CN111601820A - FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途 - Google Patents
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Abstract
提供了治疗受试者的全身性重症肌无力的新颖方法。这些方法通常包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，相对于天然Fc区，所述FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
Description
相关申请
本申请要求2017年12月8日提交的美国临时申请号62/596,562的优先权，该临时申请的标题为“FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途(Use of FcRn Antagonistsfor Treatment of Generalized Myasthenia Gravis)”，其内容以引用方式整体并入本文。
背景技术
重症肌无力(MG)是一种自身免疫病症，在大多数情况下，其特征在于T细胞和抗体对神经肌肉接头(NMJ)蛋白质(诸如骨骼肌烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或较少见地，参与AChR聚簇的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK))的应答。该疾病以相等的比率影响男性和女性，尽管与发作时的峰值年龄在第6个或第7个十年的男性相比，女性的发病率在第3个十年达到峰值。MG的死亡率大约是4％，主要归因于呼吸衰竭。大约60,000名(每100,000人中有14-20人)美国个体受到影响。
抗体，尤其是IgG，在MG的发病机理和治疗中起主要作用。高亲和力的抗AChR抗体结合肌肉终板，通过补体的活化、AChR受体的交联或乙酰胆碱结合位点的直接阻断导致AChR功能障碍或丧失，由此导致受损的信号转导和导致的肌肉虚弱。肌肉虚弱随着活动而波动，并且休息的时期仅提供暂时的暂缓。MG最初可呈现为影响眼睛和眼睑运动的眼肌虚弱，被称为眼MG(oMG)。百分之十的受试者患有限于眼肌的疾病。百分之九十的受试者患有全身性MG(gMG)，具有涉及颈部肌、头部肌、脊柱肌、延髓肌、呼吸肌和/或肢体肌的肌肉虚弱。延髓虚弱是指由源自脑干的球状部分的神经控制的肌肉，并且表现为在说话、咀嚼、吞咽和头部控制方面的困难。MG可能引起威胁生命的呼吸衰竭，称为肌无力危象。约15％到20％的受试者在其疾病过程期间会经历肌无力危象，75％在诊断后的2年内会经历肌无力危象，需要住院治疗和通气支持。
通常用乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制疗法(IST)管控全身性MG。使用治疗性血浆交换(PE)、免疫吸附(IA)或静脉内免疫球蛋白(IVIg)治疗急性加重。然而，这些治疗选择可能遭受严重的副作用和/或合并症。此外，一些受试者对IST应答不充分，或不能耐受IST，以及需要用血浆交换(PE)和/或静脉内免疫球蛋白(IVIg)重复治疗以维持临床稳定性的那些受试者。因此，本领域迫切需要新的治疗方法来快速清除MG中的致病性抗AChR自身抗体。
发明内容
本公开提供了治疗受试者的重症肌无力(包括全身性重症肌无力)的新颖方法。这些方法通常包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，相对于天然Fc区，该分离的FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。所公开的方法特别可用于治疗抗体介导的病症，诸如全身性重症肌无力。
因此，在一个方面，本公开提供治疗受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。本公开还提供用于治疗受试者的重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的分离的FcRn拮抗剂。本公开进一步提供如本文所述的分离的FcRn拮抗剂在制造用于治疗重症肌无力(例如，全身性重症肌无力)的药物中的用途。
在一个实施方案中，分离的FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是包含抗原结合区的抗FcRn抗体，所述抗原结合区包含特异性结合人FcRn的可变结构域。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含抗体可变区。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含CH1结构域。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不包含游离半胱氨酸残基。
在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG1 Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变体人IgG Fc区。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:1组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:3组成。
在某些实施方案中，相对于野生型IgG1 Fc区对Fcγ受体的亲和力，变体Fc区具有增加的对Fcγ受体(FcγR)的亲和力。
在某些实施方案中，相对于天然Fc区，例如野生型IgG Fc区，优选野生型IgG1 Fc区，变体Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
在某些实施方案中，变体Fc区具有增加的对CD16a的亲和力。在某些实施方案中，变体Fc区对CD16a的亲和力不增加。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域包含在EU位置297处的无岩藻糖基化的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中多个FcRn拮抗剂分子的至少50％包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂至少两次。
在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。在某些实施方案中，以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以每3天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以每7天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以约1到约200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约5mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约10mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约20mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约25mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以选自由约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg和1200mg组成的组的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以约150mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以约300mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以约450mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，向受试者施用至少一个另外剂量的FcRn拮抗剂。例如，用FcRn拮抗剂治疗可长期持续，例如，每周、每两周、每月、每两月等。
在某些实施方案中，静脉内施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，皮下施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，向受试者静脉内施用第一剂量，并且皮下施用一个或多个后续剂量。在某些方面，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。本发明还提供用于治疗受试者的重症肌无力中的分离的FcRn拮抗剂，其中使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。
在某些实施方案中，诱导阶段包括施用1个、2个、3个、4个或5个剂量的约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，静脉内施用诱导阶段的1到5个剂量。
在某些实施方案中，维持阶段剂量包括约150mg或约300mg FcRn拮抗剂的固定剂量。在某些实施方案中，取决于受试者的临床症状或临床状态，根据需要施用维持阶段剂量。在某些实施方案中，向受试者皮下施用维持阶段剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个剂量，并且向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前4个剂量，并且向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂，其中向受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，以选自由约每天、约每周、约每两周和约每月组成的组的频率施用一个或多个皮下剂量。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐减少的剂量被施用。
在某些实施方案中，向受试者同时施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。在某些实施方案中，向受试者依序施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
在某些实施方案中，另外的治疗剂的剂量结合FcRn拮抗剂治疗逐渐减少。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂治疗全身性重症肌无力的一次或多次加重。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善全身性重症肌无力的选自由以下组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和呼吸衰竭。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善受试者的一种或多种选自由以下组成的组的治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和EuroQol5维(EQ-5D)评分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前使用相同量表测量的基线评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，选自由QMG、MG-ADL、MGC、MGQoL15r和EQ-5D组成的组的至少一个量表上的评分改善至少一分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少3分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少4分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少2分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少3分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGQoL15r评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线EQ-5D评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，EQ-5D评分改善。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低至少一种选自由以下组成的组的IgG抗体的血清水平：总血清IgG、抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是总血清IgG抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是抗AChR抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是抗MuSK抗体。在某些实施方案中，至少一种IgG抗体是抗LRP4抗体。
在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次，并且与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的至少一种IgG抗体的基线血清水平相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降低。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降低至少约25％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG抗体的血清水平降低至少约50％。
在某些实施方案中，受试者具有至少11分的QMG评分，其中总分的不超过25％归因于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。
在某些实施方案中，受试者具有至少5分的MG-ADL评分，其中总分的不超过25％归因于眼部症状，如在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。
在某些实施方案中，全身性重症肌无力对选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法无应答：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗(eculizumab)。
在某些实施方案中，受试者不耐受选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性(抗AChR抗体阳性)。在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性(抗AChR抗体阴性)。
在某些实施方案中，受试者为抗MuSK抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗MuSK抗体阴性。
在某些实施方案中，受试者为抗LRP4抗体阳性。在某些实施方案中，受试者为抗LRP4抗体阴性。
在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是成年人。
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中：
在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据本发明的该方面还提供用于治疗受试者的重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中：
在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR抗体)为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者为患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阳性。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且对结合肌肉特异性激酶的自身抗体(MuSK)为阴性。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
附图简单说明
图1描绘用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的研究设计的示意图。
图2是用于ARGX-113-1602II期临床试验方案的评估时间表。
图3是使用重症肌无力-活动(MG-ADL)评估标准评估MG症状的表。
图4描绘定量重症肌无力(QMG)测试表格。
图5描绘重症肌无力复合量表(MGC)评分表。
图6是评估15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)的表。
图7A是描绘人的ARGX-113血清水平的图。
图7B是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的总IgG血清水平的图。
图7C是描绘相对于基线水平的个体血清抗AChR自身抗体谱的图。
图8是描绘ARGX-113和安慰剂治疗11周后的IgG亚型血清水平的四个图。
图9是描绘用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中MG-ADL持续至少6周时期的至少2分改善的条形图。
图10是描绘在用如本文所述的安慰剂或ARGX-113治疗的患者中第29天的MG-ADL(ADL)评分和QMG评分从基线的变化的一对图。
图11A是描绘在11周内QMG、MG-ADL、MGC和MG-QoL15r从基线的变化的四个曲线图。值是平均值±标准误差。负评分指示临床改善。虚线描绘了临床显著性区域。X轴线上的箭头指示治疗施用的时间点；*星号指示从基线的统计学显著的变化(p≤0.05)。
图11B是描绘在第29天和第36天(即药物效应动力学作用最大的研究日)MG-ADL量表的结局测量的最低分改善的一对柱状图；显示至少规定值的临床改善的患者百分比指示在条形旁边。SE＝标准误差。
图12描绘用于ARGX-113III期临床试验方案的研究设计示意图。SOC，标准护理；EOS，研究结束。
图13描绘用于ADAPT研究(实施例4)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设计示意图。EoS，研究结束；Prim.EP，主要终点；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理；TCn，治疗周期(次数)；TCnB，治疗周期(次数)基线。
图14描绘用于ADAPT+研究(实施例5)中的ARGX-113III期临床试验方案的研究设计示意图。EOS，研究结束；ITSnV，治疗间序列(次数)访诊；SEB，研究进入基线；SOC，标准护理；TSnB，治疗序列(次数)基线；ITSnV，治疗序列(次数)访诊。
具体实施方式
本公开提供了治疗受试者的重症肌无力(特别包括全身性重症肌无力)的新颖方法。这些方法通常包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，相对于天然Fc区，分离的FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。在某些实施方案中，相对于野生型IgG Fc区，分离的FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。在某些实施方案中，相对于野生型IgG1 Fc区，分离的FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。
I.定义
除非本文另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。术语的含义和范围应当是清楚的，然而，如果出现任何潜在歧义，本文所提供的定义均优先于任何词典或外部定义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应当包括复数，且复数术语应当包括单数。通常，结合本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交使用的命名和它们的技术是本领域熟知且常用的那些。
为了更容易地理解本发明，首先定义某些术语。
如本文所用，术语“FcRn拮抗剂”是指包含Fc区(例如，本文所公开的变体Fc区)的任何试剂，所述试剂通过Fc区特异性结合FcRn并且抑制免疫球蛋白与FcRn的结合，条件是所述试剂不是天然存在的抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂不是全长IgG抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是单克隆抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是对FcRn特异性的互补决定区(CDR)为特征的单克隆抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是ARGX-113。
