EA019504B1 - ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ - Google Patents

ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA019504B1
EA019504B1 EA200870048A EA200870048A EA019504B1 EA 019504 B1 EA019504 B1 EA 019504B1 EA 200870048 A EA200870048 A EA 200870048A EA 200870048 A EA200870048 A EA 200870048A EA 019504 B1 EA019504 B1 EA 019504B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
pyrazol
pyrimidin
propannitrile
phenyl
Prior art date
Application number
EA200870048A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870048A1 (ru
Inventor
Джеймс Д. Роджерс
Стейси Шепард
Томас П. Мадускуи
Хайшэн Ван
Нику Фалахатпишех
Мария Рафальски
Аргириос Г. Арванитис
Льюис Сторейс
Рави Кумар Джаллури
Джордан С. Фридман
Кришна Вадди
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019504(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA200870048A1 publication Critical patent/EA200870048A1/ru
Publication of EA019504B1 publication Critical patent/EA019504B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гетероарилзамещенным пирроло[2,3-b]пиридинам (I) и гетероарилзамещенным пирроло[2,3-b]пиримидинам, которые модулируют активность Янус-киназы и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью Янус-киназы, включая, например, иммуносвязанные заболевания, заболевания кожи, миелоидные пролиферативные заболевания, рак и другие заболевания.

Description

Изобретение относится к гетероарилзамещенным пирроло[2,3-Ь]пиридинам и гетероарилзамещенным пирроло[2,3-Ь]пиримидинам, которые модулируют активность Янус-киназы и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью Янус-киназ, включая, например, заболевания связанные с иммунной системой, кожные заболевания, миелоидные пролиферативные заболевания, рак и другие заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост, выживание и дифференциацию клеток, образование и морфогенез органов, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей наряду с прочим. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции, катализируя фосфорилирование белков (или субстратов) и таким образом модулируя клеточную активность субстратов в различном биологическом контексте. Помимо функций в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют более специализированную роль в организме хозяина при заболеваниях человека, включая рак. Набор протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы), когда нарушена их регуляция, может вызвать образование и рост опухоли и дополнительно вносить вклад в сохранение и прогрессирование опухоли (В1ите-1еикеи Р е! а1, Иа1иге 2001, 411(6835):355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляют собой наиболее большую и наиболее привлекательную группу белковых мишеней для вмешательства в раковые заболевания и разработку лекарственных средств.
Протеинкиназы могут быть разделены на киназы рецепторного и нерецепторного типа. Рецепторные тирозинкиназы (ВТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен, и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внеклеточными. ВТКопосредованная сигнальная трансдукция обычно инициируется за счет внеклеточного взаимодействия с определенным фактором роста (лиганд), обычно с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией активности собственного белка тирозинкиназы и трансфосфорилированием рецептора. Тем самым создаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, и это приводит к образованию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что облегчает подходящий клеточный ответ, такой как деление, дифференциация клетки, метаболические эффекты и изменения во внеклеточном микроокружении.
В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать (19) различных подсемейств ВТК. Одно из подсемейств ВТК, обозначаемое НЕВ, включает ЕОЕВ, НЕВ2, НЕВ3 и НЕВ4 и связывает такие лиганды как эпителиальные факторы роста (ЕОЕ), ТСЕ-α, амфирегулин, НВ-ЕОЕ, бетацеллюлин и герегулин. Второе семейство ВТК, обозначаемое как подсемейство инсулина, включает ΙΝ8-Κ, 1СЕ-1В и 1В-В. Третье семейство, подсемейство РИСЕ, включает РИСЕ альфа и бета рецепторы, С8Е1В, с-кй и ЕЬК-ΙΙ. Другое подсемейство ВТК, упоминаемое как подсемейство ЕЬК, охватывает рецептор со вставкой киназного домена фетальную киназу печени 1 (КОВ/ЕЬК-1), фетальную киназу печени 4 (ЕЬК-4) и Гтк-подобную тирозинкиназу (ΠΙ-Ι). Два других подсемейства ВТК были обозначены как ЕСЕ семейство рецепторов (ЕСЕВ1, ЕСЕВ2, ЕСЕВ3 и ЕСЕВ4) и подсемейство Ме! (с-Ме!, Вои и 8еа). Подробное обсуждение протеинккиназ см., например, в публикациях В1ите-1еп8еи, Р. е! а1., №йиге. 2001, 411 (6835): 355365, и Маиишд, С. е! а1., 8с1еисе. 2002, 298 (5600): 1912-1934.
Нерецепторный тип тирозинкиназ также состоит из множества подсемейств, включая 8тс, В1к. АЬ1, Еак и 1ак. Каждое из этих подсемейств может быть дополнительно разделено на множество членов, которые часто связаны с онкогенезом. Семейство 8тс, например, является наибольшим и включает наряду с прочими 8тс, Еуи, Ьск и Едт. Подробное обсуждение данных киназ см. Во1еи 1В. ШигесерЮг 1угок1ие рго1еш кшакек. Оисодеие. 1993, 8(8):2025-31.
Значительное число тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) связано с раком (см. Маййикийаи 8, Саиекаи Т8. Тутокше кшаке ийпЬйогк ш саисег Шегару. С1ш Вюсйет. 2004, 37 (7): 618-35). Клинические исследования дают возможность полагать, что сверхэкспрессия или нарушение функций тирозинкиназ также могут иметь прогнозируемое значение. Например, члены семейства НЕВ ряда ВТК связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке головы и шеи и раке легких. Мутация тирозинкиназы с-Кй связана с пониженной выживаемостью при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. При острой миелогенной лейкемии, мутация Е1!-3 предсказывает более короткую выживаемость без заболевания. Экспрессия УЕСЕВ, которая является важной для ангиогенеза опухолей, связана с более низкой степенью выживания при раке легких. Экспрессия киназы Т1е-1 обратно пропорционально коррелирует с выживанием при раке желудка. Экспрессия ВСВ-АЬ1 является важным фактором предсказания ответной реакции при хронической миелогенной лейкемии, а тирозинкиназа 8гс является индикатором неблагоприятного прогноза на всех стадиях колоректального рака.
Иммунная система дает ответную реакцию на повреждение и угрозу патогенов. Цитокины представляют собой низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины, которые стимулируют биологические ответные реакции виртуально во всех типах клеток. Например, цитокины регулируют множество путей, вовлеченных в воспалительную ответную реакцию хозяина на сепсис. Цитокины влияют на кле
- 1 019504 точную дифференциацию, пролиферацию и активацию, и они могут модулировать как провоспалительную, так и противовоспалительную ответную реакцию, давая возможность хозяину подходящим образом реагировать на патогены.
