующий реагент создающее помехи основание, такое как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилперидин. Предпочтительный растворитель это смесь ацетонитрила и диметилформамида. Непрореагировавшие цепи отщепляют или блокируют блокирующими реагентами, такими как уксусный ангидрид и N-метилимидазол.
После того, как получена олигонуклеотидная цепь нужной длины, ее отделяют от твердого носителя и защитные группы удаляют традиционными методами [Gaits, Supra, at p-p 67-70]
Предпочтительно завершенные цепи отщеплять от твердого носителя раствором водного аммиака в изопропаноле и ацетонитриле.
Предпочтительно завершенные цепи отщеплять от твердого носителя раствором водного аммиака в изопропаноле и ацетонитриле.
Используя описанные выше твердофазные синтетические методы, были получены 3',5'-силил-связанные нуклеозидные полимеры или олигонуклеотидные аналоги, имеющие силоксановые межнуклеозидные звенья любой желаемой длины.
Специалисты в данной области могут учесть, что другие пути синтеза олигонуклеотидов могут быть модифицированы аналогичным образом, чтобы получить олигонуклеотидные аналоги, содержащие силоксановые межнуклеотидные звенья. Специалисты могут также учесть, что методы данного изобретения могут быть использованы в сочетании с известными приемами получения олигонуклеотидов или их аналогов, имеющих другие типы межнуклеозидных связей, чтобы получить олигонуклеотидные аналоги, содержащие одновременно силоксановые и любые другие связи.
Подходящими основаниями являются аденин /A/, цитидин /C/, гуанин /G/, урацил /U/, тимин /T/ и их производные, например 5-бром- или 5-иодурацил, 5-метилцитозин, изоцитозин /2-амино-4-оксопиримидин/ изогуанин /2-оксо-6-аминопурин/, инозин /6-оксопурин/, 5-винилурацили 5-вилилцитозин.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
При описании ЯМР-спектров использовали следующие обозначения: S-синглет, d-дублет, t-триплет, g-квартет, m-мультиплет.
Пример 1. Синтез 5'-O-диметокситритил-3'-O-/5 -диметилсилил-3'-O-ацетилтимидил/тимидина.
Раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /7,35 ммоль, 4,0 г/ в CH2Cl2 /40 мл/ и триэтиламино /16,16 ммоль, 2,2 мл/ медленно вводят в раствор дихлордиметилсилана /7,35 ммоль, 0,948 г, 0,89 мл/ в CH2Cl2 /10 мл/ при -40oC /сухой лед CH3CN/ и перемешивают при -40oC в течение 3 ч. Добавляют раствор 3'-O-ацетилтимидина /3,5 моль 1,0 г/ и триэтиламино /16,16 ммоль, 2,2 мл/ в CH2Cl2 /25 мл/ и реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч. Реакцию останавливают добавлением 5% водного раствора NaHCO /25 мл/. Органический слой промывают солевым раствором /2 х 25 мл/ и высушивают над Na2SO4. Сырой продукт /5,3 г/ очищают колоночной хроматографией /SiO2, градиент этилацетата/гексана/.
Полученный выход: 670 мг, 22% Rf 0,23 /7:3 этилацетат:гексан/
1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/ ε 9,02 / S, IH, NH/, 8,95/S, IH, NH/, 7,64/S, 1H/; 7,50/S, 1H/; 7,41 7,27 /m, 9H/; 6,84/d, J=7,8 Гц, 4H/; 6,38/m, 2H/; 5,19/d, J= 5,6 Гц, 1H/; 4,61/d, J=2,5 Гц, 1H/; 4,04/S, 2H/; 3,87/S, 2H/; 3,79/S, 6H/; 3,39/ABg, J= 10,4 Гц, ΔV = 67,3 Гц, 2H/; 2,41 2,26/m, 4H; 2,09/S, 3H/; 1,89/S, 3H/, 1,50/S, 3H/; 0,16/S, 3H/; 0,15/S, 3H/. FABMS/TG/G, 5% HOAc/: /M+H/*=884,6.
1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/ ε 9,02 / S, IH, NH/, 8,95/S, IH, NH/, 7,64/S, 1H/; 7,50/S, 1H/; 7,41 7,27 /m, 9H/; 6,84/d, J=7,8 Гц, 4H/; 6,38/m, 2H/; 5,19/d, J= 5,6 Гц, 1H/; 4,61/d, J=2,5 Гц, 1H/; 4,04/S, 2H/; 3,87/S, 2H/; 3,79/S, 6H/; 3,39/ABg, J= 10,4 Гц, ΔV = 67,3 Гц, 2H/; 2,41 2,26/m, 4H; 2,09/S, 3H/; 1,89/S, 3H/, 1,50/S, 3H/; 0,16/S, 3H/; 0,15/S, 3H/. FABMS/TG/G, 5% HOAc/: /M+H/*=884,6.
Пример 2. Синтез-5'-O-диметокситритил-3'-O-/5'-O -диизопропилсилилтимидил/тимидина.
Метод А. Катализатор основного характера, создающий помехи. Раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /0,92 ммоль, 0,5 г/ и 2,6-ди-трет-бутил-4 -метилпиридина /0,23 ммоль, 47 мг/ в диметилформамиде /4 мл/ добавляют к раствору 2,6-ди-трет-бутил-4 -метилпиридина /1,0 ммоль, 0,2 г/ и диизопропилсилилбистрифлата /1,0 ммоль, 0,30 мл/ в CH3CN /5 мл/ при -40oC. После 30 мин при -40oC реакционную систему доводят до комнатной температуры. Добавляют имидазол /1,0 ммоль, 70 мг/, затем добавляют незащищенный тимидин /0,8 ммоль, 193 мг/. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси льда с водой /500 мл/. Полученную смесь затем перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Сырой продукт очищают хроматографически и методом.
Полученный выход 70% Rf 0,45 /5% MeOH/ EtOAc/.
1H-NMR /300 МГц, CDCl3 /δ 9,85/S, 1H, NH/; 9,44/S, 1H, NH/; 7,64/S, 1H/; 7,41 7,24/m, 10H/; 6,84/d, J= 7,8 Гц, 4H/; 6,33/m, 2H/; 4,65/S, 1H/; 4, 4,43/, J=2,2 Гц, 1H/; 4,11/d, J=2,56, 1H/; 4,00/d, J=3,36, 1H/; 3,93/ABg, J= 3,7 Гц, 11 Гц, ΔV = 24,6, 2H); 3,79 (S, 6H); 3,39 (ABg, J=3,0 Гц, 10,8 Гц ΔV = 49,5 Гц, 2H/; 2,50 2,38/m, 2H/, 2,30 2,07/m, 2H/; 1,88/S, 3H/; 1,56/S, 3H/; 1,05 0,98/m, 14H/.
13C-NMR /CDCl3/ δ 164,84; 164,80; 159,40; 151,72; 151,25; 144,89; 136,16; 136,01; 135,86; 130,60; 128,58; 127;75; 113,80;11210; 111,42 87,48; 87,38; 85,76; 854,48; 73,90; 71,70;63,82; 63,48; 60,75; 55,57; 41,71; 40,85; 21,24; 17,52; 17,47; 17,39; 14,35; 12,69; 12,18; 12,10; 11,85; FABMS /TG/G/: /M+H/*=899.
Анал. рассчит. для C47H58N4O12, C 62,79; H 6,50; N 6,23; мол. вес. 898. Найдено, C 61,83; H 6,53; N 6,23.
Метод Б. Катализатор основного характера, не создающий помех.
Раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /6,65 ммоль, 3,54 г/ и имидазола /13,3 ммоль, 0,88 г/ в ДМФА /18 мл/ медленно добавляют через капельную воронку в раствор дихлордиизопропилсилана /6,62 ммоль, 1,22 г, 1,20 мл/ в ДМФА /4,5 мл/ при -40oC /сухой лед CH3CN/. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч, затем доводят до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь по каплям вносят 30 мин. Смесь фильтруют и получают продукт в виде белого осадка, которые высушивают на воздухе и подвергают колоночной хроматографии /SiO2, градиент от 60% до 100% EtOAc /гексан/. Выход: 1,74 г, 25%
Пример 3: Синтез N6-бензоил-2'-дезокси-5' -О-диметокситритил-3'-O-/5'- диизопропилсилилтимидил/аденозина.
Пример 3: Синтез N6-бензоил-2'-дезокси-5' -О-диметокситритил-3'-O-/5'- диизопропилсилилтимидил/аденозина.
N6-бензоил-2'-дезокси-5'-O -диметокситритиладенозин /5 моль, 3,28 г/ и имидазол /10 ммоль, 0,68 г/ растворяют в ДМФА /15 мл/ и медленно добавляют раствор через капельную воронку в раствор дихлордиизопропилсилана /5 ммоль, 0,9 мл/ в ДМФА /1,5 мл/ при -40oC /сухой лед CH3CN/. Реакционную систему перемешивают при -40oC в течение 1 ч и добавляют растворы тимидина /7,5 ммоль, 1,81 г/ и имидазола /7,5 ммоль, 0,51 г/ в ДМФА /20 мл/ через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч и затем доводят до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем вносят по каплям в тщательно перемешиваемую смесь льда с водой /1 л/ и перемешивают 30 мин. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая белый осадок /5,8 г/, который очищают методом препаративной TXC /1 мм SiO2, 3% MeOH /EtOAc/.
Полученный выход: 50 мг, 38. Rf 0,32 /2% MeOH /EtOAc/.
1H-NMR /300 МГц, CDCl3 /9,99/S, 1H, NH/; 8,76/S, 1H/; 8,22/S, 1H/; 8,09/d, J= 7,8, 2H/; 7,55 7,13/m, 13H/; 6,74/m, 4H/; 6,42/t, J=5,8 Гц, 1H/; 6,25/t, g= 6,0, 1H/; 4,96/d, J=5,4 Гц, 1H/; 4,48/S, 1H/; 4,19/d, J=3,8 Гц, 1H/; 3,94/S, 1H/; 3,83 3,72/m, 6H/; 3,38/d, J=3,4 Гц, 2H/; 2,83 - 2,76/m, 1H/; 2,60 6,52 /m, 1H/; 2,45 2,38/m, 1H/; 2,05 1,95/m, 1H/: 1,79/S, 3H/; 0,95/m, 14H/. FABMS /TG/G/:/M-H/=1011.
Пример 4. Синтез N4-бензоил-2'-дезокси-5' -O-диметокситритил-3'-O- /5'-диизопропилсилилтимидил/цитидина.
Процесс, описанный в примере 3, был использован для синтеза вышеназванного соединителя. Очистку целевого продукта осуществляют методом препаративной ТСХ /1 мм SiO2, 3% MeOH /EtOAc/ и получают чистый продукт.
Определенный выход: 70% Rf 0,40 /2% MeOH /EtOAc/.
1H-NMR/CDCl3 /d 9,54/, 1H, NH/; 8,21/d, J=7,6 Гц, 1H/; 7,94/d, J=8,2 Гц, 2H/; 7,59 7,24/m, 14H/; 6,83/d; J=8,4 Гц, 4H/; 6,25 /m, 1H/, 4,58 /S, 1H/; 4,46/S, 1H/, 4,17/S, 1H/; 4,07-3,80/m, 3H/; 3,77/S, 6H/; 3,39/ABg, J=3,0 Гц, 10,9 Гц, DV = 29,1, 2Н/; 2,84-2,78/m, 1Н/; 2,46-2,41/m, 1H/; 2,14-1,79/m, 2Н/; 1,84/S, 3Н/; 0,98/m, 1Н/; FABMS /NBA/: /M-H/=987.
Пример 5. Синтез 3'-силилированного- N4 -бензоил-2'-дезокси-5'-O-диметокситритилцитидина.
Метод А. Раствор N4-бензоил-2'-5'-O -диметокситритилцитидина /0,4 ммоль, 260 мг/ и имидазола /0,8 ммоль, 52 мг/ в CH3CN /1,6 мл/ медленно добавляют шприцем в раствор дихлордиизопропилсилана /0,4 ммоль 72 мкл/ в CH3CN /0,4 мл/ при -40oC /сухой лед CH3CN/. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 30 мин, затем при комнатной температуре еще 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и образовавшийся 3'-силилированный цитидин выделяют с помощью колоночной хроматографии /SiO2, градиент от 60% EtOAc/гексан до 100% EtOAc и 1% MeOH/EtOAc/.
Выход: 100 мг, 28% Rf 0,71 /0,5% MeOH/EtOAc/. Было выделено также 50 мг 3'-3'-симметричного C-C димера.
1H-NMR /300 МГц, COCl3 /δ 8,43/d, J=7,6 Гц, 1H/; 7,88/d, J=8,2 Гц, 2Н/; 7,60-7,26/m, 13H/; 6,87/d, J= 8,4 Гц, 4Н/; 6,25/t, J=6,5 Гц, 1Н/; 4,71/m, 1H/; 4,10/m, 1H/; 3,80/S, 6H/; 3,48/ABg, J=3 Гц, 11 Гц, DV = 30 Гц, 2Н/; 2,67/m, 1H/; 2,35/m, 1H/; 0,97/m, 14H/. FABMS/TG/G/: /M+H/*=004,6.
Метод В. Чтобы снизить образование 3',3'-симметричного димера, раствор N4-бензоил -2'-дезокси-5'-O-диметокситритилцитидина /3,08 ммоль 2,0 г/ в ДМФА /CH3CN /5 мл/2 мл/ добавляют по каплям при -40oC /сухой лед CH3CN/ к раствору диизопропилсилилбистрифлата /3,38 ммоль, 1,0 мл/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /3,38 ммоль, 700 мг/ в CH3CN /8 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 30 мин и продукт очищают методом ТСХ.
Пример 6. Детритилирование 5'-O-диметокситритил -3'-O-/5' диизопропилсилилтимидил/тимидина.
Раствор вышеназванного соединения /22 ммоль, 200 мг/ в CH2Cl2 (4 мл) добавляют к 3% раствору трихлоруксусной кислоты в CH2Cl2 /6 мл/. Ярко-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Реакционную смесь вливают в 5% водный раствор NaHCO3 /5 мл/ и экстрагируют 5% MeOH/EtOAc/. Органический слой промывают солевым раствором (10 мл) высушивают над Na2SO4. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией /SiO2, градиент 60:40 EtOAc/гексан до 10% MeOH/EtOAc/.
Полученный выход: 90 мг, 70% Pf 0,40 /10% MeOH/EtOAc/.