如本文所用，术语“Fc区”是指天然免疫球蛋白的由其两条重链的Fc结构域形成的部分。天然Fc区是同型二聚体的。
如本文所用，术语“变体Fc区”是指相对于天然Fc区具有一个或多个改变的Fc区。改变可包括氨基酸的取代、添加和/或缺失、另外部分的连接和/或天然聚糖的改变。在某些实施方案中，该术语涵盖同型二聚体Fc区，其中每个组成性Fc结构域均相同。在某些实施方案中，该术语涵盖异型二聚体Fc区，其中每个组成性Fc结构域均不同。此类异型二聚体Fc区的示例包括但不限于使用例如美国专利号8216805中所述的“杵臼(knob and hole)”技术制备的Fc区，所述美国专利以引用方式整体并入本文。该术语还涵盖单链Fc区域，其中组成性Fc结构域通过接头部分连接在一起，如例如美国专利申请公开2009/0252729A1和美国专利申请公开2011/0081345A1中所述，所述美国专利申请各自以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“Fc结构域”是指单个免疫球蛋白重链的部分，其开始于铰链区(正好位于木瓜蛋白酶切割位点的上游)并且结束于抗体C-末端。因此，完整Fc结构域包含铰链(例如，上铰链区、中铰链区和/或下铰链区)结构域、CH2结构域和CH3结构域的至少一部分。
如本文所用，术语“FcRn结合片段”指Fc区中足以赋予FcRn结合的部分。
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如，IgM)，所述免疫球蛋白分子包含四条多肽链，即通过二硫键互连的两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链均包含重链可变区(缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域(CH1、CH2和CH3)。每条轻链均包含轻链可变区(缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL)。VH区和VL区可进一步细分为被称为互补决定区(CDR)的超变区，它与更为保守的被称为框架区(FR)的区域交替。
如本文所用，术语“结合位点”包含负责选择性地结合目标靶抗原(例如，AChR)的多肽区。结合结构域包含至少一个结合位点。示例性结合结构域包括抗体可变结构域。抗体分子可包含单个结合位点或多个(例如，两个、三个或四个)结合位点。
术语“可变区”和“可变结构域”在本文中可互换使用，并且意在具有等同的含义。术语“可变”是指以下事实：可变结构域VH和VL的某些部分在抗体之间序列上有很大不同，并且用于每个特定抗体对其靶抗原的结合和特异性。然而，变异性并非均匀地分布于抗体的整个可变结构域中。它集中在VL结构域和VH结构域中的每一个中的称为“超变环”的三个区段中，所述区段形成抗原结合位点的一部分。Vλ轻链结构域的第一超变环、第二超变环和第三超变环在本文中被称为L1(λ)、L2(λ)和L3(λ)，并且可被定义为包含VL结构域中的残基24-33(L1(λ)，由9个、10个或11个氨基酸残基组成)、49-53(L2(λ)，由3个残基组成)和90-96(L3(λ)，由5个残基组成)(Morea等，Methods 20:267-279(2000))。Vκ轻链结构域的第一超变环、第二超变环和第三超变环在本文中被称为L1(κ)、L2(κ)和L3(κ)，并且可被定义为包含VL结构域中的残基25-33(L1(κ)，由6个、7个、8个、11个、12个或13个残基组成)、49-53(L2(K)，由3个残基组成)和90-97(L3(κ)，由6个残基组成)(Morea等，Methods 20:267-279(2000))。VH结构域的第一超变环、第二超变环和第三超变环在本文中称为H1、H2和H3，并且可被定义为包含VH结构域中的残基25-33(H1，由7个、8个或9个残基组成)、52-56(H2，由3个或4个残基组成)和91-105(H3，长度高度可变)(Morea等，Methods 20:267-279(2000)。
除非另有说明，否则术语L1、L2和L3分别是指VL结构域的第一超变环、第二超变环和第三超变环，并且涵盖从Vκ和Vλ同种型两者获得的超变环。术语H1、H2和H3分别是指VH结构域的第一超变环、第二超变环和第三超变环，并且涵盖从任何已知重链同种型(包括γ、ε、δ、α或μ)获得的超变环。
超变环L1、L2、L3、H1、H2和H3可各自包含“互补决定区”或“CDR”的一部分，如下文所定义的。术语“超变环”和“互补决定区”不是严格同义的，因为超变环(HV)是基于结构定义的，而互补决定区(CDR)是基于序列变异性定义的(Kabat等，具有免疫学重要性的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD.,1983)，并且在一些VH和VL结构域中，HV和CDR的限制可能不同。
VL和VH结构域的CDR通常可被定义为包含以下氨基酸：轻链可变结构域中的残基24-34(CDRL1)、50-56(CDRL2)和89-97(CDRL3)，以及重链可变结构域中的残基31-35或31-35b(CDRH1)、50-65(CDRH2)和95-102(CDRH3)；(Kabat等，具有免疫学重要性的蛋白质序列，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。因此，除非另有说明，否则HV可包含在相应的CDR内，本文中提到VH和VL结构域的“超变环”时，应被解释为还涵盖相应的CDR，且反之亦然。
可变结构域中较高度保守的部分被称为框架区(FR)，如下文所定义。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个由三个超变环连接的FR(分别为FR1、FR2、FR3和FR4)，主要采用β-折叠构型。各链中的超变环通过FR邻近保持在一起，并且与来自另一链的超变环一起促成抗体的抗原结合位点的形成。抗体的结构分析揭示了互补决定区形成的结合位点的序列和形状之间的关系(Chothia等，J.Mol.Biol.227:799-817(1992)；Tramontano等，J.Mol.Biol.215:175-182(1990))。尽管它们具有高度的序列变异性，但六个环中的五个环仅采用主链构象的小库，称为“规范结构”。这些构象首先由环的长度确定，其次由环中和框架区中某些位置处关键残基的存在确定，这些残基通过它们的堆积、氢键合或呈现不寻常的主链构象的能力确定构象。
如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”意指在重链多肽和轻链多肽两者的可变区内均发现的非邻接抗原结合位点。这些特定区域已由J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat等，具有免疫学重要性的蛋白质序列(1991)；Chothia等，J.Mol.Biol.196:901-917(1987)；和MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996)，其中当相互比较时，定义包括氨基酸残基的重叠或子集。涵盖如每篇上述参考文献所定义的CDR的氨基酸残基示于表1中用于比较。优选地，术语“CDR”是Kabat基于序列比较定义的CDR。
表1.CDR定义
如本文所用的术语“框架区”或“FR区”包含作为可变区的一部分但不是CDR的一部分的氨基酸残基(例如，使用CDR的Kabat定义)。因此，可变区框架的长度为约100-120个氨基酸，但仅包含那些在CDR以外的氨基酸。对于重链可变结构域的具体示例和对于如由Kabat等所定义的CDR，框架区1对应于可变区的涵盖氨基酸1-30的结构域；框架区2对应于可变区的涵盖氨基酸36-49的结构域；框架区3对应于可变区的涵盖氨基酸66-94的结构域；框架区4对应于可变区的从氨基酸103到可变区末端的结构域。轻链的框架区类似地被每个轻链可变区CDR分开。类似地，使用由Chothia等或McCallum等对CDR的定义，框架区边界被如上文所述的各自CDR末端分开。在优选的实施方案中，CDR如Kabat所定义。
在天然存在的抗体中，存在于每个单体抗体上的六个CDR是短的、非邻接的氨基酸序列，当抗体在水性环境中呈现其三维构型时，所述氨基酸序列特异性定位以形成抗原结合位点。重链可变结构域和轻链可变结构域的其余部分在氨基酸序列中显示较少的分子间变异性，并且被称为框架区。框架区主要采用β-折叠构象，CDR形成环，该环连接β-折叠结构，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。因此，这些框架区用于形成支架，该支架通过链间非共价相互作用将六个CDR在正确取向上定位。由定位的CDR形成的抗原结合位点限定了与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。该互补表面促进抗体与免疫反应性抗原表位的非共价结合。CDR的位置可由本领域普通技术人员容易地鉴别。
如本文所用，术语“EU位置”是指在Edelman,G.M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,63:78-85(1969)和Kabat等，“具有免疫学重要性的蛋白质序列”，U.S.Dept.Health andHuman Services，第5版，1991中所述的用于Fc区的EU编号惯例中的氨基酸位置。
如本文所用，术语“CH1结构域”是指免疫球蛋白重链的从约EU位置118-215延伸的第一(最氨基末端)恒定区结构域。CH1结构域与VH结构域相邻且在免疫球蛋白重链分子铰链区的氨基末端，并且不形成免疫球蛋白重链Fc区的一部分。
如本文所用，术语“铰链区”是指重链分子的将CH1结构域接合到CH2结构域的部分。该铰链区包含大约25个残基并且是柔性的，因此允许两个N-末端抗原结合区独立地移动。铰链区可细分为三个不同的结构域：上铰链结构域、中铰链结构域和下铰链结构域(Roux等，J.Immunol.161:4083(1998))。本公开的FcRn拮抗剂可包含铰链区的全部或一部分。
如本文所用，术语“CH2结构域”是指重链免疫球蛋白分子的从约EU位置231-340延伸的部分。
如本文所用，术语“CH3结构域”包括重链免疫球蛋白分子的从CH2结构域的C-末端(例如，从约位置341-446(EU编号系统))延伸大约110个残基的部分。
如本文所用，术语“FcRn”是指新生Fc受体。示例性FcRn分子包括由如RefSeq NM_004107中所示的FCGRT基因编码的人FcRn。
如本文所用，术语“CD16”是指抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcγRIII Fc受体。示例性CD16分子包括如RefSeq NM_000569中所述的人CD16a。
如本文所用，术语“游离半胱氨酸”是指在成熟FcRn拮抗剂中以基本上还原的形式存在的天然或工程化的半胱氨酸氨基酸残基。
如本文所用，术语“N-连接聚糖”是指与存在于Fc区的CH2结构域中的序列子(即，Asn-X-Ser或Asn-X-Thr序列，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸)中的天冬酰胺侧链中的氮(N)连接的N-连接聚糖。此类N-聚糖充分描述于例如Drickamer K和Taylor ME(2006)糖生物学导论(Introduction to Glycobiology)，第2版中，该文献以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“无岩藻糖基化”是指缺乏核心岩藻糖分子的N-连接聚糖，如US8067232中所述，该专利的内容以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“等分GlcNAc”是指具有连接到核心甘露糖分子的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)分子的N-连接聚糖，如美国专利号8021856中所述，该专利的内容以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“抗体介导的病症”是指由受试者中抗体的存在引起或加重的任何疾病或病症。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指本文所述的治疗性或预防性措施。“治疗”方法采用向受试者，例如具有抗体介导的疾病或病症(例如自身免疫疾病，诸如重症肌无力)或易患此类种疾病或病症的受试者施用根据本发明的FcRn拮抗剂，以便预防、治愈、延迟疾病或病症或复发性疾病或病症，降低其严重性，或改善其一种或多种症状，或以便将受试者的存活延长超过在不存在此类治疗的情况下所预期的存活。在某些实施方案中，“治疗(treat/treating/treatment)”是指降低重症肌无力或全身性重症肌无力的严重性或改善重症肌无力或全身性重症肌无力的一种或多种症状。
如本文所用，术语“受试者”是指任何人或非人动物。在某些实施方案中，术语“受试者”是指任何人或非人哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是成年人。如本文所用，“成年人”是年龄至少18岁的人。
如本文所用，术语“免疫粘附素”是指抗体样分子，其包含结合蛋白质(例如，受体、配体或细胞粘附分子)的具有Fc区的功能结构域。
本文使用许多缩写来描述本发明的各方面。下面是常用缩写的列表。
ACh 乙酰胆碱
AChE 抗胆碱酯酶抑制剂
AChR 乙酰胆碱受体
ADA 抗药物抗体
CI 置信区间
Cmax 最大观测血浆浓度
C谷 给药前观察到的浓度
FAS 全分析集
G平均 几何平均值
IV 静脉内
IVIg 静脉内免疫球蛋白
MG 重症肌无力
MG-ADL 重症肌无力日常生活活动
MGC 重症肌无力复合量表评分
MGFA 美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America)
MG-QOL 重症肌无力生活质量量表
MGQoL15r 15项重症肌无力生活质量量表[修订版]
PD 药物效应动力学
PK 药物代谢动力学
QMG 定量重症肌无力评分
SD 标准偏差
SoC 标准护理
tmax Cmax出现时间
II.重症肌无力
重症肌无力是一种公认的自身免疫疾病，据报道其患病率为在7500名个体中至少约有1名。主要特征是肌肉的虚弱和易疲劳性。MG的进程经常是可变的。可能发生加重和部分缓解，特别是在疾病发作后的前几年期间，并且不相关的感染或系统性病症经常导致肌无力性虚弱增加。
肌肉虚弱的分布具有特征模式。颅肌，特别是眼睑肌和眼外肌，通常在早期受累，并且复视和眼睑下垂是常见的初始症状。在约85％的患者中，虚弱变为全身性的，也影响肢体肌。
当MG的症状仅局限于上睑提肌、眼轮匝肌和动眼肌时，其被称为“眼MG”。
如本文所用，术语“全身性重症肌无力”或等同地“全身性MG”是指以虚弱为特征的重症肌无力，其不限于但可包括眼睑肌和眼外肌(上睑提肌、眼轮匝肌和/或动眼肌)。在某些实施方案中，术语“全身性重症肌无力”是指至少部分以至少一种肢体肌虚弱为特征的重症肌无力。在某些实施方案中，术语“全身性重症肌无力”是指至少部分以至少一种眼外肌虚弱和至少一种肢体肌虚弱为特征的重症肌无力。受影响的肌肉可包括眼睛、面部、下颌和喉部区域的肌肉；手臂和腿部(肢体)肌肉；和参与呼吸的肌肉(呼吸肌)。
如本文所用，“重症肌无力的加重”指患有重症肌无力的受试者的重症肌无力症状的客观恶化。这种客观的恶化可例如通过连续的体格检查来确定。或者或另外，这种客观的恶化可例如通过连续使用下文所讨论的定量临床评估工具中的任何一种或多种来确定。
如本文所用，“全身性重症肌无力的加重”指患有全身性重症肌无力的受试者的全身性重症肌无力症状的客观恶化。这种客观的恶化可例如通过连续的体格检查来确定。或者或另外，这种客观的恶化可例如通过连续使用下文所讨论的定量临床评估工具中的任何一种或多种来确定。
MG的诊断通常可使用一种或多种下列实验室测试来进行。在抗胆碱酯酶测试中，向患者施用抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的药物，诸如滕喜隆，之后肌无力肌肉(如眼外肌)的瞬时、客观改善的力量高度提示MG。电诊断测试也高度提示MG，其中重复神经刺激(3Hz)导致诱发应答的振幅显著(例如，>15％)降低。
抗AChR抗体的存在实际上是MG的诊断，所述抗AChR抗体存在于所有肌无力患者中的大约80％中，但仅存在于约50％的局限于眼肌的虚弱的患者中。在个体患者中，治疗诱导的抗体水平降低经常与临床改善相关。可使用一种或多种本领域公认的方法来测量AChR自身抗体，所述方法包括放射免疫沉淀测定和基于细胞的测定(参见Jacob等，Arch.Neurol.,2012；69:994-1001)以及ELISA测定和基于免疫沉淀的荧光测定(参见Yang等，J.Neurol.Sci.,2011；301:71-76)。
大约5-8％的重症肌无力患者对针对肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK，一种受体酪氨酸激酶)的抗体测试呈阳性。几乎所有这些患者都是乙酰胆碱受体(AChR)抗体阴性。El-Salem K等，Curr Treat Options Neurol 16(4):283(2014)。可用本领域公认的放射免疫沉淀和基于细胞的测定来鉴别MuSK自身抗体。
最近，已在没有可检测的抗AChR抗体或抗MuSK抗体的重症肌无力患者亚组(“双血清阴性”患者)中鉴别出针对低密度脂蛋白受体相关蛋白质4(LRP4)的自身抗体。集聚蛋白聚糖是一种大的蛋白聚糖，其最具特征的作用是在胚胎发生期间神经肌肉接头的发育中。LRP4与集聚蛋白相互作用，集聚蛋白的结合活化MuSK，这导致形成大多数(如果不是全部)突触后特化，包括在连接质膜中含有乙酰胆碱受体(AChR)的聚集物。Pevzner A等，JNeurol 259(3):427-35(2012)；Zhang B等，Arch Neurol 69(4):445-51(2012)。
在某些实施方案中，全身性MG的治疗包括与MG有关的一种或多种症状的改善或改进。与MG相关的症状包括肌肉的虚弱和易疲劳性。主要受MG影响的肌肉包括控制眼睛和眼睑运动、面部表情、咀嚼、说话、吞咽、呼吸、颈部运动和肢体运动的肌肉。
在其他实施方案中，MG的治疗包括用于MG进展的临床标志的改善。这些标志包括MG日常生活活动概况(MG-ADL)、用于疾病严重性的定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力复合量表(MGC)、负吸气力(NIF)、用力肺活量、MGFA干预后状态和其他生活质量测量。在某些实施方案中，MG-ADL是用于测量MG改善的主要评分。
美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统
美国重症肌无力基金会医学科学顾问委员会的任务组(Task Force of theMedical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation ofAmerica)在2000年公布了关于MG的临床研究标准的一系列建议。美国重症肌无力基金会公司医学科学顾问委员会的任务组，Neurology 55:16-23(2000)。该分类系统被设计为鉴别患有共有不同疾病临床特征或严重性的MG患者亚组，所述不同疾病临床特征或严重性可指示对疗法的不同预后或应答。
基于临床症状的MGFA分类系统如下：
类别临床症状
I任何眼肌虚弱。所有其他肌力均正常
II影响眼肌以外的肌肉的轻度虚弱。还可具有任何严重性的眼肌虚弱
IIa主要影响肢体肌、轴肌或两者。还可较少累及口咽肌、呼吸肌或两者
IIb主要影响口咽肌、呼吸肌或两者。还可较少或同等程度地累及肢体肌、轴肌或两者
III影响眼肌以外的肌肉的中度虚弱。还可具有任何严重性的眼肌虚弱
IIIa主要影响肢体肌、轴肌或两者。还可较少累及口咽肌、呼吸肌或两者
IIIb主要影响口咽肌、呼吸肌或两者。还可较少或同等程度地累及肢体肌、轴肌或两者
IV影响眼肌以外的肌肉的重度虚弱。还可具有任何严重性的眼肌虚弱
IVa主要影响肢体肌、轴肌或两者。还可较少累及口咽肌、呼吸肌或两者
IVb主要影响口咽肌、呼吸肌或两者。还可较少或同等程度地累及肢体肌、轴肌或两者
V除非在常规术后管理期间采用，否则由有或没有机械通气的插管限定
重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)评分
MG-ADL是评估MG症状和它们对日常活动的作用的8项患者报告量表。它评价进行不同的日常生活活动的能力，诸如说话、咀嚼、吞咽、呼吸、刷牙/梳理毛发、或从椅子上起立，并且它还评估复视和眼睑下垂。它是离散的定量变量，其中8项被评定为0到3，并且总评分可指向0到24；评分越高指示损伤越大。MG-ADL的8项来源于原13项QMG的基于症状的组成部分，以评估与MG的作用有关的继发于眼部(2项)、延髓(3项)、呼吸(1项)和粗大运动或肢体(2项)损伤的失能。在该功能状态量表(instrument)中，每个应答均被分级为0(正常)到3(最严重)。总MG-ADL评分的范围为0-24，其中较高的评分指示较严重的损伤。在某些实施方案中，患者MG-ADL的临床上有意义的改善是2分或更大的评分降低(例如，在6个月治疗后)。在某些实施方案中，患者MG-ADL的临床上有意义的改善是3分或更大的评分降低(例如，在6个月治疗后)。使用MG-ADL进行的评估不需要任何设备或培训，并且评分方案示于图3中。
定量重症肌无力(QMG)评分