Связывание цитокина с рецептором на поверхности клетки инициирует внутриклеточные сигнальные каскады, которые трансдуцируют межклеточный сигнал в ядро, в конечном счете, приводя к изменениям в экспрессии генов. Путь, включающий семейство Янус-киназ протеинтирозинкиназ (1ΑΚ) и сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (δΤΑΤ), занят в передаче сигнала для широкого ряда цитокинов. Обычно цитокиновые рецепторы не обладают собственной тирозинкиназной активностью и следовательно требуют рецепторсвязанных киназ для распространения каскада фосфорилирования. 1ΑΚ выполняют эту функцию. Цитокины связываются с рецепторами, вызывая димеризацию рецепторов, и это дает возможность киназам 1ΑΚ фосфорилировать друг друга, а также определенные тирозиновые мотивы в цитокиновых рецепторах. 8ΤΑΤ, которые распознают данные мотивы фосфотирозина, привлекаются рецептором и затем сами активируются за счет ΙΑΚ-зависимого фосфорилирования тирозина. После активации 8ΤΑΤ диссоциируют от рецептора, димеризуются и направляются в ядро для связывания со специфическими сайтами ДНК и изменения транскрипции (8сой, Μ. I.. С. I. Собзйа11, с1 а1. (2002). 1акз, 8ΤΑΤ8, Су1окшез, аиб 8ер818. С1ш Э1адп ЬаЬ 1ттипо1 9(6): 1153-9).
Семейство 1ΑΚ играет роль в цитокин-зависимом регулировании пролиферации и функции клеток, вовлеченных в иммунный ответ. В настоящее время имеется четыре известных члена семейства 1ΑΚ млекопитающих: 1ΑΚ1 (также известная как Янус-киназа-1), 1ΑΚ2 (также известная как Янус-киназа-2), 1ΑΚ3 (также известная как Янус-киназа лейкоцитов; 1ΑΚΕ; 1-1ΑΚ и Янус-киназа-3) и ΤΥΚ2 (также известная как протеин-тирозинкиназа 2). Белки 1ΑΚ колеблются в размере от 120 до 140 КДа и включают сеть консервативных гомологичных доменов 1ΑΚ (1Н), один из них представляет собой функциональный каталитический киназный домен, и другой представляет собой псевдокиназный домен, потенциально выполняющий регулирующую функцию и/или служащий в качестве стыковочного сайта для δΤΑΤβ (8сой, Собзйай е! а1. 2002, см.выше).
Тогда как 1ΑΚ1, 1ΑΚ2 и ΤΥΚ2 экспрессируются повсеместно, сообщается, что 1ΑΚ3 предпочтительно экспрессируется в природных киллерных (ΝΚ) клетках, а не в Т-клетках в состоянии покоя, что позволяет предположить ее роль в лимфоидной активации (Патеатига, М., Ό. А. МсУюаг, е! а1. (1994). Мо1еси1аг с1ошпд оГ 1-1ΑΚ, а 1апиз Гатбу рго1еш-1угозте кшазе ехргеззеб ίη па1ига1 кб1ег се11з апб ас!1уа1еб 1еикосу1ез. Ргос №11 Αсаб δά υδΑ 91(14): 6374-8).
Не только цитокин-стимулированные иммунные и воспалительные ответные реакции действительно вносят свой вклад в защиту хозяина, но они также играют роль в патогенезе заболеваний: патологии, такие как тяжелый объединенный иммунодефицит (8СГО) возникают из-за недостаточной активности и подавления иммунной системы, а гиперактивность и аномальная иммунная/воспалительная ответная реакция вносят вклад в патологию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный и псориатический артрит, астма и системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, сахарный диабет типа I, бульбоспинальный паралич, тиреоидит, иммуноглобулиновые невропатии, миокардит, а также болезни, такие как склеродерма и остеоартрит (Ог1тапп, К. А., Т. Сбепд, е1 а1. (2000). 1апи8 кшазез апб з1дпа1 йапзбисегз апб ас11уа1огз оГ йапзспрйоп: Шей го1ез ш су1окте з1дпа1шд, беуе1ортеп1 апб 1ттипогеди1айоп. Ατώπύδ Кез 2(1): 16-32). Кроме того, абсолютно обычными являются синдромы со смешанным проявлением аутоиммунного и иммунодефицитного заболевания (Сапбойз, Р., Ь. №1агапде1о, е1 а1. (2002). Мо1еси1аг азрес1з оГ рптагу 1ттипобейс1епс1ез: 1еззопз Ггот су1окте апб оШег з1дпайпд раШгауз. 1 С1т 1пуез1 109(10): 1261-9). Таким образом, терапевтические агенты обычно направлены на увеличение или подавление иммунных и воспалительных путей, соответственно.
Дефицит в экспрессии членов семейства 1ΑΚ связан с болезненными состояниями. Мыши 1ак1 -/являются мелкими при рождении, плохо выкармливаются и умирают в перинатальный период (Кобщ 8.1., М.Л.Мегах е1 а1. (1998) Э1згирйоп оГ Ше 1ак1 депе бетопз1га1ез оЬйда1огу апб попгебипбап1 го1ез оГ Ше 1акз ш су1окте-тбисеб Ью1одк гезропзез. Се11 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей 1ак2 -/- страдают анемией и умирают примерно на 12,5 день после совокупления вследствие отсутствия фиксированного эритропоэза. фибробласты не дают ответной реакции на ΙΡΝ гамма, хотя ответные реакции на ΙΡΝ альфа/бета и 1Ь-6 не затрагиваются.
1ΑΚ2 функционирует при сигнальной трансдукции специфической группы цитокиновых рецепторов, необходимых для определяющего эритропоэза (№иЬаиег, Н., Α. Ситапо, е1 а1. (1998). Се11 93(3): 397409; Рагдапаз, Е., Ό. Аапд, е1 а1. (1998). Се11 93(3): 385-95). Оказалось, что 1ΑΚ3 играет роль при нормальном развитии и функционировании В и Т лимфоцитов. Сообщалось, что мутации 1ΑΚ3 являются ответственными за аутосоматический рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО) у людей (СапбоШ, Р., δ. Α. Оакез, е1 а1. (1997). 81гис1ига1 апб Гипсйопа1 Ьаз1з Гог ΙΑ^^β^ώ зеуеге сотЬшеб 1ттипобейс1епсу. В1ооб 90(10): 3996-4003).
