JP2021505603A - 全身型重症筋無力症治療のためのFcRnアンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月8日に出願された、「全身型重症筋無力症治療のためのFcRnアンタゴニストの使用(Use of FcRn Antagonists for Treatment of Generalized Myasthenia Gravis)」と題する米国特許仮出願第62/596,562号の優先権を主張するものであり、この出願の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
重症筋無力症(MG)は、ほとんどの症例において、骨格筋ニコチン性アセチルコリン受容体(AChR)、又は頻度は少ないがAChRクラスタリングに関与した筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)などの、神経筋接合部(NMJ)タンパク質に対するT細胞反応及び抗体反応により特徴付けられる自己免疫疾患である。本疾患は、男性及び女性で同じ割合で罹患するが、女性における発生率は、30代にピークがあるのに比べ、男性の発症ピーク年齢は、60代又は70代である。MGの死亡率は、およそ4%であり、ほとんどは呼吸不全による。米国人のおよそ60,000人(100,000人当たり14〜20人)が、罹患している。
本開示は、対象において、全身型重症筋無力症を含む、重症筋無力症を治療する新規方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、天然型Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。開示された方法は、全身型重症筋無力症などの、抗体-媒介性障害の治療に、特に有用である。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
本開示は、対象における、特に全身型重症筋無力症を含む、重症筋無力症を治療する新規方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、天然型Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で、FcRnへ特異的に結合する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、野生型のIgG Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する。特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、野生型のIgG1 Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性でFcRnへ特異的に結合する。
本明細書において別に定義しない限り、本発明に結びつけて使用される科学用語及び技術用語は、当業者により通常理解される意味を有するものである。これらの用語の意味及び範囲は、明確でなければならないが、しかし潜在的に曖昧な事象において、本明細書に提供される定義は、いずれかの辞書的又は非本質的定義の先例となる。更に文脈により別に必要とされない限りは、単数の用語は、複数を含み、及び複数の用語は、単数を含むものとする。一般に、本明細書記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子並びにタンパク質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションに結びつけて使用される命名、並びにそれらの技術は、周知であり、且つ当該技術分野において一般に使用されるものである。
重症筋無力症は、7500人に少なくとも約1名の有病率が報告されている、良く認識された自己免疫疾患である。基本的な特徴は、筋肉の衰弱及び易疲労感である。MGの過程は、定まらないことが多い。特に疾患発症後最初の数年間に、増悪及び部分寛解が生じることがあり、並びに無関係の感染症又は全身性障害は、筋無力症の衰弱の増大に繋がることが多い。
米国重症筋無力症財団の医学者諮問委員会の作業部会は、2000年にMGの臨床研究標準に関する一連の勧告を発表した。Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America Inc., Neurology 55: 16-23 (2000)。この分類システムは、療法に対する異なる予後又は反応を示し得る、際立った臨床特徴又は疾患重症度を共有するMG患者の亜群を確定するために、設計された。
クラス 臨床症状
I 何らかの眼筋衰弱。他の全ての筋肉の強度は正常。
II 眼筋以外に影響を及ぼす軽度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IIa 主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IIb 主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
III 眼筋以外に影響を及ぼす中等度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IIIa 主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IIIb 主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
IV 眼筋以外に影響を及ぼす重度の衰弱。また任意の重症度の眼筋衰弱を有することもある。
IVa 主に四肢筋、体軸筋、又は両方に影響を及ぼす。また口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方のより少ない関与を有することもある。
IVb 主に口腔咽頭筋、呼吸筋、又は両方に影響を及ぼす。また四肢筋、体軸筋、又は両方のより少ないもしくは同等の関与を有することもある。
V 慣習的な術後管理時に利用される場合を除く、人工呼吸器を装着又は非装着した、挿管により規定される。
