BR112020011483A2 - uso de antagonistas de fcrn para tratamento de miastenia gravis generalizada - Google Patents

Abstract

São fornecidos métodos inovadores de tratamento de miastenia gravis generalizada em um indivíduo. Esses métodos geralmente compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn se liga a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação à região Fc nativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “USO DE

ANTAGONISTAS DE FCRN PARA TRATAMENTO DE MIASTENIA GRAVIS GENERALIZADA” Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório nº US 62/596.562, intitulado “Use of FcRn Antagonists for Treatment of Generalized Myasthenia Gravis”, depositado em 8 de dezembro de 2017, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

Fundamentos

[002] A miastenia gravis (MG) é um distúrbio autoimune caracterizado na maioria dos casos por respostas de células T e anticorpos a proteinas da junção neuromuscular (NMJ), como o receptor nicotínico da acetilcolina (AChR) do músculo esquelético ou, menos frequentemente, uma tirosina-quinase músculo-específica (MUSK) envolvidos no agrupamento de AChR. A doença afeta homens e mulheres em proporções iguais, embora a incidência nas mulheres tenha um pico na 3º década em comparação com os homens, nos quais o pico de idade de início é na 6º ou 7º década. A mortalidade por MG é de aproximadamente 4%, principalmente devido à insuficiência respiratória. Aproximadamente 60.000 (14 a 20 por 100.000) de indivíduos nos EUA são afetados.

[003] os anticorpos, especialmente IgG, desempenham um papel predominante na patogênese e no tratamento de MG.

Anticorpos anti-AChR de alta afinidade se ligam à placa muscular, causando disfunção ou perda de AChR por meio da ativação do complemento, reticulação de receptores AChR ou bloqueio direto dos sítios de ligação à acetilcolina, levando a uma transdução de sinal prejudicada e fraqueza muscular resultante.

A fraqueza muscular oscila com a atividade e os períodos de descanso oferecem apenas um alívio temporário.

A MG pode inicialmente apresentar fraqueza do músculo ocular que afeta o movimento dos olhos e das pálpebras, conhecida como MG ocular (oMG). Dez por cento dos indivíduos têm doenças limitadas aos músculos oculares.

Noventa por cento dos indivíduos têm MG generalizada (IMG), com fraqueza “muscular envolvendo músculos do pescoço, cabeça, coluna vertebral, bulbar, respiratórios e/ou dos membros.

A fraqueza bulbar se refere aos músculos controlados pelos nervos originários da parte semelhante ao bulbo do tronco cerebral e se manifesta como dificuldade em falar, mastigar, engolir e controlar a cabeça.

A MG pode causar insuficiência respiratória com risco de vida, conhecida como crise miastênica.

Cerca de 15% a 20% dos indivíduos sofrerão uma crise miastênica durante o curso de sua doença, 75% dentro de 2 anos após o diagnóstico, exigindo hospitalização e suporte ventilatório.

[004] A MG generalizada é tipicamente gerenciada com inibidores da acetilcolinesterase e terapias imunossupressoras (ISTsS). As exacerbações agudas são tratadas com o uso da troca plasmática terapêutica (PE), imunoadsorção (IA) ou imunoglobulina intravenosa (IVIg). No entanto, essas opções terapêuticas podem sofrer efeitos colaterais graves e/ou comorbidades. Além disso, alguns sujeitos não respondem adequadamente à IST, ou não conseguem tolerar IST, e aqueles que necessitam de tratamentos repetidos com a troca de plasma (PE) e/ou de imunoglobulina intravenosa (IVIg) para manter a estabilidade clínica. Dessa forma, existe uma necessidade urgente na técnica de novas abordagens terapêuticas para remover rapidamente autoanticorpos anti-AChR patogênicos em MG.

Sumário

[005] A presente revelação fornece novos métodos de tratamento de miastenia gravis, incluindo miastenia gravis generalizada, em um sujeito. Esses — métodos geralmente compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista isolado de FcRn que se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação à região Fc nativa. os métodos revelados são particularmente úteis no tratamento de distúrbios mediados por anticorpos, como a miastenia gravis generalizada.

[006] Consequentemente, em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis, por exemplo, miastenia gravis generalizada, em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista isolado de FcRn. A presente revelação também fornece um antagonista isolado de FCcRn para uso no tratamento de miastenia gravis, por exemplo, miastenia gravis generalizada em um sujeito. A presente revelação fornece adicionalmente o uso de um antagonista de FcRn isolado, como descrito no presente documento, na fabricação de um medicamento para tratamento de miastenia gravis, por exemplo, miastenia gravis generalizada.

[007] Em uma modalidade, o antagonista de FcRn isolado compreende uma região Fc variante, ou fragmento de ligação a FcRn da mesma.

[008] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante compreendem os aminoácidos Y, T, E, K, FE e Y nas posições EU 252, 254, 256, 433, 434 e 436, respectivamente.

[009] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um anticorpo anti-FcRn que compreende uma região de ligação ao antígeno que compreende domínios variáveis que se ligam especificamente a FcRn humano.

[010] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn não compreende uma região variável de anticorpo. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn não compreende um domínio CHl. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn não compreende um resíduo de cisteína livre.

[011] Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região IgG Fc variante. Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região IgGl Fc variante. Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região IgG Fc humana variante.

[012] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NO: 1, 2 e 3.

[013] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 1.

[014] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 2.

[015] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 3.

[016] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 1.

[017] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2.

[018] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 3.

[019] Em certas modalidades, a região Fc variante tem uma afinidade aumentada para um receptor gama Fc (FcyR) em relação à afinidade de uma região IgGl Fc de tipo selvagem para o receptor gama Fc.

[020] Em certas modalidades, a região Fc variante se liga a FcRn com maior afinidade e dependência de pH reduzida em relação a uma região Fc nativa, por exemplo, uma região IgG Fc de tipo selvagem, preferencialmente uma região IgGl Fc de tipo selvagem.

[021] Em certas modalidades, a região Fc variante tem afinidade aumentada para CDl6a. Em certas modalidades, a região Fc variante não tem afinidade aumentada para CDl6a.

[022] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N na posição EU 297.

[023] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N fucosilado na posição EU 297.

[024] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N que tem um GlcNAc em bissecção na posição EU 297.

[025] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N afucosilado na posição EU 297.

[026] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn, em que pelo menos 50% da pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn compreendem uma região Fc variante ou um fragmento de ligação a FcRn da mesma.

[027] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito pelo menos duas vezes em 22 dias.

[028] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 3 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 7 dias.

[029] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose entre cerca de 1 e cerca de 200 mg/kg. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1, 2, 3, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 70, 100 ou 200 mg/kg. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 5 mg/kg. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 20 mg/kg. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 25 mg/kg.

[030] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose selecionada do grupo que consiste em cerca de 150, 300, 450, 600, 750, 900,

1.050 e 1.200 mg.

[031] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mg.

[032] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 300 mg.

[033] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 450 mg.

[034] Em certas modalidades, pelo menos uma dose adicional do antagonista de FcRn é administrada ao sujeito. Por exemplo, o tratamento com o antagonista do FcRn pode continuar de forma crônica, por exemplo, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente, bimestralmente, etc.

[035] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado por via intravenosa. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado por via subcutânea. Em certas modalidades, uma primeira dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e uma ou mais doses subsequentes são administradas por via subcutânea. Em certos aspectos, a invenção fornece um método de tratamento generalizado de miastenia gravis em um sujeito, em que oO método compreende a administração ao sujeito de um antagonista isolado de FcRn com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do FcRn isolado antagonista dentro de

1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) Ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A invenção também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso no tratamento de miastenia gravis em um sujeito, em que é administrado ao indivíduo o antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente.

[036] Em certas modalidades, a fase de indução compreende a administração de 1, 2, 3, 4 ou 5 doses de cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg ou cerca de 20 mg/kg de antagonista de FcRn. Em certas modalidades, as doses de 1 a 5 da fase de indução são administradas por via intravenosa (iv).

[037] Em certas modalidades, as doses da fase de manutenção compreendem uma dose fixa de cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de antagonista de FcRn. Em certas modalidades, as doses da fase de manutenção são administradas conforme necessário, dependendo dos sintomas clínicos ou do estado clínico do sujeito. Em certas modalidades, as doses da fase de manutenção são administradas por via subcutânea (s.c.) ao sujeito.

[038] Em certas modalidades, as primeiras 1, 2, 3 ou 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[039] Em certas modalidades, as 4 primeiras doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[040] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[041] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[042] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mg por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente revelação também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso no tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que é administrada uma pluralidade de doses ao sujeito do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mg por dose.

[043] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de mais que uma dose de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 300 mg por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente revelação também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso no tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que é administrada ao sujeito mais de uma dose do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao indivíduo em uma dose de cerca de 300 mg por dose.

[044] Em certas modalidades, 1, 2, 3 ou 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e em que 1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[045] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

[046] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[047] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[048] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[049] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

[050] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[051] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[052] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[053] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

[054] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[055] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[056] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[057] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

[058] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[059] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[060] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

[061] Em certas modalidades, a uma ou mais doses subcutâneas são administradas em uma frequência selecionada do grupo que consiste em cerca de diariamente, cerca de semanalmente, cerca de quinzenalmente e cerca de mensalmente.

[062] Em certas modalidades, uma ou mais doses do antagonista de FCcRn são administradas como um retratamento, uma dose de manutenção ou uma dose gradual.

[063] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito simultaneamente com um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito sequencialmente com um agente terapêutico adicional.

[064] Em certas modalidades, a dosagem do agente terapêutico adicional é afilada em conjunto com o tratamento com o antagonista de FcRn.

[065] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FCcRn isolado trata uma ou mais exacerbações da miastenia gravis generalizada.

[066] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado melhora um ou mais sintomas clínicos da miastenia gravis generalizada selecionados do grupo que consiste em fadiga ou fraqueza do músculo ocular, fadiga ou fraqueza do músculo esquelético, fadiga ou fraqueza do músculo respiratório, fadiga incapacitante, fala arrastada, asfixia, deglutição prejudicada, visão dupla ou embaçada, imobilidade que requer assistência, falta de ar e insuficiência respiratória.

[067] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado melhora uma ou mais pontuações de avaliação terapêutica no sujeito selecionadas do grupo que consiste na pontuação Quantitativa de Miastenia Gravis (OMG), pontuação de atividades da vida diária na Miastenia Gravis (MG-ADL), pontuação de composto de Miastenia Gravis (MGC), escala de qualidade de vida de 15 itens para Miastenia Gravis (MGQoL15r) e pontuação de EuroQol 5 Dimension (EQ-5D).

[068] Em certas modalidades, a pontuação em pelo menos uma escala selecionada do grupo que consiste em QOMG, MG-ADL, MGC, MGQoL15r e EQ-5D é melhorada em pelo menos um ponto no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação basal medida com o uso da mesma escala antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[069] Em certas modalidades, a pontuação QMG é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal, medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação QMG é reduzida em pelo menos 3 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação OMG diminui em pelo menos 4 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação OMG basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[070] Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MG-ADL basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL diminui em pelo menos 2 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com a pontuação MG-ADL basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL diminui em pelo menos 3 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com a pontuação MG-ADL basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[071] Em certas modalidades, a pontuação MGC é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MGQoL1l15r é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQoL15r basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação EQ-5D é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação EQ-5D basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[072] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado reduz o nível sérico de pelo menos um anticorpo IgG selecionado do grupo que consiste em

Igc sérico total, anticorpo receptor antiacetilcolina (AChR), anticorpo anti-MuSK e anticorpo anti-LRP4. Em certas modalidades, o pelo menos um anticorpo IgG é o anticorpo IgG sérico total. Em certas modalidades, o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-AChR. Em certas modalidades, o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-MuSK. Em certas modalidades, o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-LRP4.

[073] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias, e o nível sérico de pelo menos um anticorpo IgG é reduzido no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com o nível sérico basal de pelo menos um anticorpo IgG conforme medido antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, o nível sérico de pelo menos um anticorpo IgG é reduzido em pelo menos cerca de 25% nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36. Em certas modalidades, o nível sérico de pelo menos um anticorpo IgG é reduzido em pelo menos cerca de 50% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36.

[074] Em certas modalidades, o sujeito tem uma pontuação QMG de pelo menos 11 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares, conforme medido antes da primeira administração do antagonista de FecRn isolado.

[075] Em certas modalidades, o sujeito tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares, conforme medido antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado.

[076] Em certas modalidades, a miestenia gravis generalizada é não responsiva a uma terapia padrão de miastenia gravis terapia selecionada do grupo que consiste de imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese, azatioprina, drogas imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores da colinesterase, imunoadsorção e eculizumab.

[077] Em certas modalidades, o sujeito é intolerante a uma terapia padrão de miastenia gravis selecionada do grupo que consiste em imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese, azatioprina, drogas imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores da colinesterase, imunoadsorção e eculizumab.

[078] Em certas modalidades, o sujeito é positivo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) (anticorpo anti-AChR positivo). Em certas modalidades, o sujeito é negativo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) (anticorpo anti-AChR negativo).

[079] Em certas modalidades, o sujeito é positivo para anticorpos anti-MuSK. Em certas modalidades, o sujeito é negativo ao anticorpo anti-MuSK.

[080] Em certas modalidades, o sujeito é positivo para anticorpos anti-LRP4. Em certas modalidades, o sujeito é negativo para o anticorpo anti-LRP 4.

[081] Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto.

[082] Um aspecto da invenção é um método de tratamento de miastenia gravis generalizada (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado, tratando-se, portanto, MG no sujeito, em que:

[083] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico generalizado de MG, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[084] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[085] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[086] Também é fornecido de acordo com esse aspecto da invenção um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento da miastenia grave (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do antagonista de FcRn isolado, tratando-se, portanto, MG no sujeito, em que:

[087] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico generalizado de MG, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[088] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[089] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[090] Um aspecto da invenção é um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem de fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do FcRn isolado antagonista dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas “(q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[091] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico generalizado de MG, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[092] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[093] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[094] Também é fornecido de acordo com esse aspecto da invenção um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento da miastenia grave (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito do antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (qg4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[095] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico generalizado de MG, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[096] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[097] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[098] Um aspecto da invenção é um método de tratamento miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem de fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do FcRn isolado antagonista dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário, com base nas necessidades clínicas subsequentes, em que cada ciclo compreende a administração ao indivíduo de cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[099] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn na fase de indução, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem um pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[100] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[101] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[102] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[103] Também é fornecido de acordo com esse aspecto da invenção um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento da miastenia grave (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito o antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário com base na necessidade clínica subsequente, em que cada ciclo compreende administrar ao sujeito cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[104] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn na fase de indução, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem um pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[105] o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[106] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[107] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[108] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada.

[109] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[110] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

[111] Em certas modalidades, de acordo com cada um dos aspectos precedentes e modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos a receptor de acetilcolina nicotínico (anticorpos anti-AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[112] Alternativamente, em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, O sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

[113] Alternativamente, em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[114] Alternativamente, em certas modalidades, de acordo com cada um dos aspectos precedentes e modalidades,

o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor de acetilcolina nicotínico (anti-RACh) e positivo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK).

[115] Alternativamente, em certas modalidades, de acordo com cada um dos aspectos precedentes e modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor de acetilcolina nicotínico (anti-RACh) e positivo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuUSK) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[116] Alternativamente, em certas modalidades, de acordo com cada um dos aspectos precedentes e modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor de acetilcolina nicotínico (anti-RACh) e negativa para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK).

[117] Alternativamente, em certas modalidades, de acordo com cada um dos aspectos precedentes e modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativa para ligação de autoanticorpos ao receptor de acetilcolina nicotínico (anti-RACh) e negativo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

Breve Descrição dos Desenhos

[118] A Figura 1 representa um esquema do desenho do estudo para o protocolo de ensaio clínico ARGX-113-1602 Fase II.

[119] A Figura 2 é uma tabela do cronograma de avaliações para o protocolo de ensaio clínico ARGX-113-1602 Fase II.

[120] A Figura 3 é uma tabela para avaliar os sintomas de MG com o uso dos critérios de avaliação de Atividades de Miastenia Gravis (MG-ADL).

[121] A Figura 4 representa o Formulário de Teste de Miastenia Gravis Quantitativa (OMG).

[122] A Figura 5 mostra a planilha de Pontuação de Composto de Miastenia Gravis (MGC).

[123] A Figura 6 é uma tabela para avaliar a Escala de Qualidade de Vida de 15 Itens para Miastenia Gravis (MGQoL15r).

[124] A Figura 7A é um gráfico que representa os níveis séricos de ARGX-113 em seres humanos.

[125] A Figura 7B é um gráfico que representa os níveis séricos totais de IgG após o tratamento com ARGX-113 e placebo durante 11 semanas.

[126] A Figura 7C é um gráfico que representa perfis de autoanticorpos anti-AChR séricos individuais em relação aos níveis basais.

[127] A Figura 8 é quatro gráficos que representam os níveis séricos do subtipo IgG após tratamento com ARGX- 113 e placebo durante 11 semanas.

[128] A Figura 9 é um gráfico de barras que representa uma melhora de pelo menos 2 pontos em MG-ADL por um período de pelo menos 6 semanas em pacientes tratados com placebo ou ARGX-113, conforme descrito no presente documento.

[129] A Figura 10 é um par de gráficos que mostram as alterações da linha de base nas pontuações MG-ADL (ADL) e OMG no dia 29 em pacientes tratados com placebo ou ARGX- 113, conforme descrito no presente documento.

[130] A Figura 11A é quatro gráficos que representam as alterações da linha de base em QMG, MG-ADL, MGC e MG-QoLl5r ao longo de 11 semanas. Os valores são média t erro padrão. A pontuação negativa é indicativa de melhora clínica. A linha pontilhada delineia a zona de significância clínica. As setas no eixo geométrico X indicam os pontos no tempo da administração do tratamento; *estrelas indicam mudança estatisticamente significativa em relação à linha de base (p<0,05).

[131] A Figura 11B é um par de gráficos de barras que representam melhoras mínimas em pontos nas medidas de resultados da escala MG-ADL nos dias 29 e 36, isto é, nos dias de estudo em que o efeito farmacodinâmico foi máximo; as porcentagens de pacientes que mostram uma melhora clínica de pelo menos o valor especificado são indicadas ao lado das barras. SE = erro padrão.

[132] A Figura 12 representa um esquema do desenho do estudo para o protocolo de ensaio clínico ARGX-113 Fase III. SOC, padrão de atendimento; EOS, final do estudo.

[133] A Figura 13 representa um esquema do desenho do estudo para o protocolo de ensaio clínico ARGX-113 Fase III no Estudo ADAPT (Exemplo 4). EoS, final do estudo; Prim. EP, ponto de extremidade primário; SEB, linha de base para entrada no estudo; SOC, padrão de atendimento; TCn, Ciclonúmeroy de tratamento; TCr B, linha basal do ciclo número) de tratamento.

[134] A Figura 14 representa um esquema do desenho do estudo para o protocolo de ensaio clínico ARGX-113 Fase III no Estudo ADAPT+ (Exemplo 5). EoS, final do estudo; ITSnV, visita de sequência(nimero) inter-tratamento; SEB, linha de base para entrada no estudo; SoC, padrão de atendimento; TSÕ,B, linha de base da sequêncianimeroy de tratamento; TSnV, visita de sequência (número) de tratamento.

Descrição Detalhada

[135] A presente revelação fornece novos métodos de tratamento de miastenia gravis, incluindo em particular miastenia gravis generalizada, em um sujeito. Esses métodos geralmente compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação à região Fc nativa. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação a uma região Fc IgG de tipo selvagem. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação a uma região IgGl Fc de tipo selvagem.

I. Definições

[136] A menos que aqui definido de outra forma, os termos científicos e técnicos usados em conjunto com a presente invenção devem ter os significados que são comumente entendidos pelos especialistas no assunto. O significado e o escopo dos termos devem ser claros, no entanto, no caso de qualquer ambiguidade latente, as definições aqui fornecidas têm precedência sobre qualquer dicionário ou definição extrínseca. Além disso, a menos que de outra forma exigido pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular. Geralmente, a nomenclatura usada em conjunto com, e técnicas de, cultura de células e de tecidos, biologia molecular, imunologia, microbiologia, genética e proteína e da química dos ácidos nucleicos e hibridização descritos aqui são aqueles bem conhecidos e vulgarmente usados na técnica.

[137] Para que a presente invenção possa ser mais facilmente compreendida, certos termos são primeiro definidos.

[138] Como usado no presente documento, o termo “antagonista de FcRn” se refere a qualquer agente que compreende uma região Fc (por exemplo, uma região Fc variante aqui descrita) que se liga especificamente a FcRn por meio da região Fc e inibe a ligação da imunoglobulina a FcRn, com a condição de que o agente não seja um anticorpo de ocorrência natural. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn não é um anticorpo IgG de comprimento total. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um anticorpo monoclonal. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um anticorpo monoclonal caracterizado por regiões determinantes de complementaridade (CDRs) específicas para FcRn. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é ARGX-

113.