QMG基于由国际残疾和健康分类.世界卫生组织国际功能、残疾和健康分类(ICF)(International Classification of Disability and Health.World HealthOrganization,International Classification of Functioning,Disability,andHealth(ICF)，第1版，世界卫生组织(2001)，可于who.int/classifications/icf/en/在线获得)所定义的身体功能和结构的损伤来对疾病严重性进行定量。它由评估眼部功能、延髓功能和肢体功能的13个项目组成。在13个项目中，6个是以秒测量的耐久性定时测试。每个项目具有0-3的可能评分。总的可能评分是39，其中较高的评分指示较严重的损伤。它基于前哨肌肉群的定量测试来评估肢体功能。它需要最少的设备，诸如肺量计、适配肺量计的吹嘴(mouthpiece)、鼻夹、秒表、吞咽测试用的杯和水、测角仪、测力仪，并且基于医师的检查。图4显示典型的QMG测试表格。在某些实施方案中，患者QMG评分的临床上有意义的改善将是5分或更大的评分降低(例如，在6个月治疗后)。
重症肌无力复合量表(MGC)评分
MGC具有组合内科医师检查和患者报告结局的10个项目。2个眼部项目来源于QMG。基于临床史，它具有关于肌力的3个项目(三角肌、髋屈肌和颈屈肌或伸肌)和关于延髓功能的4个项目(吞咽功能、咀嚼功能、呼吸功能和言语功能)。每个项目均在具有4个可能类别的顺序量表上被评分，但项目被加权，因此延髓损伤权重大于眼损伤。由检查医师测量的损伤包括眼睑下垂或向上凝视、复视、闭眼、颈部屈曲、肩部外展和髋部屈曲。MGC下的患者报告结局是说话、咀嚼、吞咽和呼吸。最大可能的评分是50，其中较高的评分反映较严重的损伤。被测试的项目示于图5中。在某些实施方案中，患者MGC的临床上有意义的改善将是3分或更大的评分降低(例如，在6个月治疗后)。
15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)
15项重症肌无力生活质量量表[修订](MGQoL15r)是患者应答的生活质量量表或调查，并针对MG特异性心理健康和社会功能。它是待由患者完成的使用3个响应选项的简短问卷。MGQoL15r有助于告知临床医生患者对MG相关功能障碍的程度和不满意的感知。每个项目均根据其频率被评分为0到2，最大评分为30。图6中显示患者应当提供响应以评估他们的生活质量的问题。在某些实施方案中，患者MG-QOL 15的临床上有意义的改善将是评分的降低(例如，在6个月治疗后)。
EuroQol 5维(EQ-5D)评分
EQ-5D问卷是非常简单的总体健康评估量表，并且由两个组成部分构成：健康状态描述和评价。在描述部分中，健康状态按照五个维度(5D)来测量：移动性、自我护理、平常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。移动性维度询问人的行走能力。自我护理维度询问自己洗涤或穿衣的能力，而平常活动维度测量“在工作、学习、家务、家庭或休闲活动”中的表现。在疼痛/不适维度中，问卷询问人有多大疼痛或不适，并且在焦虑/抑郁维度中，问卷询问人有多焦虑或抑郁。应答者使用三级(EQ-5D-3L)或五级(EQ-5D-5L)量表针对每个维度对他们的严重性程度进行自我评定。因此，使用原始的三级量表，人的健康状态可由11111(在所有维度上都没有问题)到33333(在所有维度上都有极端问题)范围的5位数来定义。12321指示在移动性和焦虑/抑郁方面没有问题，在自我护理和疼痛/不适方面有轻微问题，且在平常活动方面有极端问题。潜在地存在243(＝35)种不同的健康状态。在评价部分中，应答者使用视觉模拟量表(EQ-VAS)来评价他们的总体健康状态，该视觉模拟量表指示沿着两个终点之间的连续线的位置。在某些实施方案中，患者EQ-5D的临床上有意义的改善将反映为评分增加(例如，在1个月治疗后)。
目前MG治疗的主要依靠是AChE抑制剂、免疫抑制剂和免疫调节疗法。在该疾病的轻度形式中，最初使用AChE抑制剂。这些药剂包括吡啶斯的明(pyridostigmine)、新斯的明(neostigmine)和滕喜隆(edrophonium)，并且它们的有效性变化很大。用皮质类固醇治疗患有全身性MG的患者。遗憾的是，皮质类固醇的特征通常在于作用的延迟起效。由于皮质类固醇的多种副作用，因此推荐其最低有效剂量用于长期治疗，这经常被指示用于诸如MG的慢性病状。其他非类固醇免疫抑制(NSID)剂是常用的，并且包括硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、环环孢霉素、环磷酰胺和利妥昔单抗(rituximab)。然而，这些药物中的许多的有效性在患者之间变化很大，需要长时间才能起效，并且具有许多不良后果。Gilhus NE等，Autoimmune Dis.2011:847393(2011)。
对于MG加重的短期治疗，以及当期望实现快速临床应答时，使用血浆交换(PE)、免疫吸附和IVIg。血浆交换暂时降低循环抗AChR抗体的浓度，并且在大多数患者中产生大约几天的改善。通常，每隔一天进行去除一到两个血浆体积的一次交换，最多达总共四到六次，以改善肌力或改善肌无力危象。遗憾的是，这种治疗是侵入性的，并且具有常见的副作用，诸如低血压、感觉异常、感染和血栓性并发症。IVIg广泛用于患有加重的MG的患者，并且来自随机对照研究的数据显示类似于PE的功效。IVIg产生改善的机理尚不清楚，但两种重要的可能性是与自身抗体的竞争(即，FcRn结合)和Fc受体结合。重要的是注意到，当与IVIg比较时，对于PE和免疫吸附观察到更高程度的自身抗体减少、更快的起效且更好的临床功效。快速起效对于治疗经历加重的患者是重要的。Liu J等，Ther.Apher.Dial.14(2):153-160(2009)；Meriggioli MN等，Lancet Neurol.8(5):475-490(2009)。
在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少1分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少2分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少3分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少4分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少5分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少6分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少7分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少8分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少9分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少10分。
在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少1分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少2分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少3分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少4分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少5分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少6分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少7分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少8分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少9分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使QMG评分改善至少10分。
在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少1分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少2分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少3分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少4分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少5分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少6分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少7分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少8分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGC评分改善至少9分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MG-ADL评分改善至少10分。
在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少1分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少2分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少3分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少4分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少5分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少6分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少7分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少8分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少9分。在某些实施方案中，重症肌无力或全身性重症肌无力加重的成功治疗使MGQoL15r评分改善至少10分。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善受试者的一种或多种选自由以下组成的组的重症肌无力治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和EuroQol 5维(EQ-5D)评分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少3分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，QMG评分降低至少4分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少2分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MG-ADL评分降低至少3分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分降低至少4分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MGC评分降低至少5分。
在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，MGQoL15r评分改善。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MGQoL15r评分降低至少3分。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8第、第15天、第22天、第29天或第36天，MGQoL15r评分降低至少4分。
在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂改善全身性重症肌无力的选自由以下组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和呼吸衰竭。
III.FcRn拮抗剂
本文所公开的方法通常包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。FcRn拮抗剂在体内抑制含Fc试剂(例如，抗体和免疫粘附素)与FcRn的结合，这导致含Fc试剂的降解速率增加，以及伴随地，这些试剂的血清水平降低。
在某些实施方案中，相对于天然Fc区，FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn(例如，本文所公开的FcRn拮抗剂)。通常，这些FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段，其相对于天然Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。在某些实施方案中，相对于野生型IgG Fc区，例如野生型IgG1 Fc区，FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。在某些实施方案中，相对于野生型人IgGFc区，例如野生型人IgG1 Fc区，FcRn拮抗剂以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn。
i.具有FcRn结合活性的变体Fc区
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂是包含变体Fc区或其FcRn结合片段、或由变体Fc区或其FcRn结合片段组成的抗体或Fc片段。
在某些实施方案中，变体Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是变体IgG1 Fc区。
在某些实施方案中，变体Fc区是变体人IgG Fc区。在某些实施方案中，变体Fc区是人变体IgG1 Fc区。
在某些实施方案中，分离的变体Fc区(例如，包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y的变体Fc区)是在体内比包含相同变体Fc区的全长抗体更有效的FcRn拮抗剂。因此，在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不是全长抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不包含抗体可变结构域。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物不包含抗体可变结构域或CH1结构域。然而，在某些实施方案中，FcRn拮抗剂组合物可包含连接到一个或多个另外的结合结构域或部分(包括抗体可变结构域)的变体Fc区。
可改变任何Fc区以产生用于本文所公开的FcRn拮抗剂组合物中的变体Fc区。通常，Fc区或其FcRn结合片段来自人免疫球蛋白。然而，应当理解，Fc区可来源于任何其他哺乳动物物种的免疫球蛋白，所述哺乳动物物种包括例如，骆驼科动物物种、啮齿类动物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)或非人灵长类动物(例如黑猩猩、猕猴)物种。此外，Fc区或其部分可来源于任何免疫球蛋白类别，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何免疫球蛋白同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在某些实施方案中，Fc区是IgG Fc区(例如，人IgG区)。在某些实施方案中，Fc区是IgG1 Fc区(例如，人IgG1区)。在某些实施方案中，Fc区是包含几个不同Fc区的部分的嵌合Fc区。嵌合Fc区的适合示例陈述于美国专利申请公开2011/0243966A1中，该美国专利申请公开以引用方式整体并入本文中。各种Fc区基因序列(例如，人恒定区基因序列)可以公开可得的保藏物形式获得。应当理解，本发明的范围涵盖Fc区的等位基因、变体和突变。
Fc区可进一步截短或内部缺失以产生其最小FcRn结合片段。可使用任何本领域公认的结合测定法(例如，ELISA)来确定Fc区片段结合FcRn的能力。
为了增强本文所公开的FcRn拮抗剂的可制造性，优选组成性Fc区不包含任何非二硫键键合的半胱氨酸残基。因此，在某些实施方案中，Fc区不包含游离半胱氨酸残基。
相对于天然Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性特异性结合FcRn的任何Fc变体或其FcRn结合片段可用于本文所公开的FcRn拮抗剂组合物中。在某些实施方案中，变体Fc区包含赋予期望特征的氨基酸改变、取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，变体Fc区或片段包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。可用于变体Fc区中的氨基酸序列的非限制性示例示于本文的表2中。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列组成。
SEQ ID NO:2表示FcRn拮抗剂ARGX-113的Fc结构域的氨基酸序列。参见美国专利申请公开2015/0218239和WO 2015/100299，其以引用方式并入本文。SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:3表示FcRn拮抗剂ARGX-113的Fc结构域的氨基酸序列的某些变体。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。在某些实施方案中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:1组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:2组成。
在某些实施方案中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:3组成。
表2.变体Fc区的非限制性示例的氨基酸序列
ii.抗FcRN抗体
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是对FcRn特异的单克隆或工程化抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是对人FcRn特异的单克隆或工程化抗体。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是对FcRn特异的单克隆或工程化抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂是对人FcRn特异的单克隆或工程化抗体的抗原结合片段。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含重链(HC)免疫球蛋白可变结构域序列和轻链(LC)免疫球蛋白可变结构域序列，其中HC包含：HC CDR1，其包含选自由EYAMG(SEQ ID NO:4)和VYAMG(SEQ ID NO:5)组成的组的氨基酸序列或由其组成，HC CDR2，其包含选自由SIGSSGGQTKYADSVKG(SEQ ID NO:6)和SIGSSGGPTKYADSVKG(SEQ ID NO:7)组成的组的氨基酸序列或由其组成，和HC CDR3，其包含选自由LSTGELY(SEQ ID NO:8)、LSIRELV(SEQ IDNO:9)、LSIVDSY(SEQ ID NO:10)、LSLGDSY(SEQ ID NO:11)和LAIGDSY(SEQ ID NO:12)组成的组的氨基酸序列或由其组成；并且LC包含：LC CDR1，其包含氨基酸序列TGTGSDVGSYNLVS(SEQ ID NO:13)或由其组成，LC CDR2，其包含氨基酸序列GDSQRPS(SEQ ID NO:14)或由其组成，和LC CDR3，其包含氨基酸序列CSYAGSGIYV(SEQ ID NO:15)或由其组成。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含(1)轻链可变区，其包含CDR L1、CDR L2和CDRL3；以及(2)重链可变区，其包含CDR H1、CDR H2和CDR H3，其中所述CDR L1的氨基酸序列相对于TGTGSDVGSYNLVS(SEQ ID NO:13)的序列具有不超过两个氨基酸取代，所述CDR L2的氨基酸序列相对于GDSERPS(SEQ ID NO:16)的序列具有不超过一个氨基酸取代，所述CDR L3的氨基酸序列相对于SSYAGSGIYV(SEQ ID NO:17)的序列具有不超过一个氨基酸取代，所述CDR H1的氨基酸序列相对于选自由TYAMG(SEQ ID NO:18)、DYAMG(SEQ ID NO:19)和NYAMG(SEQ ID NO:20)组成的组的序列具有不超过一个氨基酸取代，所述CDR H2的氨基酸序列相对于选自由SIGSSGAQTRYADS(SEQ ID NO:21)、SIGASGSQTRYADS(SEQ ID NO:22)、SIGASGAQTRYADS(SEQ ID NO:23)和SIGASGGQTRYADS(SEQ ID NO:24)组成的组的序列具有不超过两个氨基酸取代，并且所述CDR H3的氨基酸序列相对于LAIGDSY(SEQ ID NO:25)的序列具有不超过一个氨基酸取代。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含重链(HC)免疫球蛋白可变结构域序列和轻链(LC)免疫球蛋白可变结构域序列，其中：HC包含：HC CDR1，其包含氨基酸序列GFTFSNYGMV(SEQ ID NO:26)或由其组成，HC CDR2，其包含氨基酸序列YIDSDGDNTYYRDSVKG(SEQ ID NO:27)或由其组成，和HC CDR3，其包含氨基酸序列GIVRPFLY(SEQ ID NO:28)或由其组成；并且LC包含：LC CDR1，其包含氨基酸序列KSSQSLVGASGKTYLY(SEQ ID NO:29)或由其组成，LCCDR2，其包含氨基酸序列LVSTLDS(SEQ ID NO:30)或由其组成，和LC CDR3，其包含氨基酸序列LQGTHFPHT(SEQ ID NO:31)或由其组成。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含重链(HC)免疫球蛋白可变结构域序列和轻链(LC)免疫球蛋白可变结构域序列，其中：HC包含：HC CDR1，其包含氨基酸序列SYGIS(SEQ IDNO:32)或由其组成，HC CDR2，其包含氨基酸序列EIYPRSGNTYYNEKFKG(SEQ ID NO:33)或由其组成，HC CDR3，其包含选自由SEQ ID NO:34-50组成的组的氨基酸序列或由其组成；并且LC包含：LC CDR1，其包含氨基酸序列KASDHINNWLA(SEQ ID NO:51)或由其组成，LC CDR2，其包含氨基酸序列GATSLET(SEQ ID NO:52)或由其组成，和LC CDR3，其包含选自由SEQ IDNO:53-57组成的组的氨基酸序列或由其组成。