Путь ΙΑΚ/δΤΑΤ и, в частности, всех четырех членов семейства 1ΑΚ, как предполагается, играет роль в патогенезе астматической ответной реакции, при хроническом обструктивном заболевании легких, бронхите и других родственных воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей. Например, аномальные иммунные ответные реакции, которые характерны для астмы, сочетаются с набором
- 2 019504
СЭ4+ Т хелперных клеток, определяемых как Т хелперные 2 (Т12) клетки. Передача сигнала посредством цитокинового рецептора 1Ь-4 стимулирует ΙΛΚ1 и ΙΛΚ3 для активации 8ТАТ6, а передача сигнала посредством 1Б-12 стимулирует активацию ΙΑΚ2 и ΤΥΚ2 и последующее фосфорилирование 8ТАТ4. 8ТАТ4 и 8ТАТ6 контролируют множество аспектов дифференциации СЭ4+ Т хелперных клеток (Рстш8, А. В. апб Р. В. Войтаи (2002). 1АП-8ТАТ адпайид ίη аййта. 1 С1т Ιηνοδΐ 109(10): 1279-83). Кроме того, было установлено, что ТУП^-дефицитные мыши имеют повышенную склонность к аллергическому воспалению дыхательных путей, опосредованному Т12-клетками (8с!о, Υ., Н. Накарта, с! а1. (2003). Еикаиссб Т112 сс11-тсЙ1а1сй а11сгц1с тПаттабоп ίη Тук2-бсйс1си! ткс. 1 1ттиио1 170(2): 1077-83). Более того, множество цитокинов, которые передают сигнал через киназы 1ΑΚ, связаны с воспалительными заболеваниями или состояниями верхних дыхательных путей, такими как поражающие нос и носовые пазухи (например, ринит, синусит), независимо от того являются ли они классической аллергической реакцией или нет.
Путь 1АЕ/8ТАТ также вовлечен в воспалительные заболевания/состояния глаз, включая, но не ограничиваясь указанным: воспаление радужной оболочки глаза, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронические аллергические ответные реакции. Следовательно, ингибирование киназ 1ΑΚ может играть благоприятную роль при терапевтическом лечении данных заболеваний.
Путь 1АЕ/8ТАТ и, в частности, 1АЕ3, также играет роль при раке иммунной системы. При Тклеточной лейкемии/лимфоме взрослых (АТЬЬ) СЭ4+Т клетки человека приобретают трансформированный фенотип, событие, которое коррелирует с приобретением конститутивного фосфорилирования 1А1< и 8ТАТ. Кроме того, связь между ЙА1<3 и активацией 8ТАТ-1, 8ТАТ-3 и 8ТАТ-5 и развитием клеточного цикла была продемонстрирована путем как окрашивания с помощью иодида пропидия, так и внедрением бромдеоксиуридина в клетки четырех протестированных пациентов с АТЬЬ. Данные результаты позволяют предположить, что активация 1АЕ/8ТАТ связана с репликацией лейкемических клеток, и что терапевтические подходы, направленные на ингибирование ЗАЕ/8ТАТ могут рассматриваться, как останавливающие неопластический рост (ТакстоЮ, 8., 1. С. Ми11оу, с! а1. (1997). Ргойкста!юи οί абн11 Т сс11 1сикс1ша/1утр1юта сс118 18 а88ос1а!сб \νί11ι 111с согМПШАс ас!тайои ок 1АЕ/8ТАТ рго!сш8. Ргос Νη11 Асаб 8с1 И8А 94(25): 13897-902).
Блокирование сигнальной трансдукции на уровне киназ 1ΑΚ дает перспективу разработки подхода к лечению рака человека. Цитокины семейства интерлейкинов 6 (1Ь-6), которые активируют сигнальный трансдуктор др130, являются основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы человека (ММ). Предполагается, что сигнальная трансдукция др130 вовлекает 1А1<к 1А1<2 и Тук2 и расположенные в прямом направлении (5'-3') эффекторы 8ТАТ3 и митоген-активированные протеинкиназные (МАРК) пути. В 1Ь-6 зависимой ММ клеточных линиях, обработанных ингибитором 1А1<2 тирфостином АС490, ингибировались активность киназы 1А1<2 и фосфорилирование ΕΒΚ2 и 8ТАТ3. Кроме того, подавлялась пролиферация клеток и индуцировался апоптоз. (Ос Уо8, ί., М. 1оитйаи, с! а1. (2000). 1А1<2 1уго8тс кта8с ййнЫЮг 1угр1ю81т АС490 бомигсдик·!^ 111с т1!одси-ас^а!сб рто!ст кта8с (МАРК) аиб 81диа1 тнъбиссг аиб ас!ка!от ок йцтсспрйои (8ТАТ) ра1ктау8 аиб тбисс8 арорЮ818 т тус1ота сс118. Вг 1 Наста!о1 109(4): 823-8). Однако в некоторых случаях АО4 90 может индуцировать состояние бездействия опухолевых клеток в действительности затем защитить их от смерти.
Активация 1АЕ/8ТАТ при раке может происходить по многочисленным механизмам, включая стимуляцию цитокина (например, 1Ь-6 или ОМ-С8Б) или за счет уменьшения эндогенных супрессоров передачи сигнала посредством 1АП, таких как 8ОС8 (супрессор или цитокиновая передача сигнала) или Р1А8 (протеиновый ингибитор активированной 8ТАТ) (Воибиу, V., аиб Κονа^^к, 1., №ор1а8т. 49:349-355, 2002). Важным является то, что активация передачи сигнала посредством 8ТАТ, а также других путей в прямом направлении от 1ΑΚ (например, Ак!), коррелирует с неблагоприятным прогнозом для многих типов рака (Во^шаи, Т., с! а1. Оисодсис 19:2474-2488, 2000). Кроме того, повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал посредством 1АЕ/8ТАТ, могут неблагоприятным образом влиять на состояние здоровья пациента, поскольку предполагается, что они играют эпизодическую роль при кахексии и/или хронической усталости. По существу, ингибирование ЙА1< может иметь терапевтическое значение при лечении рака у пациентов по причинам, которые далеко расширяют потенциал противоопухолевой активности. Данные для кахексии могут привести к дополнительному выгрышу механистической поддержки от того факта, что фактор насыщения - лептин, предает сигналы посредством ЙА1<.