[139] Como aqui usado, o termo “região FC” se refere à porção de uma imunoglobulina nativa formada pelos domínios Fc de suas duas cadeias pesadas. Uma região Fc nativa é homodimérica.

[140] Como usado no presente documento, o termo “região Fc variante” se refere a uma região Fc com uma ou mais alterações em relação a uma região Fc nativa. A alteração pode incluir substituição, adição e/ou deleções de aminoácidos, ligação de partes adicionais, e/ou alteração dos glicanos nativos. Em certas modalidades, o termo abrange regiões Fc homodiméricas em que cada um dos domínios Fc constituintes é o mesmo. Em certas modalidades, o termo abrange regiões Fc heterodiméricas em que cada um dos domínios Fc constituintes é diferente. Exemplos de tais regiões Fc heterodiméricas incluem, sem limitação, regiões Fc produzidas com o uso da tecnologia “knobs and holes”, como descrito, por exemplo, na Patente nº 8216805, que está aqui incorporada a título de referência na sua totalidade. O termo também engloba as regiões Fe de cadeia simples em que os domínios Fc constituintes estão ligados entre si por uma porção de ligante, como descrito, por exemplo, na Pub. de Pedido de Patente nº US 2009/0252729Al e na Pub. de Pedido de Patente nº US 2011/0081345Al, que estão cada um incorporados a título de referência aqui na sua totalidade.

[141] Como usado no presente documento, o termo

“domínio FC” se refere à porção de uma única cadeia pesada de imunoglobulina que começa na região de dobradiça logo acima do sítio de clivagem da papaína e termina no C- terminal do anticorpo. Consequentemente, um domínio Fc completo compreende pelo menos uma porção de um domínio de dobradiça (por exemplo, região de dobradiça superior, média e/ou inferior), um domínio CH2 e um domínio CH3.

[142] Como usado no presente documento, o termo “fragmento de ligação ao FcRn” se refere a uma porção de uma região Fc que é suficiente para conferir a ligação ao FcRn.

[143] Como usado no presente documento, o termo “anticorpo” se refere a moléculas de imunoglobulina que compreendem quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas (H) e duas leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto, bem como seus multímeros (por exemplo, IgM). Cada cadeia pesada compreende uma região variável da cadeia pesada (VH abreviado) e uma região constante da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada compreende três domínios, CHl, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável da cadeia leve (VL abreviada) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve compreende um domínio (CL). As regiões VH e VL podem ainda ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade

(CDRs), intercaladas com regiões mais conservadas, denominadas regiões estruturais (FR).

[144] Como usado no presente documento, o termo “sítio de ligação” compreende uma região de um polipeptídeo que é responsável pela ligação seletiva a um antígeno alvo de interesse (por exemplo, AChR). Os domínios de ligação compreendem pelo menos um sítio de ligação. Domínios de ligação exemplificadores incluem um domínio variável de anticorpo. As moléculas de anticorpo podem compreender um único sítio de ligação ou múltiplos (por exemplo, dois, três ou quatro) sítios de ligação.

[145] Os termos “região variável” e “domínio variável” são usados aqui intercambiáveis e pretendem ter significado equivalente. O termo “variável” se refere ao fato de que certas porções dos domínios variáveis VH e VL diferem extensivamente na sequência entre os anticorpos e são usadas na ligação e especificidade de cada anticorpo específico para seu antígeno alvo. No entanto, a variabilidade não é distribuída uniformemente pelos domínios variáveis dos anticorpos. Está concentrado em três segmentos chamados “alças hipervariáveis” em cada domínio VL e no domínio VH que fazem parte do sítio de ligação ao antígeno. A primeira, segunda e terceira alças hipervariáveis do domínio da cadeia leve VLambda são aqui referidas como L1(A), L2(A) e L3(A) e podem ser definidas como compreendendo os resíduos 24-33 (L1(1A), consistindo em 9, 10 ou 11 resíduos de aminoácidos), 49-53 (L2(4), consistindo em 3 resíduos) e 90-96 (L3(A), consistindo em 5 resíduos) no domínio VL (Morea et al., Methods 20:267 a 279 (2000) ). A primeira, segunda e terceira alças hipervariáveis do domínio da cadeia leve VKappa são aqui referidas como Ll1(K), L2(K) e L3(K) e podem ser definidas como compreendendo os resíduos 25-33 (L1(K), consistindo em 6, 7, 8, 11, 12 ou 13 resíduos), 49-53 (L2(K), composto por 3 resíduos) e 90-97 (L3(K), composto por 6 resíduos) no domínio VL (Morea et al., Methods 20:267 a 279 (2000)). As primeira, segunda e terceira alças hipervariáveis do domínio VH são aqui referidas como Hl, H2 e H3 e podem ser definidas como compreendendo os resíduos 25-33 (Hl, consistindo em 7, 8 ou 9 resíduos), 52-56 (H2, consistindo em 3 ou 4 resíduos) e 91-105 (H3, comprimento altamente variável) no domínio VH (Morea et al., Methods 20:267 a 279 (2000)).

[146] Salvo indicação em contrário, os termos L1l, L2 e L3 se referem, respectivamente, à primeira, segunda e terceira alças hipervariáveis de um domínio VL e abrangem alças hipervariáveis obtidas dos isotipos Vkappa e Vlambda. Os termos Hl, H2 e H3 se referem, respectivamente, à primeira, segunda e terceira alças hipervariáveis do domínio VH e abrangem alças hipervariáveis obtidas a partir de qualquer um dos isotipos de cadeia pesada conhecidos, incluindo y, £, 5d, à ou 1.

[147] As alças hipervariáveis Ll1, L2, L3, Hl, H2 e H3 podem, cada uma, compreender parte de uma “região determinante de complementaridade” ou “CDR”, como definido abaixo. os termos “alça hipervariável” e “região determinante da complementaridade” não são estritamente sinônimos, uma vez que as alças hipervariáveis (HVs) são definidas com base na estrutura, enquanto as regiões determinantes da complementaridade (CDRs) são definidas com base na variabilidade da sequência (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5º Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD., 1983) e os limites das Hvs e CDRs podem ser diferentes em alguns domínios VH e VL.

[148] As CDRs dos domínios VL e VH podem tipicamente ser definidas como compreendendo os seguintes aminoácidos: resíduos 24-34 (CDRL1), 50-56 (CDRL2) e 89-97 (CDRL3) no domínio variável da cadeia leve e resíduos 31-35 ou 31-35b (CDRH1), 50-65 (CDRH2) e 95-102 (CDRH3) no domínio variável da cadeia pesada; (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5º Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Assim, as HVs podem estar compreendidas nas CDRs correspondentes e as referências aqui às “alças hipervariáveis” dos domínios VH e VL devem ser interpretadas como também englobando as CDRs correspondentes e vice-versa, a menos que indicado de outra forma.

[149] As porções mais altamente conservadas dos domínios variáveis são chamadas de região de estrutura (FR), conforme definido abaixo. Os domínios variáveis das cadeias nativas pesadas e leves compreendem cada um, quatro FR (FRl, FR2, FR3 e FR4, respectivamente), adoptando largamente uma configuração fB-folha, ligadas por três alças hipervariáveis. As alças hipervariáveis em cada cadeia são mantidas juntas nas FRs e, com as alças hipervariáveis da outra cadeia, contribuem para a formação do sítio de ligação ao antígeno dos anticorpos. A análise estrutural dos anticorpos revelou a relação entre a sequência e a forma do sítio de ligação formado pelas regiões determinantes da complementaridade (Chothia et al., J. Mol. Biol. 227:799 a 817 (1992)); Tramontano et al., J. Mol. Biol. 215: 175 a 182 (1990) ). Apesar de sua alta variabilidade de sequência, cinco das seis alças adotam apenas um pequeno repertório de conformações da cadeia principal, chamadas “estruturas canônicas”. Essas conformações são determinadas, em primeiro lugar, pelo comprimento das alças e, em segundo lugar, pela presença de resíduos-chave em certas posições nas alças e nas regiões estruturais que determinam a conformação através de sua embalagem, ligação de hidrogênio ou a capacidade de assumir conformações de cadeia principal incomuns.

[150] Como usado no presente documento, o termo “CDR” ou “região determinante de complementaridade” significa os sítios de combinação de antígenos não contíguos encontrados na região variável dos polipeptídeos de cadeia pesada e leve. Essas regiões particulares foram descritas por Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6.609 a

6.616 (1977); Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991); Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901 a 917 (1987); e por MacCallum et al., . Mol. Biol. 262: 732 a 745 (1996), em que as definições incluem sobreposição ou subconjuntos de resíduos de aminoácidos quando comparados entre si. Os resíduos de aminoácidos que abrangem as CDRs, conforme definido por cada uma das referências citadas acima, são apresentados para comparação na Tabela 1. De preferência, o termo “CDR” é uma CDR conforme definido por Kabat com base em comparações de sequência.

Tabela 1. Definições de CDR Ls eos ess

[o res [enoenia = [meccaritan — |

[151] O termo “região estrutural” ou “região FR”, como usado no presente documento, inclui os resíduos de aminoácidos que fazem parte da região variável, mas não fazem parte das CDRs (por exemplo, com o uso da definição Kabat de CDRs). Portanto, uma estrutura de região variável tem entre cerca de 100 a 120 aminoácidos de comprimento, mas inclui apenas os aminoácidos fora das CDRs. Para o exemplo específico de um domínio variável de cadeia pesada e para as CDRs definidas por Kabat et al., a região estrutural 1 corresponde ao domínio da região variável que abrange os aminoácidos 1 a 30; a região estrutural 2 corresponde ao domínio da região variável que abrange os aminoácidos 36 a 49; a região estrutural 3 corresponde ao domínio da região variável que abrange os aminoácidos 66 a 94; e a região estrutural 4 corresponde ao domínio da região variável dos aminoácidos 103 até o final da região variável. As regiões estruturais da cadeia leve são igualmente separadas por cada uma das CDRs da região variável de cadeia leve. Da mesma forma, com o uso da definição de CDRs por Chothia et al. ou McCallum et al. os limites da região estrutural são separados pelos respectivos terminais CDR, conforme descrito acima. Em modalidades preferenciais, as CDRs são como definidas por Kabat.

[152] Em anticorpos de ocorrência natural, as seis CDRs presentes em cada anticorpo monomérico são sequências curtas e não contíguas de aminoácidos que são posicionadas especificamente para formar o sítio de ligação ao antígeno, pois o anticorpo assume sua configuração tridimensional em um ambiente aquoso. O restante dos domínios variáveis pesados e leves mostra menor variabilidade intermolecular na sequência de aminoácidos e são denominadas regiões estruturais. As regiões estruturais adotam amplamente uma conformação da folha À e as CDRs formam alças que conectam e, em alguns casos, fazem parte da estrutura da folha RB. Assim, essas regiões estruturais atuam para formar um andaime que fornece o posicionamento das seis CDRs na orientação correta por interações não covalentes entre cadeias. O sítio de ligação ao antígeno formado pelas CDRs posicionadas define uma superfície complementar ao epítopo no antígeno imunorreativo. Essa superfície complementar promove a ligação não covalente do anticorpo ao epítopo do antígeno imunorreativo. A posição das CDRs pode ser facilmente identificada por um especialista no assunto.

[153] Como usado no presente documento, o termo “posição EU” se refere à posição de aminoácidos na convenção de numeração EU para a região Fc descrita em Edelman, GM et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 63: 78 a 85 (1969) e Kabat et al., Em “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, 5º edição, 1991.

[154] Como usado no presente documento, o termo “domínio CH1” se refere ao primeiro (mais amino terminal) domínio da região constante de uma cadeia pesada de imunoglobulina, que se estende a partir de cerca das posições EU 1118-215. O domínio CH é adjacente ao domínio VH do terminal amino e a região de dobradiça de uma molécula de cadeia pesada de imunoglobulina, e não forma uma parte da região Fe de uma cadeia pesada de imunoglobulina.

[155] Como usado no presente documento, o termo “região de dobradiça” se refere à porção de uma molécula de cadeia pesada que une o domínio CHl ao domínio CH2. Essa região de dobradiça compreende aproximadamente 25 resíduos e é flexível, permitindo assim que as duas regiões de ligação ao antígeno N-terminal se movam independentemente. As regiões de dobradiça podem ser subdivididas em três domínios distintos: domínios de dobradiça superior, médio e inferior (Roux et al., J. Immunol. 161: 4083 (1998)). Os antagonistas de FcRn da presente revelação podem incluir a totalidade ou uma porção de uma região de dobradiça.

[156] Como usado no presente documento, o termo “domínio CH2” se refere à porção de uma molécula de imunoglobulina da cadeia pesada que se estende a partir das posições EU 231-340.

[157] Como usado no presente documento, o termo “domínio CH3” inclui a porção de uma molécula de imunoglobulina da cadeia pesada que se estende aproximadamente 110 resíduos do C-terminal do domínio CH2, por exemplo, aproximadamente na posição 341-446 (sistema de numeração EU).

[158] Como usado no presente documento, o termo “FcRn” se refere à um receptor Fc neonatal. Moléculas de FcRn exemplificadoras incluem FcRn humano codificado pelo gene FCGRT, conforme estabelecido em RefSeq NM 004107.

[159] Como usado aqui, o termo “CDlI6” se refere a receptores Fc FcyRIII necessários para Citotoxicidade mediada por Células Dependentes de Anticorpos (ADCC). Moléculas de CDl6 exemplificadoras incluem CDl6a humano, conforme estabelecido em RefSeq NM 000569.

[160] Como usado aqui, o termo “cisteína livre” se refere a resíduo de aminoácido nativo ou manipulado por cisteína que existe em uma forma substancialmente reduzida em um antagonista de FcRn maduro.

[161] Como usado no presente documento, o termo

“glicano ligado a N” se refere ao glicano ligado a N ligado ao nitrogênio (N) em que a cadeia lateral de asparagina na sequon (isto é, sequência Asn-X-Ser ou Asn-X-Thr, em que X é qualquer aminoácido, exceto prolina), presente no domínio cCcH2 de uma região Fc. Tais N-glicanos são completamente descritos, por exemplo, em Drickamer K e Taylor ME (2006 Introduction to Glycobiology, 2º ed., que está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade.

[162] Como usado aqui, o termo “afucosilado” se refere a um glicano ligado a N que não tem uma molécula de fucose central, conforme descrito no documento US 8067232, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade.

[163] Como usado no presente documento, o termo “GlcNAc de bissecção” se refere a um glicano ligado a N que tem uma molécula de N-acetilglucosamina (GlcNAc) ligada a uma molécula de núcleo de mannose, como descrito na Patente nº US 8021856, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade.

[164] Como usado aqui, o termo “distúrbio mediado por anticorpos” se refere a qualquer doença ou distúrbio causado ou exacerbado pela presença de um anticorpo em um sujeito.

[165] Como usado no presente documento, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” se referem a medidas terapêuticas ou preventivas aqui descritas. Os métodos de “tratamento” empregam administração a um sujeito, por exemplo, um sujeito com uma doença ou distúrbio mediado por anticorpos (por exemplo, doença autoimune como miastenia gravis) ou predisposto a ter tal doença ou distúrbio, de um antagonista de FcRn de acordo com a presente invenção, a fim de prevenir, curar, atrasar, reduzir a gravidade ou melhorar um ou mais sintomas da doença ou distúrbio ou doença ou distúrbio recorrente, ou para prolongar a sobrevivência de um sujeito além do esperado na ausência de tal tratamento. Em certas modalidades, “tratar”, “que trata” e “tratamento” se refere à redução da gravidade ou melhora de um ou mais sintomas de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada.

[166] Como usado no presente documento, o termo “sujeito” se refere a qualquer animal humano ou não humano. Em certas modalidades, o termo “sujeito” se refere a qualquer mamífero humano ou não humano. Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto. Como usado aqui, um “ser humano adulto” é um ser humano que tem pelo menos 18 anos de idade.

[167] Como usado no presente documento, o termo “imunoadesina” se refere a uma molécula semelhante a anticorpo, que compreende um domínio funcional de uma proteína de ligação (por exemplo, um receptor, ligante ou molécula de adesão celular) com uma região Fc.

[168] Inúmeras abreviações são usadas no presente documento para descrever aspectos da invenção. Encontra-se abaixo uma lista das abreviações usadas com frequência.

Ach Acetilcolina AChE Inibidor de anticolinesterase AChR Receptor de acetilcolina ADA Anticorpo antidroga CI Intervalo de confiança Cmax Concentração máxima de plasma observada Ctrougn Concentração observada antes da dosagem FAS Conjunto complete de análise Gmean Média Geométrica IV Intravenoso IV Ig Imunoglobulina intravenosa MG Miastenia gravis MG-ADL Atividade de vida diária de Miastenia gravis MGC Pontuação de composto de Miastenia gravis MGFA Fundação Americana para Miastenia Gravis MG-QOL Escala de Qualidade de Vida de Miastenia Gravis MGQoOL15r Escala de Qualidade de Vida de 15 itens para Miastenia Gravis [versão revisada] PD Farmacodinâmica PK Farmacocinética

OMG Pontuação Quantitativa de Miastenia Gravis SD Desvio padrão SoC Padrão de Atendimento tmax Tempo de ocorrência de Cnax II.Miastenia Gravis

[169] A miastenia gravis é uma doença autoimune bem reconhecida que tem uma prevalência relatada de cerca de pelo menos 1 em 7.500 indivíduos. Características principais são fraqueza e fatigabilidade dos músculos. O grau de MG é frequentemente variável. Exacerbações e remissões parciais podem ocorrer, principalmente durante os primeiros anos após o início da doença, e infecções não relacionadas ou distúrbios sistêmicos geralmente levam ao aumento da fraqueza miastênica.

[170] A distribuição da fraqueza muscular tem um padrão característico. os músculos cranianos, particularmente os músculos das pálpebras e extraoculares, são frequentemente envolvidos precocemente, e diplopia e ptose são sintomas iniciais comuns. Em cerca de 85% dos pacientes, a fraqueza se generaliza, afetando também os músculos dos membros.

[171] Quando os sintomas de MG são isolados no levantador da pálpebra superior, orbicular do olho e nos músculos oculomotores, a mesma é chamada de “MG ocular”.

[172] Conforme usado aqui, o termo “miastenia gravis generalizada” ou equivalente “MG generalizada” se refere à miastenia gravis caracterizada por fraqueza que não está limitada a, mas pode incluir as pálpebras e os músculos extraoculares (levantador da pálpebra superior, orbicular do olho e/ou músculo oculomotor). Em certas modalidades, o termo “miastenia gravis generalizada” se refere à miastenia gravis que é caracterizada pelo menos em parte pela fraqueza de pelo menos um músculo do membro. Em certas modalidades, o termo “miastenia gravis generalizada” se refere à miastenia gravis que é caracterizada pelo menos em parte pela fraqueza de pelo menos um músculo extraocular e fraqueza de pelo menos um músculo do membro. Os músculos afetados podem incluir aqueles dos olhos, rosto, mandíbula e região da garganta; músculos dos braços e pernas (membros); e músculos envolvidos na respiração (músculos respiratórios).

[173] Como usado no presente documento, uma “exacerbação da miastenia gravis” se refere a uma piora objetiva dos sintomas da miastenia gravis em indivíduos com miastenia gravis. Essa piora objetiva pode ser determinada, por exemplo, por exame físico em série. Alternativa Ou adicionalmente, essa piora objetiva pode ser determinada, por exemplo, com o uso em série de qualquer uma ou mais das ferramentas quantitativas de avaliação clínica discutidas abaixo.

[174] Como usado no presente documento, uma “exacerbação da miastenia gravis generalizada” se refere a uma piora objetiva dos sintomas generalizados de miastenia gravis em um sujeito com miastenia gravis generalizada. Essa piora objetiva pode ser determinada, por exemplo, por exame físico em série. Alternativa ou adicionalmente, essa piora objetiva pode ser determinada, por exemplo, com o uso em série de qualquer uma ou mais das ferramentas quantitativas de avaliação clínica discutidas abaixo.

[175] O diagnóstico de MG geralmente pode ser realizado com o uso de um ou mais dos seguintes testes laboratoriais. Em um teste de anticolinesterase, o paciente recebe uma droga que inibe a acetilcolinesterase (AChE), como o edrofônio, após a qual a força objetiva transitória e objetivamente melhorada nos músculos miastênicos, por exemplo, músculos extraoculares, é altamente sugestiva de MG. O teste eletrodiagnóstico, em que a estimulação (3 Hz) repetitiva do nervo resulta em amplitude acentuadamente reduzida (por exemplo, > 15%) das respostas evocadas, também é altamente sugestivo de MG.

[176] A presença de anticorpos anti-AChR, presentes em aproximadamente 80% de todos os pacientes miastênicos, mas em apenas 50% dos pacientes com fraqueza confinada aos músculos oculares, é praticamente diagnóstico de MG. Em um paciente individual, uma redução induzida pelo tratamento no nível de anticorpos geralmente se correlaciona com a melhora clínica. Os autoanticorpos AChR podem ser medidos com o uso de um ou mais métodos reconhecidos na técnica, incluindo radioimunoprecipitação e ensaios baseados em células (consulte Jacob et al., Arch. Neurol., 2012; 69: 994 a 1.001), bem como ELISA e ensaios de fluorescência baseados em imunoprecipitação (consulte Yang et al., J. Neurol. Sci., 2011; 301: 71 a 76).