表3.FcRn拮抗剂CDR氨基酸序列
iii.其他Fc修饰
在某些实施方案中，本发明的FcRn拮抗剂可包含另外的Fc修饰。例如，FcRn拮抗剂可包含对另外的Fc受体具有改变的(例如，增加的或降低的)结合亲和力的变体Fc区。变体Fc区可具有改变的(例如，增加或降低的)对一种或多种Fcγ受体的结合亲和力，所述Fcγ受体例如FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)和FcγRIIIB(CD16b)。可采用任何本领域公认的改变对另外的Fc受体的亲和力的手段。在某些实施方案中，改变变体Fc区的氨基酸序列。
在某些实施方案中，Fc区变体包含在一个或多个选自由234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333和334组成的组的位置处的非天然存在的氨基酸残基，所述位置如通过Kabat中所述的EU索引所编号。任选地，Fc区可包含本领域技术人员已知的在另外和/或替代位置处的非天然存在的氨基酸残基(参见，例如，美国专利号5,624,821、6,277,375和6,737,056；以及PCT专利公开WO 01/58957、WO 02/06919、WO 04/016750、WO 04/029207、WO 04/035752和WO 05/040217，其内容以引用方式整体并入本文)。
在某些实施方案中，变体Fc区域包含至少一个选自由以下组成的组的非天然存在的氨基酸残基：234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、2401、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L 243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y和332A，如通过如Kabat中所述的EU索引所编号。任选地，Fc区可包含本领域技术人员已知的另外和/或替代的非天然存在的氨基酸残基(参见，例如，美国专利号5,624,821、6,277,375和6,737,056；以及PCT专利公开WO 01/58957、WO 02/06919、WO04/016750、WO 04/029207、WO 04/035752和WO 05/040217，其内容以引用方式整体并入本文)。
可用于本文所公开的FcRn拮抗剂中的其他已知的Fc变体包括但不限于以下文献中所公开的那些：Ghetie等，1997,Nat.Biotech.15:637-40；Duncan等，1988,Nature 332:563-564；Lund等，1991,J.Immunol.147:2657-2662；Lund等，1992,Mol.Immunol.29:53-59；Alegre等，1994,Transplantation 57:1537-1543；Hutchins等，1995,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:11980-11984；Jefferis等，1995,Immunol.Lett.44:111-117；Lund等，1995,FASEB J.9:115-119；Jefferis等，1996,Immunol.Lett.54:101-104；Lund等，1996,J.Immunol.157:4963-4969；Armour等，1999,Eur.J.Immunol.29:2613-2624；Idusogie等，2000,J.Immunol.164:4178-4184；Reddy等，2000,J.Immunol.164:1925-1933；Xu等，2000,Cell.Immunol.2000:16-26；Idusogie等，2001,J.Immunol.166:2571-2575；Shields等，2001,J Biol.Chem.276:6591-6604；Jefferis等，2002,Immunol.Lett.82:57-65；Presta等，2002,Biochem.Soc.Trans.30:487-490)；美国专利号5,624,821、5,885,573、5,677,425、6,165,745、6,277,375、5,869,046、6,121,022、5,624,821、5,648,260、6,528,624、6,194,551、6,737,056、6,821,505、6,277,375；美国专利公开号2004/0002587；以及PCT公开WO 94/29351、WO 99/58572、WO 00/42072、WO 02/060919、WO 04/029207、WO 04/099249和WO 04/063351，这些文献的内容以引用方式整体并入本文。
在某些实施方案中，变体Fc区是异型二聚体，其中组成性Fc结构域彼此不同。产生Fc异型二聚体的方法是本领域已知的(参见例如US8216805，其以引用方式整体并入本文)。在某些实施方案中，变体Fc区是单链Fc区，其中组成性Fc结构域通过接头部分连接在一起。产生单链Fc区的方法是本领域已知的(参见例如US20090252729A1和US20110081345A1，其各自以引用方式整体并入本文)。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含含有N-连接聚糖(例如，在EU位置297处)的变体Fc区。在这种情况下，通过改变聚糖结构，有可能增加FcRn拮抗剂对CD16a的结合亲和力。Fc区的N-连接聚糖的改变是本领域众所周知的。例如，已证明具有等分GlcNAc结构的无岩藻糖基化的N-连接聚糖或N-聚糖展现出增加的对CD16a的亲和力。因此，在某些实施方案中，N-连接聚糖是无岩藻糖基化的。可使用任何本领域公认的手段来实现无岩藻糖基化。例如，FcRn拮抗剂可在缺乏岩藻糖基转移酶的细胞中表达，使得岩藻糖不被添加到变体Fc区在EU位置297处的N-连接聚糖上(参见例如US 8,067,232，其内容以引用方式整体并入本文)。在某些实施方案中，N-连接聚糖具有等分GlcNAc结构。可用任何本领域公认的手段来实现等分GlcNAc结构。例如，FcRn拮抗剂可在表达β1-4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(GnTIII)的细胞中表达，使得将等分GlcNAc添加到变体Fc区在EU位置297处的N-连接聚糖上(参见例如US 8021856，其内容以引用方式整体并入本文)。另外或备选地，还可通过体外酶促手段实现N-连接聚糖结构的改变。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中多个FcRn拮抗剂分子的至少50％(任选地，至少60％、70％、80％、90％、95％或99％)包含变体Fc区或其FcRn结合片段，该变体Fc区或其FcRn结合片段包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中多个FcRn拮抗剂分子的至少50％(任选地，至少60％、70％、80％、90％、95％或99％)包含变体Fc区或其FcRn结合片段，该变体Fc区或其FcRn结合片段包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的N-连接聚糖。
在某些实施方案中，变体Fc区不包含N-连接聚糖。这可使用任何本领域公认的方法来实现。例如，Fc变体可在不能N-连接糖基化的细胞中表达。另外或备选地，可改变Fc变体的氨基酸序列以防止或抑制N-连接的糖基化(例如，通过NXT序列子的突变)。或者，Fc变体可在非细胞系统中合成(例如，化学合成)。
在某些实施方案中，可修饰FcRn拮抗剂分子，例如，通过将分子(例如，结合或成像部分)共价附着到FcRn拮抗剂，使得共价附着不阻止FcRn拮抗剂特异性结合FcRn。例如，但不作为限制，可通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护性封闭基团衍生化、蛋白水解切割、连接到细胞配体或其他蛋白质等来修饰FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂包含连接到半衰期延长剂的变体Fc区。如本文所用，术语“半衰期延长剂”是指当连接到本文所公开的FcRn拮抗剂时增加FcRn拮抗剂的半衰期的任何分子。任何半衰期延长剂均可连接(共价或非共价)到FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，半衰期延长剂是聚乙二醇或人血清白蛋白。在某些实施方案中，FcRn拮抗剂连接到特异性结合存在于受试者中的半衰期延长剂的结合分子，诸如血液携带的分子或细胞，诸如血清白蛋白(例如，人血清白蛋白)、IgG、红细胞等。
IV.治疗全身性重症肌无力的方法
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法。这些方法通常包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的分离的FcRn拮抗剂。本公开进一步提供分离的FcRn拮抗剂在制造用于治疗受试者的全身性重症肌无力的药物中的用途。
给药和施用途径
如本文所示，多次重复给药方案出乎意料地优于单剂量。因此，在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂至少两次。在某些实施方案中，以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或11天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，在22天内向受试者施用FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。在某些实施方案中，以每3天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以每7天一次的频率向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，每7天向受试者施用FcRn拮抗剂，持续22天(即，在第1天、第8天、第15天和第22天)。
如本文所示，以约1mg/kg到约200mg/kg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂出乎意料地有效。因此，在某些实施方案中，以约1mg/k到约200mg/kg(例如，1mg/kg到200mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约1mg/kg、2mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、70mg/kg或200mg/kg(例如，1mg/kg、2mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、70mg/kg或200mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约5mg/kg(例如，5mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约10mg/kg(例如，10mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约20mg/kg(例如，20mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，以约25mg/kg(例如，25mg/kg)的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以选自由每剂约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg和1200mg组成的组的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以每剂约150mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以每剂约300mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，以每剂约450mg的剂量向受试者施用FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，每7天向受试者施用10mg/kg FcRn拮抗剂，持续22天(即，在第1天、第8天、第15天和第22天)。
由于重症肌无力是慢性疾病，因此在某些实施方案中，向受试者施用至少一个另外剂量的FcRn拮抗剂。例如，可每周、每两周、每三周、每四周、每6周、每8周、每12周或按照上述任何一项的中间时间表向受试者施用一个或多个额外剂量的FcRn拮抗剂。可基于临床症状调整剂量时间表。
由于重症肌无力是慢性疾病，因此在某些实施方案中，向受试者施用至少一个另外剂量的FcRn拮抗剂。例如，可取决于临床症状，根据需要向受试者施用一个或多个额外剂量的FcRn拮抗剂。以这种方式，临床医生或受试者可根据个体受试者的需要来调整剂量。
可通过任何手段向受试者施用FcRn拮抗剂。施用方法包括但不限于静脉内途径、皮下途径、真皮内途径、肌内途径、腹膜内途径、鼻内途径、硬膜外途径和经口途径。该组合物可例如通过输注或快速浓注施用。在某些实施方案中，通过静脉内输注施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，通过皮下注射施用FcRn拮抗剂。在某些实施方案中，向受试者静脉内施用第一剂量，并且皮下施用一个或多个后续剂量。
在各种实施方案中，以多阶段给药方案施用FcRn拮抗剂。例如，在各种实施方案中，多阶段给药方案包括第一阶段和第二阶段。在某些实施方案中，第一阶段是诱导阶段，并且包括向受试者施用1-5剂量的FcRn拮抗剂，持续1-10周，例如，1个月。在某些实施方案中，以约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg施用诱导阶段剂量。在某些实施方案中，静脉内施用诱导阶段剂量。诱导阶段通过施用第一维持阶段剂量的FcRn拮抗剂而结束。
在某些实施方案中，诱导阶段持续2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。在某些实施方案中，该阶段持续2到6周。在某些实施方案中，诱导阶段持续5周。根据某些实施方案，任一周给予的剂量均高于前一周。在其他实施方案中，剂量保持数周相同，然后增加。在一些实施方案中，剂量在前1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或9周保持相同，然后增加。在某些实施方案中，剂量在前4周保持相同。
在某些实施方案中，第二阶段是维持阶段，并且包括每一周或两周一次向受试者施用50mg到500mg(例如，150mg或300mg)，持续2周、4周、6周、8周、12周、26周，或只要重症肌无力持续即施用。在其他实施方案中，维持阶段包括每两周一次向受试者施用50mg到500mg(例如，150mg或300mg)的FcRn拮抗剂，持续2个月、4个月、6个月、8个月、12个月、2年、三年、4年、5年或持续受试者的剩余寿命。在其他实施方案中，维持阶段包括一旦诱导阶段完成，每月两次(每两周)皮下施用约50-500mg(例如，150mg或300mg)的FcRn拮抗剂。在一些实施方案中，维持阶段包括取决于临床症状，根据需要向受试者施用FcRn拮抗剂。以这种方式，临床医生或受试者可根据个体受试者的需要来调整剂量。
在某些实施方案中，维持阶段可持续6周到受试者生命。根据其他实施方案，维持阶段持续26-52周、26-78周、26-104周、26-130周、26-156周、26-182周、26-208周或更长。在其他实施方案中，维持阶段持续大于26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、78周、104周、130周、156周或182周。根据其他实施方案，维持阶段持续大于1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、50年、55年、60年、65年、70年、75年、80年或更多年。在某些实施方案中，维持阶段持续受试者生命的剩余时间。
在某些实施方案中，多阶段给药方案包括“逐渐减少”阶段，其中FcRn拮抗剂的剂量随各后续剂量而减少。逐渐减少阶段可在受试者已展现出MG的一种或多种症状的改善之后发生。在某些实施方案中，该逐渐减少阶段可包括除FcRn拮抗剂之外的替代疗法(例如，类固醇疗法、IVIg或血浆交换)。
在某些实施方案中，多阶段给药方案包括“再治疗”阶段。再治疗阶段可在受试者已停止用FcRn拮抗剂治疗一段延长的时间(例如，3个月、6个月、1年或更长)后或在受试者已开始(但不完全完成)逐渐减少阶段后发生。在某些实施方案中，当MG患者必须经历挽救程序以维持临床稳定性时，使用该再治疗阶段，并且包括施用血浆交换和/或给予IVIg。在这一阶段，在血浆交换后，施用一定剂量的FcRn拮抗剂以替代血浆交换中损失的药物。根据某些实施方案，该挽救后剂量是50到500mg的FcRn拮抗剂(例如，150mg或300mg)。根据某些实施方案，该挽救后剂量为约150mg。在另一实施方案中，在该挽救后阶段或第三阶段中，在血浆置换完成后(例如，在血浆置换的6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内)施用300mg剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前一个或多个诱导剂量，并且皮下施用一个或多个后续维持剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个诱导剂量，并且向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续维持剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用前4个诱导剂量，并且向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续维持剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约10mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的方法中的分离的FcRn拮抗剂，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约10mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约20mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的方法中的分离的FcRn拮抗剂，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约20mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的方法中的分离的FcRn拮抗剂，该方法包括向受试者施用多个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约150mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在一个方面，本公开提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，该方法包括向受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg/kg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力。本公开还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力的方法中的分离的FcRn拮抗剂，该方法包括向受试者施用超过一个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中以每剂约10mg/kg的剂量向受试者静脉内施用一个或多个剂量的FcRn拮抗剂，并且以每剂约300mg的剂量向受试者皮下施用一个或多个后续剂量的FcRn拮抗剂。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用1个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用2个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用3个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用1个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用2个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用3个后续剂量。