1H-NMR /300 Мгц, CO3OD/, δ 7,54/S, 1H/; 7,28/S, 1H/; 6,03/m, 2H/; 4,46/m 1H/; 4,18/m, 1H/; 3,82-3,69/m, 3H/; 3,50/m, 4H/ 2,06-1,97/m, 4H/, 1,62/S, 6H/, 0,85/m, 14H/. FABMS (TG/G): /M+H/*=597,3.
Пример 7. Синтез-5'-O-диметокситритил-3'-O-[5'-O -диизопропилсилилтимидил-3'-O-(5'-O- диизопропилсилилтимидил)]тимидина.
Индекс в Chem Abstr-Thymidine.
5'-O-[бис(1-метилэтил)силилен] -5'-O -дифосфинникотимидилин-/5'. Fwdorw 3'/-5'-O-бис-1-метилэтил)силилен-5'-O-дифосфиникотимидилил-/5'. fwdorw 3'/-5-O-[бис(4-метоксифенил)фенилметил]
Метод А. Раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /14,7 ммоль, 8,0 г/ и имидазола /29,94 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ медленно добавляют через капельную воронку к раствору дихлордиизопропилсилана /14,7 ммоль 2,72 г, 2,64 мл/ в ДМФА /10 мл/ при -40oC сухой лед CH3CN/. Реакционную систему перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Раствор тимидина /14,7 ммоль, 3,66 г/ и имидазола /9,4 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ добавляют через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч, затем реакционную смесь добавляют с помощью канюли в токе N2 к раствору дихлордиизопропилсилана /14,7 ммоль, 2,72 г, 2,64 мл/ в ДМФА /10 мл/ при -40oC. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Добавляют раствор тимидина /14,7 ммоль, 3,56 г/ и имидазола /29,4 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ и реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Полученную смесь по каплям вносят в интенсивно перемешиваемую смесь лед/вода /2 л/ и перемешивают 30 мин. Осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Белый осадок /27 г/ хроматографируют на колонке (150 г SiO2, градиент от 60 до 100% EtOAc/гексан) и получают чистый продукт. Полученный выход: 1,8 г, 10%
Метод Б. Раствор 5'-O-диметокситритил-3'-O-/5'-O -диизопропилоксилилтимидил/тимидина /1,11 ммоль, 1,0 г/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /0,28 ммоль, 60 мг/ в ДМФА /3 мл/ добавляют шприцем к раствору диизопропилсилилбистрифлата /1,22 ммоль, 0,504 г, 0,360 мл/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /1,22 ммоль, 0,25 г/ в CH3CN /3 мл/ при -40oC /сухой лед/ CH3CN/. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -40oC. Добавляют раствор имидазола /1,22 ммоль, 0,16 г/ в CH3CN /2,5 мл/ и реакционную систему доводят до комнатной температуры. Добавляют раствор тимидина /1,11 ммоль, 0,269 г/ в ДМФА /2 мл/ и реакционную смесь перемешивают 1 ч и добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси лед-вода (1 л) и перемешивают дополнительно еще 30 мин. Осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе и получают белый осадок, который растирают в порошок с гексаном /20 мл/, чтобы выделить чистый продукт.
Метод А. Раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /14,7 ммоль, 8,0 г/ и имидазола /29,94 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ медленно добавляют через капельную воронку к раствору дихлордиизопропилсилана /14,7 ммоль 2,72 г, 2,64 мл/ в ДМФА /10 мл/ при -40oC сухой лед CH3CN/. Реакционную систему перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Раствор тимидина /14,7 ммоль, 3,66 г/ и имидазола /9,4 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ добавляют через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч, затем реакционную смесь добавляют с помощью канюли в токе N2 к раствору дихлордиизопропилсилана /14,7 ммоль, 2,72 г, 2,64 мл/ в ДМФА /10 мл/ при -40oC. Реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Добавляют раствор тимидина /14,7 ммоль, 3,56 г/ и имидазола /29,4 ммоль, 2,0 г/ в ДМФА /40 мл/ и реакционную смесь перемешивают при -40oC в течение 1 ч. Полученную смесь по каплям вносят в интенсивно перемешиваемую смесь лед/вода /2 л/ и перемешивают 30 мин. Осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Белый осадок /27 г/ хроматографируют на колонке (150 г SiO2, градиент от 60 до 100% EtOAc/гексан) и получают чистый продукт. Полученный выход: 1,8 г, 10%
Метод Б. Раствор 5'-O-диметокситритил-3'-O-/5'-O -диизопропилоксилилтимидил/тимидина /1,11 ммоль, 1,0 г/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /0,28 ммоль, 60 мг/ в ДМФА /3 мл/ добавляют шприцем к раствору диизопропилсилилбистрифлата /1,22 ммоль, 0,504 г, 0,360 мл/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /1,22 ммоль, 0,25 г/ в CH3CN /3 мл/ при -40oC /сухой лед/ CH3CN/. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -40oC. Добавляют раствор имидазола /1,22 ммоль, 0,16 г/ в CH3CN /2,5 мл/ и реакционную систему доводят до комнатной температуры. Добавляют раствор тимидина /1,11 ммоль, 0,269 г/ в ДМФА /2 мл/ и реакционную смесь перемешивают 1 ч и добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси лед-вода (1 л) и перемешивают дополнительно еще 30 мин. Осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе и получают белый осадок, который растирают в порошок с гексаном /20 мл/, чтобы выделить чистый продукт.
Полученный выход: 1,05 г 76% Rf 0,38 /5%/ MeOH/EtOAc/.
1H-NMR /300 МГц, CDCl3/ d 7,62/S, 1H/; 7,36-7,22/m, 11H/; 6,80/d, J=7,7, 4H/; 6,36-6,22/m, 3H/; 4,62-4,54/m, 2H/; 4,45/m, 1H/; 4,06-3,83/m, 7H/; 3,75/S, 6H/, 3,36 (AB, J=10,0 Гц, DV = 47,6 Гц 2Н/; 2,45-2,30/m, 3Н/; 2,28 -2,14/m, 1Н/; 2,13-2,00/m, 2Н/, 1,85/S, 3H/; 1,81/S, 3H/, 1,48/S, 3H/; 0,98/m, 28H.
13C-NMR /CDCl3/ δ 164,54; 164,45; 164,33; 159,00; 151,12; 150,99; 144,40; 135,73; 135,51; 135,40; 13015; 128,16; 113,37; 111,54; 111,32; 111,07; 87,50; 87,02; 85,23; 85,02; 73,35; 72,98; 71,24; 63,28; 63,02; 55,15; 41,33; 40364; 40,25; 17,04; 17,00; 16,92; 12,26; 11,70; 11,59; 11,53; 11,47; FABMS (TG/G): (M+H)+ 1252,5.
Анал. рассчит. для C63H84N6O17Si2, C 60,38; H 6,71; N 6,71; мол. вес. 1253,6. Найдено, C 60,44; H 6,84; N 6,57.
Пример 8: Детритилирование 5'-O-диметокситритилтримера.
Раствор 5'-О-диметокситрилтримера /0,638 ммоль, 0,80 г/ в CH2C /12 мл/ добавляют к 3% (V/V) раствору трихлоруксусной кислоты в дихлорметане /14 мл/. Яркий оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, а затем вносят в 5% водный раствор NaHCO3 /15 мл/ и экстрагируют 5% MeOH/EtOAc. Органический слой промывают солевым раствором /20 мл/ и высушивают над Na2CO4. Продукт очищают колоночной хроматографией /SiO2, градиент EtOAc/MeOH 100% до 95%/.
Полученный выход: 420 мг, 70% Rf 0,50 (10% MeON/EtOAc/.
1Н-NМР /300 МГц, CD3OD /d 7,55/S, 1Н; 7,27 /m, 2Н/; 6,05 /m, 3Н/; 4,47 /m, 2Н/ 4,16 /m, 1Н/; 3,87 3,70 /m, 7Н/; 3,50 /m, 2Н/; 2,14 - 1,96 /m, 6Н, 1,62 /S, 9Н/, 0,92 /m, 28Н/. FABMS TG/G: (M-H)+ 950.
Пример 9. Синтез 5'-О-диметокситрил- 3'-O-[5'-О -диизопропилсилилтимидил-3'-O-{ (5'-O-диизопропилсилилтимидил)- 3'-O-(5'-O -диизопропилсилилтимидил)}тимидина (тетрануклеотидного аналога).
К раствору 5'-O-диметрокситритилтримера (20 мкмоль 25 мг) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /40 мкмоль, 8,25 мг/ в ДМФА /200 мкл/ медленно добавляют шприцем к раствору диизопропилсилилбистрифлата 20 мгмоль, 6 мкл и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /20 мкмоль, 4,1 мг/ в ДМФА /100 мкл/ в круглодонной колбе объемом 5 мл и охлаждают до -40oC /сухой лед/ CH3CN/. Реакционную систему перемешивают 1 ч, а затем добавляют растворы тимидина /20 мкмоль, 4,84 мг/ и имидазола/ 40 мкмоль, 2,7 мг/ в ДМФА /200 мкл/. Перемешивание при -40oC продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Добавляют водный раствор NaHCO3 /1 мл 5% раствора/ и реакционную смесь экстрагируют CHCl3 /2x5 мл/, промывают солевым раствором /1 мл/ и высушивают над Na2SO4. Продукт очищают препаративной высокоэффективной жидкостью хроматографией /HPLC/ с обращенной фазой /Vetrasphere ODS 20% 0,01 M триэтиламмоний ацетат, pH 7,5, 80% CH3CN/.
Полученный вход: 10 мг, 31% Rf 0,16 /5% MeOH/ EtOAc/.
1Н-ЯМР /300 МГц, CDCl3/ d 7,65 /s, 1Н/; 7,39 7,26 /m, 12Н/; 6,85 /a, J 7,7 Гц, 4Н/; 6,38 6,27 /m, 4Н/; 4,66 4,45 /m, 4Н/; 4,10 3,85/m, 10Н/; 3,80 /S, 6Н/; 3,39 /AB q, J 11 Гц, DV = 45 Гц 2Н/; 2,45 2,08 /m, 8Н/; 1,92 /S, 3Н/; 1,90 /S, 3Н/; 1,87 /S, 3Н/; 1,56 /S, 3Н/; 1,03 /m, 42Н/; FABM (TG/G): (M+H)+ 1608,3; (M+Na)+ 1630,0.
Пример 10. Синтез пентатимидилнуклеотидного аналога с силильными связями.
Раствор 5'-диметокситритилтримера /58,4 мкмоль, 73 мг/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /29,2 мкмоль, 6 мг/ в ДМФА /600 мкл/ медленно добавляют шприцем к раствору диизопропилсилилбистрифлата /58,4 мкмоль, 17,5 мкл/ и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина /58,4 мкмоль, 12 мг/ в ДМФА /300 мкл/ в круглодонной колбе объемом 5 мл и охлаждают до -40oC /сухой лед /CH3CN/. Реакционную систему перемешивают 1 ч и добавляют раствор детритилированного димера /55,5 мкмоль, 50,6 мг/ и имидазола /100 мкмоль, 6,75 мг/ в ДМФА /300 мкл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -40oC, затем доводят до комнатной температуры. Добавляют водный раствор NaHCO3/ 2 мл 5% раствора/ и смесь экстрагируют CHCl3 /2x10 мл/, промывают солевым раствором /2 мл/ и высушивают над Na2SO4, получают готовый продукт.
FABMS (TG/G) /M + H/+ 1961. Фрагменты ионов при 1900, 1607, 1252, 896 и 544. FABMS (NBA) /M H/+ 1961.
Пример 11. Твердофазный синтез тимидиндекануклеотида.
А. Синтез мономерного синтетического звена. Диизопропилсилилбистрифлат /2 ммоль, 0,60 мл/ добавляют шприцем к раствору 2,6-ди-трет-бутил-4 -метилпиридина /2 ммоль, 041 г/ в CH3CN /5 мл/ в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота. Прозрачный раствор охлаждают до -40oC /сухой лед CH3CN/ и добавляют по каплям с помощью в течение 10 минут раствор 5'-O-диметокситритилтимидина /1,84 ммоль, 1,0 г/ и 2,6-ди-трет-бутил-4 -метилпиридина /0,46 ммоль, 94 мг/ в ДМФА /5 мл/. Реакционную смесь охлаждают до -40oC в течение 1 ч. Добавляют раствор имидазола /3,7 ммоль, 250 мг/ в ДМФА /4 мл/, затем разводят CH3CN /5 мл/ до конечной концентрации 0,1 М.
Б. Синтез декануклеотида. Смесь доводят до комнатной температуры и используют в процессе твердофазного автоматического синтеза декануклеотида.
1H-ЯМР /300 МГц, CD3OH /δ 7,55 7,47/m, 10H/; 6,23 - 6,33/m, 10H 4,69 /S, br, 9H/; 4,40 /S, br, 1H/; 4,10 3,40 /m, 19H, 3,25 - 2,08 /m, 1H/; 2,55 2,20 /m, 20H/; 1,87 (S, br, 27H); 1,30 /S, br, 3H/ 1,08 /m, 126H/. FABMS (TG/G) (M H)+ 3434,2; /M + H/+ 3433,7. FABMS (NBA) /M H/ 3432,2.
Мол. формула C154H248N20O50. Вычисл. значение мол. веса 3432,5.
Пример 12. Синтез 5'-O-диметокситритил-3'-O - (5'-O-диметокситритил-3'-O-/5'-O диизопропилсилилтимидил/тимидин-3-N, N-диизопропил-/2 -цианоэтил/фосфорамидита.
5'-O-диметокситритилдимер /0,1 ммоль, 90 мг/ выделяют упариванием из смеси тетрагидрофуран-пиридин /6 мл, соотношение 2:1/ дважды, растворяют в ТГФ /500 мкл/ и добавляют каплями шприцем к перемешиваемому раствору 4-диметиламинопиридина /4 мг/, диизопропилэтиламина перегнанного над CaH2 /0,4 ммоль, 87 мкл/ и 2-цианоэтил-N, N-диизопропилхлорфосфорамидита /0,15 ммоль, 28,77 мкл/ в ТГФ /500 мкл/ под током азота при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивают в течение 2 ч. Чтобы удалить следы 5'-O-диметокситритил -3'-O-/5'-O-диизопропилсилилтимидил/тимидина, дополнительно добавляют 2-циантоэтил-N,N -диизопропилхлорфосфорамидит /0,025 ммоль, 5 мкл/. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, вносят в EtOAc /10 мл, предварительно промытого 5 мл солевого раствора/, промывают солевым раствором /2 х 2 мл/ и высушивают над Na2SO4.
Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, 1: 1 EtOAc /гексан).
Полученный выход: 82 мг, 74,5% Rf 0,70 /1% MeOH/ EtOAc/.
1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/d 8,96 / S, br, 1H; NH; 7,64 /S, 1H/; 7,40 7,22 /m, 10H/; 6,84 d, J 8,8,4H/; 6,40 /t, J 6,5 Гц, 1H/; 6,27 /t, J 6,5 Гц, 1H/; 4,67 /m, 1H/; 4,53 /m, 1H/; 4,10 /m, 2H/; 3,93 /m, 1H/; 3,87 /m, 1H/; 3,80 (S, 6H/; 3,61 /m, 1H/; 3,39 /AB, f, J 4 Гц, 10 Гц, DV = 42 Гц, 2H/; 2,64 (m, 2H/; 2,53 2,05 (m, 4H/; 1,86 /S, 3H/; 1,51 /S, 3H/, 1,26 /m, 2H/; 1,17 /m, 12H/; 1,01 /m, 14H/.
13C-ЯМР /CDCl3/ 163,58; 163,44; 158,72; 150,14; 144,18; 135,47; 135,25; 129,99; 127,99; 127,16; 117,58; 113,26; 111,16; 111,02; 110,94; 86,96; 86,23; 85,82; 85,74; 84,90; 84,74; 84,64; 73,41; 73,22; 63,40; 62,89; 62,70; 58,25; 58,17; 57,98; 57,87; 55,23; 43,36; 43,17; 41,47; 39,69; 39,47; 24,52; 24,44; 22,96; 20,42; 20,32; 17,24; 17,05; 12,44; 11,92; 11,71; 11,57; 31P-ЯМР /CDCl3, сравнимый с H3PO4 /δ 149,16; K/KB / 3192; 3058; 2965; 2932; 2868; 2838; 2246; 1693; 1608; 1510; 1465; 1392; 1382; 1365; 1322; 1289; 1274; 1251, 1251, 1199, 1179, 1158, 1129, 1084, 1064, 1035, 1003, 978, 913, 885, 828, 812, 794, 773, 756, 727, 702 см-1, FABCS /NBA/:/M + H/+ 1099.
Анал. рассчит. для C56H75N6O13PSi C 61,19; H 6,88; N 7,64; мол. вес 1100. Найдено: C 60,60; H 6,87; N 7,60.
Пример 13. Синтез 5'-O-диметокситритил-3'-O-[5'-O -диизопропилсилилтимидил-3'-O-(5'-O - диизопропилсилилтимидил)]тимидин-3'-N,N-диизопропил-2 -(цианоэтил)фосфорамидита /тримера/.
5'-Диметокситритил-тример /0,44 ммоль, 550 мг выделяют упариванием из смеси ТГФ (20 мл) /пиридин (10 мл) дважды, растворяют в CH2Cl2-2 мл/ и добавляют каплями с помощью шприца к перемешиваемому раствору 4-диметиламинопиридина /20 мг/, диизопропилэвиламина /перегнанного над CaH2, 1,69 ммоль, 370 мкл/ и 2-цианоэтил-N,N -диизопропилхлорофосфорамидита /0,34 ммоль, 120 мкл/ в CH2Cl2 /2,0 мл/ под током N2 при 0oC. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры, перемешивают 1 ч, вливают в 50 мл EtOAc (предварительно промытого 25 мл солевого раствора), промывают солевым раствором /2 х 20 мл/ и высушивают над Na2SO4. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией /10 г SiO2, EtOAc/.
Полученный выход: 320 мг: 320 мг, 64% Rf 0,76/EtOAc/.
1H-ЯМР /300 Мгц, CDCl3 /d 7,63 /S, 1H/; 7,41 7,22 /m, 11H/; 6,83 /d, j 7,8 гц, 4H/; 6,40 6,24 /m, 3H/; 4,67 4,54 /m, 3H/; 4,13 3,85 /m, 7H/; 3, 75 /S, 6H/; 3,55 /m, 2H/; 3,48 3,28 /m, 2H/; 2,74 /t, J 6 Гц, 2H/; 2,45 2,03 fm, 6H/; 1,88 /S, 3H/; 1,83 /S, 3H/; 1,50 /S, 3H/; 1,28 1,13 /m, 14H/; 1,00 /m, 28H/; FABMS(NBA): /M H/+ 1453.
Пример 14. Синтез 5'-O-диметокситритил-3'-O-/3'-O -диизопропилсилил-5'-O-диметокситритилтимидил /тимидинат/3',3'-диметра.
При получении 3', 5'-тимидинтимидинового димера с применением способа силилирования, описанного в примере 13,3',3'-димер рассматривали основным побочным продуктом. Этот димер был выделен из неочищенного продукта реакции /800 мг/ колоночной хроматографией (SiO2, градиент от 60 до 90% EtOAc /гексан).
Rf 0,41 (60% EtOAc/гексан).
1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/S 9,95/, br, 1H, NH/; 8,63 /S, br, 1H, NH/; 7; 51 /S, 2H/; 7,35 7,15 /m, 18 H/; 6,77 /d, J 8,7 Гц, 8H/; 6,34/m, 2H/; 4,57/d, J 4,3 Гц, 2H/; 3,91 /S, 2H); 3,71/S, 12H/; 3,24/ABg, J 6,8 Гц, 10,7 Гц, DV = 54 Гц, 4H/; 2,46 /m, 2H/; 2,26 /m, 2H/; 1,46 /S, 6H/; 0,88 /m, 14H/. FABMS /NBA/:/M-H/* 1200,1.
Пример 15. Синтез N6-бензоил-2'-дезокси-5' -O-диметокситритил-3'-O-/3'-O-диизопропилсилил - N6-бензоил-2'-дезокси-5'-O -диметокситритиладенозил/аденозина.
При получении 3'5'-аденозинтимидинового димера 3',3'-димер рассматривали в качестве основного побочного продукта стадии силилирования. Порцию этого неочищенного продукта очищают методом препаративной TCX (1 мм SiO2, 3% MeOH/EtOAc) и получают чистое вещество.
Rf 0,45 (90% EtOAc/гексан). 1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/ δ 8,60 /S, 2H/; 8,14 /S, 2H/; 8,00/d, J 8 Гц, 2H/; 7,62/, 2H/; 7,57 7,04 (m, 22H/; 6,73/d, J 9 Гц, 8H/; 6,38/m, 2H/; 4,79 /m, 2H/; 4,14 /m, 2H/; 3,68/S, 12H/; 3,52 3,24 /m, 4H/; 2,86/m, 2H/; 2,51 /m, 2H/; 0,98 /m, 14H/: FABMS /NBA/ /M+H/+ 1428,3; /M-H/ 1426,4.
Пример 16. Синтез N'-бензоил-2'-дезокси-5'-O -диметокситритил-3'-O-/3'-O-диизопропилсилил-N4 -бензоил-2'-дезокси-5'-O -диметокситритилцитидил/цитидина.
При силилировании N4-бензоил-2'-дезокси-5' -O-диметокситритилцитидина с использованием методики, описанной в примере 15, 3',3'-димер считали основным побочным продуктом. Этот димер выделяют из неочищенной реакционной смеси колоночной хроматографией /SiO2, градиент от 60 до 100% EtOAc/гексан до EtOAc/MeOH/ и получают названное соединение.
Rf 0,31 /1% / MeOH/EtOAc/. 1H-ЯМР /300 МГц, CDCl3/ d 8,82 /S, br, 1H, NH/; 8,28 /d, J 8 Гц, 1H/; 8,25 /d, J 8 Гц, 1H/; 7,89 /m, 4H/; 7,63 7,24 /m, 26H/; 6,85 /m, 8H/; 6,23 /m, 2H/; 4,57/m, 2H/; 4,20/m, 2H/; 3,80/S, 12H/; 3,50 3,23 /m, 4H/; 2,60/m, 2H/; 2,15/m, 2H/; 0,96/m, 14H/; FABMS /NBA/: /M+H/+ 1379, 2; /M-H/* 1378,2.
Claims (15)
1. Способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном, включающий реакцию взаимодействия 3'-силилированного -5'-защищенного нуклеозида с другим нуклеозидом в растворителе в присутствии катализатора основного характера, отличающийся тем, что в качестве другого нуклеозида используют незащищенный нуклеозид, а в качестве катализатора основного характера основной катализатор, создающий стерические помехи.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R изопропил или метил.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция взаимодействия включает силилирование 5'-защищенного нуклеозида бифункциональным силилирующим реагентом до образования силилированного нуклеозида, взаимодействие силилированного нуклеозида с незащищенным нуклеозидом в присутствии катализатора основного характера с последующим повторением первых двух стадий до образования олигонуклеотидного аналога.
5. Способ по пп.1 4, отличающийся тем, что силилированный нуклеозид и незащищенный нуклеозид являются мономерными нуклеозидами.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что мономерный нуклеозид выбирают из группы соединений, содержащей тимидин, N6 бензоилдезоксиаденозин, N4 бензоилдезоксицитидин и N2 изобутилдезоксигуанозин.
7. Способ по пп.1 6, отличающийся тем, что силилированный нуклеозид является 3'-концевым нуклеозидом олигонуклеотида или олигонуклеотидного аналога.
8. Способ по пп.1 7, отличающийся тем, что незащищенный нуклеозид является 5'-концевым нуклеозидом олигонуклеотида, или олигонуклеотидного аналога, в которых 3'- и 5'-концевые нуклеозиды не защищены.
9. Способ по пп.1 8, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия осуществляют в апротонном растворе.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия осуществляют в нейтральном или щелочном апротонном растворе.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что апротонный раствор содержит 2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин в смеси ацетонитрила и диметилформамида.
12. Способ по пп. 1 11, отличающийся тем, что катализатором основного характера, создающим стерические помехи, является 2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что каждый R1 Cl или SO2SF3.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что каждый R независимо друг от друга изопропил или метил.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/581,502 US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US581.502 | 1990-09-12 | ||
US581502 | 1990-09-12 | ||
PCT/US1991/006290 WO1992004364A1 (en) | 1990-09-12 | 1991-09-05 | A method of linking nucleosides with a siloxane bridge |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93033478A RU93033478A (ru) | 1996-12-27 |
RU2079508C1 true RU2079508C1 (ru) | 1997-05-20 |
Family
ID=24325456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9193033478A RU2079508C1 (ru) | 1990-09-12 | 1991-09-05 | Способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5214134A (ru) |
EP (1) | EP0548189B1 (ru) |
JP (1) | JPH06506910A (ru) |
KR (1) | KR0173997B1 (ru) |
AT (1) | ATE116328T1 (ru) |
AU (1) | AU651289B2 (ru) |
BR (1) | BR9106838A (ru) |
CA (1) | CA2091559A1 (ru) |
DE (1) | DE69106376T2 (ru) |
DK (1) | DK0548189T3 (ru) |
ES (1) | ES2067246T3 (ru) |
FI (1) | FI931068A (ru) |
GR (1) | GR3015501T3 (ru) |
HU (1) | HUT64555A (ru) |
IE (1) | IE74706B1 (ru) |
IL (1) | IL99451A (ru) |
MX (1) | MX9101039A (ru) |
MY (1) | MY108078A (ru) |
NO (1) | NO930896L (ru) |
NZ (1) | NZ239544A (ru) |
PT (1) | PT98931B (ru) |
RU (1) | RU2079508C1 (ru) |
TW (1) | TW215440B (ru) |
WO (1) | WO1992004364A1 (ru) |
Families Citing this family (814)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU217036B (hu) * | 1990-08-03 | 1999-11-29 | Sanofi | Eljárás génexpresszió gátlására alkalmas vegyületek előállítására |
US5965722A (en) * | 1991-05-21 | 1999-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US8153602B1 (en) | 1991-11-19 | 2012-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids |
US5571903A (en) * | 1993-07-09 | 1996-11-05 | Lynx Therapeutics, Inc. | Auto-ligating oligonucleotide compounds |
AU679566B2 (en) | 1993-09-03 | 1997-07-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5646155A (en) * | 1994-05-12 | 1997-07-08 | University Of Massachusetts Medical Center | Drugs to prevent recurrent herpes virus infections |
US5693791A (en) * | 1995-04-11 | 1997-12-02 | Truett; William L. | Antibiotics and process for preparation |
US6420549B1 (en) | 1995-06-06 | 2002-07-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogs having modified dimers |
US5856464A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-05 | Lajolla Pharmaceutical Company | Selective capping solution phase oligonucleotide synthesis |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
US20030044941A1 (en) | 1996-06-06 | 2003-03-06 | Crooke Stanley T. | Human RNase III and compositions and uses thereof |
US20050042647A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-02-24 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20070275921A1 (en) * | 1996-06-06 | 2007-11-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading |
US20040171028A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040266706A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-12-30 | Muthiah Manoharan | Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
SE9603171D0 (sv) | 1996-08-30 | 1996-08-30 | Marek Kwiatkowski | Solid phase synthesis |
US6111085A (en) | 1996-09-13 | 2000-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US6127533A (en) | 1997-02-14 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides |
US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
US6172209B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same |
CA2294988C (en) | 1997-07-01 | 2015-11-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US6383808B1 (en) | 2000-09-11 | 2002-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of clusterin expression |
US20040186071A1 (en) * | 1998-04-13 | 2004-09-23 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of CD40 expression |
US7321828B2 (en) * | 1998-04-13 | 2008-01-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | System of components for preparing oligonucleotides |
JP2002515514A (ja) * | 1998-05-21 | 2002-05-28 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法 |
JP2003524586A (ja) * | 1998-05-21 | 2003-08-19 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの非−非経口投与のための組成物と方法 |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
US6242589B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages |
US20040009938A1 (en) * | 1998-08-07 | 2004-01-15 | Muthiah Manoharan | Methods of enhancing renal uptake of oligonucleotides |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
US6673912B1 (en) | 1998-08-07 | 2004-01-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-O-aminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
US6225293B1 (en) | 1998-09-02 | 2001-05-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations |
US6077709A (en) | 1998-09-29 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of Survivin expression |
JP2003523166A (ja) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | ガミダ セル リミテッド | 幹細胞および前駆細胞の増殖と分化を制御する方法 |
US6300320B1 (en) | 1999-01-05 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C |
US6127124A (en) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fluorescence based nuclease assay |
US7098192B2 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
US7534605B2 (en) * | 1999-06-08 | 2009-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
US6147200A (en) * | 1999-08-19 | 2000-11-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers |
US20030190644A1 (en) | 1999-10-13 | 2003-10-09 | Andreas Braun | Methods for generating databases and databases for identifying polymorphic genetic markers |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20030176385A1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-09-18 | Jingfang Ju | Antisense modulation of protein expression |
AU5340801A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Thomas N Wight | Therapeutic compounds and methods |
US6680172B1 (en) | 2000-05-16 | 2004-01-20 | Regents Of The University Of Michigan | Treatments and markers for cancers of the central nervous system |
US6686188B2 (en) * | 2000-05-26 | 2004-02-03 | Amersham Plc | Polynucleotide encoding a human myosin-like polypeptide expressed predominantly in heart and muscle |
US6656700B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-12-02 | Amersham Plc | Isoforms of human pregnancy-associated protein-E |
US20060166227A1 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-27 | Stephen Kingsmore | Protein expression profiling |
US6323009B1 (en) * | 2000-06-28 | 2001-11-27 | Molecular Staging, Inc. | Multiply-primed amplification of nucleic acid sequences |
US6958214B2 (en) | 2000-07-10 | 2005-10-25 | Sequenom, Inc. | Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same |
US8568766B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
US20020123474A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-09-05 | Shannon Mark E. | Human GTP-Rho binding protein2 |
EP2336166A1 (en) | 2000-10-12 | 2011-06-22 | University Of Rochester | Compositions that inhibit proliferation of cancer cells |
US7767802B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-08-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
US6573051B2 (en) * | 2001-03-09 | 2003-06-03 | Molecular Staging, Inc. | Open circle probes with intramolecular stem structures |
CA2441071C (en) | 2001-03-14 | 2010-06-22 | Myriad Genetics, Inc. | Tsg101-gag interaction and use thereof |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
KR100607612B1 (ko) | 2001-06-20 | 2006-08-02 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
WO2003000707A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
CA2455424A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | University Of Delaware | Compositions and methods for the prevention and treatment of huntington's disease |
US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
US20040096880A1 (en) * | 2001-08-07 | 2004-05-20 | Kmiec Eric B. | Compositions and methods for the treatment of diseases exhibiting protein misassembly and aggregation |
EP2153843B1 (en) | 2001-09-18 | 2012-08-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US6750019B2 (en) | 2001-10-09 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
NZ585001A (en) | 2001-10-09 | 2011-08-26 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
US20030224380A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-12-04 | The General Hospital Corporation | Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
WO2003054143A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Neurogenetics, Inc. | Genes and polymorphisms on chromosome 10 associated with alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
US20030170678A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-09-11 | Neurogenetics, Inc. | Genetic markers for Alzheimer's disease and methods using the same |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
US20030228305A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-12-11 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
IL152904A0 (en) | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
WO2003062404A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
US7553619B2 (en) * | 2002-02-08 | 2009-06-30 | Qiagen Gmbh | Detection method using dissociated rolling circle amplification |
US20030180712A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
US6800751B2 (en) * | 2002-04-11 | 2004-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups |
EP1571968A4 (en) | 2002-04-16 | 2007-10-17 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS |
US7432342B2 (en) * | 2002-05-03 | 2008-10-07 | Sequenom, Inc. | Kinase anchor protein muteins, peptides thereof and related documents |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