[177] Aproximadamente 5 a 8% dos pacientes com miastenia gravis apresentam teste positivo para anticorpos contra tirosina quinase músculo-específica (MuUSK), um receptor tirosina quinase. Quase todos esses pacientes são negativos para o receptor de acetilcolina (AChR). El-Salem K et al., Curr Treat Options Neurol 16(4): 283 (2014). Os autoanticorpos MuSK podem ser identificados com o uso de radioimunoprecipitação reconhecida na técnica e ensaios à base de células.

[178] Recentemente, os autoanticorpos para proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LRP4) foram identificados em um subconjunto de pacientes com miastenia gravis sem anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK detectáveis (pacientes com “duplo soronegativo”). Agrina é um grande proteoglicano cujo papel mais bem caracterizado é o desenvolvimento da junção neuromuscular durante a embriogênese. O LRP4 interage com agrina e a ligação de agrina ativa MuSK, o que leva à formação da maioria, se não de todas as especializações pós-sinápticas, incluindo agregados contendo receptores de acetilcolina (AChRs) na membrana plasmática juncional. Pevzner A et al., J. Neurol 259(3): 427-35 (2012); Zhang B et al., Arch Neurol 69(4): 445-51 (2012).

[179] Em certas modalidades, o tratamento de MG generalizada inclui a melhora ou aprimoramento de um ou mais sintomas associados a MG. Os sintomas associados à MG incluem fraqueza muscular e fatigabilidade. Músculos afetados principalmente por MG incluem músculos que controlam o movimento dos olhos e pálpebras, expressões faciais, mastigação, fala, deglutição, respiração, movimentos do pescoço e movimentos dos membros.

[180] Em outras modalidades, o tratamento de MG inclui a melhora de um marcador clínico para progressão de MG. Esses marcadores incluem atividade do perfil de vida diária da MG (MG-ADL), pontuação quantitativa de Miastenia Gravis (OMG) para gravidade da doença, composto de Miastenia Gravis (MGC), força inspiratória negativa (NIF), força inspiratória negativa (NIF), capacidade vital forçada, capacidade pós-intervenção do MGFA, e outras medidas de qualidade de vida. Em certas modalidades, MG-ADL é a pontuação primária para medir a melhora de MG.

Sistema de Classificação de Fundação Americana de Miastenia Gravis (MGFA)

[181] A Força-Tarefa do Conselho Científico Médico da Fundação Americana para Miastenia Gravis publicou uma série de recomendações para os padrões de pesquisa clínica em MG em 2000. Grupo de Trabalho do Conselho Científico Médico da Fundação Americana para Miastenia Gravis, Inc., Neurology 55: 16 a 23 (2000). Esse sistema de classificação foi projetado para identificar subgrupos de pacientes com MG que compartilham características clínicas distintas ou gravidade da doença que podem indicar diferentes prognósticos ou respostas à terapia.

[182] O sistema de classificação MGFA com base nos sintomas clínicos é o seguinte: Classe Sintomas Clínicos

[183] I Qualquer fraqueza do músculo ocular. Toda a outra força muscular é normal

[184] II Fraqueza leve que afeta outros músculos que não oculares. Pode também apresentar fraqueza muscular ocular de qualquer gravidade

[185] IIa Afeta predominantemente os músculos dos membros, músculos axiais ou ambos. Pode também ter menor envolvimento dos músculos orofaríngeos, respiratórios ou ambos

[186] IIb Afeta predominantemente os músculos orofaríngeos, respiratórios ou ambos. Pode também ter envolvimento menor ou igual dos músculos dos membros, músculos axiais ou ambos

[187] III Fraqueza moderada que afeta outros músculos que não oculares. Pode também apresentar fraqueza muscular ocular de qualquer gravidade

[188] IIIa Afeta predominantemente os músculos dos membros, músculos axiais ou ambos. Pode também ter menor envolvimento dos músculos orofaríngeos, respiratórios ou ambos

[189] IIIb Afeta predominantemente os músculos orofaríngeos, respiratórios ou ambos. Pode também ter envolvimento menor ou igual dos músculos dos membros, músculos axiais ou ambos

[190] IV Fraqueza grave que afeta outros músculos que não oculares. Pode também apresentar fraqueza muscular ocular de qualquer gravidade

[191] IVa Afeta predominantemente os músculos dos membros, músculos axiais ou ambos. Pode também ter menor envolvimento dos músculos orofaríngeos, respiratórios Ou ambos

[192] IVb Afeta predominantemente os músculos orofaríngeos, respiratórios ou ambos. Pode também ter envolvimento menor ou igual dos músculos dos membros, músculos axiais ou ambos

[193] V Definido por intubação, com ou sem ventilação mecânica, exceto quando empregado durante tratamento pós-operatório de rotina.

Myasthenia Gravis-Atividades de Vida Diária (MG-ADL)

[194] MG-ADL é uma escala de 8 itens relatada pelo paciente para avaliar os sintomas de MG e seus efeitos nas atividades diárias. Avalia a capacidade de realizar diferentes atividades da vida diária, como conversar, mastigar, engolir, respirar, escovar os dentes/pentear os cabelos ou levantar da cadeira, além de avaliar a visão dupla e a inclinação das pálpebras. É uma variável quantitativa discreta na qual os 8 itens são classificados de 0 a 3 e a pontuação total pode apontar de O a 24; com pontuações mais altas indicando mais comprometimento. Os 8 itens da MG-ADL foram derivados de componentes baseados em sintomas do QMG original de 13 itens para avaliar a incapacidade secundária a ocular (2 itens), bulbar (3 itens), respiratória (1 item) e motora grossa ou motora comprometimento de membros (2 itens) relacionado a efeitos de MG. Nesse instrumento de estado funcional, cada resposta é classificada de O (normal) a 3 (mais grave). O intervalo total da pontuação MG-ADL é de O a 24, em que pontuações mais altas indicam comprometimentos mais graves. Em certas modalidades, uma melhora clinicamente significativa na MG- ADL de um paciente é uma redução de 2 pontos ou mais na pontuação (por exemplo, após 6 meses de tratamento). Em certas modalidades, uma melhora clinicamente significativa na MG-ADL de um paciente é uma redução de 3 pontos ou mais na pontuação (por exemplo, após 6 meses de tratamento). As avaliações realizadas com o uso de MG-ADL não requerem nenhum equipamento ou treinamento, e o esquema de pontuação é mostrado na Figura 3.

Myasthenia Gravis Quantitativa (OMG)

[195] OMG quantifica a gravidade da doença com base nas deficiências das funções e estruturas corporais, conforme definido por International Classification of Disability and Health. World Health Organization, International Classification of Functioning, Disability, and Health, 1º edição, Organização Mundial da Saúde (2001), disponível online em who.int/classifications/icf/en/. É composto por 13 itens que avaliam a função ocular, bulbar e de membros. Dos 13 itens, 6 são testes cronometrados de resistência medidos em segundos. Cada item tem uma pontuação possível de 0 a 3. A pontuação total possível é 39, em que pontuações mais altas indicam comprometimentos mais graves. É baseado em testes quantitativos de grupos musculares sentinela para avaliar a função dos membros. Requer equipamento mínimo, como espirômetro, bocais que se encaixam no espirômetro, presilhas para o nariz, cronômetro, xícaras e água para testes de deglutição,

goniômetro, dinamômetro e é baseado no exame médico. A Figura 4 mostra um formulário de teste OMG típico. Em certas modalidades, uma melhora clinicamente significativa na pontuação QMG de um paciente seria uma redução de 5 pontos ou mais na pontuação (por exemplo, após 6 meses de tratamento).

Composto de Miastenia Gravis (MGC)

[196] MGC tem 10 itens que combinam o exame médico e os resultados relatados pelo paciente. Os 2 itens oculares são derivados do QMG. Tem 3 itens sobre força muscular (deltoides, flexores do quadril e flexores ou extensores do pescoço) e 4 itens sobre a função bulbar (funções da deglutição, mastigação, respiração e fala), com base no histórico clínico. Cada item é pontuado em uma escala ordinal com 4 categorias possíveis, mas os itens são ponderados, pelo que os prejuízos bulbares pesam mais que os oculares. As deficiências medidas pelo médico examinador incluem ptose ou olhar para cima, visão dupla, fechamento dos olhos, flexão do pescoço, abdução do ombro e flexão do quadril. Os resultados relatados pelo paciente no MGC são: falar, mastigar, engolir e respirar. A pontuação máxima possível é 50, com pontuações mais altas refletindo deficiências mais graves. Os itens que são testados são mostrados na Figura 5. Em certas modalidades, uma melhora clinicamente significativa no MGC de um paciente seria uma redução de 3 pontos ou mais na pontuação (por exemplo, após 6 meses de tratamento).

Escala de 15 Itens de Qualidade de Vida para Miastenia Gravis (MGQoL1l5r

[197] A escala de 15 itens de Qualidade de Vida para Miastenia Gravis [revisada] (MGQoL15r) é uma escala de qualidade de vida ou pesquisa das respostas de um paciente e aborda o bem-estar psicológico e o funcionamento social específicos de MG. É um breve questionário que deve ser preenchido pelo paciente e utiliza três opções de resposta. A MGQOoL15r é útil para informar o clínico sobre a percepção do paciente sobre a extensão e a insatisfação com a disfunção relacionada a MG. Cada item é pontuado de 0 a 2 de acordo com sua frequência, com uma pontuação máxima de

30. As perguntas que os pacientes devem fornecer uma resposta para avaliar sua qualidade de vida são mostradas na Figura 6. Em certas modalidades, uma melhora clinicamente significativa na MG-QOL15 de um paciente seria uma diminuição na pontuação (por exemplo, após 6 meses de tratamento).

EuroQol Dimensão 5 (EQ-5D)

[198] O questionário EQ-5D é um instrumento muito simples de avaliação de saúde geral e é composto por dois componentes; descrição e avaliação do estado de saúde. Na parte da descrição, o estado de saúde é medido em termos de cinco dimensões (5D): mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor /desconforto e ansiedade/depressão.

A dimensão mobilidade pergunta sobre a capacidade de andar da pessoa.

A dimensão de autocuidado questiona a capacidade de lavar-se ou vestir-se sozinha, e a dimensão de atividades usuais mede o desempenho em “atividades de trabalho, estudo, trabalho doméstico, família ou lazer”. Na dimensão dor/desconforto, o questionário pergunta quanta dor ou desconforto a pessoa tem e, na dimensão ansiedade/depressão, pergunta o quanto a pessoa está ansiosa ou deprimida.

Os entrevistados avaliam seu nível de gravidade para cada dimensão com o uso de uma escala de três níveis (EQ-5S5D-3L) ou cinco níveis (EQ-5D-5L). Como resultado, com o uso do instrumento original de três níveis, o estado de saúde de uma pessoa pode ser definido por um número de 5 dígitos, variando de 11111 (sem problemas em todas as dimensões) a 33333 (com problemas extremos em todas as dimensões). 12321 indica que não há problemas de mobilidade e ansiedade/depressão, problemas leves no autocuidado e dor/desconforto e problemas extremos nas atividades habituais.

Há potencialmente 243 (= 3º) estados de saúde diferentes.

Na parte da avaliação, os entrevistados avaliam seu estado geral de saúde com ou uso da escala analógica visual (EQ-VAS), indicando uma posição ao longo de uma linha contínua entre dois pontos finais.

Em certas modalidades, a melhora clinicamente significativa em um paciente EQ-5D seria refletida como um aumento da contagem (por exemplo, após 1 mês de tratamento).

[199] Os métodos atuais de tratamento com MG são inibidores da AChNE, imunossupressores e terapias imunomoduladoras. Na forma leve da doença, os inibidores da AChE são usados inicialmente. Esses agentes incluem piridostigmina, neostigmina e edrofônio e sua eficácia varia amplamente. Pacientes com MG generalizada são tratados com corticosteroides. Infelizmente, os corticosteroides são tipicamente caracterizados pelo início tardio dos efeitos. Devido aos seus múltiplos efeitos colaterais, a menor dose efetiva de corticosteroides é recomendada para tratamento a longo prazo, frequentemente indicado para condições crônicas, como MG. Outros agentes imunossupressores não esteroides (NSIDs) são comumente usados e incluem azatioprina (AZA), micofenolato de mofetil, ciclosporina, ciclofosfamida e rituximab. No entanto, a eficácia de muitos desses medicamentos varia amplamente entre os pacientes, leva muito tempo para entrar em vigor e tem inúmeras consequências adversas. Gilhus NE et al., Autoimmune Dis. 2011: 847393 (2011).

[200] Troca de plasma (PE), imunoadsorção e IVIg são usadas para tratamento a curto prazo das exacerbações de MG e quando é desejável obter uma resposta clínica rápida. A troca de plasma reduz temporariamente as concentrações de anticorpos anti-AChR circulantes e na maioria dos pacientes produz melhora em questão de dias. Normalmente, uma troca removendo de um a dois volumes de plasma é realizada todos os dias até um total de quatro a seis vezes, para melhorar a força muscular ou melhorar uma crise miastênica. Infelizmente, esse tratamento é invasivo e tem efeitos colaterais comuns, como hipotensão, parestesia, infecções e complicações trombóticas. O IVIg é amplamente usado em pacientes com MG exacerbante e dados de estudos randomizados controlados mostram eficácia semelhante ao PE. Os mecanismos pelos quais o IVIg produz melhoras não são claros, mas duas possibilidades importantes são a competição com os autoanticorpos (ligação a FcRn) e a ligação ao receptor Fc. É importante observar que um alto grau de redução de autoanticorpos, início mais rápido e melhor eficácia clínica foram observados para PE e imunoadsorção quando comparados com IVIg. Um início rápido é importante para tratamento de pacientes com exacerbações. Liu J. et al., Ther. Apher. Disque. 14(2): 153 a 160 (2009); Meriggioli MN et al., Lancet Neurol. 8(5): 475 a 490 (2009).

[201] Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 1 ponto na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 2 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 3 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 4 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 5 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 6 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis Ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 7 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 8 pontos na pontuação MG-ADL.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 9 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis Ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 10 pontos na pontuação MG-ADL.

[202] Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 1 ponto na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 2 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 3 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 4 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 5 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 6 pontos na pontuação OMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 7 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 8 pontos na pontuação OMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 9 pontos na pontuação OMG. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 10 pontos na pontuação QMG.

[203] Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 1 ponto na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 2 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 3 pontos na pontuação

MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 4 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 5 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 6 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 7 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem- sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 8 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 9 pontos na pontuação MGC. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 10 pontos na pontuação MG-ADL.

[204] Em certas modalidades, o tratamento bem-

sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 1 ponto na pontuação MGQoLl15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 2 pontos na pontuação MGQOL15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 3 pontos na pontuação MGQoL15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 4 pontos na pontuação MGQoLl15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 5 pontos na pontuação MGQoOL15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 6 pontos na pontuação MGQoL15r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 7 pontos na pontuação MGQoLl5r.

Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 8 pontos na pontuação MGQOL15r. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 9 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, o tratamento bem-sucedido de uma exacerbação de miastenia gravis Ou miastenia gravis generalizada resulta em pelo menos uma melhora de 10 pontos na pontuação MGQoL15r.

[205] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado melhora uma ou mais pontuações de avaliação terapêutica de miastenia gravis no sujeito selecionadas do grupo que consiste em pontuação de Miastenia Gravis Quantitativa (QMG), pontuação de Atividade da Vida Diária de Miastenia Gravis (MG-ADL), pontuação de Composto de Miastenia Gravis (MGC), pontuação de escala de itens de qualidade de vida para miastenia Gravis (MGQoL15r) e EurogQol 5 Dimensão (EQ-5D).

[206] Em certas modalidades, a pontuação QMG é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal, medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação QMG é reduzida em pelo menos 3 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação OMG diminui em pelo menos 4 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação OMG basal medida antes da administração do antagonista de FecRn isolado no dia 1.

[207] Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MG-ADL basal, medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL diminui em pelo menos 2 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com a pontuação MG-ADL basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MG-ADL diminui em pelo menos 3 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com a pontuação MG-ADL basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[208] Em certas modalidades, a pontuação MGC é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MGC diminui em pelo menos 4 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MGC diminui em pelo menos 5 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou

36 em comparação com uma pontuação MGC basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[209] Em certas modalidades, a pontuação MGQoL15r é melhorada no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQoL15r basal, medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MGQoL15r é reduzida em pelo menos 3 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com a pontuação MGQoL15r basal, medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1. Em certas modalidades, a pontuação MGQoL15r diminuiu em pelo menos 4 pontos no dia 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQoL15r basal medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[210] Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado melhora um ou mais sintomas clínicos da miastenia gravis generalizada selecionados do grupo que consiste em fadiga ou fraqueza do músculo ocular, fadiga ou fraqueza do músculo esquelético, fadiga ou fraqueza do músculo respiratório, fadiga incapacitante, fala arrastada, asfixia, deglutição prejudicada, visão dupla ou embaçada, imobilidade que requer assistência, falta de ar e insuficiência respiratória.

III. Antagonistas de FcRn

[211] Os métodos revelados no presente documento compreendem “geralmente administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado. O antagonista de FcRn inibe a ligação de agentes contendo Fc (por exemplo, anticorpos e imunoadesinas) a FcRn in vivo, o que resulta em uma taxa aumentada de degradação dos agentes contendo Fc e, concomitantemente, em um nível sérico reduzido desses agentes.

[212] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn se liga especificamente a FcRn com maior afinidade e dependência de pH reduzida em relação à região Fc nativa (por exemplo, antagonistas de FcRn revelados no presente documento). Em geral, esses antagonistas de FcRn compreendem uma região Fc variante, ou fragmento de ligação a FcRn da mesma, que se liga especificamente a FcRn com maior afinidade e dependência de pH reduzida em relação a uma região Fc nativa. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação a uma região de Fc IgG de tipo selvagem, por exemplo, uma região Fc IgGl de tipo selvagem. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn se liga especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação a uma região de Fc IgG humana de tipo selvagem, por exemplo, uma região Fc IgGl humana de tipo selvagem.

i. Regiões Fc Variantes com Atividade de Ligação a

FeRn

[213] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado é um anticorpo ou fragmento de Fc que compreende ou consiste em uma região Fc variante ou fragmento de ligação a FcRn da mesma.

[214] Em certas modalidades, os domínios Fc da região Fc variante, ou fragmento de ligação a FcRn da mesma, compreendem os aminoácidos Y, T, E, K, F e Y nas posições EU 252, 254, 256, 433, 434 e 436, respectivamente.

[215] Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região IgG Fc variante. Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região Fc IgGl variante.

[216] Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região IgG Fc humana variante. Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região Fc IgGl humana variante.

[217] Em certas modalidades, uma região Fc variante isolada (por exemplo, uma região Fc variante que compreende os aminoácidos Y, T, E, K, F e Y nas posições EU 252, 254, 256, 433, 434 e 436, respectivamente) é um antagonista de FcRn mais eficaz in vivo do que um anticorpo de comprimento completo que compreende a mesma região Fc variante. Consequentemente, em certas modalidades, as composições antagonistas de FcRn não são anticorpos completos. Em certas modalidades, as composições antagonistas de FcRn não compreendem um domínio variável de anticorpo. Em certas modalidades, as composições antagonistas de FcRn não compreendem um domínio variável de anticorpo ou um domínio CHl. No entanto, em certas modalidades, as composições antagonistas de FcRn podem compreender uma região Fc variante ligada a um ou mais domínios ou porções de ligação adicionais, incluindo domínios variáveis de anticorpo.

[218] Qualquer região Fc pode ser alterada para produzir uma região Fc variante para uso nas composições antagonistas de FcRn reveladas no presente documento. Em geral, uma região Fc, ou um fragmento de ligação a FcRn da mesma, é de uma imunoglobulina humana. Entende-se, no entanto, que a região Fc pode ser derivada de uma imunoglobulina de qualquer outra espécie de mamífero, incluindo, por exemplo, uma espécie Camelídeo, um roedor (por exemplo, camundongo, rato, coelho, cobaia) ou primata não humano (por exemplo, chimpanzé, macaco). Além disso, a região Fc ou porção da mesma pode ser derivada de qualquer classe de imunoglobulina, incluindo IgM, IgG, IgD, IgA e IgE, e qualquer isotipo de imunoglobulina, incluindo IgG1l, IgG2, IgG3 e IgG4. Em certas modalidades, a região Fc é uma região Fc IgG (por exemplo, uma região IgG humana). Em certas modalidades, a região Fc é uma região Fc IgGl (por exemplo, uma região IgGl humana). Em certas modalidades, a região Fc é uma região Fc quimérica que compreende porções de várias regiões Fc diferentes. Exemplos adequados de regiões Fc quiméricas são apresentados no Pub. de Ped. de Pat. 2011/0243966Al, que está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade. Uma variedade de sequências gênicas da região Fc (por exemplo, sequências gênicas da região constante humana) está disponível na forma de depósitos acessíveis ao público. Será apreciado que o escopo desta invenção engloba alelos, variantes e mutações das regiões Fc.