MG-ADLは、MG症状及びそれらの日常活動への影響を評価する、8項目の患者が申告するスケールである。これは、会話、咀嚼、嚥下、呼吸、歯磨き/櫛使用、又は椅子からの立ち上がりなどの、様々な日常活動を実行する能力を評価し、並びに複視及び眼瞼下垂も評価する。これは、8項目を、0から3まで等級化し、且つ総スコアは、0から24までポイント化することができる、離散定量変数であり;より高いスコアは、より大きい機能障害を示す。MG-ADLの8項目は、当初の13-項目QMGの症状-ベースの成分から導かれ、これはMG由来の作用に関連した、眼(2項目)、延髄(3項目)、呼吸(1項目)、及び全身運動(gross motor)又は四肢(2項目)の機能障害に続発する不能を評価する。この機能状態の測定手段(instrument)において、各反応は、0(正常)から3(最も重度)まで等級化される。総MG-ADLスコアの範囲は、0〜24であり、ここでより高いスコアは、より重度の機能障害を示す。特定の実施態様において、患者のMG-ADLにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの2ポイント以上の減少である(例えば、治療後6ヶ月)。特定の実施態様において、患者のMG-ADLの臨床的に意味のある改善は、3ポイント以上の減少である(例えば、治療後6ヶ月)。MG-ADLを使用し行われる評価は、いかなる装置又は訓練も必要とせず、スコア化スキームは、図3に示している。
QMGは、国際障害分類(ICDH)により規定された、身体機能及び構造の機能障害を基に、疾患重症度を定量する。世界保健機関(WHO)、国際生活機能分類(ICF)、第1版、WHO(2001)、オンライン上who.int/classifications/icf/en/で入手可。これは、眼、延髄、及び四肢の機能を評価する13項目からなる。13項目中6項目は、秒単位で測定した持続時間試験である。各項目は、0〜3の可能性スコアを有する。総可能性スコアは39であり、より高いスコアは、より重度の機能障害を示す。これは、四肢の機能を評価するための、センティネル(sentinel)筋肉群の定量的試験を基にしている。これは、肺活量計、肺活量計に適合するマウスピース、ノーズクリップ、ストップウォッチ、嚥下試験のためのカップと水、角度計、動力計などの最小限の装置を必要とし、且つ医師の検査を基にしている。図4は、代表的QMG試験フォームである。特定の実施態様において、患者のQMGスコアの臨床的に意味のある改善は、スコアの5ポイント以上の減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
MGCは、医師の検査と患者の申告した評価項目を組合せた10項目を有する。2の眼の項目は、QMGに由来する。これは、既往歴を基に、筋肉強度に関する3項目(三角筋、股関節屈筋、及び頸部の屈筋又は伸筋)、並びに延髄機能に関する4項目(嚥下、咀嚼、呼吸、及び会話の機能)を有する。各項目は、4つの可能性カテゴリーにより順序尺度でスコア化されるが、これらの項目は重み付けされ、これにより延髄機能障害は、眼の機能障害よりも重視される。検査担当医により測定された機能障害は、眼瞼下垂又は上方視、複視、閉眼、頸の屈曲、肩の外転、及び股関節屈曲を含む。MGC下の患者の申告する評価項目は、会話、咀嚼、嚥下、及び呼吸である。最大可能性スコアは50であり、より高いスコアは、より重度の機能障害を反映している。試験項目は、図5に示している。特定の実施態様において、患者のMGCにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの3ポイント以上の減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール[改定版](MGQoL15r)は、QOLスケール又は患者の回答の調査であり、且つMGに特異的な精神的充足及び社会的機能を評価する。これは、3つの回答の選択肢を使用する患者により全て記入される簡単な質問票である。MGQoL15rは、MGに関連した機能障害の程度及び不満の患者の認知に関して、臨床医が情報を得るのに有用である。各項目は、その頻度に従い0から2までスコア化され、最大スコアは30である。患者が自身のQOLについて評価するために回答を提供すべき質問は、図6に示している。特定の実施態様において、患者のMG-QOL 15における臨床的に意味のある改善は、スコアの減少であろう(例えば、治療後6ヶ月)。
EQ-5D質問票は、非常に簡潔な全身の状態を評価する測定手段であり、2つの成分で作製されている:健康状態の説明及び評価。説明部分で、健康状態は、5つの様相(5D)に関して測定される:移動、身の回りの管理、普段の活動、痛み/不快感、及び不安/塞ぎ込み。移動の様相は、患者の歩行能について尋ねる。身の回りの管理の様相は、自身での洗面又は着衣の能力について尋ね、普段の活動の様相は、「仕事、勉強、家事、家族もしくは余暇活動」における履行を測定する。痛み/不快感の様相において、質問票は、その人がどの位の痛み/不快感を有するかを尋ね、並びに不安/塞ぎ込みの様相においては、これは、その人がどの位の不安又は塞ぎ込んでいるかを尋ねる。回答者は、3レベル(EQ-5D-3L)又は5レベル(EQ-5D-5L)スケールを用い、各様相について自身の重症度のレベルを自己評価する。結果として、当初の3レベル測定手段を用い、患者の健康状態は、5桁の数により規定することができ、11111(全ての様相について問題なし)から33333(全ての様相において極めて問題あり)まで範囲がある。12321とは、移動及び不安/塞ぎ込みにおいては問題がなく、身の回りの管理及び痛み/不快感においてはわずかに問題があり、且つ普段の活動においては極めて問題があることを示す。可能性のある243(=35)種の異なる健康状態が存在する。評価の部分では、回答者は、2つのエンドポイントの間の連続線に沿った位置を示す視覚的アナログスケールを使用し、自身の全般的健康状態を評価する(EQ-VAS)。特定の実施態様において、患者のEQ-5Dにおける臨床的に意味のある改善は、スコアの増加であろう(例えば、治療後1ヶ月)。
本明細書に開示された方法は一般に、対象へ、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を投与することを含む。FcRnアンタゴニストは、Fc-含有物質(例えば、抗体及びイムノアドヘシン)の、FcRnへの、インビボにおける結合を阻害し、これはFc-含有物質の分解速度の上昇、及び同時にこれらの物質の低下した血清レベルを生じる。
特定の実施態様において、単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域、又はそのFcRn結合断片を含む又はこれからなる抗体又はFc断片である。
特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、FcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、FcRnに特異的なモノクローナル又は操作された抗体の抗原結合断片である。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、ヒトFcRnに特異的なモノクローナル抗体又は操作された抗体の抗原結合断片である。