Янус-киназа 3 (1А1<3) как фармакологическая цель успешно использовалась для контролирования отторжения аллотрансплантата и болезни трансплантат-против-хозяина (ΟνΗΟ). В дополнение к ее вовлеченности в передачу сигнала цитокиновых рецепторов 1ΑΚ3 также занята в сигнальном пути СЭ40 моноцитов периферической крови. Во время СЭ40-индуцированного созревания миелоидных дендритных клеток (ЦС8) индуцируется активность ЙА1<3 и увеличивается совместно стимулированная молекулярная экспрессия, продуцирование 1Б-12, и наблюдается сильная аллогенная стимулирующая способность. Рационально разработанный ингибитор ЗА1<3, ΑΗΙ-Ρ-154, предотвращает данные действия, останавливая ОС8 на не созревшем уровне, что позволяет предположить, что иммуносупрессорная терапия, имеющая целью тирозинкиназу 1А[<3, может также затрагивать функцию миелоидных клеток ^истаии, М. Ό., С. О1ако8, с! а1. (2003). Ртетсийои ок СП40-!пддсгсб бсибтШс сс11 таЗитайои аиб тбисйои ок Т-сс11
- 3 019504 йурогеас!М1у Ьу !агдейпд о£ 1апи8 кшаке 3, Ат 1 Тгапзр1ап1 3(11): 1341-9). На системе мышиной модели также было показано, что 1АК3 является важной молекулярной мишенью для лечения аутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета (типа I). Рационально разработанный ингибитор 1АК3, 1ΑΝΕΧ-1 проявил сильную иммуномодулирующую активность и замедлял начало появления диабета на ΝΘΌмышиной модели аутоиммунного диабета типа I (Се1коу1е-Суг1)е, М., А. Ь. Эгад!. е! а1. (2003). Тагдейпд 1АК3 \νί11ι 1ΑΝΕΧ-1 £ог ргеуепИоп о£ аи1о1ттипе !уре 1 б1аЬе!е§ т ΝΘΌ тке. С1ш 1ттипо1 106(3): 21325).
Было предположено, что ингибирование тирозинкиназы 1АК2 может быть благоприятным для пациентов с миелопролиферативными нарушениями (Бетт, е! а1., Сапсег Се11, уо1. 7, 2005: 387-397). Миелопролиферативные нарушения (ΜΡΌ) включают истинную полицитемию (РУ), идиопатическую тромбоцитопению (ЕТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хроническую миелогенную лейкемию (СМЬ), хроническую миеломоноцитную лейкемию (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8) и системное заболевание мастоцитов (8МСЭ). Хотя, как полагают, миелопролиферативные нарушения вызывает благоприобретенная соматическая мутация в гематопоэтических предшественниках, генетическая основа данных заболеваний неизвестна. Однако сообщалось, что гематопоэтические клетки большинства пациентов с РУ и значительного числа пациентов с ЕТ и МММ обладают повторяющимися периодически соматическими активирующими мутациями в тирозинкиназе 1АК2. Также сообщалось, что ингибирование киназы 1АК2У617Е небольшими молекулами ингибиторами приводит к ингибированию пролиферации гематопоэтических клеток, что позволяет предположить, что тирозинкиназа 1АК2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у пациентов с РУ, ЕТ и МММ.
Также предполагается, что ингибирование киназ 1АК имеет терапевтическое преимущество для пациентов, страдающих от кожных иммунных нарушений, таких как псориаз и кожная аллергическая реакция. Общепринято, что при псориазе обыкновенном, наиболее распространенной форме псориаза, Тлимфоциты имеют важность для поддержания заболевания и связанными с ним псориатическими бляшками (ОоПИеЬ, А. В., е! а1, №11 Веу Эгид ЭБс, 4:19-34). Псориатические бляшки содержат существенный иммунный инфильтрат, включая лейкоциты и моноциты, а также многочисленные слои эпидермы с повышенной пролиферацией кератиноцита. Тогда как первоначальная активация иммунных клеток при псориазе происходит по зависящему от болезни механизму, предполагается что поддержание заболевания зависит от числа воспалительных цитокинов, в дополнение к различным хемокинам и факторам роста (1С1, 113:1664-1675). Многие из них, включая интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ОМ-С8Е и 1Жд, передают сигнал посредством Янус-киназ (1АК) (Αάν РНагтасоБ 2000;47:1 13-74). По существу, блокирование сигнальной трансдукции на уровне киназ 1АК может привести к терапевтическому выигрышу у пациентов, страдающих от псориаза или других иммунных нарушений кожного покрова.
Известно, что некоторые лекарственные средства могут вызывать иммунные реакции, такие как кожная сыпь или диарея у некоторых пациентов. Например, применение некоторых новых направленных противораковых агентов, таких как Иресса, Эритукс и Тарцева индуцировало угревидную сыпь у некоторых пациентов. Другой пример относится к тому факту, что некоторые наружно применяемые лекарственные средства вызывают раздражение кожи, кожную сыпь, контактный дерматит или аллергическую контактную реакцию кожи. У некоторых пациентов данные иммунные реакции могут вызывать беспокойство, но для других иммунные реакции, такие как сыпь или диарея, могут привести к невозможности продолжать лечение. Хотя движущая сила таких иммунных реакций полностью не ясна к настоящему времени, данные иммунные реакции, вероятно, связаны с иммунным инфильтратом.
Проводится широкий поиск ингибиторов Янус-киназы или родственных киназ, и в нескольких публикациях сообщается об эффективных классах соединений. Например, о некоторых ингибиторах сообщается в №0 99/65909, патенте США 2004/0198737; \\'О 2004/099204; \\'О 2004/099205 и \\'О 01/42246. О гетероарилзамещенных пирролах и других соединениях сообщается в №О 2004/72063 и №О 99/62908.
Таким образом, постоянно необходимы новые или усовершенствованные агенты, которые ингибируют киназы, такие как Янус-киназы, которые действуют как иммуноподавляющие агенты при трансплантации органов, а также в качестве агентов для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, астма, диабет типа I, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, болезнь Альцгеймера), заболеваний, которые включают гиперактивную воспалительную ответную реакцию (например, экзема), аллергий, рака (например, рак предстательной железы, лейкемия, множественная миелома) и некоторых иммунных реакций (например, кожная сыпь или контактный дерматит или диарея), вызванных другими лекарственными средствами, некоторые из которых упомянуты. Описанные здесь соединения, композиции и способы отвечают данной необходимости и другим целям.