[219] Uma região Fc pode ser ainda truncada ou deletada internamente para produzir um fragmento mínimo de ligação a FcRn. A capacidade de um fragmento da região Fc se ligar a FcRn pode ser determinada com o uso de qualquer ensaio de ligação reconhecido na técnica, por exemplo, ELISA.

[220] Para aumentar a capacidade de fabricação dos antagonistas de FcRn revelados no presente documento, é preferencial que as regiões Fc constituintes não compreendam quaisquer resíduos de cisteína ligados por dissulfeto. Consequentemente, em certas modalidades, as regiões Fc não compreendem um resíduo de cisteína livre.

[221] Qualquer variante de Fc, ou fragmento de ligação a FcRn do mesmo, que se ligue especificamente a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação à região Fc nativa pode ser usada nas composições antagonistas de FcRn reveladas no presente documento. Em certas modalidades, a região Fc variante compreende alterações, substituições, inserções e/ou deleções de aminoácidos que conferem as características desejadas. Em certas modalidades, a região ou fragmento Fc variante compreende os aminoácidos Y, T, E, K, F e Y nas posições EU 252, 254, 256, 433, 434 e 436, respectivamente. Exemplos não limitativos de sequências de aminoácidos que podem ser usados em regiões Fc variantes são apresentados na Tabela 2, neste documento. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NO: 1, 2 e 3. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NO: 1, 2 e 3.

[222] SEQ ID NO: 2 representa a sequência de aminoácidos dos domínios Fc do antagonista de FcRn ARGX-

113. Consulte a Pub. de Pedido de Patente nº US 2015/0218239 e WO 2015/100299, que são incorporados neste documento a título de referência. SEQ ID NO: 1 e 3 representam certas variantes da sequência de aminoácidos dos domínios Fc do antagonista de FcRn ARGX-113.

[223] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.

[224] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

[225] Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3.

[226] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc consiste na SEQ ID NO: 1.

[227] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc consiste na SEQ ID NO: 2.

[228] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc consiste na SEQ ID NO: 3.

Tabela 2. Sequências de aminoácidos de exemplos não limitadores de regiões Fc variantes E ID a 24 So. Sequência de Aminoácidos

CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLY ITREPEVTCVVVDVSHEDPE

VKENWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHODWLNGKEY 1 KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT

CLVKGFYPSDIAVEWESNGOPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWOQGNVFSCSVMHEALKFHYTOKSLSLSPG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLY ITREPEVTCVVVDVS

HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHODWL 2 NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKN

QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWOQOGNVFSCSVMHEALKFHYTOKSLSLSPGK DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVS

HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHODWL 3 NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQOQPREPQVYTLPPSRDELTKN

QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS

KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALKFHYTQOKSLSLSPG Aminoácidos nas posições EU 252, 254, 256, 433 e 434 são mostrados em negrito ii. Anticorpos anti-FcRN

[229] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um anticorpo monoclonal ou manipulado específico para o FcRn. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um anticorpo monoclonal ou manipulado específico para FcRn humano. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo monoclonal ou manipulado específico para o FcRn. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo monoclonal ou manipulado específico para FcRn humano.

[230] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia pesada (HC) e uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia leve (LC), em que a HC compreende: um CDRl de HC que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em EYAMG (SEQ ID NO: 4) e VYAMG (SEQ ID NO: 5), um CDR2 de HC que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em SIGSSGGQOTKYADSVKG (SEQ ID NO: 6) e SIGSSGGPTKYADSVKG (SEQ ID NO: 7) e um CDR3 de HC que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em LSTGELY (SEQ ID NO: 8), LSIRELV (SEQ ID NO: 9), LSIVDSY (SEQ ID NO: 10), LSLGDSY (SEQ ID NO: 11) e LAIGDSY (SEQ ID NO: 12); e a LC compreende: uma CDR1 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos TGTGSDVGSYNLVS (SEQ ID NO: 13), uma CDR2 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos GDSQRPS

(SEQ ID NO: 14) e uma CDR3 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos CSYAGSGIYV (SEQ ID NO: 15).

[231] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende (1) uma região variável de cadeia leve compreendendo uma Ll1 de CDR, uma L2 de CDR e uma L3 de CDR e (2) uma região variável de cadeia pesada que compreende uma Hl de CDR, uma H2 de CDR e uma H3 de CDR, em que a dita L1 de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais que duas substituições de aminoácidos em relação à sequência de TGTGSDVGSYNLVS (SEQ ID NO: 13), em que a dita L2 de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais que uma substituição de aminoácidos em relação à sequência de GDSERPS (SEQ ID NO: 16), em que a dita L3 de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais do que uma substituição de aminoácidos em relação à sequência de SSYAGSGIYV (SEQ ID NO: 1 7), em que a dita Hl de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais que uma substituição de aminoácidos em relação a uma sequência selecionada do grupo que consiste em TYAMG (SEQ ID NO: 18), DYAMG (SEQ ID NO: 19) e NYAMG (SEQ ID NO: 20), em que a dita H2 de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais que duas substituições de aminoácidos em relação a uma sequência selecionada do grupo constituído por SIGSSGAQTRYADS (SEQ ID NO: 21), SIGASGSQTRYADS (SEQ ID NO: 22), SIGASGAQTRYADS (SEQ ID NO: 23) e SIGASGGQTRYADS (SEQ

ID NO: 24), e a H3 de CDR tem uma sequência de aminoácidos com não mais do que uma substituição de aminoácidos em relação sequência de LAIGDSY (SEQ ID NO: 25).

[232] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia pesada (HC) e uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia leve (LC), em que: o HC compreende: um CDRl de HC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos GFTFSNYGMV (SEQ ID NO: 26), um CDR2 de HC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos YIDSDGDNTYYRDSVKG (SEQ ID NO: 27) e um CDR3 de HC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos GIVRPFLY (SEQ ID NO: 28); e a LC compreende: um CDRI de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos KSSQOSLVGASGKTYLY (SEQ ID NO: 29), um CDR2 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos LVSTLDS (SEQ ID NO: 30) e um CDR3 de LC que compreende ou consiste na equação de aminoácidos LOGTHFPHT (SEQ ID NO: 31).

[233] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia pesada (HC) e uma sequência de domínio variável de imunoglobulina de cadeia leve (LC), em que: o HC compreende: um CDRl de HC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos SYGIS (SEQ ID NO: 32),

um CDR2 de HC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos EIYPRSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO: 33), um CDR3 de HC que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste na SEQ ID NO: 34-50 ; e a LC compreende: um CDR1 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos KASDHINNWLA (SEQ ID NO: 51), um CDR2 de LC que compreende ou consiste na sequência de aminoácidos GATSLET (SEQ ID NO: 52) e um CDR3 de LC que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 53-57.

Tabela 3. Sequências de aminoácidos de CDR de antagonista de FcRn 4 EYAMG CDR1 de HC VYAMG CDR1 de HC l6 — |sIGSSGGOTKYADSVKG CDR2 de HC 7 SIGSSGGPTKYADSVKG CDR2 de HC |8 |LSTGELY |CDR3 de HC LSIVDSY CDR3 de HC 11 lzszeDsvy CDR3 de HC 13 TGTGSDVGSYNLVS CDR1 de LC 14 |epsorPS CDR2 de LC CSYAGSGIYV CDR3 de LC 16 GDSERPS CDR2 de LC 17 |ssvacseryv CDR3 de LC

NYAMG CDR1 de HC 21 SIGSSGAQTRYADS CDR2 de HC |23 |SIGASGAQTRYADS |cpR2 de HC 24 SIGASGGQOTRYADS CDR2 de HC |27 |YIDSDGDNTYYRDSVKG |cpR2 de HC LVSTLDS CDR2 de LC 31 LOGTHFPHT CDR3 de LC 33 EIYPRSGNTYYNEKFKG CDR2 de HC 34 STTVSPADF CDR3 de HC STTVSPPPI CDR3 de HC [eo sm fases 41 STTVSPPHL CDR3 de HC 42 STTVAPPPL CDR3 de HC 44 STTVSPPRV CDR3 de HC |4s |STTVSPPPL |epR3 de HC esmero o fama 48 STTVSAPGV CDR3 de HC

SEQ ID NO: |Sequência de Aminoácidos 51 — |KAsDHINNHLA CDRI de LC 52 — |eatsoET CDR2 de LC 53 — Joovnstevr CDR3 de LC Ba wvenem CDR3 de HC [55 nora: CDR3 de LC 56 Jorrstevr CDR3 de LC [55 esrrstevr CR de TC iii. Outras Modificações de Fc

[234] Em certas modalidades, os antagonistas de FcRn da invenção podem compreender modificações adicionais de Fc. Por exemplo, o antagonista de FcRn pode compreender uma região Fc variante que alterou (por exemplo, aumentou ou diminuiu) a afinidade de ligação para um receptor Fc adicional. A região Fc variante pode ter afinidade de ligação alterada (por exemplo, aumentada ou diminuída) para um ou mais dos receptores Fcy, por exemplo, FcyRI (CD64) FCyRIIA (CD32), FCcyRIIB (CD32), FCyRIIIA (CDl6a) e FCcyRIIIB (CDl6b). Qualquer meio reconhecido na técnica de alterar a afinidade para um receptor Fc adicional pode ser empregado. Em certas modalidades, a sequência de aminoácidos da região Fc variante é alterada.

[235] Em certas modalidades, a região Fc variante compreende um resíduo de aminoácido que não ocorre naturalmente em uma ou mais posições selecionadas do grupo que consiste em 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244,

245, 247, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 296, 297, 298, 299, 313, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333 e 334, numerados pelo índice EU, conforme estabelecido em Kabat. Opcionalmente, a região Fc pode compreender um resíduo de aminoácido que não ocorre naturalmente em posições adicionais e/ou alternativas conhecidas por um especialista no assunto (consulte, por exemplo, as patentes nº US 5.624.821; 6.277.375; e 6.737.056; e Publicações de Patentes PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 e WO 05/040217, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade).

[236] Em certas modalidades, a região Fc variante compreende pelo menos um resíduo de aminoácido de ocorrência não natural selecionado do grupo que consiste em 234D, 234E, 234N, 2340, 234T, 234H, 234Y, 2341, 234V, 234F, 235A, 235D, 235R, 235W, 235P, 235S, 235N, 2350, 235T, 235H, 235Y, 2351, 235V, 235F, 236E, 239D, 239E, 239N, 2390, 239F, 239T, 239H, 239Y, 2401, 240A, 240T, 240M, 241W, 241 L, 241Y, 241E, 241R. 243W, 243L 243Y, 243R, 243Q, 244H, 245A, 247V, 247G, 252Y, 254T, 256E, 2621, 262A, 262T, 262E, 2631, 263A, 263T, 263M, 264L, 2641, 264W, 264T, 264R, 264M, 264Y, 264E, 265G, 265N, 2650, 265Y, 265F, 265V, 2651, 265L, 265H, 265T, 2661, 266A, 266T, 266M, 267Q, 267L, 269H, 269Y, 269F, 269R, 296E, 265R, 296D, 296N, 296S, 296T, 296L, 2961, 296H, 269G, 297S, 297D, 297E, 298H, 2981, 298T, 298F, 2991, 299L,

299A, 299S, 299V, 299H, 299F, 299E, 313F, 325Q A 325L, 3251, 325D, 325E, 325A, 325T, 325V, 325H, 327G, 327W, 327N, 327L, 328S, 328M, 328D, 328E, 328N, 3280, 328F, 3281, 328V, 328T, 328H, 328A, 329F, 329H, 3290, 330K, 330G, 330T, 330C, 330L, 330Y, 330V, 3301I, 330F, 330R, 330H, 332D, 332S, 332W, 332F, 332E, 332N, 3320, 332T, 332H, 332Y e 332A como numerado pelo índice EU, conforme estabelecido em Kabat. Opcionalmente, a região Fc pode compreender resíduos de aminoácidos de ocorrência não natural adicionais e/ou alternativos, conhecidos por um especialista no assunto (consulte, por exemplo, as patentes nº US 5.624.821;

6.277.375; e 6.737.056; e publicações de patentes PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 e WO 05/040217, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência na sua totalidade).

[237] Outras variantes conhecidas de Fc que podem ser usadas nos antagonistas de FcRn revelados no presente documento incluem, sem limitações, aquelas reveladas em Ghetie et al., 1997, Nat. Biotecnologia. 15: 637-40; Duncan et al., 1988, Nature 332: 563 a 564; Lund et al., 1991, O. Immunol. 147: 2.657 a 2.662; Lund et al., 1992, Mol. Immunol. 29: 53 a 59; Alegre et al., 1994, Transplantation 57: 1.537 a 1.543; Hutchins et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 11.980 a 11.984; Jefferis et al., 1995, Immunol. Lett. 44: 111 a 117; Lund et al., 1995, FASEB JJ.

9: 115 a 119; Jefferis et al., 1996, Immunol. Lett. 54: 101 a 104; Lund et al., 1996, J. Immunol. 157: 4.963 a 4.969; Armour et al., 1999, Eur. J. Immunol. 29: 2.613 a 2.624; Idusogie et al., 2000, J. Immunol. 164: 4.178 a 4.184; Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164: 1.925 a 1.933; Xu et al., 2000, Cell. Immunol. 2000: 16 a 26; Idusogie et al., 2001, J. Immunol. 166: 2.571 a 2.575; Shields et al., 2001, J. Biol. Chem. 276: 6.591 a 6.604; Jefferis et al., 2002, Immunol. Lett. 82: 57 a 65; Presta et al., 2002, Biochem. Soc. Trans. 30: 487 a 490); Pat. 5.624.821; 5.885.573;

5.677.425; 6.165.745; 6.277.375; 5.869.046; 6.121.022;

5.624.821; 5.648.260; 6.528.624; 6.194.551; 6.737.056;

6.821.505; 6.277.375; Publicação de Patente nº US 2004/0002587; e Publicações PCT WO 94/29351; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 02/060919; WO 04/029207; WO 04/099249; e WO 04/063351, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade.

[238] Em certas modalidades, a região Fc variante é um heterodímero, onde os domínios Fc constituintes são diferentes um do outro. os métodos de produção de heterodímeros de Fc são conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, documento Us 8216805, que está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade). Em certas modalidades, a região Fc variante é uma região Fc de cadeia única, onde os domínios Fc constituintes são ligados entre si por uma fração de ligação. Os métodos de produção de regiões Fc de cadeia única são conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, os documentos US20090252729Al e US20110081345Al, que estão cada um aqui incorporados a título de referência na sua totalidade).

[239] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma região Fc variante que compreende um glicano ligado a N (por exemplo, na posição EU 297). Nesse caso, é possível aumentar a afinidade de ligação do antagonista de FcRn para CDl6a alterando a estrutura do glicano. Alterações do glicano ligado a N das regiões Fc são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, demonstrou-se que os glicanos ligados a N ou N-glucanos afucosilados que têm uma estrutura de GlcNAc em bissecção exibem afinidade aumentada para CDl6a. Consequentemente, em certas modalidades, oO glicano ligado a N é afucosilado. A afucosilação pode ser alcançada com o uso de qualquer meio reconhecido pela técnica. Por exemplo, um antagonista de FcRn pode ser expresso em células sem fucosil transferase, de modo que a fucose não seja adicionada ao glicano ligado a N na posição EU 297 da região Fc variante (consulte, por exemplo, o documento US 8.067.232, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade). Em certas modalidades, o glicano ligado a N tem uma estrutura de GlcecNAc em bissecção. A estrutura de GlcNAc em bissecção pode ser alcançada com o uso de qualquer meio reconhecido na técnica. Por exemplo, um antagonista de FcRn pode ser expresso em células que expressam betal-4-N- acetilglucosaminiltransferase III (GnNTIII), de modo que a bissetriz de GlcNAc seja adicionada ao glicano ligado a N na posição EU 297 da região Fc variante (consulte, por exemplo, o documento US 8021856, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência na sua totalidade). Adicional ou alternativamente, as alterações da estrutura do glicano ligado a N também podem ser obtidas por meios enzimáticos in vitro.

[240] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn, em que pelo menos 50% (opcionalmente, pelo menos 60, 70, 80, 90, 95 ou 99%) da pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn compreendem uma região Fc variante, ou fragmento de ligação a FcRn da mesma, que compreende um glicano ligado a N fucosilado na posição EU 297.

[241] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn, em que pelo menos 50% (opcionalmente, pelo menos 60, 70, 80, 90, 95 ou 99%) da pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn compreendem uma região Fc variante ou fragmento de ligação a FcRn da mesma, que compreende um glicano ligado a N com um GlcNAc em bissecção na posição EU

297.

[242] Em certas modalidades, a região Fc variante não compreende um glicano ligado a N. Isso pode ser alcançado com o uso de qualquer método reconhecido na técnica. Por exemplo, a variante Fc pode ser expressa em uma célula que não tem a capacidade de glicosilação ligada a N. Adicional ou alternativamente, a sequência de aminoácidos da variante Fc pode ser alterada para impedir ou inibir a glicosilação ligada ao N (por exemplo, por mutação do sequon NXT). Alternativamente, a variante Fc pode ser sintetizada em um sistema acelular (por exemplo, sintetizado quimicamente).

[243] Em certas modalidades, as moléculas antagonistas de FcRn podem ser modificadas, por exemplo, pela ligação covalente de uma molécula (por exemplo, uma porção de ligação ou imageamento) ao antagonista de FcRn, de modo que a ligação covalente não impeça o antagonista de FcRn de se ligar especificamente a FcRn. Por exemplo, mas não a título limitativo, o antagonista de FcRn pode ser modificado por glicosilação, acetilação, peguilação, fosforilação, amidação, derivatização por grupos bloqueadores de proteção conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a um ligante celular ou outra proteína, etc.

[244] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn compreende uma região Fc variante ligada a um extensor de meia-vida. Como usado no presente documento, o termo “extensor de meia-vida” se refere a qualquer molécula que, quando ligada a um antagonista de FcRn revelado neste documento, aumenta a meia-vida de um antagonista de FcRn. Qualquer extensor de meia-vida pode ser ligado (covalente ou não covalentemente) ao antagonista do FcRn. Em certas modalidades, o extensor de meia-vida é polietilenoglicol ou albumina de soro humano. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn está ligado a uma molécula de ligação que se liga especificamente a um prolongador de meia-vida presente em um sujeito, como uma molécula ou célula transportada por sangue, como albumina sérica (por exemplo, albumina sérica humana), IgG, eritrócitos, etc.

IV. Métodos de Tratamento de Miastenia Gravis Generalizada

[245] Em um aspecto, a presente revelação fornece métodos de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito. Esses métodos geralmente compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado. A presente revelação também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso no tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito. A presente revelação fornece adicionalmente o uso de um antagonista de FcRn isolado na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito.

Dosagem e Via de Administração

[246] Como mostrado no presente documento, um regime de dosagem múltipla e repetida é inesperadamente superior a uma dose única. Consequentemente, em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito pelo menos duas vezes em 22 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 3 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito a uma frequência de uma vez a cada 7 dias. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo a cada 7 dias por 22 dias (isto é, nos dias 1, 8, 15 e 22).

[247] Como mostrado no presente documento, a administração de um antagonista de FcRn ao sujeito em uma dose entre cerca de 1 e cerca de 200 mg/kg é inesperadamente eficaz. Consequentemente, em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose entre cerca de 1 e cerca de 200 mg/kg

(por exemplo, entre 1 e 200 mg/kg). Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1, 2, 10, 20, 25, 70 ou 200 mg/kg (por exemplo, 1, 2, 10, 20, 25, 70 ou 200 mg/kg). Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 5 mg/kg (por exemplo, 5 mg/kg). Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg (por exemplo, 10 mg/kg). Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 20 mg/kg (por exemplo, 20 mg/kg). Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 25 mg/kg (por exemplo, 25 mg/kg).

[248] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose selecionada do grupo que consiste em cerca de 150, 300, 450, 600, 750, 900,

1.050 e 1.200 mg por dose.

[249] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mg por dose.

[250] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 300 mg por dose.

[251] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 450 mg por dose.

[252] Em certas modalidades, 10 mg/kg do antagonista de FCcRn são administrados ao indivíduo a cada 7 dias por 22 dias (isto é, nos dias 1, 8, 15 e 22).

[253] Como a miastenia gravis é uma doença crônica, em certas modalidades, pelo menos uma dose adicional do antagonista de FcRn é administrada ao sujeito. Por exemplo, uma ou mais doses adicionais do antagonista do FcRn podem ser administradas ao indivíduo semanalmente, quinzenalmente, a cada três semanas, a cada quatro semanas, a cada 6 semanas, a cada 8 semanas, a cada 12 semanas ou em um cronograma intermediário a qualquer um do precedente. O cronograma da dose pode ser ajustado com base nos sintomas clínicos.

[254] Como a miastenia gravis é uma doença crônica, em certas modalidades pelo menos uma dose adicional do antagonista de FcRn é administrada ao sujeito. Por exemplo, uma ou mais doses adicionais do antagonista de FcRn podem ser administradas ao indivíduo conforme necessário, dependendo dos sintomas clínicos. Dessa maneira, o clínico ou o sujeito pode adaptar a dosagem aos requisitos do indivíduo.