LC CDR3。
特定の実施態様において、本発明のFcRnアンタゴニストは、追加のFc修飾を含んでよい。例えば、FcRnアンタゴニストは、追加のFc受容体について、改変(例えば、増加又は減少)された結合親和性を有するバリアントFc領域を含んでよい。バリアントFc領域は、1以上のFcγ受容体、例えばFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、及びFcγRIIIB(CD16b)に関して、改変(例えば、増加又は減少)された結合親和性を有することができる。追加のFc受容体に対する親和性を改変する任意の当該技術分野において認められた手段を、利用することができる。特定の実施態様において、バリアントFc領域のアミノ酸配列は、改変される。
一態様において、本開示は、対象における全身型重症筋無力症を治療する方法を提供する。これらの方法は一般に、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与することを含む。本開示はまた、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための単離されたFcRnアンタゴニストも提供する。本開示は更に、対象における全身型重症筋無力症の治療において使用するための医薬品の製造における単離されたFcRnアンタゴニストの使用を提供する。
本明細書に示したように、複数回の反復投薬レジメンは、単回投与量よりも予想外に優れている。従って特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間に少なくとも2回、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、3日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、7日毎に1回の頻度で、対象へ投与される。特定の実施態様において、FcRnアンタゴニストは、22日間にわたり7日毎に、対象へ投与される(すなわち、1、8、15、及び22日目に)。
本開示の方法は、対象における全身型重症筋無力症の治療に特に適している。従って特定の実施態様において、本発明の方法は、全身型重症筋無力症を有すると診断されているか及び/又は全身型重症筋無力症に関連した1以上の症状を示す患者の治療のための選択を含む。本開示の特定の態様において、全身型MG患者集団のサブセットを、治療のために選択してよい。例えば、患者は、1以上の追加の特徴の存在について選択されてよい。特定の実施態様において、これらの患者は、全身型MG患者集団よりも、治療をより困難にする1以上の特徴を示してよい。
特定の実施態様において、MG患者は、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される1以上の重症筋無力症評価スコアにより反映される、高度の機能障害を示し得る。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも5のMG-ADLスコアを示してよい。特定の実施態様において、総MG-ADLスコアは、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、又は少なくとも20である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のQMGスコアを示してよい。特定の実施態様において、総QMGスコアは、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、又は少なくとも30である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のMGCスコアを示し得る。特定の実施態様において、MGCスコアは、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、又は少なくとも40である。特定の実施態様において、MG患者は、少なくとも10のMGQol15rスコアを示してよい。特定の実施態様において、MGQol15rスコアは、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、又は少なくとも25である。
更に別の実施態様では、MG患者は、1以上の自己抗体の存在又は非存在を有するように選択されてよい。実際、全身型MGは、特定の自己抗体の存在を基に、様々な亜型へ分類され得る。
特定の実施態様において、本発明の方法は、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブなどの、現存する療法による治療後に、重症筋無力症の複数の療法に対し適切に反応することに失敗するかもしくは療法を忍容することができないか、又は強い筋肉衰弱及び機能を制御する重度の疾患症状に罹患し続ける、対象の治療に有用である。
特定の態様において、選択されたMG患者は、MG以外の疾患又は障害の1以上の症状を示すことがある。例証的実施態様において、選択されたMG患者は、胸腺腫、橋本病、紅斑性狼瘡、及び甲状腺炎を含むが、これらに限定されるものではない、臓器特異的又は全身性の自己免疫疾患を有することがある。他の可能性のある併存疾患は、甲状腺炎、呼吸器感染症、骨粗鬆症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び胸腺腫などの特定の癌を含む。
本発明の態様は、対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であり、この方法は、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を、対象に投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで:
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、全身型MGと確定診断され、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つ50%を超えるスコアが眼以外の項目に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有し;
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、約10mg/kgの投与量で、対象へ投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、全身型MGと確定診断され、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つ50%を超えるスコアが眼以外の項目に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有し;