- 4 019504
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или их фармацевтически приемлемым солевым формам или пролекарственным формам, где составляющие определены в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее относится к способам модулирования активности 1ΆΚ, включающим контактирование 1ΛΚ с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания у пациента, где заболевание связано с активностью 1ΛΚ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к применению в терапии соединений формулы I.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений формулы I для получения ле карственного средства для применения в терапии.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится, между прочим, к соединениям, которые модулируют активность одной или нескольких из 1ΛΚ и могут использоваться, например, для лечения заболеваний, связанных с экспрессией или активностью 1ΛΚ. Соединения по изобретению имеют формулу I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Т, и и V независимо выбирают из О, 8, Ν, СК5 и ΝΚ6;
где 5-членное кольцо, образованное атомом углерода, атомом азота, и, Т и V, является ароматиче ским;
X представляет собой N или СК4;
η равно 0, или η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, С2-8алкенилен, (СК К )РС(О)(СК К )ч, (СК11К12)рС(О)НКс(СК11К12)ч, (СК11К12)рС(О)О(СК11К12)ч, или (СК11К12)рОС(О)(СК11К12)ч, где указанные С1-8 алкилен или С2-8 алкенилен необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, СН амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино;
Ζ представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероациклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, Су1, СН NО2, ОКа, 8Ка, С(О)КЬ, С(О)НКК;. С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)НКК;. ΝΗΊΓ. НКС(О)К . НКС(О)НШС. НКсС(О)ОКа, 8(О)КЬ, 8(О)НКс1С. 8(О)2Кь, НКс8(О);К и 8(О)Л'Кс1С;
Су1 независимо выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно является замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, СН НО2, ОКа, 8Ка, С(О)КЬ, С(О)НКсК4, С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)НКсК4, НКсКа, НКсС(О)Кь, НКсС(О)ОКа, 8(О)КЬ, 8(О)НКсК4, 8(О)2Кь и 8(О)Л'Кс1С;
К4 независимо выбирают из Н;
К5 представляет собой Н, галоген, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галогеналкил, СН НО2, ОК7, 8К7, С(О)К8, С(О)1МК9К10, С(О)ОК7, ОС(О)К8, ОС(О)1МК9К10, ΝΙΓΗ. НК'С(О)К8. НК'С(О)ОК . 8(О)К8, 8(О)НК9К10, 8(О)2К8, НГ8(ОЫК и 8(О)Л'1СК ;
К6 представляет собой Н, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галогеналкил, ОК7, С(О)К8, С(О)1МК9К10, С(О)ОК7, 8(О)К8, 8(О)НГК. 8(ОЫК или 8(О)Х1ГК ;
К7 представляет собой Н, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилал кил;
К8 представляет собой Н, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоал
- 5 019504 кил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
К9 и К10 независимо выбирают из Н, С1-10 алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкилкарбонила, арилкарбонила, С1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила или К9 и К10 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
К11 и К12 независимо выбирают из Н, галогена, ОН, СН Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Ка и Ка представляет собой Н, С1-8 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетороциклоалкилалкил, где указанный С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетороциклоалкилалкил являются необязательно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СН амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Кь и Кь независимо выбирают из Н, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-6 алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанный С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СН амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Кс и К1 независимо выбирают из Н, С1-10 алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, где указанный С1-10 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су1, -(С1-6 алкил)-Су1, ОН, СН амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или Кс и К1 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СН амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Кс и К1 независимо выбирают из Н, С1-10 алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанный С1-10 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СН амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, галогенсульфанила, С1-6 галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
или Кс и К1 вместе с атомом Н, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
с.| равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
где арил относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, которые содержат от б до примерно 20 атомов углерода;
гетероарил относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому гетероциклу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из серы, кислорода или азота, содержащему от 1 до примерно 20 атомов углерода;
циклоалкил относится к моно или полициклическим неароматическим циклическим углеводородам, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, или адамантил;
гетероциклоалкил относится к моноциклическим или полициклическим неароматическим гетероциклам, имеющим от 1 до 4 гетероатомов в кольце, и включающим от 3 до 20 атомов углерода;
арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, имеющему от 1 до 4 гетероато
- 6 019504 мов в кольце, выбранных из серы, кислорода или азота, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.
В некоторых вариантах осуществления в том случае, когда X представляет собой Ν, η равно 1, и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ, имеет формулу
то Υ не является (ΟΒ11Β12)ρΟ(Θ)ΝΚο(ΟΒ11Β12)4.
В некоторых вариантах осуществления в том случае, когда X представляет собой СН, η равно 1, и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ, имеет формулу
то -(Υ)η-Ζ отличается от СООН.
В некоторых вариантах осуществления в случае, когда X представляет собой СН или С-галоген, η равно 1, и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ, имеет формулу
/ννν οννν ИЛИ то Υ отличается от (СКЗ^ЩОЖЭСК.11^12)., или (СВ11В12)рС(О)(СВ11В12)ч.
В некоторых вариантах осуществления в случае, когда X представляет собой СН или С-галоген, η равно 0, и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ имеет формулу
то Ζ отличается от ΟΝ, галогена или С1-4 алкила.
В некоторых вариантах осуществления в случае, когда X представляет собой СН или С-галоген, и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ имеет формулу
то Υ отличается от (СКЗ^ЭрС^ЖЭСЮК.12),, или (СВ11В12)рС(О)(СВ11В12)ч.
В некоторых вариантах осуществления в случае, когда X представляет собой СН или С-галоген, η равно 1 и фрагмент, образованный и, Т, V и -(Υ)η-Ζ, имеет формулу:
то Υ отличается от (СК^Э^ЭСК11^2),.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой Ν.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой СВ4.
В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из и, Т и V представляет собой Ν.
В некоторых вариантах осуществления 5-членное кольцо, образованное и, Т и V, представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил или оксадиазолил.
В некоторых вариантах осуществления 5-членное кольцо, образованное и, Т и V, выбирают из
- 7 019504
где а обозначает место присоединения фрагмента -(Υ)η-Ζ; Ь обозначает место присоединения фрагмента ядра:
и с и с1 обозначают два места присоединения конденсированного 4-20-членного арильного, цикло алкильного, гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца.
В некоторых вариантах осуществления 5-членное кольцо, образованное и, Т и V, выбирают из
ь ь о ь ь к > к к
Ь , 6 И Ь где а обозначает место присоединения фрагмента -(Υ)η-Ζ; Ь обозначает место присоединения фрагмента ядра:
и с и с' обозначают два места присоединения конденсированного 4-20-членного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца.