在某些实施方案中，向受试者静脉内施用4个剂量，并且向受试者皮下施用4个后续剂量。
在某些实施方案中，以选自由约每天、约每周、约每两周和约每月组成的组的频率施用一个或多个皮下剂量。
在某些实施方案中，FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐减少的剂量被施用。
本文所公开的方法可降低天然存在的自身抗体(诸如抗AChR)的血清水平。因此，在一个方面，本公开提供治疗患有抗体介导的病症(例如自身免疫疾病，诸如全身性重症肌无力)的受试者的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本文所公开的FcRn拮抗剂组合物。在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体的血清水平。在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低抗MuSK抗体的血清水平。在某些实施方案中，施用分离的FcRn拮抗剂降低抗LRP4抗体的血清水平。在某些实施方案中，与在第1天施用分离的FcRn拮抗剂之前测量的至少抗体的基线血清水平相比，该抗体的血清水平在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天降低。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG的血清水平降低至少约25％到至少约95％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种IgG的血清水平降低至少约50％到至少约95％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，至少一种抗AchR抗体的血清水平降低至少约50％到至少约85％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，抗MuSK抗体的血清水平降低至少约50％到至少约85％。在某些实施方案中，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，抗LRP4抗体的血清水平降低至少约50％到至少约85％。
在某些实施方案中，向受试者同时施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。在某些实施方案中，向受试者依序施用FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
在某些实施方案中，另外的治疗剂的剂量结合FcRn拮抗剂治疗逐渐减少。这在待逐渐减少的另外的治疗剂是皮质类固醇的情况下尤其有用。
患者选择
本公开的方法特别适合于治疗受试者的全身性重症肌无力。因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括选择用于治疗的患者，该患者已被诊断为患有全身性重症肌无力和/或展现出一种或多种与全身性重症肌无力相关的症状。在本公开的某些方面，可选择全身性MG患者群体亚组用于治疗。例如，可针对一种或多种附加特征的存在来选择患者。在某些实施方案中，这些患者可展现出一种或多种特征，这些特征使得他们比一般MG患者群体更难以治疗。
(a)评价评分
在某些实施方案中，MG患者可展现出如由一种或多种选自由以下组成的组的重症肌无力治疗评价评分所反映的高度损伤：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和EuroQol 5维(EQ-5D)评分。在某些实施方案中，MG患者可展现出至少5的MG-ADL评分。在某些实施方案中，总MG-ADL评分为至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20。在某些实施方案中，MG患者可展现出至少10的QMG评分。在某些实施方案中，总QMG评分为至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少20、至少25或至少30。在某些实施方案中，MG患者可展现出至少10的MGC评分。在某些实施方案中，MGC评分为至少15、至少20、至少25、至少30、至少35或至少40。在某些实施方案中，MG患者可展现出至少10的MGQol15r评分。在某些实施方案中，MGQol15r评分为至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少20或至少25。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者可在一段时间内展现出一种或多种MG症状的加重。在某些实施方案中，尽管用标准护理疗法治疗，但MG患者仍可展现出一种或多种MG症状的加重。
在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少1分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少2分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少3分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少4分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少5分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少6分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少7分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少8分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少9分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MG-ADL评分有至少10分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。
在某些实施方案中，当QMG评分有至少1分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少2分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少3分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少4分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少5分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少6分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少7分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少8分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少9分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当QMG评分有至少10分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。
在某些实施方案中，当MGC评分有至少1分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少2分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少3分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少4分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少5分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少6分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少7分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少8分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少9分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGC评分有至少10分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。
在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少1分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少2分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少3分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少4分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少5分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少6分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少7分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少8分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少9分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。在某些实施方案中，当MGQoL15r评分有至少10分恶化时，存在重症肌无力或全身性重症肌无力的加重。
(b)自身抗体
在其他实施方案中，MG患者可被选择为有一种或多种自身抗体的存在或缺失。实际上，可基于特定自身抗体的存在将全身性MG分类为多种亚型。
在一个实施方案中，MG患者被选择为对针对乙酰胆碱受体(AChR)抗体的自身抗体的存在为阳性(“AChR血清阳性”或“AChR相关MG”)。在某些实施方案中，AChR相关的MG患者被选择为对乙酰胆碱受体(AChR)抗体和抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)的抗体两者为“双血清阳性”。在某些实施方案中，AChR相关的MG患者被选择为对AChR为血清阳性并且对MuSK为血清阴性。AChR相关MG具有双峰年龄模式的发病率，在约30岁的年轻成年人中达到峰值，然后随着50岁以上年龄的增长，发病率稳步上升(Heldal等，血清阳性重症肌无力：一项全国性流行病学研究(Seropositive myasthenia gravis:a nationwide epidemiologicstudy).Neurology.2009；73:150-151)。
在其他实施方案中，MG患者被选择为对针对MuSK受体的自身抗体的存在为阳性(“MuSK血清阳性”或“MuSK相关MG”)。在某些实施方案中，MuSK相关的MG患者被选择为对AChR为血清阴性。已在大约三分之一的AChR相关的MG患者中检测到MuSK抗体(参见Niks等，J.Neurol.Neurosurg Psychiatry,2007；78:417-18)。在其他实施方案中，MG患者被选择为对AChR为血清阳性，对MuSK为血清阳性并且对LRP4为血清阳性。MuSK相关的MG发病率估计为每年每百万人0.3名患者，患病率为每百万人2.9人(Guptill等，Muscle Nerve 2011,44:36-40)。
在其他实施方案中，被选择用于治疗的MG患者为“双血清阴性”患者，其对AChR抗体和MuSK抗体两者的存在均为血清阴性。
在某些实施方案中，双血清阴性患者对针对低密度脂蛋白受体相关蛋白质4(LRP4)的自身抗体的存在为阳性(“LRP4血清阳性”或“LRP4相关MG”)。19％的AChR血清阴性患者中记录有LRP4抗体。此外，流行病学数据表明LRP4相关MG的频率是该疾病的MUSK形式的一半(Zisimopoulou等，Autoimmun Rev 2013,12:924-30)。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对针对集聚蛋白的自身抗体的存在为血清阳性。在某些实施方案中，患者对AChR也为血清阳性。在另一实施方案中，患者对MuSK也为血清阳性。在另一实施方案中，患者对LRP4也为血清阳性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对针对皮层肌动蛋白的自身抗体的存在为血清阳性，所述皮层肌动蛋白为在促进AChR聚簇的集聚蛋白/MuSK的下游起作用的蛋白质。在某些实施方案中，患者对AChR也为血清阳性。在另一实施方案中，患者对MuSK也为血清阳性。在另一实施方案中，患者对LRP4也为血清阳性。
在某些实施方案中，选自治疗的MG患者对针对肌联蛋白的自身抗体的存在为血清阳性，所述肌联蛋白是维持细胞结构柔性的蛋白质。肌联蛋白自身抗体的存在可用作需要长期免疫抑制且对胸腺切除术无应答的重度MG患者的有用标志。
在某些实施方案中，选自治疗的MG患者对针对兰尼碱受体的自身抗体的存在为血清阳性，所述兰尼碱受体是介导肌细胞收缩的肌质网钙通道蛋白质。兰尼碱受体自身抗体的存在还可作为重度MG的有用标志。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和兰尼碱(ryanodine)受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和肌联蛋白(titin)为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和皮层肌动蛋白(cortactin)为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和集聚蛋白(agrin)为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和LRP4为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4和集聚蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR和MuSK为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK和集聚蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK和LRP4为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4和皮层肌动蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4和集聚蛋白为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性。在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性。
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在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4和皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4和集聚蛋白为血清阳性并且对AChR、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4和皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4和集聚蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR和MuSK为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK和LRP4为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对皮层肌动蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对肌联蛋白为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对兰尼碱受体为血清阳性并且对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK和LRP4为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4和集聚蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白和皮层肌动蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR为血清阳性并且对MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白和肌联蛋白为血清阴性。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的MG患者对AChR、MuSK、LRP4、集聚蛋白、皮层肌动蛋白、肌联蛋白和兰尼碱受体为血清阴性。
(c)难治型MG
在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗对用于重症肌无力的多种疗法未能充分应答或不能耐受所述疗法的受试者，或在用现有疗法治疗后继续遭受严重的肌肉虚弱和限制功能的严重疾病症状的受试者，所述现有疗法诸如静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的患者展现出“难治型全身性重症肌无力”。在一些实施方案中，难治型全身性重症肌无力的特征在于包括在接受用于重症肌无力的现行标准护理诸如胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法(IST)时继续显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状的受试者或患者，或者需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性的受试者或患者。在其他实施方案中，难治型全身性重症肌无力的特征在于包括在接受用于重症肌无力的现行标准护理诸如胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法(IST)时继续显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状的受试者或患者，或者需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性的受试者或患者。如本文所用，短语“需要长期血浆交换”以维持临床稳定性是指在最近12个月内至少每3个月对患者定期使用血浆交换疗法以管控肌肉虚弱。
如本文所用，短语“需要长期IVIg”以维持临床稳定性是指在最近12个月内至少每3个月对患者定期使用IVIg疗法以管控肌肉虚弱。
在某些实施方案中，全身性重症肌无力对选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法无应答：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
在某些实施方案中，受试者不耐受选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
在某些实施方案中，受试者具有至少11分的QMG评分，其中总分的不超过25％归因于眼部症状，如在第一天施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。
在某些实施方案中，受试者具有至少5分的MG-ADL评分，其中总分的不超过25％归因于眼部症状，如在第一天施用分离的FcRn拮抗剂之前所测量。