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、約10mg/kgの投与量で、対象へ投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多が非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、抗-AChR抗体を有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される。
本発明は更に、以下の実施例により例示され、それらは更に限定するものとしては解釈されるべきではない。配列表、図面、並びに本願を通じて引用された全ての参考文献、特許及び公開された特許公報の内容は、明確に引用により本明細書中に組み込まれている。
ARGX-113(エフガルチジモド)は、ヒトFcRnへナノモル親和性で結合する、zaアロタイプ(バリアントFc領域)のヒトIgG1-由来のFc断片である。ARGX-113のFcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2である(表2参照)。ARGX-113は、IgG1の残基D220-K447(EU番号付けスキーム)を包含し、且ついわゆるABDEG(商標)技術(ABDEG(商標)=IgG分解を増強する抗体)(Vaccaro Cらの文献、Nat. Biotechnol. 23(10): 1283-8 (2005))により、生理的pH及び酸性pHの両方で、FcRnへのその親和性を増大するように、修飾されている。酸性pH及び生理的pHの両方での、ARGX-113のFcRnへの増大された親和性は、IgGのFcRn-媒介したリサイクリングの構成的遮断を生じる。
無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第II相試験を実施し、全身の筋肉衰弱を伴う自己免疫性MGの治療に関する、ARGX-113(エフガルチジモド)の安全性、有効性、及び薬物動態を評価した。試験デザインを、図1に示す。
(i)単一線維筋電図又は反復神経刺激により明らかにされる、異常な神経筋伝達試験の既往歴;
(ii)塩化エドロホニウム試験陽性の既往歴;又は
(iii)治療担当医により評価された、経口コリンエステラーゼ阻害薬による、MG徴候の明らかにされた改善。
試験の適格性はまた、スクリーニング及びベースライン時の、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因した、MG-ADLの総スコア≧5も必要とした。
全ての投薬日(来院1、3、5及び7)に、以下の評価及び工程を行った:
・ARGX-113の投与前の、MGQoL15r、MG-ADL、QMG、及びMGC;
・PDマーカー(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)の評価のための血液採取;
・PK評価のための投与前の血液採取;
・ARGX-113(10mg/kg)又はプラセボの投与;並びに
・PK評価のための投与後の血液採取。
経過観察期間は、来院8から来院16までの評価を含んだ。
・MGQoL15r、MG-ADL、QMG、及びMGC;並びに
・PK(来院14及び16には行わず)及びPD(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)のための血液採取。
・PD評価(総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体)のための血液採取。
統計解析は、統計解析システム(SAS(登録商標))(SAS Institute, ケーリー, NC, USA)バージョン9.2以降を用いて、行った。
バイタルサイン、血液学、臨床化学及び尿検査の臨床検査、ECG、並びに身体検査所見に関する、データのまとめと一覧を収集した。適切なデータを、各スケジュールされた評価時に観察された値について、及び対応するベースラインからの変化についてまとめた。
薬物動態解析は、PK集団(ARGX-113について入手可能な少なくとも1つの血漿濃度値を有する、無作為化した患者)を基に行った。各採血時点でのARGX-113の血漿濃度は、以下の要約統計量により解析した:未変換データを使用し計算した算術平均、未変換データを使用し計算したSD、最小値、中央値、最大値、観測数、及び定量下限(LLOQ)を上回る観測数。
連続PDパラメータを、幾何平均を含む、記述統計によりまとめた。薬力学パラメータは、総IgG、IgG亜型、及び抗-AChR抗体を含んだ。
ADA反応の頻度及び割合を、評価した。ADA反応データは、各治療について個別に正確確率検定(exact test)を用い、それらの95%CIと共に、割合としてまとめた。
本試験の結果は、非常に好ましく、且つ全身型重症筋無力症の治療におけるARGX-113の有用性を明らかにした。
・図9に示したように、ARGX-113で治療した患者の75%は、少なくとも連続する6週間の期間にわたり、MG-ADLスコアの臨床的に意味があり且つ統計学的に有意の改善(ベースラインから少なくとも2-ポイントの減少)を有したのに対し、プラセボの患者は25%であった(p=0.0391)。
・ARGX-113治療群の臨床的恩恵は、最後の投与量の投与後1週目以降、最大化し、MG-ADLスコアにおいて、プラセボ群に対し統計学的に有意に勝った(p=0.0356)。図10に示したように、差別化(differentiation)の増加が、ARGX-113治療群とプラセボの間で認められ、MG-ADL閾値を上昇した。
・治療アームの患者は、疾患改善の迅速な開始を示し、最初の点滴後、プラセボの1週目とは明らかに分かれた。
・治療アームの全ての患者は、それらの総IgGレベルの迅速且つ深い減少を示し、並びに疾患改善が、病原となるIgG(抗-AChR)レベルの減少に相関して認められた。
無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第III相試験は、全身型重症筋無力症の増悪を伴う患者におけるARGX-113の有効性、安全性、QOL及び通常の日常活動に対する影響を評価するために行われる。
(i)単一線維筋電図又は反復神経刺激により明らかにされる、異常な神経筋伝達試験の既往歴;
(ii)塩化エドロホニウム試験陽性の既往歴;又は
(iii)治療担当医により評価された、経口コリンエステラーゼ阻害薬による、MG徴候の明らかにされた改善。
試験の適格性はまた、わずか25%ポイントが眼症状に起因する、QMG値≧11ポイントも必要とする。
