ES2638568T3 - Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación - Google Patents
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Abstract
Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido de Fc natural, comprendiendo dicha variante de Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha al menos una modificación de aminoácidos es S267E.
Description
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F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, I332E, L328M, I332E, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, V264I/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241 E/F243Y/V262T/V264R/I1332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N, S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, A330Y, I332D, N297S, N297D, N297S/I332E, N297D/I332E, N297E/I332E, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D265F/N297E/I332E, L328I/I332E, L328Q/I332E, 1332N, I332Q, V264T, V264F, V240I, V263I, V266I, T299A, T299S, T299 V, N325Q, N325L, N325I, S239D, S239N, S239F, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D, S239N/I332E, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332D, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239T, S239H, S239Y, V240A, V240T, V240M, V263A, V263T, V263M, V264M, V264Y, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, A298H, T299H, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, L328D/I332E, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328H/I332E, L328I/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E, S239D/N297D/I332E, S239E/N297D/I332E, S239D/D265V/N297D/I332E, S239D/D265I/N297D/I332E, S239D/D265L/N297D/I332E, S239D/D265F/N297D/I332E, S239D/D265Y/N297D/I332E, S239D/D265H/N297D/I332E, S239D/D265T/N297D/I332E, V264E/N297D/I332E, Y296D/N297D/I332E, Y296E/N297D/I332E, Y296N/N297D/I332E, Y296Q/N297D/I332E, Y296H/N297D/I332E, Y296T/N297D/I332E, N297D/T299V/I332E, N297D/T299I/I332E, N297D/T299L/I332E, N297D/T299F/I332E, N297D/T299H/I332E, N297D/T299E/I332E, N297D/A330Y/I332E, N297D/S298A/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E, S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A/I332E, S239D/V264I/A330L/I332E, L328N, L328H, S239D/I332E/A330I, N297D/I332E/S239D/A330L, P230A, E233D, P230A/E233D, P230A/E233D/I332E, S267T, S267H, S267D, S267N, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, E272S, E272K, E272I, E272Y, V273I, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276S, N276E, N276R, N276L, N276Y, Y278T, Y278E, Y278K, Y278W, E283R, V302I, E318 R, K320T, K320D, K320i, K322T, K322H, V323i, S324T, S324D, S324R, S324I, S324V, S324L, S324Y, K326L, K326I, K326T, A327D, A327T, A330S, A330W, A330M, P331V, P331H, E333T, E333H, E333I, E333Y, K334I, K334T, K334F, T335D, T335R, T335Y, L234I/L235D, V240I/V266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V240I, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/V266I, S239D/A330Y/I332E/K326E, S239D/A330Y/I332E/K326T, S239D/N297D/I332E/A330Y, S239D/N297D/I332E/A330Y/F241S/F243H/V262T/V264T, S239D/N297D/I332E/L235D, y S239D/N297D/I332E/K326E, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que se seleccionan del grupo que consiste de D221K, D221Y, K222E, K222Y, T223E, T223K, H224E, H224Y, T225E, T225, T225K, T225W, P227E, P227K, P227Y , P227G, P 228 E, P228K, P228Y, P228G, P230E, P230Y, P230G, A231E, A231K, A231Y, A231P, A231G, P232E, P232K, P232Y, P232G, E233N, E233Q, E233K, E233R, E233S, E233T, E233H, E233A , E233V, E233L, E233I, E233F, E233M, E233Y, E233W, E233G, L234K, L234R, L234S, L234A, L234M, L234W, L234P, L234G, L235E, L235K, L235R, L235A, L235M, L235W, L235P, L235G, G236D , G236E, G236N, G236Q, G236K, G236R, G236S, G236T, G236H, G236A, G236V, G236L, G236I, G236F, G236M, G236Y, G236W, G236P, G237D, G237E, G237N, G237Q, G237K, G237R, G237S, G237T , G237H, G237V, G237L, G237I, G237F, G237M, G237Y, G237W, G237P, P238D, P238E, P238N, P238Q, P238K, P238R, P238S, P238T, P238H, P238V, P238L, P238I, P238F, P238M, P238Y, P238W , P238G, S239Q, S239K, S239R, S239V, S239L, S239I, S239M, S239W, S239P, S239G, F 241D, F241E, F241Y, F243E, K246D, K246E, K246H, K246Y, D249Q, D249H, D249Y, R255E, R255Y, E258S, E258H, E258Y, T260D, T260E, T260H, T260Y, V262E, V262F, V264D, V264E, V264N, V264Q, V264K, V264R, V264S, V264H, V264W, V264P, V264G, D265Q, D265K, D265R, D265S, D265T, D265H, D265V, D265L, D265I, D265F, D265M, D265Y, D265W, D265P, S267E, S267Q, S267K, S267R, S267V, S267L, S267I, S267F, S267M, S267Y, S267W, S267P, H268D, H268E, H268Q, H268K, H268R, H268T, H268V, H268L, H268I, H268F, H268M, H268W, H268P, H268G, E269K, E269S, E269V, E269I, E269M, E269W, E269P, E269G, D270R, D270S, D270L, D270I, D270F, D270M, D270Y, D270W, D270P, D270G, P271D, P271E, P271N, P271Q, P271 K, P271R, P271S, P271T, P271H , P271A, P271V, P271L, P271I, P271F, P271M, P271Y, P271W, P271G, E272D, E272R, E272T, E272H, E272V, E272L, E272F, E272M, E272W, E272P, E272G, K274D, K274N, K274S, K274H, K274V , K274I, K274F, K274M, K274W, K274P, K274G, F275L, N276D, N276T, N276H, N276V, N276I, N276F, N276M, N276W, N276P, N276G, Y278D, Y278N, Y278Q, Y278R, Y278S, Y278H, Y278V, Y278L, Y278I, Y278M, Y278P, Y278G, D280K, D280L, D280W, D280P, D280G, G281D, G281K, G281Y, G281P, V282E, V282K, V282Y, V282P, V282G, E283K, E283H, E283L, E283Y, E283P, E283G, V284E, V284N, V284T, V284L, V284Y, H285D, H285E, H285Q, H285K, H285Y, H285W, N286E, N286Y, N286P, N286G, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290N, K290H, K290L, K290W, P291D, P291E, P291Q, P291T, P291H, P291I, P291G, R292D, R292E, R292T, R292Y, E293N, E293R, E293S, E293T, E293H, E293V, E293L, E293I, E293F, E293M, E293Y, E293W, E293P, E293G, E294K, E294R, E294S, E294T, E294H, E294V, E294L, E294I, E294F, E294M, E294Y, E294W, E294P, E294G, Q295D, Q295E, Q295N, Q295R, Q295S, Q295T, Q295H, Q295V, Q295I, Q295F, Q295M, Q295Y, Q295W, Q295P, Q295G,
5
15
25
35
45
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parenteral. En una realización, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 243, 264, 266, 272, 274, 275, 276, 278, 302, 318, 324, 325, 326, 328, 330, 332, y 335, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido seleccionada del grupo que consiste en: P230A, E233D, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239D, S239E, S239N, S239Q, S239T, V240I, V240M, F243L, V264I, V264T, V264Y, V266I, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, N325T, K326I, K326T, L328M, L328I, L328Q, L328D, L328V, L328T, A330Y, A330L, A3301, 1332D, I332E, I332N, I332Q, T335D, T335R, y T335Y, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264I, F243L/V264I, L328M, I332E, L328M/I332E, V264I/I332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, A330Y, I332D, L328I/I332E, L328Q/I332E, V264T, V240I, V266I, S239D, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D , S239N/I332E, S239Q/I332D, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239T, V240M, V264Y, A330I , N325T, L328D/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328I/I332E, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E , S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A11332E, S239D/V264I/A330L/I332E, S239D/I332E/A330I, P230A, P230A/E233D/I332E, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, K326I, K326T, T335D, T335R, T335Y, V2401N266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V2401, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/K326E, y S239D/A330Y/I332E/K326T, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente descripción es proporcionar variantes de Fc que se unen con afinidad más débil a uno o más FcγRs. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H, S239Y, V240A, V240T, F241W, F241L, F241Y, F241 E, F241R, F243W, F243L F243Y, F243R, F243Q, P244H, P245A, P247V, P247G , V2621, V262A, V262T, V262E, V263I, V263A, V263T, V263M, V264L, V264I, V264W, V264T, V264R, V264F, V264M, V264E, D265G, D265N, D265Q, D265Y, D265F, D265V, D265I, D265L, D265H , D265T, V266A, V266T, V266M, S267Q, S267L, E269H, E269Y, E269F, E269R, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, Y296E , Y296Q, Y296D, Y296N, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, Y296H, N297S, N297D, N297E, A298H, T299I, T299L, T299A, T299S, T299V, T299H, T299F, T299E, W313F, V323i, S324R, S324L, S324Y , N325Q, N325L, N325I, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, A327N, A327L, L328M, 328E, L328N, L328Q, A327D, A327T, L328F, L328H, L328A, L328N, L328H, P329F, A330L, A330V, A330F, A330R, A330H, I332N, I332Q, I332T, I332H, I332Y, I332A, E333T, y E333H, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264L, F241W, F241L, F243W, F243L, F241L/F243L/V2621N264I, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241L/V262I, F243L/V262I/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N , S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, N297S, N297D, N297S/I332E, I332N, I332Q, V264F, V2631, T299A, T299S, T299V, N325Q , N325L, N325I, S239N, S239F, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L235N, L235Q, L235T, L235H , L235V, L235F, S239H, S239Y, V240A, V263T, V263M, V264M, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I , A298H, T299H, A330V, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328H/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, L328N , L328H, E233D, P230A/E233D, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, V323i, S324R, S324L, S324Y, A327D, A327T, E333T , E333H, y L234I/L235D, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que median la ADCC en presencia de células efectoras menos eficazmente. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T , L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H,
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La presente descripción contempla usos terapéuticos y de diagnóstico para los anticuerpos y fusiones de Fc que comprenden las variantes de Fc descritas en este documento.
Los siguientes párrafos numerados (párrafos) contienen otros enunciados de varios casos de la descripción:
- 1.
- Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en el que dicha proteína variante presenta una unión alterada a un FcγR cuando se compara con el polipéptido Fc natural.
- 2.
- Una proteína variante según el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende al menos una sustitución en una posición correspondiente a una posición Fc seleccionada del grupo que consiste en: 230, 240, 244, 245, 247, 262, 263, 266, 273, 275, 299, 302, 313, 323, 325, 328 y 332.
- 3.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha unión alterada es un aumento en la afinidad de dicha variante Fc a dicho FcγR.
- 4.
- Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a un FcγR de ratón.
- 5.
- Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicho FcγR es un receptor Fc humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc y FcγRIIIa.
- 6.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRI humano y FcγRIIIa, pero presenta una afinidad inalterada a un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
- 7.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 6, en la que dicha variante Fc presenta una afinidad inalterada frente a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
- 8.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el incremento de afinidad para la unión a uno o más FcγRII humanos es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRI humano y FγRIIIa.
- 9.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el aumento de afinidad es el mismo para la unión a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
- 10.
- Una proteína variante según el párrafo 9, en la que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIc es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIb.
- 11.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRIIa humano, pero exhibe una afinidad inalterada con un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
- 12.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 11, en la que dicha variante Fc exhibe una afinidad inalterada con FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
- 13.
- Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcRn.
- 14.
- Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad inalterada a FcRn.
- 15.
- Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con afinidad reducida a FcRn.
- 16.
- Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a C1q.
- 17.
- Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad no alterada a C1q.
- 18.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende además una glicoforma modificada genéticamente.
- 19.
- Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente comprende un nivel alterado de oligosacáridos de fucosilación o bisección en comparación con el polipéptido Fc parental.
- 20.
- Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente mejora la función efectora.
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- 21.
- Una proteína variante que comprende una variante Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha variante Fc modula la función efectora en comparación con el polipéptido Fc parenteral.
- 22.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCC.
- 23.
- Una proteína variante según el párrafo 22, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras humanas en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
- 24.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 2, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de potencia tal que la EC50 de dicha variante Fc es aproximadamente 5 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parental.
- 25.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es una mejora en la potencia de tal manera que la EC50 de dicha variante Fc está entre aproximadamente 5 veces y 1000 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parenteral.
- 26.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de la eficacia de tal manera que el ADCC máximo es aproximadamente 2 veces mayor que el de dicho polipéptido Fc parenteral.
- 27.
- Una proteína variante según el párrafo 26, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras de ratón en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
- 28.
- Una proteína variante según el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCP.
- 29.
- Una proteína variante según el párrafo 28, en la que dicha variante Fc mejora ADCP en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
- 30.
- Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC no se ve afectada.
- 31.
- Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC es eliminada.
- 32.
- Una proteína variante según el párrafo 1 que tiene especificidad para un antígeno diana seleccionado del grupo que consiste en CD20, CD22, CD33, CD52, Her2/neu, EGFR, EpCAM, MUC1, GD3, CEA, CA 125, HLA-DR, TNFalfa y VEGF.
- 33.
- Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1 ó 21 que comprende una modificación seleccionada del grupo que consiste en 239D, 239E, 239N, 239Q, 239T, 240I, 240M, 264I, 264T, 264Y, 297D, 330I, 330L, 330Y, 332D, 332E, 332N, 332Q, A231E, A231G, A231K, A231P, A231Y, A298H, A327D, A327E, A327F, A327H, A327I, A327K, A327L, A327M, A327N, A327P, A327R, A327T, A327T, A327V, A327W, A327Y, A330E, A330F, A330F, A330G, A330H, A330I, A330L, A330L/I332E, A330M, A330N, A330P, A330R, A330S, A330T, A330V, A330W, A330Y, A330Y, A330Y/I332E, D221K, D221Y, D249H, D249Q, D249Y, D265F, D265F/N297E/I332E, D265G, D265H, D265I, D265K, D265L, D265M, D265N, D265P, D265Q, D265R, D265S, D265T, D265V, D265W, D265Y, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D270F, D270G, D270H, D270I, D270L, D270M, D270P, D270Q, D270R, D270S, D270T, D270W, D270Y, D280G, D280H, D280K, D280L, D280P, D280Q, D280W, D280Y, E233A, E233D, E233F, E233G, E233H, E233I, E233K, E233L, E233M, E233N, E233Q, E233R, E233S, E233T, E233V, E233W, E233Y, E258H, E258S, E258Y, E269F, E269G, E269H, E269I, E269K, E269L, E269M, E269N, E269P, E269R, E269S, E269T, E269V, E269W, E269Y, E272D, E272F, E272G, E272H, E272I, E272K, E272L, E272M, E272P, E272R, E272S, E272T, E272V, E272W, E272Y, E283G, E283H, E283K, E283L, E283P, E283R, E283Y, E293F, E293G, E293H, E293I, E293L, E293M, E293N, E293P, E293R, E293S, E293T, E293V, E293W, E293Y, E294F, E294G, E294H, E294I, E294K, E294L, E294M, E294N, E294P, E294R, E294S, E294T, E294V, E294W, E294Y, E318H, E318L, E318Q, E318R, E318Y, E333A, E333F, E333H, E333I, E333L, E333M, E333P, E333S, E333T, E333Y, E333Y, F241 D, F241 E, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, F241L, F241L/F243L/V262I/V264I, F241L/V262I, F241R, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241W, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241Y, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, F243E, F243L, F243L/V262I/V264W, F243L/V264I, F243Q, F243R, F243W, F243W, F243Y, F275L, F275W, F275W, G236A, G236D, G236E, G236F, G236H, G236I, G236K, G236L, G236M, G236N, G236P, G236Q, G236R, G236S, G236T, G236V, G236W, G236Y, G237D, G237E, G237F, G237H, G237I, G237K, G237L, G237M, G237N, G237P, G237Q, G237R, G237S, G237T, G237V, G237W, G237Y, G281 D, G281 K, G281P, G281 Y, H224E, H224Y, H268D, H268E, H268F, H268G, H268I, H268K, H268L, H268M, H268P, H268Q, H268R, H268T, H268V, H268W, H285D, H285E, H285K, H285Q, H285W, H285Y, I332A, I332D, I332E, 1332F, I332G, I332H, I332K, I332L, I332M, I332N, I332N, I332P, I332Q, I332R, I332S, I332T, I332V, I332W, I332Y, I332Y, I336E, I336K, I336Y, K222E, K222Y, K246D, K246E, K246H, K246Y, K274D, K274E, K274F, K274G, K274H, K274I, K274L, K274M, K274N, K274P, K274R, K274S, K274T, K274V, K274W, K274Y, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290G, K290H, K290L, K290N, K290S, K290T, K290W, K290Y, K317E, K317Q, K320D, K320F, K320G, K320H, K320I, K320L, K320N, K320P, K320S, K320T, K320T, K320V, K320W, K320Y, K322D, K322F, K322G, K322H, K322I, K322P, K322S, K322T,
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Figura 1. Estructura y función de los anticuerpos. Se muestra un modelo de un anticuerpo humano IgG1 de longitud completa, modelado utilizando una estructura de Fab humanizado de código de acceso pdb 1CE1 (James et al, 1999, J Mol Biol 289: 293-301) y una estructura de Fc de IgG1 humana del código de acceso pdb 1 DN2 (Delano et al, 2000, Science 287: 1279-1283). No se muestra la bisagra flexible que une las regiones Fab y Fc. IgG1 es un homodímero de heterodímeros, compuesto por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas. Los dominios de Ig que comprenden el anticuerpo están marcados, e incluyen VL y CL para la cadena ligera, y VH, Cgamma1 (Cγ1), Cgamma2 (Cγ2), y Cgamma3 (Cγ3) para la cadena pesada. La región Fc está marcada. Los sitios de unión para las proteínas relevantes están marcados, incluyendo el sitio de unión de antígeno en la región variable, y los sitios de unión para FcγRs, FcRn, C1q, y las proteínas A y G en la región Fc.
Figura 2. La estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. El hidrato de carbono N297 se muestra como barras negras.
Figura 3. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de IIex Pharmaceuticals LP) (SEQ ID NO: 1), que ilustran las posiciones numeradas secuencialmente (2 líneas por encima de la secuencia de aminoácidos) y las posiciones numeradas según el índice de EU de Kabat (2 líneas por debajo de la secuencia de aminoácidos). Los inicios aproximados de los dominios de Ig VH1, Cγ1, la bisagra, Cγ2, y Cγ3 también están marcados por encima de la numeración secuencial. Los polimorfismos se han observado en un número de posiciones de Fc, incluyendo pero no limitado a Kabat 270, 272, 312, 315, 356, y 358, y por lo tanto pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la técnica anterior.
Figura 4. Residuos de la biblioteca experimental mapeados sobre la estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. Los residuos de la biblioteca experimental se muestran en negro, el hidrato de carbono N297 se muestra en gris.
Figura 5. La secuencia de Fc de IgG1 humana (SEQ ID NO: 2) muestra las posiciones relevantes para el diseño de la biblioteca experimental de la variante Fc. La secuencia incluye la región bisagra, el dominio Cγ2, y el dominio Cγ3. Los números de los residuos están de acuerdo con el índice EU de Kabat. Las posiciones pertinentes a la biblioteca experimental están subrayadas. Debido a las mutaciones polimórficas observadas en un número de posiciones de Fc, pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la bibliografía.
Figura 6. Expresión de la variante de Fc y proteínas naturales (WT) de alemtuzumab en células 293T. Fueron cotransfectados plásmidos que contenían genes de cadena pesada de alemtuzumab (WT o variantes) con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera alemtuzumab. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. Para cada muestra transfectada, se cargaron 10 l de medio en un gel de SDS-PAGE para el análisis Western. La sonda para el Western fue IgG humana anti-cabra conjugada con peroxidasa (Jackson Immuno-Research, catálogo nº 109-035-088). WT: alemtuzumab natural; 1-10: variantes de alemtuzumab. H y L indican la cadena pesada y la cadena ligera del anticuerpo, respectivamente.
Figura 7. Purificación del alemtuzumab usando cromatografía de proteína A. Se expresaron proteínas alemtuzumab WT en células 293T y se cosecharon los medios 5 días después de la transfección. Los medios se diluyeron 1:1 con PBS y se purificaron con proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). O: muestra original antes de la purificación; FT: flujo a través de; E: elución; C: muestra final concentrada. La imagen de la izquierda muestra un gel SDS-PAGE teñido con azul simple, y la de la derecha muestra una transferencia Western marcada utilizando IgG humana anticabra conjugada con peroxidasa.
Figura 8. Producción de anticuerpos desglicosilados. Se expresaron alemtuzumab natural y variantes en células 293T y se purificó con cromatografía de proteína A. Los anticuerpos se incubaron con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. Para cada anticuerpo, una muestra tratada simulada (-PNGase F) se realizó en paralelo. WT: alemtuzumab natural; Nº 15, Nº 16, Nº 17, Nº 18, Nº 22: variantes alemtuzumab F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, y I332E, respectivamente. La migración más rápida de la PNGasa F tratada frente a las muestras tratadas simuladas representa las cadenas pesadas desglicosiladas.
Figura 9. El Alemtuzumab expresado a partir de células 293T se une a su antígeno. El péptido CD52 antigénico, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS-PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (α-CD52, Sotec) (concentración final 2,5 ng/l) o medios de las células 293T transfectadas (Campath, Xencor) (concentración final de alemtuzumab aproximadamente 0,1-0,2 ng/l) se utilizaron como anticuerpo primario, y se utilizó IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa como anticuerpo secundario. M: marcador pre-teñido; U: muestra no inducida por GST-CD52; I: muestra inducida por GST-CD52.
Figura 10. Expresión y purificación de la región extracelular de V158 FcγRIIIa humano. Se transfectó FcγRIIIa marcado en células 293T, y los medios que contenían FcγRIIIa secretado se recogieron 3 días más tarde y se purificaron utilizando cromatografía de afinidad. 1: medios; 2: flujo a través; 3: lavado; 4-8: eluciones de serie. Se
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Figura 30. Ensayo ADCP basado en células de variantes seleccionadas. El ensayo ADCP se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 8, utilizando una estrategia de co-marcado junto con citometría de flujo. Se utilizaron macrófagos diferenciados como células efectoras, y se utilizaron células Sk-Br-3 como células diana. El porcentaje de fagocitosis representa el número de células co-marcadas (macrófagos + Sk-Br-3) respecto al número total de SkBr-3 en la población (fagocitados + no fagocitado).
Figuras 31a-31c. Capacidad de variantes Fc seleccionadas para mediar en la unión y la activación del complemento. La figura 31a muestra un ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a C1q. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Las figuras 31b y 31c muestran un ensayo basado en células que mide la capacidad de variantes de Fc seleccionadas de rituximab para mediar en CDC. Los ensayos de CDC se realizaron usando Alamar Blue para monitorizar la lisis de la variante de Fc y células de linfoma WIL2-S de rituximab opsonizado WT por el complemento de suero humano (Quidel, San Diego, Calif.). La dependencia de la dosis en la concentración de anticuerpo de la lisis mediada por el complemento se muestra para los anticuerpos rituximab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figura 32. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a la proteína A bacteriana, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un único sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 33. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a FcRn humano, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competición de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 34a y 34b. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes Fc de alemtuzumab (Figura 34a) y trastuzumab (Figura 34b) seleccionadas frente a FcγRIII de ratón, como se describe en el Ejemplo 11. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 35. Ensayos de ADCC basados en células de variantes de Fc seleccionadas en el contexto de trastuzumab usando PBMC de ratón como células efectoras. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA® usando células diana de carcinoma de mama Sk-Br-3 y PBMCs de ratón 8 veces en exceso. El gráfico de barras muestra los datos de fluorescencia en bruto para los anticuerpos de trastuzumab indicados a 10 ng/ml. La barra de PBMC indica los niveles basales de citotoxicidad en ausencia de anticuerpo, y TX indica la lisis celular completa en presencia de Triton X1000.