在某些实施方案中，被选择用于治疗的受试者(例如，在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前)具有确诊的全身性MG。在一个具体实施方案中，受试者患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5分的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目。在一个具体实施方案中，受试者患有根据MGFA分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少11分的QMG评分，其中总分的不超过25％归因于眼部症状。在一个具体实施方案中，受试者患有根据MGFA分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少为10分的MGC评分。
在一些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。在某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阳性。在某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。在某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阴性。在某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
在某些实施方案中，受试者在接受用于重症肌无力的疗法(包括抗胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法(IST))时，显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状。在其他实施方案中，受试者需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性。在某些实施方案中，受试者先前已用至少两种免疫抑制剂治疗失败或用至少一种免疫抑制剂治疗失败并且需要长期血浆交换或IVIg。
在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性，并且在接受包括抗胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法(IST)的用于重症肌无力的疗法时，显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状。在某些实施方案中，受试者需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性。在某些实施方案中，受试者先前已用至少两种免疫抑制剂治疗失败或用至少一种免疫抑制剂治疗失败并且需要长期血浆交换或IVIg。
在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并且在接受包括免疫抑制剂疗法(IST)的用于重症肌无力的疗法时，显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状。在某些实施方案中，受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并且在接受包括抗胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法(IST)的用于重症肌无力的疗法时，显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状。在某些实施方案中，受试者需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性。在某些实施方案中，受试者先前已用至少两种免疫抑制剂治疗失败或用至少一种免疫抑制剂治疗失败并且需要长期血浆交换或IVIg。
(d)合并症
在某些方面，所选的MG患者可展现出除MG之外的疾病或病症的一种或多种症状。在示例性实施方案中，所选的MG患者可患有器官特异性或一般性自身免疫病症，包括但不限于胸腺瘤、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、红斑狼疮和甲状腺炎。其他潜在的合并症包括甲状腺炎、呼吸感染、骨质疏松症、肌萎缩侧索硬化(ALS)和某些癌症，诸如胸腺瘤。
V.示例性实施方案
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据该方面，还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据该方面，还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
本发明的一个方面是治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中：
在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
根据该方面，还提供用于治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法中的分离的FcRn拮抗剂，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中：
在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以控制。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阳性。
在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
例如，在某些实施方案中，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的MG，其中：
在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，具有抗AChR抗体，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
作为另一示例，在某些实施方案中，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，具有抗AChR抗体，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
作为再一示例，在某些实施方案中，本发明提供治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向受试者施用约1到5个剂量的分离的FcRn拮抗剂，其中：
在诱导阶段中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有确诊的全身性MG，具有抗AChR抗体，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在维持阶段的任何周期中第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中评分的超过50％可归因于非眼部项目，
分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中变体Fc区的Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向受试者施用分离的FcRn拮抗剂。
或者，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阴性。
同样，在根据前述方面和实施方案中的每一个的某些实施方案中，受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其为抗乙酰胆碱酯酶受体(AChR)抗体阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应理解为进一步限制。本申请中引用的序列表、附图和所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以引用方式明确并入本文。
实施例1：ARGX-113(依加替莫德(efgartigimod))
ARGX-113(依加替莫德)是za同种异型的人IgG1衍生的Fc片段(变体Fc区)，其以纳摩尔亲和力结合人FcRn。ARGX-113的Fc结构域的氨基酸序列为SEQ ID NO:2(参见表2)。ARGX-113涵盖IgG1残基D220-K447(EU编号方案)，并且已用所谓的ABDEGTM技术(ABDEGTM＝增强IgG降解的抗体)(Vaccaro C等，Nat.Biotechnol.23(10):1283-8(2005))修饰，以增加其在生理pH和酸性pH下对FcRn的亲和力。ARGX-113在酸性pH和生理pH下对FcRn的增加的亲和力导致FcRn介导的IgG再循环的组成型阻断。
考虑到FcRn受体在IgG稳态中的重要作用，如通过ARGX-113实现的抑制该FcRn功能导致内源性IgG(包括IgG造成的自身免疫疾病(诸如重症肌无力)中的自身抗体)的快速降解。
这一概念已在各种鼠类疾病模型连同食蟹猴的药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)研究中通过使用ARGX-113或全长mAb类似物(HEL-ABDEGTM)得到验证。Challa DK等，MAbs 5(5):655-9(2013)；Patel DA等，J.Immunol.187(2):1015-22(2011)。
在用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的鼠类体内疾病模型中，在用装配有ABDEGTM的分子治疗后观察到疾病评分的明显改善。这种改善伴随着自身抗体水平的系统性降低。
食蟹猴的药物代谢动力学和PD研究证实了ARGX-113在相关动物模型中的抗体清除性质。ARGX-113的单次输注导致内源性IgG降低最高达55％，而不改变血清白蛋白浓度以及IgM或IgA水平。这种PD作用被证明比IVIg更有效，无论是在PD作用的起效快速性上，还是PD作用的深度上，IVIg都被认为是MG中的标准护理疗法。重复给药可改善PD作用，最高达到75％的最大IgG降低。
这些临床前数据验证了ARGX-113的进一步开发，用于评估其在IgG造成的自身免疫适应症(包括重症肌无力)中的治疗潜力。
实施例2：在全身性重症肌无力患者中对ARGX-113的II期研究
进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期研究以评价ARGX-113(依加替莫德)用于治疗具有全身性肌肉虚弱的自身免疫MG的安全性、功效和药物代谢动力学。研究设计在图1中描绘。
研究的目的包括评价ARGX-113的安全性和耐受性；使用MG-ADL评分、QMG评分、MGC评分和MGQoL15r评分评价ARGX-113的临床功效；评价ARGX-113的PK；评估PD标志(例如，总IgG、IgG亚型和抗AChR抗体)；和评价ARGX-113的免疫原性。
符合研究条件的患者被确诊为具有全身性肌肉虚弱的自身免疫性MG，满足如由美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分类II类、III类或IVa类所定义的关于MG诊断的临床标准。通过在筛选前对抗AChR抗体的阳性血清学测试和以下3个测试中的至少1个测试来支持诊断的确认：
(i)通过单纤维肌电描记法或重复神经刺激证实的异常神经肌肉传递测试史；
(ii)阳性氯化滕喜隆测试史；或
(iii)如由治疗医师所评估的，证实口服胆碱酯酶抑制剂改善了MG体征。
研究合格性还要求筛选和基线时MG-ADL的总分≥5，其中该评分的超过50％归因于非眼部项目。
将二十四名符合研究条件的患者以1:1的比率随机化，以接受除标准护理(SoC)之外的ARGX-113(10mg/kg)或安慰剂，在三周内，间隔一周，分4次输注施用。对于体重≥120kg的患者，每次ARGX-113输注的总剂量的上限为1200mg。患者的SoC是稳定剂量以及在入组前施用他们的MG治疗。在本研究下所允许用于MG治疗的SoC包括硫唑嘌呤(AZA)，其他非类固醇免疫抑制药物(NSID：例如，甲氨蝶呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)、霉酚酸酯和环磷酰胺)、类固醇以及胆碱酯酶抑制剂。在随机化之前，要求患者接受稳定剂量的他们的MG治疗。
在第1天(第1次访诊)、第8±1天(第3次访诊)、第15±1天(第5次访诊)和第22±1天(第7次访诊)在2小时时段内，通过静脉内(IV)输注(250mL总体积)施用ARGX-113(提供为无菌、无色、澄清的浓缩物溶液，用于以25mM磷酸钠、100mM氯化钠和150mM L-精氨酸盐酸盐(pH 6.7)与0.02％(w/v)聚山梨糖醇酯80的制剂静脉内施用)或匹配的安慰剂。在3周治疗期结束时，患者进入8周随访期。
治疗期
在所有给药日(第1次访诊、第3次访诊、第5次访诊和第7次访诊)，进行以下评估和步骤：
·在施用ARGX-113之前的MGQoL15r、MG-ADL、QMG和MGC；
·进行血液取样用于评估PD标志(总IgG、IgG亚型和抗AChR抗体)；
·进行给药前血液取样用于PK评估；
·施用ARGX-113(10mg/kg)或安慰剂；以及
·进行给药后血液取样用于PK评估。
随访期
随访期包括第8次访诊到访诊16的评估。
在第9次、第10次、第11次、第12次、第14次和第16次访诊时进行以下评估：
·MGQoL15r、MG-ADL、QMG和MGC；以及
·进行血液取样用于PK(不在第14次和第16次访诊时)和PD(总IgG、IgG亚型和抗AChR抗体)。
另外，在第13次和第15次访诊时进行以下评估：
·进行血液取样用于PD评估(总IgG、IgG亚型和抗AChR抗体)。
数据分析
使用统计分析系统(SAS Institute,Cary,NC,USA)9.2版或更高版来进行统计分析。
临床参数分析
收集生命体征、血液学、临床化学和尿分析实验室测试、ECG以及体格检查发现的数据的汇总和列表。对于每个预定评估的观察值和对于从基线的相应变化，汇总了适当的数据。
对来源于量表(MG-ADL、QMG、MGC和MGQoL15r)的数据的分析基于全分析集。评价实际评分、自基线的变化和自基线的最大降低。
从第1次访诊到第16次访诊，使用混合模型重复测量(MMRM)分析进行功效评定量表从基线的变化的分析。模型包括固定治疗、基线评分和作为随机效应的患者。使用适当的协方差结构。对于每个访诊日，将ARGX-113与安慰剂进行比较，并且针对治疗比较之内和之间计算用于治疗作用的基于模型的最小二乘方平均值、95％CI和p值。
药物代谢动力学参数分析
基于PK群体(具有至少一个可用于ARGX-113的血浆浓度值的随机患者)进行药物代谢动力学分析。通过以下概括统计量分析在每个取样时间点的ARGX-113的血浆浓度：使用未变换的数据计算的算术平均值、使用未变换的数据计算的SD、最小值、中值、最大值、观察数目和≥定量下限(LLOQ)的观察数目。
患者分别以线性标度和对数标度显示相对于方案时间的几何平均血浆浓度。
针对除tmax之外的所有PK参数评估以下概括统计量：G平均、GCV、使用未变换的数据计算的算术平均值、使用未变换的数据计算的SD、最小值、中值、最大值和观察数目。
针对PK参数tmax评估以下概括统计量：观察数目、中值、最小值和最大值。
药物效应动力学参数分析
用包括几何平均值的描述统计量概括连续PD参数。药物效应动力学参数包括总IgG、IgG亚型和抗AChR抗体。
抗药物抗体(ADA)分析
评估ADA应答的频率和百分比。单独地针对每种治疗使用精确检验将ADA应答数据概括为比例连同它们的95％CI。
结果
来自本研究的结果是非常有利的，并且证实了ARGX-113在治疗全身性重症肌无力中的效用。
ARGX-113治疗组和安慰剂组中的患者具有表4中所示的基线疾病特征。
表4.II期研究患者基线特征
PK参数在所有经依加替莫德治疗的患者中都非常类似，每次输注后都没有累积(几何平均Rac＝0.9360)，并且最后一次输注后的PK参数与第一次输注后的PK参数类似(图7A)。在最后一次输注后21到28天，依加替莫德的血清浓度在所有患者中仍然是可定量的。第1次访诊时的Cmax为187±58μg/mL，tmax为2.37±0.165小时，t1/2,λz为117.4小时(即，4.89天)±18.84小时(所有值均为平均值±SD)。
在第一周(第一次给药后)实现了与基线相比大约40％的总血清IgG降低(图7B)。这种降低在随后的剂量后进一步增加到70.7％的平均最大值。IgG水平保持降低50％或更多达大约3周。在最后一次输注后8周，我们观察到总IgG水平的20％降低。在所有IgG亚型中都看到了这种快速、大幅度和持续的降低(图8)。
血清IgG水平的降低反映了所观察到的抗AChR自身抗体的有效降低，所述自身抗体通常为IgG1和IgG3亚类(图7C)。早在第一次输注后的15天，在除一名患者之外的所有患者中均达到抗AChR自身抗体水平的大约40％到70％的最大降低，并且该降低的水平持续到第一次输注后的第29天，此后在最后一次给药后大约8周，自身抗体水平逐渐增加到接近基线水平。
在接受ARGX-113的12名患者中的四名患者和接受安慰剂的12名患者中的三名患者中检测到阳性给药后抗药物抗体(ADA)滴度。与1期健康志愿者试验中获得的结果一致，积极治疗患者中的大多数ADA信号刚好高于测定的检测限，并且通常在试验过程中仅发现一次或两次。在一名积极治疗的患者中，在最后一次输注后两周检测到阳性给药后ADA滴度，并且这些滴度可能在试验过程中有轻微增加的趋势。阳性给药后ADA滴度对依加替莫德的药物代谢动力学或药物效应动力学没有明显作用。
主要终点分析证实ARGX-113在所有患者中均安全且耐受性良好，大多数不良事件(AE)被表征为轻度并且被认为与研究药物无关。没有报道严重或重度的AE。观察到的安全性和耐受性特征与1期健康志愿者研究一致。
与功效有关的次要终点测量显示，ARGX-113治疗在整个研究持续时间期间均相对于安慰剂产生了显著的临床改善，如通过所有四个预定义的临床功效量表所测量。具体地说：
如图9中所示，用ARGX-113治疗的75％的患者中MG-ADL评分有持续至少连续6周时期在临床上有意义和统计学显著的改善(从基线降低至少2分)，相比之下，服用安慰剂的患者中为25％(p＝0.0391)。
ARGX-113治疗组的临床益处在施用最后剂量后1周时最大，在MG-ADL评分上实现了相对于安慰剂组的统计学显著性(p＝0.0356)。如图10中所示，随着MG-ADL阈值的增加，在ARGX-113治疗组相对于安慰剂之间观察到增加的差异。
治疗组中的患者显示疾病改善的快速起效，在第一次输注后1周与安慰剂明显分离。
治疗组中的所有患者均显示其总IgG水平快速且极度的降低，并且发现疾病改善与致病性IgG(抗AChR)水平的降低相关。
如通过不同功效量表(MG-ADL、QMG和MGC)和生活质量量表(MG-QoL15r)评估的临床改善显示与所观察到的IgG和抗AChR自身抗体的总血清水平一致的时间演变(图11A)。对于所有四个量表，早在第一次输注后7天就注意到初始作用。在最后一次施用后1到2周，出现评分的最大降低，这与最大PD作用一致。该降低达到QMG量表上的5.7分(从基线降低39％)、MG-ADL量表上的4.4分(降低55％)、MGC量表上的9.4分(降低56％)和MG-QoL15r上的6分(降低31％)的最大平均值；安慰剂的各自值为-2.1分(18％；QMG)、-2.9分(36％；MG-ADL)、-4.4分(30％；MGC)和-2.1分(14％；MG-QoL15r)。尽管用依加替莫德治疗的患者队列的大小较小，但在第一次输注后QMG评分的3分变化达到统计学显著性(用MMRM估计的差值＝-2.38；95％CI[-4.63,-0.13]和p＝0.0394)，并且MG-ADL在第29天和第36天达到统计学显著性，这与最大的IgG降低一致(差值和p值分别为-2.05[-3.95,-0.15]，p＝0.0356；和-2.08[-4.12,-0.04]，p＝0.0459)。MG-QoL15r评分以类似方式变化(在第22天、第29天和第43天有统计学显著性；差值和p值分别为-3.72[-7.41，-0.02]，p＝0.0489；-3.87[-7.69，-0.05]，p＝0.0475；和-4.38[-8.56，-0.20]，p＝0.0407)。
与在研究结束时返回到基线或接近基线的IgG和自身抗体水平形成对比，临床评分在整个研究中得到可持续的改善。在第一次输注后78天，QMG评分、MG-ADL评分和MGC评分仍然分别降低4.8分、3.5分、7.1分。MG-QoL15r评分在该时间点几乎返回到基线。
与相当短的依加替莫德终末半衰期(4.89天)相比，临床效果长久持续(在整个随访期，即最后一次依加替莫德施用后8周)。依加替莫德的临床益处最初与IgG降低相关，但甚至在IgG水平已返回到接近基线之后仍延长。依加替莫德治疗组中临床改善的持续时间与血浆置换的相对短暂的作用(2-4周)相比有利。在两种方法中，IgG和自身抗体均以相当的方式恢复到基础水平，但临床效果的持续时间明显不同。血浆置换在一个时间点去除大部分血清抗体。在血浆置换的阶段之间，来自组织的IgG重新分布并且血清IgG再次增加，导致自身抗体和血清IgG水平的锯齿形模式。依加替莫德显示IgG水平的持续降低，这与施用后的延长作用一致。当然，依加替莫德是一种抗体样药物，其具有延长的作用模式，解释了与血浆置换的差异。
在IgG降低最大时的第29天和第36天进行应答者分析(图11B)。在任何的分数降低水平下，与安慰剂相比，较大百分比的依加替莫德治疗的患者具有临床改善。一些用依加替莫德治疗的患者在MG-ADL量表上经历≥9且高达11的分数改善，且在QMG评分上经历≥9且高达18的分数改善，而安慰剂治疗的患者均未达到这些水平。
总之，这些结果证实在用ARGX-113治疗后疾病评分的快速且持续的益处，支持进一步开发ARGX-113作为一种潜在的新选择，以填补目前对MG患者的治疗缺口。
实施例3：在全身性重症肌无力加重患者中对ARGX-113的III期研究