В некоторых вариантах осуществления 5-членное кольцо, образованное и, Т и V, выбирают из
- 8 019504 где а обозначает место присоединения фрагмента -(Υ)η-Ζ; Ь обозначает место присоединения фрагмента ядра:
В некоторых вариантах осуществления, 5-членное кольцо, образованное и, Т и V выбирают из
Я
Ν—N
Ь где а обозначает место присоединения фрагмента -(Υ)η-Ζ;
Ь обозначает место присоединения фрагмента ядра:
В некоторых вариантах осуществления η равно 0.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, С2-8 алкенилен, (СК11К12)рС(О) (СН П ). (СК11К12)ГС(О)\1ПСН Н ). (СК11К12)рС(О)О(СК11К12)ч, (СК11К12)рОС(О) (СК11К12)Ч, где указанный С1-8 алкилен или С2-8 алкенилен необязательно является замещенным 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1, и Υ представляет собой С1-8 алкилен, ((СК1ГК12)РС (О)(СК11К12)Ч, (СК^'ЩОЖЧСК11^2),,, ((СК11К12)рС(О)О(СК11К12)ч, где указанный С1-8 алкилен необязательно является замещенным 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диал киламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, необязательно замещенный 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1 и Υ представляет собой этилен, необязательно замещенный 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, (СКК|2)РС (О) (СК11К12)Ч, (СК^'ЩОЖЧСК11^2),,, или (СК11К12)рС (О)О(СК11 К),, где указанный С1-8 алкилен необязательно является замещенным 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 ди алкиламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, необязательно замещенный 1, 2 или 3 галогенами, ОН, ΟΝ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
В некоторых вариантах осуществления η равно 1, и Υ представляет собой ((СК11К12)РС(О) (СК11К12)Ч, (СПН';)р С(О)\НС(СНН '). или ((СК11К12) рС (О) О (СК11 К)..
В некоторых вариантах осуществления р равно 0.
В некоторых вариантах осуществления р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления р равно 2.
В некоторых вариантах осуществления с.| равно 0.
В некоторых вариантах осуществления с.| равно 1.
В некоторых вариантах осуществления с.| равно 2.
В некоторых вариантах осуществления один из р и с.| равен 0, а другой из р и с.| равен 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой циклоалкил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, Су1, ΟΝ, NО2, ОК, 8Ка, С(О)КЬ, ('(ОУКИХ С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)ПКсКа, ΝΚ°Κά, \КС(О)К , \КС (О) ΝΚ°Κά, ПКсС(О)ОКа, 8(О)КЬ, 8(О)ПКсКа, 8(О)2Кь, \Кс8(О);К и 8(О);\КсК2.
В некоторых вариантах осуществления соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой гетероциклоалкил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, Су1, ΟΝ, NО2, ОКа, 8Ка, С(О)КЬ, С(О)ПКсКа, С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)ПКсКа, ХНИЛ \КсС(О)К ’, ХКС (О) ХНЮ, ^Т^ОК^ 8(О)КЬ, 8(О)ХКсКХ 8(О)2Кь, ХКс8(О);К , и δ^ΝΚΉ,
В некоторых вариантах осуществления, Ζ является замещенным по крайней мере одним заместителем, включающим по крайней мере одну СN группу.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой Н, галоген, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил, СN или ΝΚ9Κ10
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой Н.
- 9 019504
В некоторых вариантах осуществления В6 представляет собой Н или С1-4 алкил.
В некоторых вариантах осуществления В6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет формулу:
00η-ζ / Ν—N
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет формулу IV: <η,-ζ /
IV.
В различных местах в настоящем описании заместители соединений по изобретению раскрываются в виде групп или в виде диапазонов. Преднамеренно подразумевается, что изобретение включает каждую и любую субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин С1-6 алкил специально предназначен для отдельного раскрытия метила, этила, С3 алкила, С4 алкила, С5 алкила и С6 алкила.
Дополнительно следует понимать, что некоторые отличительные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть обеспечены в сочетании с единственным вариантом осуществления. Наоборот, различные отличительные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте единственного варианта осуществления также могут быть обеспечены по отдельности или в любой подходящей субкомбинации.
В различных местах в настоящем описании описываются связывающие заместители. Специально подразумевается, что каждый связывающий заместитель включат как прямую, так и обратную форму связывающего заместителя. Например, -ЫВ(СВ'В)П- включает как ИК(СВ'В)П, так и -(СВВ)ПИК-. Когда в структуре ясно требуется связывающая группа, в качестве связывающей группы следует понимать переменные Маркуша, перечисленные для такой группы. Например, если структура требует присутствия связывающей группы и определение группы Маркуша для данной переменной перечисляет алкил или арил, то следует понимать, что алкил или арил представляют собой алкиленовую группу или ариленовую группу, соответственно.
Термин η-членный, где η представляет собой целое число, описывает число образующих кольцо атомов в фрагменте, где число образующих кольцо атомов равно η. Например, пиперидинил представляет собой пример 6-членного гетероциклоалкильного кольца и 1,2,3,4-тетрагидронафталин представляет собой пример 10-членной циклоалкильной группы.
Для использования в данном описании, подразумевается, что термин алкил относится к насыщенным углеводородным группам, которые являются линейными или разветвленными. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (ΕΙ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, нбутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), и тому подобные. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 атомов углерода. Связывающая алкильная группа упоминается в данном описании как алкилен.
Для использования в данном описании термин алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и тому подобные. Связывающая алкенильная группа упоминается в данном описании как алкенилен.
Для использования в данном описании, термин алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, и тому подобные. Связывающая алкинильная группа упоминается в данном описании как алкинилен.
Для использования в данном описании, термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают СЕ3, С2Е5, СНЕ2, СС13, СНС12, С2С15 и тому подобные.
Для использования в данном описании термин галогенсульфанил относится к серосодержащей группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогенсульфанильных групп включают пентагалогенсульфанильные группы, такие как 8Е5.
Для использования в данном описании, термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам,
- 10 019504 таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы содержат от 6 до примерно 20 атомов углерода. Связывающая арильная группа упоминается в данном описании как арилен.
Для использования в данном описании термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) группы и спироциклы. Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы необязательно могут быть замещенными оксо или сульфидо группой. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и тому подобные. Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или несколько конденсированных ароматических колец (т.е., имеющие общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо-или тиенильные производные пентана, пентена, гексана и тому подобные. Циклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо может быть присоединена через любой образующий кольцо атом, включая образующие кольцо атомы конденсированного ароматического кольца. Связывающая циклоалкильная группа упоминается в данном описании как циклоалкилен.