Figura 36. Ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión frente a V158 FcγRIIIa humano por variantes de Fc de trastuzumab seleccionadas expresadas en células 293T y CHO, como se describe en el Ejemplo 12. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo en particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 37a-37b. Sinergia de las variantes de Fc y glicoformas modificadas. La figura 37a presenta un ensayo AlphaScreen™ que muestra la unión de V158 FcγRIIIa por la variante de trastuzumab de WT y Fc (V209, S239/I332E/A330L) expresada en células 293T, CHO, y Lec-13 CHO. Los datos se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo. La figura 37b presenta un ensayo de ADCC basado en células que muestra la capacidad del trastuzumab de WT y V209 expresado en de 239T, CHO, y Lec-13 CHO para mediar ADCC. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA®, como se describió anteriormente, con las células diana de carcinoma Sk-Br-3 de mama. Los datos muestran la dependencia de la dosis de ADCC sobre la concentración de anticuerpo para los anticuerpos trastuzumab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva en particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figuras 38a-38c. Secuencias que muestran mejores anticuerpos anti-CD20. Las secuencias de cadena ligera y pesada de rituximab se presentan en la figura 38a y la figura 38b, respectivamente, y se han tomado de la secuencia traducida 3 de la Patente de los Estados Unidos. No. 5.736.137. Las posiciones relevantes en la figura 38b están en negrita, incluyendo S239, V240, V264I, E272, K274, N297, S298, K326, A330, y I332. La figura 38c muestra las mejoradas secuencias de anticuerpo anti-CD20 de cadena pesada, con las posiciones variables designadas en negrita como X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Z1 y Z2. La tabla siguiente proporciona la secuencia de posibles
- 239 A
- S 0,2 4,3 2,6 0 12,8 4,5 6,9 11,3 1,7 0,1 2,1 1,7 7,9 1,2 2,6 0,3 5,7 11,0 20 20
- 265 A
- D 9,0 8,1 6,3 7,8 5,1 0 7,3 50 8,2 9,9 7,7 6,0 50 9,0 8,5 7,8 20 50 20 5,8
- 267 A
- S 2,1 3,3 7,3 1,4 50 7,3 20 20 0,9 2,2 5,0 4,8 0 2,2 3,1 2,9 20 20 50 50
- 269 A
- E 0,5 2,1 1,3 0,6 1,6 3,9 2,0 1,2 1,1 1,3 2,7 0 50 0,6 1,1 0,3 0,8 1,0 5,6 1,2
- 270 A
- D 0,3 2,8 2,3 2,0 4,0 4,0 3,4 2,4 1,2 0 2,3 2,1 20 2,0 2,3 1,4 1,8 4,2 5,4 6,0
- 296 A
- Y 2,7 2,0 1,4 0 50 0 50 4,6 2,1 2,4 3,3 1,2 50 0,2 1,5 1,3 4,6 4,4 16,3 18,2
- 298 A
- S 0,7 2,4 6,7 3,4 20 3,9 20 6,7 0 4,1 1,4 4,1 50 1,8 1,1 0,2 2,2 6,3 17,8 20
- 299 A
- T 0,6 2,8 11,5 10,1 20 6,1 20 10,7 7,1 20 4,3 6,8 50 6,3 12,0 0 3,0 7,1 14,8 20
- 234 B
- L 2,1 3,2 4,1 4,2 1,6 5,3 0,1 0,7 0,6 1,0 2,0 1,7 50 2,8 0,3 2,3 1,7 2,6 13,0 0
- 235 B
- L 0,6 2,3 2,5 0,7 5,4 4,8 1,4 3,6 0,1 0 2,0 1,7 16,6 0,5 1,2 0,7 0,7 5,3 6,8 5,5
- 236 B
- G 3,1 1,3 4,4 8,2 5,2 0 1,9 20 3,1 20 4,1 2,7 50 3,7 16,0 1,2 20 20 20 11,3
- 237 B
- G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 239 B
- S 0,9 2,4 3,4 1,8 5,4 5,6 2,7 3,0 0,9 0 2,0 1,6 50 1,8 1,8 1,4 1,4 5,1 20 5,3
- 265 B
- D 4,5 5,1 4,6 4,6 4,9 0 3,8 9,0 2,0 2,5 4,1 2,1 50 4,5 5,1 4,4 5,9 9,2 11,4 5,8
- 327 B
- A 1,8 3,4 4,7 3,9 20 7,0 20 20 0,8 0 1,9 1,5 20 3,0 2,6 3,2 20 20 20 20
- 328 B
- L 3,7 3,6 4,0 3,7 50 8,4 6,8 50 3,8 0 2,1 4,1 50 3,6 8,1 4,9 3,0 12,5 50 50
- 329 B
- P 3,4 8,6 20 20 50 8,0 16,8 50 20 20 16,9 20 0 20 20 1,3 17,1 16,5 50 50
- 330 B
- A 0,5 2,0 2,6 0,5 2,4 3,8 1,4 4,2 0 2,0 2,2 0,8 20 0,1 0,6 0,9 0,3 5,1 8,0 2,7
- 332 B
- I 1,5 2,7 1,2 1,6 11,9 6,8 12,9 1,2 2,9 0 1,4 1,7 50 1,3 4,9 1,8 1,7 3,0 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; + átomos de hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 55
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
- 235 A
- L 0,9 2,8 2,6 1,7 3,3 3,3 3,4 5,0 1,6 2,1 3,3 1,0 0,3 1,4 1,8 0 1,9 3,6 6,6 3,3
- 236 A
- G 0 1,7 5,2 6,0 11,3 2,3 4,4 17,2 5,8 19,0 4,9 3,3 8,2 5,6 6,0 0,8 5,6 11,8 6,6 20
- 237 A
- G 20 20 20 50 50 0 50 50 20 50 20 20 50 50 50 20 20 50 50 50
- 238 A
- P 8,6 8,0 10,5 13,4 6,4 0 5,0 50 12,4 11,3 9,7 9,3 3,2 12,4 20 8,6 50 50 20 8,4
- 239 A
- S 0,1 4,2 2,5 0 20 4,5 9,0 10,8 1,8 0,2 2,1 1,8 9,1 1,3 2,5 0,3 5,7 10,7 20 19,7
- 240 A
- V 1,3 2,4 2,3 6,3 20 7,2 20 5,1 10,8 6,2 5,7 2,0 1,1 9,5 13,1 2,5 0,5 0 20 20
- 241 A
- F 0,1 1,6 1,2 0,3 0,2 4,1 1,2 10 1,3 0,1 2,1 0,4 14,7 0,5 1,1 0,1 0 8,3 3,6 0,4
- 242 A
- L 3,0 3,4 5,5 8,3 14,4 8,5 11,1 3,3 13,9 2,2 2,7 5,5 0,9 7,9 17,1 3,8 2,3 0 20 17,5
- 243 A
- F 1,6 2,2 2,7 0,2 1,4 5,6 2,5 0 2,2 2,0 3,0 2,3 10,2 0,5 1,6 1,3 0,9 1,2 5,3 1,6
- 244 A
- P 1,2 1,8 3,8 0,8 10,2 3,8 4,6 20 0,2 2,9 2,0 2,8 2,0 0,9 1,7 0 19,3 20 7,6 12,2
- 245 A
- P 3,9 20 20 20 20 9,1 20 20 20 20 20 20 0 20 20 8,0 20 50 20 20
- 246 A
- K 1,3 2,7 2,0 2,0 2,9 5,7 2,9 1,4 1,4 1,5 3,1 0,2 0 1,2 1,5 1,7 1,4 1,2 5,4 3,0
- 247 A
- P 1,2 2,1 0,3 0,7 4,0 3,9 3,7 1,8 1,6 1,7 3,3 0 0,5 0,9 1,5 0,7 1,1 1,3 6,9 3,7
- 248 A
- K 0,9 2,7 1,5 0,8 3,1 4,7 3,4 3,3 2,0 1,9 2,6 1,2 3,6 1,5 2,3 0,7 0 2,5 5,6 2,7
- 249 A
- D 1,2 3,7 1,6 0 20 7,3 19,7 50 1,7 20 2,2 1,4 20 1,5 3,4 2,5 18,3 50 20 20
- 250 A
- T 0 1,8 3,8 5,8 50 6,0 20 4,5 6,3 6,3 0,3 3,2 50 8,7 9,3 1,8 1,3 1,9 20 50
- 251 A
- L 1,1 1,9 1,2 0,5 5,8 5,1 1,9 5,6 0,9 0,7 2,4 1,4 50 0 1,4 0,5 0,8 6,9 8,9 5,8
- 252 A
- M 0,3 1,2 0,6 0 3,0 3,8 3,4 3,9 1,0 0,3 2,2 0,3 17,4 0,1 1,1 0,1 0,2 4,6 4,2 3,3
- 253 A
- I 0,7 1,7 1,1 0,2 1,8 3,5 2,2 2,0 0,3 1,2 0,8 0,8 0,3 0 1,1 0,3 0,5 2,8 2,4 1,9
- 254 A
- S 0,7 1,7 0,4 0,7 2,2 3,6 2,0 0,3 1,2 1,9 2,4 0 20 0,3 1,2 0,3 0,8 0,7 3,8 1,9
- 255 A
- R 1,4 2,8 2,4 2,5 0,2 5,4 1,1 17,0 1,0 2,2 1,5 1,7 50 2,1 0 2,3 50 17,2 4,0 0,5
- 256 A
- T 0,6 1,8 1,2 1,1 2,7 3,4 2,1 1,4 0,7 1,5 2,4 0 0,4 0,1 0,2 0,4 0,9 1,2 5,6 2,7
- 257 A
- P 0 7,8 20 12,9 50 6,2 50 20 12,3 12,8 14,4 20 0,1 13,1 20 2,9 16,0 20 50 50
- 258 A
- E 0 1,6 4,8 2,6 1,0 4,3 2,2 14,8 4,4 6,2 3,2 2,9 10,4 7,4 6,0 1,0 6,2 17,6 20 1,0
- 259 A
- V 3,9 4,3 5,1 8,7 20 10,3 6,8 2,3 9,6 2,8 6,2 4,1 50 9,2 20 5,2 2,1 0 20 20
- 260 A
- T 1,7 2,3 3,3 1,1 20 6,6 8,6 0 0,2 1,8 2,8 1,8 1,1 0,8 0,9 1,7 0,4 1,9 7,1 20
- 261 A
- C 0 20 20 20 20 3,9 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,6 20 20 20 20
- 262 A
- V 1,9 3,2 0 3,3 20 7,2 20 8,3 2,9 2,9 2,2 0,6 50 3,8 5,2 3,4 3,0 1,7 20 20
- 263 A
- V 2,2 2,7 6,0 17,4 20 8,8 20 10 7,1 7,6 16,9 5,2 50 19,8 17,7 2,8 1,4 0 20 20
- 264 A
- V 1,9 3,3 2,8 2,2 0 6,4 2,1 0,7 2,6 0,9 2,7 2,1 2,3 2,6 2,7 2,2 1,1 0,6 3,9 0,1
- 265 A
- D 9,0 8,1 5,9 8,6 5,3 0 7,3 50 7,9 9,7 7,5 5,5 50 10,2 8,6 7,9 20 50 20 5,7
- 266 A
- V 4,9 5,3 7,1 12,1 20 11,2 20 0,4 12,2 20 8,8 7,1 50 12,2 20 6,1 3,8 0 20 20
- 267 A
- S 2,3 3,5 7,2 1,3 50 7,4 20 20 0,7 1,4 3,9 4,7 0 2,3 3,1 3,0 20 20 50 50
- 268 A
- H 1,2 1,9 2,2 1,5 3,7 5,0 4,9 0,4 0,5 3,7 2,7 1,7 0 1,4 1,7 1,1 0,2 0,9 6,1 3,7
- 269 A
- E 0,3 1,9 1,3 0,5 1,3 3,7 1,9 1,1 0,8 1,2 2,5 0 50 0,6 0,8 0,2 0,6 0,7 4,0 1,0
- 270 A
- D 0,2 2,6 2,1 1,9 5,2 3,9 3,1 2,1 1,2 0 2,2 1,9 20 1,9 1,8 1,2 1,7 4,1 5,1 7,0
- 271 A
- P 0 5,3 8,1 9,3 20 3,1 9,1 20 6,0 9,5 5,3 7,3 5,9 5,9 5,9 1,6 4,1 15,2 20 20
- 272 A
- Q 0,8 1,9 0,9 1,2 3,0 3,2 3,7 3,7 1,6 1,8 3,2 0,3 50 1,1 1,6 0 1,0 3,5 4,0 3,4
- 273 A
- V 1,2 2,9 1,8 20 20 7,1 20 6,8 20 20 20 0 2,8 20 20 2,1 1,4 1,7 20 20
- 274 A
- K 0,4 1,8 1,4 0,8 1,9 3,9 2,4 1,4 0,7 1,1 2,9 0,9 20 0 0,1 0 0,4 0,7 3,3 2,3
- 275 A
- F 8,0 9,5 10,3 9,5 0 13,5 5,1 10,1 6,2 6,3 6,0 9,1 6,1 9,1 15,1 9,6 7,2 6,1 13,5 4,3
- 276 A
- N 1,3 2,4 2,4 2,2 0,8 5,1 0,8 1,2 0,6 2,3 2,5 1,8 50 1,6 2,5 1,2 0 0,3 4,2 3,6
- 277 A
- W 5,5 7,4 8,4 6,4 15,4 11,2 3,2 8,2 1,9 3,9 3,6 6,6 3,5 5,5 15,4 6,9 6,1 14,1 0 20
- 278 A
- Y 1,6 2,7 3,9 1,6 1,0 7,3 3,4 17,7 1,4 7,5 2,1 0 50 1,9 2,2 2,6 9,9 20 15,8 1,4
- 279 A
- V 3,1 4,1 4,0 2,2 20 8,1 9,7 8,5 0 1,4 3,1 3,3 20 1,9 4,6 4,3 3,4 4,2 20 20
- 280 A
- D 1,8 2,6 2,7 0,2 11,5 2,9 8,8 20 3,4 3,2 2,8 3,8 50 0 3,7 0,6 6,8 12,7 11,9 11,4
- 281 A
- G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 282 A
- V 0,9 2,1 1,6 1,1 2,9 4,2 3,5 1,4 1,5 1,8 3,6 0,4 18,9 0,5 1,0 0 0,6 0,9 4,7 3,1
- 283 A
- E 0,7 1,6 0,7 0,5 1,0 4,4 1,4 0,4 1,2 1,8 1,9 0 0,4 0,6 1,5 0,4 0,3 1,2 4,1 0,9
- 284 A
- V 0 2,2 3,1 1,2 20 5,0 20 4,0 0,7 2,6 0,8 2,6 50 0,8 0,7 0,8 0,1 1,5 20 20
- 285 A
- H 0,2 1,4 3,1 1,3 3,0 2,0 2,4 3,6 1,1 2,6 3,0 0,7 2,2 0,2 0,8 0 1,1 4,7 4,9 4,0
- 286 A
- N 0,8 2,5 1,2 1,1 2,4 4,7 2,7 2,1 0 0,7 1,8 0,6 20 1,2 0,7 0,9 1,7 2,1 5,2 2,7
- 287 A
- A 0,6 2,6 5,8 3,3 10,4 5,4 9,1 11,3 0 4,4 1,3 3,6 50 2,6 2,3 1,0 1,9 12,5 9,1 10,4
- 288 A
- K 0,8 2,6 2,0 1,3 3,0 3,4 3,8 2,3 1,4 1,7 2,5 0,3 50 0,5 1,3 0 0,4 2,0 4,5 3,6
- 289 A
- T 0,3 1,9 4,7 1,1 3,1 3,6 2,9 10,5 0,4 2,7 1,6 2,1 8,2 1,2 2,0 0 0,4 12,0 3,9 3,2
- 290 A
- K 1,7 2,2 0,5 0,6 3,0 1,3 3,0 3,7 1,7 2,1 3,2 0 50 0,7 2,0 0,3 1,3 3,3 5,6 3,3
- 291 A
- P 1,6 3,1 1,8 0,5 1,9 5,5 1,8 0,1 0,5 1,5 1,2 1,2 0,7 0 2,9 2,2 0,9 1,3 2,6 0,9
- 292 A
- R 1,1 2,2 3,1 0,8 5,9 4,4 8,0 5,0 0 1,6 2,1 1,1 8,4 0,2 0,4 1,0 1,3 4,7 8,3 5,7
- 293 A
- E 2,2 6,5 9,0 17,9 16,3 0 13,2 50 12,8 10,3 10,3 7,2 5,5 15,1 14,5 3,5 20 50 14,5 17,1
- 294 A
- E 1,5 2,1 2,1 0,7 8,1 2,8 3,3 2,0 2,6 1,8 2,8 1,0 50 1,3 1,3 0,5 0 3,4 11,2 10,2
- 295 A
- Q 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 296 A
- Y 2,8 2,3 1,1 0,4 50 0 50 4,6 2,2 2,3 3,1 0,9 50 0,2 1,8 1,3 4,7 4,8 18,2 20
- 297 A
- N 0 6,5 8,4 5,3 20 3,4 20 13,8 2,7 20 4,8 9,3 50 4,4 4,4 1,5 1,6 15,5 20 20
- 298 A
- S 0,8 2,4 5,7 2,2 20 3,7 20 6,2 0,9 9,2 1,8 3,3 50 1,7 2,1 0 2,2 7,3 15,6 20
- 299 A
- T 1,9 3,4 6,0 3,1 1,0 7,1 2,9 3,1 0 2,7 2,6 3,6 50 2,2 2,5 1,1 2,2 5,4 3,6 1,4
- 300 A
- Y 2,8 2,9 2,7 4,5 20 4,0 7,5 13,1 1,2 0 2,2 2,3 50 3,3 4,0 2,6 1,1 1,1 11,0 2,4
- 301 A
- R 3,0 3,5 3,8 2,8 0,8 3,4 1,8 0 1,3 0,7 2,6 2,5 50 2,6 2,3 2,9 1,8 0,9 9,8 1,8
- 302 A
- V 2,7 4,6 6,7 3,9 2,8 8,9 1,2 6,9 2,7 2,0 2,2 4,8 50 4,7 3,2 4,3 7,7 3,8 0 8,4
- 303 A
- V 0 2,2 3,3 1,0 6,7 4,5 5,3 1,4 2,5 3,1 2,0 3,1 1,0 2,1 2,9 0,4 0,4 2,9 10,9 6,2
- 304 A
- S 0 12,1 10,8 20 20 6,2 20 20 17,2 20 11,9 16,6 50 20 16,6 2,2 14,2 17,9 20 20
- 305 A
- V 1,1 2,3 3,3 1,2 0,3 5,4 1,2 0 0,9 1,1 2,8 1,1 3,9 1,1 1,4 1,2 0,9 0 0,8 0,8
- 306 A
- L 4,3 6,2 7,1 5,9 2,8 10,4 3,4 13,7 3,0 0 3,5 6,0 50 5,9 9,9 6,2 5,3 11,4 9,6 10,3
- 307 A
- T 1,4 3,2 3,8 2,2 6,5 5,5 4,2 0,5 0,3 4,2 3,0 2,2 0 1,9 1,3 1,4 0,9 1,2 6,2 6,5
- 308 A
- V 1,8 5,5 6,5 8,0 50 7,9 20 4,5 20 5,5 19,4 7,6 50 7,7 15,5 0 0,7 5,9 50 50
- 309 A
- L 1,1 2,7 0,7 0,7 1,3 4,6 2,7 0,7 1,7 1,0 2,8 0 1,6 0,7 1,3 1,0 0,6 0,5 5,0 2,1
- 310 A
- H 2,0 2,6 0,9 4,1 50 5,6 0,2 6,8 4,0 7,1 4,0 0 0,2 4,9 10 2,0 2,5 6,4 50 50
- 311 A
- Q 0,6 2,5 1,6 1,6 2,5 4,3 1,6 1,4 0,6 0,9 2,9 0,9 1,7 0,8 0,9 0 0,3 2,2 4,6 2,0
- 312 A
- N 5,4 5,1 5,9 1,3 20 0 20 10 3,4 4,8 3,3 7,1 50 2,7 3,9 4,1 3,2 11,9 20 20
- 313 A
- W 4,6 6,4 5,5 5,6 1,1 10,8 5,0 11,0 5,8 5,2 7,6 5,4 50 4,8 12,9 6,0 3,8 6,6 0 2,6
- 314 A
- L 2,1 2,9 4,3 2,2 5,7 6,1 7,9 5,4 0,7 0 1,7 2,3 50 1,6 1,6 3,0 4,7 6,3 8,0 6,0
- 315 A
- D 0,3 1,4 1,5 0,1 3,3 4,2 1,9 1,8 0,8 0,5 1,8 0,6 50 0 0,7 0 0,9 2,4 6,2 3,7
- 316 A
- G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 317 A
- K 0 14,0 18,4 17,9 50 5,0 50 20 8,5 12,5 12,7 20 15,9 17,2 13,5 2,8 9,2 20 50 50
- 318 A
- E 2,0 3,0 2,7 1,7 2,7 6,7 2,6 0 1,1 1,6 1,3 1,7 20 1,4 2,6 2,2 1,3 0 6,1 9,5
- 319 A
- Y 2,9 4,4 3,9 3,4 0 8,8 1,8 20 0,5 5,2 0,7 3,2 50 3,1 5,6 3,4 3,6 20 20 0,2
- 320 A
- K 2,3 3,1 3,0 2,7 20 7,8 20 9,4 0 0,6 2,7 1,3 50 2,4 1,9 3,3 3,3 7,2 20 20
- 321 A
- C 0 3,2 20 18,8 20 6,9 20 20 20 20 10,4 20 50 19,6 20 1,5 8,7 18,3 20 20
- 322 A
- K 2,0 2,5 3,5 2,8 2,7 6,4 2,1 0,2 0,1 1,2 2,7 2,7 50 2,1 0 2,3 1,6 0,9 14,5 2,8
- 323 A
- V 1,5 2,8 7,3 11,9 20 8,1 20 6,0 9,6 20 4,9 8,5 50 13,6 20 2,8 1,6 0 20 20
- 324 A
- S 2,0 2,1 0,6 0 1,9 4,9 3,9 1,5 2,8 0,7 1,9 0,9 50 0,8 2,9 2,7 1,9 2,1 3,8 2,5
- 325 A
- N 2,8 3,9 8,4 3,0 20 8,3 20 0 7,7 20 6,2 1,6 13,4 0,5 20 3,1 0,1 1,3 20 20
- 326 A
- K 1,0 2,7 3,0 1,6 3,7 4,1 3,1 3,2 1,7 2,4 3,7 1,2 0 0,6 1,4 1,0 1,9 2,6 5,6 3,6
- 327 A
- A 0,9 2,8 5,8 3,1 20 6,3 16,7 14,7 2,8 20 2,5 5,3 20 1,3 4,1 0 5,2 13,7 20 20
- 328 A
- L 6,0 6,3 7,0 4,1 50 8,6 20 50 5,7 0 7,1 6,0 50 3,7 8,2 6,6 50 50 20 50
- 329 A
- P 1,0 2,5 0,9 0,6 4,0 3,4 3,3 1,7 1,9 2,5 3,6 0 0,3 0,7 1,5 0,1 1,1 1,1 6,2 3,6
- 330 A
- A 0,9 2,0 1,3 0,7 3,4 3,8 3,0 2,0 1,4 2,0 3,4 0 20 0,6 1,2 0,2 0,6 1,9 7,0 3,4
- 331 A
- P 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 332 A
- I 1,9 3,7 4,6 1,7 5,0 7,0 1,9 3,8 1,8 0 2,5 3,9 20 0,8 2,4 2,3 2,6 4,4 20 5,9
- 333 A
- E 0 3,1 3,2 0,8 4,1 4,4 4,2 16,9 3,6 2,8 2,8 2,5 1,6 1,3 3,2 1,3 1,4 7,7 4,0 4,8
- 334 A
- K 1,7 2,9 2,5 0 1,0 6,1 3,3 1,0 1,5 0,5 3,5 1,5 4,4 0,1 2,7 2,2 0,9 1,3 4,9 1,8
- 335 A
- T 0,5 3,2 4,5 2,7 4,2 4,9 4,1 20 2,1 3,1 3,0 1,2 0 2,3 2,8 1,4 1,4 7,3 5,1 4,5
- 336 A
- I 1,2 1,6 5,0 1,5 20 6,1 16,8 0,7 3,4 7,8 2,5 3,2 20 2,8 1,4 0,7 0,6 0 20 20
- 337 A
- S 4,8 4,8 7,5 11,5 10,1 0 5,5 50 9,9 7,0 7,9 5,0 50 11,4 12,7 4,5 2,3 50 19,3 10,6
- 338 A
- K 1,0 2,7 2,3 2,2 4,6 5,9 2,4 50 0 2,1 1,9 1,0 50 1,5 0,9 0,7 10,3 50 5,4 4,9
- 339 A
- A 1,0 2,5 0,8 1,1 4,4 3,7 3,7 2,1 1,8 2,6 3,6 0 0,8 0,6 1,6 0,6 0,9 2,4 6,8 3,8
- 340 A
- K 1,3 2,4 2,3 2,0 1,7 4,1 2,3 1,9 0 2,3 1,8 1,0 1,9 0,9 1,3 0,5 0,8 1,7 4,9 2,4
- 232 B
- P 1,3 3,2 2,2 2,2 4,1 2,9 3,6 1,8 2,1 2,8 3,9 1,1 0 1,1 1,6 0,7 1,4 3,0 6,2 4,1
- 233 B
- E 0,5 2,2 1,7 0,5 2,6 3,7 2,9 4,4 1,4 1,1 3,2 0,6 2,7 0,4 1,6 0 1,2 6,9 5,5 2,6
- 234 B
- L 2,9 4,0 4,8 4,9 2,0 6,1 0,8 1,5 0 1,9 2,7 2,6 20 3,6 1,2 3,1 2,5 3,4 13,4 0,5
- 235 B
- L 0,6 2,3 2,4 0,9 5,7 4,9 1,4 3,7 0 0 1,9 1,9 17,3 0,6 1,4 0,8 0,7 5,2 7,8 5,3
- 236 B
- G 3,6 2,5 5,1 11,8 6,8 0 2,8 20 5,0 20 4,5 3,5 50 5,5 19,9 2,6 20 20 20 14,1
- 237 B
- G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 238 B
- P 3,5 4,7 8,5 4,2 20 9,8 20 0 5,6 9,6 4,6 8,1 1,3 5,8 20 4,9 4,4 1,3 20 20
- 239 B
- S 1,0 2,5 3,4 2,0 7,2 5,7 3,1 3,1 0,6 0 2,0 1,9 50 1,7 1,1 1,5 1,5 5,2 20 5,2
- 240 B
- V 0,1 2,3 7,0 11,9 20 6,5 20 8,1 12,7 20 12,0 7,6 0 11,6 20 1,2 1,9 0,8 20 20
- 241 B
- F 0 2,0 1,4 0,8 1,0 4,0 2,0 6,5 1,1 0,6 2,3 0,2 50 0,3 1,5 0,1 0,9 5,7 4,1 1,1
- 242 B
- L 2,2 3,3 6,5 6,6 6,9 7,9 4,3 0 8,7 3,9 4,8 5,3 0 9,1 6,8 2,9 1,1 0,5 20 8,7
- 243 B
- F 0,8 2,6 1,9 1,7 0,8 4,9 2,0 3,6 1,2 0,8 2,5 0 50 1,6 2,7 0,1 1,8 3,9 4,3 1,0
- 244 B
- P 1,1 2,1 4,0 1,1 11,9 3,5 5,4 20 1,4 3,2 3,0 2,0 1,8 1,2 1,3 0 19,6 20 9,1 11,0
- 245 B
- P 3,2 20 20 20 20 8,6 20 20 20 20 20 20 0 20 20 6,0 20 50 20 20
- 246 B
- K 0,5 2,6 1,4 1,2 2,1 4,4 1,6 0,6 0,9 1,4 2,5 0,2 0,3 0,2 0,3 0,1 0 2,0 4,9 2,4
- 247 B
- P 0,8 2,5 0,7 1,0 3,6 3,9 2,6 6,2 1,8 2,1 2,9 0,3 0 0,8 1,5 0,3 0,7 9,5 6,6 3,4
- 248 B
- K 0,2 2,2 0,2 0,6 2,2 4,1 2,5 2,4 1,7 1,0 2,2 0 1,3 0,8 1,7 0,5 0,7 2,8 4,7 2,3
- 249 B
- D 2,8 3,3 0 4,6 10,1 8,2 6,5 50 4,6 6,2 4,4 0,5 50 4,7 6,3 3,5 6,1 50 20 7,2
- 250 B
- T 0 2,2 4,9 2,8 20 6,3 20 2,2 4,3 3,2 3,0 9,2 50 3,4 4,9 1,3 2,3 3,1 20 20
- 251 B
- L 0 2,4 1,6 1,2 5,6 3,6 2,2 7,4 12 0,6 2,3 0,5 50 0,6 1,8 0,4 2,5 8,7 8,2 5,9
- 252 B
- M 1,3 2,4 0,8 0 1,8 5,7 2,3 0,6 1,6 0,6 2,5 1,0 50 1,0 1,6 1,5 1,3 0,8 5,1 1,6
- 253 B
- I 1,6 3,0 2,0 1,2 3,7 4,5 3,5 2,9 0,8 2,4 2,4 1,1 1,0 0 1,5 1,2 1,4 3,4 4,4 3,6
- 254 B
- S 1,0 1,5 0,8 0,6 3,8 3,8 3,2 0,5 1,9 2,5 3,1 0,3 6,2 0,5 1,7 0 0,1 1,1 5,5 3,7
- 255 B
- R 0,9 2,0 2,0 1,7 0 5,4 1,4 20 1,0 1,6 1,3 0,8 50 1,4 1,1 1,5 20 20 3,7 0,8
- 256 B
- T 0,6 2,0 1,8 1,1 2,5 3,7 1,9 1,6 1,0 1,4 2,2 0 1,2 0,5 0,1 0,8 1,2 1,2 5,5 2,4
- 257 B
- P 2,5 20 20 20 50 9,0 50 20 20 20 20 20 0 20 20 4,8 20 20 50 50
- 258 B
- E 1,5 2,4 2,7 1,4 2,7 6,4 4,2 0 0,2 5,4 2,4 1,1 50 1,3 2,5 2,2 1,1 1,0 19,1 3,0
- 259 B
- V 2,9 4,2 6,3 5,2 20 9,3 20 0 8,1 8,9 5,5 5,6 50 6,2 20 4,5 2,5 0 20 20
- 260 B
- T 0 1,6 5,3 1,9 20 4,9 20 0,6 1,1 2,8 1,4 3,9 0,2 2,3 2,6 0,4 0,1 2,7 20 20
- 261 B
- C 0 10 20 20 20 2,6 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,0 16,6 20 20 20
- 262 B
- V 2,1 2,4 2,7 2,4 8,1 7,2 3,8 1,8 3,5 8,6 3,4 2,7 50 3,2 4,8 2,9 1,9 0 14,7 9,1
- 263 B
- V 2,2 3,7 4,7 11,2 20 9,1 20 15,0 13,7 2,8 20 5,4 50 13,0 20 3,6 2,1 0 20 20
- 264 B
- V 2,1 3,0 4,6 2,7 8,6 6,8 6,6 0 1,8 1,8 3,7 3,6 10,1 3,0 2,2 2,6 2,2 1,0 12,7 20
- 265 B
- D 4,5 5,2 4,8 4,7 5,0 0 3,8 8,5 1,8 2,6 4,1 1,8 50 4,5 5,3 4,5 6,0 9,2 12,2 5,6
- 266 B
- V 5,3 5,5 7,2 12,7 20 12,0 20 2,1 20 20 20 5,7 50 18,3 20 5,9 4,7 0 50 50
- 267 B
- S 2,8 4,3 6,2 3,8 0 7,4 1,0 50 1,0 0,3 3,2 3,2 0,5 1,5 0,8 3,3 11,6 50 6,3 50
- 268 B
- H 2,6 3,7 5,1 4,1 4,9 6,0 1,8 2,6 0 2,5 3,8 2,6 3,4 2,1 1,8 2,5 3,8 2,7 7,8 5,5
- 269 B
- E 0,4 2,4 1,7 0,8 2,8 3,7 2,6 1,0 1,0 1,6 3,0 0 12,8 0,5 0,7 0,3 0,7 0,6 5,1 2,7
- 270 B
- D 0 1,6 1,1 7,3 4,8 4,3 2,6 20 3,8 14,5 3,8 1,2 5,9 6,3 2,1 0,3 1,9 5,4 16,3 5,6
- 271 B
- P 1,1 3,3 5,6 3,4 4,1 5,5 4,2 20 1,9 3,6 3,9 3,3 7,4 2,7 0 1,5 2,2 5,2 4,8 4,4
- 272 B
- Q 0,9 1,9 1,0 0,6 3,0 3,9 2,9 1,5 1,7 2,2 3,5 0,6 4,9 0 1,4 0,2 0,6 1,4 3,9 3,2
- 273 B
- V 3,5 4,8 6,2 8,3 20 9,2 20 4,6 8,4 3,1 3,5 7,4 50 10,6 20 2,0 0 4,8 20 20
- 274 B
- K 0,1 1,6 0,4 0,9 1,7 3,8 1,8 1,9 0,4 0,5 2,4 0,3 15,6 0,1 0 0 0,2 1,6 2,2 1,9
- 275 B
- F 5,7 7,0 8,4 9,2 0 11,2 3,5 9,2 7,9 5,7 5,1 7,0 4,1 9,7 12,3 6,9 4,5 3,3 10,3 5,0
- 276 B
- N 0 6,2 6,9 6,4 20 4,7 12,1 20 9,3 10 7,4 3,8 50 6,4 9,2 2,8 20 20 20 20
- 277 B