进行随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究以评价ARGX-113在全身性重症肌无力加重的患者中的功效、安全性、生活质量和对正常日常活动的影响。
研究目的包括评价ARGX-113对疾病严重性的功效，如通过QMG评分从基线到第29天的变化所评估；评价ARGX-113对疾病严重性的功效，如通过QMG评分在第8天、第15天和第22天从基线的变化所评估；评价ARGX-113对疾病严重性的功效，如通过MG-ADL和MGC在第8天、第15天、第22天和第29天从基线的变化所评估；评价ARGX-113对疾病严重性的功效，如通过QMG、MG-ADL和MGC在第8天、第15天、第22天和第29天从基线的百分比变化所评估；评价ARGX-113对总IgG水平的作用；评价ARGX-113对AChR阳性患者中AChR自身抗体的作用；评价AGRX-113安全性；以及评价ARGX-113对生活质量的作用，如通过特定和一般的生活质量量表所评估。
符合研究条件的患者被确诊为具有全身性肌肉虚弱的MG，满足如由美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分类II类、III类、IVa类或IVb类所定义的关于MG诊断的临床标准，且他们的症状客观恶化(加重)，并且在研究人员看来，这可能符合接受IVIg或PLEX的挽救疗法或暂时使用类固醇或免疫抑制剂或增加其剂量的条件。诊断的确认由以下证明并支持：
(i)通过单纤维肌电描记法或重复神经刺激证实的异常神经肌肉传递史；或
(ii)阳性氯化滕喜隆测试史；或
(iii)如由治疗医师所评估的，证实口服胆碱酯酶抑制剂改善了MG体征。
研究合格性还要求QMG值≥11分，其中归因于眼部症状的分数不超过25％。
将X名符合研究条件的患者以1:1的比率随机化，以接受除标准护理(SoC)之外的ARGX-113(10mg/kg)或安慰剂，在三周内，间隔一周，分4次输注施用。患者的SoC是稳定剂量以及在入组前施用他们的MG治疗。在本研究下所允许用于MG治疗的SoC包括硫唑嘌呤(AZA)，其他非类固醇免疫抑制药物(NSID：例如，甲氨蝶呤、环孢霉素、他克莫司、霉酚酸酯和环磷酰胺)、类固醇以及胆碱酯酶抑制剂。
在第1天、第8天、第15天和第22天在2小时时段内，通过静脉内(IV)输注(250mL总体积)施用ARGX-113(提供为无菌、无色、澄清的浓缩物溶液，用于以25mM磷酸钠、100mM氯化钠和150mM L-精氨酸盐酸盐(pH 6.7)与0.02％(w/v)聚山梨糖醇酯80的制剂静脉内施用)或匹配的安慰剂。在3周治疗期结束时，患者进入4周随访期，在此期间他们仅用SoC治疗。
在第29天、第36天和第50天进行随访期间的评估，并且将包括功效和安全性参数。
将根据评估时间表进行研究程序，包括终点评估。胆碱酯酶抑制剂在进行MG功效量表之前必须保持至少10小时。
对全分析集(FAS)和符合方案(per protocol)(PP)群体进行功效分析。
研究设计的示意图呈现于图12中。
研究评估包括从基线(被定义为在第1次访诊时第一次给药前即刻的评分)到第29天的QMG评分变化；从基线到第8天、第15天和第22天的QMG评分变化；从基线到第8天、第15天、第22天和第29天的MG-ADL和MGC评分变化；QMG、MG-ADL和MGC在第8天、第15天、第22天和第29天从基线的百分比变化；在第8天、第15天、第22天和第29天QMG评分降低至少4分的患者的百分比；第8天、第15天、第22天和第29天总IgG水平的百分比降低(与基线相比)；在第8天、第15天、第22天和第29天AChR阳性患者中AChR自身抗体的百分比降低(与基线相比)；以及从基线到第8天、第15天、第22天和第29天的MGQoL15和EQ-5D评分和百分比变化。
数据分析
借助于混合模型重复测量(MMRM)分析来分析主要终点，即在第29天各组之间的QMG评分从基线的变化。
使用与QMG相同的方法分析其他连续变量(MG-ADL、MGC、IgG、AChR、MGQoL15和EQ-5D，以绝对值或百分比降低/变化形式)。
与从基线的QMG评分变化的早期起效评估组合，对主要功效终点(从基线到第29天的QMG评分变化)和以下次要终点进行α调整：在第29天QMG评分的临床显著改善(即，评估在第29天QMG评分至少降低4分的患者的百分比)。将Hochberg程序用于α调整。
使用基于罗吉连接函数(logit link function)的广义线性混合模型来分析在研究中有重复测量的二元变量，诸如QMG的至少4分的降低。
主要功效分析基于遵循意向治疗(Intent-to-Treat)(ITT)进行基线评价的所有随机患者，并且还使用符合方案(PP)子集评估主要终点。
实施例4：在全身性重症肌无力患者中对ARGX-113的III期研究
进行26周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究(ADAPT研究)以评价ARGX-113在全身性重症肌无力患者中的功效、安全性和耐受性。
患有美国重症肌无力基金会(MGFA)II类、III类、IVa类和IVb类疾病、MG-ADL评分≥5且基于稳定剂量的标准护理(SoC)治疗的年龄至少18岁的患者符合入组条件，条件是他们没有严重感染、总IgG水平<6g/L和记录的对PLEX(血浆交换)的临床应答的缺乏中的任何一种或多种。符合入组条件的患者包括对抗AChR抗体为血清阳性的患者和对抗AChR抗体为血清阴性的患者。
筛选进入研究之前的稳定SoC要求包括(i)非类固醇免疫抑制剂–治疗至少6个月并且在最近3个月内没有剂量变化；(ii)类固醇–治疗至少3个月并且在最近一个月内没有剂量变化；和/或(iii)乙酰胆碱酯酶抑制剂–以稳定剂量治疗，且在最近2周内没有剂量递增。
图13描绘研究设计。筛选150名符合研究条件的患者，并且以1:1随机分成接受ARGX-113或安慰剂对照的组。在研究期间，所有患者均保持接受SoC治疗。然后，每个研究组中的患者开始8周长的初始治疗周期，该初始治疗周期包括，首先，三周长的输注期，然后5周长的随访期。在完成8周长的初始治疗周期后，每名患者然后开始一个或多个治疗周期序列，每个此类治疗周期序列均包括首先，取决于方案限定的临床需要的可变长度的治疗间周期，然后是8周长的治疗周期，后者再次包括，首先，三周长的输注周期，然后是5周长的随访期。
每个研究组中的患者都具有研究进入基线和持续8周的初始治疗周期(TC1)，在此期间，每名患者都具有9次每周患者访诊(V1-V9)，其中在V1(第1天)、V2(第8天)、V3(第15天)和V4(第22天)中的每一个时施用ARGX-113(10mg/kg静脉内输注)或安慰剂(静脉内输注)，之后是没有另外的ARGX-113或安慰剂的5周内每周访诊(V5-V9)，直到在第57天达到主要终点，此后患者进入研究的第二阶段，在此期间，患者接受一个或多个单个的为患者定制的后续治疗周期序列。在每个后续治疗周期序列中，患者在每隔一周访诊的初始治疗间周期时段期间，既不接受ARGX-113，也不接受安慰剂，之后(如果需要，基于个体患者的方案限定的临床需要-参见下文)接受每周访诊的治疗周期(TCn)。如上述初始治疗周期中，每个治疗周期序列中的治疗周期均由在8周内9次每周患者访诊(V1-V9)开始时建立治疗周期基线(TCBn)组成，其中在V1(第x天)、V2(第x+7天)、V3(第x+14天)和V4(第x+21天)中的每一个时施用ARGX-113(10mg/kg静脉内输注)或安慰剂(静脉内输注)，之后是没有另外的ARGX-113或安慰剂的5周内每周访诊(V5-V9)。因此，基于方案限定的临床需要，针对每个受试者定制治疗间周期。每个TCn然后接着进行另一治疗周期序列。在研究的时间范围期间，治疗周期序列可根据需要重复尽可能多的次数，条件是最后的治疗周期不晚于研究的第126天开始。以这种方式，最终的治疗周期将是完整的8周。每名患者均在第183天达到研究结束。
当满足所有以下标准时，每名患者均符合接受用ARGX-113或安慰剂的新治疗周期的条件：
(1)患者已完成先前的治疗周期(8周)；
(2)患者具有≥5的总MG-ADL评分；
(3)治疗周期可最迟在第126天开始，并且可在试验的时间范围(26周)内完成；以及
(4)如果患者在先前的治疗周期是MG-ADL应答者，则患者已丧失应答。
MG-ADL应答者被定义为MG-ADL评分与治疗周期基线相比持续至少连续4周≥2分降低的患者，其中这些降低中的第一次降低发生在最后一次输注后最近1周。因此，即使MG-ADL应答者在治疗周期的3周治疗期或5周随访期期间可首先满足评分降低要求，MG-ADL应答者也仅可在治疗周期的5周随访期期间被鉴别。
QMG应答者被定义为QMG评分与治疗周期基线相比持续至少连续4周≥3分降低的患者，其中这些降低中的第一次降低发生在最后一次输注后最近1周。因此，即使QMG应答者在治疗周期的3周治疗期或5周随访期期间可首先满足评分降低要求，QMG应答者也仅可在治疗周期的5周随访期期间被鉴别。
应答丧失被定义为与相应的治疗周期基线相比，总MG-ADL评分不再显示≥2分的降低。
方案限定的临床衰退被定义为患者经历新的或恶化的呼吸/延髓症状或单个非眼部MG-ADL项目增加至少2分。
对于经历方案限定的MG临床衰退的患者，允许挽救疗法，条件是治疗医师认为患者的健康处于危险中。所允许的挽救疗法是PLEX、IVIg、免疫吸附和/或增加的类固醇剂量。接受挽救疗法的患者停止进一步参与研究。
用于本研究的主要终点是MG-ADL应答者在对抗AChR抗体为血清阳性的患者群体中的百分比。用于本研究的次要终点是(i)QMG应答者在对抗AChR抗体为血清阳性的患者群体中的百分比；(ii)MG-ADL应答者在总患者群体(对抗AChR抗体为血清阳性和血清阴性)中的百分比；和(iii)治疗应答的持续时间。
实施例5：在全身性重症肌无力患者中对ARGX-113的顺延(Rollover)开放标签的III期研究
进行后续26周、单组、开放标记、多中心的III期研究(ADAPT+研究)以进一步评价ARGX-113在全身性重症肌无力患者中的安全性和耐受性。
图14描绘研究设计。从ADAPT研究中的ARGX-113组和安慰剂组选择(顺延)符合研究条件的患者。在研究期间，所有患者均保持接受SoC治疗，进行如下指定的调整。
当(i)来自实施例4中所述的ADAPT研究的患者在该研究的第26周达到研究访诊结束时，或者如果到第26周(即第126天后)他们需要再治疗并且不能完成8周周期时，这些患者符合顺延到ADAPT+研究中的条件。接受挽救疗法或提前停止ADAPT研究中的研究或治疗的患者被排除在本研究之外。与ADAPT研究一起，对该后续研究中的患者跟踪大约1年，其中他们接受多个治疗周期，每个治疗周期均包括3周的治疗期，在此期间，患者接受4剂量的ARGX-113 10mg/kg静脉内输注，之后是5周的随访期和/或治疗间周期时段，治疗期之间的时间基于个体方案限定的临床需要随患者而变化。
当满足所有以下标准时，每名患者均符合接受用ARGX-113的新治疗周期的条件：
(1)患者具有≥5分的总MG-ADL评分，其中超过50％的评分归因于非眼部症状；
(2)对于本(ADAPT+)研究中的第一治疗期，与ADAPT研究(实施例4)中的最后治疗周期基线处的评分相比，或者对于本(ADAPT+)研究中的所有后续治疗期(TPn)，与ADAPT研究(实施例4)中的最后治疗期基线处的评分相比，患者显示<2分的总MG-ADL评分降低；以及
(3)患者已完成先前的治疗期。
需要SoC保持稳定直到第一治疗期(3周内的4次每周剂量)结束，并且需要其在每个治疗期期间保持稳定。然而，根据医疗实践，在治疗期之间允许降低SoC。
如ADAPT研究(实施例4)中那样允许和定义挽救疗法。
序列表
<110> 阿根思公司
<120> FcRn拮抗剂用于治疗全身性重症肌无力的用途
<130> NLW/JCP1/P158491WO00
<150> US62/596562
<151> 2017-12-08
<160> 57
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr
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65 70 75 80
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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Pro Gly Lys
225
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr
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Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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Pro Gly
225
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Ser Ile Gly Ser Ser Gly Gly Gln Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Ser Ile Gly Ser Ser Gly Gly Pro Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Leu Ser Leu Gly Asp Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Gly Asp Ser Gln Arg Pro Ser
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<220>
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Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Gly Ile Tyr Val
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 23
Ser Ile Gly Ala Ser Gly Ala Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 24
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Gly
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<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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Gly
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<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
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<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 46
Ser Thr Thr Val Ala Pro Pro Ala His
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 47
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可以是任何天然产生的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(9)
<223> Xaa可以是任何天然产生的氨基酸
<400> 49
Ser Thr Thr Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(9)
<223> Xaa可以是任何天然产生的氨基酸
<400> 50
Ser Thr Thr Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 51
Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 52
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 53
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 54
Asn Thr Tyr Gly Asn Asn Pro His Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 55
His Gln Tyr Tyr Asn Thr Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 56
Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成肽
<400> 57
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
Claims (125)
1.一种治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的MG。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述变体Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂是包含抗原结合区的抗FcRn抗体，所述抗原结合区包含特异性结合人FcRn的可变结构域。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含抗体可变区。
6.根据权利要求1-3和5中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含CH1结构域。
7.根据权利要求1-3、5和6中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂不包含游离半胱氨酸残基。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区是变体IgG Fc区。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区是变体IgG1 Fc区。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列包括选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的组的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列由SEQ ID NO:1组成。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2组成。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3组成。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其中相对于天然Fc区，例如野生型IgG Fc区，优选野生型IgG1 Fc区，所述变体Fc区以增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区具有增加的对CD16a的亲和力。
16.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区不具有增加的对CD16a的亲和力。
17.根据权利要求2-16中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的N-连接聚糖。
18.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的岩藻糖基化的N-连接聚糖。
19.根据权利要求2-18中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处具有等分GlcNAc的N-连接聚糖。
20.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域包含在EU位置297处的无岩藻糖基化的N-连接聚糖。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂包含多个FcRn拮抗剂分子，其中所述多个FcRn拮抗剂分子的至少50％包含变体Fc区或其FcRn结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在22天内向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。
23.根据权利要求22所述的方法，其中以每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中以每3天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
25.根据权利要求23所述的方法，其中以每7天一次的频率向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约1mg/kg到约200mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中以约5mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
29.根据权利要求26所述的方法，其中以约10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