[255] O antagonista de FcRn pode ser administrado por qualquer meio ao sujeito. Os métodos de administração incluem, sem limitação, vias intravenosa, subcutânea,

intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, epidural e oral. A composição pode ser administrada, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado por infusão intravenosa. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado por injeção subcutânea. Em certas modalidades, a primeira dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e uma ou mais doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

[256] Em várias modalidades, o antagonista de FcRn é administrado em um regime de dosagem multifásico. Por exemplo, o regime de dosagem multifásico compreende uma primeira fase e uma segunda fase em várias modalidades. Em certas modalidades, a primeira fase é uma fase de indução e compreende a administração de 1 a 5 doses de antagonista de FcRn ao sujeito entre 1 a 10 semanas, por exemplo, 1 mês. Em certas modalidades, as doses da fase de indução são administradas a cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg ou cerca de 20 mg/kg. Em certas modalidades, as doses da fase de indução são administradas por via intravenosa. A fase de indução é concluída administrando a primeira dose da fase de manutenção do antagonista de FcRn.

[257] Em certas modalidades, a fase de indução dura 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas. Em certas modalidades, essa fase dura entre 2 e 6 semanas. Em certas modalidades, a fase de indução dura 5 semanas. De acordo com certas modalidades, a dose dada em qualquer semana é superior à semana anterior. Em outras modalidades, a dose permanece a mesma por várias semanas e é então aumentada. Em algumas modalidades, a dose permanece a mesma pelas primeiras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 semanas e é aumentada. Em certas modalidades, a dose permanece a mesma durante as primeiras 4 semanas.

[258] Em certas modalidades, a segunda fase é uma fase de manutenção e compreende a administração entre 50 mg e 500 mg (por exemplo, 150 mg ou 300 mg) uma vez a cada uma ou duas semanas ao sujeito por 2 semanas, 4 semanas, 656 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 26 semanas ou enquanto a miastenia gravis persistir. Em outras modalidades, a fase de manutenção compreende a administração de um antagonista de FcRn entre 50 mg e 500 mg (por exemplo, 150 mg ou 300 mg) uma vez a cada duas semanas ao sujeito por 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 12 meses, 2 anos, três anos, 4 anos, 5 anos ou pelo resto da vida do sujeito. Em outras modalidades, a fase de manutenção compreende a administração subcutânea (sc) do antagonista de FcRn em cerca de 50 a 500 mg (por exemplo, 150 mg ou 300 mg) duas vezes por mês (quinzenalmente) uma vez que a fase de indução esteja completa. Em algumas modalidades, a fase de manutenção compreende a administração de um antagonista de

FcRn ao sujeito, conforme necessário, dependendo dos sintomas clínicos. Dessa maneira, o clínico ou o sujeito pode adaptar a dosagem aos requisitos do indivíduo.

[259] Em certas modalidades, a fase de manutenção pode durar entre 6 semanas e a vida do sujeito. De acordo com outras modalidades, a fase de manutenção dura 26 a 52, 26 a 78, 26 a 104, 26 a 130, 26 a 156, 26 a 182, 26 a 208 semanas ou mais. Em outras modalidades, a fase de manutenção dura mais de 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 78, 104, 130, 156 ou 182 semanas. De acordo com outras modalidades, a fase de manutenção dura mais de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 anos ou mais anos. Em certas modalidades, a fase de manutenção dura o resto da vida do sujeito.

[260] Em certas modalidades, o regime de dosagem multifásico inclui uma fase de “redução gradual” na qual a dose de antagonista de FcRn é diminuída a cada dose subsequente. A fase afunilada pode ocorrer após o indivíduo exibir uma melhora em um ou mais sintomas de MG. Em certas modalidades, essa fase de redução gradual pode incluir uma terapia de substituição diferente de um antagonista de FcRn (por exemplo, uma terapia com esteroides, IVIg ou troca de plasma).

[261] Em certas modalidades, o regime de dosagem multifásico inclui uma fase de “retratamento”. A fase de retratamento pode ocorrer após o sujeito ter interrompido o tratamento com um antagonista de FcRn por um período prolongado de tempo (por exemplo, 3 meses s, 6 meses, | ano ou mais) ou após o sujeito ter iniciado (mas não totalmente concluído) a fase de redução gradual. Em certas modalidades, a fase de retratamento é usada quando um paciente com MG deve ser submetido a um procedimento de resgate para manter a estabilidade clínica e inclui a administração de troca de plasma e/ou dosagem de TIVIg. Nessa fase após a troca do plasma, é administrada uma dose de antagonista de FcRn para substituir a droga perdida na troca do plasma. De acordo com certas modalidades, essa dose pós-resgate está entre 50 e 500 mg de antagonista de FcRn (por exemplo, 150 mg ou 300 mg). De acordo com certas modalidades, esta dose pós-resgate é de cerca de 15 O mg. Em outra modalidade, nessa fase pós-resgate ou terceira fase, é administrada uma dose de 300 mg após a conclusão da plasmaferese (por exemplo, dentro de 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas ou l hora de plasmaferese).

[262] Em certas modalidades, uma primeira ou mais doses de indução são administradas ao sujeito por via intravenosa e uma ou mais doses de manutenção subsequentes são administradas por via subcutânea.

[263] Em certas modalidades, as primeiras 1, 2, 3 ou 4 doses de indução são administradas por via intravenosa e 1, 2, 3 ou 4 doses de manutenção subsequentes são administradas por via subcutânea.

[264] Em certas modalidades, as 4 primeiras doses de indução são administradas ao sujeito por via intravenosa e 1, 2, 3 ou 4 doses de manutenção subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[265] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[266] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[267] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente descrição também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose.

[268] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 20 mg/kg por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente descrição também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 20 mg/kg por dose.

[269] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mag por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente descrição também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma pluralidade de doses do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 150 mg por dose.

[270] Em um aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de mais que uma dose de um antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 300 mg por dose, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito. A presente descrição também fornece um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito mais do que uma dose do antagonista de FcRn isolado, em que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas por via intravenosa ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg por dose, e uma ou mais doses subsequentes do antagonista de FcRn são administradas por via subcutânea ao sujeito em uma dose de cerca de 300 mg por dose.

[271] Em certas modalidades, 1, 2, 3 ou 4 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e em que

1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[272] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao sujeito por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao sujeito por via subcutânea.

[273] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao sujeito por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[274] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao sujeito por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[275] Em certas modalidades, 1 dose é administrada ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[276] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao sujeito por via subcutânea.

[277] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[278] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[279] Em certas modalidades, 2 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[280] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao sujeito por via subcutânea.

[281] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[282] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[283] Em certas modalidades, 3 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[284] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao sujeito por via subcutânea.

[285] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[286] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[287] Em certas modalidades, 4 doses são administradas ao sujeito por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao sujeito por via subcutânea.

[288] Em certas modalidades, a uma ou mais doses subcutâneas são administradas em uma frequência selecionada do grupo que consiste em cerca de diariamente, cerca de semanalmente, cerca de quinzenalmente e cerca de mensalmente.

[289] Em certas modalidades, uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas como retratamento, dose de manutenção ou dose de redução gradual.

[290] Os métodos revelados neste documento podem reduzir os níveis séricos de um autoanticorpo de ocorrência natural, como anti-AChR. Consequentemente, em um aspecto, a presente revelação fornece métodos de tratamento de um sujeito com um distúrbio mediado por anticorpos (por exemplo, uma doença autoimune, como miastenia gravis generalizada), em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de uma composição antagonista de FcRn revelada no presente documento.

Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado reduz o nível sérico de um anticorpo receptor antiacetilcolina (AChR) . Em certas modalidades, a administração do antagonista de FcRn isolado reduz o nível sérico de um anticorpo anti-MuSK.

Em certas modalidades, a administração do antagonista de FCcRn isolado reduz o nível sérico de um anticorpo anti-LRP4. Em certas modalidades, o nível de soro do anticorpo é reduzido no dia 8, 15, 22, 29, ou 36 em comparação com um nível de soro de linha de base de pelo menos anticorpo como medido antes da administração do isolado antagonista de FcRn no dia 1. Em certas modalidades, o nível sérico de pelo menos uma IgG é reduzido em pelo menos cerca de 25% a pelo menos cerca de 95% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36. Em certas modalidades, o nível sérico de pelo menos uma IgG é reduzido em pelo menos cerca de 50% a pelo menos cerca de 95% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36. Em certas modalidades, o nível sérico de pelo menos um anticorpo anti-AChR é reduzido em pelo menos cerca de 50% a pelo menos cerca de 85% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36. Em certas modalidades, o nível sérico de anticorpo anti- MuSK é reduzido em pelo menos 50% a pelo menos 85% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36. Em certas modalidades, o nível sérico do anticorpo anti-LRP4 é reduzido em pelo menos cerca de 50% a pelo menos cerca de 85% no dia 8, 15, 22, 29 ou 36.

[291] Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito simultaneamente com um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, o antagonista de FcRn é administrado ao sujeito sequencialmente com um agente terapêutico adicional.

[292] Em certas modalidades, a dosagem do agente terapêutico adicional é reduzida gradualmente em conjunto com o tratamento com o antagonista de FcRn. Isso é especialmente útil quando o agente terapêutico adicional a ser reduzido gradualmente é um corticosteroide.

Seleção de Pacientes

[293] os métodos da presente revelação são particularmente adequados para tratamento generalizado de miastenia gravis em um sujeito. Consequentemente, em certas modalidades, os métodos da invenção compreendem a seleção de um paciente para tratamento que foi diagnosticado como tendo miastenia gravis generalizada e/ou exibe um ou mais sintomas associados à miastenia gravis generalizada. Em certos aspectos da revelação, um subconjunto da população generalizada de pacientes com MG pode ser selecionado para tratamento. Por exemplo, um paciente pode ser selecionado para a presença de uma ou mais características adicionais. Em certas modalidades, estes pacientes podem apresentar uma ou mais características do que os tornam mais difíceis de tratar do que a população de pacientes de MG geral.

(a) Pontuações de Avaliação

[294] Em certas modalidades, os pacientes com MG pode apresentar um elevado grau de prejuízo conforme refletido por uma ou mais pontuações de avaliação de miastenia gravis selecionadas do grupo que consiste em pontuação de Miastenia Gravis Quantitativa (OMG), pontuação de atividades da vida diária de Miastenia Gravis (MG-ADL), pontuação de composto de Miastenia Gravis (MGC), pontuação de escala de qualidade de vida de 15 itens para Miastenia Gravis (MGQoL15r) e pontuação EurogQol 5 Dimensão (EQ-5D). Em certas modalidades, o paciente com MG pode exibir uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5. Em certas modalidades, a pontuação total de MG-ADL é pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 15 ou pelo menos 20. Em certas modalidades, o paciente com MG pode exibir uma pontuação QMG de pelo menos 10. Em certas modalidades, a pontuação total do OMG é pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25 ou pelo menos 30. Em certas modalidades, o paciente MG pode exibir uma pontuação MGC de pelo menos 10. Em certas modalidades, a pontuação MGC, é pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos 35 ou pelo menos 40. Em certas modalidades, o paciente MG pode exibir uma pontuação MGQoll5r de pelo menos 10. Em certas modalidades, a pontuação MGQoll5r, é pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 20 ou pelo menos 25.

[295] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento pode exibir uma exacerbação de um ou mais sintomas de MG durante um período de tempo. Em certas modalidades, o paciente com MG pode exibir uma exacerbação de um ou mais sintomas de MG, apesar do tratamento com terapia padrão de atendimento.

[296] Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos um ponto de piora na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 2 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 3 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 4 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 5 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 6 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 7 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 8 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 9 pontos na pontuação MG-ADL. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 10 pontos na pontuação MG-ADL.

[297] Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos um ponto de piora na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 2 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 3 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 4 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 5 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 6 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 7 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 8 pontos na pontuação QMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 9 pontos na pontuação QOMG. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 10 pontos na pontuação QMG.

[298] Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos um ponto de piora na pontuação do MGC. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 2 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 3 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 4 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 5 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 6 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 7 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 8 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 9 pontos na pontuação do MGC.

Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 10 pontos na pontuação do MGC.

[299] Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 1 ponto na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 2 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 3 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 4 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 5 pontos na pontuação MGQoLl15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 6 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 7 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 8 pontos na pontuação MGQoLl15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 9 pontos na pontuação MGQoL15r. Em certas modalidades, uma exacerbação de miastenia gravis ou miastenia gravis generalizada está presente quando há pelo menos uma piora de 10 pontos na pontuação MGQoL15r.

(b) Autoanticorpos

[300] Em ainda outras modalidades, o paciente com MG pode ser selecionado como tendo a presença ou ausência de um ou mais autoanticorpos. De fato, MG generalizada pode ser categorizada em vários subtipos com base na presença de autoanticorpos específicos.

[301] Em uma modalidade, oO paciente com MG é selecionado como positivo para a presença de autoanticorpos no anticorpo do receptor de acetilcolina (ACNR) (“AChR soropositivo” ou “MG associada a AChR”). Em certas modalidades, o paciente com MG associada a AChR é selecionado como sendo “duplo soropositivo” para oS anticorpos do receptor de acetilcolina (AChR) e anticorpos contra a tirosina quinase músculo-específica (MuSK). Em certas modalidades, o paciente MG associada a AChR é selecionado como sendo soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK. A MG associada a AChR tem um padrão de idade bimodal de incidência, com um pico em adultos jovens com cerca de 30 anos e, em seguida, um aumento constante na incidência com o aumento da idade acima de 50 anos (Heldal et al., “Seropositive myasthenia gravis: a nationwide epidemiologic study. Neurology 2009; 73: 150 e 151).

[302] Em outras modalidades, o paciente com MG é selecionado como positivo para a presença de autoanticorpos no receptor MuSK (“MuSK soropositivo” ou “MG associada a MuSK”). Em certas modalidades, o paciente com MG associada a MuSK é selecionado como sendo soronegativo para AChR. Os anticorpos MuSK foram detectados em aproximadamente um terço dos pacientes com MG associadas ao AChR (consulte Niks et al., J. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 2007; 78: 417-18). Em outras modalidades, o paciente com MG é selecionado como sendo soropositivo para AChR, soropositivo para MuSK e soropositivo para LRP4. A incidência de MG associada a MuSK é estimada em 0,3 paciente por milhão por ano, com uma prevalência de 2,9 por milhão de pessoas (Guptill et al., Muscle Nerve 2011, 44: 36 a 40).

[303] Em outras modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é um paciente “duplo soronegativo” que é soronegativo para a presença de anticorpos AChR e anticorpos MuSK.

[304] Em certas modalidades, o paciente soronegativo duplo é positivo para a presença de autoanticorpos contra a proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP4) (“LRP4 soropositivo” ou “MG associada a LRP4”). Os anticorpos LRP4 foram registrados em 19% dos pacientes soronegativos para AChR. Além disso, os dados epidemiológicos sugerem que MG LRP4-associado é metade da frequência como a forma MUSK da doença (Zisimopoulou et al, Autoimmun Rev. 2013, 12: 924- 30).

[305] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para a presença de autoanticorpos contra a agrina. Em certas modalidades, o paciente também é soropositivo para AChR. Em outra modalidade, o paciente também é soropositivo para MuSK. Em outra modalidade, o paciente também é soropositivo para LRP4.

[306] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para a presença de autoanticorpos para cortactina, uma proteína que atua a jusante de agrina/MuSK promovendo o agrupamento de AChR. Em certas modalidades, o paciente também é soropositivo para AChR. Em outra modalidade, o paciente também é soropositivo para MuSK. Em outra modalidade, O paciente também é soropositivo para LRP4.

[307] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado do tratamento é soropositivo para a presença de autoanticorpos para titina, uma proteína que mantém a flexibilidade da estrutura celular. A presença de autoanticorpos de titina pode servir como um marcador útil para pacientes graves com MG que necessitam de imunossupressão a longo prazo e não respondem à timectomia.

[308] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado do tratamento é soropositivo para a presença de autoanticorpos no receptor de rianodina, que é uma proteína do canal de cálcio do retículo sarcoplasmático que media a contração da célula muscular. A presença de autoanticorpos do receptor de rianodina também pode servir como um marcador útil para MG grave.

[309] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChNR, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e agrina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, agrina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, agrina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, agrina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChNR, agrina e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, agrina, cortactina e rianodina.

[310] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChNR, agrina, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChNR, agrina, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e

LRP4. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4 e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo ao receptor AChR, LRP4, cortactina, titina e rianodina.

[311] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e a agrina. Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, LRP4, agrina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4, agrina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRPA4, agrina e cortactina. Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4, agrina, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[312] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e MuSK. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e agrina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChNR, MuSK, agrina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChNR, MuSK, agrina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuSK, agrina, cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChNR, MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e LRP4. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4 e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4 e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4 e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina e rianodina.

[313] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, cortactina e titina. Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, e a agrina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChNR, MuSK, LRP4, agrina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina e titina.

[314] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina, e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, titina e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com

MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e agrina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina, e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina, titina e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina, cortactina, e receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e LRP4. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4 e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para

MuSK, LRP4 e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRPA4, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4 e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRP4, cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4, e a agrina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRP4, agrina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4, agrina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4, agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, agrina,

cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, agrina, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor MuSK, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4.

[315] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4 e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor de LRP4, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e agrina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, agrina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4, agrina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor de LRP4, agrina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4, agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para oO receptor de LRP4, agrina, cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4, agrina, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina.

Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor agrina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor agrina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina e cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor agrina, cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina, cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para cortactina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor de cortactina e rianodina.

Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para cortactina e titina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor de cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para titina.

Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor de rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e é soronegativo para receptor MuSK, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRPA4, agrina, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e titina e é soronegativo para receptor MuSK, LRP4, agrina, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptores AChNR, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4, agrina e cortactina. Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e cortactina e é soronegativo para o receptor MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina.

[316] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, cortactina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4, agrina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, cortactina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, LRP4, agrina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4 e agrina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e agrina e é soronegativo para receptor MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, agrina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4, cortactina e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChNR, agrina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, LRP4, cortactina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4 e cortactina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, agrina e cortactina e é soronegativo para o receptor MuSK, LRP4, titina e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para MuSK, LRP4 e titina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, LRP4 e rianodina. Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChNR, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK e LRP4.

[317] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e LRP4 e é soronegativo para receptor MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[318] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4 e rianodina e é soronegativo para MuSK, agrina, cortactina e titina.

[319] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, agrina, cortactina e rianodina.

[320] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK, agrina e cortactina.

[321] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e cortactina e é soronegativo para o receptor MuSK, agrina, titina e rianodina.

[322] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, cortactina e rianodina e é soronegativo para MuSK, agrina e titina.

[323] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRPA4,

cortactina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, agrina e rianodina.

[324] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK e agrina.

[325] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4 e agrina e é soronegativo para MuSK, cortactina, titina e receptor de rianodina.

[326] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina e rianodina e é soronegativo para MuSK, cortactina e titina.

[327] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRPA4, agrina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK, cortactina e rianodina.

[328] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK e cortactina.

[329] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRPA4, agrina e cortactina e é soronegativo para o receptor MuSK,

titina e rianodina.

[330] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para MuSK e titina.

[331] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, LRP4, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para o receptor MuSK e rianodina.

[332] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para MuSK.

[333] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e MuSK e é soronegativo para LRP4, agrina, cortactina, titina e receptor de rianodina.

[334] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MUSK e rianodina e é soronegativo para LRP4, agrina, cortactina e titina.

[335] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e titina e é soronegativo para o receptor de LRP4, agrina, cortactina e rianodina.

[336] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuUSK, titina e rianodina e é soronegativo para LRPA4, agrina e cortactina.

[337] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e cortactina e é soronegativo para o receptor LRP4, agrina, titina e rianodina.

[338] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, cortactina e rianodina e é soronegativo para LRP4, agrina e titina.

[339] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, cortactina e titina e é soronegativo para o receptor LRP4, agrina e rianodina.

[340] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para LRP4 e agrina.

[341] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e agrina e é soronegativo para o receptor LRP4, cortactina, titina e rianodina.

[342] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, agrina e rianodina e é soronegativo para LRPA4, cortactina e titina.

[343] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina e titina e é soronegativo para o receptor LRP4, cortactina e rianodina.

[344] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para LRP4 e cortactina.

[345] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina e cortactina e é soronegativo para o receptor LRPA4, titina e rianodina.

[346] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para LRP4 e titina.

[347] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor LRP4 e rianodina.

[348] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor

AChR, MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para LRP4.

[349] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK e LRP4 e é soronegativo para receptor agrina, cortactina, titina e rianodina.

[350] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4 e rianodina e é soronegativo para agrina, cortactina e titina.

[351] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4 e titina e é soronegativo para receptor agrina, cortactina e rianodina.

[352] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para o receptor AChR, MuSK, LRP4, titina e rianodina e é soronegativo para agrina e cortactina.

[353] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4 e cortactina e é soronegativo para receptor agrina, titina e rianodina.

[354] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina e rianodina e é soronegativo para agrina e titina.

[355] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, cortactina e titina e é soronegativo para receptor agrina e rianodina.

[356] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para a agrina.