29日目の群間の主要エンドポイント、ベースラインからのQMGスコア変化は、反復測定による混合効果モデル(MMRM)解析を用いて、解析する。
26週の無作為化二重盲検プラセボ比較多施設第III相試験(ADAPT試験)を、全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113の有効性、安全性、及び忍容性を評価するために、行った。
(1)患者は、先の治療サイクル(8週間)を完了している;
(2)患者は、総MG-ADLスコア≧5を有した;
(3)治療サイクルは、最も遅くとも126日目には開始することができ、且つ治験の時間枠(26週間)内に完了することができた;並びに
(4)患者が、先の治療サイクルでMG-ADLレスポンダーである症例において、この患者は反応を失った。
継続(follow-on)26週単アームオープンラベル多施設第III相試験(ADAPT+試験)を、全身型重症筋無力症患者におけるARGX-113の安全性及び忍容性を更に評価するために行った。
(1)患者は、総MG-ADLスコア≧5ポイントを有し、スコアの50%より多くは、非-眼症状に起因する;
(2)本試験の最初の治療期間について、患者は、ADAPT試験(実施例4)の最後の治療サイクルのベースライン時のスコアと比べ、あるいは本(ADAPT+)試験における全ての後続治療期間(TPn)に関する最後の治療期間のベースラインと比べ、総MG-ADLスコアの<2ポイントの減少を示す;並びに
(3)患者は、先行する治療期間を完了している。
Claims (125)
- 対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であって、単離されたFcRnアンタゴニストの有効量を対象へ投与し、これにより対象においてMGを治療することを含む、前記方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域、又はそのFcRn-結合断片を含む、請求項1記載の方法。
- 前記バリアントFc領域、又はそのFcRn-結合断片のFcドメインが、EU位置252、254、256、433、434、及び436に、各々、アミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む、請求項2記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、ヒトFcRnへ特異的に結合する可変ドメインを含む抗原結合領域を含む、抗-FcRn抗体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、抗体可変領域を含まない、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、CH1ドメインを含まない、請求項1〜3及び5のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、遊離システイン残基を含まない、請求項1〜3、5及び6のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域が、バリアントIgG Fc領域である、請求項2〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域が、バリアントIgG1 Fc領域である、請求項2〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1、2、及び3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:2からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:3からなる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域が、FcRnへ、天然型Fc領域、例えば野生型IgG Fc領域、好ましくは野生型IgG1 Fc領域と比べ、増大した親和性及び低下したpH依存性で結合する、請求項2〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域が、CD16aへの増大した親和性を有する、請求項2〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域が、CD16aへの増大した親和性を有さない、請求項2〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、N-結合型グリカンを含む、請求項2〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、フコシル化されたN-結合型グリカンを含む、請求項2〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、二分岐しているGlcNAcを有するN-結合型グリカンを含む、請求項2〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインが、EU位置297に、非フコシル化されたN-結合型グリカンを含む、請求項2〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、複数のFcRnアンタゴニスト分子を含み、ここで複数のFcRnアンタゴニスト分子の少なくとも50%が、バリアントFc領域又はそのFcRn結合断片を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22日毎に1回の頻度で投与される、請求項22記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、3日毎に1回の頻度で投与される、請求項23記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、7日毎に1回の頻度で投与される、請求項23記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ約1〜約200mg/kgの投与量で投与される、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約1、2、3、5、10、20、25、30、50、70、100、又は200mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約5mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約10mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約20mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約25mg/kgで投与される、請求項26記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、約150、300、450、600、750、900、1050、及び1200mgからなる群から選択される投与量で投与される、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約150mgで投与される、請求項32記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約300mgで投与される、請求項32記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、投与量約450mgで投与される、請求項32記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストの少なくとも1回の追加投与量が、対象へ投与される、請求項22〜35のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、静脈内投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、皮下投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
- 最初の1回以上の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回以上の後続投与量が、皮下投与される、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
- 最初の1、2、3、又は4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1、2、3、又は4の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
- 最初の4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、1、2、3、又は4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
- 1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
- 2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項39記載の方法。
- 対象における全身型重症筋無力症を治療する方法であって、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後の毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、それにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含む、前記方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:1からなる、請求項44記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:2からなる、請求項44記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストが、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域が、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域のFcドメインのアミノ酸配列が、配列番号:3からなる、請求項44記載の方法。
- 前記導入相が、FcRnアンタゴニストの約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg又は約20mg/kgの1、2、3、4、又は5回の投与量の投与を含む、請求項44〜47のいずれか一項記載の方法。
- 前記導入相の1〜5回投与量が、静脈内(i.v.)投与される、請求項44〜48のいずれか一項記載の方法。
- 前記維持相投与量が、FcRnアンタゴニストの約150mg又は約300mgの固定された投与量を含む、請求項44〜49のいずれか一項記載の方法。
- 前記維持相投与量が、対象の臨床症状を基に必要に応じて投与される、請求項44〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記維持相投与量が、対象へ皮下(s.c.)投与される、請求項44〜51のいずれか一項記載の方法。
- 1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1、2又は3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 1回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 2回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 3回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び1回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び2回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び3回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- 4回の投与量が、対象へ静脈内投与され、及び4回の後続投与量が、対象へ皮下投与される、請求項49記載の方法。