30.根据权利要求26所述的方法，其中以约20mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中以约25mg/kg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以选自由约150mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg、1050mg和1200mg组成的组的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中以约150mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
34.根据权利要求32所述的方法，其中以约300mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
35.根据权利要求32所述的方法，其中以约450mg的剂量向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂。
36.根据权利要求22-35中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一个另外剂量的所述FcRn拮抗剂。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述FcRn拮抗剂。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中皮下施用所述FcRn拮抗剂。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前一个或多个剂量，并且其中皮下施用一个或多个后续剂量。
40.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前1个、2个、3个或4个剂量，并且其中向所述受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
41.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用前4个剂量，并且其中向所述受试者皮下施用1个、2个、3个或4个后续剂量。
42.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
43.根据权利要求39所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
44.一种治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向所述受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的所述分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ ID NO:1组成。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:2组成。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO:3组成。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中所述诱导阶段包括施用1个、2个、3个、4个或5个剂量的约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的FcRn拮抗剂。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的方法，其中静脉内(i.v.)施用所述诱导阶段的所述1-5个剂量。
50.根据权利要求44-49中任一项所述的方法，其中所述维持阶段剂量包含约150mg或约300mg FcRn拮抗剂的固定剂量。
51.根据权利要求44-50中任一项所述的方法，其中取决于所述受试者的临床症状，根据需要施用所述维持阶段剂量。
52.根据权利要求44-51中任一项所述的方法，其中向所述受试者皮下(s.c.)施用所述维持阶段剂量。
53.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个、2个或3个后续剂量。
54.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用1个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
55.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
56.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
57.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
58.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用2个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
59.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
60.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
61.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
62.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用3个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
63.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用1个后续剂量。
64.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用2个后续剂量。
65.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用3个后续剂量。
66.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用4个剂量，并且向所述受试者皮下施用4个后续剂量。
67.根据权利要求44-66中任一项所述的方法，其中所述FcRn拮抗剂的一个或多个剂量作为再治疗、维持剂量或逐渐减少的剂量被施用。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中向所述受试者同时施用所述FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
69.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中向所述受试者依序施用所述FcRn拮抗剂与另外的治疗剂。
70.根据权利要求68或69所述的方法，其中结合所述FcRn拮抗剂的治疗，所述另外的治疗剂的剂量逐渐减少。
71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂治疗所述全身性重症肌无力的一次或多次加重。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂改善所述全身性重症肌无力的选自由以下组成的组的一种或多种临床症状：眼肌疲劳或虚弱、骨骼肌疲劳或虚弱、呼吸肌疲劳或虚弱、致残性疲劳、言语不清、呛噎、吞咽障碍、复视或视力模糊、需要辅助的不动、呼吸短促和呼吸衰竭。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在22天内向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂改善所述受试者的一种或多种选自由以下组成的组的治疗评价评分：定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、重症肌无力复合量表(MGC)评分、15项重症肌无力生活质量量表(MGQoL15r)和EuroQol 5维(EQ-5D)评分。
75.根据权利要求74所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前使用相同量表测量的基线评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，选自由QMG、MG-ADL、MGC、MGQoL15r和EQ-5D组成的组的至少一个量表上的评分改善至少一分。
76.根据权利要求75所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述QMG评分改善。
77.根据权利要求76所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述QMG评分降低至少3分。
78.根据权利要求76所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线QMG评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述QMG评分降低至少4分。
79.根据权利要求75所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MG-ADL评分改善。
80.根据权利要求79所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MG-ADL评分降低至少2分。
81.根据权利要求79所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MG-ADL评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MG-ADL评分降低至少3分。
82.根据权利要求75所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGC评分改善。
83.根据权利要求82所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGC评分降低至少4分。
84.根据权利要求82所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGC评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGC评分降低至少5分。
85.根据权利要求75所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGQoL15r评分改善。
86.根据权利要求85所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGQoL15r评分降低至少3分。
87.根据权利要求85所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线MGQoL15r评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述MGQoL15r评分降低至少4分。
88.根据权利要求75所述的方法，其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的基线EQ-5D评分相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述EQ-5D评分改善。
89.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述分离的FcRn拮抗剂降低至少一种选自由以下组成的组的IgG抗体的血清水平：总血清IgG、抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体。
90.根据权利要求89所述的方法，其中在22天内向所述受试者施用所述FcRn拮抗剂1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次或22次，并且其中与在第1天施用所述分离的FcRn拮抗剂之前测量的所述至少一种IgG抗体的基线血清水平相比，在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述至少一种IgG抗体的所述血清水平降低。
91.根据权利要求90所述的方法，其中在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述至少一种IgG抗体的所述血清水平降低至少约25％。
92.根据权利要求90所述的方法，其中在第8天、第15天、第22天、第29天或第36天，所述至少一种IgG抗体的所述血清水平降低至少约50％。
93.根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述至少一种IgG抗体是总血清IgG抗体。
94.根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述至少一种IgG抗体是抗AChR抗体。
95.根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述至少一种IgG抗体是抗MuSK抗体。
96.根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述至少一种IgG抗体是抗LRP4抗体。
97.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少11分的QMG评分，其中不超过25％的总分归因于在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前所测量的眼部症状。
98.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少5分的MG-ADL评分，其中不超过25％的总分归因于在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前所测量的眼部症状。
99.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目。
100.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者同时接受标准重症肌无力疗法。
101.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述全身性重症肌无力是难治型全身性重肌无力。
102.根据权利要求1-101中任一项所述的方法，其中所述全身性重症肌无力对选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法无应答：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
103.根据权利要求1-101中任一项所述的方法，其中所述受试者不耐受选自由以下组成的组的标准重症肌无力疗法：静脉内免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换、硫唑嘌呤、非类固醇免疫抑制药物、类固醇、胆碱酯酶抑制剂、免疫吸附和依库珠单抗。
104.根据权利要求1-101中任一项所述的方法，其中所述受试者在接受包括抗胆碱酯酶抑制剂疗法和免疫抑制剂疗法的用于重症肌无力的疗法时，显示重症肌无力的显著的全身性虚弱或延髓体征和症状，并且需要长期血浆交换或长期IVIg以维持临床稳定性。
105.根据权利要求1-104中任一项所述的方法，其中所述受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性。
106.根据权利要求1-104中任一项所述的方法，其中所述受试者对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性。
107.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述受试者为抗MuSK抗体阳性。
108.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述受试者为抗MuSK抗体阴性。
109.根据权利要求1-108中任一项所述的方法，其中所述受试者为抗LRP4抗体阳性。
110.根据权利要求1-108中任一项所述的方法，其中所述受试者为抗LRP4抗体阴性。
111.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
112.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是成年人。
113.一种治疗受试者的全身性重症肌无力(MG)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的MG，其中：
在第一次施用分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述分离的FcRn拮抗剂。
114.一种治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向所述受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的所述分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含每周(q1w)、每两周(q2w)、每三周(q3w)或每4周(q4w)一个剂量的FcRn拮抗剂的维持阶段，其中：
在第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述分离的FcRn拮抗剂。
115.一种治疗受试者的全身性重症肌无力的方法，所述方法包括使用分阶段给药时间表向所述受试者施用分离的FcRn拮抗剂，由此治疗所述受试者的所述全身性重症肌无力，所述分阶段给药时间表具有包含在1个月内约1到5个剂量的所述分离的FcRn拮抗剂的诱导阶段，接着其后是包含如基于临床需要所需要的一个或多个周期的维持阶段，每个周期包含在1个月内向所述受试者施用约1到5个剂量的所述分离的FcRn拮抗剂，其中：
在所述诱导阶段中第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有确诊的全身性MG，患有根据美国重症肌无力基金会(MGFA)分类系统的II-IVa类疾病，并且具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
在所述维持阶段的任何周期中第一次施用所述分离的FcRn拮抗剂之前，所述受试者具有至少5的MG-ADL评分，其中所述评分的超过50％可归因于非眼部项目，
所述分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中所述变体Fc区由形成同型二聚体的两个Fc结构域组成，其中所述变体Fc区的所述Fc结构域中的每一个的氨基酸序列均由SEQ IDNO:2组成，并且
以约10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述分离的FcRn拮抗剂。
116.根据权利要求113-115中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人。
117.根据权利要求113-116中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
118.根据权利要求113-117中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性。
119.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
120.根据权利要求113-117中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性。
121.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
122.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性，并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阳性。
123.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阳性并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阳性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
124.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阴性。
125.根据权利要求113-118中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有全身性重症肌无力的成年人，其对结合烟碱乙酰胆碱受体的自身抗体(抗AChR)为阴性并且对结合肌肉特异性激酶(MuSK)的自身抗体为阴性，并且其症状用乙酰胆碱酯酶抑制剂、类固醇或免疫抑制疗法不足以充分控制。
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