[357] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4 e agrina e é soronegativo para receptor cortactina, titina e rianodina.

[358] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina e rianodina e é soronegativo para cortactina e titina.

[359] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina e titina e é soronegativo para receptor cortactina e rianodina.

[360] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChNR, MuSK, LRPA4, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para cortactina.

[361] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina e cortactina e é soronegativo para receptor titina e rianodina.

[362] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para a titina.

[363] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor rianodina.

[364] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[365] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4, agrina, cortactina e titina.

[366] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e titina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, agrina, cortactina e rianodina.

[367] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4, agrina e cortactina.

[368] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, agrina, titina e rianodina.

[369] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChNR, LRP4, agrina e titina.

[370] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, agrina e rianodina.

[371] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4 e agrina.

[372] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e agrina e é soronegativo para receptor AChNR, LRPA4, cortactina, titina e rianodina.

[373] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor

MuSK, agrina e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4, cortactina e titina.

[374] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina e titina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, cortactina e rianodina.

[375] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuUuSK, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4 e cortactina.

[376] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4, titina e rianodina.

[377] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, LRP4 e titina.

[378] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, LRP4 e rianodina.

[379] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR e LRP4.

[380] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK e LRP4 e é soronegativo para receptor AChNR, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[381] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4 e rianodina e é soronegativo para AChR, agrina, cortactina e titina.

[382] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4 e titina e é soronegativo para receptor AChR, agrina, cortactina e rianodina.

[383] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, agrina e cortactina.

[384] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4 e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, agrina, titina e rianodina.

[385] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, agrina e titina.

[386] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, agrina e rianodina.

[387] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR e agrina.

[388] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRP4 e agrina e é soronegativo para receptor AChR, cortactina, titina e rianodina.

[389] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, agrina e rianodina e é soronegativo para AChR, cortactina e titina.

[390] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, agrina e titina e é soronegativo para receptor AChR, cortactina e rianodina.

[391] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR e cortactina.

[392] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, agrina e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, titina e rianodina.

[393] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR e titina.

[394] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para MuSK, LRPA4, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR e rianodina.

[395] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor MuSK, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR.

[396] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[397] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4 e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, agrina, cortactina e titina.

[398] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, agrina, cortactina e rianodina.

[399] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, agrina e cortactina.

[400] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, MusSK, agrina, titina e rianodina.

[401] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, agrina e titina.

[402] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRPA4, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, agrina e rianodina.

[403] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK e agrina.

[404] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRP4 e agrina e é soronegativo para receptor AChNR, MuSK,

cortactina, titina e rianodina.

[405] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, agrina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, cortactina e titina.

[406] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRPA4, agrina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, cortactina e rianodina.

[407] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, agrina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK e cortactina.

[408] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRPA4, agrina e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, titina e rianodina.

[409] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRP4, agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK e titina.

[410] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para LRPA4, agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK e rianodina.

[411] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor LRPA4, agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR e MuSK.

[412] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para a agrina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina.

[413] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor agrina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, LRP4, cortactina e titina.

[414] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, cortactina e rianodina.

[415] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor agrina, titina e rianodina e é soronegativo para AChNR, MuSK, LRP4 e cortactina.

[416] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina e cortactina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, titina e rianodina.

[417] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor agrina, cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, LRP4 e titina.

[418] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para agrina, cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4 e rianodina.

[419] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor agrina, cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK e LRP4.

[420] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para cortactina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina.

[421] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor cortactina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, LRP4, agrina e titina.

[422] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para cortactina e titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina e rianodina.

[423] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor cortactina, titina e rianodina e é soronegativo para AChNR, MuSK, LRP4 e agrina.

[424] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para a titina e é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina e rianodina.

[425] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor titina e rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, LRPA4, agrina e cortactina.

[426] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para receptor rianodina e é soronegativo para AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina e titina.

[427] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor rianodina.

[428] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para titina.

[429] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor titina e rianodina.

[430] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para cortactina.

[431] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para e receptor cortactina rianodina.

[432] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para cortactina e titina.

[433] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor cortactina, titina e rianodina.

[434] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para agrina.

[435] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor agrina e rianodina.

[436] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para agrina e titina.

[437] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor agrina, titina e rianodina.

[438] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para agrina e cortactina.

[439] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor agrina, cortactina e rianodina.

[440] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para agrina, cortactina e titina.

[441] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor agrina, cortactina, titina e rianodina.

[442] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4.

[443] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4 e rianodina.

[444] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4 e titina.

[445] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4, titina e rianodina.

[446] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4 e cortactina.

[447] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4, cortactina e rianodina.

[448] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4, cortactina e titina.

[449] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRPA4, cortactina, titina e rianodina.

[450] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4 e agrina.

[451] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4, agrina e rianodina.

[452] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4, agrina e titina.

[453] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRPA4, agrina, titina e rianodina.

[454] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4, agrina e cortactina.

[455] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4, agrina, cortactina e rianodina.

[456] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para LRP4, agrina, cortactina e titina.

[457] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[458] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK.

[459] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK e rianodina.

[460] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK e titina.

[461] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, titina e rianodina.

[462] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK e cortactina.

[463] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, cortactina e rianodina.

[464] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, cortactina e titina.

[465] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, cortactina, titina e rianodina.

[466] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK e agrina.

[467] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, agrina e rianodina.

[468] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, agrina e titina.

[469] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor — MuSK, agrina, titina e rianodina.

[470] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, agrina e cortactina.

[471] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, agrina, cortactina e rianodina.

[472] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, agrina, cortactina e titina.

[473] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor de MuSK, agrina, cortactina, titina e rianodina.

[474] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK e LRP4.

[475] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, LRP4 e rianodina.

[476] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4 e titina.

[477] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, LRP4, titina e rianodina.

[478] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4 e cortactina.

[479] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, LRP4, cortactina e rianodina.

[480] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4, cortactina e titina.

[481] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor MuSK, LRP4, cortactina, titina e rianodina.

[482] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4 e agrina.

[483] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor de MuSK, LRP4, agrina e rianodina.

[484] Em certas modalidades, oO paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4, agrina e titina.

[485] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor de MuSK, LRP4, agrina, titina e rianodina.

[486] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4, agrina e cortactina.

[487] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para receptor de MuSK, LRPA4, agrina, cortactina e rianodina.

[488] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soropositivo para AChR e soronegativo para MuSK, LRP4, agrina, cortactina e titina.

[489] Em certas modalidades, o paciente com MG selecionado para tratamento é soronegativo para receptor AChR, MuSK, LRP4, agrina, cortactina, titina e rianodina.

(c) MG Refratária

[490] Em certas modalidades, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de indivíduos que falham em responder adequadamente ou não podem tolerar várias terapias para miastenia gravis ou continuam sofrendo fraqueza muscular profunda e sintomas graves de doença que limitam a função após o tratamento com terapias existentes, como imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese,

azatioprina, drogas —imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores da colinesterase, imunoadsorção e eculizumab.

[491] Em certas modalidades, o paciente selecionado "para tratamento exibe “miastenia gravis generalizada refratária”. Em algumas modalidades, a miastenia gravis generalizada refratária é caracterizada como incluindo sujeitos ou pacientes que continuam apresentando fraqueza generalizada acentuada ou sinais e sintomas bulbar da miastenia gravis enquanto recebem o padrão atual de tratamento para miastenia gravis, como terapia com inibidores da colinesterase e terapia imunossupressora (IST) ou que requeiram troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica. Em outras modalidades, a miastenia gravis generalizada refratária é caracterizada como incluindo sujeitos ou pacientes que continuam apresentando fraqueza generalizada acentuada ou sinais e sintomas bulbar da miastenia gravis enquanto recebem o padrão atual de tratamento para miastenia gravis, como terapia com inibidores da colinesterase e terapia imunossupressora (IST) ou que requeiram troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica. Como usado no presente documento, a expressão “requer troca crônica de plasma” para manter a estabilidade clínica se refere ao uso de terapia de troca plasmática em um paciente regularmente para o gerenciamento da fraqueza muscular pelo menos a cada 3 meses nos últimos 12 meses.

[492] Como usado no presente documento, a expressão “requer IVIg crônica” para manter a estabilidade clínica se refere ao uso regular de terapia com IVIg em um paciente para o gerenciamento da fraqueza muscular pelo menos a cada 3 meses nos últimos 12 meses.

[493] Em certas modalidades, a miastenia gravis generalizada não é responsiva a uma terapia padrão de miastenia gravis selecionada do grupo que consiste em imunoglobulina intravenosa (IVIgS), plasmaferese, azatioprina, drogas —imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores da colinesterase, imunoadsorção e eculizumab.

[494] Em certas modalidades, o sujeito é intolerante a uma terapia padrão de miastenia gravis selecionada do grupo que consiste em imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese, azatioprina, drogas imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores da colinesterase, imunoadsorção e eculizumab.

[495] Em certas modalidades, o sujeito tem uma pontuação QMG de pelo menos 11 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares medidos antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[496] Em certas modalidades, o sujeito tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares medidos antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

[497] Em certas modalidades, o sujeito selecionado para tratamento (por exemplo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado) tem um diagnóstico confirmado de MG generalizada. Em uma modalidade específica, o sujeito tem doença de Classe II- IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 pontos, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares. Em uma modalidade específica, o sujeito tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação MGFA e tem uma pontuação OMG de pelo menos 11 pontos com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares. Em uma modalidade específica, o sujeito tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação MGFA e tem uma pontuação MGC de pelo menos 10 pontos.

[498] Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia grave generalizada cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras. Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo em anticorpos para receptor antiacetilcolinesterase (AChR). Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo em anticorpos para receptor antiacetilcolinesterase (AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras. Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo em anticorpos ao receptor antiacetilcolinesterase (AChR). Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo em anticorpos para receptor antiacetilcolinesterase (AChDR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[499] Em certas modalidades, o sujeito mostra sinais e sintomas de miastenia gravis de fraqueza generalizada ou bulbares marcada enquanto recebe terapia para miastenia gravis, incluindo terapia inibidora de anticolinesterase e terapia imunossupressora (IST). Em outras modalidades, o sujeito requer troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica.

Em certas modalidades, o sujeito havia falhado anteriormente no tratamento com pelo menos dois agentes imunossupressores ou falha no tratamento com pelo menos um agente imunossupressor e exigido troca plasmática crônica ou IVIg. Em certas modalidades, o sujeito mostra sinais e sintomas de miastenia gravis de fraqueza generalizada ou bulbares marcados enquanto recebe terapia para miastenia gravis, incluindo terapia inibidora de anticolinesterase e terapia imunossupressora (IST). Em outras modalidades, o sujeito requer troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica. Em certas modalidades, o sujeito havia falhado anteriormente no tratamento com pelo menos dois agentes imunossupressores ou falha no tratamento com pelo menos um agente imunossupressor e exigido troca plasmática crônica ou IVIg.

[500] Em certas modalidades, o sujeito é positivo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e mostra fraqueza generalizada acentuada ou sinais e sintomas bulbares da miastenia gravis enquanto recebe terapia para miastenia gravis, incluindo terapia com inibidores da anticolinesterase e terapia imunossupressora (IST) Em certas modalidades, o sujeito requer troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica. Em certas modalidades, o sujeito havia falhado anteriormente no tratamento com pelo menos dois agentes imunossupressores ou falha no tratamento com pelo menos um agente imunossupressor e requerido troca plasmática crônica ou IVIg.

[501] Em certas modalidades, o sujeito é negativo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e mostra fraqueza generalizada acentuada ou sinais e sintomas bulbares da miastenia gravis enquanto recebe terapia para miastenia gravis, incluindo terapia imunossupressora (IST). Em certas modalidades, o sujeito é negativo para a ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e mostra fraqueza generalizada acentuada ou sinais e sintomas bulbares da miastenia gravis enquanto recebe terapia para miastenia gravis, incluindo terapia com inibidores da anticolinesterase e terapia imunossupressora (IST) Em certas modalidades, o sujeito requer troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter a estabilidade clínica. Em certas modalidades, o sujeito havia falhado anteriormente no tratamento com pelo menos dois agentes imunossupressores ou falha no tratamento com pelo menos um agente imunossupressor e requerido troca plasmática crônica ou IVIg.

(d) Comorbidades

[502] Em certos aspectos, um paciente com MG selecionado pode exibir um ou mais sintomas de doença ou distúrbio que não seja MG. Em modalidades exemplificadoras, o paciente com MG selecionado pode ter distúrbios autoimunes gerais ou específicos de órgãos, incluindo, entre outros, timoma, doença de Hashimoto, lúpus eritematoso e tireoidite. Outras comorbidades potenciais incluem tireoidite, infecção respiratória, osteoporose, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e certos tipos de câncer, como timomas.

V. Modalidades Exemplificadoras

[503] Um aspecto da invenção é um método de tratamento de miastenia gravis generalizada (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado, tratando-se, portanto, MG no sujeito, em que:

[504] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[505] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[506] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[507] De acordo com esse aspecto, também fornecido é um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento de miastenia gravis generalizada (MG) em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do antagonista de FcRn isolado, tratando-se, portanto, MG no sujeito, em que:

[508] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[509] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[510] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[511] Um aspecto da invenção é um método de tratamento miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem de fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qglw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[512] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[513] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[514] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[515] De acordo com esse aspecto, também é fornecido um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito do antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem faseado com um fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn toda semana (alw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (g9g4w) posteriormente disso, tratando- se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[516] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[517] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[518] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[519] Um aspecto da invenção é um método de tratamento miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem de fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário, com base nas necessidades clínicas subsequentes, em que cada ciclo compreende a administração ao sujeito de cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[520] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn na fase de indução, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[521] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[522] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[523] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[524] De acordo com esse aspecto, também é fornecido um antagonista de FcRn isolado para uso em um método de tratamento miastenia gravis (MG) generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito do antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem faseado com um fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário com base na necessidade clínica subsequente, em que cada ciclo compreende a administração ao sujeito de cerca de 1 a 5 doses da do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[525] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista isolado da FcRn na fase de indução, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[526] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[527] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[528] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[529] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada.

[530] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[531] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo em anticorpos para receptor antiacetilcolinesterase (AChR).

[532] Em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo em anticorpos para receptor antiacetilcolinesterase (AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores da acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

[533] Por exemplo, em certas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado, tratando-se, portanto, MG no sujeito, em que:

[534] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem anticorpos anti-AChR, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[535] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[536] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[537] Como outro exemplo, em certas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[538] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem anticorpos anti-AChR, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[539] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[540] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[541] Como ainda outro exemplo, em certas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento miastenia gravis generalizada em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário, com base nas necessidades clínicas subsequentes, em que cada ciclo compreende administrar ao sujeito cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no sujeito, em que:

[542] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado na fase de indução, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem anticorpos anti-AChR, tem doença de Classe II-IVa de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana para

Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[543] o sujeito, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares,

[544] o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e

[545] o antagonista de FcRn isolado é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

[546] Alternativamente, em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia qgravis generalizada que é negativo em anticorpos ao receptor antiacetilcolinesterase (ACNR).

[547] Da mesma forma, em certas modalidades de acordo com cada um dos aspectos e modalidades anteriores, o sujeito é um ser humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para anticorpo de receptor antiacetilcolinesterase (AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

EXEMPLOS

[548] A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitantes adicionais. o conteúdo da Listagem de Sequências, Figuras e todas as referências, patentes e pedidos de patente publicados citados neste pedido são expressamente incorporados aqui a título de referência.

Exemplo 1: ARGX-113 (efgartigimod)

[549] ARGX-113 (efgartigimod) é um fragmento Fc derivado de IgGl humano do alótipo za (uma região Fc variante) que se liga com afinidade nanomolar ao FcRn humano. A sequência de aminoácidos dos domínios Fc de ARGX- 113 é a SEQ ID NO: 2 (consulte Tabela 2). ARGX-113 engloba resíduos de IgGl D220-K447 (esquema de numeração EU) e foi modificado com a chamada tecnologia ABDEG"”" (ABDEG"” = anticorpo que aumenta a degradação de IgG) (Vaccaro C et al., Nat. Biotechnol. 23(10): 1283-8 (2005)) para aumentar sua afinidade por FcRn tanto no pH fisiológico quanto no ácido. A afinidade aumentada para FcRn de ARGX-113 em pH ácido e fisiológico resulta em um bloqueio constitutivo da reciclagem de IgGs mediada por FcRn.

[550] Dado o papel essencial do receptor FcRn na homeostase da I1I9G, a inibição dessa função do FcRn,

conforme alcançada por ARGX-113, leva à rápida degradação de IgGs endógenas, incluindo autoanticorpos em doenças autoimunes dirigidas por IgG, como a miastenia gravis.

[551] Esse conceito foi validado em vários modelos de doenças murinas, juntamente com estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD) em macacos cinomolgos, com o uso de ARGX-113 ou um análogo de mAb completo (HEL-ABDEG""). Challa DK et al., MAbs 5(5): 655-9 (2013); Patel DA et al., J. Immunol. 187(2): 1015-22 (2011).

[552] Nos modelos de doença murina in vivo para artrite reumatoide e esclerose múltipla, foi observada uma clara melhora na pontuação da doença após o tratamento com uma molécula equipada com ABDEG". Essa melhora foi acompanhada com a redução sistêmica dos níveis de autoanticorpos.

[553] Os estudos farmacocinéticos e PD no macaco cinomolgo confirmaram as propriedades de eliminação de anticorpos do ARGX-113 em um modelo animal relevante. Uma infusão única de ARGX-113 resultou em uma diminuição de IgG endógena em até 55%, sem alterar as concentrações séricas de albumina, bem como os níveis de IgM ou IgA. Provou-se que esse efeito PD era mais potente do que IgIV, que é considerado um padrão de cuidados a terapia em MG, tanto em rapidez de início e em profundidade do efeito PD. A dosagem repetida pode melhorar o efeito da DP até uma redução máxima de IgG de 75%.

[554] Esses dados pré-clínicos validaram o desenvolvimento adicional de ARGX-113 para avaliar seu potencial terapêutico em indicações autoimunes dirigidas por IgG, incluindo miastenia gravis.

Exemplo 2: Estudo de Fase IT de ARGX-113 em Pacientes com Miastenia Gravis Generalizada

[555] Um estudo de Fase II multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado para avaliar a segurança, eficácia e farmacocinética do ARGX-113 (efgartigimod) para o tratamento de MG autoimune com fraqueza muscular generalizada. O desenho do estudo está representado na Figura 1.

[556] Os objetivos do estudo incluíram a avaliação da segurança e tolerabilidade do ARGX-113; avaliação da eficácia clínica do ARGX-113 com o uso de pontuações MG- ADL, QMG, MGC e MGQOoLl15r; avaliação do PK do ARGX-113; avaliação dos marcadores de DP (por exemplo, IgG total, subtipos de IgG e anticorpos anti-AChR); e avaliação da imunogenicidade de ARGX-113.

[557] Os pacientes elegíveis para o estudo tiveram um diagnóstico confirmado de MG autoimune com fraqueza muscular generalizada, atendendo aos critérios clínicos para diagnóstico de MG, conforme definido pela Classificação Clínica Classe II, III ou IVa da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA). A confirmação do diagnóstico foi confirmada por um teste sorológico positivo para anticorpos anti-AChR antes da triagem e pelo menos 1 dos 3 testes a seguir:

[558] (i) Histórico de teste de transmissão neuromuscular anormal demonstrado por eletromiografia de fibra única ou estimulação repetitiva do nervo;

[559] (ii) Histórico de teste positivo de cloreto de edrofônio; ou

[560] (iii) Melhoria demonstrada nos sinais de MG nos inibidores da colinesterase oral, conforme avaliado pelo médico assistente.

[561] A elegibilidade do estudo também exigiu uma pontuação total 2 5 na MG-ADL na triagem e na linha de base, com mais de 50% dessa pontuação atribuída a itens não oculares.

[562] Vinte e quatro pacientes elegíveis para o estudo foram randomizados na razão de 1:1 para receber ARGX-113 (10 mg/kg) ou placebo em 4 infusões administradas com uma semana de intervalo por três semanas, além do Padrão de Atendimento (SoC). A dose total por infusão de ARGX-113 foi limitada em 1.200 mg para pacientes com peso corporal 2 120 kg. O SoC para um paciente foi a dose estável e a administração do tratamento com MG antes da inscrição. O SoC permitido para o tratamento de MG nesse estudo incluiu azatioprina (AZA), outras drogas imunossupressoras não esteroides (NSIDs: por exemplo metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil e ciclofosfamida), esteroides e inibidores da colinesterase. Foi necessário que os pacientes usassem uma dose estável de seu tratamento de MG antes da randomização.

[563] ARGX-113 (fornecido como uma solução estéril, incolor e clara para administração intravenosa em uma formulação de fosfato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 100 mM e cloridrato de L-arginina 150 mM (pH 6,7) com 0,02% (em p/v) polissorbato 80) ou placebo correspondente foi administrado por infusão intravenosa (IV) (volume total de 250 ml) durante um período de 2 horas nos Dias 1 (Visita 1), 8t1 (Visita 3), 15+t+1 (Visita 5) e 22+1 (visita 7). No final do período de tratamento de 3 semanas, os pacientes entraram em um período de acompanhamento de 8 semanas.