AU2003231912A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Tel Aviv Medical Center Research Development Fund | Methods of detecting and treating prostate cancer |
WO2003105780A2 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses |
EP1575992A4 (en) | 2002-08-05 | 2007-02-21 | Univ Rochester | CHIMERIC PROTEINS WITH PROTEIN TRANSDUCTION FIELD / DOMAINE DESAMINASE, ASSOCIATED COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES |
BR0314236A (pt) | 2002-09-13 | 2005-08-09 | Replicor Inc | Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos |
CA2499770A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Yale University | Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches. |
EP2272958A1 (en) | 2002-09-26 | 2011-01-12 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of forkhead box O1A expression |
JP2006515318A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-05-25 | ファルマシア・コーポレーション | 特異的に発現する癌関連遺伝子、それによってコードされるポリペプチドおよびその使用方法 |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
AU2003287505A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US9150605B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
US9150606B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1569695B1 (en) | 2002-11-13 | 2013-05-15 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein b expression |
PT2336318E (pt) | 2002-11-13 | 2013-06-12 | Genzyme Corp | Modulação anti-sentido da expressão de apolipoproteína b |
US20060009378A1 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-12 | Itshak Golan | Novel galectin sequences and compositions and methods utilizing same for treating or diagnosing arthritis and other chronic inflammatory diseases |
AU2003298650B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-03-11 | Musc Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
EP1572971B1 (en) | 2002-11-15 | 2009-09-30 | Morphotek Inc. | Methods of generating high-production of antibodies from hybridomas created by in vitro immunization |
CA2507044A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Mary Lucero | Purinergic modulation of smell |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
WO2004058987A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Qiagen Gmbh | Nucleic acid amplification |
US9487823B2 (en) | 2002-12-20 | 2016-11-08 | Qiagen Gmbh | Nucleic acid amplification |
US6977153B2 (en) * | 2002-12-31 | 2005-12-20 | Qiagen Gmbh | Rolling circle amplification of RNA |
NZ541637A (en) | 2003-02-11 | 2008-07-31 | Antisense Therapeutics Pty Ltd | Modulation of insulin like growth factor I receptor |
US7002006B2 (en) * | 2003-02-12 | 2006-02-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Protection of nucleosides |
US7786279B2 (en) | 2003-02-27 | 2010-08-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Nucleic acid molecules, polypeptides, antibodies and compositions for treating and detecting influenza virus infection |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
US20070141570A1 (en) * | 2003-03-07 | 2007-06-21 | Sequenom, Inc. | Association of polymorphic kinase anchor proteins with cardiac phenotypes and related methods |
US20040185559A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression |
US8043834B2 (en) * | 2003-03-31 | 2011-10-25 | Qiagen Gmbh | Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
US7276599B2 (en) * | 2003-06-02 | 2007-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide synthesis with alternative solvents |
CA2524495A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-01-13 | Eli Lilly And Company | Modulation of survivin expression |
DK3604537T3 (da) | 2003-06-13 | 2022-02-28 | Alnylam Europe Ag | Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme |
US7125859B2 (en) * | 2003-07-24 | 2006-10-24 | Materials Evolution And Development Usa, Inc. | Nucleic acid antioxidant compositions, methods for obtaining such compositions and formulations thereof |
US7056332B2 (en) * | 2003-07-24 | 2006-06-06 | Materials Evolution And Development Usa, Inc. | Nucleic acid biomaterials and methods of formation and use |
US20050016555A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-01-27 | Lyles Mark B. | Nucleic acid based filters |
EP1648914A4 (en) | 2003-07-31 | 2009-12-16 | Regulus Therapeutics Inc | OLIGOMERIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR MODULATING SMALL NON-CODING RNA |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
US20050053981A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
US20070123480A1 (en) * | 2003-09-11 | 2007-05-31 | Replicor Inc. | Oligonucleotides targeting prion diseases |
PE20050469A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-09-10 | Lilly Co Eli | Modulacion de la expresion de eif4e |
AU2004274021B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
US7125945B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-10-24 | Varian, Inc. | Functionalized polymer for oligonucleotide purification |
US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
SI2161283T1 (sl) | 2003-11-17 | 2014-10-30 | Genentech, Inc. | Sestavki, ki obsegajo protitelesa proti CD79b, konjugirana na sredstvo, ki inhibira rast, ali na citotoksično sredstvo, in postopki za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora |
JP2007520222A (ja) | 2004-01-20 | 2007-07-26 | アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドレセプター発現の調節 |
US7468431B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
US8778900B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP1 expression |
WO2005071058A2 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Compugen Ltd. | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
US7842459B2 (en) * | 2004-01-27 | 2010-11-30 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
EP2700720A3 (en) | 2004-03-15 | 2015-01-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNASE H |
US20050244869A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
AU2005230684B2 (en) | 2004-04-05 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification |
US20050260755A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sequential delivery of oligomeric compounds |
EP1750776A2 (en) | 2004-04-30 | 2007-02-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine |
US8039588B2 (en) | 2004-05-21 | 2011-10-18 | The Uab Research Foundation | Variable lymphocyte receptors |
JP2008501693A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク. | 遺伝子調節で使用するための個別に調節された鎖を有する二本鎖組成物 |
EP1766052A4 (en) * | 2004-06-03 | 2009-12-16 | Isis Pharmaceuticals Inc | CHIMERIC OLIGOMER COMPOSITIONS WITH CAP |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US20090048192A1 (en) * | 2004-06-03 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation |
US7427675B2 (en) * | 2004-08-23 | 2008-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides |
US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
WO2006030442A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
EP1809303B1 (en) * | 2004-09-23 | 2019-03-06 | ARC Medical Devices, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans |
WO2006050999A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S | Methods of reducing body fat |
US20080260637A1 (en) | 2004-11-17 | 2008-10-23 | Dalia Dickman | Methods of Detecting Prostate Cancer |
EP2050763A3 (en) | 2005-03-10 | 2009-07-15 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating vascular integrity |
US7476733B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease |
US8309303B2 (en) | 2005-04-01 | 2012-11-13 | Qiagen Gmbh | Reverse transcription and amplification of RNA with simultaneous degradation of DNA |
US9505867B2 (en) | 2005-05-31 | 2016-11-29 | Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne | Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs |
US20090209621A1 (en) | 2005-06-03 | 2009-08-20 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia |
US8252756B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-08-28 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
US8067573B2 (en) * | 2005-07-07 | 2011-11-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Nucleic acid agents for downregulating H19 and methods of using same |
CA2618665C (en) | 2005-08-11 | 2012-11-13 | J. Craig Venter Institute | Method for in vitro recombination |
CA2617693A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Medexis S.A. | Composition and method for determination of ck19 expression |
JP5523705B2 (ja) | 2005-08-29 | 2014-06-18 | レグルス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Mir−122aをモジュレートする使用方法 |
EP1762627A1 (de) | 2005-09-09 | 2007-03-14 | Qiagen GmbH | Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion |
IL172297A (en) | 2005-10-03 | 2016-03-31 | Compugen Ltd | Soluble vegfr-1 variants for the diagnosis of preeclampsia |
EP2189522A1 (en) | 2005-10-14 | 2010-05-26 | MUSC Foundation For Research Development | Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
AU2006305886C1 (en) | 2005-10-28 | 2011-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene |
AU2006311730B2 (en) | 2005-11-09 | 2010-12-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Factor V Leiden mutant gene |
WO2007062380A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eif4e-bp2 expression |
US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
EP1974052A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-10-01 | Yale University | Methods and compositions related to the modulation of riboswitches |
WO2007087113A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-08-02 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
WO2007080597A2 (en) | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Compugen Ltd. | Polynucleotide and polypeptide sequences and methods for diagnosis |
EP2388328A1 (en) | 2006-01-27 | 2011-11-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
EP2008274B1 (en) | 2006-03-31 | 2015-05-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene |
CN101437943A (zh) * | 2006-05-03 | 2009-05-20 | 波罗的科技发展有限公司 | 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂 |
ES2386578T3 (es) * | 2006-05-05 | 2012-08-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para modular la expresión de PCSK9 |
CN101484588B (zh) | 2006-05-11 | 2013-11-06 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法 |
US7666854B2 (en) * | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
ES2389737T3 (es) * | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7812150B2 (en) | 2006-05-19 | 2010-10-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof |
EP2018443A4 (en) | 2006-05-22 | 2009-11-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS INHIBITING EXPRESSION OF IKK-B GENE |
EP2023938A4 (en) * | 2006-05-23 | 2010-11-10 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF THE EXPRESSION OF ChREBP |
WO2008011473A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to hbxip |
US20100137440A1 (en) * | 2006-09-11 | 2010-06-03 | Yale University | Lysine riboswitches, structure-based compound design with lysine riboswitches, and methods and compositions for use of and with lysine riboswitches |
AU2007299629C1 (en) | 2006-09-21 | 2012-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the HAMP gene |
DK2068886T3 (da) | 2006-10-03 | 2013-11-18 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipidholdige præparater |
EP2081596A4 (en) | 2006-10-06 | 2010-07-21 | Univ Utah Res Found | METHOD FOR DETECTING DISEASES AND PATHOLOGICAL DISEASES OF IL AND TREATMENT THEREOF |
EP2104516B1 (en) | 2006-11-01 | 2015-01-07 | University of Rochester | Methods and compositions related to the structure and function of apobec3g |
EP2104509A4 (en) | 2006-12-11 | 2010-03-24 | Univ Utah Res Found | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND VASCULAR PERMEABILITY |
EP2913341A1 (en) | 2006-12-22 | 2015-09-02 | University of Utah Research Foundation | Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same |
EP2111449B1 (en) * | 2007-01-16 | 2012-03-07 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem | H19 silencing nucleic acid agents for treating rheumatoid arthritis |
WO2008093331A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Antibody conjugates for circumventing multi-drug resistance |
MX2009008470A (es) | 2007-02-09 | 2009-11-26 | Univ Northwestern | Particulas para detectar objetivos intracelulares. |
MX2009009127A (es) * | 2007-02-27 | 2009-10-19 | Univ Northwestern | Unión de moléculas a nanopartículas. |
EP2139319A4 (en) | 2007-03-22 | 2011-02-23 | Univ Yale | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO RIBGREGATORS CONTROLLING ALTERNATE SPLICE |
PE20090064A1 (es) | 2007-03-26 | 2009-03-02 | Novartis Ag | Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende |
EP2905336A1 (en) | 2007-03-29 | 2015-08-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola |
AU2008251381B2 (en) | 2007-05-11 | 2014-10-30 | The Johns Hopkins University | Biomarkers for melanoma |
WO2008150884A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Yale University | Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and rna processing |
EP2164996A4 (en) * | 2007-05-29 | 2010-07-14 | Univ Yale | RIBOREGULATORS AND METHODS AND COMPOSITION FOR THE USE OF AND WITH RIBOREGULATORS |
EP2826863B1 (en) | 2007-05-30 | 2017-08-23 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
US7807372B2 (en) * | 2007-06-04 | 2010-10-05 | Northwestern University | Screening sequence selectivity of oligonucleotide-binding molecules using nanoparticle based colorimetric assay |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
EP2316943B1 (en) | 2007-07-05 | 2013-06-19 | Novartis AG | DSRNA for treating viral infection |
DK2176280T4 (en) * | 2007-07-05 | 2015-07-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge |
US8088904B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
CA2697957A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use |
DK2195331T3 (da) | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Uab Research Foundation | Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder |
EP2769728A1 (en) | 2007-09-04 | 2014-08-27 | Compugen Ltd. | Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics |
WO2009039466A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Vanderbilt University | Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry |
US7951785B2 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-31 | California Institute Of Technology | NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment |
MX2010003465A (es) | 2007-10-02 | 2010-07-05 | Amgen Inc | Incremento de eritropoyetina utilizando acidos nucleicos que hibridan para micro-arn y precursores de los mismos. |
EP2217705A2 (en) * | 2007-11-05 | 2010-08-18 | Baltic Technology Development, Ltd. | Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids |
US8097712B2 (en) | 2007-11-07 | 2012-01-17 | Beelogics Inc. | Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof |
US8916531B2 (en) * | 2007-11-20 | 2014-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of CD40 expression |
WO2009067647A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
AU2008335202A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Factor VII gene |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
EP2265627A2 (en) * | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
CN102014932B (zh) | 2008-03-05 | 2015-11-25 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的组合物和方法 |
EP2282744B1 (en) | 2008-03-21 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use |
US9290534B2 (en) * | 2008-04-04 | 2016-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside |
DK2281042T3 (en) | 2008-04-18 | 2015-11-09 | Baxter Int | Microsphere-based composition for preventing and / or deletion of starting autoimmune diabetes |
WO2009134917A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Wyeth | Methods for treating inflammation |
US8082730B2 (en) * | 2008-05-20 | 2011-12-27 | Caterpillar Inc. | Engine system having particulate reduction device and method |
WO2010006973A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions and methods for inhibiting expression of tgf-beta receptor genes |
WO2010017509A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders |
EP3081648A1 (en) | 2008-08-25 | 2016-10-19 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof |
EP2690175B1 (en) | 2008-09-02 | 2016-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for combined inhibition of mutant EGFR gene and IL-6 expression |
WO2010036696A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexenyl nucleic acid analogs |
WO2010036698A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
EP2334793B1 (en) | 2008-09-25 | 2016-04-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene |
CN104119242B (zh) | 2008-10-09 | 2017-07-07 | 泰米拉制药公司 | 改善的氨基脂质和递送核酸的方法 |
MX2011004097A (es) | 2008-10-15 | 2011-07-28 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion de la expresion del factor 11. |
CA3018487A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin |
US8883752B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-11-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ and 2′ BIS-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2358398A2 (en) | 2008-10-24 | 2011-08-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
RU2011124146A (ru) * | 2008-11-17 | 2012-12-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Композиции и способы подавления экспрессии генов фактора vii |
WO2010060110A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Northwestern University | Polyvalent rna-nanoparticle compositions |
WO2010061393A1 (en) | 2008-11-30 | 2010-06-03 | Compugen Ltd. | He4 variant nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof |
RU2551234C2 (ru) | 2008-12-04 | 2015-05-20 | КьюРНА,Инк.,US | Лечение сиртуин 1 (sirt1)-связанных заболеваний путем ингибирования натурального антисмыслового транскрипта |
JP5923306B2 (ja) | 2008-12-04 | 2016-05-24 | クルナ・インコーポレーテッド | 腫瘍抑制遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制による腫瘍抑制遺伝子関連疾患の治療 |
KR101829469B1 (ko) | 2008-12-04 | 2018-03-30 | 큐알엔에이, 인크. | Epo에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 에리트로포에틴(epo) 관련된 질환의 치료 |
ES2442168T3 (es) | 2008-12-05 | 2014-02-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Métodos de diagnóstico de enfermedades de neuronas motoras |
CA2746514C (en) | 2008-12-10 | 2018-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression |
EP2376633A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-10-19 | AVI BioPharma, Inc. | Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis |
EP2385760A4 (en) * | 2009-01-08 | 2015-09-30 | Univ Northwestern | INHIBITION OF THE PRODUCTION OF BACTERIAL PROTEINS BY POLYVALENT CONJUGATES OF OLIGONUCLEOTIDE MODIFIED NANOPARTICLES |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
CA2751342C (en) | 2009-01-29 | 2019-05-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
KR20110100316A (ko) * | 2009-02-03 | 2011-09-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ptp1b 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
WO2010090969A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
WO2010093904A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
ES2658626T3 (es) | 2009-02-12 | 2018-03-12 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural a GDNF |
WO2010099341A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene |
WO2010101951A1 (en) | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
EP2963116B1 (en) | 2009-03-04 | 2020-11-11 | CuRNA, Inc. | Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1 |
WO2010105209A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES |
EP2408919B1 (en) | 2009-03-16 | 2017-10-18 | CuRNA, Inc. | Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2 |
ES2627763T3 (es) | 2009-03-17 | 2017-07-31 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el homólogo tipo delta 1 (dlk1) por inhibición de transcrito antisentido natural a dlk1 |
KR20120022938A (ko) | 2009-04-15 | 2012-03-12 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 올리고뉴클레오티드 관능화된 나노입자의 전달 |
EP3524275A1 (en) | 2009-04-22 | 2019-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules |
DK2424987T3 (en) | 2009-05-01 | 2018-02-26 | Curna Inc | TREATMENT OF HEMOGLOBIN (HBF / HBG) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTION TO HBF / HBG |
SG10201911942UA (en) | 2009-05-05 | 2020-02-27 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
CA3045126A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Arbutus Biopharma Corporation | Methods of delivering oligonucleotides to immune cells |
JP6250930B2 (ja) | 2009-05-06 | 2017-12-20 | クルナ・インコーポレーテッド | トリステトラプロリン(ttp)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるttp関連疾患の治療 |
CN102459596B (zh) | 2009-05-06 | 2016-09-07 | 库尔纳公司 | 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病 |
WO2010132665A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Yale University | Gemm riboswitches, structure-based compound design with gemm riboswitches, and methods and compositions for use of and with gemm riboswitches |
TW201102091A (en) * | 2009-05-15 | 2011-01-16 | Hoffmann La Roche | Compositions and methods for inhibiting expression of glucocorticoid receptor (GCR) genes |
CN102575251B (zh) | 2009-05-18 | 2018-12-04 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对重编程因子的天然反义转录物来治疗重编程因子相关的疾病 |
JP2012527248A (ja) | 2009-05-22 | 2012-11-08 | クルナ・インコーポレーテッド | 転写因子e3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるtfe3およびインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の処置 |
KR101704988B1 (ko) | 2009-05-28 | 2017-02-08 | 큐알엔에이, 인크. | 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료 |
LT2440183T (lt) | 2009-06-10 | 2018-08-10 | Arbutus Biopharma Corporation | Patobulinta lipido kompozicija |
WO2010148050A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Curna, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
CA2765509C (en) | 2009-06-16 | 2021-08-17 | Joseph Collard | Treatment of paraoxonase 1 (pon1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pon1 |
KR101807323B1 (ko) | 2009-06-24 | 2017-12-08 | 큐알엔에이, 인크. | Tnfr2에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 종양 괴사 인자 수용체 2(tnfr2) 관련된 질환의 치료 |
CA2765815A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Opko Curna, Llc | Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene |
WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
WO2011005861A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
EP2462229B1 (en) | 2009-08-05 | 2016-05-11 | CuRNA, Inc. | Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins) |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
EP2464336A4 (en) | 2009-08-14 | 2013-11-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS FORMULATED IN LIPIDS AND METHODS OF INHIBITING THE EXPRESSION OF EBOLA VIRUS GENE |
WO2011022420A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Yale University | Methylation biomarkers and methods of use |
CA2771172C (en) | 2009-08-25 | 2021-11-30 | Opko Curna, Llc | Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap |
WO2011028950A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
EP3272869B1 (en) | 2009-10-14 | 2020-06-24 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Compositions for controlling varroa mites in bees |
US8962584B2 (en) | 2009-10-14 | 2015-02-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Compositions for controlling Varroa mites in bees |
CN102711826B (zh) | 2009-10-22 | 2017-03-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于调控巨噬细胞刺激性蛋白的hepsin活化的方法和组合物 |
EP2494066B1 (en) | 2009-10-27 | 2017-04-05 | Swift Biosciences, Inc. | Bimolecular primers |
KR20120136345A (ko) | 2009-10-30 | 2012-12-18 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 주형화된 나노컨쥬게이트 |
US20130084565A1 (en) | 2009-11-03 | 2013-04-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Versatile, visible method for detecting polymeric analytes |
AR078921A1 (es) | 2009-11-09 | 2011-12-14 | Hoffmann La Roche | Composiciones y metodos para inhibir la expresion de genes de la superfamilia de quinesinas, kif10 |
WO2011058555A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | A method of editing dna in a cell and constructs capable of same |
TWI495473B (zh) | 2009-11-13 | 2015-08-11 | Sarepta Therapeutics Inc | 反義抗病毒化合物及治療流感病毒感染的方法 |
JP2013511285A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | スイフト・バイオサイエンシズ・インコーポレイテツド | 一本鎖標的分子を伸長させるデバイス |
PE20121584A1 (es) | 2009-11-30 | 2012-11-29 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores |
KR101823702B1 (ko) | 2009-12-16 | 2018-01-30 | 큐알엔에이, 인크. | 막 결합 전사 인자 펩티다제, 부위 1(mbtps1)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 mbtps1 관련 질환의 치료 |
US20110152349A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Anke Geick | Compositions and methods for inhibiting expression of il-18 genes |
CN102869776B (zh) | 2009-12-23 | 2017-06-23 | 库尔纳公司 | 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病 |
RU2619185C2 (ru) | 2009-12-23 | 2017-05-12 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2 |
WO2011090740A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Opko Curna, Llc | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1 |
US8962585B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-02-24 | Curna, Inc. | Treatment of tumor protein 63 (p63) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to p63 |
KR101878501B1 (ko) | 2010-01-04 | 2018-08-07 | 큐알엔에이, 인크. | 인터페론 조절 인자 8 (irf8)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 인터페론 조절 인자 8 (irf8) 관련된 질환의 치료 |
KR101853509B1 (ko) | 2010-01-06 | 2018-04-30 | 큐알엔에이, 인크. | 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료 |
CA2786535C (en) | 2010-01-11 | 2019-03-26 | Curna, Inc. | Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg |
WO2011085102A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
SG182365A1 (en) | 2010-01-12 | 2012-08-30 | Univ Yale | Structured rna motifs and compounds and methods for their use |
JP5981850B2 (ja) | 2010-01-25 | 2016-08-31 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | RNaseH1に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるRNaseH1関連疾患の治療 |
CA2824843A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Ico Therapeutics Inc. | Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense |
US20110196016A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Anke Geick | Compositions and Methods for Inhibiting Expression of IKK2 Genes |
JP5976548B2 (ja) | 2010-02-22 | 2016-08-23 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Pycr1に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるピロリン−5−カルボン酸レダクターゼ1(pycr1)関連疾患の治療 |
WO2011105900A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof |
WO2011105902A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof |
AR080243A1 (es) | 2010-02-23 | 2012-03-21 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
WO2011105901A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
CA2790211C (en) | 2010-03-08 | 2020-06-09 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for delivering polynucleotides into plants |
EP2545173A2 (en) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of nuclear hormone receptors |
WO2011113054A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Aurasense Llc | Crosslinked polynucleotide structure |
EP3210611B1 (en) | 2010-03-12 | 2019-08-21 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods of treating vascular inflammatory disorders |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2011120046A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Swift Biosciences, Inc. | Methods and compositions for isolating polynucleotides |
WO2011123468A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sirna therapy for transthyretin (ttr) related ocular amyloidosis |
WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
EP2555778A4 (en) | 2010-04-06 | 2014-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION |
WO2011127337A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Opko Curna Llc | Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21 |
WO2011133695A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Swift Biosciences, Inc. | Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment |
US9725479B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-end derivatives |
KR101869570B1 (ko) | 2010-04-28 | 2018-06-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드 및 그로부터 제조된 올리고머 화합물 |
EP3091027B1 (en) | 2010-04-28 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US20110294868A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-12-01 | Monia Brett P | Modulation of transthyretin expression |
MA34291B1 (fr) | 2010-05-03 | 2013-06-01 | Genentech Inc | Compositions et méthodes de diagnostic et de traitement d'une tumeur |
CA2798218A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Curna, Inc. | Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt) |
EP3023496B1 (en) | 2010-05-13 | 2020-07-29 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compounds which modulate interleukins 17 and 23 signaling activity |
TWI531370B (zh) | 2010-05-14 | 2016-05-01 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
EP2576783B1 (en) | 2010-05-26 | 2017-11-29 | CuRNA, Inc. | Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1 |
US20130203045A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-08-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation |
JP6081910B2 (ja) | 2010-06-02 | 2017-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 肝線維症治療用組成物および肝線維症の治療法 |
WO2011156278A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2580228B1 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2'-amino and 2'-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US9638632B2 (en) | 2010-06-11 | 2017-05-02 | Vanderbilt University | Multiplexed interferometric detection system and method |
WO2011163466A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (nrg-1) |
EP2588123A2 (en) | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Compugen Ltd. | C1orf32 for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders |
JP5998131B2 (ja) | 2010-07-14 | 2016-09-28 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Discslargehomolog(dlg)dlg1への天然アンチセンス転写物の阻害によるdlg関連疾患の治療 |
US20130143955A1 (en) | 2010-08-09 | 2013-06-06 | Yale University | Cyclic di-GMP-II Riboswitches, Motifs, and Compounds, and Methods for Their Use |
US20130210901A1 (en) | 2010-09-20 | 2013-08-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of treating neurodegenerative diseases |
AU2011312205B2 (en) | 2010-10-05 | 2015-08-13 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
RU2624048C2 (ru) | 2010-10-06 | 2017-06-30 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с геном сиалидазы 4 (neu4), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена neu4 |
WO2012048113A2 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | The General Hospital Corporation | Biomarkers of cancer |
EP2627766B1 (en) | 2010-10-17 | 2016-05-25 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Methods and compositions for the treatment of insulin-associated medical conditions |
EP3434772A3 (en) | 2010-10-18 | 2019-03-20 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of rrm2 genes |
WO2012054723A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Opko Curna Llc | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
US20130210893A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-08-15 | Curna, Inc. | Treatment of interferon-related developmental regulator 1 (ifrd1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ifrd1 |
JP2012111933A (ja) * | 2010-11-02 | 2012-06-14 | Nitto Denko Corp | 熱可塑性シリコーン樹脂 |
US9339513B2 (en) | 2010-11-09 | 2016-05-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
AU2011325956B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-07-14 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
CA3077910A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of alpha synuclein expression |
KR102010598B1 (ko) | 2010-11-23 | 2019-08-13 | 큐알엔에이, 인크. | Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료 |
US9150926B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483 |
WO2012078967A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production |
EP2648763A4 (en) | 2010-12-10 | 2014-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A |
US9045749B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-06-02 | The General Hospital Corporation | Methods targeting miR-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism |
EP2670411B1 (en) | 2011-02-02 | 2019-04-10 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf) for use in a method of treating keloids or hypertrophic scars |
JP2014505705A (ja) | 2011-02-02 | 2014-03-06 | ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニヴァシティ | ウイルス生成モジュレーターとしてのサーチュインモジュレーター |
US9562853B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-02-07 | Vanderbilt University | Nonaqueous backscattering interferometric methods |
EP3674409A1 (en) | 2011-03-29 | 2020-07-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene |
EP3460064B8 (en) | 2011-04-03 | 2024-03-20 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna) |
CN103596974B (zh) | 2011-04-15 | 2016-08-31 | 卡姆普根有限公司 | 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途 |
US20140186844A1 (en) | 2011-04-26 | 2014-07-03 | Swift Biosciences, Inc. | Polynucleotide primers and probes |
WO2012151289A2 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and system to detect aggregate formation on a substrate |
WO2012151268A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes |
WO2012170347A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
RU2620980C2 (ru) | 2011-06-09 | 2017-05-30 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с фратаксином (fxn), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта fxn |
JP6236385B2 (ja) | 2011-06-21 | 2017-11-22 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | アポリポタンパク質c−iii(apoc3)の発現を阻害するための組成物及び方法 |