- W 8,3 10 10,6 9,2 2,6 14,2 7,4 12,7 6,7 7,4 6,4 10,8 6,8 9,3 11,9 9,7 8,0 14,4 0 15,9
- 278 B
- Y 0 2,3 17,4 4,0 50 5,1 50 20 2,8 20 2,1 12,6 11,0 4,4 2,0 0,8 2,5 19,8 20 4,2
- 279 B
- V 3,1 3,5 4,2 2,9 20 8,5 13,9 0,4 0 2,9 2,0 3,4 20 1,4 4,0 4,2 2,4 1,2 20 20
- 280 B
- D 0,5 3,0 2,1 1,5 6,7 3,1 4,7 12,6 2,9 1,6 2,9 1,6 20 1,4 3,1 0 2,7 5,5 8,1 7,3
- 281 B
- G 5,6 5,8 5,5 4,8 7,9 0 7,2 6,5 5,3 5,7 7,1 3,4 50 4,0 5,3 3,6 3,2 6,4 10,3 7,6
- 282 B
- V 0,4 1,9 1,1 0,6 2,9 4,1 2,1 1,3 1,0 1,4 2,9 0,2 50 0 0,7 0 0,4 0,7 6,1 2,8
- 283 B
- E 0,6 1,9 4,3 1,7 6,7 4,2 5,2 2,9 0,5 4,4 0,3 2,5 0 1,5 1,6 1,0 1,5 3,9 7,9 6,7
- 284 B
- V 0,4 2,4 2,5 1,1 20 5,9 20 1,1 1,2 6,2 0,8 2,4 50 1,5 3,3 0 1,5 1,8 20 20
- 285 B
- H 1,3 2,4 2,1 1,7 2,4 3,4 1,2 1,8 0,7 2,3 2,7 0 1,6 0,9 0,8 0,5 0,4 2,0 5,8 2,4
- 286 B
- N 1,2 2,7 1,0 1,1 3,0 3,1 2,6 0,8 2,0 1,9 2,9 0 50 0,4 1,6 1,1 0,5 2,9 4,9 3,0
- 287 B
- A 2,5 4,4 6,1 7,5 0 8,2 3,0 10,2 5,1 16,5 4,5 0,3 12,3 8,1 9,1 4,1 3,3 7,1 3,4 0,8
- 288 B
- K 0,4 1,9 1,9 0 2,9 3,5 2,9 2,5 1,8 2,1 2,5 0,9 15,4 0,6 1,1 0,2 0,9 3,8 5,9 2,7
- 289 B
- T 0,1 1,5 3,7 1,4 2,7 3,9 2,6 1,8 0 2,2 1,6 1,5 1,8 1,1 1,7 0 0,4 2,3 3,4 2,5
- 290 B
- K 0,9 1,8 0,8 0,5 2,4 0,8 2,7 3,0 1,3 1,3 2,6 0,2 50 0,7 1,5 0 0,6 2,9 5,0 2,7
- 291 B
- P 1,2 2,1 2,5 0,5 3,9 4,6 3,4 0,7 0 3,4 1,5 1,1 0,6 0,1 1,1 1,1 0,9 1,5 3,2 2,6
- 292 B
- R 0,8 2,6 3,3 1,2 4,9 3,6 6,8 3,1 2,0 2,4 2,2 2,2 16,6 1,5 1,8 0,1 0 3,2 7,6 5,2
- 293 B
- E 0 3,0 4,1 2,8 7,3 3,6 5,8 5,8 2,6 4,5 3,2 2,2 1,3 2,2 2,5 0 1,2 7,8 7,0 6,9
- 294 B
- E 2,5 3,3 3,9 2,3 8,3 6,8 4,4 5,6 3,6 2,3 3,7 4,1 0 3,3 5,0 2,1 2,9 5,0 6,7 11,9
- 295 B
- Q 1,1 2,2 1,9 0,6 3,8 2,8 3,1 8,0 1,4 2,2 3,4 1,0 0,4 0,4 1,1 0 3,9 6,6 6,1 3,5
- 296 B
- Y 1,5 2,7 1,2 1,2 4,1 4,1 3,5 1,1 1,8 2,7 3,5 0 20 0,6 1,9 1,2 1,4 1,3 6,4 4,0
- 297 B
- N 3,9 4,5 10,1 6,0 15,5 7,3 16,7 6,6 0 5,1 4,6 7,3 20 4,4 4,2 3,6 4,1 7,9 18,0 15,0
- 298 B
- S 1,7 2,5 3,5 2,5 2,5 3,7 2,4 3,0 0 1,8 2,3 0,4 50 1,2 1,0 0,9 2,2 3,3 5,5 2,0
- 299 B
- T 0 2,7 7,2 11,1 20 4,8 20 7,5 6,9 20 7,1 4,8 50 9,8 17,9 0,3 1,3 5,8 20 20
- 300 B
- Y 3,8 5,2 8,0 4,3 20 8,6 20 12,2 0 4,3 3,2 6,5 50 4,0 3,8 4,3 3,6 9,1 20 6,4
- 301 B
- R 1,2 1,8 2,3 1,1 20 5,8 11,3 5,2 0,3 5,0 2,0 1,6 14,1 0,6 0,4 1,8 1,1 0 17,9 20
- 302 B
- V 3,5 4,8 5,5 3,7 0,2 9,6 1,1 0,5 2,6 3,5 2,5 4,7 9,6 4,1 0,6 4,3 2,0 0 20 0,2
- 303 B
- V 0,2 0 0,1 1,0 20 5,0 13,3 5,1 1,7 10,4 1,9 2,0 8,6 2,0 4,7 0,6 0,5 1,3 20 20
- 304 B
- S 1,5 2,3 8,2 20 20 7,6 20 7,6 20 20 20 6,3 50 20 20 0 2,7 3,8 20 20
- 305 B
- V 0,1 1,2 3,3 1,1 20 4,6 20 3,2 1,1 11,0 1,5 1,8 50 0,6 2,0 0,6 0 0,7 20 20
- 306 B
- L 4,7 6,8 6,3 4,3 10,4 11,1 7,8 4,2 3,0 0 3,8 5,7 13,4 4,4 14,1 5,5 4,3 6,0 20 12,1
- 307 B
- T 1,5 3,0 2,7 1,7 4,1 5,2 3,0 1,6 1,9 3,1 3,4 1,7 0 1,7 1,9 1,5 1,4 2,0 4,4 4,3
- 308 B
- V 0 0,6 7,6 20 20 6,6 20 20 16,1 15,1 20 12,4 50 20 20 1,2 3,6 4,3 20 20
- 309 B
- L 1,4 3,0 2,2 1,1 3,0 6,0 3,5 20 2,4 1,7 3,6 0,2 0 1,6 2,3 1,8 14,3 20 5,1 3,3
- 310 B
- H 2,4 2,9 2,7 4,9 20 6,8 4,4 4,8 3,1 15,0 3,4 0 2,3 4,6 7,0 1,8 1,6 3,8 20 20
- 311 B
- Q 0 2,2 1,3 0,7 2,1 3,3 2,4 12,6 0,6 0,9 2,3 0,6 3,2 0,4 0,8 0,2 1,6 18,8 4,6 2,0
- 312 B
- N 0 1,0 0,2 0,3 6,0 5,4 2,3 12,0 2,1 2,9 1,6 0,9 50 1,3 5,7 0,1 5,6 3,8 8,0 7,8
- 313 B
- W 5,3 6,6 7,3 5,4 0 11,4 6,2 20 4,0 5,2 4,3 8,0 50 6,5 8,9 6,6 17,2 20 2,1 0,9
- 314 B
- L 1,7 2,2 3,1 0 6,4 5,6 1,5 2,1 0,6 0,2 1,1 1,9 50 0,8 1,0 1,7 0,9 3,1 3,7 11,3
- 315 B
- D 1,4 2,3 2,4 0,7 6,0 5,5 2,3 4,8 2,2 1,0 2,9 1,8 50 1,0 2,2 0,2 0 4,5 8,5 6,8
- 316 B
- G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 317 B
- K 0,9 2,3 4,3 2,8 1,2 4,0 0,6 13,9 0 4,8 1,6 1,3 50 4,2 0,9 0,4 13,8 10,1 20 1,7
- 318 B
- E 0,7 1,2 3,1 1,0 7,0 5,1 8,2 0,4 1,0 5,7 1,7 2,3 3,8 1,0 1,6 0,4 0 1,0 3,8 7,7
- 319 B
- Y 6,5 7,1 8,5 8,8 0 12,5 3,9 3,1 5,2 5,4 8,4 7,2 50 9,0 13,7 7,2 5,8 3,9 20 1,7
- 320 B
- K 3,1 4,3 7,3 4,3 20 8,6 15,0 1,4 0 11,6 3,6 6,6 50 2,9 2,4 4,0 3,3 2,0 20 20
- 321 B
- C 0 6,5 20 20 20 6,6 20 20 20 20 20 20 19,7 20 20 3,1 11,2 20 20 20
- 322 B
- K 2,3 3,2 3,5 1,8 20 7,9 20 1,1 0,6 4,9 3,7 2,2 50 0,9 0,3 3,3 1,6 0 20 20
- 323 B
- V 4,0 4,6 6,9 8,1 20 10,6 20 9,0 17,1 7,9 8,1 10,5 50 8,7 20 5,6 4,6 0 20 20
- 325 B
- N 3,4 5,1 9,0 4,7 20 8,2 20 16,6 16,6 20 20 0 50 6,3 20 4,6 8,8 17,8 20 20
- 326 B
- K 0,3 2,1 2,0 0,9 1,0 3,5 2,0 2,9 0,9 2,9 2,8 0,1 4,4 0 1,1 0,1 3,2 2,1 5,2 0,7
- 327 B
- A 1,9 3,3 4,7 3,5 20 7,0 20 20 0,3 0 1,9 1,9 20 3,0 2,3 3,3 20 20 20 20
- 328 B
- L 3,7 3,6 3,8 4,4 50 8,4 7,0 50 3,8 0 2,6 4,0 50 4,2 8,7 4,8 2,9 12,3 50 50
- 329 B
- P 3,3 8,5 20 20 50 8,0 16,5 50 18,5 20 14,7 20 0 20 20 1,4 17,1 16,4 50 50
- 330 B
- A 0,5 2,0 2,8 0,5 2,4 3,9 1,2 4,0 0 2,0 2,1 0,8 20 0 0,5 0,8 0,2 4,6 8,2 2,6
- 331 B
- P 1,7 3,8 6,4 10,1 20 4,7 11,0 10,1 7,5 20 5,5 5,0 0 7,6 7,4 2,6 20 10,1 17,6 20
- 332 B
- I 1,7 2,9 1,3 1,7 14,8 7,0 13,9 1,7 3,1 0 1,7 1,7 50 1,8 5,3 2,0 1,9 3,4 20 20
- 333 B
- E 1,9 2,5 1,9 0 8,9 5,9 8,2 1,2 3,0 6,4 3,4 2,0 3,1 1,1 2,3 1,8 1,6 1,6 8,9 9,3
- 334 B
- K 2,9 3,9 3,7 2,6 20 8,3 12,1 1,5 2,6 5,3 3,7 4,3 50 1,9 0 3,4 1,8 1,4 9,9 20
- 335 B
- T 0 2,1 7,2 7,0 4,2 0,4 3,3 17,3 6,5 7,7 5,2 5,5 3,5 7,0 5,7 0,2 5,5 11,5 5,2 3,1
- 336 B
- I 0,5 1,6 2,1 0,7 20 5,0 6,1 0 1,3 5,3 2,1 1,8 20 0,6 3,1 1,1 0,8 0,7 19,4 20
- 337 B
- S 1,1 2,1 4,0 2,0 3,1 3,2 2,0 50 0 1,6 0,9 1,9 15,8 1,1 2,2 1,4 50 50 5,5 3,9
- 338 B
- K 0,6 2,3 3,0 3,0 9,4 5,3 10,6 2,2 1,1 0 3,2 1,5 16,2 2,7 2,7 1,1 2,8 3,5 8,1 11,0
- 339 B
- A 1,1 2,4 1,2 0,8 4,3 3,6 3,7 2,6 1,8 2,6 3,5 0 2,3 0,5 1,3 0,2 0,8 2,0 6,7 3,8
- 340 B
- K 0,9 2,0 1,4 0,8 3,0 3,4 2,9 2,1 0,8 2,5 2,3 0,2 1,0 0,1 1,2 0 0,5 2,0 5,5 3,2
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; -hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 56
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
- 239 A
- S 0,2 4,6 2,7 0 20 4,6 14,5 11,0 1,9 0,3 2,0 1,9 8,1 1,4 2,6 0,4 5,7 11,6 20 20
- 240 A
- V 1,5 2,4 2,4 6,9 20 7,4 20 5,1 9,9 5,9 5,5 2,4 1,1 12,3 13,1 2,6 0,5 0 20 20
- 263 A
- V 2,3 2,8 6,3 16,5 20 8,8 20 9,6 7,3 7,3 15,3 4,8 50 16,4 17,4 2,8 1,4 0 20 20
- 264 A
- V 1,8 3,1 2,6 1,8 0 6,3 1,9 0,6 2,4 0,8 2,7 2,1 1,6 2,3 2,7 2,3 1,1 0,5 3,5 0
- 266 A
- V 4,9 5,2 6,9 12,3 20 11,1 20 0,8 11,9 20 8,5 6,6 50 12,5 20 6,1 3,7 0 20 20
- 296 A
- Y 3,4 2,7 1,1 0 50 0,7 50 5,0 3,6 3,5 4,2 0,9 50 0,9 2,9 2,2 5,3 5,5 16,1 18,4
- 299 A
- T 0,7 3,2 9,9 10,4 20 6,2 20 10,7 6,7 20 4,1 12,9 50 5,9 11,8 0 2,5 8,2 13,3 20
- 325 A
- N 2,5 3,5 7,7 2,5 20 8,0 20 0 6,1 20 7,8 1,2 12,8 0,8 20 2,7 0 1,0 20 20
- 328 A
- L 6,1 6,3 7,1 4,2 50 8,8 20 50 4,6 0 7,2 6,1 50 4,0 8,3 6,7 50 50 20 50
- 330 A
- A 0,9 1,8 1,2 0 2,5 4,0 2,9 1,7 1,2 1,6 2,8 0 20 0,4 1,0 0,2 0,5 1,7 6,2 2,9
- 332 A
- I 1,9 3,8 4,6 1,3 5,1 7,1 1,8 3,4 0,2 0 2,6 3,8 20 0,6 2,4 2,3 2,5 4,2 20 5,6
- 239 B
- S 1,0 2,4 3,5 2,0 6,7 5,6 2,9 3,1 0,3 0 1,9 2,1 50 1,5 1,8 1,4 1,4 5,2 20 4,2
- 240 B
- V 0,3 2,4 6,9 11,7 20 6,6 20 8,3 12,3 20 14,2 7,4 0 13,4 20 1,3 1,9 0,9 20 20
- 263 B
- V 2,4 3,9 4,5 12,5 20 9,3 20 15,8 17,1 2,1 20 5,3 50 13,8 20 3,9 2,2 0 20 20
- 264 B
- V 2,2 3,2 4,8 2,7 7,4 6,9 6,0 0 1,9 1,9 3,8 3,7 9,9 3,1 2,2 2,7 2,4 0,9 14,7 18,2
- 266 B
- V 5,4 5,5 7,5 13,2 20 12,1 20 2,6 20 20 20 5,4 50 16,1 20 6,0 4,7 0 50 50
- 296 B
- Y 1,5 2,7 1,3 1,2 4,0 4,1 3,6 1,1 1,9 2,6 3,5 0 20 0,7 1,8 1,1 1,4 1,3 6,5 4,2
- 299 B
- T 0 2,2 7,5 10,2 20 4,8 20 7,7 5,8 20 10,3 5,1 50 10,2 18,4 0,3 1,1 5,4 20 20
- 325 B
- N 3,4 5,1 8,6 5,0 20 8,2 20 16,7 20 20 20 0 19,7 6,3 20 4,6 8,6 18,2 20 20
- 328 B
- L 3,6 3,5 3,8 3,9 50 8,3 7,0 50 2,9 0 1,9 3,8 50 3,4 8,4 4,7 2,9 12,5 50 50
- 330 B
- A 0,7 2,1 2,9 0,7 2,7 4,0 1,4 4,8 0 2,2 2,3 0,8 20 0,2 0,8 1,1 0,2 4,7 7,8 3,2
- 332 B
- I 1,8 2,9 1,2 1,8 13,5 7,0 9,9 1,7 3,2 0 1,7 1,9 50 1,2 5,4 2,0 2,0 3,3 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIS; + hidrato de carbonos
Tabla 57
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
- 239 A
- S 1,2 3,5 1,7 0 20 5,8 11,0 6,6 2,9 3,9 3,9 2,7 8,5 1,3 2,7 0,6 3,5 5,4 20 20
- 240 A
- V 1,2 2,4 6,0 14,0 20 7,1 20 6,7 9,4 10,1 7,5 4,4 1,8 14,8 20 2,0 0,4 0 20 20
- 263 A
- V 0 0,4 1,0 8,7 20 6,9 4,4 11,7 4,9 16,0 19,2 0,8 50 11,7 20 1,4 0,1 1,0 20 20
- 264 A
- V 2,9 3,7 6,3 2,8 11,6 7,6 13,2 0 3,2 3,4 4,1 4,2 7,1 2,9 3,4 3,1 1,9 0,8 12,8 16,3
- 266 A
- V 4,8 5,9 6,8 9,5 50 10,3 20 3,5 12,7 12,2 12,7 4,1 50 11,9 11,9 5,2 2,9 0 50 50
- 296 A
- Y 0,8 2,0 1,5 0,1 0,2 3,4 1,5 6,6 1,7 0,6 1,8 1,2 2,6 0 1,6 0,2 2,5 5,6 3,8 0
- 299 A
- T 1,9 3,7 7,5 0 20 7,9 14,2 2,9 0,8 3,4 4,4 2,3 50 1,9 3,0 3,5 4,1 3,3 20 20
- 325 A
- N 1,0 1,4 3,1 2,8 20 7,4 20 8,5 7,7 10,4 6,1 2,8 15,4 5,4 20 0 0,1 3,8 20 20
- 328 A
- L 2,5 5,3 4,0 1,9 50 7,5 20 20 1,6 0,2 0 2,9 50 0,4 4,8 3,2 2,9 7,0 50 50
- 330 A
- A 0,9 2,1 1,8 1,2 2,4 2,7 3,1 3,1 1,4 2,1 3,5 0,5 20 0,8 1,0 0 0,5 2,9 5,2 2,9
- 332 A
- I 2,9 3,7 3,9 0,9 6,1 7,8 2,5 0 2,7 0,8 2,8 3,5 50 0,7 3,7 2,9 2,5 1,0 8,1 6,9
- 239 B
- S 1,9 3,1 3,0 1,9 1,5 6,2 2,3 14,1 1,8 1,4 2,9 1,8 0 1,9 3,2 1,9 2,3 7,7 6,6 15,8
- 240 B
- V 0,5 1,7 5,0 13,3 20 6,6 20 1,2 12,4 12,1 8,8 4,6 6,3 20 20 1,0 0,2 0 20 20
- 263 B
- V 2,9 3,2 6,4 18,2 10,1 9,2 6,9 12,8 6,0 20 10,3 5,7 50 17,5 20 3,2 2,2 0 20 20
- 264 B
- V 2,9 3,6 4,4 3,0 8,8 7,1 6,2 0 2,3 1,9 4,5 3,4 1,7 3,2 3,5 3,5 2,0 0,9 12,0 16,4
- 266 B
- V 4,4 4,6 2,6 6,6 20 10,7 20 0 4,9 1,7 8,5 5,6 50 6,0 12,4 5,3 4,6 1,5 20 50
- 296 B
- Y 0 7,1 6,7 7,2 20 0,1 18,6 50 7,0 2,7 6,6 6,8 50 7,2 9,3 2,3 50 50 20 14,1
- 299 B
- T 0 3,2 10,4 6,0 20 5,5 20 15,9 3,2 5,9 4,4 6,4 50 5,7 9,4 1,2 1,4 13,7 20 20
- 325 B
- N 1,4 2,5 5,0 0 20 7,0 20 20 1,0 2,2 1,0 0,3 1,9 1,1 20 2,6 5,1 20 20 20
- 328 B
- L 0,4 1,3 5,6 0 50 4,5 50 50 1,9 2,4 2,4 8,3 50 0,8 16,4 1,0 1,2 50 50 50
- 330 B
- A 0,6 1,4 2,5 0,9 3,1 2,5 1,2 20 0 2,4 2,1 0,3 20 0,4 0,6 0 4,0 20 13,5 3,4
- 332 B
- I 4,3 5,3 5,7 0 11,4 9,3 4,3 2,5 5,8 2,0 4,0 6,5 17,9 3,7 5,9 4,6 4,2 3,7 20 11,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIX; + hidrato de carbonos
Tabla 58
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
- 239 A
- S 1,2 2,3 2,2 1,8 7,9 5,5 7,6 0,5 0,2 1,8 2,6 1,4 0,9 1,3 1,9 1,5 0,8 0 8,6 9,6
- 240 A
- V 0,7 2,9 6,8 4,3 20 6,5 20 0 10,7 20 3,1 9,1 2,1 7,7 20 1,4 1,1 2,4 20 20
- 263 A
- V 1,7 2,9 4,6 18,8 20 8,4 5,8 15,1 2,3 14,5 2,1 3,2 50 20 15,0 3,6 1,2 0 20 20
- 264 A
- V 2,7 3,3 3,6 1,5 13,9 6,7 5,9 0 2,3 4,9 3,7 3,2 1,9 2,5 3,0 3,0 2,5 0,7 19,9 19,0
- 266 A
- V 3,5 3,5 5,7 12,4 20 10 20 5,7 6,3 7,8 7,4 5,2 50 16,6 20 4,2 1,7 0 20 50
- 296 A
- Y 2,6 50 50 50 50 0 50 50 18,5 18,0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 13,6
- 299 A
- T 0,2 0,7 6,6 1,2 20 5,6 9,6 1,6 0,8 1,5 1,8 4,8 50 1,0 9,2 0 0 1,6 20 20
- 325 A
- N 3,1 3,6 7,3 2,4 20 7,7 20 20 20 10 13,1 3,6 50 0 20 4,0 9,7 20 20 20
- 328 A
- L 0,6 0 1,5 5,4 50 1,6 50 50 3,1 4,2 9,6 1,4 50 6,9 9,6 0,6 0,1 50 50 50
- 330 A
- A 1,9 2,5 4,1 2,8 4,5 4,1 3,0 3,2 1,0 2,7 3,5 2,1 20 2,4 2,6 1,3 0 3,9 7,6 5,3
- 332 A
- I 2,3 3,5 2,2 0,8 20 6,8 9,6 0 3,4 0,2 2,6 2,8 14,5 3,3 4,6 2,6 1,3 0,9 10,5 20
- 239 B
- S 1,4 3,6 2,5 1,4 16,8 5,8 6,2 5,0 2,5 1,4 2,0 3,8 0,3 0,5 2,4 0 1,6 5,3 20 19,5
- 240 B
- V 0 2,6 12,8 18,6 20 5,7 20 12,7 10,4 20 8,5 15,1 3,1 20 20 1,0 0,2 2,4 20 20
- 263 B
- V 1,1 2,4 3,6 20 20 7,8 17,7 11,8 4,5 20 6,3 3,3 50 20 20 3,2 1,2 0 20 20
- 264 B
- V 3,3 4,0 5,0 2,9 14,2 7,5 4,8 0 2,6 3,6 4,6 3,5 1,7 3,1 4,1 3,9 2,9 1,3 6,9 20
- 266 B
- V 2,9 3,3 4,9 11,3 50 9,5 20 20 20 7,9 15,0 4,5 50 4,9 20 1,9 0 3,6 50 50
- 296 B
- Y 2,8 50 50 50 50 0 50 50 17,7 18,7 50 50 50 50 50 50 50 50 50 11,3
- 299 B
- T 0 3,8 12,6 9,2 20 5,9 20 7,3 4,8 3,2 4,3 8,0 50 12,3 8,8 0,2 2,1 4,4 20 20
- 325 B
- N 0,3 2,0 5,5 2,2 50 6,1 20 0 10,5 15,5 14,6 1,3 10 2,4 20 2,3 2,0 1,0 20 50
- 328 B
- L 5,4 5,7 7,3 4,4 50 9,8 20 50 2,5 0 5,1 5,9 50 2,8 7,4 6,1 6,4 50 50 50
- 330 B
- A 0,6 1,4 3,2 1,3 3,9 3,2 2,7 4,0 1,3 3,7 3,1 0,7 20 0,6 1,3 0 0,4 4,2 8,2 3,6
- 332 B
- I 1,9 3,1 2,7 1,7 5,2 6,9 3,1 0,4 1,3 0 1,9 2,6 7,7 1,3 2,2 2,3 1,6 2,0 10,4 5,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1E4K; + hidrato de carbonos 78
Tabla 59
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
- 239 A
- S 1,4 2,6 3,1 1,0 20 5,7 4,8 3,4 2,0 1,2 2,6 1,6 4,8 0 2,1 1,3 2,1 3,3 13,8 19,6
- 240 A
- V 2,9 3,5 3,7 4,6 20 8,2 10,8 0 9,1 3,2 5,4 3,1 4,8 5,5 17,5 4,0 1,8 1,2 20 20
- 263 A
- V 3,6 4,9 6,2 8,7 20 9,9 20 3,7 4,2 0,5 6,7 6,1 50 9,5 20 5,1 3,6 0 20 20
- 264 A
- V 1,8 2,8 3,3 2,0 2,9 6,2 3,1 0 2,4 0,8 3,0 2,4 6,1 1,4 2,8 2,4 1,9 0,8 10,2 2,2
- 266 A
- V 4,4 5,2 4,9 7,1 20 10,6 20 1,0 12,1 4,8 9,1 4,6 50 7,9 12,6 5,8 3,5 0 20 20
- 296 A
- Y 1,2 2,9 0,7 1,4 3,1 3,9 2,7 2,4 2,3 1,9 2,2 0 1,6 1,4 3,0 0,9 1,0 3,5 6,0 2,6
- 299 A
- T 0 2,6 6,0 11,5 20 5,3 20 20 6,0 20 4,4 3,0 50 14,1 13,2 0,9 3,8 15,1 15,0 20
- 325 A
- N 5,2 7,0 6,6 6,9 50 11,3 20 1,3 14,3 13,5 13,9 0 5,0 6,0 20 6,0 4,6 3,2 20 50
- 328 A
- L 4,8 5,5 7,0 3,2 20 10,5 20 50 5,1 0 8,5 5,5 50 3,5 8,2 5,5 13,4 50 20 50
- 330 A
- A 0,9 1,8 1,1 0,9 3,5 4,0 3,0 2,3 1,2 1,6 2,8 0 14,5 0,9 1,1 0,1 0,4 2,0 6,4 3,2
- 332 A
- I 5,3 6,4 6,7 4,8 8,2 9,9 5,2 3,1 0 3,6 5,2 6,8 20 3,5 4,6 5,5 4,8 4,0 11,2 7,1
- 239 B
- S 0,7 2,3 2,6 2,0 5,3 5,1 3,3 1,7 0 0 2,0 0,8 15,5 0,9 0,8 0,7 0,7 3,3 8,2 6,0
- 240 B
- V 2,3 3,0 4,1 7,3 20 8,1 20 5,1 20 11,8 10,9 3,8 2,0 17,0 20 3,6 1,3 0 20 20
- 263 B
- V 3,2 4,3 7,3 8,3 20 9,6 20 13,3 8,5 0,6 20 6,0 50 8,5 20 4,6 4,0 0 20 20
- 264 B
- V 2,1 3,2 3,7 2,7 17,8 6,6 11,5 0 2,0 0,8 3,5 3,0 7,8 2,0 1,5 2,5 1,3 1,0 13,9 20
- 266 B
- V 5,0 5,0 5,2 16,3 20 11,2 20 2,3 20 14,3 17,3 2,5 50 11,6 20 5,4 3,9 0 20 20
- 296 B
- Y 0,9 2,3 1,0 0,5 2,7 3,7 2,5 1,2 1,3 2,1 3,0 0 7,0 0,4 1,1 0,3 0,8 1,8 6,0 2,4
- 299 B
- T 1,1 2,2 7,6 5,4 20 6,4 12,8 1,8 3,9 17,5 6,9 3,9 20 4,6 10,3 0,8 0 1,9 20 20
- 325 B
- N 10,1 11,5 13,1 11,2 20 15,7 20 8,6 14,3 17,1 20 0 16,1 10,6 20 11,1 10,9 10,5 20 20
- 328 B
- L 2,9 4,1 4,8 3,5 50 8,5 1,7 9,6 1,5 0 1,5 3,5 50 3,3 2,0 3,3 1,9 5,2 50 50
- 330 B
- A 0,1 2,0 1,4 1,8 1,6 4,0 3,0 2,0 0,5 0,5 2,6 0 20 0,7 2,0 0,3 0,6 2,1 4,4 2,4
- 332 B
- I 3,4 4,4 3,5 3,1 6,1 8,2 4,1 0 3,3 1,3 3,3 4,0 15,7 0,8 2,1 3,9 2,7 1,1 20 6,1
tecnología SPA™; Fc/FcγRIIb estructura de la plantilla modelo; -hidrato de carbono
Tabla 60
- Pos
- WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
- 237 A
- G 1,0 3,0 5,9 1,8 5,0 4,7 3,1 1,4 1,4 4,2 3,7 2,5 0,5 1,3 1,5 0 1,2 1,9 7,5 5,6
- 238 A
- P 3,3 5,2 9,7 4,6 20 9,2 20 0,4 19,6 5,0 8,2 7,3 0 6,1 20 1,3 3,7 2,1 20 20
- 239 A
- S 0,6 1,8 3,3 1,3 1,8 4,7 0,5 2,1 0 0,8 2,6 0,2 8,4 0,9 0,5 0,3 1,3 2,5 4,7 1,8
- 240 A
- V 1,3 2,3 2,7 8,2 20 7,0 20 6,1 8,7 0 9,2 2,2 0,3 7,4 20 2,0 0 0,4 20 20
- 241 A
- F 0 2,1 2,4 0,5 1,0 4,0 2,6 7,5 1,7 0,9 2,8 0,7 10 0,7 1,4 0 0,9 6,9 3,9 0,9
- 242 A
- L 3,7 4,7 6,6 6,7 20 9,2 20 13,0 13,8 0 7,0 5,7 3,6 9,2 20 4,8 4,7 3,4 20 20
- 243 A
- F 0,8 2,0 1,0 0,2 0,3 4,9 1,5 4,0 1,5 0,8 2,2 0,3 50 0 0,5 0,5 0,5 4,0 4,3 0,6
- 244 A
- P 2,8 3,7 5,5 3,2 6,4 2,9 3,6 0 0,1 4,0 3,7 3,8 0,3 1,1 0,9 1,4 1,5 0,9 7,7 6,9
- 245 A
- P 2,5 20 20 20 20 7,7 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,4 19,2 50 20 20
- 246 A
- K 2,1 3,5 2,8 2,5 4,0 6,5 4,5 3,4 2,7 1,9 4,1 0 1,2 2,7 2,3 2,2 2,5 2,9 6,8 3,7
- 247 A
- P 2,4 5,0 6,6 7,8 50 7,5 20 10 9,6 50 6,5 9,5 0 7,0 8,4 0,1 0,6 4,6 20 50
- 248 A
- K 2,0 4,0 4,8 4,2 20 6,9 9,6 3,3 0 2,7 3,0 4,1 2,4 3,1 3,0 2,1 0,8 2,0 15,2 20
- 249 A
- D 3,3 4,2 3,3 0,9 4,8 9,3 4,0 50 3,1 0 3,2 3,1 50 1,9 4,1 4,4 8,1 50 6,3 5,3
- 250 A
- T 0,1 1,5 3,0 8,0 20 6,7 20 2,5 5,4 9,5 5,7 2,2 50 7,3 10,7 1,6 0,8 0 20 20
- 251 A
- L 3,1 4,6 6,3 6,1 2,3 9,5 1,5 7,2 3,1 1,3 5,4 4,7 50 5,2 4,4 4,8 2,1 2,4 50 0
- 252 A
- M 3,0 3,5 5,3 2,8 20 9,4 20 4,4 0,6 5,0 0 4,7 50 2,9 14,2 0,9 6,7 6,0 20 20
- 253 A
- I 0,9 1,8 3,9 3,3 4,0 5,5 6,2 1,3 0 0,9 1,8 2,3 50 2,6 2,7 1,2 1,2 2,0 5,8 4,7
- 254 A
- S 0 2,4 5,5 3,4 8,1 3,9 8,5 4,2 3,3 1,7 5,0 2,1 50 4,4 4,6 0,2 5,1 6,0 9,0 8,9
- 255 A
- R 2,2 3,8 5,4 3,9 7,1 7,3 1,6 15,8 0 0,5 1,5 3,2 50 2,0 0,6 2,0 1,4 14,5 5,4 20
- 256 A
- T 1,1 2,3 1,7 1,5 3,2 3,9 2,5 3,1 1,1 2,0 2,7 0 2,3 0,4 0,3 0,7 1,6 2,4 6,0 3,0
- 257 A
- P 2,1 9,1 20 16,1 50 8,5 50 20 20 20 20 20 0 18,6 20 4,1 20 20 50 50
- 258 A
- E 0 1,6 2,3 0,6 0,9 4,2 2,1 9,4 2,4 3,5 1,9 1,9 14,7 2,2 2,7 0,9 4,1 10,4 20 1,0
- 259 A
- V 4,0 4,3 7,0 11,4 20 10,4 20 3,2 14,0 14,9 10,6 7,7 50 12,2 20 5,1 1,8 0 20 20
- 260 A
- T 2,6 2,8 3,2 0 20 7,3 5,6 1,7 3,1 5,5 3,5 2,7 4,5 1,1 3,0 2,5 2,0 2,0 14,0 20
- 261 A
- C 0 18,6 20 20 20 3,8 20 20 20 20 20 20 50 20 20 4,2 20 20 20 20
- 262 A
- V 1,8 1,5 1,3 11,1 20 7,1 20 5,8 14,6 20 20 3,6 50 20 16,5 2,1 1,9 0 20 20
- 263 A
- V 4,5 5,1 6,5 14,1 20 10,8 20 8,0 6,1 3,2 10,9 5,7 50 14,4 18,7 6,0 3,6 0 20 20
- 264 A
- V 2,6 3,2 3,7 2,0 14,0 7,0 9,0 0 2,6 2,5 3,8 2,3 10,4 1,9 2,4 2,6 1,6 0,5 15,9 18,2
- 265 A
- D 1,4 2,8 2,7 1,6 1,8 2,5 2,2 18,5 0 0,1 2,5 1,1 50 0,5 0,8 1,6 11,8 19,0 4,9 2,1
- 266 A
- V 4,8 5,1 5,0 14,2 20 11,5 20 0,2 20 9,8 20 5,4 50 19,9 20 6,3 4,2 0 50 20
- 267 A
- S 2,6 4,9 5,7 3,3 1,6 7,2 2,9 0,5 1,0 2,0 3,7 3,7 0 2,2 1,5 1,9 1,3 2,6 5,6 2,3
- 268 A
- H 1,5 1,9 2,6 2,6 4,4 4,8 2,7 1,7 0 2,8 1,9 0,6 0,5 0,9 1,0 0,7 1,8 1,6 7,3 4,6
- 269 A
- E 0,3 2,0 0,8 0,6 2,8 3,6 2,7 1,5 1,6 1,4 2,9 0 6,8 0,5 1,5 0,1 0,3 1,3 5,3 2,7
- 270 A