Для использования в данном описании термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему по крайней мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от до примерно 14, от 3 до примерно 7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 14, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Связывающая гетероарильная группа упоминается в данном описании как гетероарилен.
Для использования в данном описании, термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или несколько из образующих кольцо атомов углерода заменен на гетероатом, такой как атом О, N или 8. Гетероциклоалкильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы, а также спироциклы. Пример гетероциклоалкильных групп включает морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и тому подобные. Образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы необязательно могут быть замещенными оксо или сульфидо группой. Также в определение гетероциклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или несколько конденсированных ароматических колец (т.е., имеющие общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через образующий кольцо атом углерода или образующий кольцо гетероатом. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может быть присоединена через любой образующий кольцо атом, включая образующий кольцо атом конденсированного ароматического кольца. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода и в дополнительных вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 3 до примерно 7, или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойных или тройных связи. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 двойных или тройных связи. Связывающая гетероциклоалкильная группа упоминается в данном описании как гетероциклоалкилен.
Для использования в данном описании, гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Для использования в данном описании, термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, а термин циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
Для использования в данном описании, термин гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
- 11 019504
Для использования в данном описании, термин амино относится к ΝΗ2.
Для использования в данном описании, термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
Для использования в данном описании, термин диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Для использования в данном описании, термин гидроксилалкил относится к алкильной группе, замещенной гидроксилом.
Для использования в данном описании, термин цианоалкил относится к алкильной группе, замещенной циано. Атом углерода цианогруппы обычно не входит в счет углеродов, предшествующих термину. Например, цианометил рассматривается в данном описании как С| цианоалкильная группа.
Описанные здесь соединения могут быть асимметрическими (например, содержащими одни или несколько стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены в объем изобретения, если не указано другого. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Известные из уровня техники способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ включают такие, как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений с С=N двойными связями и тому подобных также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры также подразумеваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм.
Разделение на оптические изомеры рацемических смесей соединений может быть проведено с помощью любого из многочисленных способов, известных в данной области. Иллюстративный способ включает дробную кристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая представляет собой оптически активную солеобразующую органическую кислоту. Подходящими разделяющими агентами для способов дробной кристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для способов дробной кристаллизации, включают стереозомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и В-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норэфедрин, эфедрин, Νметилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и тому подобные.
Разделение на оптические изомеры рацемических смесей также может быть проведено путем элюирования на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящая композиция растворителей для элюирования может быть определена специалистом в данной области.
Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом замены простой связи со смежной двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные протонированные состояния, имеющие одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают пары кетоненол, пары амидимидиновая кислота, пары лактамлактим, пары амидимидиновая кислота, пары енаминимин и кольцеобразные формы, где протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например, 1Н- и ЗН-имидазол, 1Н-, 2Ни 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н-и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или же они стерически зафиксированы в одной форме за счет подходящего замещения.
Соединения по изобретению дополнительно включают гидраты и сольваты, а также безводные и несольватированные формы.
Соединения по изобретению также включают все изотопы атомов, существующих в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению и их соли по существу являются выделенными. Под выражением по существу выделенные подразумевается, что соединения по крайней мере частично или, по существу, отделены от окружающей среды, в которой они образовались или были обнаружены. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Разделение, по существу, может включать композиции, содержащие по крайней мере примерно 50%, по крайней мере примерно 60%, по крайней мере примерно 70%, по крайней мере примерно 80%, по крайней мере примерно 90%, по крайней мере примерно 95%, по крайней мере примерно 97% или по крайней мере примерно 99% по весу соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и солей являются обычными для данной области.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура как они использованы в данном описании, понятны в данной области и относятся обычно к температуре, например, к температу
- 12 019504 ре реакции, которая является близкой к температуре в комнате, где проводят реакцию, например, к температуре от примерно 20°С до примерно 30°С.
Выражение фармацевтически приемлемый используется в данном описании для упоминания тех соединений, веществ, композиций и/или препаративных дозированных форм которые, в рамках значимого медицинского суждения, являются подходящими для применения в контакте с тканями организма человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением преимущество/риск.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Для использования в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, в которых исходные соединения модифицированы путем преобразования существующего фрагмента кислоты или основания в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются указанным, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходных соединений, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент с помощью обычных химических методов.
Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух растворителей; обычно неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (МеСЫ) являются предпочтительными. Перечень подходящих солей можно найти в публикациях К.етшд1оп'к Рйаттасеи11са1 8с1епсек, 17(11 ей., Маск-РиЬйкЫпд Сотрапу, Еак1оп, Ра., 1985, р. 1418 и 1оигпа1 о! Рйагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Настоящее изобретение также включает пролекарства описанных здесь соединений. Для использования в данном описании, термин пролекарства относится к ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модифицированные группы расщепляются либо при обычных манипуляциях, либо 1п νίνο, приводя к исходным соединениям. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группы связаны с любой группой которая, при введении субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой и аминной функциональных групп в соединениях по изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждается в публикациях Т. ШдисЫ апй V. 81е11а, Рто-йтидк ак Nονе1 ЭеШету 8ук1етк, Уо1. 14 о! 1йе А. С. 8. 8утрок1ит 8епек, и в ВюгемегмЫе Сагпегк ш Эгид Эеыдп, ей. Ей\\агй В. РосЬе, Атепсап Рйаттасеи11са1 Аккоаа(юп и Регдатоп Ргекк, 1987, обе из которых включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Синтез
Соединения по данному изобретению, включая их соли, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из возможных путей синтеза. Реакции получения соединений по изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители по существу могут быть не реакционноспособными по отношению к исходным веществам (реагенты), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например, при температурах, которые могут колебаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны квалифицированным специалистом.
Получение соединение по изобретению может включать введение и удаление защиты различных химических групп. Необходимость во введении и удалении защитной группы и выбор подходящей защитной группы легко могут быть определены специалистом в данной области. Вопросы химии защитных групп можно найти в книге Т. У. Стееп апй Р. С. М. ХУШк, Рто1есШе Сгоирк ш Отдашс 8уп1йек1к, 3гй. Ей., У11еу & 8опк, 1пс., Νον Уотк (1999), которая включены в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.