- FcRnアンタゴニストの1回以上の投与量が、再治療、維持量、又は漸減投与量として投与される、請求項44〜66のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、追加治療薬と同時に投与される、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、追加治療薬に連続して投与される、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- 前記追加治療薬の用量が、FcRnアンタゴニストによる治療と組み合わせて漸減される、請求項68又は69記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、全身型重症筋無力症の1種以上の増悪を治療する、請求項1〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、眼筋の疲労又は衰弱、骨格筋の疲労又は衰弱、呼吸筋の疲労又は衰弱、日常生活に支障を来すほどの疲労感、不明瞭発語、息苦しさ、嚥下障害、複視又は霧視、身動きに介助を必要とする状態、息切れ、及び呼吸不全からなる群から選択される全身型重症筋無力症の1種以上の臨床症状を改善する、請求項1〜71のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与される、請求項72記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、定量的重症筋無力症(QMG)スコア、重症筋無力症日常生活動作(MG-ADL)スコア、重症筋無力症複合(MGC)スコア、15項目の重症筋無力症に関するQOLスケール(MGQoL15r)、及びEuroQol 5様相(EQ-5D)スコアからなる群から選択される、対象における1種以上の治療的評価スコアを改善する、請求項1〜73のいずれか一項記載の方法。
- 前記QMG、MG-ADL、MGC、MGQoL15r、及びEQ-5Dからなる群から選択される少なくとも1種のスケールに関するスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前の同じスケールを用い測定したベースラインスコアと比べ、少なくとも1ポイント改善される、請求項74記載の方法。
- 前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
- 前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項76記載の方法。
- 前記QMGスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインQMGスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項76記載の方法。
- 前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
- 前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも2ポイント減少される、請求項79記載の方法。
- 前記MG-ADLスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMG-ADLスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項79記載の方法。
- 前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
- 前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項82記載の方法。
- 前記MGCスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGCスコアと比べ、少なくとも5ポイント減少される、請求項82記載の方法。
- 前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
- 前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、少なくとも3ポイント減少される、請求項85記載の方法。
- 前記MGQoL15rスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインMGQoL15rスコアと比べ、少なくとも4ポイント減少される、請求項85記載の方法。
- 前記EQ-5Dスコアが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定したベースラインEQ-5Dスコアと比べ、改善される、請求項75記載の方法。
- 前記単離されたFcRnアンタゴニストの投与が、総血清IgG、抗-アセチルコリン受容体(AChR)抗体、抗-MuSK抗体、及び抗-LRP4抗体からなる群から選択される少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルを低下する、請求項1〜88のいずれか一項記載の方法。
- 前記FcRnアンタゴニストが、対象へ、22日間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22回投与され、且つここで少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に、1日目の単離されたFcRnアンタゴニストの投与前に測定した少なくとも1種のIgG抗体のベースライン血清レベルと比べ、低下される、請求項89記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約25%低下される、請求項90記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体の血清レベルが、8、15、22、29、又は36日目に少なくとも約50%低下される、請求項90記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体が、総血清IgG抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-AChR抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-MuSK抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも1種のIgG抗体が、抗-LRP4抗体である、請求項89〜92のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した、総ポイントのわずか25%が眼症状に起因する、少なくとも11ポイントのQMGスコアを有する、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に測定した、総ポイントのわずか25%が眼症状に起因する、少なくとも5ポイントのMG-ADLスコアを有する、請求項1〜97のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有する、請求項1〜98のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が同時に、標準重症筋無力症療法を受けている、請求項1〜99のいずれか一項記載の方法。