- N 0 1,4 1,9 3,8 0,7 3,9 2,2 6,8 2,4 3,5 2,7 1,6 13,3 3,2 3,0 0,9 1,2 5,1 2,2 1,0
- 271 A
- P 0,9 2,2 5,7 6,5 3,0 5,5 2,9 12,8 5,4 15,7 5,6 4,2 0 8,0 4,2 1,3 2,9 7,5 4,3 2,6
- 272 A
- E 0,7 1,8 0,3 0,4 3,0 3,6 2,6 1,7 1,4 2,0 2,9 0,3 11,8 0,2 1,6 0 0,9 1,2 4,4 2,8
- 273 A
- V 3,1 4,0 2,1 15,5 20 8,9 20 0,5 10,6 7,1 12,4 1,2 50 20 20 1,4 0 0,7 20 20
- 274 A
- K 0,6 2,1 1,5 0,9 2,2 4,3 2,6 1,6 1,3 1,2 2,9 0,9 50 0 0,6 0,6 1,1 1,4 2,8 2,2
- 275 A
- F 7,1 8,6 10,1 8,0 0 12,2 4,2 7,7 4,7 5,5 6,8 8,3 7,0 7,1 11,9 8,1 7,3 7,4 10,3 1,8
- 276 A
- N 0,5 1,8 1,3 0 20 5,4 20 12,6 2,6 3,2 3,0 0,2 18,7 1,3 1,8 1,1 6,3 10,8 20 20
- 277 A
- W 9,3 11,1 12,3 10,7 4,1 15,0 8,6 10,2 7,3 7,8 7,9 11,4 7,6 9,5 14,6 10,2 9,6 11,3 0 20
- 278 A
- Y 0,1 1,9 6,1 0 2,7 5,5 4,5 16,4 1,3 16,3 1,5 3,3 50 0,3 2,2 0,5 0 10 8,6 1,0
- 279 A
- V 3,2 4,4 5,1 3,1 20 8,2 19,7 0,3 0 1,9 3,1 3,8 20 0,5 3,6 3,8 2,3 1,6 20 20
- 280 A
- D 3,6 3,5 0 2,7 12,5 4,0 9,9 17,6 3,8 2,8 3,9 0,5 50 3,1 3,5 3,1 8,9 13,1 13,7 13,0
- 281 A
- G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 19,2 50 50 50
- 282 A
- V 0,5 1,8 1,8 0,8 2,2 4,0 2,2 0,7 0,9 1,3 3,0 0,4 50 0,4 0,5 0,1 0,5 0 5,4 2,5
- 283 A
- E 0,9 1,2 4,9 0 7,9 4,4 4,2 2,2 1,3 4,7 1,3 3,1 0,5 0,5 1,3 0,6 1,6 3,0 8,3 7,2
- 284 A
- V 2,1 2,6 4,4 2,6 15,0 6,7 4,4 2,0 1,8 6,3 2,6 2,7 15,1 2,4 1,6 2,6 1,3 0 11,1 16,1
- 285 A
- H 1,0 2,3 1,9 1,3 2,8 2,8 2,6 2,0 1,6 2,2 2,8 0 1,8 0,9 0,9 0,3 0,5 2,3 5,1 2,3
- 286 A
- N 0,9 1,7 0,7 0,1 3,3 3,4 3,2 0 0,9 2,1 2,3 0,2 6,6 0,4 0,9 0,7 0,7 0,8 5,4 3,4
- 287 A
- A 2,4 4,3 5,1 8,4 0 8,4 3,1 11,2 6,6 17,4 4,4 1,3 12,9 8,3 8,6 4,1 4,5 9,9 1,4 2,0
- 288 A
- K 0,7 1,9 2,0 0,9 2,7 3,9 2,6 1,0 1,3 1,9 2,2 0,4 5,0 0,5 0,6 0 0,5 1,8 6,0 2,6
- 289 A
- T 1,0 1,7 2,2 0,5 6,6 4,7 2,3 0,5 0,3 0,5 1,6 1,2 0,8 0,6 0,7 0 0,2 0,9 6,2 7,0
- 290 A
- K 1,1 2,6 2,6 1,6 3,8 5,6 5,4 3,1 0,8 0,4 2,2 1,5 50 1,0 1,3 0,6 0 2,9 6,3 4,5
- 291 A
- P 1,0 2,4 1,8 1,7 4,5 3,6 3,4 2,6 1,6 2,6 3,5 0 0,9 0,9 1,3 0 1,0 2,4 7,6 4,1
- 292 A
- R 1,5 3,2 3,2 1,9 1,7 5,2 3,0 1,8 1,0 0 1,6 1,9 0,9 1,3 1,6 1,5 1,6 2,5 4,3 1,9
- 293 A
- E 0,6 2,1 1,5 0,4 8,0 4,3 5,5 3,2 1,4 0,8 2,2 1,2 16,3 0 2,2 0,1 0,8 3,3 10,6 8,3
- 294 A
- E 2,3 2,5 0,5 0,5 5,0 5,8 3,5 4,1 1,5 2,0 2,7 0 1,6 0,9 1,3 1,9 1,6 2,4 9,0 5,4
- 295 A
- Q 3,1 3,2 3,8 2,8 17,6 7,8 12,8 9,7 1,3 0 2,3 3,3 50 1,6 3,6 3,8 7,9 10,1 20 20
- 296 A
- Y 3,3 3,5 3,6 2,3 4,7 0 3,5 50 2,6 3,6 4,7 1,7 50 2,1 2,5 1,8 14,0 50 7,7 4,7
- 297 A
- N 1,4 2,3 3,2 1,4 4,4 4,3 3,0 0,6 0,7 2,2 2,4 1,1 50 0,9 0 0,8 1,1 1,5 7,3 4,3
- 298 A
- S 6,5 7,1 6,9 6,9 11,0 0 8,6 50 6,6 7,2 8,5 5,2 50 6,2 6,3 4,4 12,0 50 12,5 10,6
- 299 A
- T 0,3 2,2 3,0 20 0,5 4,4 0,5 5,1 1,5 16,2 3,3 0,1 50 20 3,4 0,7 0 0,4 50 1,7
- 300 A
- Y 4,1 4,8 5,1 5,2 0 9,8 2,2 11,9 3,3 2,6 3,7 4,4 50 5,4 7,9 5,7 7,2 12,7 5,8 0,4
- 301 A
- R 1,6 2,4 1,1 0,6 20 6,5 20 8,6 0 3,5 1,7 0,5 50 0,3 0,9 2,5 3,1 9,8 20 20
- 302 A
- V 3,2 4,0 5,0 4,0 20 9,0 5,6 0,3 1,6 2,3 2,7 3,6 10,8 2,9 3,9 3,6 2,1 0 20 20
- 303 A
- V 0,9 1,0 2,0 0 20 5,9 20 3,0 4,4 12,4 4,6 2,7 1,6 4,8 4,9 1,3 0,7 1,0 20 20
- 304 A
- S 1,1 2,3 4,1 9,2 20 7,8 20 7,6 6,9 20 9,3 2,8 20 11,2 9,4 0 2,5 4,1 20 20
- 305 A
- V 1,6 2,1 1,8 4,1 20 6,3 20 1,0 3,9 2,9 3,0 0,6 12,6 4,5 3,8 1,8 1,0 0 20 20
- 306 A
- L 5,1 6,8 6,7 7,0 1,7 11,5 4,9 3,8 3,9 0 6,3 6,0 15,0 7,3 15,4 5,9 4,2 5,6 20 2,5
- 307 A
- T 1,5 3,0 2,6 1,6 1,1 5,5 3,0 0,2 1,7 1,0 3,0 1,8 0 1,6 2,4 1,6 1,0 0,8 9,5 1,4
- 308 A
- V 4,0 4,5 12,8 7,2 20 10,2 20 0 17,1 5,0 20 10,2 50 13,4 20 4,4 4,4 1,7 20 20
- 309 A
- L 1,3 2,8 1,8 1,7 3,2 5,5 3,3 0,8 1,5 1,0 3,2 0 0,3 1,3 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,4
- 310 A
- H 1,6 2,2 2,1 4,0 18,6 6,3 4,2 3,5 3,2 6,7 3,4 1,1 0 3,7 7,5 0,7 0,5 3,3 14,8 18,9
- 311 A
- Q 0,2 1,6 1,4 0,7 1,9 3,9 1,6 0,4 0,7 0,7 1,9 0 0,7 0,9 1,2 0,5 0 1,2 2,6 1,8
- 312 A
- D 0 1,6 0,8 0,9 20 5,3 11,3 8,9 2,4 2,3 2,5 1,1 50 3,0 3,0 0,6 5,5 9,6 16,0 20
- 313 A
- W 4,0 5,5 7,0 5,1 0 10 5,1 11,0 2,7 4,2 2,7 6,6 50 4,8 6,3 5,7 4,5 9,9 1,3 0,9
- 314 A
- L 2,8 4,3 5,8 3,7 20 7,6 7,3 4,2 1,8 0 2,9 4,0 50 3,2 2,5 3,9 3,6 5,7 17,5 20
- 315 A
- N 0 5,1 3,1 3,4 11,1 2,6 11,3 16,1 3,4 3,4 4,8 1,9 50 3,3 4,6 1,7 8,9 50 13,0 12,0
- 316 A
- G 11,4 10 11,1 8,9 16,6 0 12,7 50 8,5 8,8 9,4 9,5 50 8,8 9,2 9,2 50 50 11,9 16,6
- 317 A
- K 3,1 4,8 8,1 5,6 6,5 8,4 2,5 7,3 0 5,5 3,5 5,0 50 3,6 1,5 3,1 5,2 6,8 20 7,4
- 318 A
- E 1,5 2,5 2,8 1,7 20 5,8 9,6 2,0 1,9 5,9 3,4 2,2 17,5 1,6 2,7 1,1 0 3,4 20 20
- 319 A
- Y 7,0 7,9 9,4 9,9 0 12,8 4,6 3,2 6,0 6,6 7,1 8,2 20 8,9 12,7 7,7 5,8 3,8 8,7 0,9
- 320 A
- K 1,8 2,9 6,7 1,8 20 7,1 20 1,1 0 8,1 2,2 4,2 8,4 1,7 1,4 1,5 0,6 1,0 20 20
- 321 A
- C 0 3,9 20 20 20 6,1 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,2 8,6 18,8 20 20
- 322 A
- K 2,4 3,3 6,1 3,0 20 8,0 20 1,1 0,4 16,9 2,5 4,1 50 2,8 3,0 3,1 1,6 0 20 20
- 323 A
- V 3,5 4,3 8,0 9,0 20 9,9 20 4,7 10,2 20 5,7 8,7 50 9,3 20 4,9 2,5 0 20 20
- 324 A
- S 0,4 2,0 0,9 0 0,2 5,0 2,5 1,3 1,3 0 2,4 0,4 50 1,0 2,6 0,7 1,3 1,3 8,7 0,3
- 325 A
- N 4,9 5,9 6,3 6,0 20 10,4 20 1,7 14,0 11,3 20 0 13,3 6,3 20 5,1 3,7 3,4 20 20
- 326 A
- K 1,6 3,6 2,4 2,4 3,8 4,9 3,0 10,6 1,4 2,9 4,2 1,1 0 1,7 2,1 1,5 4,5 9,4 5,1 3,3
- 327 A
- A 2,7 3,8 5,5 2,8 11,6 7,1 9,5 3,2 1,2 3,7 4,3 3,8 20 3,2 2,8 1,8 0 3,3 18,3 12,6
- 328 A
- L 2,5 3,7 4,6 1,7 50 7,4 20 5,7 1,8 0 10,4 4,3 50 1,7 6,0 2,9 8,3 5,9 50 50
- 329 A
- P 0,8 2,2 1,2 1,2 4,0 3,3 3,3 2,9 1,6 2,5 3,5 0,1 0,3 0,6 1,4 0 1,1 2,2 6,6 3,7
- 330 A
- A 0,3 1,6 2,0 1,3 3,4 3,2 2,3 2,4 1,3 2,5 3,0 0,3 20 0,5 1,1 0 0,1 2,2 6,0 3,4
- 331 A
- P 1,5 3,5 8,0 10,4 6,6 6,3 5,0 9,3 8,1 12,6 6,4 6,1 0 8,0 7,9 1,4 6,4 4,6 6,5 6,8
- 332 A
- I 2,4 3,5 2,6 2,2 7,9 7,2 4,0 1,3 2,3 0,7 2,9 2,8 50 0 3,7 2,8 1,8 1,3 12,6 9,4
- 333 A
- E 2,0 2,7 2,6 0 8,0 6,3 7,6 3,1 3,5 5,9 3,0 2,9 3,6 1,1 2,9 1,7 1,2 4,8 8,0 8,4
- 334 A
- K 2,1 3,4 3,5 2,0 7,1 7,1 3,5 2,0 2,2 3,0 3,0 2,5 2,8 1,5 0 2,8 1,6 1,5 4,1 7,9
- 335 A
- T 0,5 1,0 2,1 0,3 4,6 4,6 4,1 0,6 0,2 4,0 2,1 1,2 2,1 1,0 0,2 0,8 0 0,9 5,1 4,8
- 336 A
- I 0,4 1,4 2,2 0,9 13,9 4,8 4,7 0 1,3 4,3 1,6 1,3 20 0,1 2,6 1,1 0,4 0,3 12,3 13,9
- 337 A
- S 0,3 0,8 4,0 13,5 20 3,1 20 50 9,9 9,3 5,6 5,0 12,7 6,7 7,3 0 10,5 50 20 20
- 338 A
- K 4,7 8,3 7,1 7,6 20 9,8 20 5,5 0 2,3 5,9 5,5 5,8 6,4 4,6 5,8 6,8 6,9 20 20
- 339 A
- A 1,4 2,7 3,1 2,2 2,3 5,5 3,3 0 0,5 0,2 2,7 1,5 1,0 0,8 0,4 1,3 1,2 0,4 6,6 2,4
- 340 A
- K 1,2 3,0 2,0 1,5 1,9 3,9 2,5 2,6 0,2 2,2 2,1 1,0 1,0 0 1,1 0,6 1,2 3,1 7,8 2,2
- 237 B
- G 0,6 2,2 1,7 0,5 5,0 4,2 2,5 0,3 0,3 4,1 1,7 0,5 0,3 0 0,3 0,4 0,3 1,0 7,3 5,4
- 238 B
- P 3,0 5,3 8,9 5,4 20 9,1 20 1,1 14,4 3,6 11,6 7,3 0 7,8 20 1,9 4,7 2,7 20 20
- 239 B
- S 0,7 2,0 2,9 1,1 2,2 4,8 0,5 2,9 0 0,8 2,5 0,2 9,3 0,8 0,3 0,4 1,7 2,7 4,8 2,1
- 240 B
- V 2,0 3,0 3,4 5,3 20 7,7 20 6,4 11,3 0 10,2 2,7 1,3 9,7 20 2,8 0,6 0,7 20 20
- 241 B
- F 0,3 2,0 2,7 0,2 1,5 4,3 3,2 5,7 1,3 1,2 2,4 1,5 8,5 1,2 1,9 0 1,3 5,3 4,3 1,3
- 242 B
- L 4,0 5,1 7,0 6,5 20 9,5 20 12,9 13,6 0 8,7 5,9 3,9 10,6 19,9 5,0 5,6 4,2 20 20
- 243 B
- F 0,7 1,8 1,2 0 0,2 4,9 1,5 4,8 1,4 0,8 2,3 0,4 50 0 0,5 0,3 0,6 4,5 4,3 0,7
- 244 B
- P 2,1 3,1 5,4 2,8 7,0 3,5 3,7 0,7 0 3,6 3,3 3,5 0,3 1,0 1,2 1,2 1,4 0,5 7,3 7,2
- 245 B
- P 2,1 20 20 20 20 7,3 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,0 19,4 20 20 20
- 246 B
- K 1,4 2,8 1,8 2,0 3,4 5,8 3,9 2,3 1,8 1,2 3,2 0 0,3 2,1 1,5 1,5 1,7 1,9 6,0 3,1
- 247 B
- P 2,4 5,0 8,4 7,4 20 7,5 18,5 8,7 9,4 20 7,9 12,4 0 6,3 9,1 0,9 0,8 3,0 20 20
- 248 B
- K 2,0 4,1 4,6 3,7 20 6,8 9,1 3,7 0 2,2 2,9 3,8 2,1 2,7 2,5 2,3 1,2 2,1 20 20
- 249 B
- D 3,2 4,2 3,1 1,2 3,2 9,1 4,0 50 2,9 0 3,3 3,8 50 1,6 4,1 4,4 8,4 50 6,6 4,6
- 250 B
- T 0,1 1,4 3,1 7,4 20 6,7 20 2,9 5,9 8,9 6,1 2,2 50 6,7 6,1 1,3 0,6 0 20 20
- 251 B
- L 4,0 5,6 6,9 7,9 3,5 10,4 1,9 4,9 5,0 2,1 3,3 5,3 50 9,3 5,4 5,9 3,3 4,5 50 0
- 252 B
- M 3,0 3,6 5,6 2,9 20 9,2 20 6,0 1,0 4,9 0 4,2 50 2,4 14,0 1,5 6,9 7,7 20 20
- 253 B
- I 1,5 2,3 4,6 3,5 4,6 6,1 6,8 1,7 0 1,6 2,2 3,0 50 3,3 2,4 1,6 1,5 2,3 6,5 5,3
- 254 B
- S 0 2,8 6,1 3,4 8,5 4,1 9,9 4,5 4,2 1,5 3,9 3,1 50 3,4 5,1 0,3 5,6 6,6 10 8,7
- 255 B
- R 1,8 3,7 5,0 3,7 3,5 6,8 0,8 14,1 0,1 0 1,5 2,6 50 1,6 0 1,7 1,0 13,6 4,8 20
- 256 B
- T 1,0 2,3 1,6 1,4 3,1 3,7 2,3 3,5 1,2 1,9 2,6 0 2,4 0,5 0,2 0,7 1,5 2,8 5,9 2,9
- 257 B
- P 2,0 10,4 20 20 50 8,4 50 20 20 17,3 20 20 0 16,5 20 4,2 20 20 50 50
- 258 B
- E 0 1,6 2,7 0,8 0,8 3,9 2,0 12,0 2,4 4,0 1,8 2,1 16,2 2,9 3,0 0,7 4,5 11,7 20 1,6
- 259 B
- V 4,1 4,5 7,0 9,1 20 10,5 20 1,5 12,2 14,4 15,5 7,5 50 8,8 20 5,3 2,0 0 20 20
- 260 B
- T 2,4 2,7 3,0 0 20 7,2 7,2 1,6 3,0 5,3 3,5 2,7 4,1 0,3 1,3 2,5 2,0 1,6 15,9 20
- 261 B
- C 0 18,0 20 20 20 4,0 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,5 20 20 20 20
- 262 B
- V 1,6 1,5 0,8 20 20 7,0 20 8,4 16,8 20 20 3,5 50 14,9 19,5 1,9 1,6 0 20 20
- 263 B
- V 4,5 5,2 5,5 18,4 20 10,9 20 10,9 4,6 3,5 8,9 4,7 50 15,3 19,2 5,7 3,1 0 20 20
- 264 B
- V 2,6 3,0 3,7 1,6 12,8 7,1 12,2 0 2,3 3,1 4,0 2,5 5,0 1,5 3,1 2,4 1,6 0,4 20 20
- 265 B
- D 1,4 2,7 2,4 1,3 2,0 2,3 2,3 50 1,0 0 2,4 0,9 50 0,3 0,7 1,6 11,4 18,0 5,0 2,2
- 266 B
- V 4,9 5,4 7,0 15,9 20 11,6 20 2,7 20 20 19,7 6,2 50 17,2 20 5,8 4,1 0 50 50
- 267 B
- S 2,4 4,6 4,3 4,3 1,3 7,1 2,8 1,3 0,9 1,7 3,6 2,7 0 1,4 1,9 2,3 1,8 3,2 5,2 2,5
- 268 B
- H 2,1 2,9 3,8 2,4 6,9 5,5 2,0 1,7 0 4,9 2,7 1,8 3,2 0,9 1,1 1,4 1,2 2,8 8,4 6,4
- 269 B
- E 0,8 2,5 0,9 1,2 3,3 4,0 2,9 1,2 2,0 2,2 3,2 0 5,3 0,8 1,6 0,8 1,0 1,8 5,6 3,1
- 270 B
- N 0 1,3 0,9 3,9 2,9 3,8 4,8 5,7 3,5 1,2 3,8 2,9 15,5 4,0 3,5 1,0 1,4 7,0 6,6 3,1
- 271 B
- P 0,8 2,5 6,0 7,8 3,1 5,6 4,2 16,4 5,7 16,9 6,0 4,0 0 7,6 5,3 1,3 2,9 6,2 5,0 3,6
- 272 B
- E 0,7 1,7 0,1 0 3,0 3,7 2,8 1,0 1,9 1,8 3,1 0,6 17,4 0,1 1,0 0,3 1,0 0,6 3,7 3,0
- 273 B
- V 4,8 5,5 5,1 16,6 20 10,8 20 3,1 9,6 7,2 9,8 4,2 50 20 20 1,5 0 2,5 20 20
- 274 B
- K 0,8 2,4 1,6 1,0 2,3 4,5 2,7 1,5 1,5 1,4 3,1 0,6 50 0 0,5 0,9 1,3 1,1 2,8 2,4
- 275 B
- F 6,9 8,5 9,9 8,0 0 12,1 3,7 8,2 4,8 5,5 6,8 8,0 7,1 7,2 13,0 8,2 7,1 7,4 10,7 2,0
- 276 B
- N 0,4 1,6 1,2 0 20 5,3 20 9,1 2,7 3,1 2,7 0,1 19,6 1,1 1,7 0,5 5,9 8,8 20 20
- 277 B
- W 8,9 10,9 11,6 10,6 4,8 14,6 7,8 10,1 6,3 7,6 7,5 10,9 6,8 9,3 14,0 10 9,5 11,0 0 20
- 278 B
- Y 0,8 2,1 5,6 0 1,4 6,3 3,9 18,3 1,3 12,7 1,7 3,0 18,1 0,3 2,4 1,2 0,3 10,3 7,5 0,3
- 279 B
- V 3,8 4,9 5,9 3,8 20 8,8 16,0 1,0 0 2,8 3,6 4,5 20 1,0 4,1 4,5 2,9 2,0 20 20
- 280 B
- D 3,5 3,4 0 1,8 12,4 3,9 9,8 17,0 3,6 2,3 4,0 0,2 50 3,1 3,6 3,0 8,8 12,1 13,9 12,7
- 281 B
- G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- 282 B
- V 0,4 1,8 1,7 0,8 2,2 3,9 2,1 0,8 0,9 1,3 2,9 0,2 50 0,3 0,3 0 0,3 0 5,6 2,4
- 283 B
- E 0,9 1,2 4,9 0 7,8 4,7 4,3 1,7 1,5 4,7 2,0 3,2 0,4 0,7 0,8 0,6 1,5 2,7 8,3 7,5
- 284 B
- V 2,3 2,7 5,0 2,6 16,4 7,0 5,5 3,1 2,0 7,0 2,9 3,2 50 2,6 2,2 2,7 1,4 0 13,3 20
- 285 B
- H 0,6 2,0 1,8 1,0 2,4 2,5 2,3 2,0 1,4 1,9 2,9 0 1,6 0,5 0,7 0 0,2 2,2 4,8 1,9
- 286 B
- N 1,0 1,8 0,9 0,2 3,4 3,5 3,1 0 1,4 2,2 2,4 0,2 8,3 0,4 1,0 0,7 0,8 1,0 5,4 3,4
- 287 B
- A 2,5 4,3 5,5 8,5 0 8,4 3,2 13,3 6,7 17,7 4,6 1,1 14,1 8,2 9,1 3,5 3,2 10,7 1,1 1,4
- 288 B
- K 0,6 1,7 1,6 0,8 2,5 3,7 2,5 1,0 1,4 1,7 2,0 0,3 5,7 0,6 0,4 0 0,5 1,7 5,8 2,3
- 289 B
- T 0,9 1,5 2,1 0,5 5,4 4,6 2,3 0 0,2 0,2 1,3 1,1 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,4 6,7 5,4
- 290 B
- K 0,7 2,4 2,5 1,2 3,2 5,2 5,2 2,4 0,2 0,1 1,8 1,3 50 0,6 1,2 0,7 0 2,4 5,7 4,3
- 291 B
- P 1,0 2,5 2,0 1,7 4,5 3,6 3,4 2,5 1,6 2,6 3,4 0,2 0,8 0,7 1,2 0 0,8 2,6 7,6 3,9
- 292 B
- R 1,8 3,5 3,5 2,2 1,6 5,5 2,8 2,2 1,1 0 1,8 2,4 1,3 1,6 1,5 1,8 2,0 2,6 4,5 2,0
- 293 B
- E 0,7 2,2 1,6 0,6 8,6 4,5 4,7 2,8 1,5 0,9 2,4 1,1 15,9 0 2,3 0,2 0,9 2,8 9,3 8,6
- 294 B
- E 2,1 2,2 0,5 0,4 5,2 5,7 3,3 2,8 1,3 3,0 2,4 0 1,3 0,9 1,3 1,5 1,3 2,2 8,4 6,2
- 295 B
- Q 3,3 3,1 4,0 3,1 18,8 7,6 13,1 8,3 1,2 0 2,4 3,4 50 1,8 3,8 3,6 7,2 8,7 20 18,4
- 296 B
- Y 4,2 4,4 4,5 3,6 5,6 0 4,4 50 3,4 4,4 5,5 2,5 50 2,9 3,3 2,6 11,3 50 8,5 5,4
- 297 B
- N 1,3 2,1 3,1 1,4 4,0 4,2 2,7 0,3 1,3 2,1 2,3 0,9 50 1,0 0 0,8 0,8 1,3 7,0 4,1
- 298 B
- S 5,5 6,0 6,3 5,7 9,7 0 7,5 50 5,7 6,3 7,8 4,5 50 5,5 5,4 3,3 9,6 50 11,9 9,6
- 299 B
- T 1,1 3,1 3,5 15,2 0,9 5,9 0 6,3 1,4 10,9 2,3 0,9 50 15,0 1,8 1,8 1,1 2,3 20 1,6
- 300 B
- Y 3,1 3,7 4,0 3,8 2,9 8,8 2,3 10,5 2,0 1,5 2,8 3,2 50 4,3 5,9 4,6 3,1 10,9 5,7 0
- 301 B
- R 1,5 2,3 1,4 0,3 20 6,4 20 6,8 0,1 3,8 1,7 0,7 50 0 0,6 2,4 2,7 7,1 20 20
- 302 B
- V 3,4 4,0 5,8 3,9 20 9,3 7,0 0,2 1,8 3,4 2,9 4,8 20 2,8 5,0 3,7 2,1 0 20 20
- 303 B
- V 0,2 0,2 1,2 1,2 20 5,3 20 5,8 3,9 11,4 4,9 2,3 0,9 5,3 6,4 0,4 0 0,2 20 20
- 304 B
- S 1,0 1,9 4,1 10,8 20 7,8 20 8,3 7,4 20 12,1 2,6 16,4 14,1 12,0 0 1,7 3,6 20 20
- 305 B
- V 1,5 1,8 1,7 3,9 20 6,2 20 0,7 3,2 4,2 2,9 0,7 14,7 4,2 3,3 1,7 0,9 0 20 20
- 306 B
- L 5,2 7,1 6,7 7,3 1,5 11,6 4,9 3,7 5,1 0 6,0 6,0 12,2 6,9 14,6 6,2 4,5 5,5 20 1,9
- 307 B
- T 1,6 3,0 2,5 1,9 1,1 5,5 3,0 0,2 1,6 1,2 3,0 2,1 0 1,7 2,3 1,7 1,1 0,8 9,7 1,5
- 308 B
- V 5,1 5,8 12,7 7,4 20 11,3 20 0 19,1 6,1 20 11,7 50 10,8 20 5,6 4,5 2,5 20 20
- 309 B
- L 1,3 2,8 1,9 1,7 3,2 5,4 3,3 0,9 1,5 1,0 3,2 0 0,2 1,2 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,3
- 310 B
- H 1,7 2,4 2,5 3,8 13,1 6,4 5,5 3,6 3,6 7,5 3,7 1,2 0 4,1 10,5 1,2 0,6 4,6 11,6 13,6
- 311 B
- Q 0 1,6 1,1 0,5 0,9 3,7 1,6 0,4 0,6 0,6 1,8 0 1,7 0,8 1,0 0,4 0 1,4 2,3 1,0
- 312 B
- D 0 1,7 0,8 4,6 20 5,3 20 11,0 3,1 2,9 2,7 1,5 50 6,8 4,0 0,5 7,1 9,7 20 20
- 313 B
- W 4,4 5,9 7,2 5,7 0 10,3 5,3 9,3 3,0 4,3 2,9 7,7 50 5,1 7,1 6,0 4,8 7,2 1,6 1,4
- 314 B
- L 2,8 4,4 5,7 3,7 20 7,6 8,3 4,5 1,6 0 3,0 4,0 50 3,4 4,0 3,9 3,6 5,9 17,5 20
- 315 B
- N 0 7,4 3,9 5,2 12,9 2,1 12,0 14,7 4,5 3,3 5,6 2,5 50 5,8 5,9 2,0 11,4 18,0 13,7 11,8
- 316 B
- G 8,9 7,7 9,2 6,9 13,3 0 10,8 50 6,7 6,8 7,0 7,5 50 6,8 7,7 6,9 50 50 10 13,8
- 317 B
- K 2,6 4,3 7,6 5,9 6,7 7,4 2,3 7,5 0 4,8 3,4 4,4 50 3,2 1,3 2,2 6,6 6,4 20 7,6
- 318 B
- E 1,7 2,6 2,9 1,6 20 6,0 9,6 1,8 2,2 6,1 3,7 2,4 13,4 1,7 3,0 1,1 0 3,4 19,3 20
- 319 B
- Y 6,9 7,8 9,3 10,1 0 12,7 4,7 3,1 6,2 7,1 6,9 8,0 50 9,5 13,1 7,4 5,5 3,6 10,4 0,8
- 320 B
- K 1,7 2,9 6,7 1,9 20 7,0 20 0,6 0 8,9 2,0 3,9 12,6 1,8 1,2 1,6 0,7 1,1 20 20
- 321 B
- C 0 4,5 20 20 20 6,2 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,3 9,1 19,2 20 20
- 322 B
- K 2,8 3,8 6,2 3,3 20 8,4 20 1,8 0,8 16,3 3,0 4,6 50 2,7 2,7 3,5 2,0 0 20 20
- 323 B
- V 3,5 4,4 8,8 7,6 20 9,8 20 5,4 9,2 20 6,0 9,2 50 9,8 19,4 4,8 2,7 0 20 20
- 324 B
- S 0,5 2,5 1,4 0,6 0,4 5,2 2,7 3,5 0 0,2 2,4 1,3 11,1 1,0 2,7 0,9 1,2 3,4 2,5 1,2
- 325 B
- N 4,1 5,5 6,9 5,7 20 9,6 20 1,0 10,5 11,2 17,0 0,4 11,5 5,5 16,5 3,1 0 2,1 20 50
- 326 B
- K 0,9 2,8 1,8 1,8 2,6 4,4 2,5 4,2 1,3 2,9 3,5 0,1 0 1,2 1,3 0,7 2,4 3,4 6,4 2,4
- 327 B
- A 3,1 4,4 6,1 3,2 10,3 7,4 4,0 7,0 2,8 2,5 4,5 3,9 20 3,5 3,7 1,4 0 2,8 10,3 12,2
- 328 B
- L 4,7 5,4 6,6 3,3 20 9,8 20 50 4,1 0 15,1 6,0 50 3,7 6,2 5,5 18,4 50 20 50
- 329 B
- P 0,6 2,1 0,9 1,0 3,8 3,2 2,8 2,2 1,3 2,4 3,2 0 0,4 0,3 0,9 0 0,6 1,6 6,4 3,7
- 330 B
- A 0,4 1,8 1,5 1,2 3,4 3,3 2,7 2,1 1,3 1,9 3,0 0 20 0,6 1,3 0,1 0,3 1,8 6,0 3,7
- 331 B
- P 1,6 3,6 7,8 10,6 7,3 6,5 4,6 8,9 7,7 13,6 6,3 5,7 0 8,3 7,7 1,7 5,3 5,2 6,5 8,0
- 332 B
- I 2,0 3,0 2,6 0,9 5,8 6,9 2,6 0 2,1 0,1 2,5 2,6 50 0 2,4 2,3 1,3 0,9 15,3 6,6
- 333 B
- E 2,2 2,8 2,7 0 8,1 6,4 7,8 3,4 3,6 6,1 3,3 2,6 3,6 1,2 3,0 2,4 1,4 4,9 8,4 8,8
- 334 B
- K 2,2 3,4 4,2 2,1 10,4 7,2 4,1 1,7 1,8 3,1 2,9 2,6 2,8 1,5 0 2,7 1,6 1,4 5,5 10,8
- 335 B
- T 0,5 1,1 1,9 0,8 4,8 4,6 4,4 0,5 0,3 3,7 2,2 0,8 1,7 1,7 0,6 0,6 0 0,8 5,2 5,1
- 336 B
- I 0,7 1,5 2,5 1,0 18,4 5,0 5,4 0,1 1,9 4,6 1,9 1,5 20 0 3,0 1,5 0,5 0,4 14,2 19,6
- 337 B
- S 0,4 1,1 4,9 10,6 20 3,4 20 50 7,9 11,0 5,1 3,6 12,8 6,2 7,0 0 4,6 50 20 20
- 338 B
- K 4,5 8,2 7,4 8,0 20 9,6 20 5,3 0 2,0 5,7 6,0 5,8 6,8 4,9 5,4 6,4 6,7 20 20
- 339 B
- A 1,5 2,8 3,0 2,1 2,4 5,5 3,3 0 0,4 0,2 2,8 1,4 1,5 0,9 0,7 1,5 1,1 0,5 6,6 2,6
- 340 B
- K 1,0 2,7 1,7 1,3 1,7 3,7 2,1 2,4 0 2,1 1,9 0,6 1,0 0 1,0 0,2 1,0 2,3 7,0 1,8
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1DN2; + hidrato de carbono
Los resultados de los cálculos de diseño presentados anteriormente en las Tablas 1-60 se utilizaron para construir una serie de bibliotecas de la variante de Fc para la producción y detección experimental. Fueron diseñadas bibliotecas experimentales en rondas sucesivas de cribado computacional y experimental. El diseño de las 5 bibliotecas Fc posteriores se benefició de la retroalimentación de las bibliotecas anteriores, y por lo tanto comprendió, típicamente, combinaciones de variantes de Fc que mostraron propiedades favorables en el rastreo anterior. Todo el conjunto de variantes de Fc que se construyeron y se probaron experimentalmente se muestra en la Tabla 61. En esta tabla, la fila 1 indica las posiciones variables, y las filas que siguen indican los aminoácidos en esas posiciones variables para WT y las variantes de Fc. Por ejemplo, la variante 18 tiene las siguientes cuatro
10 mutaciones: F241E, F243Y, V262T y V264R. Los residuos de la posición variable que componen este conjunto de variantes de Fc se ilustran estructuralmente en la figura 4, y se presentan en el contexto de la secuencia de Fc de IgG1 humana en la figura 5.