US9068184B2 (en) | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of expression of protein C (PROC) genes |
EP2723758B1 (en) | 2011-06-21 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof |
EP2723390B1 (en) | 2011-06-23 | 2017-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
ES2690538T3 (es) | 2011-06-30 | 2018-11-21 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para inhibir la expresión génica del virus de la hepatitis B |
WO2013001517A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Compugen Ltd. | Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection |
JP2014526887A (ja) | 2011-08-01 | 2014-10-09 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 造血幹細胞移植の成功率を改善する方法 |
EP3524679B1 (en) | 2011-08-04 | 2021-10-06 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Micro-rna mir-19 and compositions comprising same for the treatment of medical conditions in which low adrenaline or noradrenaline level is therapeutically beneficial |
US10806146B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-10-20 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
US10760086B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-09-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
US10829828B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-11-10 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
EP2755466A4 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-15 | Monsanto Technology Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CONTROLLING WEEDS |
UY34328A (es) | 2011-09-13 | 2013-04-30 | Monsanto Technology Llc | ?composiciones y métodos para controlar malezas comprendiendo un polinucleótido y agente de transferencia, y que modulan protoporfirinógeno ix oxidasa?. |
MX343072B (es) | 2011-09-13 | 2016-10-21 | Monsanto Technology Llc | Metodos y composiciones para controlar malezas. |
US9840715B1 (en) | 2011-09-13 | 2017-12-12 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for delaying senescence and improving disease tolerance and yield in plants |
MX361938B (es) | 2011-09-13 | 2018-12-19 | Monsanto Technology Llc | Métodos y composiciones para el control de malezas. |
EP2755692B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-11-25 | Northwestern University | Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier |
EP2756080B1 (en) | 2011-09-14 | 2019-02-20 | Translate Bio MA, Inc. | Multimeric oligonucleotide compounds |
US9920326B1 (en) | 2011-09-14 | 2018-03-20 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for increasing invertase activity in plants |
WO2013040548A2 (en) | 2011-09-17 | 2013-03-21 | Yale University | Fluoride-responsive riboswitchs, fluoride transporters, and methods of use |
US10184151B2 (en) | 2011-10-11 | 2019-01-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Micrornas in neurodegenerative disorders |
EP3461839A1 (en) | 2011-10-14 | 2019-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-htra1 antibodies and methods of use |
US9145559B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-09-29 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating cancer |
DK2790736T3 (en) | 2011-12-12 | 2018-05-07 | Oncoimmunin Inc | In vivo delivery of oligonucleotides |
IN2014KN00848A (ru) | 2012-02-01 | 2015-10-02 | Compugen Ltd | |
BR112014020119A2 (pt) | 2012-02-13 | 2020-10-27 | Gamida-Cell Ltd | cultura de células-tronco mesenquimais |
WO2013124817A2 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Brainstem Biotec Ltd. | MicroRNAS FOR THE GENERATION OF ASTROCYTES |
US9803175B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-10-31 | Exostem Biotec Ltd. | Generation of neural stem cells and motor neurons |
CN108300765B (zh) | 2012-03-13 | 2022-01-11 | 斯威夫特生物科学公司 | 用于通过核酸聚合酶对衬底多核苷酸进行大小受控的同聚物加尾的方法和组合物 |
EP2639238A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-18 | Universität Bern | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2013138374A2 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
WO2013154799A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US9221864B2 (en) | 2012-04-09 | 2015-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
EP2839005B1 (en) | 2012-04-20 | 2021-01-06 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Mirna modulators of thermogenesis |
US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
EP2841572B1 (en) | 2012-04-27 | 2019-06-19 | Duke University | Genetic correction of mutated genes |
US9273949B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-03-01 | Vanderbilt University | Backscattering interferometric methods |
KR102028784B1 (ko) | 2012-05-16 | 2019-10-04 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | 유전자 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
AU2013262649A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-01-22 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
CN104619843B (zh) | 2012-05-24 | 2020-03-06 | A.B.种子有限公司 | 用于使基因表达沉默的组合物和方法 |
WO2013184209A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-12 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder |
US20140038182A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-02-06 | Dna Logix, Inc. | Cooperative primers, probes, and applications thereof |
US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
WO2014022852A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders |
KR102237882B1 (ko) | 2012-08-15 | 2021-04-07 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 캡핑 프로토콜을 이용하는 올리고머 화합물 제조 방법 |
CA2880869A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | The Regents Of The University Of California | Polynucleotides having bioreversible groups |
US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US10077451B2 (en) | 2012-10-18 | 2018-09-18 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for plant pest control |
WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
US10683505B2 (en) | 2013-01-01 | 2020-06-16 | Monsanto Technology Llc | Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression |
UA118841C2 (uk) | 2013-01-01 | 2019-03-25 | Ей.Бі. СІДС ЛТД. | Спосіб формування рослини, яка має підвищену стійкість до комахи-шкідника |
WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
US10000767B2 (en) | 2013-01-28 | 2018-06-19 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for plant pest control |
WO2014120861A2 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing oligomeric compounds using modified coupling protocols |
US20150366890A1 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-24 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for treating fungal infections |
AU2014248958A1 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
EP2971185A4 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-08 | Monsanto Technology LLC | Methods and compositions for weed control |
PL2970974T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Kompozycje komponentu C5 dopełniacza iRNA i sposoby ich zastosowania |
US20140283211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Monsanto Technology Llc | Methods and Compositions for Plant Pest Control |
US10568328B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
CN115261411A (zh) | 2013-04-04 | 2022-11-01 | 哈佛学院校长同事会 | 利用CRISPR/Cas系统的基因组编辑的治疗性用途 |
RU2650510C2 (ru) | 2013-05-01 | 2018-04-16 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii |
MY176712A (en) | 2013-05-22 | 2020-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Serpina1 irna compositions and methods of use thereof |
AP2015008862A0 (en) | 2013-05-22 | 2015-11-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof |
EP3004396B1 (en) | 2013-06-06 | 2019-10-16 | The General Hospital Corporation | Compositions for the treatment of cancer |
WO2014197938A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
US9850496B2 (en) | 2013-07-19 | 2017-12-26 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling Leptinotarsa |
EP3030663B1 (en) | 2013-07-19 | 2019-09-04 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for controlling leptinotarsa |
JP2016531122A (ja) | 2013-08-08 | 2016-10-06 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュートThe Scripps Research Institute | 非天然ヌクレオチドの取り込みによるインビトロの核酸の部位特異的な酵素標識のための方法 |
TWI669393B (zh) | 2013-10-02 | 2019-08-21 | 艾爾妮蘭製藥公司 | 抑制lect2基因表現之組合物及方法 |
EP3052627B1 (en) | 2013-10-04 | 2018-08-22 | Novartis AG | Novel formats for organic compounds for use in rna interference |
PE20161130A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-11-25 | Icahn School Med Mount Sinai | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen alas1 |
JP6546161B2 (ja) | 2013-10-04 | 2019-07-17 | ノバルティス アーゲー | B型肝炎ウイルスを治療するための有機化合物 |
US10227588B2 (en) | 2013-10-04 | 2019-03-12 | Novartis Ag | 3′end caps for RNAi agents for use in RNA interference |
US10584387B2 (en) | 2013-10-09 | 2020-03-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
US9758546B2 (en) | 2013-10-21 | 2017-09-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds |
WO2015061091A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | The General Hospital Corporation | Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer |
US10301622B2 (en) | 2013-11-04 | 2019-05-28 | Northwestern University | Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (SNA) |
CN105849266A (zh) | 2013-11-04 | 2016-08-10 | 孟山都技术公司 | 控制节肢动物寄生物和害虫侵染的组合物和方法 |
JP6527516B2 (ja) | 2013-12-03 | 2019-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | リポソーム粒子、前述のものを作製する方法及びその使用 |
US10385388B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-08-20 | Swift Biosciences, Inc. | Cleavable competitor polynucleotides |
CA2844640A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-06 | The University Of British Columbia | Method for treatment of castration-resistant prostate cancer |
UA119253C2 (uk) | 2013-12-10 | 2019-05-27 | Біолоджикс, Інк. | Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл |
AU2014362262B2 (en) | 2013-12-12 | 2021-05-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component iRNA compositions and methods of use thereof |
EP3082840B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-24 | The General Hospital Corporation | Methods and assays relating to circulating tumor cells |
BR112016016337A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-10-03 | Monsanto Technology Llc | Composição e métodos para controlar crescimento, desenvolvimento ou a capacidade de reprodução de uma planta, e para sensibilizar uma planta para um herbicida inibidor de epsps |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US10125365B2 (en) | 2014-02-05 | 2018-11-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Micro-RNAs and compositions comprising same for the treatment and diagnosis of serotonin-, adrenalin-, noradrenalin-, glutamate-, and corticotropin-releasing hormone- associated medical conditions |
KR102389968B1 (ko) | 2014-02-11 | 2022-04-25 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 케토헥소키나제(KHK) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법 |
WO2015142910A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
RS62526B1 (sr) | 2014-03-19 | 2021-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije za modulaciju ekspresije ataksina 2 |
WO2015143245A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
EP4137573A3 (en) | 2014-04-01 | 2023-05-03 | Biogen MA Inc. | Compositions for modulating sod-1 expression |
US11091770B2 (en) | 2014-04-01 | 2021-08-17 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
TWI638047B (zh) | 2014-04-09 | 2018-10-11 | 史基普研究協會 | 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中 |
US10221416B2 (en) | 2014-04-24 | 2019-03-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid |
CR20200228A (es) | 2014-05-01 | 2020-07-09 | Ionis Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES Y MÈTODOS PARA MODULAR LA EXPRESIÒN DEL FACTOR B DEL COMPLEMENTO (Divisional 2016-0554) |
US10098959B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-10-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
TW201607559A (zh) | 2014-05-12 | 2016-03-01 | 阿尼拉製藥公司 | 治療serpinc1相關疾患之方法和組成物 |
WO2015179724A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof |
WO2015187541A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
KR102290205B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-08-20 | 엑시큐어, 인크. | 예방 또는 치료 용도를 위한 리포솜성 구형 핵산에 의한 면역 조절인자의 다가 전달 |
HRP20220379T1 (hr) | 2014-06-10 | 2022-05-27 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Antisense oligonukleotidi korisni u liječenju pompeove bolesti |
EP3158067B1 (en) | 2014-06-23 | 2020-08-12 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for regulating gene expression via rna interference |
EP3161138A4 (en) | 2014-06-25 | 2017-12-06 | Monsanto Technology LLC | Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression |
WO2015200697A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | The General Hospital Corporation | Targeting human satellite ii (hsatii) |
CA2951984C (en) | 2014-07-15 | 2023-10-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof |
US9951327B1 (en) | 2014-07-17 | 2018-04-24 | Integrated Dna Technologies, Inc. | Efficient and rapid method for assembling and cloning double-stranded DNA fragments |
US10378012B2 (en) | 2014-07-29 | 2019-08-13 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
JP7081923B2 (ja) | 2014-07-31 | 2022-06-07 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | アポe模倣ペプチド及び血漿コレステロールを取り除くためのより高い効果 |
MX2017002085A (es) | 2014-08-19 | 2017-08-21 | Univ Northwestern | Tratamientos con nanopartículas núcleo-corteza de proteína/oligonucleótido. |
WO2016030899A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating amyotrophic lateral scleroses |
HRP20221055T1 (hr) | 2014-08-29 | 2022-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patisiran za uporabu u liječenju amiloidoze posredovane transtiretinom |
EP3185910A4 (en) | 2014-08-29 | 2018-01-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for the treatment of cancer |
WO2016033424A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Genzyme Corporation | Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b |
WO2016040748A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for detection of smn protein in a subject and treatment of a subject |
WO2016040589A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
EP3198012B1 (en) | 2014-09-26 | 2019-09-04 | University of Massachusetts | Rna-modulating agents |
JOP20200115A1 (ar) | 2014-10-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات)) |
EP3207138B1 (en) | 2014-10-17 | 2020-07-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
WO2016069694A2 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
CN113846101A (zh) | 2014-11-17 | 2021-12-28 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法 |
WO2016081911A2 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Northwestern University | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
JP6997623B2 (ja) | 2014-12-12 | 2022-02-04 | エム. ウルフ、トッド | オリゴヌクレオチドを利用して細胞内の核酸を編集するための組成物および方法 |
US9688707B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
US10793855B2 (en) | 2015-01-06 | 2020-10-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
US10538763B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-01-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of DUX4 |
EP3256589B1 (en) | 2015-01-22 | 2021-12-22 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for controlling leptinotarsa |
WO2016118812A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Vanderbilt University | A robust interferometer and methods of using same |
JP6929791B2 (ja) | 2015-02-09 | 2021-09-01 | デューク ユニバーシティ | エピゲノム編集のための組成物および方法 |
WO2016130806A2 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
US20180200387A1 (en) | 2015-02-23 | 2018-07-19 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies |
EP3262181B1 (en) | 2015-02-23 | 2024-04-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds |
US11129844B2 (en) | 2015-03-03 | 2021-09-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating MECP2 expression |
US10781445B2 (en) | 2015-03-11 | 2020-09-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Decoy oligonucleotides for the treatment of diseases |
EP4218771A1 (en) | 2015-03-27 | 2023-08-02 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Methods of treating motor neuron diseases |
MX2017012407A (es) | 2015-03-27 | 2018-03-07 | Harvard College | Celulas t modificadas y métodos para hacer y usar las mismas. |
WO2016164463A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | The General Hospital Corporation | Methods for reactivating genes on the inactive x chromosome |
MX2017012610A (es) | 2015-04-08 | 2018-03-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2. |
WO2016167780A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
UA126962C2 (uk) | 2015-05-04 | 2023-03-01 | Монсанто Текнолоджі Елелсі | Композиція та спосіб контролю зараження членистоногих паразитами і шкідниками |