Período de Tratamento

[564] Em todos os dias de dosagem (Visitas 1, 3, 5 e 7), foram realizadas as seguintes avaliações e etapas:

[565] * MGQOL15r, MG-ADL, QMG e MGC antes da administração de ARGX-113;

[566] * Amostragem de sangue para avaliação dos marcadores de DP (IgG total, subtipos de IgG e anticorpos anti-AChR);

[567] . Amostragem de sangue pré-dose para avaliações de farmacocinética;

[568] * Administração de ARGX-113 (10 mg/kg) ou placebo; e

[569] . Amostragem de sangue pós-dose para avaliações farmacocinéticas.

Período de Acompanhamento

[570] o período de acompanhamento inclui avaliações nas Visitas 8 a 16.

As seguintes avaliações foram realizadas nas Visitas 9, 10, 11, 12, 14 e 16:

[571] * MGQOL15r, MG-ADL, QMG e MGC; e

[572] * Amostragem de sangue para PK (não nas Visitas 14 e 16) e PD (IgG total, subtipos de IgG, e anticorpos anti-AChNR).

Além disso, as seguintes avaliações foram realizadas nas Visitas 13 e 15:

[573] * Amostragem de sangue para avaliações PD (IgG total, subtipos de IgG e anticorpos anti-AChR).

Análise de Dados

[574] Análises estatísticas foram realizadas com o uso do sistema de análise estatística (SASº), (SAS Institute, Cary, NC, EUA) versão 9.2 ou superior.

Análise de Parâmetros Clínicos

[575] Foram coletados resumos e listagens de dados para sinais vitais, hematologia, testes de laboratório de química clínica e urinálise, ECGs e resultados de exames físicos. Dados apropriados foram resumidos para o valor observado em cada avaliação programada e para a mudança correspondente de linha de base.

[576] As análises dos dados derivados de escalas (MG-ADL, OMG, MGC e MGQoL15r) foram baseadas em um conjunto completo de análises. A pontuação real, a mudança da linha de base e a redução máxima da linha de base foram avaliadas.

[577] As análises da mudança de linha de base nas escalas de classificação de eficácia foram realizadas com o uso de uma análise de medidas repetidas de modelo misto (MMRM) da Visita 1 à Visita 16. Os modelos incluíram o tratamento fixo, a pontuação da linha de base e o paciente como um efeito aleatório. Estrutura de covariância apropriada foi usada. Para cada dia de visita, o ARGX-113 foi comparado com o placebo e as médias dos mínimos quadrados com base no modelo para os efeitos do tratamento, ICs de 95% e valores de p foram calculados para comparações dentro e entre tratamentos.

Análise de Parâmetros Farmacocinéticos

[578] As análises farmacocinéticas foram realizadas com base na população de farmacocinética

(pacientes randomizados que tinham pelo menos um valor de concentração plasmática disponível para ARGX-113). As concentrações plasmáticas de ARGX-113 em cada ponto de tempo de amostragem foram analisadas pelos seguintes estatísticas resumidas: média aritmética calculada com o uso de dados não transformados, SD calculado com o uso de dados não transformados, mínimo, média, máximo, número de observações, e número de observações 2 limite inferior de quantificação (LLOQ).

[579] As concentrações plasmáticas médias geométricas contra o tempo do protocolo foram mostradas pelo paciente nas escalas linear e logarítmica, respectivamente.

[580] Os seguintes resumos estatísticos foram avaliados para todos os parâmetros farmacocinéticos, exceto para tmax: Gmean, GCV, uma média aritmética calculada com o uso de dados não transformados, SD calculado com o uso de dados não transformados, mínimo, média, máximo, e número de observações.

[581] Os seguintes resumos estatísticos foram avaliados para os parâmetros farmacocinéticos max: número de observações, média, mínimo e máximo.

Análise de Parâmetros Farmacodinâmicos

[582] Parâmetros DP contínuos foram resumidos com estatística descritiva, incluindo média geométrica. Os parâmetros farmacodinâmicos incluem IgG total, subtipos de IgG e anticorpos anti-AChR.

Análise de Anticorpos Antidrogas (ADA)

[583] A frequência e a porcentagem de resposta da ADA foram avaliadas. Os dados de resposta da ADA foram resumidos em proporções, juntamente com seus ICs de 95%, com o uso do teste exato separadamente para cada tratamento.

Resultados

[584] Os resultados desse estudo foram altamente favoráveis e demonstraram a utilidade de ARGX-113 no tratamento da miastenia grave generalizada.

[585] Os pacientes no grupo de tratamento com ARGX-113 e no grupo placebo apresentaram características basais da doença mostradas na Tabela 4.

Tabela 4. Características basais de paciente de estudo de Fase II o [es tre 12) 12)

o ess tro 12) 12)

[586] Os parâmetros farmacocinéticos foram muito similares em todos os pacientes tratados com efgartigimod, sem acúmulo (média geométrica Rac = 0,9360) após cada infusão e com parâmetros farmacocinéticos após a última infusão similar àquela após a primeira (Figura 7A). As concentrações séricas de efgartigimod ainda eram quantificáveis em todos os pacientes entre 21 e 28 dias após a última infusão. A Crax na Visita 1 foi de 187 t+ 58 ug/ml em um tmax de 2,37 + 0,165 horas, e o t1/2n: era 117,4 horas (ou seja, 4,89 dias) t+ 18,84 horas (todos os valores são a média + SD).

[587] Foi alcançada uma redução total de IgG no soro de aproximadamente 40% em comparação à linha de base na primeira semana (após a primeira dose) (Figura 7B). Essa redução aumentou ainda mais para um máximo médio de 70,7% após doses subsequentes. Os níveis de IgG permaneceram reduzidos em 50% ou mais por aproximadamente 3 semanas. 8 semanas após a última infusão, observou-se uma redução de 20% dos níveis totais de IgG. Essa redução rápida, substancial e sustentada foi observada em todos os subtipos de IgG (Figura 8).

[588] As reduções dos níveis séricos de IgG refletiram a redução potente observada de autoanticorpos anti-AChR, que são tipicamente das subclasses IgGl e IgG3 (Figura 7C). 15 dias após a primeira infusão, foi alcançada uma redução aproximadamente máxima de 40% a 70% do nível de autoanticorpos anti-AChR em todos os pacientes, exceto um, e esse nível reduzido foi mantido até o dia 29 após a primeira infusão, após o qual quais níveis de autoanticorpos aumentaram gradualmente para se aproximar dos níveis basais aproximadamente 8 semanas após a última dose.

[589] Títulos positivos de anticorpos antidrogas (ADA) pós-dose foram detectados em quatro dos 12 pacientes que receberam ARGX-113 e em três dos 12 pacientes que receberam placebo. De acordo com os resultados obtidos no estudo voluntário saudável da Fase l, a maioria dos sinais de ADA em pacientes tratados ativamente estava logo acima do limite de detecção do ensaio e normalmente era encontrada apenas uma ou duas vezes durante o curso do estudo. Em um paciente tratado ativamente, títulos positivos de ADA após a dose foram detectados duas semanas após a última infusão, e esses títulos podem ter a tendência de aumentar um pouco ao longo do estudo. Os títulos positivos de ADA após a dose não tiveram efeito aparente na farmacocinética ou na farmacodinâmica do efgartigimod.

[590] A análise do endpoint primário demonstrou que o ARGX-113 é seguro e bem tolerado em todos os pacientes, com a maioria dos eventos adversos (EAsS) caracterizados como leves e considerados não relacionados ao medicamento do estudo. Não foram relatados EAs graves ou graves. O perfil de segurança e tolerabilidade observado é consistente com o estudo voluntário saudável da Fase 1.

[591] As medidas de endpoint secundárias relacionadas à eficácia mostraram que o tratamento com ARGX-113 resultou em uma forte melhora clínica em relação ao placebo durante toda a duração do estudo, conforme medido pelas quatro escalas de eficácia clínica predefinidas. Especificamente:

[592] . Como mostrado na Figura 9, 75% dos pacientes tratados com ARGX-113 tiveram uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa nas pontuações MG-ADL (pelo menos uma redução de 2 pontos em relação à linha de base) por um período de pelo menos 6 semanas consecutivas versus 25% dos pacientes em placebo (p = 0,0391).

[593] * O benefício clínico no grupo de tratamento ARGX-113 maximizado como partir de 1 semana após a administração da última dose, alcançando significância estatística em relação ao grupo placebo (p = 0,0356) na pontuação MG-ADL. Como mostrado na Figura 10, foi observada uma crescente diferenciação entre o grupo de tratamento com ARGX-113 e o placebo, com o aumento dos limiares de MG-ADL.

[594] * Os pacientes do grupo de tratamento apresentaram início rápido da melhora da doença, com clara separação do placebo 1 semana após a primeira infusão.

[595] * Todos os pacientes do grupo de tratamento mostraram uma redução rápida e profunda de seus níveis totais de IgG e a melhora da doença foi correlacionada com a redução nos níveis patogênicos de IgG (anti-AChR).

[596] A melhora clínica avaliada por diferentes escalas de eficácia (MG-ADL, QMG e MGC) e uma escala de qualidade de vida (MG-QoLl5r) mostraram uma evolução no tempo consistente com os níveis séricos totais observados de IgG e de autoanticorpo anti-AChR (Figura 11A). Nas quatro escalas, os efeitos iniciais foram observados 7 dias após a primeira infusão. A redução máxima nos escores ocorreu 1 a 2 semanas após a última administração, O que coincide com o efeito máximo da DP. Essa redução atingiu uma média máxima de 5,7 pontos (redução de 39% em relação à linha de base) na escala QMG, 4,4 pontos (redução de 55%) na escala MG-ADL, 9,4 pontos (redução de 56%) na escala MGC e 6 pontos (Redução de 31%) em MG-QoLl5r; os respectivos valores de placebo foram -2,l pontos (18%; QMG), -2,9 pontos (36%; MG-ADL), -4,4 pontos (30%; MGC) e -2,1l pontos (14%; MG-QoLl15r). Apesar do pequeno tamanho da coorte de pacientes tratados com efgartigimod, foi alcançada significância estatística para uma alteração de 3 pontos na pontuação QMG após a primeira infusão (diferença estimada com MMRM = -2,38; IC95% [-4,63, -0,13] ep = 0,039), e a significância estatística foi alcançada em 29 e 36 dias para MG-ADL coincidindo com a redução máxima de TIgG (diferenças e valores de p r expressivamente -2,05 [-3,95 —-0,15], p = 0,0356; e -2,08 [- 4,12, -0,04], p = 0,0459). A pontuação MG-QoLl15r mudou de maneira similar (significância estatística nos dias 22, 29 e 43; diferenças e valores de p respectivamente -3,72 [- 7,41, -0,02], p = 0,0489; -3,87 [- 7,69, -0,05]), p = 0,0475; e -4,38 [-8,56, -0,20), p = 0,0407).

[597] Ao contrário dos níveis de IgG e de autoanticorpos que retornaram ou se aproximaram da linha de base no final do estudo, as pontuações clínicas deram uma melhora sustentável ao longo de todo o estudo. Aos 78 dias após a primeira infusão, as pontuações QMG, MG-ADL e MGC ainda foram reduzidas em 4,8, 3,5, 7,1 pontos, respectivamente. A pontuação MG-QoLl5r quase retornou à linha de base nesse momento.

[598] Em comparação com a meia-vida terminal do efgartigimod bastante curta (4,89 dias), os efeitos clínicos foram duradouros (durante todo o período de acompanhamento, ou seja, 8 semanas após a última administração do efgartigimod). O benefício clínico do efgartigimod inicialmente se correlacionou com a redução de IgG, mas estendeu-se mesmo após o nível de IgG ter retornado próximo à linha de base. A duração da melhora clínica no grupo de tratamento com efgartigimod comparou-se favoravelmente ao efeito de vida relativamente curta da plasmaferese (2 a 4 semanas). Em ambas as abordagens, IgG e autoanticorpo retornam aos níveis basais de maneira comparável, mas a duração do efeito clínico é claramente diferente. A plasmaferese remove a maior parte dos anticorpos séricos em um determinado momento. Entre as sessões de plasmaferese, a IgG dos tecidos redistribui e a IgG sérica aumenta novamente, resultando em um padrão em zigue-zague de autoanticorpos e níveis séricos de IgG. O efgartigimod mostrou uma redução contínua dos níveis de IgG consistentes com uma ação prolongada após a administração. Evidentemente, o efgartigimod é uma droga similar a um anticorpo que tem um modo de ação prolongado, explicando a diferença com a plasmaferese.

[599] As análises dos respondentes foram realizadas nos dias 29 e 36, quando a redução de IgG foi máxima (Figura 11B). Em qualquer nível de redução pontual, uma porcentagem maior de pacientes tratados com efgartigimod teve uma melhora clínica em comparação ao placebo. Alguns pacientes tratados com efgartigimod tiveram uma melhora pontual de 29 e até 11 na escala MG-ADL e de 29 e até 18 na pontuação QMG, enquanto nenhum dos pacientes tratados com placebo atingiu esses níveis.

[600] Em resumo, esses resultados demonstram um benefício rápido e sustentado na pontuação da doença após o tratamento com ARGX-113, apoiando o desenvolvimento de ARGX-113 como uma nova opção em potencial para preencher a lacuna de tratamento atual para pacientes com MG.

Exemplo 3: Estudo de Fase III de ARGX-113 em Pacientes com Exacerbação de Miastenia Gravis Generalizada

[601] Um estudo de Fase III, randomizado, duplo cego, controlado por placebo e multicêntrico é realizado para avaliar a eficácia, segurança, qualidade de vida e impacto nas atividades diárias normais de ARGX-113 em pacientes com exacerbação de miastenia gravis generalizada.

[602] Os objetivos do estudo incluem a avaliação da eficácia do ARGX-113 na gravidade da doença, avaliada pela alteração na pontuação OMG basal ao dia 29; avaliação da eficácia do ARGX-113 na gravidade da doença, avaliada pela alteração na pontuação QMG basal no dia 8, 15 e 22; avaliação da eficácia do ARGX-113 na gravidade da doença, avaliada pela alteração em MG-ADL e no MGC desde a linha de base no dia 8, 15, 22 e 29; avaliação da eficácia do ARGX-

113 na gravidade da doença, avaliada pela variação percentual da linha de base no OMG, MG-ADL e MGC no dia 8, 15, 22 e 29; avaliação do efeito do ARGX-113 no nível total de IgG; avaliação do efeito do ARGX-113 nos autoanticorpos AChR em pacientes positivos para AChR; avaliação da segurança do AGRX-113; e avaliação do efeito do ARGX-113 na qualidade de vida, conforme avaliado por instrumento específico e genérico de qualidade de vida.

[603] Os pacientes elegíveis para o estudo têm um diagnóstico confirmado de MG com fraqueza muscular generalizada que atende aos critérios clínicos para o diagnóstico de MG, conforme definido pela Classificação Clínica de Classe II, III, IVa ou IVb da Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA), com uma piora objetiva da seus sintomas (exacerbação) e que, na opinião do investigador, pode ser elegível para a terapia de salvamento com IVIG ou PLEX ou uma utilização temporária ou dose aumento de esteroides ou drogas imunossupressoras. A confirmação do diagnóstico é documentada e suportada por:

[604] (i) Histórico de transmissão neuromuscular anormal demonstrada por eletromiografia de fibra única ou estimulação repetitiva do nervo; ou

[605] (ii) Histórico de teste positivo de cloreto de edrofônio; ou

[606] (iii) Melhoria demonstrada nos sinais de MG nos inibidores da colinesterase oral, conforme avaliado pelo médico assistente.

[607] A elegibilidade para o estudo também exige um valor QMG igual ou superior a 11 pontos, com não mais de 25% devido a sintomas oculares.

[608] Um número X pacientes elegíveis para o estudo são randomizados na razão de 1:1 para receber ARGX- 113 (10 mg/kg) ou placebo em 4 infusões administradas com uma semana de intervalo por três semanas, além do Padrão de Atendimento (SoC). SoC para um paciente é a dose estável e a administração do tratamento com MG antes da inscrição. O SoC permitido para o tratamento de MG neste estudo inclui azatioprina (AZA), outras drogas imunossupressoras não esteroides (NSIDs: por exemplo, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil e ciclofosfamida), esteroides, bem como inibidores da colinesterase.

[609] ARGX-113 (fornecido como uma solução estéril, incolor e clara para administração intravenosa em uma formulação de fosfato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 100 mM e cloridrato de L-arginina 150 mM (pH 6,7) com 0,02% (em p/v) polissorbato 80) ou placebo são administrados por infusão via intravenosa (IV) ((250 ml de volume total) ao longo de um período de 2 horas nos Dias 1, 8, 15, e 22. No final do período de tratamento de 3 semanas, os pacientes entram em um período de seguimento de 4 semanas durante o qual os mesmos são tratados apenas com SOC.

[610] Avaliação durante o período de acompanhamento é realizada nos Dias 29, 36, e 50, e inclui parâmetros de eficácia e de segurança.

[611] Os procedimentos do estudo, incluindo as avaliações dos pontos finais, serão realizados de acordo com o Cronograma de Avaliações. os inibidores da colinesterase devem ser mantidos por pelo menos 10 horas antes da realização das escalas de eficácia de MG.

[612] A análise de eficácia é realizada em conjunto completo de análise (FAS) e em populações por protocolo (PP).

[613] Um esquema do desenho do estudo é apresentado na Figura 12.

[614] As avaliações do estudo incluem a alteração de pontuação QMG da linha de base (definido como a pontuação imediatamente antes da primeira dose na Visita 1) para o dia 29; alteração na pontuação QMG da linha de base para o dia 8, 15 e 22; alteração de pontuação MG-ADL e MGC da linha de base para os dias 8, 15, 22 e 29; alteração de pontuação da linha de base em QMG, MG-ADL e MGC no dia 8, 15, 22 e 29; diminuição de porcentagem de pacientes que têm uma redução de pelo menos 4 pontos da pontuação QMG no dia 8, 15, 22 e 29; diminuição de porcentagem (em comparação com linha de base) do nível de IgG total no dia 8, 15, 22 e

29; diminuição de porcentagem (em comparação com linha de base) de autoanticorpos AChR em pacientes positivos para AChR no dia 8, 15, 22 e 29; e pontuação MGQOL15 e EQ-5D e alteração de porcentagem de linha de base para o dia 8, 15, 22 e 29.

Análise de Dados

[615] O endpoint primário, alteração de pontuação OMG da linha de base entre os grupos no dia 29, é analisado por meio de análise de medições repetidas de modelo misturado (MMRM).

[616] As outras variáveis contínuas (MG-ADL, MGC, IgG, AChR, MGQOL15 e EQ-5D, em valores absolutos ou em formas de redução/alteração percentual) são analisadas com o uso da mesma abordagem para QMG.

[617] O ajuste alfa é realizado no endpoint primário de eficácia (alteração na pontuação QMG de linha de base para o dia 29) e nos seguintes endpoints secundários: melhora clinicamente significativa na pontuação QMG no dia 29 (ou seja, avaliação da porcentagem de pacientes com uma diminuição de pelo menos 4 pontos do pontuação QMG no dia 29), em combinação com a avaliação de início precoce da alteração do pontuação QMG em relação à linha de base. O procedimento de Hochberg é usado para o ajuste alfa.

[618] Variáveis binárias com medições repetidas ao longo do estudo, como a diminuição de pelo menos 4 pontos do OMG, são analisadas com o uso de um modelo misto linear generalizado baseado no baseado na função logit link.

[619] A análise de eficácia principal é baseada em todos os pacientes randomizados com a avaliação de linha de base na sequência da intenção de tratar (ITT), e o endpoint primário é também avaliado com o uso do subconjunto por protocolo (PP).

Exemplo 4: Estudo de Fase III de ARGX-113 em Pacientes com Miastenia Gravis Generalizada

[620] Foi realizado um estudo multicêntrico de Fase III de 26 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico (Estudo ADAPT) para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do ARGX-113 em pacientes com miastenia gravis generalizada.

[621] Pacientes com pelo menos 18 anos de idade com doença de Fundação Americana para Miastenia Gravis (MGFA) classe II, III, IV a e IVb, pontuação MG-ADL 2 5 e com uma dose estável de tratamento de padrão de atendimento (SOC) foram elegíveis para inscrição, desde que não apresentassem uma ou mais infecções graves, nível total de IgG <6 g/l1 e documentaram falta de resposta clínica ao PLEX (troca plasmática). Os pacientes elegíveis para inscrição incluíram aqueles que eram soropositivos e aqueles que eram soronegativos para anticorpos anti-AChR.

[622] Os requisitos estáveis de SoC antes da triagem para a entrada no estudo incluíram (1) imunossupressores não esteroides - em tratamento por pelo menos 6 meses e nenhuma alteração de dose nos últimos 3 meses; (ii) esteroides - em tratamento por pelo menos 3 meses e nenhuma alteração de dose no último mês; e/ou (iii) inibidores da acetilcolinesterase - em tratamento com uma dose estável, sem variação de dose nas últimas 2 semanas.