Tabla 61
- Variante
- Sustitución(Sustituciones) Variante Sustitución(Sustituciones)
- V264A
- 50 Y296Q
- V264L
- 51 S298T
- V264I
- 52 S298N
- F241W
- 53 T299I
- F241L
- 54 A327S
- F243W
- 55 A327N
- F243L
- 56 S267Q/A327S
- F241L/F243L/V262I/V264I
- 57 S267L/A327S
- F241W/F243W
- 58 A327L
- F241W/F243W/V262A/V264A
- 59 P329F
- F241L/V262I
- 60 A330L
- F243L/V264I
- 61 A330Y
- F243L/V262I/V264W
- 62 I332D
- F241Y/F243Y/V262T/V264T
- 63 N297S
- F241E/F243R/V262E/V264R
- 64 N297D
- F241E/F243Q/V262T/V264E
- 65 N297S/I332E
- F241R/F243Q/V262T/V264R
- 66 N297D/I332E
- F241E/F243Y/V262T/V264R
- 67 N297E/I332E
- L328M
- 68 D265Y/N297D/I332E
- L328E
- 69 D265Y/N297D/T299L/I332E
- L328F
- 70 D265F/N297E/I332F
- I332E
- 71 L328I/I332E
- L328M/I332E
- 72 L328Q/I332E
- P244H
- 73 I332N
- P245A
- 74 I332Q
- P247V
- 75 V264T
- W313F
- 76 V264F
- P244H/P245A/P247V
- 77 V240I
- P247G
- 78 V263I
- V264I/I332E
- 79 V266I
- F241E/F243R/V262E/V264R/I332E
- 80 T299A
- F241E/F243QN262T/V264E/I332E
- 81 T299S
- F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
- 82 T299V
- 34
- F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 83 N325Q
- 35
- S298A 84 N325L
- 36
- S298A/I332E 85 N325I
- 37
- S298A/E333A/K334A 86 S239D
- 41
- S239E/I332E 87 S239N
- 42
- S239Q/I332E 88 S239F
- 43
- S239E 89 S239D/I332D
- 44
- D265G 90 S239D/I332E
- 45
- D265N 91 S239D/I332N
- 46
- S239E/D265G 92 S239D/I332Q
- 47
- S239E/D265N 93 S239E/I332D
- 48
- S239E/D265Q 94 S239E/I332N
- 49
- Y296E 95 S239E/I332Q
- 96
- S239N/I332D 141 V264Y
- 97
- S239N/I332E 142 V266A
- 98
- S239N/I332N 143 V266T
- 99
- S239N/I332Q 144 V266M
- 100
- S239Q/I332D 145 E269H
- 101
- S239Q/I332N 146 E269Y
- 102
- S239Q/I332Q 147 E269F
- 103
- K326E 148 E269R
- 104
- Y296D 149 Y296S
- 105
- Y296N 150 Y296T
- 106
- N297D/I332E/F241Y/F243Y/V262T/V264T 151 Y296L
- 107
- I332E/A330Y 152 Y296I
- 108
- I332E/V264I/A330Y 153 S298H
- 109
- I332E/A330L 154 T299H
- 110
- I332E/V264I/A330L 155 A330V
- 111
- L234D 156 A330I
- 112
- L234E 157 A330F
- 113
- L234N 158 A330R
- 114
- L234Q 159 A330H
- 115
- L234T 160 N325D
- 116
- L234H 161 N325E
- 117
- L234Y 162 N325A
- 118
- L234I 163 N325T
- 119
- L234V 164 N325V
- 120
- L234F 165 N325H
- 121
- L235D 166 L328D/I332E
- 122
- L235S 167 L328E/I332E
- 123
- L235N 168 L328N/I332E
- 124
- L235Q 169 L328Q/I332E
- 125
- L235T 170 L328V/I332E
- 126
- L235H 171 L328T/I332E
- 127
- L235Y 172 L328H/I332E
- 128
- L235I 173 L328I/I332E
- 129
- L235V 174 L328A
- 130
- L235F 175 I332T
- 131
- S239T 176 I332H
- 132
- S239H 177 I332Y
- 133
- S239Y 178 I332A
- 134
- V240A 179 V264I/I332E/S239E
- 135
- V240T 180 V264I/I332E/S239Q
- 136
- V240M 181 V264I/I332E/S239E/A330Y
- 137
- V263A 182 V264I/I332E/S239E/A330Y/S298A
- 138
- V263T 183 N297D/I332E/S239D
- 139
- V263M 184 N297D/I332E/S239E
- 140
- V264M 185 N297D/I332E/S239D/D265V
- 186
- N297D/I332E/S239D/D265I 231 E269N
- 187
- N297D/I332E/S239D/D265L 232 D270Q
- 188
- N297D/I332E/S239D/D265F 233 D270T
- 189
- N297D/I332E/S239D/D265Y 234 D270H
- 190
- N297D/I332E/S239D/D265H 235 E272S
- 191
- N297D/I332E/S239D/D265T 236 E272K
- 192
- N297D/I332E/V264E 237 E272I
- 193
- N297D/I332E/Y296D 238 E272Y
- 194
- N297D/I332E/Y296E 239 V273I
- 195
- N297D/I332E/Y296N 240 K274T
- 196
- N297D/I332E/Y296Q 241 K274E
- 197
- N297D/I332E/Y296H 242 K274R
- 198
- N297D/I332E/Y296T 243 K274L
- 199
- N297D/I332E/T299V 244 K274Y
- 200
- N297D/I332E/T299I 245 F275W
- 201
- N297D/I332E/T299L 246 N276S
- 202
- N297D/I332E/T299F 247 N276E
- 203
- N297D/I332E/T299H 248 N276R
- 204
- N297D/I332E/T299E 249 N276L
- 205
- N297D/I332E/A330Y 250 N276Y
- 206
- N297D/I332E/S298A/A330Y 251 Y278T
- 207
- S239D/I332E/A330Y 252 Y278E
- 208
- S239N/I332E/A330Y 253 Y278K
- 209
- S239D/I332E/A330L 254 Y278W
- 210
- S239N/I332E/A330L 255 E283R
- 211
- I332E/V264I/S298A 256 V302I
- 212
- I332E/S239D/S298A 257 E318R
- 213
- I332E/S239N/S298A 258 K320T
- 214
- S239D/I332E/V264I 259 K320D
- 215
- S239D/I332E/V264I/S298A 260 K320I
- 216
- S239D/I332E/V264I/A330L 261 K322T
- 217
- L328N 262 K322H
- 218
- L328H 263 V323I
- 219
- S239D/I332E/A330I 264 S324T
- 220
- N297D/I332E/S239D/A330L 265 S324D
- 221
- P230A 266 S324R
- 222
- E233D 267 S324I
- 223
- P230A/E233D 268 S324V
- 224
- P230A/E233D/I332E 269 S324L
- 225
- S267T 270 S324Y
- 226
- S267H 271 K326L
- 227
- S267D 272 K326I
- 228
- S267N 273 K326T
- 229
- E269T 274 A327D
- 230
- E269L 275 A327T
- 276
- A330S 290 T335Y
- 277
- A330W 291 L234I/L235D
- 278
- A330M 292 V240I/V266I
- 279
- P331V 293 S239D/A330Y/I332E/L234I
- 280
- P331H 294 S239D/A330Y/I332E/L235D
- 281
- E333T 295 S239D/A330Y/I332EA/240I
- 282
- E333H 296 S239D/A330Y/I332E/V264T
- 283
- E333I 297 S239D/A330Y/I332E/V266I
- 284
- E333Y 298 S239D/A330Y/I332E/K326E
- 285
- K334I 299 S239D/A330Y/I332E/K326T
- 286
- K334T 300 S239D/N297D/I332E/A330Y
- 287
- K334F 301 S239D/N297D/I332E/A330Y /F241S/F243H/V262T/V264T
- 288
- T335D 302 S239D/N297D/I332E/L235D
- 289
- T335R 303 S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 2: Producción experimental y rastreo de bibliotecas de Fc
La mayor parte de la experimentación sobre las variantes de Fc se llevó a cabo en el contexto del anticuerpo anticáncer alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de Ilex Pharmaceuticals LP). El alemtuzumab se une a un 5 epítopo lineal corto dentro de su antígeno diana CD52 (Hale et al, 1990, Tissue Antigens 35: 118-127; Hale, 1995, Immunotechnology 1: 175-187). El alemtuzumab ha sido elegido como la plantilla de ingeniería primaria debido a que su eficacia se debe en parte a su capacidad para reclutar células efectoras (Dyer et al, 1989, Blood 73: 14311439; Friend et al, 1991, Transplant Proc 23: 2253-2254; Hale et al, 1998, Blood 92: 4581-4590; Glennie et al, 2000, Immunol Today 21: 403-410), y porque la producción y el uso de su antígeno en ensayos de unión son relativamente 10 sencillos. Con el fin de evaluar las variantes de Fc optimizadas de la presente invención en el contexto de otros anticuerpos, se evaluaron las variantes de Fc seleccionadas en el anticuerpo anti-CD20 rituximab (Rituxan®, una marca registrada de IDEC Pharmaceuticals Corporation), el anticuerpo anti-Her2 trastuzumab (Herceptin®), una marca registrada de Genentech), y el anticuerpo anti-EGFR cetuximab (Erbitux®, una marca registrada de Imclone). El uso de alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab para fines de selección no está destinado a limitar la presente
15 invención a ningún anticuerpo particular.
Los genes de anticuerpo de IgG1 de longitud completa de cadena ligera (VL-CL) y pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) para alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab se construyeron con sitios de restricción terminales conveniente para facilitar la subclonación. Los genes se unieron en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1Zeo (Invitrogen). El clon VHCγ1-Cγ2-Cγ3 en pcDNA3.1Zeo se utilizó como plantilla para la mutagénesis de la región Fc. Las mutaciones se 20 introdujeron en este clon usando técnicas de mutagénesis basadas en PCR. Se secuenciaron variantes de Fc para confirmar la fidelidad de la secuencia. Los plásmidos que contenían el gen de cadena pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) (naturales o variantes) fueron co-transfectados con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera (VL-CL) en células 293T. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. La expresión de inmunoglobulina se controló mediante el cribado del sobrenadante de cultivo de transfectomas por Western usando IgG humana anti25 cabra conjugada con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch, nº. de catálogo 109-035-088). La figura 6 muestra la expresión de alemtuzumab natural y las variantes de 1 a 10 en células 293T. Los anticuerpos se purificaron a partir del sobrenadante usando cromatografía de afinidad de proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). La figura 7 muestra los resultados de la purificación de proteínas para WT alemtuzumab. Las variantes del anticuerpo Fc mostraron resultados de expresión y purificación similares a WT. Algunas variantes de Fc se desglicosilaron con el
30 fin de determinar su solución y propiedades funcionales en ausencia de hidratos de carbono. Para obtener anticuerpos desglicosiladas, se incubaron anticuerpos alemtuzumab purificados con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. La figura 8 presenta un gel de SDS PAGE confirmando la desglicosilación por varias variantes de Fc y alemtuzumab WT.
Con el fin de confirmar la fidelidad funcional del alemtuzumab producido en estas condiciones, el péptido antigénico
35 CD52, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (concentración final 2,5 ng/ul) o medios de las células 293T transfectadas (concentración final de alemtuzumab sobre 0,1-0,2 ng/ul) se utilizaron como anticuerpo primario, y el IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa se utilizó como anticuerpo secundario. La figura 9 presenta estos
- 8
- F241L/F243L/V262I/V264I 0,09
- 9
- F241W/F243W 0,07
- 10
- F241W/F243W/V262A/V264A 0,04
- 11
- F241L/V262I 0,06
- 12
- F243L/V264I 1,23
- 13
- F243L/V262I/V264W 0,02
- 14
- F241Y/F243Y/V262T/V264T 0,05
- 15
- F241E/F243R/V262E/V264R 0,05
- 16
- F241E/F243Q/V262T/V264E 0,07
- 17
- F241R/F243Q/V262T/V264R 0,02
- 18
- F241E/F243Y/V262T/V264R 0,05
- 19
- L328M 0,21
- 20
- L328E 0,12
- 21
- L328F 0,24
- 22
- I332E 6,72 3,93 1,71
- 23
- L328M/I332E 2,60
- 24
- P244H 0,83
- 25
- P245A 0,25
- 26
- P247V 0,53
- 27
- W313F 0,88
- 28
- P244H/P245A/P247V 0,93
- 29
- P247G 0,54
- 30
- V264I/I332E 12,49 1,57* 7,96
- 31
- F241E/F243R/V262E/V264R/I332E 0,19
- 32
- F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E
- 33
- F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
- 34
- F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 0,10
- 35
- S298A 2,21
- 36
- S298A/I332E 21,73
- 37
- S298A/E333A/K334A 2,56
- 41
- S239E/I332E 5,80 3,49 1,66
- 42
- S239Q/I332E 6,60 4,68 1,41
- 43
- S239E 10,16
- 44
- D265G <0,02
- 45
- D265N <0,02
- 46
- S239E/D265G <0,02
- 47
- S239E/D265N 0,02
- 48
- S239E/D265Q 0,05
- 49
- Y296E 0,73 1,11 0,66
- 50
- Y296Q 0,52 0,43 1,21
- 51
- S298T 0,94 <0,02
- 52
- S298N 0,41 <0,02
- 53
- T299I <0,02
- 54
- A327S 0,23 0,39 0,59
- 55
- A327N 0,19 1,15 0,17
- 56
- S267Q/A327S 0,03
- 57
- S267L/A327S <0,02
- 58
- A327L 0,05
- 59
- P329F <0,02
- 60
- A330L 0,73 0,38 1,92
- 61
- A330Y 1,64 0,75 2,19
- 62
- I332D 17,80 3,34 5,33
- 63
- N297S <0,02
- 64
- N297D <0,02
- 65
- N297S/I332E <0,02
- 66
- N297D/I332E 0,08 <0,02
- 67
- N297E/I332E <0,02
- 68
- D265Y/N297D/I332E <0,02
- 69
- D265Y/N297D/T299L/I332E <0,02
- 70
- D265F/N297E/I332E <0,02
- 71
- L328I/I332E 7,03
- 72
- L328Q/I332E 1,54
- 73
- I332N 0,39
- 74
- I332Q 0,37
- 75
- V264T 2,73
- 76
- V264F 0,16
- 77
- V240I 3,25
- 78
- V263I 0,10
- 79
- V266I 1,86
- 80
- T299A 0,03
- 81
- T299S 0,15
- 82
- T299V <0,02
- 83
- N325Q <0,02
- 84
- N325L <0,02
- 85
- N325I <0,02
- 86
- S239D 11,64 4,47* 2,60
- 87
- S239N <0,02
- 88
- S239F 0,22 <0,02
- 89
- S239D/I332D 14,10
- 90
- S239D/I332E 56,10 19,71* 2,85
- 91
- S239D/I332N 7,19
- 92
- S239D/I332Q 9,28
- 93
- S239E/I332D 9,33
- 94
- S239E/I332N 11,93
- 95
- S239E/I332Q 3,80
- 96
- S239N/I332D 3,08
- 97
- S239N/I332E 14,21
- 98
- S239N/I332N 0,43
- 99
- S239N/I332Q 0,56
- 100
- S239Q/I332D 5,05
- 101
- S239Q/I332N 0,39
- 102
- S239Q/I332Q 0,59
- 103
- K326E 3,85
- 104
- Y296D 0,62
- 105
- Y296N 0,29
- 106
- F241Y/F243Y/V262T/V264T/ N297D/I332E 0,15
- 107
- A330Y/I332E 12,02 4,40 2,73
- 108
- V264I/A330Y/I332E 12,00 3,54 3,39
- 109
- A330L/I332E 10,34 2,03 5,09
- 110
- V264I/A330L/I332E 11,15 1,79 6,23
- 111
- L234D 0,21
- 112
- L234E 1,34 2,21 0,61
- 113
- L234N 0,56 1,39 0,40
- 114
- L234Q 0,37
- 115
- L234T 0,35
- 116
- L234H 0,33
- 117
- L234Y 1,42 1,08 1,31
- 118
- L234I 1,55 1,14 1,36
- 119
- L234V 0,38
- 120
- L234F 0,30
- 121
- L235D 1,66 3,63 0,46
- 122
- L235S 1,25
- 123
- L235N 0,40
- 124
- L235Q 0,51
- 125
- L235T 0,52
- 126
- L235H 0,41
- 127
- L235Y 1,19 10,15 0,12
- 128
- L235I 1,10 0,94 1,17
- 129
- L235V 0,48
- 130
- L235F 0,73 3,53 0,21
- 131
- S239T 1,34
- 132
- S239H 0,20
- 133
- S239Y 0,21
- 134
- V240A 0,70 0,14 5,00
- 135
- V240T
- 136
- V240M 2,06 1,38 1,49
- 137
- V263A
- 138
- V263T 0,43
- 139
- V263M 0,05
- 140
- V264M 0,26
- 141
- V264Y 1,02 0,27 3,78
- 142
- V266A <0,02
- 143
- V266T 0,45
- 144
- V266M 0,62
- 145
- E269H <0,02
- 146
- E269Y 0,12
- 147
- E269F 0,16
- 148
- E269R 0,05
- 149
- Y296S 0,12
- 150
- Y296T <0,02
- 151
- Y296L 0,22
- 152
- Y296I 0,09
- 153
- A298H 0,27
- 154
- T299H <0,02
- 155
- A330V 0,43
- 156
- A330I 1,71 0,02 85,5
- 157
- A330F 0,60
- 158
- A330R <0,02
- 159
- A330H 0,52
- 160
- N325D 0,41
- 161
- N325E <0,02
- 162
- N325A 0,11
- 163
- N325T 1,10
- 164
- N325V 0,48
- 165
- N325H 0,73
- 166
- L328D/I332E 1,34
- 167
- L328E/I332E 0,20
- 168
- L328N/I332E <0,02
- 169
- L328Q/I332E 0,70
- 170
- L328V/I332E 2,06
- 171
- L328T/I332E 1,10
- 172
- L328H/I332E <0,02
- 173
- L328I/I332E 3,49
- 174
- L328A 0,20
- 175
- I332T 0,72
- 176
- I332H 0,46
- 177
- I332Y 0,76
- 178
- I332A 0,89
- 179
- S239E/V264I/I332E 15,46
- 180
- S239Q/V264I/I332E 2,14
- 181
- S239E/V264I/A330Y/I332E 8,53
- 182
- S239E/V264I/S298AIA330Y/I332E
- 183
- S239D/N297D/I332E 0,28
- 184
- S239E/N297D/I332E 0,06
- 185
- S239D/D265V/N297D/I332E 0,03
- 186
- S239D/D265I/N297D/I332E 0,01
- 187
- S239D/D265L/N297D/I332E <0,02
- 188
- S239D/D265F/N297D/I332E <0,02
- 189
- S239D/D265Y/N297D/I332E 0,02
- 190
- S239D/D265H/N297D/I332E 0,04
- 191
- S239D/D265T/N297D/I332E <0,02
- 192
- V264E/N297D/I332E 0,05
- 193
- Y296D/N297D/I332E
- 194
- Y296E/N297D/I332E <0,02
- 195
- Y296N/N297D/I332E 0,04
- 196
- Y296Q/N297D/I332E <0,02
- 197
- Y296H/N297D/I332E <0,02
- 198
- Y296T/N297D/I332E <0,02
- 199
- N297D/T299V/I332E <0,02
- 200
- N297D/T299I/I332E <0,02
- 201
- N297D/T299L/I332E <0,02
- 202
- N297D/T299F/I332E <0,02
- 203
- N297D/T299H/I332E <0,02
- 204
- N297D/T299E/I332E <0,02
- 205
- N297D/A330Y/I332E 0,43
- 206
- N297D/S298A/A330Y/I332E 0,16
- 207
- S239D/A330Y/I332E 129,58
- 208
- S239N/A330Y/I332E 14,22
- 209
- S239D/A330L/I332E 138,63 7,50 18,48
- 210
- S239N/A330L/I332E 12,95
- 211
- V264I/S298A/I332E 16,50
- 212
- S239D/S298A/I332E 295,16 6,16 47,92
- 213
- S239N/S298A/I332E 32,14 5,15 6,24
- 214
- S239D/V264I/I332E 36,58 14,39 2,54
- 215
- S239D/V264I/S298A/I332E
- 216
- S239D/V264I/A330L/I332E
- 217
- L328N 0,59
- 218
- L328H <0,02
- 219
- S239D/I332E/A330I 59,1
- 220
- N297D/I332E/S239D/A330L
- 221
- P230A 1,09
- 222
- E233D 0,85
- 223
- P230A/E233D 0,92
- 224
- P230A/E233D/I332E 1,87
- 225
- S267T
- 226
- S267H
- 227
- S267D
- 228
- S267N
- 229
- E269T <0,02
- 230
- E269L <0,02
- 231
- E269N <0,02
- 232
- D270Q <0,02
- 233
- D270T <0,02
- 234
- D270H <0,02
- 235
- E272S
- 236
- E272K
- 237
- E272I
- 238
- E272Y 8,70
- 239
- V273I 0,79
- 240
- K274T 1,41
- 241
- K274E 6,11
- 242
- K274R 1,41
- 243
- K274L 1,09
- 244
- K274Y 1,06
- 245
- F275W 1,11
- 246
- N276S 0,41
- 247
- N276E 0,87
- 248
- N276R 0,66
- 249
- N276L 1,07
- 250
- N276Y 0,56
- 251
- Y278T 1,87
- 252
- Y278E 0,90
- 253
- Y278K
- 254
- Y278W 0,41
- 255
- E283R 0,67
- 256
- V302I 1,01
- 257
- E318R 1,06
- 258
- K320T
- 259
- K320D
- 260
- K320I
- 261
- K322T
- 262
- K322H
- 263
- V323I 0,83
- 264
- S324T
- 265
- S324D 1,07
- 266
- S324R 0,71
- 267
- S324I 1,15
- 268
- S324V 1,17
- 269
- S324L <0,02
- 270
- S324Y 0,98
- 271
- K326L
- 272
- K326I 1,43
- 273
- K326T 1,88
- 274
- A327D <0,02
- 275
- A327T <0,02
- 276
- A330S
- 277
- A330W
- 278
- A330M
- 279
- P331V
- 280
- P331H
- 281
- E333T 0,78
- 282
- E333H 0,75
- 283
- E333I
- 284
- E333Y
- 285
- K334I
- 286
- K334T
- 287
- K334F
- 288
- T335D 2,79
- 289
- T335R 2,58
- 290
- T335Y 1,56
- 291
- L234I/L235D 0,07
- 292
- V240I/V266I 1,72
- 293
- S239D/A330Y/I332E/L234I 22,39
- 294
- S239D/A330Y/I332E/L235D 7,04
- 295
- S239D/A330Y/I332E/V240I 27,97
- 296
- S239D/A330Y/I332E/V264T 17,72
- 297
- S239D/A330Y/I332E/V266I
- 298
- S239D/A330Y/I332E/K326E 64,14
- 299
- S239D/A330Y/I332E/K326T 59,03
- 300
- S239D/N297D/I332E/A330Y <0,02
- 301
- S239D/N297D/I332E/A330Y/ F241S/F243H/V262T/V264T <0,02
- 302
- S239D/N297D/I332E/L235D
- 303
- S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 3: Unión selectivamente potenciada a FcγRs
Un número de prometedoras variantes de Fc con propiedades optimizadas se obtuvieron del rastreo de FcγRIIIa y FcγRIIb. La Tabla 62 proporciona variantes de Fc que se unen más fuertemente a FcγRIIA, y por lo tanto son
5 candidatos para la mejora de la función efectora de anticuerpos y fusiones de Fc. Estos incluyen un número de variantes que comprenden sustituciones en 239, 264, 272, 274, 330, y 332. Las figuras 13a y 13b muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para algunos de estos variantes de Fc. La mayoría de estas variantes de Fc proporciona sustancialmente mayores mejoras de unión a FcγRIIIA respecto a S298A/E333A/K334A.
Se rastrearon variantes de Fc seleccionadas en el contexto de múltiples anticuerpos con el fin de investigar la
10 amplitud de su aplicabilidad. Los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas a V158 FcγRIIIa humano en el contexto de trastuzumab, rituximab, y cetuximab se muestran en las Figuras 14a, 14b, 15a, y 15b. Junto con los datos de alemtuzumab en la figura 13, los resultados indican mejoras de la unión coherente independientemente del contexto del anticuerpo y, por lo tanto, que las variantes de Fc de la presente invención son ampliamente aplicables a anticuerpos y fusiones de Fc.