EP3294280A1 (en) | 2015-05-11 | 2018-03-21 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Citrin inhibitors for the treatment of cancer |
CN107750125A (zh) | 2015-06-02 | 2018-03-02 | 孟山都技术有限公司 | 用于将多核苷酸递送至植物中的组合物和方法 |
AU2016270913A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-01-04 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants |
EP3307316A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
WO2016205323A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
CN108139375A (zh) | 2015-06-26 | 2018-06-08 | 贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司 | 靶向髓样衍生的抑制细胞中的四跨膜蛋白33(tspan33)的癌症疗法 |
AU2016287499B2 (en) | 2015-06-29 | 2022-08-04 | Caris Science, Inc. | Therapeutic oligonucleotides |
WO2017011286A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof |
EP3328873A4 (en) | 2015-07-28 | 2019-04-10 | Caris Science, Inc. | TARGETED OLIGONUCLEOTIDES |
US20180221393A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-09 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 binding agents for treatment of diseases |
US20180237774A1 (en) | 2015-08-04 | 2018-08-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of screening for riboswitches and attenuators |
WO2017027350A2 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Rnai therapy for hepatitis b virus infection |
SG10202007937SA (en) | 2015-09-02 | 2020-09-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | PROGRAMMED CELL DEATH 1 LIGAND 1 (PD-L1) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2016339053A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-04-12 | Crispr Therapeutics Ag | Novel family of RNA-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications |
US10533175B2 (en) | 2015-09-25 | 2020-01-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating Ataxin 3 expression |
EP3362571A4 (en) | 2015-10-13 | 2019-07-10 | Duke University | GENOMIC ENGINEERING WITH TYPE I CRISPRISMS IN EUKARYOTIC CELLS |
WO2017072590A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA3001362C (en) | 2015-10-30 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
CA3007424A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Children's Hospital Los Angeles | "mobilizing leukemia cells" |
CN109328231A (zh) | 2015-11-06 | 2019-02-12 | 克里斯普治疗股份公司 | 用于治疗1a型糖原贮积病的材料和方法 |
IL289849B2 (en) | 2015-11-10 | 2024-01-01 | Nat Inst Biotechnology Negev Ltd | Means and methods for reducing the tumorigenicity of cancer stem cells |
AU2016355178B9 (en) | 2015-11-19 | 2019-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity |
JP2019500899A (ja) | 2015-11-23 | 2019-01-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | CRISPR/Cas9の核送達を通じた細胞RNAの追跡と操作 |
AU2016364667A1 (en) | 2015-12-01 | 2018-06-21 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of Alpha-1 antitrypsin deficiency |
EP3389670A4 (en) | 2015-12-04 | 2020-01-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING BREAST CANCER |
CA3007152A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease |
US11761007B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-09-19 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system |
WO2017109757A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis and/or frontal temporal lobular degeneration |
US10907160B2 (en) | 2016-01-05 | 2021-02-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing LRRK2 expression |
EP3408649B1 (en) | 2016-01-29 | 2023-06-14 | Vanderbilt University | Free-solution response function interferometry |
US20190038771A1 (en) | 2016-02-02 | 2019-02-07 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US20190112353A1 (en) | 2016-02-18 | 2019-04-18 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome |
CA3054284A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment methods for fibrosis targeting smoc2 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
AU2017234678A1 (en) | 2016-03-16 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating KEAP1 |
WO2017158422A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis |
KR20190008843A (ko) | 2016-03-18 | 2019-01-25 | 카리스 싸이언스, 인코포레이티드 | 올리고뉴클레오티드 프로브 및 이의 용도 |
SG10202010261YA (en) | 2016-04-18 | 2020-11-27 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
MA45295A (fr) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser |
WO2017191503A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
AU2017271579B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-10-19 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
EP3469083A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) |
CA3023514A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of gys1 expression |
DK3475295T3 (da) | 2016-06-24 | 2022-10-24 | Scripps Research Inst | Hidtil ukendt nukleosidtriphosphat-transportør og anvendelser deraf |
US11174469B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-11-16 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders |
US11564997B2 (en) | 2016-06-29 | 2023-01-31 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders |
WO2018002812A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) and other related disorders |
JP7305534B2 (ja) | 2016-07-06 | 2023-07-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 疼痛関連障害を処置するための物質及び方法 |
AU2017292173B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of pain related disorders |
WO2018007871A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis |
CA3030701A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
CN109844103A (zh) | 2016-07-21 | 2019-06-04 | 美克斯细胞有限公司 | 用于修饰基因组dna的方法和组合物 |
WO2018020323A2 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of fatty acid disorders |
JOP20170161A1 (ar) | 2016-08-04 | 2019-01-30 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب |
NL2017294B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides. |
NL2017295B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Antisense oligomeric compound for Pompe disease |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
ES2924806T3 (es) | 2016-09-02 | 2022-10-11 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Análogos de 4'-fosfato y oligonucleótidos que comprenden el mismo |
US11400161B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-08-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method of conjugating oligomeric compounds |
EP3532638A4 (en) | 2016-10-31 | 2020-07-29 | University of Massachusetts | TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子A1 iRNA組成物及其使用方法 |
EP3330276A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-06 | Universität Bern | Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom |
US11033570B2 (en) | 2016-12-02 | 2021-06-15 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of Lnc05 expression |
CN110191955B (zh) | 2016-12-13 | 2024-05-31 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 在体外和体内对工程化的细胞中表达的化学物质诱导的信号传导复合物进行外源性药物激活的方法 |
WO2018112320A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions |
CN110446785B (zh) | 2017-01-23 | 2024-04-26 | 瑞泽恩制药公司 | Hsd17b13变体及其应用 |
WO2018154462A2 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders |
WO2018154459A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders |
CN110662838B (zh) | 2017-02-22 | 2024-05-28 | 克里斯珀医疗股份公司 | 用于基因编辑的组合物和方法 |
US20200040061A1 (en) | 2017-02-22 | 2020-02-06 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders |
WO2018154439A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders |
US11180756B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-11-23 | Ionis Pharmaceuticals | Morpholino modified oligomeric compounds |
WO2018183969A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | California Institute Of Technology | Barcoded rapid assay platform for efficient analysis of candidate molecules and methods of making and using the platform |
MA50278A (fr) | 2017-04-18 | 2020-02-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Méthodes pour le traitement de sujets atteints d'une infection par le virus de l'hépatite b (vhb) |
WO2018193428A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Synthena Ag | Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof |
WO2018195338A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
EP4036101A1 (en) | 2017-04-20 | 2022-08-03 | Synthena AG | Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof |
EP3612232A1 (en) | 2017-04-21 | 2020-02-26 | The Broad Institute, Inc. | Targeted delivery to beta cells |
JP7398279B2 (ja) | 2017-05-10 | 2023-12-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Crispr/cas9核送達による細胞rnaの狙いを定めた編集 |
AU2018367896B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-06-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
TWI821192B (zh) | 2017-07-11 | 2023-11-11 | 美商新索思股份有限公司 | 非天然核苷酸之導入及其方法 |
EP3652186A4 (en) | 2017-07-13 | 2021-03-31 | Northwestern University | GENERAL AND DIRECT PROCESS FOR PREPARING NANOPARTICLES WITH ORGANOMETALLIC STRUCTURE FUNCTIONALIZED BY OLIGONUCLEOTIDES |
CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
BR112020002271A2 (pt) | 2017-08-03 | 2020-07-28 | Synthorx, Inc. | conjugados de citocina para o tratamento de doenças proliferativas e infecciosas |
AU2018318231A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders |
WO2019051173A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION |
WO2019055460A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | The Children's Medical Center Corporation | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES |
CA3085442A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating transthyretin (ttr) mediated amyloidosis |
CA3079172A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing for hemophilia a |
EP3701029A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
AU2018360697A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof |
TWI809004B (zh) | 2017-11-09 | 2023-07-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低snca表現之化合物及方法 |
MA50579A (fr) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | Crispr Therapeutics Ag | Systèmes crispr/cas ou crispr/cpf1 à auto-inactivation (sin) et leurs utilisations |
WO2019099610A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
AU2018372763A1 (en) | 2017-11-21 | 2020-05-28 | Bayer Healthcare Llc | Materials and methods for treatment of autosomal dominant Retinitis Pigmentosa |
EP3720473A1 (en) | 2017-12-05 | 2020-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crispr-cas9 modified cd34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof |
WO2019118935A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications |
AU2018388484A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (HMGB1) iRNA compositions and methods of use thereof |
CA3084633A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp) |
JP7402163B2 (ja) | 2017-12-21 | 2023-12-20 | クリスパー セラピューティクス アーゲー | 2a型アッシャー症候群の処置のための材料および方法 |
WO2019126641A2 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of frataxin expression |
CA3088180A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin |
CN111902537A (zh) | 2018-01-15 | 2020-11-06 | Ionis制药公司 | Dnm2表达的调节剂 |
US20200369639A1 (en) | 2018-01-19 | 2020-11-26 | Synthena Ag | Tricyclo-dna nucleoside precursors and processes for preparing the same |
US20190233816A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications |
US11268077B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
MA51787A (fr) | 2018-02-05 | 2020-12-16 | Vertex Pharma | Substances et méthodes de traitement d'hémoglobinopathies |
WO2019155465A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of identifying and using agents for treating diseases associated with intestinal barrier dysfunction |
WO2019161310A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha |
KR20200127207A (ko) | 2018-02-26 | 2020-11-10 | 신톡스, 인크. | Il-15 접합체 및 이의 용도 |
WO2019169243A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of amyloid-beta precursor protein |
CN111886011B (zh) | 2018-03-02 | 2024-03-08 | Ionis制药公司 | Irf4表达的调节剂 |
EP3762395A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Sanofi | Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same |
JP2021518139A (ja) | 2018-03-19 | 2021-08-02 | クリスパー セラピューティクス アーゲー | 新規rnaプログラム可能エンドヌクレアーゼ系およびその使用 |
US11661601B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-05-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating FMR1 expression |
EP4051799A2 (en) | 2018-03-30 | 2022-09-07 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity |
US20210155959A1 (en) | 2018-04-06 | 2021-05-27 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting |
SG11202008660TA (en) | 2018-04-11 | 2020-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of ezh2 expression |
WO2019204668A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease |
KR20210016353A (ko) | 2018-04-27 | 2021-02-15 | 시애틀 칠드런즈 호스피탈 디/비/에이 시애틀 칠드런즈 리서치 인스티튜트 | 라파마이신 내성 세포 |
BR112020021253A2 (pt) | 2018-05-09 | 2021-02-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | compostos e métodos para redução da expressão de atxn3 |
MX2020011913A (es) | 2018-05-09 | 2021-01-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi. |
TW202016304A (zh) | 2018-05-14 | 2020-05-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 血管收縮素原(AGT)iRNA組成物及其使用方法 |
US11833168B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-12-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for increasing STMN2 expression |
TWI833770B (zh) | 2018-06-27 | 2024-03-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法 |
KR20210027389A (ko) | 2018-06-28 | 2021-03-10 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 공여자 폴리뉴클레오티드의 삽입에 의한 게놈 편집을 위한 조성물 및 방법 |
JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2024-01-11 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
CN112673103A (zh) | 2018-08-13 | 2021-04-16 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 乙型肝炎病毒(HBV)dsRNA剂组合物及其使用方法 |
WO2020037125A1 (en) | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
WO2020047229A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
WO2020056341A2 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Northwestern University | Programming protein polymerization with dna |
JP2022500003A (ja) | 2018-09-18 | 2022-01-04 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | ケトヘキソキナーゼ(KHK)iRNA組成物およびその使用方法 |
CA3116885A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for delivering transgenes |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
EP3880821A4 (en) | 2018-11-15 | 2023-01-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | IRF5 EXPRESSION MODULATORS |
IL263184A (en) | 2018-11-21 | 2020-05-31 | Yarden Yosef | Method of treating cancer and compositions for same |
US20210332495A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-10-28 | Northwestern University | Protein Crystal Engineering Through DNA Hybridization Interactions |
EP3898977A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders |
AU2019405961A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-22 | Humabs Biomed Sa | Combination HBV therapy |
SG11202107669WA (en) | 2019-01-16 | 2021-08-30 | Genzyme Corp | Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof |
CN113395971A (zh) | 2019-01-31 | 2021-09-14 | Ionis制药公司 | Yap1表达的调节剂 |
CN114949240A (zh) | 2019-02-06 | 2022-08-30 | 新索思股份有限公司 | Il-2缀合物及其使用方法 |
AU2020221340A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-09-16 | Bayer Healthcare Llc | Gene editing for hemophilia A with improved Factor VIII expression |
WO2020171889A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | University Of Rochester | Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease |
JP2022521010A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-04 | イッスム・リサーチ・デベロプメント・カムパニー・オブ・ザ・ヘブリュー・ユニバシティー・オブ・エルサレム リミテッド | 薬物誘導性腎毒性を減少させるための方法 |
WO2020176771A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of malat1 expression |
SG11202109741VA (en) | 2019-03-12 | 2021-10-28 | Crispr Therapeutics Ag | Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof |
CN113924365A (zh) | 2019-03-29 | 2022-01-11 | 迪克纳制药公司 | 用于治疗kras相关疾病或病症的组合物和方法 |
JP2022527105A (ja) | 2019-03-29 | 2022-05-30 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ube3a-atsを調節するための化合物及び方法 |
AU2020268798A1 (en) | 2019-05-03 | 2021-11-04 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strands |
WO2020225606A1 (en) | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Crispr Therapeutics Ag | Crispr/cas all-in-two vector systems for treatment of dmd |
TW202108764A (zh) | 2019-05-13 | 2021-03-01 | 美商維爾生物科技公司 | 用於治療b型肝炎病毒(hbv)感染之組成物及方法 |
KR20220034109A (ko) | 2019-06-14 | 2022-03-17 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 반합성 유기체의 복제, 전사 및 번역을 위한 시약 및 방법 |
WO2020254872A2 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for improved homology directed repair |
US11786546B2 (en) | 2019-07-26 | 2023-10-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating GFAP |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021022109A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP4013870A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof |
CA3150163A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Synthorx, Inc. | Immuno oncology combination therapies with il-2 conjugates |
EP4013767A4 (en) | 2019-08-15 | 2023-10-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUND-MODIFIED OLIGOMERIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
AU2020337869A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-03-03 | Synthorx, Inc. | IL-15 conjugates and uses thereof |
AU2020343255A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
TW202124385A (zh) | 2019-09-10 | 2021-07-01 | 美商欣爍克斯公司 | 治療自體免疫疾病之il-2接合物及使用方法 |
EP4038189A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
US20240141358A1 (en) | 2019-10-18 | 2024-05-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof |
TW202134435A (zh) | 2019-10-22 | 2021-09-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 補體成分c3 irna組成物及其使用方法 |
WO2021087325A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
EP4051795A1 (en) | 2019-11-01 | 2022-09-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
MX2022005251A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-08 | Synthorx Inc | Conjugados de interleuquina 10 y sus usos. |
TW202132568A (zh) | 2019-11-13 | 2021-09-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物 |
EP4061945A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof |
WO2021108647A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Crispr Therapeutics Ag | Methods of synthesizing rna molecules |
BR112022011417A2 (pt) | 2019-12-13 | 2022-08-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições do agente de irna da fase de leitura aberta 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) e métodos de uso das mesmas |
TW202138559A (zh) | 2019-12-16 | 2021-10-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 含類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4077674A1 (en) | 2019-12-18 | 2022-10-26 | Alia Therapeutics S.R.L. | Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa |
BR112022013821A2 (pt) | 2020-01-15 | 2022-09-13 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Ácidos nucleicos de 4?-o-metileno fosfonato e seus análogos |
WO2021154705A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer |
WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
WO2021163066A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing vegf-a expression |
EP4107265A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
BR112022016238A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compostos e métodos para modular smn2 |
EP4114947A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
IL296109A (en) | 2020-03-06 | 2022-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ketohexokinase (khk) IRNA compositions and methods of using them |
WO2021188611A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
WO2021195307A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coronavirus irna compositions and methods of use thereof |
EP4127171A2 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
AR121769A1 (es) | 2020-04-06 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc |
WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
MX2022012561A (es) | 2020-04-07 | 2022-11-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para silenciar la expresion de la subunidad alfa tipo ix dependiente del voltaje del canal de sodio (scn9a). |
WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
AU2021263554A1 (en) | 2020-04-27 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein E (APOE) iRNA agent compositions and methods of use thereof |
MX2022013606A (es) | 2020-04-30 | 2023-01-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de ácido ribonucleico interferente (arni) del factor b de complemento (cfb) y métodos de uso de las mismas. |
MX2022013707A (es) | 2020-05-01 | 2022-12-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para modular atxn1. |
EP4150088A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1) |
WO2021231691A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi) |
EP4150087A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2) |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
WO2021231680A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
WO2021231673A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) |
EP4150078A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl) |
EP4150077A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1) |
EP4153746A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
KR20230016201A (ko) | 2020-05-22 | 2023-02-01 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 이중 가닥 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이와 관련된 방법 |
US11408000B2 (en) | 2020-06-03 | 2022-08-09 | Triplet Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity |
WO2021248052A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating neoplasia |
EP4162050A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
MX2022015149A (es) | 2020-06-18 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de xantina dehidrogenasa (xdh) y metodos de uso de las mismas. |
JP2023531520A (ja) | 2020-06-24 | 2023-07-24 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 操作されたb型肝炎ウイルス中和抗体およびその使用 |
CN116209465A (zh) | 2020-06-25 | 2023-06-02 | 新索思股份有限公司 | 用il-2缀合物与抗egfr抗体的免疫肿瘤学组合疗法 |
EP4172338A2 (en) | 2020-06-29 | 2023-05-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating plp1 |
CA3187220A1 (en) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Systemic delivery of oligonucleotides |
WO2022066847A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
US20220290136A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-09-15 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
EP3978608A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-06 | SQY Therapeutics | Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51 |
JP2023544413A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体75(GPR75)iRNA組成物およびその使用方法 |
IL301611A (en) | 2020-10-09 | 2023-05-01 | Synthorx Inc | Combined immuno-oncology treatment with pairs of IL-2 and pembrolizumab |
EP4225375A1 (en) | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Synthorx, Inc. | Immuno oncology therapies with il-2 conjugates |
EP4228637A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Method of treating myeloid malignancies |
CN116368146A (zh) | 2020-10-20 | 2023-06-30 | 赛诺菲 | 脱唾液酸糖蛋白受体的新型配体 |
CA3198823A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
MX2023005490A (es) | 2020-11-13 | 2023-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) del factor de coagulacion v (f5) y sus metodos de uso. |
KR20230108728A (ko) | 2020-11-18 | 2023-07-18 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 앤지오텐시노겐 발현을 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
WO2022119873A1 (en) | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression |
WO2022125490A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
TW202242111A (zh) | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節因子xii之化合物及方法 |
CA3206285A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Flagship Pioneering, Inc. | Compositions of modified trems and uses thereof |
EP4274896A1 (en) | 2021-01-05 | 2023-11-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof |
TW202302148A (zh) | 2021-02-12 | 2023-01-16 | 美商欣爍克斯公司 | 使用il-2接合物和抗pd-1抗體或其抗原結合片段的肺癌組合療法 |
EP4291654A2 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases |
WO2022174101A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab |
EP4298220A1 (en) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof |
IL305153A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of using them |
IL305414A (en) | 2021-03-04 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them |
WO2022192519A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022192038A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Northwestern University | Antiviral vaccines using spherical nucleic acids |
AR125230A1 (es) | 2021-03-29 | 2023-06-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNi CONTRA HUNTINGTINA (HTT) Y SUS MÉTODOS DE USO |
EP4314293A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof |
CA3216106A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022232343A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof |
EP4334448A1 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating transthyretin (ttr) mediated amyloidosis |
WO2022245583A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022246023A1 (en) | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
WO2022256395A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022256534A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2022256290A2 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | HUMAN CHROMOSOME 9 OPEN READING FRAME 72 (C9ORF72) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2024523000A (ja) | 2021-06-08 | 2024-06-25 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | シュタルガルト病及び/又は網膜結合タンパク質4(rbp4)関連障害を治療又は予防するための組成物及び方法 |
EP4352214A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Bayer AG | Type v rna programmable endonuclease systems |
EP4101928A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-14 | Bayer AG | Type v rna programmable endonuclease systems |
AU2022293556A1 (en) | 2021-06-18 | 2024-01-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ifnar1 expression |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
EP4363574A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
EP4363580A1 (en) | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder |
WO2023285431A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa |
WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
TW202325312A (zh) | 2021-07-23 | 2023-07-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | β-鏈蛋白(CTNNB1)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4377458A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof |
AR126675A1 (es) | 2021-08-03 | 2023-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA LA TRANSTIRRETINA (TTR) Y SUS MÉTODOS DE USO |
WO2023014765A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT) |
BR112024001923A2 (pt) | 2021-08-13 | 2024-04-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de fator xii (f12) e métodos de usos das mesmas |
EP4144841A1 (en) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Bayer AG | Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof |
WO2023044370A2 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
WO2023044094A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof |
AU2022370009A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-16 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
KR20240095325A (ko) | 2021-10-29 | 2024-06-25 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 보체 인자 b (cfb) irna 조성물 및 이의 사용 방법 |
TW202334418A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 杭丁頓(HTT)iRNA劑組成物及其使用方法 |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023118349A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
WO2023118068A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2023122750A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
US12037616B2 (en) | 2022-03-01 | 2024-07-16 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) related conditions |
WO2023177866A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide |
WO2023194359A1 (en) | 2022-04-04 | 2023-10-12 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a |
WO2023237587A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024056880A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Alia Therapeutics Srl | Enqp type ii cas proteins and applications thereof |
WO2024105162A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
WO2024129743A2 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Bluerock Therapeutics Lp | Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses |
WO2024136899A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Synthorx, Inc. | Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies |
WO2024149810A2 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4959463A (en) * | 1985-10-15 | 1990-09-25 | Genentech, Inc. | Intermediates |
JPS63215693A (ja) * | 1987-03-04 | 1988-09-08 | Agency Of Ind Science & Technol | ヌクレオシドケイ素誘導体の製造方法 |
-
1990
- 1990-09-12 US US07/581,502 patent/US5214134A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-26 NZ NZ239544A patent/NZ239544A/en unknown
- 1991-09-05 CA CA002091559A patent/CA2091559A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-05 HU HU9300692A patent/HUT64555A/hu unknown
- 1991-09-05 ES ES91916435T patent/ES2067246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 RU RU9193033478A patent/RU2079508C1/ru active
- 1991-09-05 DK DK91916435.0T patent/DK0548189T3/da active
- 1991-09-05 EP EP91916435A patent/EP0548189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 DE DE69106376T patent/DE69106376T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-05 AU AU85339/91A patent/AU651289B2/en not_active Ceased
- 1991-09-05 AT AT91916435T patent/ATE116328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-05 BR BR919106838A patent/BR9106838A/pt unknown
- 1991-09-05 WO PCT/US1991/006290 patent/WO1992004364A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-05 JP JP3515673A patent/JPH06506910A/ja active Pending
- 1991-09-09 MY MYPI91001629A patent/MY108078A/en unknown
- 1991-09-11 MX MX9101039A patent/MX9101039A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 PT PT98931A patent/PT98931B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 IL IL9945191A patent/IL99451A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 IE IE321391A patent/IE74706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-30 TW TW080107691A patent/TW215440B/zh active
-
1993
- 1993-03-10 FI FI931068A patent/FI931068A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-11 NO NO93930896A patent/NO930896L/no unknown
- 1993-03-12 KR KR1019930700762A patent/KR0173997B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-20 GR GR950400632T patent/GR3015501T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.F.Cormier et. al. Nucleic Acids Research. 1988, v.16, N 10, p.4583 - 4594. K.K. Ogilvie et. al. Tetrahedron Letters. 1985, v.26, N 35, р.4159 - 4162. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0548189T3 (da) | 1995-03-20 |
EP0548189A1 (en) | 1993-06-30 |
IL99451A0 (en) | 1992-08-18 |
KR930702375A (ko) | 1993-09-08 |
US5214134A (en) | 1993-05-25 |
HU9300692D0 (en) | 1993-11-29 |
ES2067246T3 (es) | 1995-03-16 |
MX9101039A (es) | 1992-05-04 |
NZ239544A (en) | 1992-10-28 |
JPH06506910A (ja) | 1994-08-04 |
IE913213A1 (en) | 1992-02-25 |
PT98931A (pt) | 1992-07-31 |
FI931068A0 (fi) | 1993-03-10 |
WO1992004364A1 (en) | 1992-03-19 |
KR0173997B1 (en) | 1999-02-01 |
IE74706B1 (en) | 1997-07-30 |
NO930896D0 (no) | 1993-03-11 |
GR3015501T3 (en) | 1995-06-30 |
DE69106376T2 (de) | 1995-07-13 |
EP0548189B1 (en) | 1994-12-28 |
AU651289B2 (en) | 1994-07-14 |
ATE116328T1 (de) | 1995-01-15 |
HUT64555A (en) | 1994-01-28 |
NO930896L (no) | 1993-06-30 |
CA2091559A1 (en) | 1992-03-13 |
TW215440B (ru) | 1993-11-01 |
AU8533991A (en) | 1992-03-30 |
DE69106376D1 (de) | 1995-02-09 |
BR9106838A (pt) | 1993-08-24 |
IL99451A (en) | 1995-12-31 |
FI931068A (fi) | 1993-04-06 |
MY108078A (en) | 1996-08-15 |
PT98931B (pt) | 1999-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2079508C1 (ru) | Способ соединения нуклеозидов 3'-5'-межнуклеотидным силильным звеном | |
US5512668A (en) | Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates | |
US5359052A (en) | Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates | |
US5495009A (en) | Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages | |
US5625050A (en) | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics | |
US5760209A (en) | Protecting group for synthesizing oligonucleotide analogs | |
US5264562A (en) | Oligonucleotide analogs with novel linkages | |
US5646267A (en) | Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues | |
US6083482A (en) | Conformationally locked nucleosides and oligonucleotides | |
US5869696A (en) | Universal solid supports and methods for their use | |
CA2089668A1 (en) | Oligo (alpha-arabinofuranosyl nucleotides) and alpha-arabinofuranosyl precursors thereof | |
EP0090789A1 (en) | Chemical DNA synthesis | |
EP0219342A2 (en) | Method and reagents for in vitro oligonucleotide synthesis | |
US5623068A (en) | Synthesis of DNA using substituted phenylacetyl-protected nucleotides | |
JPH11510790A (ja) | オリゴヌクレオチド合成のための改良された方法 | |
US5859234A (en) | 2'-O-methyl cytidine monomer useful in oligonucleotide synthesis | |
WO1997029116A1 (en) | Sulphur containing dinucleotide phosphoramidites | |
KR20030081303A (ko) | 올리고뉴클레오티드 합성용 신톤 | |
US6531589B1 (en) | Base protecting groups and synthons for oligonucleotide synthesis | |
WO1996018638A2 (en) | 2'-o-derivatized pyrimidine ribonucleosides and methods of production | |
JPS6360993A (ja) | リン酸エステル結合の形成方法 |