[623] A Figura 13 ilustra o desenho do estudo. 150 pacientes elegíveis para o estudo foram selecionados e randomizados 1:1 em grupos que receberam ARGX-113 ou controle placebo. Todos os pacientes permaneceram em tratamento com SoC durante o estudo. Os pacientes de cada grupo de estudo iniciaram um ciclo inicial de tratamento de 8 semanas, que compreende, primeiro, um período de infusão de três semanas e, em seguida, um período de acompanhamento de 5 semanas. Após a conclusão do ciclo de tratamento de 8 semanas longo inicial, cada paciente, em seguida, iniciou- se em uma ou mais sequências de ciclo de tratamento, em que cada tal sequência de ciclo de tratamento era constituída por, em primeiro lugar, um período inter-tratamento de duração variável, dependendo da necessidade clínica definida pelo protocolo e, em seguida, um ciclo de tratamento de 8 semanas, em que esse último compreende novamente, em primeiro lugar, um período de infusão de três semanas e, em seguida, um período de acompanhamento de 5 semanas.

[624] Os pacientes de cada grupo de estudo tiveram uma linha de base de entrada no estudo e um ciclo inicial de tratamento (CT!) com duração de 8 semanas, período em que cada paciente teve 9 consultas semanais (V1-V9), em que ARGX-113 (10 mg/kg infusão iv) ou placebo (infusão iv) foi administrado em cada uma dentre Vl (Dia 1), V2 (Dia 8), V3 (Dia 15) e V4 (Dia 22), seguido por visitas semanais durante 5 semanas (V5-V9) sem ARGX-113 adicional ou placebo até atingir o endpoint primário no dia 57, após o qual os pacientes entraram em uma segunda fase do estudo durante a qual os pacientes receberam uma ou mais sequências de ciclos de tratamento subsequentes personalizadas para o paciente. Em cada sequência subsequente do ciclo de tratamento, os pacientes não receberam ARGX-113 nem placebo durante um período inicial do ciclo de tratamento com visitas a cada duas semanas, seguidas por (se necessário, com base na necessidade clínica definida pelo protocolo de cada paciente - veja abaixo) um ciclo de tratamento (CTn) com visitas semanais. Como no ciclo de tratamento inicial descrito acima, o ciclo de tratamento em cada sequência do ciclo de tratamento consistiu em estabelecer uma linha de base do ciclo de tratamento (TCBr) no início de 9 visitas semanais ao paciente (Vl1-V9) durante 8 semanas, em que o

ARGX-113 (10 mg/kg de infusão iv) ou placebo (infusão iv) foram administrados em cada uma dentre Vl (dia x), V2 (dia x + 7), V3 (dia x + 14) e V4 (dia x + 21), seguidos por visitas semanais durante 5 semanas (V5-V9) sem mais ARGX- 113 ou placebo. Assim, os ciclos intertratamento foram adaptados a cada sujeito com base na necessidade clínica definida pelo protocolo. Cada TCr foi então seguido por outra sequência do ciclo de tratamento. A sequência do ciclo de tratamento pode ser repetida quantas vezes forem necessárias durante o período do estudo, desde que o último ciclo de tratamento não tenha começado depois do dia 126 do estudo. Dessa forma, o ciclo final de tratamento seria de 8 semanas completas. O final do estudo foi alcançado no dia 183 para cada paciente.

[625] Cada paciente foi elegível para receber um novo ciclo de tratamento com ARGX-113 ou placebo quando todos os seguintes critérios foram atendidos:

[626] (1) o paciente completou o ciclo de tratamento anterior (8 semanas);

[627] (2) O paciente teve uma pontuação total de MG-ADL 2 5;

[628] (3) O ciclo de tratamento pode começar o mais tardar no dia 126 e pode ser concluído dentro do prazo do teste (26 semanas); e

[629] (4) Caso o paciente respondesse a MG-ADL no ciclo de tratamento anterior, o paciente havia perdido a resposta.

[630] Um respondedor de MG-ADL foi definido como um paciente com uma redução de 22 pontos na pontuação MG- ADL em comparação com a linha de base do ciclo de tratamento, por pelo menos 4 semanas consecutivas, em que a primeira dessas reduções ocorreu no máximo uma semana após a última infusão. Assim, um respondedor de MG-ADL poderia ser identificado apenas durante o período de acompanhamento de 5 semanas de um ciclo de tratamento, mesmo que um respondedor de MG-ADL pudesse atender primeiro ao requisito de redução de pontuação durante o período de tratamento de 3 semanas ou o período de acompanhamento 5 semanas do ciclo de tratamento.

[631] Um respondedor do OMG foi definido como um paciente com uma redução de 23 pontos na pontuação QOMG em comparação com a linha de base do ciclo de tratamento, por pelo menos 4 semanas consecutivas, em que a primeira dessas reduções ocorreu no máximo uma semana após a última infusão. Assim, um respondedor de QMG poderia ser identificado apenas durante o período de acompanhamento de semanas de um ciclo de tratamento, mesmo que um respondedor de QMG pudesse atender primeiro ao requisito de redução de pontuação durante o período de tratamento de 3 semanas ou período de acompanhamento de 5 semanas do ciclo de tratamento.

[632] A perda de resposta foi definida como não mais mostrando uma diminuição de 22 pontos na pontuação total de MG-ADL em comparação com a linha de base do ciclo de tratamento correspondente.

[633] A deterioração clínica definida pelo protocolo foi definida como um paciente com sintomas respiratórios/bulbar novos ou agravados ou pelo menos um aumento de 2 pontos nos itens de MG-ADL não oculares individuais.

[634] A terapia de resgate foi permitida para pacientes com deterioração clínica definida pelo protocolo de MG, desde que o médico acreditasse que a saúde do paciente estava em risco. As terapias de resgate permitidas foram PLEX, IVIg, imunoadsorção e/ou aumento da dose de esteroide. Os pacientes que receberam terapia de resgate foram descontinuados da participação no estudo.

[635] O endpoint primário desse estudo foi a porcentagem de respondedores de MG-ADL na população de pacientes soropositivos para o anticorpo anti-AChR. Os endpoints secundários para esse estudo foram: (1) porcentagem de respondedores de QMG na população de pacientes soropositivos para anticorpo anti-AChR; (ii) porcentagem de respondedores de MG-ADL na população geral de pacientes (soropositivos e soronegativos para o anticorpo anti-AChR); e (iii) duração da resposta ao tratamento.

Exemplo 5: Estudo de Fase III Aberto Rollover de ARGX- 113 em Pacientes com Miastenia Gravis Generalizada

[636] Um estudo de Fase III, multicêntrico, aberto, com um único braço de acompanhamento de 26 semanas (Estudo ADAPT+) foi realizado para avaliar adicionalmente a segurança e tolerabilidade de ARGX-113 em doentes com miastenia gravis generalizada.

[637] A Figura 1 4 mostra o desenho do estudo. Os pacientes elegíveis para o estudo foram selecionados (submetidos a rollover) dos grupos ARGX-113 e placebo no estudo ADAPT. Todos os pacientes permaneceram em tratamento com SoC durante o estudo, sujeitos a ajustes conforme especificado abaixo.

[638] Os pacientes do estudo ADAPT descrito no Exemplo 4 foram elegíveis para rolar no Estudo ADAPT+ quando (i) atingiram o fim da visita de estudo na semana 26 daquele estudo, ou se exigiram retratamento e um ciclo de 8 semanas não teriam concluído na semana 26 (ou seja, após o dia 126). Os pacientes que receberam a terapia de resgate ou foram de outra forma descontinuados no início de estudo ou tratamento no estudo ADAPT foram excluídos desse estudo. Tomados em conjunto com o estudo ADAPT, os pacientes desse estudo subsequente foram acompanhados por aproximadamente 1 ano em que receberam vários ciclos de tratamento, em que cada ciclo de tratamento compreendeu um período de tratamento de 3 semanas, durante o qual os pacientes receberam 4 doses de 10 mg de ARGX-113/kg de infusão iv, seguido de um período de acompanhamento de 5 semanas e/ou de um ciclo inter-tratamento, com tempos entre períodos de tratamento variando de paciente para paciente com base nas necessidades clínicas definidas por protocolo individual.

[639] Cada paciente foi elegível para receber um novo ciclo de tratamento com ARGX-113 quando todos os seguintes critérios foram atendidos:

[640] (1) O paciente teve uma pontuação total de MG-ADL 2 5 pontos, com mais de 50% da pontuação devido a sintomas não oculares;

[641] (2) O paciente mostrou uma redução da pontuação total de MG-ADL <2 pontos em comparação com a pontuação da última linha de base do ciclo de tratamento no Estudo ADAPT (Exemplo 4) para o primeiro período de tratamento nesse estudo ou comparado à última linha de base do período de tratamento para todos os períodos de tratamento subsequentes (TPrn) nesse estudo (ADAPT+); e

[642] (3) O paciente completou o período de tratamento anterior.

[643] Exigiu-se que o SoC permanecesse estável até o final do primeiro período de tratamento (4 doses semanais durante 3 semanas) e que permanecesse estável durante cada período de tratamento. No entanto, foram permitidas reduções no SoC entre os períodos de tratamento, de acordo com a prática médica.

[644] A terapia de resgate foi permitida e definida como no estudo ADAPT (Exemplo 4).

Claims (125)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista isolado de FcRn, que trata, portanto, a MG no indivíduo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista isolado de FcRn compreende uma região Fc variante ou fragmento de ligação a FcRn da mesma.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os domínios Fc da região Fc variante, ou fragmento de ligação a FcRn da mesma, compreendem os aminoácidos Y, T, E, K, Fe Y em posições EU 252, 254, 256, 433, 434 e 436, respectivamente.

4, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é um anticorpo anti-FcRn que compreende uma região de ligação ao antígeno que compreende domínios variáveis que se ligam especificamente a FcRn humano.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn não compreende uma região variável de anticorpo.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a3e 55, caracterizado pelo fato de que o antagonista de

FcRn não compreende um domínio CH1l.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 3eb5e6, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn não compreende um resíduo de cisteína livre.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de que a região Fc variante é uma região IgG Fc variante.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a região Fc variante é uma região IgGl Fc variante.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dentre os domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 1.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 3.

14, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a região Fc variante se liga a FcRn com afinidade aumentada e dependência de pH reduzida em relação a uma região Fc nativa, por exemplo, uma região IgGe Fc de tipo selvagem, preferencialmente uma região IgGl Fc de tipo selvagem.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 14, caracterizado pelo fato de que a região Fc variante tem afinidade aumentada para CDl6a.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 14, caracterizado pelo fato de que a região Fc variante não tem afinidade aumentada para CDl6a.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 16, caracterizado pelo fato de que os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N na posição UE 297.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 17, caracterizado pelo fato de que os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N fucosilado na posição UE 297.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 18, caracterizado pelo fato de que os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N que tem um GlcNAc de bissecção na posição UE 297.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 17, caracterizado pelo fato de que os domínios Fc da região Fc variante compreendem um glicano ligado a N fucosilado na posição UE 297.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FCRn compreende uma pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn, em que pelo menos 50% da pluralidade de moléculas antagonistas de FcRn compreendem uma região Ec variante ou um fragmento de ligação a FcRn da mesma.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo a uma frequência de uma vez a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 dias.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo a uma frequência de uma vez a cada 3 dias.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo a uma frequência de uma vez a cada 7 dias.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose entre cerca de 1 e cerca de 200 mg/kg.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 1, 2, 3, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 70, 100 ou 200 mg/kg.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 5 mg/kg.

29. Método, de acordo com a reivindicação 26,

caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

30. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 20 mg/kg.

31. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 25 mg/kg.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose selecionada a partir do grupo que consiste em cerca de 150, 300, 450, 600, 750, 900, 1050 e 1200 mg.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 150 mg.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 300 mg.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 450 mg.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 35, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma dose adicional do antagonista de FcRn é administrada ao indivíduo.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado por via intravenosa.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado por via subcutânea.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que uma primeira ou mais doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e em que uma ou mais doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que as primeiras 1, 2, 3 ou 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e em que 1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que as primeiras 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e em que 1, 2, 3 ou 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

42. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que 1 dose é administrada ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

43. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que 2 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas ao indivíduo por via subcutânea.

44, Método de tratamento de miastenia gravis generalizada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de um antagonista de FcCcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase de indução que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no indivíduo.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 1.

46. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2.

47. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 3.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 47, caracterizado pelo fato de que a fase de indução compreende a administração de 1, 2, 3, 4 ou doses de cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg ou cerca de 20 mg/kg de antagonista de FcRn.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, caracterizado pelo fato de que as doses 1 a 5 da fase de indução são administradas por via intravenosa (i.v.).

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, caracterizado pelo fato de que as doses da fase de manutenção compreendem dose fixa de cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de antagonista de FcRn.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50, caracterizado pelo fato de que as doses da fase de manutenção são administradas em uma base conforme a necessidade, dependendo de sintomas clínicos do indivíduo.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que as doses da fase de manutenção são administradas por via subcutânea (s.c.) ao indivíduo.

53. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 1 dose é administrada ao indivíduo por via venosa e l, 2 ou 3 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

54. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 1 dose é administrada ao indivíduo por via venosa e 4 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

55. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 2 são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

56. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 2 são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

57. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 2 são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

58. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 2 são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

59. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

60. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

6l. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

62. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 3 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

63. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 1 dose subsequente é administrada ao indivíduo por via subcutânea.

64. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 2 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

65. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 3 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

66. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que 4 doses são administradas ao indivíduo por via intravenosa e 4 doses subsequentes são administradas por via subcutânea.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 66, caracterizado pelo fato de que uma ou mais doses do antagonista de FcRn são administradas como um retratamento, uma dose de manutenção ou uma dose gradual.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo simultaneamente com um agente terapêutico adicional.

69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FecRn é administrado ao indivíduo sequencialmente com um agente terapêutico adicional.

70. Método, de acordo com a reivindicação 68 Ou a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a dosagem do agente terapêutico adicional é afilada em conjunto com o tratamento com o antagonista de FcRn.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de FcRn isolado trata uma ou mais exacerbações da miastenia gravis generalizada.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de FcRn isolado melhora um ou mais sintomas clínicos da miastenia gravis generalizada selecionada a partir do grupo que consiste em fadiga Ou fraqueza de músculo ocular, fadiga ou fraqueza de músculo esquelético, fadiga ou fraqueza de músculo respiratório, fatiga incapacitante, fala arrastada, asfixia, deglutição prejudicada, visão dupla ou embaçada, imobilidade que requer assistência, falta de ar e insuficiência respiratória.

73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias.

74, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 73, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de FcRn melhora uma ou mais pontuações de avaliação terapêutica no indivíduo selecionado a partir do grupo que consiste em pontuação de Miastenia Gravis Quantitativa (OMG), pontuação de atividades de Miastenia Gravis de vida diária (MG-ADL), pontuação de compósito de Miastenia Gravis (MGC), escala de qualidade de vida de 15 itens para Miastenia Gravis (MGQoL15r) e pontuação de Eurogol 5 Dimension (EQ-5D).

75. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que a pontuação em pelo menos uma escala selecionada a partir do grupo que consiste em QOMG, MG-ADL, MGC, MGQOL15r e EQ-5D é aprimorada por pelo menos um ponto nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação basal, conforme medida com o uso da mesma escala antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia

1.

76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pontuação OMG é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação OMG basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que a pontuação QMG é diminuída em pelo menos 3 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

78. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que a pontuação QMG é diminuída em pelo menos 4 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

79. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pontuação MG-ADL é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação QMG basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

80. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a pontuação MG-ADL é diminuída pelo menos 2 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MG-ADL basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

81. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a pontuação MG-ADL é diminuída pelo menos 3 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MG-ADL basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

82. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pontuação MG-ADL é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a pontuação MGC é diminuída por pelo menos 4 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

84. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a pontuação MGC é diminuída por pelo menos 5 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGC basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

85. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pontuação MGQoLl5r é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQOL15r basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a pontuação MGQoLl15r é diminuída por pelo menos 3 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQoL15r basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

87. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a pontuação MGQoL15r é diminuída por pelo menos 4 pontos nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação MGQoL15r basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

88. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a pontuação EQ-5D é melhorada nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com uma pontuação EQ-S5D basal, conforme medida antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 88, caracterizado pelo fato de que a administração do antagonista de FcRn isolado reduz o nível sérico de pelo menos um anticorpo IgG selecionado a partir do grupo que consiste em IgG sérica total, anticorpo receptor de antiacetilcolina (AChR), anticorpo anti-MuSK e anticorpo anti-LRP4.

90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que o antagonista de FcRn é administrado ao indivíduo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 vezes em 22 dias, e em que o nível sérico do pelo menos um anticorpo IgG é reduzido nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36 em comparação com um nível sérico basal do pelo menos um anticorpo IgG, conforme medido antes da administração do antagonista de FcRn isolado no dia 1.

91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o nível sérico do pelo menos um anticorpo IgG é reduzido em pelo menos cerca de 25% nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36.

92. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o nível sérico do pelo menos um anticorpo IgG é reduzido em pelo menos cerca de 50% nos dias 8, 15, 22, 29 ou 36.

93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 89 a 92, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo IgG é anticorpo IgG sérico total.

94, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 89 a 92, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-ACNR.

95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 89 a 92, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-MuSK.

9%. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 89 a 92, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo IgG é um anticorpo anti-LRP4.

97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 96, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma pontuação QMG de pelo menos 11 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares, conforme medidos antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado.

98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 97, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 pontos, com não mais de 25% do total de pontos devido a sintomas oculares, conforme medidos antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado.

99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 98, caracterizado pelo fato de que o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa, de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana de Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares.

100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está recebendo simultaneamente terapia padrão de miastenia gravis.

101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 100, caracterizado pelo fato de que a miastenia gravis generalizada é miastenia gravis generalizada refratária.

102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado pelo fato de que a miastenia gravis generalizada não responde a uma terapia padrão de miastenia gravis selecionada a partir do grupo que consiste em imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese, azatioprina, drogas imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores de colinesterase, imudoadsorção e eculizumab.

103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é intolerante a uma terapia padrão de miastenia gravis selecionada a partir do grupo que consiste em imunoglobulina intravenosa (IVIg), plasmaferese, azatioprina, drogas imunossupressoras não esteroides, esteroides, inibidores de colinesterase, imudoadsorção e eculizumab.

104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado pelo fato de que o indivíduo mostra sinais e sintomas marcados de fraqueza generalizada ou bulbar de miastenia gravis ao receber terapia para miastenia gravis, que inclui terapia inibidora de anticolinesterase e terapia imunossupressoras e requer troca plasmática crônica ou IVIg crônica para manter estabilidade clínica.

105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 104, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 104, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 106, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é positivo para anticorpo anti-MuSK.

108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 106, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é negativo para anticorpo anti-MuSK.

109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 108, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é positivo para anticorpo anti-LRP4.

110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 108, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é negativo para anticorpo anti-LRP4.

111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 110, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.

112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 111, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.

113. Método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista de FcRn isolado,

tratando-se, portanto, MG no indivíduo, em que: o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa, de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana de Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e o antagonista de FcRn isolado é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

114. Método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende uma dose de antagonista de FcRn a cada semana (qlw), a cada duas semanas (q2w), a cada três semanas (q3w) ou a cada 4 semanas (q4w) posteriormente, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no indivíduo, em que:

o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa, de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana de Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que a sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e o antagonista de FcRn isolado é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

115. Método de tratamento de miastenia gravis (MG) generalizada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de um antagonista de FcRn isolado com o uso de um esquema de dosagem em fases com uma fase que compreende cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, seguida por uma fase de manutenção que compreende um ou mais ciclos conforme necessário com base em necessidade clínica subsequente, sendo que cada ciclo compreende a administração ao indivíduo de cerca de 1 a 5 doses do antagonista de FcRn isolado dentro de 1 mês, tratando-se, portanto, a miastenia gravis generalizada no indivíduo, em que:

o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado, confirmou o diagnóstico de MG generalizada, tem doença de Classe II-IVa, de acordo com o sistema de classificação da Fundação Americana de Miastenia Gravis (MGFA) e tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5 com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares, o indivíduo, antes da primeira administração do antagonista de FcRn isolado em qualquer ciclo da fase de manutenção, tem uma pontuação MG-ADL de pelo menos 5, com mais de 50% da pontuação atribuível a itens não oculares, o antagonista de FcRn isolado consiste em uma região Fc variante, em que a dita região Fc variante consiste em dois domínios Fc que formam um homodímero, em que à sequência de aminoácidos de cada um dos domínios Fc da região Fc variante consiste na SEQ ID NO: 2, e o antagonista de FcRn isolado é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 10 mg/kg.

116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada.

117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 116, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 117, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 117, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR).

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e positivo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK).

123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é positivo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e positivo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.

124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e negativo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo-

específica (MuSK).

125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto com miastenia gravis generalizada que é negativo para ligação de autoanticorpos ao receptor nicotínico de acetilcolina (anti-AChR) e negativo para ligação de autoanticorpos à quinase músculo- específica (MuSK) e cujos sintomas são inadequadamente controlados com inibidores de acetilcolinesterase, esteroides ou terapias imunossupressoras.