15 Se han obtenido variantes de Fc que muestran de forma diferencial una mayor unión a FcγRIIb respecto a FcγRIIIa. Como se ha discutido, la función efectora óptima puede resultar de variantes de Fc en el que la afinidad para la activación de FcγRs es mayor que la afinidad para el FcγRIIb inhibidor. Los datos de AlphaScreen™ comparando directamente la unión a FcγRIIIa y FcγRIIb para dos variantes de Fc con este perfil de especificidad se muestran en las figuras 16a y 16b. Este concepto se puede definir cuantitativamente como el número de veces de mejora o –la
20 reducción de la activación de FγR (Tabla 62, columna 3), dividido por el número de veces de mejora o -reducción del inhibidor FcγR (Tabla 62, columna 4), denominado en este documento como la relación de veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb. Este valor se proporciona en la Columna 5 en la Tabla 62. La Tabla 62 muestra que las variantes de Fc proporcionan este perfil de especificidad, con una relación de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb tan alta como
86:1.
25 Algunas de las variantes de Fc más prometedoras de la presente descripción para mejorar la función efectora tienen tanto aumentos sustanciales en afinidad para FcγRγIIIa como favorables relaciones de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb. Estos incluyen, por ejemplo, S239D/I332E (veces de FcγRIIIa = 56, veces de FcγRIIIa: veces de FcγRIIb = 3), S239D/A330Y/I332E (veces de FcγRIIIa = 130), S239D/A330L/I332E (veces de FcγRIIIa = 139, veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb = 18), y S239D/S298A/I332E (veces de FcγRIIIa = 295, veces de FcγRIIIa:veces de
30 FcγRIIb = 48). La figura 17 muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para estas y otras variantes de Fc al V158 FcγRIIIa humano.
Debido a que hay un número de FcγRs que contribuyen a la función efectora, puede valer la pena cribar adicionalmente las variantes de Fc contra otros receptores. La figura 18 muestra los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas frente a R131 FcγRIIA humano. Como puede verse, las variantes antes 35 mencionadas con mejoras de unión favorables y perfiles de especificidad también muestran una mayor unión a este receptor activador. El uso de FcγRIIIa, FcγRIIb, y FcγRIIc para el cribado no está destinado a limitar la prueba
variante de Fc/ligando de Fc se incrementa por 2 veces o más, y el blanco indica que la interacción de la variante de Fc/ligando de Fc no se midió o que los datos no permitieron ninguna determinación exacta de la afinidad. Por lo tanto, las variantes de Fc se agrupan como las que disminuyen de manera significativa, las que no se alteran sustancialmente, y las que aumentan significativamente la unión a un ligando de Fc dado. La visualización de los datos de esta manera proporciona un mapa de la estructura/función de Fc, lo que permite una interpretación directa de los resultados para cada posición tal que las variantes útiles e interesantes se pueden identificar de manera eficiente, y de tal manera que la facultad predictiva del método de diseño se puede evaluar de una manera práctica.
Tabla 68
- Variante
- Sustitución(Sustituciones) FcγRI FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIc FcγRIIIa FcRn C1q
- 111
- L234D 0,54 1,28 2,91 2,99 2,88 1,60 1,69
- 112
- L234E 0,51 0,71 1,65 1,85 2,05 0,15 1,05
- 113
- L234N 0,11 0,07 0,90 1,11 0,20 1,64 1,02
- 114
- L234Q 0,22 1,51 2,25 2,18 0,11 3,73 0,48
- 115
- L234T 0,18 0,95 1,19 2,00 0,25 0,99 1,73
- 116
- L234H 0,07 1,75 3,24 1,32 0,09 1,01 1,04
- 117
- L234Y 0,36 0,99 1,06 1,82 0,51 0,78 1,15
- 118
- L234I 0,48 1,12 1,38 0,60 0,76 1,30 1,97
- 119
- L234V 0,86 1,81 3,23 0,93 1,83 1,33 1,39
- 120
- L234F 0,13 0,09 1,20 0,35 0,25 1,02 1,94
- 121
- L235D 0,04 0,90 1,51 0,71 1,88 0,77 1,26
- 122
- L235S 0,12 0,74 1,61 0,64 0,85 0,99 1,04
- 123
- L235N 0,03 0,77 1,56 0,76 0,34 1,10 1,46
- 124
- L235Q 0,06 0,82 2,38 0,82 0,89 0,89 1,24
- 125
- L235T 0,10 0,63 1,39 0,72 1,40 0,93 0,92
- 126
- L235H 0,05 1,27 3,86 1,72 0,14 0,88 1,19
- 127
- L235Y 0,09 0,79 2,43 0,61 1,09 0,58 1,50
- 128
- L235I 0,20 0,24 1,91 0,22 1,16 1,24 0,68
- 129
- L235V 0,22 8,80 3,69 2,59 0,91 2,70 1,04
- 130
- L235F 0,09 18,07 1,78 1,31 0,79 0,92 1,26
10 Un número de sustituciones en las posiciones 234 y 235 muestran diferentes especificidades para la unión a los diversos ligandos de Fc. Aunque las diferencias en algunos casos son sutiles, los resultados indican que es de hecho posible diseñar la especificidad de Fc para diferentes ligandos de Fc, incluso en la interfaz de FcγR donde un número de receptores altamente homólogos se unen al mismo sitio. Otras variantes de Fc que proporcionan diferencias de afinidad más distintas se presentan en la Tabla 69.
15
Tabla 70
- Posición
- WT Sustitución(Sustituciones) Variante
- 221
- D K Y 801-802
- 222
- K E Y 513-514
- 223
- T E K 803-804
- 224
- H E Y 805-806
- 225
- T E K W 807-809
- 227
- P E K Y G 705-708
- 228
- P E K Y G 709-712
- 230
- P E Y G 609-611
- 231
- A E K Y P G 612-616
- 232
- P E K Y G 321-324
- 233
- E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 617-632
- 234
- L R S A M W P G 417-424
- 235
- L E K R A M W P G 425-432
- 236
- G D E N Q K R S T H A V L I F M Y W P 713-730
- 237
- G D E N Q K R S T H V L I F M Y W P 731-747
- 238
- P D E N Q K R S T H V L I F M Y W G 748-764
- 239
- S Q K R V L I M W P G 325-334
- 241
- F D E Y 335-337
- 243
- F E 515
- 246
- K D E H Y 810-813
- 249
- D Q H Y 814-816
- 255
- R E Y 817-818
- 258
- E S H Y 819-821
- 260
- T D E H Y 822-825
- 262
- V E F 826-827
- 264
- V D E N Q K R S H W P G 433-443
- 265
- D Q K R S T H V L I F M Y W P 444-457
- 267
- S E Q K R V L I F M Y W P 338-349
- 268
- H D E Q K R T V L I F M W P G 350-363
- 269
- E K S V I M W P G 765-772
- 270
- D R S L I F M Y W P G 516-525
- 271
- P D E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 526-543
- 272
- E D R T H V L F M W P G 633-643
- 274
- K D N S H V I F M W P G 644-654
- 275
- F L 828
- 276
- N D T H V I F M W P G 655-664
- 278
- Y D N Q R S H V L I M P G 665-676
- 280
- D K L W P G 544-548
- 281
- G D K Y P 829-832
- 282
- V E K Y P G 833-837
- 283
- E K H L Y P G 838-843
- 284
- V E N T L Y 844-848
- 285
- H D E Q K Y W 773-778
- 286
- N E Y P G 779-782
- 288
- K D E Y 783-785
- 290
- K D N H L W 549-553
- 291
- P D E Q T H I G 849-855
- 292
- R D E T Y 786-789
- 293
- E N R S T H V L I F M Y W P G 554-567
- 294
- E K R S T H V L I F M Y W P G 568-581
- 295
- Q D E N R S T H V I F M Y W P G 582-596
- 296
- Y K R A V M G 597-602
- 297*
- N Q K R T H V L I F M Y W P G 856-869
- 298
- S D E Q K R I F M Y W 364-373
- 299
- T D E N Q K R L F M Y W P G 374-386
- 300
- Y D E N Q K R S T H A V M W P G 387-401
- 301
- R D E H Y 870-873
- 303
- V D E Y 874-876
- 304
- S D N T H L 877-881
- 305
- V E T Y 882-884
- 317
- K E Q 885-886
- 318
- E Q H L Y 887-890
- 320
- K N S H V L F Y W P G 677-686
- 322
- K D S V I F Y W P G 687-695
- 324
- S H F M W P G 603-608
- 325
- N K R S F M Y W P G 696-704
- 326
- K P 458
- 327
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US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8530627B2 (en) * | 2002-08-14 | 2013-09-10 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8946387B2 (en) * | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8187593B2 (en) * | 2002-08-14 | 2012-05-29 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8193318B2 (en) * | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8044180B2 (en) * | 2002-08-14 | 2011-10-25 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US20060235208A1 (en) * | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
ES2562177T3 (es) * | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
US20040175359A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-09-09 | Desjarlais John Rudolph | Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity |
AU2004204942A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Xencor, Inc | Novel proteins with altered immunogenicity |
ES2897506T3 (es) * | 2003-01-09 | 2022-03-01 | Macrogenics Inc | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US9051373B2 (en) | 2003-05-02 | 2015-06-09 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US7709610B2 (en) | 2003-05-08 | 2010-05-04 | Facet Biotech Corporation | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
EP1626993B1 (en) * | 2003-05-09 | 2015-03-11 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods of employing same |
NZ544924A (en) | 2003-06-27 | 2009-03-31 | Biogen Idec Inc | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
WO2005018572A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
US20060134105A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US20150071948A1 (en) * | 2003-09-26 | 2015-03-12 | Gregory Alan Lazar | Novel immunoglobulin variants |
US8883147B2 (en) | 2004-10-21 | 2014-11-11 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins insertions, deletions, and substitutions |
US8399618B2 (en) | 2004-10-21 | 2013-03-19 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0324368D0 (en) * | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
PL1682177T3 (pl) | 2003-11-04 | 2011-03-31 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | Zastosowanie antagonistycznych przeciwciał anty-CD40 do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej |
JP4810431B2 (ja) | 2003-11-04 | 2011-11-09 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | B細胞に関連する癌に対する治療方法 |
PT1680141E (pt) | 2003-11-04 | 2010-12-20 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Métodos terapêuticos para tumores sólidos que expressam o antigénio de superfície celular cd40 |
PL1684805T3 (pl) | 2003-11-04 | 2010-12-31 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego z zastosowaniem antagonistycznych monoklonalnych przeciwciał przeciwko CD40 |
EP2248830A1 (en) | 2003-11-04 | 2010-11-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of autoimmune and inflammatory diseases and organ transplant rejection |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
WO2005063815A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
JP2008504002A (ja) | 2003-11-12 | 2008-02-14 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 新生児Fcレセプター(FcRn)結合ポリペプチド改変体、ダイマーFc結合タンパク質、およびそれらに関連する方法 |
EP1701979A2 (en) * | 2003-12-03 | 2006-09-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor |
EP1697741A4 (en) * | 2003-12-04 | 2008-02-13 | Xencor Inc | PROCESS FOR PRODUCING PROTEIN VARIANTS WITH INCREASED HOST STRUCTURE CONTENT AND COMPOSITIONS THEREOF |
US20050249723A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-11-10 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites |
CA2552750C (en) | 2004-01-07 | 2021-11-09 | Chiron Corporation | M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof |
CN1918178B (zh) * | 2004-01-12 | 2012-08-22 | 应用分子进化公司 | Fc区变体 |
US8263746B2 (en) * | 2004-02-06 | 2012-09-11 | Morphosys Ag | Anti-CD38 human antibodies and uses thereof |
WO2005092925A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
US20170166655A1 (en) * | 2004-03-26 | 2017-06-15 | Xencor, Inc. | Novel immunoglobulin variants |
CA2565874C (en) * | 2004-05-10 | 2017-10-03 | Macrogenics, Inc. | Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
WO2006085967A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
EP2314317A3 (en) | 2004-07-09 | 2011-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-glypican 3 antibody |
US20150010550A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-01-08 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED Fc VARIANTS |
EP2940043A1 (en) * | 2004-07-15 | 2015-11-04 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
CN101072587B (zh) | 2004-07-26 | 2012-12-26 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗-cd154抗体 |
EP1776384B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-06-05 | Mentrik Biotech, LLC | Variant fc regions |
US7659374B2 (en) * | 2004-08-16 | 2010-02-09 | Medimmune, Llc | Eph receptor Fc variants with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity |
CN102698267B (zh) | 2004-08-24 | 2017-07-21 | 中外制药株式会社 | 使用抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖‑3抗体的辅助疗法 |
BRPI0518279A2 (pt) * | 2004-10-26 | 2008-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | anticorpo antiglipicam 3 tendo cadeia de aÇécar modificada |
CA2587766A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
CN102746404B (zh) * | 2004-11-12 | 2016-01-20 | 赞科股份有限公司 | 对FcRn的结合被改变的Fc变体 |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8329186B2 (en) * | 2004-12-20 | 2012-12-11 | Isu Abxis Co., Ltd | Treatment of inflammation using BST2 inhibitor |
EP1674479A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulation of Fc Gamma receptors for optimizing immunotherapy |
RS50785B (sr) | 2005-01-05 | 2010-08-31 | F-Star Biotechnologische Forschungs-Und Entwicklungsges M.B.H. | Domeni sintetskih imunoglobulina sa svojstvima vezivanja, konstruisani u svojstvima molekula, koji se razlikuju od regiona, koji određuju komplementarnost |
AU2006204791A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Xencor, Inc | Antibodies and Fc fusion proteins with altered immunogenicity |
PL1871805T3 (pl) | 2005-02-07 | 2020-03-31 | Roche Glycart Ag | Cząsteczki wiążące antygen, które wiążą egfr, wektory kodujące te cząsteczki oraz ich zastosowania |
AU2006214121B9 (en) | 2005-02-15 | 2013-02-14 | Duke University | Anti-CD19 antibodies and uses in oncology |
US20080019905A9 (en) * | 2005-02-18 | 2008-01-24 | Strome Scott E | Method of using an anti-CD137 antibody as an agent for radioimmunotherapy or radioimmunodetection |
US20060182744A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Strome Scott E | Anti-CD137 antibody as an agent in the treatment of cancer and glycosylation variants thereof |
TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
RU2007139283A (ru) * | 2005-03-25 | 2009-04-27 | Гликарт Биотехнологи Аг (Ch) | АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ К MCSP И ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ СВЯЗЫВАНИЯ Fc-РЕЦЕПТОРА И ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИЕЙ |
WO2006105062A2 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Verenium Corporation | Altered antibody fc regions and uses thereof |
AU2006230413B8 (en) * | 2005-03-31 | 2011-01-20 | Xencor, Inc | Fc variants with optimized properties |
JP2008537941A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-10-02 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 最適化特性を有するFc変異体 |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US11254748B2 (en) | 2005-04-15 | 2022-02-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
EP1868650B1 (en) * | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
WO2006114700A2 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Bioren, Inc. | Method of producing human igg antibodies with enhanced effector functions |
WO2006116260A2 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
EP2221316A1 (en) | 2005-05-05 | 2010-08-25 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
CA2605781A1 (en) * | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Glycart Biotechnology Ag | Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors |
AU2006247134B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-05-10 | Novartis Ag | Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component |
WO2007002222A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Psma Development Company, Llc | Psma antibody-drug conjugates |
US8309690B2 (en) * | 2005-07-01 | 2012-11-13 | Medimmune, Llc | Integrated approach for generating multidomain protein therapeutics |
CA2615846A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Genmab A/S | Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor |
ES2538036T3 (es) * | 2005-07-28 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Uso de anticuerpo a M-CSF |
EP2311876A3 (en) * | 2005-07-28 | 2011-04-27 | Novartis AG | M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof |
ES2526811T3 (es) | 2005-08-10 | 2015-01-15 | Macrogenics, Inc. | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos |
US8008453B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
BRPI0615397B1 (pt) | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
CA2623197A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Prosci Incorporated | Glycosylated polypeptides produced in yeast mutants and methods of use thereof |
JP5389442B2 (ja) * | 2005-09-29 | 2014-01-15 | メディミューン,エルエルシー | 膜Ig特異的抗体を同定する方法および免疫グロブリンを生成する前駆体細胞を標的化するための使用 |
EP1931709B1 (en) * | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
KR101472250B1 (ko) | 2005-10-12 | 2014-12-11 | 모르포시스 아게 | 인간 cd38에 특이적인 완전 인간 hucal gold-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링 |
KR20080073293A (ko) | 2005-10-14 | 2008-08-08 | 메디뮨 엘엘씨 | 항체 라이브러리의 세포 디스플레이 |
US20070087005A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Lazar Gregory A | Anti-glypican-3 antibody |
DK1945666T3 (da) * | 2005-10-21 | 2013-07-01 | Genzyme Corp | Antistoffer med forøget antistofafhængig cellulær cytotoksicitetsaktivitet, fremgangsmåder til fremstilling af disse og anvendelse heraf |
CA2627981A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Rockefeller University | Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof |
WO2007070979A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Arana Therapeutics Limited | Chimeric antibodies with part new world primate binding regions |
AU2007211829C9 (en) | 2006-02-01 | 2013-07-11 | Cephalon Australia Pty Ltd | Domain antibody construct |
KR20080098504A (ko) * | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
EP1999148B8 (en) | 2006-03-06 | 2014-03-05 | Medlmmune, LLC | Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
WO2007106707A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same |
US11046784B2 (en) | 2006-03-31 | 2021-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
KR101317235B1 (ko) | 2006-04-21 | 2013-10-15 | 조마 테크놀로지 리미티드 | 길항제 항-cd40 항체 제약 조성물 |
CA2660592C (en) | 2006-05-26 | 2016-07-12 | Macrogenics, Inc. | Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
JP2009539841A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | トラークス,インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療における抗cd3抗体の投与 |
PL2029173T3 (pl) | 2006-06-26 | 2017-04-28 | Macrogenics, Inc. | Przeciwciała swoiste dla FC RIIB i sposoby ich zastosowania |
CA2656224C (en) * | 2006-06-26 | 2018-01-09 | Macrogenics, Inc. | Combination of fc.gamma.riib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
AT503889B1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F | Multivalente immunglobuline |
ES2673822T3 (es) | 2006-07-18 | 2018-06-25 | Sanofi | Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer |
GB0615266D0 (en) * | 2006-08-01 | 2006-09-06 | Immunobiology Ltd | Composition and method for mediating an immune response |
JP5406027B2 (ja) | 2006-08-04 | 2014-02-05 | ノバルティス アーゲー | EphB3特異的抗体およびその使用 |
AR062223A1 (es) * | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
AU2007285976B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-08-18 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target CD19 |
KR101433544B1 (ko) * | 2006-08-18 | 2014-08-27 | 노바르티스 아게 | Prlr 특이적 항체 및 그 용도 |
CA2662340C (en) | 2006-09-08 | 2016-08-02 | Medimmune, Llc | Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
WO2008030564A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Verenium Corporation | Aglycosylated antibodies and methods of making and using those antibodies |
EP2083017A4 (en) | 2006-09-14 | 2011-01-12 | Med & Biological Lab Co Ltd | ANTIBODIES HAVING INCREASED ADCC ACTIVITY AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME |
US20080112961A1 (en) * | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
AR063975A1 (es) | 2006-11-28 | 2009-03-04 | Centelion | Fusiones fc con receptor para fgf soluble modificadas con actividad biologica mejorada |
CA2671264C (en) | 2006-11-30 | 2015-11-24 | Research Development Foundation | Improved immunoglobulin libraries |
ES2523915T5 (es) * | 2006-12-01 | 2022-05-26 | Seagen Inc | Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos |
AU2007329307B2 (en) | 2006-12-07 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Antagonist antibodies against EphB3 |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
US7994290B2 (en) | 2007-01-24 | 2011-08-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Effector function enhanced recombinant antibody composition |
WO2008090960A1 (ja) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ガングリオシドgm2に特異的に結合する遺伝子組換え抗体組成物 |
BRPI0809042B1 (pt) | 2007-03-22 | 2021-08-31 | Biogen Ma Inc. | Proteína de ligação a cd154 isolada, seu uso, e composição |
US20100015139A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Rekha Bansal | METHOD OF INHIBITING COMPLEMENT ACTIVATION WITH FACTOR Ba SPECIFIC ANTIBODIES AND USE THEREOF |
AU2008247819B2 (en) * | 2007-05-01 | 2013-02-14 | Research Development Foundation | Immunoglobulin Fc libraries |
US20080279851A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Medlmmune, Llc | Anti-icos antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
US8546539B2 (en) * | 2007-05-14 | 2013-10-01 | Novimmune S.A. | Fc receptor-binding polypeptides with modified effector functions |
LT2176298T (lt) * | 2007-05-30 | 2018-04-10 | Xencor, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui |
BRPI0811193A2 (pt) | 2007-05-31 | 2014-11-11 | Merck & Co Inc | Proteína de ligação a antígeno isolada, ácido nucleico, célula recombinante, métodos para produzir uma proteína e para proteger ou tratar contra uma infecção por s. aureus em paciente, composição farmacêutica, uso da proteína de ligação a antígeno, e, polipeptídeo. |
WO2009151717A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-12-17 | Macrogenics, Inc. | Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same |
HUE066143T2 (hu) | 2007-06-26 | 2024-07-28 | F Star Therapeutics Ltd | Kötõágensek megjelenítése |
US20110077383A1 (en) * | 2007-07-03 | 2011-03-31 | Medimmune, Llc | Hinge domain engineering |
EP2626371A1 (en) | 2007-07-31 | 2013-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
PE20140196A1 (es) | 2007-08-09 | 2014-03-19 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-cd37 |
SI2202245T1 (sl) | 2007-09-26 | 2016-10-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek modificiranja izoelektrične točke protitelesa preko aminokislinske substitucije v CDR |
EP2230300A4 (en) * | 2007-10-24 | 2012-08-08 | Otsuka Chemical Holdings Co Ltd | POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION |
WO2009063970A1 (ja) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Forerunner Pharma Research Co., Ltd. | 抗gpr49抗体を用いる癌の診断および治療 |
WO2009067546A2 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Celera Corpration | Lung cancer markers and uses thereof |
LT3002298T (lt) | 2007-11-21 | 2019-12-10 | Univ Oregon Health & Science | Monokloniniai antikūnai prieš faktorių xi ir jų panaudojimo būdai |
WO2009117030A2 (en) * | 2007-12-19 | 2009-09-24 | Macrogenics, Inc. | Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox |
KR101759457B1 (ko) | 2007-12-21 | 2017-07-31 | 메디뮨 리미티드 | 인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα)에 대한 결합 구성원-173 |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
PL2235059T3 (pl) | 2007-12-26 | 2015-08-31 | Xencor Inc | Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN |
SG187457A1 (en) * | 2008-01-11 | 2013-02-28 | Univ Tokyo | Anti-cldn6 antibody |
AU2009205995B2 (en) | 2008-01-18 | 2014-04-03 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
CN101970006B (zh) * | 2008-02-05 | 2014-08-06 | 百时美施贵宝公司 | α5-β1抗体和它们的用途 |
PL2250279T3 (pl) | 2008-02-08 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-ifnar1 o zmniejszonym powinowactwie do liganda fc | |
CN107236044B (zh) | 2008-04-02 | 2021-07-02 | 宏观基因有限公司 | HER2/neu-特异性抗体和其使用方法 |
PL2275443T3 (pl) | 2008-04-11 | 2016-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cząsteczka wiążąca antygen zdolna do wiązania dwóch lub więcej cząsteczek antygenu w sposób powtarzalny |
US8314213B2 (en) * | 2008-04-18 | 2012-11-20 | Xencor, Inc. | Human equivalent monoclonal antibodies engineered from nonhuman variable regions |
US20110229460A1 (en) * | 2008-05-01 | 2011-09-22 | Gtc Biotherapeutics, Inc. | anti-cd137 antibody as an agent in the treatment of inflammatory conditions |
EP2113255A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Cytotoxic immunoglobulin |
ES2675730T3 (es) * | 2008-06-04 | 2018-07-12 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos con unión alterada a FcRn y métodos de uso de los mismos |
AU2009259901B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-02-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunoglobulins with reduced aggregation |
JP5785493B2 (ja) * | 2008-09-17 | 2015-09-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IgE媒介性疾患を治療するための新規組成物および方法 |
CN102264763B (zh) | 2008-09-19 | 2016-04-27 | 米迪缪尼有限公司 | 定向于dll4的抗体及其用途 |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
BRPI0921845A2 (pt) | 2008-11-12 | 2019-09-17 | Medimmune Llc | formulação aquosa estéril estável, forma de dosagem unitária farmacêutica, seringa pré-carregada, e, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir rejeição, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, e para interromper arquitetura central germinal em um órgão linfóide secundário de um primata |
US8950583B2 (en) * | 2008-12-06 | 2015-02-10 | Ermes Medical Company Limited | Method to remove heavy metals from a mammal |
JP2012513194A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | α5β1に向けられた標的結合剤およびその使用 |
CN102341411A (zh) | 2008-12-31 | 2012-02-01 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗-淋巴细胞毒素抗体 |
WO2010096394A2 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Redwood Biosciences, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
WO2010105290A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Cephalon Australia Pty Ltd | Humanised antibodies with anti-tumour activity |
JP2012518680A (ja) | 2009-03-31 | 2012-08-16 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | ヒト化抗EGFRIgG1抗体及びイリノテカンによる癌の処置 |
EA025245B1 (ru) | 2009-05-08 | 2016-12-30 | Вэксинекс, Инк. | Антитела против cd100 и способы их применения |
WO2010138725A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Amgen Inc. | Treatment of pancreatic cancer using a dr5 agonist in combination with gemcitabine |
EP2445520A4 (en) | 2009-06-22 | 2013-03-06 | Medimmune Llc | MANIPULATED FC REGIONS FOR LOCAL SPECIFIC CONJUGATION |
WO2011008517A2 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-20 | Research Development Foundation | Immunoglobulin fc polypeptides |
WO2011011797A2 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cytokine compositions and methods of use thereof |
WO2011028229A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
PE20121552A1 (es) | 2009-08-31 | 2012-11-26 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos monoclonales anti cea humanizados de afinidad madura |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AU2010298036B2 (en) | 2009-09-25 | 2015-05-21 | Xoma Technology Ltd. | Screening methods |
US8926976B2 (en) | 2009-09-25 | 2015-01-06 | Xoma Technology Ltd. | Modulators |
RU2528396C2 (ru) * | 2009-09-28 | 2014-09-20 | Юнивёрсити Оф Кентукки Рисёч Фаундейшн | Тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения |
US8575218B2 (en) * | 2009-09-28 | 2013-11-05 | The University Of Kentucky Research Foundation | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor |
AR078470A1 (es) | 2009-10-02 | 2011-11-09 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2 |
US9096877B2 (en) | 2009-10-07 | 2015-08-04 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
US20130064788A1 (en) | 2009-10-10 | 2013-03-14 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Il-17 family cytokine compositions and uses |
JP2013013327A (ja) * | 2009-10-29 | 2013-01-24 | Actgen Inc | Mansc1蛋白質に結合し、抗癌活性を有する抗体 |
ES2626000T3 (es) | 2009-11-02 | 2017-07-21 | University Of Washington | Composiciones terapéuticas de nucleasas y métodos |
US8932588B2 (en) | 2009-11-05 | 2015-01-13 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty. Ltd. | Treatment of cancer involving mutated KRAS or BRAF genes |
CA2992770A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
KR101862277B1 (ko) * | 2009-12-21 | 2018-06-01 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화된 FcγR 마우스 |
US9023996B2 (en) * | 2009-12-23 | 2015-05-05 | Synimmune Gmbh | Anti-FLT3 antibodies |
WO2011091078A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Xencor, Inc. | Antibody fc variants with enhanced complement activity |
US20110189178A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-04 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
JP5820800B2 (ja) | 2010-03-02 | 2015-11-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 改変抗体組成物 |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
CN106279416B (zh) | 2010-03-04 | 2019-08-30 | 宏观基因有限公司 | 与b7-h3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途 |
US8426368B2 (en) * | 2010-03-25 | 2013-04-23 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet |
US20110237776A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Haley Boyd E | Aromatic compounds with sulfur containing ligands |
US20150231215A1 (en) | 2012-06-22 | 2015-08-20 | Randolph J. Noelle | VISTA Antagonist and Methods of Use |
CN102971340A (zh) | 2010-03-29 | 2013-03-13 | 酵活有限公司 | 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体 |
US20110243943A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Athena Discovery, Inc. | Treatment using relaxin-fusion proteins with extended in vivo half-lives |
US20130064838A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-14 | Amgen Inc. | Enhanced death receptor agonists |
RU2604811C2 (ru) | 2010-05-27 | 2016-12-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Способ получения антител с улучшенными свойствами |
US20130216513A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-08-22 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Chimeric Clotting Factors |
CN103154025B (zh) | 2010-08-02 | 2015-07-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
LT2603530T (lt) | 2010-08-13 | 2018-01-25 | Roche Glycart Ag | Anti-fap antikūnai ir jų naudojimo metodai |
WO2012022734A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Medimmune Limited | Anti-icam-1 antibodies and methods of use |
SG188285A1 (en) | 2010-09-02 | 2013-04-30 | Vaccinex Inc | Anti-cxcl13 antibodies and methods of using the same |
TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
US9085621B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-07-21 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-1β antibodies |
UA112062C2 (uk) | 2010-10-04 | 2016-07-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Cd33-зв'язувальний агент |
WO2012075111A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers |
MX365235B (es) | 2010-11-30 | 2019-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígeno capaz de unir repetidamente a la pluralidad de moléculas de antígeno. |
KR20140016262A (ko) | 2011-01-14 | 2014-02-07 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | 알데하이드-태깅된 면역글로불린 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법 |
CA2826467C (en) | 2011-02-07 | 2019-11-12 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin fc polypeptides |
US20120258073A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-10-11 | Christian Gerdes | Immunotherapy |
EP2679681B2 (en) | 2011-02-25 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific FC antibody |
WO2012132067A1 (ja) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法 |
CA2827722C (en) | 2011-03-02 | 2020-05-12 | Roche Glycart Ag | Anti-cea antibodies |
AU2012223449A1 (en) | 2011-03-03 | 2013-05-02 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-6 receptor antibodies and methods of use |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
AU2012229048B2 (en) * | 2011-03-16 | 2016-01-21 | Amgen Inc | Fc variants |
RU2607014C2 (ru) * | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
KR102403848B1 (ko) | 2011-03-30 | 2022-05-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항원 결합 분자의 혈장 체류성과 면역원성을 개변하는 방법 |
DK2698431T3 (da) | 2011-03-30 | 2020-11-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Opretholdelse af antigen-bindende molekyler i blodplasma og fremgangsmåde til modifikation af immunogenicitet |
US8852597B2 (en) | 2011-04-04 | 2014-10-07 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties |
US9321833B2 (en) | 2011-04-04 | 2016-04-26 | The Trustees Of Dartmouth College | Methods of therapy with anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties |
US9028826B2 (en) | 2011-04-04 | 2015-05-12 | The Trustees Of Dartmouth College | Methods of immune therapy with anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties |
DK2697257T3 (en) | 2011-04-13 | 2017-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | FC FUSION PROTEINS INCLUDING UNKNOWN LINKERS OR EVENTS |
EP2699256B1 (en) | 2011-04-21 | 2017-09-27 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica |
CN106928362B (zh) | 2011-04-29 | 2021-10-26 | 埃派斯进有限公司 | 抗-cd40抗体及其使用方法 |
IL300276B1 (en) | 2011-04-29 | 2024-07-01 | Univ Washington | Therapeutic nuclease preparations and methods |
JP6145088B2 (ja) | 2011-05-21 | 2017-06-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 脱免疫化血清結合ドメイン及び血清半減期を延長するためのその使用 |
CA2837169C (en) | 2011-05-24 | 2021-11-09 | Zyngenia, Inc. | Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses |
KR20140028013A (ko) | 2011-05-25 | 2014-03-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 개선된 특성을 갖는 Fc-함유 폴리펩티드를 제조하는 방법 |