- 前記全身型重症筋無力症が、難治性全身型重症筋無力症である、請求項1〜100のいずれか一項記載の方法。
- 前記全身型重症筋無力症が、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に反応しない、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、静脈内免疫グロブリン(IVIg)、プラズマフェレーシス、アザチオプリン、非ステロイド系免疫抑制薬、ステロイド、コリンエステラーゼ阻害薬、免疫吸着、及びエクリズマブからなる群から選択される標準重症筋無力症療法に対し忍容性がない、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、抗コリンエステラーゼ阻害薬療法及び免疫抑制薬療法を含む重症筋無力症の療法を受けながら、顕著な全身の衰弱又は重症筋無力症の延髄の徴候及び症状を示し、且つ臨床的安定を維持するために、長期の血漿交換又は長期IVIgを必要とする、請求項1〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)へ結合する自己抗体について陽性である、請求項1〜104のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)へ結合する自己抗体について陰性である、請求項1〜104のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、抗-MuSK抗体陽性である、請求項1〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、抗-MuSK抗体陰性である、請求項1〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、抗-LRP4抗体陽性である、請求項1〜108のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、抗-LRP4抗体陰性である、請求項1〜108のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜110のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、成人である、請求項1〜111のいずれか一項記載の方法。
- 対象において全身型重症筋無力症(MG)を治療する方法であって、該方法が、対象へ、有効量の単離されたFcRnアンタゴニストを投与し、これにより対象におけるMGを治療することを含み、ここで:
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。 - 対象において全身型重症筋無力症を治療する方法であって、該方法が、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くFcRnアンタゴニストのその後毎週(q1w)、2週毎(q2w)、3週毎(q3w)、もしくは4週毎(q4w)の投与量を含む維持相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで:
対象は、単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。 - 対象において全身型重症筋無力症を治療する方法であって、該方法が、1ヶ月以内の単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を含む導入相、それに続くその後臨床的必要性を基に必要に応じた1以上のサイクルを含む維持相であって、各サイクルが1ヶ月以内に単離されたFcRnアンタゴニストの約1〜5回の投与量を対象へ投与することを含む相による、相別された投薬スケジュールを用い、単離されたFcRnアンタゴニストを、対象へ投与し、これにより対象における全身型重症筋無力症を治療することを含み、ここで:
対象は、導入相における単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、確定診断された全身型MGを有し、米国重症筋無力症財団(MGFA)分類システムに従いクラスII-IVa疾患を有し、且つスコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
対象は、維持相の任意のサイクルにおける単離されたFcRnアンタゴニストの初回投与前に、スコアの50%より多くが非-眼項目に起因する、少なくとも5のMG-ADLスコアを有し、
単離されたFcRnアンタゴニストは、バリアントFc領域からなり、ここで該バリアントFc領域は、ホモ二量体を形成する2つのFcドメインからなり、ここでバリアントFc領域の各Fcドメインのアミノ酸配列は、配列番号:2からなり、並びに
単離されたFcRnアンタゴニストは、対象へ、約10mg/kgの投与量で投与される、前記方法。 - 前記対象が、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜115のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、その症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜116のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜117のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜117のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陽性であり、且つ筋肉-特異性キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陽性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性である、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ニコチン性アセチルコリン受容体(抗-AChR)に結合する自己抗体について陰性であり、且つ筋肉-特異的キナーゼ(MuSK)に結合する自己抗体について陰性であり、且つその症状が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ステロイド、又は免疫抑制療法により適切に管理されない、全身型重症筋無力症の成人である、請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。
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