MX351600B (es) | 2011-06-03 | 2017-10-20 | Xoma Technology Ltd | Anticuerpo especificos para tgf-beta. |
US9486507B2 (en) | 2011-06-10 | 2016-11-08 | Biogen Ma Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
BR112013032630B1 (pt) | 2011-06-30 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polipeptídeo heterodimerizado compreendendo região fc de igg |
UA117901C2 (uk) * | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
WO2013012733A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
SI2760471T1 (sl) | 2011-09-30 | 2017-04-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Terapevtski peptidi |
KR102239138B1 (ko) | 2011-09-30 | 2021-04-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 표적 항원에 대한 면역응답을 유도하는 항원 결합 분자 |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
KR102143331B1 (ko) | 2011-09-30 | 2020-08-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항원의 소실을 촉진시키는 항원 결합 분자 |
US20150050269A1 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
ES2669209T3 (es) | 2011-10-11 | 2018-05-24 | Vaccinex, Inc. | Uso de moléculas de unión a semaforina-4D para la modulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica |
KR102096224B1 (ko) | 2011-10-28 | 2020-04-03 | 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도 |
RU2681885C2 (ru) | 2011-10-31 | 2019-03-13 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антигенсвязывающая молекула с регулируемой конъюгацией между тяжелой цепью и легкой цепью |
KR102027603B1 (ko) | 2011-11-02 | 2019-10-01 | 아펙시젠, 인코포레이티드 | 항-kdr 항체 및 사용 방법 |
CN104080909A (zh) | 2011-11-30 | 2014-10-01 | 中外制药株式会社 | 包含进入细胞内以形成免疫复合体的搬运体(载体)的药物 |
CN107353342B (zh) | 2011-12-05 | 2021-08-10 | X 博迪生物科学公司 | PDGF受体β结合多肽 |
US9988439B2 (en) | 2011-12-23 | 2018-06-05 | Nicholas B. Lydon | Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes |
WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
EP2793944A4 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-02 | Nicholas B Lydon | IMMUNOGLOBULINS AND VARIANTS DIRECTED AGAINST PATHOGENIC MICROBES |
TWI593705B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient |
KR102041412B1 (ko) * | 2011-12-30 | 2019-11-11 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 Fc 단편 유도체 |
PT2804623T (pt) | 2012-01-12 | 2019-11-18 | Bioverativ Therapeutics Inc | Polipéptidos quiméricos do fator viii e suas utilizações |
SG10201704849PA (en) * | 2012-02-09 | 2017-07-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified fc region of antibody |
CA2864126A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Biogen Idec Ma Inc. | Recombinant factor viii proteins |
LT3564260T (lt) | 2012-02-15 | 2023-01-10 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Viii faktoriaus kompozicijos ir jų gamybos bei panaudojimo būdai |
JP6193275B2 (ja) | 2012-03-02 | 2017-09-06 | ヴァクシネックス, インコーポレイテッド | B細胞媒介炎症性疾患を治療するための方法 |
EP2831113B1 (en) | 2012-03-28 | 2018-03-14 | Sanofi | Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands |
US9751942B2 (en) | 2012-03-29 | 2017-09-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-LAMP5 antibody and utilization thereof |
US9663581B2 (en) | 2012-04-25 | 2017-05-30 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Modified glycoproteins |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
SG11201407209YA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Sanofi Sa | Methods for preventing biofilm formation |
SG11201405968SA (en) * | 2012-05-11 | 2014-11-27 | Medimmune Llc | Ctla-4 variants |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
ES2856272T3 (es) | 2012-05-30 | 2021-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígenos para eliminar antígenos agregados |
JPWO2013180200A1 (ja) | 2012-05-30 | 2016-01-21 | 中外製薬株式会社 | 標的組織特異的抗原結合分子 |
EP4079316A1 (en) | 2012-06-08 | 2022-10-26 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Procoagulant compounds |
JP2015525222A (ja) | 2012-06-08 | 2015-09-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | キメラ性凝固因子 |
EP4310191A3 (en) | 2012-06-14 | 2024-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified fc region |
EP3404105A1 (en) | 2012-07-06 | 2018-11-21 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof |
BR112015000267B1 (pt) | 2012-07-11 | 2023-01-24 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Proteínas quiméricas, e composição farmacêutica |
AR092027A1 (es) | 2012-07-13 | 2015-03-18 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares |
CA2878843A1 (en) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Zymeworks Inc. | Bispecific asymmetric heterodimers comprising anti-cd3 constructs |
US9334332B2 (en) | 2012-07-25 | 2016-05-10 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies |
ES2848732T3 (es) | 2012-08-07 | 2021-08-11 | Roche Glycart Ag | Inmunoterapia mejorada |
JP6774164B2 (ja) | 2012-08-24 | 2020-10-21 | 中外製薬株式会社 | マウスFcγRII特異的Fc抗体 |
US10919953B2 (en) | 2012-08-24 | 2021-02-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific Fc region variant |
CN109793893B (zh) | 2012-09-07 | 2023-05-26 | 达特茅斯大学理事会 | 用于诊断和治疗癌症的vista调节剂 |
EA035987B1 (ru) * | 2012-09-12 | 2020-09-09 | Джензим Корпорейшн | ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc С ИЗМЕНЕННЫМ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕМ И СНИЖЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ К Fc-ГАММА РЕЦЕПТОРАМ |
US9790268B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-10-17 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
EP2905290B1 (en) | 2012-10-05 | 2019-12-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Heterodimeric protein composition |
US10028998B2 (en) * | 2012-10-30 | 2018-07-24 | Suppremol Gmbh | Method for treating an inflammatory disease and/or an autoimmune disease with a soluble FcγRIIb |
EP2914627B1 (en) | 2012-10-30 | 2021-04-07 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
CA2890483A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Robert ARCH | Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof |
EP3686218A1 (en) | 2012-12-10 | 2020-07-29 | Biogen MA Inc. | Anti-blood dendritic cell antigen 2 antibodies and uses thereof |
TWI693073B (zh) | 2012-12-21 | 2020-05-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對gpc3標的治療劑療法為有效之患者投與的gpc3標的治療劑 |
EP4119947A1 (en) | 2012-12-21 | 2023-01-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy |
EP2940135B9 (en) * | 2012-12-27 | 2021-09-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterodimerized polypeptide |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
ES2645634T3 (es) | 2013-02-12 | 2017-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Métodos de replegado de proteínas a elevado pH |
WO2014126871A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tangential flow filtration based protein refolding methods |
WO2014140927A2 (en) | 2013-02-13 | 2014-09-18 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Proteins with modified glycosylation and methods of production thereof |
KR20160002713A (ko) | 2013-02-13 | 2016-01-08 | 라보라토이레 프란카이즈 듀 프락티온네먼트 에트 데스 바이오테크놀로지스 | 고도로 갈락토실화된 항-tnf-알파 항체 및 이의 용도 |
ES2747920T3 (es) | 2013-02-14 | 2020-03-12 | Innate Pharma | Anticuerpo anti-NKP46 para diagnóstico de un linfoma de células T periféricas no cutáneo (PTCL) |
FI2956477T4 (fi) | 2013-02-15 | 2024-04-24 | Bioverativ Therapeutics Inc | Optimoitu tekijä viii:n geeni |
US20160002345A1 (en) | 2013-02-20 | 2016-01-07 | Innate Pharma | A compound that specifically binds to kir3dl2 for use in the treatment of peripheral t cell lymphoma |
US9184589B2 (en) * | 2013-02-27 | 2015-11-10 | Mitsubishi Electric Research Laboratories, Inc. | Method for optimizing power flows in electric power networks |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
CA2902442A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Vaccinex, Inc. | Anti-cxcl13 antibodies and associated epitope sequences |
KR102420934B1 (ko) | 2013-03-11 | 2022-07-15 | 젠자임 코포레이션 | 과글리코실화된 결합 폴리펩티드 |
US10344060B2 (en) | 2013-03-12 | 2019-07-09 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of Nav1.7 |
US9636418B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-05-02 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of NAV1.7 |
US9580486B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-28 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
JP6676521B2 (ja) | 2013-03-14 | 2020-04-08 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 二重特異性分子、薬学的組成物及びそれらの使用 |
AU2014236986A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-03 | Biogen Ma Inc. | Treatment and prevention of acute kidney injury using anti-alpha v beta 5 antibodies |
SG11201505926VA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Biogen Ma Inc | Factor ix polypeptide formulations |
WO2014144632A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Human pac1 antibodies |
WO2014143739A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof |
CN105142668B (zh) | 2013-03-15 | 2018-04-27 | 达纳-法伯癌症研究院公司 | 治疗性肽 |
US20140294812A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Xencor, Inc. | Fc variants that improve fcrn binding and/or increase antibody half-life |
JP6449229B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-01-09 | アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド | Fc変異体 |
US20150010539A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-01-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
WO2014144466A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof |
BR112015023752B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-11-14 | Zyngenia, Inc. | Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo |
CA2904527A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
CN113621057A (zh) | 2013-04-02 | 2021-11-09 | 中外制药株式会社 | Fc区变体 |
UY35517A (es) * | 2013-04-04 | 2014-10-31 | Mabxience S A | Un procedimiento para aumentar la formación de ácido piroglutamico de una proteína |
DK3677591T5 (da) | 2013-04-29 | 2024-08-26 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-CD38 antistoffer og fusioner til svækket interferon alpha-2b |
US11117975B2 (en) | 2013-04-29 | 2021-09-14 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B |
AU2014273817B2 (en) | 2013-05-31 | 2019-03-14 | Zymeworks Bc Inc. | Heteromultimers with reduced or silenced effector function |
AU2014299916A1 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent comprising humanized anti-Epiregulin antibody as active ingredient for non-small-cell lung carcinoma excluding adenocarcinoma |
NZ631015A (en) | 2013-06-25 | 2019-08-30 | Vaccinex Inc | Use of semaphorin-4d inhibitory molecules in combination with an immune modulating therapy to inhibit tumor growth and metastases |
DK3708583T3 (da) * | 2013-08-01 | 2022-05-16 | Five Prime Therapeutics Inc | Ikke-fucosylerede anti-fgfr2iiib-antistoffer |
EP3875106A1 (en) | 2013-08-08 | 2021-09-08 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Purification of chimeric fviii molecules |
US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
CR20190319A (es) | 2013-08-13 | 2019-08-29 | Sanofi Sa | ANTICUERPOS CONTRA EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO TIPO 1 (PAI-1) Y USOS DE LOS MISMOS (Divisional 2016-0117) |
TWI592426B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-21 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
TW202003554A (zh) | 2013-08-14 | 2020-01-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子viii-xten融合物及其用途 |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
WO2015035044A2 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3048899B1 (en) | 2013-09-25 | 2021-09-08 | Bioverativ Therapeutics Inc. | On-column viral inactivation methods |
WO2015050959A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Yale University | Anti-kit antibodies and methods of use thereof |
CN113667013B (zh) | 2013-10-02 | 2024-04-09 | 免疫医疗有限责任公司 | 中和抗甲型流感抗体及其用途 |
NZ630881A (en) | 2013-10-10 | 2016-03-31 | Vaccinex Inc | Use of semaphorin-4d binding molecules for treatment of atherosclerosis |
WO2015057939A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-s1p4 antibodies and uses thereof |
NZ630892A (en) | 2013-10-21 | 2016-03-31 | Vaccinex Inc | Use of semaphorin-4d binding molecules for treating neurodegenerative disorders |
WO2015066557A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease molecules with altered glycosylation and methods |
EP3065769A4 (en) | 2013-11-08 | 2017-05-31 | Biogen MA Inc. | Procoagulant fusion compound |
BR112016009797A2 (pt) | 2013-11-13 | 2017-12-05 | Bristol Myers Squibb Co | anticorpos específicos de ligante 1a do tipo fator de necrose tumoral e composições e usos dos mesmos |
CA2919359C (en) * | 2013-11-19 | 2019-01-15 | Remegen, Ltd. | Anti-her2 antibody and conjugate thereof |
AU2014358191B2 (en) | 2013-12-04 | 2020-12-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules |
KR20160090904A (ko) | 2013-12-06 | 2016-08-01 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 치료 펩티드 |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
LT3087095T (lt) | 2013-12-24 | 2019-09-10 | Argenx Bvba | Fcrn-antagonistai ir naudojimo būdai |
CN116621991A (zh) | 2014-01-10 | 2023-08-22 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子viii嵌合蛋白及其用途 |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
SG11201606597QA (en) | 2014-03-05 | 2016-09-29 | Ucb Biopharma Sprl | Multimeric fc proteins |
AU2015228815B2 (en) | 2014-03-14 | 2020-08-27 | Innate Pharma | Humanized antibodies with increased stability |
CA2939006A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Vaccine compositions and methods for restoring nkg2d pathway function against cancers |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
PT3129067T (pt) | 2014-03-19 | 2023-03-22 | Genzyme Corp | Glicomanipulação em sítios específicos de frações de direcionamento |
WO2015143271A1 (en) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | X-Body, Inc. | Bi-specific antigen-binding polypeptides |
ES2900898T3 (es) | 2014-04-07 | 2022-03-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos biespecíficos inmunoactivadores |
UA119352C2 (uk) | 2014-05-01 | 2019-06-10 | Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд | Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину |
EP3141603A4 (en) | 2014-05-08 | 2017-12-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Gpc3-targeted therapeutic agent for administration to patients for whom gpc3-targeted therapeutic agent therapy is effective |
CA2947157A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
KR102246800B1 (ko) | 2014-05-13 | 2021-04-30 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 조건부 활성 생체 단백질 |
KR102204937B1 (ko) | 2014-06-06 | 2021-01-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도 |
GB2527286A (en) * | 2014-06-11 | 2015-12-23 | Rsr Ltd | Glycoprotein hormone receptor mutations |
AU2015279321B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-03-04 | Innate Pharma, S.A. | Multispecific antigen binding proteins |
AU2015279316B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-03-04 | Innate Pharma | Multispecific NKp46 binding proteins |
EP3160478A4 (en) | 2014-06-30 | 2018-05-16 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor ix gene |
EP3169407A4 (en) | 2014-07-15 | 2018-04-25 | Medimmune, LLC | Neutralizing anti-influenza b antibodies and uses thereof |
WO2016030488A1 (en) | 2014-08-27 | 2016-03-03 | Innate Pharma | Treatment of celiac disease |
MX2017003247A (es) | 2014-09-15 | 2017-11-30 | Amgen Inc | Proteina de union a antigenos, bi-especificos del receptor anti-cgrp/receptor pac1 y usos de las mismas. |
WO2016044745A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric antigen receptors |
JP2018500272A (ja) | 2014-09-26 | 2018-01-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 安定化アドレノメデュリン誘導体およびその使用 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
WO2016054101A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Duke University | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
MX2017004664A (es) | 2014-10-09 | 2017-06-30 | Genzyme Corp | Conjugados de farmacos de anticuerpos modificados mediante glicoingenieria. |
DK3207130T3 (da) | 2014-10-14 | 2019-11-11 | Halozyme Inc | Sammensætninger af Adenosin Deaminase-2 (ADA2), varianter deraf og fremgangsmåder til anvendelse af samme |
EP3209687A1 (en) | 2014-10-23 | 2017-08-30 | Innate Pharma | Treatment of cancers using anti-nkg2a agents |
EA037749B1 (ru) | 2014-10-29 | 2021-05-18 | Тева Фармасьютикалз Острэйлиа Пти Лтд | ВАРИАНТЫ ИНТЕРФЕРОНА 2b |
KR102614189B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
CA2968357A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against cd73 and uses thereof |
DK3221346T3 (da) * | 2014-11-21 | 2020-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer omfattende modificerede konstante områder af tungkæden |
KR102650420B1 (ko) | 2014-12-19 | 2024-03-21 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
MY187045A (en) | 2014-12-23 | 2021-08-27 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to tigit |
US9969800B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | IL-8 antibodies |
EP3256490A1 (en) | 2015-02-09 | 2017-12-20 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin fc polypeptides displaying improved complement activation |
EP3064507A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
IL254403B (en) | 2015-03-09 | 2022-09-01 | argenx BV | Methods for lowering the amount of fc-containing substances in the serum by using fcrn antibodies |
JP6773679B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-10-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fcガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 |
RS61438B1 (sr) | 2015-03-31 | 2021-03-31 | Medimmune Ltd | Novi oblik il33, mutirani oblici il33, antitela, testovi i postupci za njihovu upotrebu |
CN116327915A (zh) | 2015-04-03 | 2023-06-27 | 佐马技术有限公司 | 使用TGF-β抑制剂和PD-1抑制剂治疗癌症 |
AR104368A1 (es) | 2015-04-03 | 2017-07-19 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff |
US10851144B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-12-01 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
JOP20200116A1 (ar) | 2015-04-24 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي |
CA2984794A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
AU2016263808B2 (en) | 2015-05-21 | 2019-01-03 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
BR112017025564B8 (pt) | 2015-05-29 | 2022-01-04 | Agenus Inc | Anticorpos anti-ctla-4 e métodos de uso dos mesmos |
ES2936317T3 (es) | 2015-05-29 | 2023-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra OX40 y usos de los mismos |
EP3313881A1 (en) | 2015-06-23 | 2018-05-02 | Innate Pharma | Multispecific nk engager proteins |
WO2016207273A2 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
US11376326B2 (en) | 2015-07-01 | 2022-07-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | GPC3-targeting therapeutic agent which is administered to patient for whom the GPC3-targeting therapeutic agent is effective |
US11066481B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-07-20 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof |
EA201890423A1 (ru) | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
WO2017046746A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist |
TWI703158B (zh) | 2015-09-18 | 2020-09-01 | 美商希佛隆公司 | 特異性結合tl1a之抗體 |
TWI814162B (zh) | 2015-09-18 | 2023-09-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8結合抗體及其用途 |
MX2018004474A (es) | 2015-10-12 | 2018-11-09 | Aprogen Kic Inc | Anticuerpo anti cd43 y uso del mismo para tratamiento del cancer. |
EP3365369A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-29 | Pfizer Inc | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
US10752686B2 (en) * | 2015-10-30 | 2020-08-25 | Zonhon Biopharma Institute Inc. | Bispecific antibody binding to human CD26 and human CD3, production method therefor and use thereof |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
US11660340B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function |
EP3377532B1 (en) | 2015-11-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
EP4026848A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
WO2017106578A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Amgen Inc. | Pacap antibodies and uses thereof |
KR102165120B1 (ko) | 2015-12-15 | 2020-10-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 인간 면역결핍 바이러스 중화 항체 |
US11359009B2 (en) | 2015-12-25 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
MX2018007781A (es) | 2015-12-28 | 2018-09-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para promover la eficiencia de purificacion del polipeptido que contiene la region de fragmento cristalizable (fc). |
EP3192810A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Psma binding antibody and uses thereof |
PL3411478T3 (pl) | 2016-02-01 | 2022-10-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Geny zoptymalizowanego czynnika VIII |
MX2018009800A (es) | 2016-02-12 | 2018-11-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos y fragmentos anti-vista, usos de los mismos y procedimientos de identificacion de los mismos. |
CN108699155B (zh) | 2016-03-01 | 2023-03-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有改变的细胞死亡诱导的奥滨尤妥珠单抗变体 |
WO2017152085A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
CN114874322A (zh) | 2016-03-10 | 2022-08-09 | 维埃拉生物股份有限公司 | Ilt7结合分子及其使用方法 |
KR20180116215A (ko) | 2016-03-14 | 2018-10-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제 |
AU2017235097B2 (en) | 2016-03-15 | 2023-08-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies |
US20170267764A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Innate Pharma | Anti-mica antibodies |
CA3017622A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Engineered trail for cancer therapy |
CA3020848A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Anti-human vista antibodies and use thereof |
EP3442574A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-11 | MacroGenics, Inc. | NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE |
US11208632B2 (en) | 2016-04-26 | 2021-12-28 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
KR102417687B1 (ko) | 2016-05-09 | 2022-07-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tl1a 항체 및 그의 용도 |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
AU2017268460B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-12-14 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
TW201902512A (zh) | 2016-06-02 | 2019-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN116458475A (zh) | 2016-06-03 | 2023-07-21 | 瑞泽恩制药公司 | 表达外源末端脱氧核苷酸转移酶的非人动物 |
TW202228778A (zh) | 2016-06-17 | 2022-08-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗肌抑素抗體及使用方法 |
CN109790526A (zh) | 2016-07-01 | 2019-05-21 | 分解治疗有限责任公司 | 优化的二核酸酶融合体和方法 |
CN109757103B (zh) | 2016-07-14 | 2024-01-02 | 百时美施贵宝公司 | 针对tim3的抗体及其用途 |
US11618784B2 (en) | 2016-07-19 | 2023-04-04 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. | Anti-CD47 combination therapy |
MA45715A (fr) | 2016-07-25 | 2019-05-29 | Biogen Ma Inc | Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations |
JP7148493B2 (ja) | 2016-08-01 | 2022-10-05 | ゾーマ (ユーエス) リミテッド ライアビリティ カンパニー | 副甲状腺ホルモン受容体1(pth1r)抗体およびその使用 |
WO2018052556A1 (en) * | 2016-08-02 | 2018-03-22 | Visterra, Inc. | Engineered polypeptides and uses thereof |
US11447542B2 (en) | 2016-08-05 | 2022-09-20 | Medimmune, Llc | Anti-O2 antibodies and uses thereof |
EP3494991A4 (en) | 2016-08-05 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8 |
WO2018033853A2 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
WO2018044970A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof |
CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP2019534710A (ja) | 2016-09-28 | 2019-12-05 | ゾーマ (ユーエス) リミテッド ライアビリティ カンパニー | インターロイキン2に結合する抗体およびその使用 |
AU2017346488A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Humabs Biomed Sa | Anti-O1 antibodies and uses thereof |
KR20230173745A (ko) | 2016-10-21 | 2023-12-27 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | 항-kir3dl2 작용제에 의한 치료 |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
US20230192896A1 (en) | 2016-11-23 | 2023-06-22 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Bispecific antibodies binding to coagulation factor ix and coagulation factor x |
MX2019006446A (es) | 2016-12-02 | 2019-12-11 | Bioverativ Therapeutics Inc | Métodos para inducir tolerancia inmunológica a factores de coagulación. |
EP3548066A1 (en) | 2016-12-02 | 2019-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Methods of treating hemophilic arthropathy using chimeric clotting factors |
MA50948A (fr) | 2016-12-07 | 2020-10-14 | Agenus Inc | Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci |
KR20230037664A (ko) | 2016-12-07 | 2023-03-16 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3558369A4 (en) | 2016-12-21 | 2020-09-09 | Cephalon, Inc. | ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO HUMAN IL-15 AND THEIR USES |
WO2018115262A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Innate Pharma | Heterodimeric antigen binding proteins |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
US11357841B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-06-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
WO2018129332A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists |
CN110506057B (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-29 | 百时美施贵宝公司 | Alpha突触核蛋白抗体及其应用 |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
EP3589320A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-23 | Seagen Inc. | CYSTEIN-MUTED ANTIBODIES FOR CONJUGATION |
PT3600419T (pt) | 2017-03-20 | 2023-11-16 | Vaccinex Inc | Tratamento do cancro com um anticorpo semaforina-4d em combinação com um agente modulador epigenético |
CN113480654B (zh) | 2017-03-28 | 2022-06-10 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法 |
CN106831996B (zh) * | 2017-03-31 | 2020-05-19 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 具有cd3e和/或her2靶向功能的双特异性抗体及其用途 |
CN110636858B (zh) | 2017-05-05 | 2024-03-19 | 瓦西尼斯公司 | 人抗脑信号蛋白4d抗体 |
EP3622055A1 (en) | 2017-05-10 | 2020-03-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
JP7090347B2 (ja) | 2017-05-12 | 2022-06-24 | ハープーン セラピューティクス,インク. | メソテリン結合タンパク質 |
WO2018213097A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | University Of Rochester | Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof |
JP2020521458A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 改変IgG1 Fcドメインおよび該ドメインと抗CD40ドメイン抗体の融合物 |
EP3630833A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
WO2018217976A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antagonistic cd40 monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2018237148A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3 |
JP7279011B2 (ja) | 2017-07-10 | 2023-05-22 | インターナショナル-ドラッグ-ディベロップメント-バイオテック | 抗cd20抗体または化学療法薬と併用して非フコシル化アポトーシス促進性抗cd19抗体を用いるb細胞悪性の治療 |
SG11202000764RA (en) | 2017-08-09 | 2020-02-27 | Bioverativ Therapeutics Inc | Nucleic acid molecules and uses thereof |
MX2020001707A (es) * | 2017-08-15 | 2020-03-20 | Kindred Biosciences Inc | Variantes igg fc para uso veterinario. |
KR20200039778A (ko) | 2017-08-22 | 2020-04-16 | 사나바이오, 엘엘씨 | 가용성 인터페론 수용체 및 그의 용도 |
PT3456736T (pt) * | 2017-09-19 | 2021-05-28 | Tillotts Pharma Ag | Variantes de anticorpos |
EP3684413A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent |
EP3694552A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibodies and uses thereof |
EA202090739A1 (ru) | 2017-10-13 | 2020-09-07 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Белки, связывающие антиген созревания в-клеток |
JP2021502967A (ja) | 2017-11-14 | 2021-02-04 | 中外製薬株式会社 | 抗C1s抗体および使用方法 |
GEP20237565B (en) | 2017-11-17 | 2023-11-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Antibodies specific for immunoglobulin-like transcript 3 (ilt3) and uses thereof |
EP3713959A1 (en) | 2017-11-21 | 2020-09-30 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
CA3083118A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood |
CN111601820A (zh) | 2017-12-08 | 2020-08-28 | 阿根思公司 | FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途 |
WO2019118873A2 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof |
CN111655729B (zh) | 2017-12-19 | 2023-10-20 | 瑟罗泽恩奥普瑞汀公司 | 抗卷曲蛋白抗体和使用方法 |
US11746150B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-09-05 | Surrozen Operating, Inc. | Anti-LRP5/6 antibodies and methods of use |
EP3732201A4 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-20 | Surrozen Operating, Inc. | WNT SUBSTITUTION MOLECULES AND THEIR USES |
US11802154B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof |
US20210087267A1 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-25 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations of anti-cd200 antibodies |
CN108218998A (zh) * | 2017-12-31 | 2018-06-29 | 武汉班科生物技术股份有限公司 | 一种突变型人源IgG的Fc片段及其制备方法与应用 |
US20220089720A1 (en) | 2018-01-12 | 2022-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against tim3 and uses thereof |
CA3087951A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Amgen Inc. | Pac1 antibodies and uses thereof |
EP3740509A4 (en) | 2018-01-17 | 2022-06-22 | Apexigen, Inc. | ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
US11961595B2 (en) * | 2018-01-30 | 2024-04-16 | Sri International | Computational generation of chemical synthesis routes and methods |
US20210038744A1 (en) | 2018-02-01 | 2021-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Use of lentiviral vectors expressing factor viii |
JP2021512962A (ja) | 2018-02-13 | 2021-05-20 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | アデノシンa2a受容体アンタゴニストによる腫瘍浸潤性リンパ球(til)の拡大培養並びにtil及びアデノシンa2a受容体アンタゴニストの治療的組み合わせ |
TWI827585B (zh) | 2018-03-15 | 2024-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法 |
PE20210290A1 (es) | 2018-03-21 | 2021-02-11 | Five Prime Therapeutics Inc | ANTICUERPOS DE UNION A VISTA A pH ACIDO |
TW202003565A (zh) | 2018-03-23 | 2020-01-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗mica及/或micb抗體及其用途 |
SG11202008620VA (en) | 2018-03-26 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Humanized rodents for testing therapeutic agents |
EP3774861A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Interleukin-2/interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use |
CN111954678A (zh) | 2018-04-02 | 2020-11-17 | 美国安进公司 | 厄瑞努单抗组合物及其用途 |
KR20200139219A (ko) | 2018-04-02 | 2020-12-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-trem-1 항체 및 이의 용도 |
MA52366A (fr) | 2018-04-25 | 2021-03-03 | Prometheus Biosciences Inc | Anticorps anti-tl1a optimisés |
JP7402541B2 (ja) | 2018-05-03 | 2023-12-21 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 抗インフルエンザノイラミニダーゼモノクローナル抗体およびその使用 |
SG11202010767SA (en) | 2018-05-18 | 2020-11-27 | Bioverativ Therapeutics Inc | Methods of treating hemophilia a |
CA3102398A1 (en) | 2018-06-03 | 2019-12-12 | Lamkap Bio Beta Ltd. | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
JP7457661B2 (ja) | 2018-06-04 | 2024-03-28 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド | 低減したエフェクター機能を有する抗vla-4抗体 |
JP7543144B2 (ja) * | 2018-06-05 | 2024-09-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 抗体依存性細胞貪食の調節 |
BR112020026724A2 (pt) | 2018-07-02 | 2021-03-30 | Amgen Inc. | Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1 |
PE20210685A1 (es) | 2018-07-03 | 2021-04-08 | Gilead Sciences Inc | Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso |
EP3817720A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Fgf21 formulations |
US20210380700A1 (en) * | 2018-07-06 | 2021-12-09 | Abmax Biopharmaceuticals | De-adcc/cdc functions of antibodies and their applications |
PE20211604A1 (es) | 2018-07-09 | 2021-08-23 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a ilt4 |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
KR20210031722A (ko) | 2018-07-11 | 2021-03-22 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체 |
CN112703000B (zh) | 2018-07-23 | 2024-05-31 | 特雷维治疗股份有限公司 | 慢性咳嗽、呼吸急促和呼吸困难的治疗 |
BR112021002017A2 (pt) | 2018-08-09 | 2021-05-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | moléculas de ácido nucleico e usos das mesmas para terapia genética não viral |
US11590223B2 (en) | 2018-08-31 | 2023-02-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for therapeutic antibodies |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
EP3623383A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-18 | Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts | Improved bispecific flt3xcd3 antigen binding proteins |
US20220056141A1 (en) | 2018-09-11 | 2022-02-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Improved Anti-FLT3 Antigen Binding Proteins |
CN109321549B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-09-17 | 天津科技大学 | 一种比酶活提高的肝素酶i的定向改造酶及分子改造方法和表达工程菌 |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
EP3863722A2 (en) | 2018-10-10 | 2021-08-18 | Tilos Theapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
CN112969469A (zh) | 2018-11-05 | 2021-06-15 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 抗pd-1抗体难治性nsclc患者的治疗 |
AR117091A1 (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
EP3887397A1 (en) | 2018-11-28 | 2021-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
BR112021009835A2 (pt) | 2018-11-30 | 2021-08-17 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | anticorpo anti-cd40, fragmento de ligação ao antígeno e uso farmacêutico dos mesmos |
AU2019392711A1 (en) | 2018-12-05 | 2021-05-20 | Morphosys Ag | Multispecific antigen-binding molecules |
US20220098310A1 (en) | 2018-12-06 | 2022-03-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-alk2 antibodies and uses thereof |
KR20210110827A (ko) * | 2018-12-27 | 2021-09-09 | 킨드레드 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 수의과 용도를 위한 IgG Fc 변이체 |
WO2020142740A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Resolve Therapeutics, Llc | Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins |
KR20230128134A (ko) | 2019-01-22 | 2023-09-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Il-7r 알파 서브유닛에 대한 항체 및 이의 용도 |
BR112021014236A2 (pt) | 2019-01-22 | 2021-09-28 | Innate Pharma | Anticorpo, composição farmacêutica, kit e método para predizer ou avaliar a eficácia |
CN110205296B (zh) * | 2019-01-29 | 2021-08-24 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 具有Fc突变体的抗体与效应细胞的组合、用途和制法 |
WO2020160560A2 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Novarock Biotherapeutics, Ltd. | Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof |
CA3131033A1 (en) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Modified fc fragment, antibodies containing the same and use thereof |
JP2022522473A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-19 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 液性腫瘍からの腫瘍浸潤リンパ球の拡大培養及びその治療的使用 |
EP3943108A4 (en) | 2019-03-19 | 2023-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIGEN-BINDING MOLECULE CONTAINING AN ANTIGEN-BINDING DOMAIN WHOSE ANTIGEN-BINDING ACTIVITY IS ALTERED DEPENDING ON THE MTA, AND BANK FOR OBTAINING SUCH ANTIGEN-BINDING DOMAIN |
CA3135032A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Genzyme Corporation | Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation |
KR20220005471A (ko) | 2019-04-08 | 2022-01-13 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 항-인테그린 항체 및 이의 용도 |
GB2589049C (en) | 2019-04-11 | 2024-02-21 | argenx BV | Anti-IgE antibodies |
CN111909268B (zh) * | 2019-05-07 | 2022-04-19 | 北京天成新脉生物技术有限公司 | 低免疫原性低ADCC/CDC功能抗TNF-α人源化单克隆抗体TCX060及其应用 |
TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
KR20220019018A (ko) | 2019-06-07 | 2022-02-15 | 아르제넥스 비브이비에이 | 피하 투여에 적합한 FcRn 억제제의 약학적 제형 |
EP3986918A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Adrenomedullin-analogues for long-term stabilization and their use |
US20220380478A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-12-01 | Tonix Pharma Holdings Limited | Anti-cd154 antibodies and uses thereof |
EP3999543A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-trem-1 antibodies and uses thereof |
CN118546253A (zh) | 2019-07-15 | 2024-08-27 | 百时美施贵宝公司 | 针对人trem-1的抗体及其用途 |
AU2020322474A1 (en) | 2019-08-01 | 2022-03-10 | Vaccinex,Inc. | Combined inhibition of semaphorin-4D and TGFβ and compositions therefor |
CN114729043A (zh) | 2019-09-19 | 2022-07-08 | 百时美施贵宝公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
TW202126284A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 慢病毒載體配製物 |
KR20220085796A (ko) | 2019-10-18 | 2022-06-22 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료 |
MX2022004942A (es) | 2019-10-24 | 2022-07-27 | Prometheus Biosciences Inc | Anticuerpos humanizados contra el ligando 1a de tipo tnf (tl1a) y usos de los mismos. |
US20210147568A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-20 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 based treatment of blood cancer |
WO2021104302A1 (zh) * | 2019-11-25 | 2021-06-03 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗pd-1-抗vegfa的双特异性抗体、其药物组合物及其用途 |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
JP2023507922A (ja) * | 2019-12-03 | 2023-02-28 | 上海交通大学医学院 | FcγRIIB親和性が増強された抗体Fc領域 |
CN110964119A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-04-07 | 沣潮医药科技(上海)有限公司 | 抗疟二聚体免疫粘附素、药物组合物和用途 |
CA3164129A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Mesothelin-targeted cd40 agonistic multispecific antibody constructs for the treatment of solid tumors |
EP4081305B1 (en) | 2019-12-24 | 2024-09-18 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
CN111150841B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-08-15 | 优锐生物医药科技(深圳)有限公司 | 一种主动免疫调控微粒及其制备方法和应用 |
CN111150842B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-09-05 | 优锐生物医药科技(深圳)有限公司 | 一种用于中和胃泌素的主动免疫调控微粒及其制备方法和应用 |
TW202140552A (zh) | 2020-01-08 | 2021-11-01 | 比利時商阿根思公司 | 用於治療天皰瘡病症的方法 |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
CN113214406B (zh) * | 2020-01-21 | 2022-08-02 | 苏州普乐康医药科技有限公司 | 一种结合gpc3融合蛋白的制备方法及应用 |
EP4100426A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
TW202200209A (zh) | 2020-02-28 | 2022-01-01 | 美商健臻公司 | 用於優化之藥物接合之經修飾的結合多肽 |
CA3170570A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | James J. KOBIE | Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses |
JPWO2021201236A1 (es) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | ||
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
US11634477B2 (en) | 2020-04-28 | 2023-04-25 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies and methods of use thereof |
US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
CN111626425B (zh) * | 2020-05-21 | 2024-01-19 | 宿迁学院 | 面向二维近邻量子计算架构的量子寄存器分配方法和系统 |
MX2022016188A (es) | 2020-06-25 | 2023-10-30 | Vaccinex Inc | Uso de moléculas de unión a semaforina-4d para el tratamiento del síndrome de rett. |
EP4171614A1 (en) | 2020-06-29 | 2023-05-03 | Resolve Therapeutics, LLC | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
EP4200018A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-06-28 | Cephalon LLC | Anti-par-2 antibodies and methods of use thereof |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
JP2023546359A (ja) | 2020-10-06 | 2023-11-02 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球療法によるnsclc患者の治療 |
AU2021369560A1 (en) * | 2020-11-01 | 2023-06-01 | Macrogenics, Inc. | Methods and compositions for treatment of lupus |
EP4240758A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies |
EP4244396A1 (en) | 2020-11-11 | 2023-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies |
WO2022125941A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors |
AU2021401302A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-07-06 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
EP4262827A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes |
KR20230121772A (ko) | 2020-12-18 | 2023-08-21 | 람카프 바이오 베타 엘티디. | Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체 |
US20240110152A1 (en) | 2020-12-31 | 2024-04-04 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
MX2023008055A (es) | 2021-01-06 | 2023-08-22 | Tonix Pharma Ltd | Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados. |
EP4277931A1 (en) * | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Visterra, Inc. | Humanized complement 5a receptor 1 antibodies and methods of use thereof |
JP2024505636A (ja) | 2021-01-15 | 2024-02-07 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗sars-cov-2中和抗体 |
CA3206549A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Frederick G. Vogt | Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy |
AR126323A1 (es) | 2021-03-05 | 2023-10-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Composiciones para el almacenamiento de tumores y cultivos celulares |
TW202304480A (zh) | 2021-03-19 | 2023-02-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 腫瘤浸潤淋巴球(til)中之與cd39/cd69選擇及基因剔除相關之til擴增之方法 |
JP2024511414A (ja) | 2021-03-23 | 2024-03-13 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球のcish遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用 |
JP2024512029A (ja) | 2021-03-25 | 2024-03-18 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | T細胞共培養効力アッセイのための方法及び組成物、ならびに細胞療法製品との使用 |
KR20230162013A (ko) | 2021-03-26 | 2023-11-28 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | Nk 세포 관여를 위해 사이토카인에 융합된 nkp46-결합 부위, 암 항원 결합 부위를 포함하는 다중특이적 단백질 |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CA3215830A1 (en) | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Rafael CUBAS | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
JP2024514281A (ja) | 2021-04-23 | 2024-04-01 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Nk細胞係合剤関連の有害作用の防止または軽減 |
EP4334343A2 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof |
US20240228579A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-07-11 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fc mutant with altered binding to fc receptor |
WO2022245754A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258673A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific antibodies binding to cd20, nkp46, cd16 and conjugated to il-2 |
WO2022261510A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240025616A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2023004074A2 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
WO2023009716A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors |
AU2022338282A1 (en) | 2021-09-02 | 2024-03-14 | Djs Antibodies Ltd | Polypeptides |
KR20240109615A (ko) | 2021-09-09 | 2024-07-11 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | Pd-1 talen 녹다운을 사용한 til 생성물의 생성 방법 |
KR20230041211A (ko) * | 2021-09-17 | 2023-03-24 | 고려대학교 산학협력단 | 다양한 Fc 감마 수용체들과의 결합력이 증대된 Fc 변이체 |
EP4404969A1 (en) | 2021-09-24 | 2024-07-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
AU2021465518A1 (en) | 2021-09-27 | 2024-05-02 | Vaccinex, Inc. | Predictive outcome profiling for use of an anti-semaphorin-4d binding molecule to treat neurodegenerative disorders |
WO2023072159A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Virtuoso Binco, Inc. | Multispecific antibodies for treating cd47-associated diseases |
AR127482A1 (es) | 2021-10-27 | 2024-01-31 | Iovance Biotherapeutics Inc | Sistemas y métodos para coordinar la fabricación de células para inmunoterapia específica de paciente |
WO2023086803A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
KR20240123827A (ko) * | 2021-12-16 | 2024-08-14 | 상하이 바오 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 항면역글로불린 분해 효소에 의해 효소 절단된 Fc 변이체 |
AU2023208882A1 (en) | 2022-01-18 | 2024-05-09 | argenx BV | Galectin-10 antibodies |
WO2023147399A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-08-03 | The Rockefeller University | Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023147486A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
CN114702593B (zh) * | 2022-03-11 | 2023-12-08 | 苏州思萃免疫技术研究所有限公司 | 一种抗folr1/vegf的全人双特异性抗体及其筛选方法和应用 |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
CN115322255A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-11-11 | 上海药明生物医药有限公司 | 一种优化的Fc变体及其应用 |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
WO2023242372A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | argenx BV | Fcrn/hsa binding molecules and methods of use |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
KR20240003757A (ko) * | 2022-06-29 | 2024-01-09 | 고려대학교 산학협력단 | FcγRIIa 결합 선택성이 향상된 인간 Fc 변이체 |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
US20240228664A9 (en) | 2022-07-22 | 2024-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies Binding to Human PAD4 and Uses Thereof |
WO2024026395A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Cephalon Llc | Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease |
WO2024026386A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Cephalon Llc | Anti-tl1a antibody formulations |
WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
US12054552B2 (en) | 2022-09-21 | 2024-08-06 | Sanofi Biotechnology | Humanized anti-IL-1R3 antibody and methods of use |
WO2024089609A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Ablynx N.V. | Glycoengineered fc variant polypeptides with enhanced effector function |
WO2024092038A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Ablexis, Llc | Anti-cd3 antibodies |
WO2024098027A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection |
WO2024098024A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
WO2024107731A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Ablexis, Llc | Anti-pd-l1 antibodies |
WO2024107749A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Attralus, Inc. | Fusion proteins that bind amyloid and the transferrin receptor and uses thereof |
WO2024112711A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells |
WO2024112571A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom |
WO2024151885A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy |
WO2024186635A2 (en) | 2023-03-03 | 2024-09-12 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-stem cell factor (scf) and anti-thymic stromal lymphopoietin (tslp) antibodies and bispecific constructs |
Family Cites Families (251)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2320801A (en) | 1940-10-03 | 1943-06-01 | Simons Leon | Method of coating metal |
US2320804A (en) | 1942-11-19 | 1943-06-01 | Ralph F Smart | Shade roller bracket |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3917002A (en) | 1971-10-15 | 1975-11-04 | Massey Ferguson Inc | Draft control linkage for a tractor |
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
GB8308235D0 (en) * | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4753894A (en) | 1984-02-08 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
DE229046T1 (de) | 1985-03-30 | 1987-12-17 | Marc Genf/Geneve Ballivet | Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren. |
US6492107B1 (en) | 1986-11-20 | 2002-12-10 | Stuart Kauffman | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) * | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
AU595623B2 (en) | 1986-05-29 | 1990-04-05 | Ilexus Pty Ltd | Fc receptor for immunoglobulin |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
GB8705477D0 (en) | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
NZ226414A (en) | 1987-10-02 | 1992-07-28 | Genentech Inc | Cd4 peptide adhesion variants and their preparation and use |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US6018026A (en) | 1988-01-22 | 2000-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions |
US5567584A (en) | 1988-01-22 | 1996-10-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF |
US5576184A (en) | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US20030229208A1 (en) | 1988-12-28 | 2003-12-11 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JP3051411B2 (ja) * | 1989-03-14 | 2000-06-12 | 持田製薬株式会社 | 新規dnaならびにそれを含有する発現プラスミド |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
WO1991006305A1 (en) | 1989-11-07 | 1991-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligomeric immunoglobulins |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
WO1991019515A1 (en) | 1990-06-21 | 1991-12-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Oligomeric immunoglobulin constant domain mutant with enhanced complement-mediated cytolytic activity |
US5198342A (en) * | 1990-07-05 | 1993-03-30 | Immunex Corporation | DNA encoding IgA Fc receptors |
WO1992004053A1 (en) | 1990-08-31 | 1992-03-19 | Bristol-Myers Sqibb Company | Homoconjugated immunoglobulins |
GB9022545D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Culture medium |
JP3854306B2 (ja) | 1991-03-06 | 2006-12-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ヒト化及びキメラモノクローナル抗体 |
GB9105245D0 (en) | 1991-03-12 | 1991-04-24 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
US6797492B2 (en) * | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
CA2110799A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Arnold H. Horwitz | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5264586A (en) | 1991-07-17 | 1993-11-23 | The Scripps Research Institute | Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same |
US7018809B1 (en) * | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5623053A (en) * | 1992-01-10 | 1997-04-22 | California Institute Of Technology | Soluble mammal-derived Fc receptor which binds at a pH ranging from about 5.5 to 6.5 and releases at a pH ranging from about 7.5 to 8.5 |
US5714350A (en) * | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US20030108548A1 (en) * | 1993-06-01 | 2003-06-12 | Bluestone Jeffrey A. | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
WO1994029351A2 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
GB9316989D0 (en) | 1993-08-16 | 1993-09-29 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
NZ282849A (en) | 1994-03-29 | 1998-05-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Antibodies against e-selectin; whole antibodies of neutral isotype, being variants of natural antibodies altered in the fc region |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
HU216142B (hu) | 1994-07-21 | 1999-04-28 | Akzo Nobel N.V. | Ciklusos keton-peroxidokat tartalmazó kompozíciók, és azok alkalmazása (ko)polimerek módosítására |
US5541087A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6086875A (en) * | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US6030613A (en) | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
DK0805628T3 (da) | 1995-01-17 | 2003-07-14 | Brigham & Womens Hospital | Receptor specifik transepitheltransport af immunogener |
US5731168A (en) * | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
PT817775E (pt) | 1995-03-30 | 2002-01-30 | Pfizer | Derivados de quinazolina |
US6121022A (en) * | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
US6444789B1 (en) * | 1995-05-03 | 2002-09-03 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | CD16-II variants |
WO1996040210A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6365161B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-02 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-FC receptor binding agents |
US6358709B1 (en) | 1995-12-07 | 2002-03-19 | Diversa Corporation | End selection in directed evolution |
US5939250A (en) | 1995-12-07 | 1999-08-17 | Diversa Corporation | Production of enzymes having desired activities by mutagenesis |
US6171820B1 (en) | 1995-12-07 | 2001-01-09 | Diversa Corporation | Saturation mutagenesis in directed evolution |
US5965408A (en) | 1996-07-09 | 1999-10-12 | Diversa Corporation | Method of DNA reassembly by interrupting synthesis |
US6361974B1 (en) | 1995-12-07 | 2002-03-26 | Diversa Corporation | Exonuclease-mediated nucleic acid reassembly in directed evolution |
US6352842B1 (en) | 1995-12-07 | 2002-03-05 | Diversa Corporation | Exonucease-mediated gene assembly in directed evolution |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6254868B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-03 | Immunomedics, Inc. | Glycosylated humanized B-cell specific antibodies |
PL190489B1 (pl) | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
DE69726003T2 (de) | 1996-07-16 | 2004-08-26 | Andreas Plückthun | Immunglobulin-superfamilie domainen und fragmente mit erhöhter löslichkeit |
CA2262405A1 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
GB9616737D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-09-25 | Univ Dundee | Security in a network environment |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
JP2001509030A (ja) | 1997-01-21 | 2001-07-10 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ,インコーポレイテッド | Fcレセプターおよびポリペプチド |
US6277375B1 (en) * | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
EP1255209A3 (en) | 1997-04-11 | 2009-02-11 | California Institute Of Technology | Apparatus and method for automated protein design |
EP0974111B1 (en) | 1997-04-11 | 2003-01-08 | California Institute Of Technology | Apparatus and method for automated protein design |
US20020062010A1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US20040191256A1 (en) * | 1997-06-24 | 2004-09-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
US20030105294A1 (en) * | 1998-02-25 | 2003-06-05 | Stephen Gillies | Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins |
US6242195B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6194551B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6528624B1 (en) * | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6284536B1 (en) * | 1998-04-20 | 2001-09-04 | The Regents Of The University Of California | Modified immunoglobin molecules and methods for use thereof |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
WO1999056777A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | REVERSAL OF PROINFLAMMATORY RESPONSE BY LIGATING THE MACROPHAGE FcηRI RECEPTOR |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
CA2341029A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US6306926B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-10-23 | 3M Innovative Properties Company | Radiopaque cationically polymerizable compositions comprising a radiopacifying filler, and method for polymerizing same |
US6403312B1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Xencor | Protein design automatic for protein libraries |
US20020048772A1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-04-25 | Dahiyat Bassil I. | Protein design automation for protein libraries |
US7315786B2 (en) * | 1998-10-16 | 2008-01-01 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
US20030049654A1 (en) * | 1998-10-16 | 2003-03-13 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
CA2347214A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Klaus M. Fiebig | Protein design automation for protein libraries |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) * | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6376246B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-04-23 | Maxygen, Inc. | Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination |
EP1130093A1 (en) | 1999-01-19 | 2001-09-05 | Maxygen, Inc. | Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination |
EP1165775A2 (en) | 1999-03-05 | 2002-01-02 | Maxygen, Inc. | Recombination of insertion modified nucleic acids |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
US6649165B2 (en) | 1999-09-07 | 2003-11-18 | Walter Schubert | Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using soluble FcγRIII receptors |
GB9922283D0 (en) | 1999-09-22 | 1999-11-17 | Kennedy Rheumatology Inst | Adenoviral vectors |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
WO2001028702A1 (en) | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Minergy Corp. | Processing of contaminated river sediment in a glass melting furnace |
AU2048901A (en) | 1999-11-29 | 2001-06-04 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
DE19958134C2 (de) | 1999-12-02 | 2003-05-15 | Koenig & Bauer Ag | Saugwalze |
WO2000022906A2 (en) | 1999-12-10 | 2000-04-27 | Wcl Wireless Commerce Ltd. Oy | Method and system for performing electronic auctions |
CN1342376A (zh) | 1999-12-27 | 2002-03-27 | 三菱电机株式会社 | 无线通讯装置及无线通讯方法 |
EP1254177A1 (en) | 2000-02-03 | 2002-11-06 | Hammarström, Lennart | RUMINANT MHC CLASS I-LIKE Fc RECEPTORS |
AU5168701A (en) | 2000-02-10 | 2001-08-20 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
KR100812658B1 (ko) | 2000-02-25 | 2008-03-13 | 더 거번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠, 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비스즈 | 향상된 세포독성 및 수율의 항-이지에프알브이 3,에스씨에프브이에스, 이에 기초한 면역독소, 및 이의 이용방법 |
AU2001243670A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-03 | Maxygen, Inc. | Method for generating recombinant dna molecules in complex mixtures |
KR20020093029A (ko) * | 2000-04-11 | 2002-12-12 | 제넨테크, 인크. | 다가 항체 및 그의 용도 |
WO2001079299A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | The Rockefeller University | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
KR100480985B1 (ko) | 2000-05-19 | 2005-04-07 | 이수화학 주식회사 | 표피 성장 인자 수용체에 대한 사람화된 항체 |
US6358733B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-03-19 | Apolife, Inc. | Expression of heterologous multi-domain proteins in yeast |
WO2002000165A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Bakulesh Mafatlal, Khamar | Agent for reversal of drug resistance in mycobacterium tuberculosis |
AU2001252590A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Sugimoto, Motoichi | Infinite power generating device |
FR2811735B1 (fr) | 2000-07-11 | 2002-09-20 | Asco Joucomatic | Vanne commande pneumatique |
WO2002006469A2 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Enchira Biotechnology Corporation | Methods of ligation mediated chimeragenesis utilizing populations of scaffold and donor nucleic acids |
AU2001281714A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Siemens Aktiengesellschaft | Method for providing software in radio-based cellular communications networks, and a communications network for implementing said method |
US6724920B1 (en) | 2000-07-21 | 2004-04-20 | Trw Inc. | Application of human facial features recognition to automobile safety |
WO2002025588A2 (en) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Md Online Inc. | Medical image processing systems |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
CA2424977C (en) | 2000-10-06 | 2008-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
EP1331266B1 (en) | 2000-10-06 | 2017-01-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US6946292B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
US20020128448A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof |
US6992234B2 (en) * | 2000-11-06 | 2006-01-31 | The Jackson Laboratory | FcRn-based therapeutics for the treatment of auto-immune disorders |
US7235643B2 (en) | 2000-11-07 | 2007-06-26 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with high affinity |
GB0029407D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Affitech As | Product |
US20040253242A1 (en) | 2000-12-05 | 2004-12-16 | Bowdish Katherine S. | Rationally designed antibodies |
EP1355919B1 (en) * | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
JP4309656B2 (ja) | 2000-12-14 | 2009-08-05 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 原核生物で生成させた抗体とその用途 |
US6979556B2 (en) * | 2000-12-14 | 2005-12-27 | Genentech, Inc. | Separate-cistron contructs for secretion of aglycosylated antibodies from prokaryotes |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
WO2002061093A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Degussa Ag | Nucleotide sequences which code for the otsa gene of c. glutamicum |
MXPA03007323A (es) | 2001-02-19 | 2003-12-12 | Merck Patent Gmbh | Proteinas artificiales con inmunogenicidad reducida. |
WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
GB0118662D0 (en) * | 2001-07-31 | 2001-09-19 | Univ Southampton | Binding agents |
NZ592087A (en) * | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003014325A2 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
WO2003016470A2 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement |
MXPA04003798A (es) * | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
US6911321B2 (en) * | 2001-12-19 | 2005-06-28 | Genentech, Inc. | Non-human primate Fc receptors and methods of use |
US20040093621A1 (en) * | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP1471938A4 (en) | 2002-01-09 | 2008-03-05 | Medarex Inc | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST CD30 |
WO2003068801A2 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Genentech, Inc. | Antibody variants with faster antigen association rates |
US20040002587A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US7317091B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040110226A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-06-10 | Xencor | Antibody optimization |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
CN101143221A (zh) | 2002-03-15 | 2008-03-19 | 布赖汉姆妇女医院 | 适合治疗剂全身性递送的中央气道给药 |
WO2003089624A2 (en) | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Uab Research Foundation | Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof |
US20040259150A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa |
FI115134B (fi) | 2002-06-28 | 2005-03-15 | Liekki Oy | Menetelmä seostetun lasimateriaalin valmistamiseksi |
WO2004004798A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
AU2003249014B2 (en) | 2002-07-09 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
WO2004022717A2 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Minimally immunogenic variants of humanized col-1 antibody against carcinoembryonic antigen |
CA2499075A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Elusys Therapeutics, Inc. | Production of bispecific molecules using polyethylene glycol linkers |
US20060235208A1 (en) * | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
ES2562177T3 (es) * | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
US7361740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7365168B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
EP1562972B1 (en) | 2002-10-15 | 2010-09-08 | Facet Biotech Corporation | ALTERATION OF FcRn BINDING AFFINITIES OR SERUM HALF-LIVES OF ANTIBODIES BY MUTAGENESIS |
US7217797B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
DE10254063A1 (de) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | InnoTec Ges. zur Entwicklung innovativer Technologien Uwe Emig, Prof. Reinhold Geilsdörfer, Markus Gramlich GbR | Alpinski |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
AU2004204942A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Xencor, Inc | Novel proteins with altered immunogenicity |
US7960512B2 (en) * | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
ES2897506T3 (es) * | 2003-01-09 | 2022-03-01 | Macrogenics Inc | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US7185902B1 (en) | 2003-03-14 | 2007-03-06 | Altair Engineering, Inc. | Strut suspension with pivoting rocker arm |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
US20070041972A1 (en) | 2003-05-30 | 2007-02-22 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies and fusion proteins that include engineered constant regions |
MXPA05013564A (es) | 2003-06-12 | 2006-03-09 | Lilly Co Eli | Proteinas de fusion. |
NZ544924A (en) | 2003-06-27 | 2009-03-31 | Biogen Idec Inc | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
WO2005005604A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Centocor, Inc. | Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
PT1648507T (pt) * | 2003-07-24 | 2017-03-20 | Innate Pharma Sa | Métodos e composições para aumentar a eficácia de anticorpos terapêuticos utilizando compostos potenciadores de células nk |
EP1653801A4 (en) | 2003-07-26 | 2007-05-30 | Biogen Idec Inc | MODIFIED ANTIBODIES HAVING IMPROVED ANTIGEN BINDING AFFINITY |
EP2434420A3 (en) | 2003-08-01 | 2012-07-25 | Dna Twopointo Inc. | Systems and methods for biopolymer engineering |
WO2005018572A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
WO2005027966A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
CA2579635A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Baxter International Inc. | Peptides that inhibit complement activation |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
EP1673395A1 (en) * | 2003-10-15 | 2006-06-28 | PDL BioPharma, Inc. | Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
JP2008504002A (ja) * | 2003-11-12 | 2008-02-14 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 新生児Fcレセプター(FcRn)結合ポリペプチド改変体、ダイマーFc結合タンパク質、およびそれらに関連する方法 |
EP1701979A2 (en) | 2003-12-03 | 2006-09-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor |
EP1697741A4 (en) | 2003-12-04 | 2008-02-13 | Xencor Inc | PROCESS FOR PRODUCING PROTEIN VARIANTS WITH INCREASED HOST STRUCTURE CONTENT AND COMPOSITIONS THEREOF |
CN1918178B (zh) | 2004-01-12 | 2012-08-22 | 应用分子进化公司 | Fc区变体 |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
KR100545720B1 (ko) | 2004-05-31 | 2006-01-24 | 메덱스젠 주식회사 | 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체 |
EP2940043A1 (en) * | 2004-07-15 | 2015-11-04 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
BRPI0513601A (pt) | 2004-07-23 | 2008-05-13 | Genentech Inc | métodos de produção de cristais de anticorpo ou seu fragmento, composições, formulação, cristal de anticorpo ou seu fragmento, método de tratamento e métodos de produção de cristais e de gel de proteìna de anticorpo ou seu fragmento |
EP1776384B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-06-05 | Mentrik Biotech, LLC | Variant fc regions |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
ES2526811T3 (es) | 2005-08-10 | 2015-01-15 | Macrogenics, Inc. | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos |
EP1931709B1 (en) * | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
CA2625998C (en) | 2005-10-06 | 2015-12-01 | Xencor, Inc. | Optimized anti-cd30 antibodies |
US20070087005A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Lazar Gregory A | Anti-glypican-3 antibody |
KR20080098504A (ko) * | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
EP2064335A4 (en) | 2006-10-16 | 2011-03-30 | Medimmune Llc | MOLECULES WITH REDUCED HALF TIME, COMPOSITIONS AND ITS USE |
GB0620934D0 (en) | 2006-10-20 | 2006-11-29 | Cambridge Antibody Tech | Protein variants |
WO2009058564A2 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Maxygen, Inc. | Immunosuppressive polypeptides and nucleic acids |
JP5220435B2 (ja) | 2008-02-20 | 2013-06-26 | オリンパスメディカルシステムズ株式会社 | 洗浄チューブ、及び内視鏡洗浄消毒装置 |
US8037602B2 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-18 | Eneron, Inc. | Methods of making energy efficient cookware |
CA2806252C (en) | 2010-07-29 | 2019-05-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
RU2607014C2 (ru) | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
US10672280B1 (en) | 2011-09-29 | 2020-06-02 | Rockwell Collins, Inc. | Bimodal user interface system, device, and method for streamlining a user's interface with an aircraft display unit |
US9642574B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-05-09 | Guardhat, Inc. | Biometric sensors assembly for a hard hat |
US9710002B2 (en) | 2015-05-27 | 2017-07-18 | Texas Instruments Incorporated | Dynamic biasing circuits for low drop out (LDO) regulators |
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