Реакции можно контролировать с помощью любого подходящего способа, известного в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в видимой и ультрафиолетовой областях света) или масс-спектрометрия или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или
- 13 019504 тонкослойная хроматография.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с многочисленными путями синтеза, известными в литературе. Примеры методов синтеза для получения соединений по изобретению приведены ниже на схемах.
Как показано на схеме 1, пиразолсодержащие центральные фрагменты 1-9 и 1-6 могут быть синтезированы, исходя из пирроло[2,3-Ь]пиридина или пирроло[2,3-Ь]пиримидина 1-1. Соединение 1-1 может быть преобразовано в активные производные, такие как аналог Ν-оксида (1-2) с использованием окислителя, такого как м-СРВА. Ν-оксид 1-2 можно галогенировать с использованием галогенирующего агента, такого как сочетание бромида тетраметиламмония и метансульфонового ангидрида, с образованием 4галогензамещенного соединения 1-3, такого как 4-бромсодержащее соединение, при восстановлении в то же самое время Ν-оксида. Аминная группа в соединении 1-3 может быть защищена подходящей защитной группой амина с получением защищенного соединения 1-7, которое впоследствии подвергается кросс-сочетанию по Сузуки с борной кислотой 1-8, давая пиразолсодержащие центральные фрагменты 19а, которые далее могут быть подвергнуты взаимодействию с реагентом Ε-(Υ)η-Ζ (где Ь представляет собой уходящую группу), приводя к соединениям по изобретению 1. Альтернативно, Ν-оксид 1-2 можно галогенировать с использованием галогенирующего агента, такого как Ме8О2С1 с образованием 4галогензамещенного соединения 1-4, такого как 4-хлорсодержащее соединение, при восстановлении в то же самое время Ν-оксида. 4-Хлорсодержащее соединение 1-4 может быть конденсировано с бромзамещенным соединением пиразола 1-5 в подходящих условиях, таких как нагревание, с получением пиразолсодержащего центрального фрагмента 1-6, который может содержать некоторые функциональные группы, такие как бром или циано, подходящие для последующей химической модификации.
Аналогично, имидазольный центральный фрагмент 1-11 может быть синтезирован конденсацией 4галогензамещенного соединения 1-4 с имидазольным производным 1-10 в подходящих условиях, таких как нагревание, с получением имидазолсодержащего центрального фрагмента 1-11, который может содержать некоторые функциональные группы, такие как бром или циано, подходящие для последующей химической модификации.
Как показано на схеме 2, пиразолсодержащие центральные фрагменты 2-3, 2-5 и 2-6 могут быть синтезированы, исходя из бромзамещенного производного пиразола 2-1 (соединение 1-6 на схеме 1, где один из В5 представляет собой Вг). Бромзамещенное производное пиразола 2-1 может быть сконденсировано с борсодержащими ароматическими производными, такими как ароматические бороновые кислоты 2-2 с использованием кросс-сочетания Сузуки, где Аг представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил, арил, СК, нитро, алкокси и.т.д. Альтернативно алкен- или алкинсодержащее соединение, такое как алкенсодержащее соединение 2-5, может быть получено путем конденсации бромзамещенного производного пиразола 2-1 с ненасыщенным соединение, такими как алкен 2-4 в присутствии металлического катализатора, такого как хлорид бис (трифенилфосфин)палладия (II), где 1 может быть равным 0, 1, 2 и тому подобному; и В может представлять собой заместитель, такой как алкил, арил, СМ,
- 14 019504 нитро, алкокси и т.д. Алкеновая группа в соединении 2-5 может быть восстановлена путем гидрирования, с образованием соответствующего соединения 2-6.
Как показано на схеме 3, имидазолсодержащие центральные фрагменты 3-7 могут быть синтезированы, исходя из Ν-защищенного 4-бромпирроло[2,3-Ь]пиридина или Ν-защищенного 4-бромпирроло[2,3Ь]пиримидина 3-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как {[2(триметилсилил)этокси]метил}(8ЕМ). Соединение 3-1 может быть подвергнуто взаимодействию с реактивом Гриньяра, таким как изопропилмагнийхлорид, для генерирования ароматического аниона путем ионного обмена. Последующее присоединение к аниону хлорацетилсодержащего соединения, такого как 2-хлор-№метокси-№метилацетамид 3-2, обычно будет приводить к хлорацетильному производному 3-3. Производное 3-3 может быть подвергнуто взаимодействию с солью органической кислоты, такой как цезиевая соль Я5СО2С§, с получением соединения 3-4. В присутствии подходящего источника аммиака, такого как ацетат аммония, соединение 3-4 может взаимодействовать с аммиаком в подходящих условиях, таких как высокая температура с образованием имидазольного кольца соединения 3-5. Азот свободного амина в имидазольном производном 3-5 может быть подвергнут последующей модификации, такой как взаимодействие с соединением Χ-(Υ)η-Ζ, где X представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или иод, таким образом, что образуется соединение 3-6. Защитная группа в соединении 3-6 может быть удалена с помощью подходящего способа в соответствии с природой защитной группы, приводя к соединению 3-7. Следует отметить, что если имеются функциональные группы, присутствующие в группе Я, Я5 и -(Υ)η-Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа СN может быть гидролизована, с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который, в свою очередь, может быть восстановлен до спирта, который в свою очередь может быть модифицирован в дальнейшем. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Схема 3
Как показано на схеме 4, тиазолсодержащие центральные фрагменты 4-3 могут быть синтезированы, исходя из Ν-защищенного хлорацетильного производного 4-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ. Соединение 4-1 может реагировать с тиоамидом 4-2 с образованием тиазольного кольца с последующим удалением защитной группы у аминного атома азота в пиррольном кольце посредством удаления группы Р, с получением соединения 4-3. Различные тиомочевины 4-5 (эквиваленты соединению 4-2, где -(Υ)η-Ζ представляет собой NЯ'Я; и Я' и Я'' представляют собой Н, алкил, арил или тому подобное; или Я' и Я' 'вместе с атомом Ν, к которому они присоединены образует гетероциклоалкил), которые можно использовать для получения тиазольных соединений 4-3, могут быть получены из вторичных аминов 4-4. Вторичный амин 4-4 может взаимодействовать с 1,1'тиокарбонилдиимидазолом, и полученное промежуточное соединение может далее взаимодействовать с аммиаком, давая тиомочевину 4-5.
- 15 019504
Схема 4
Как показано на схеме 5, тиазолсодержащие центральные фрагменты 5-5 могут быть синтезированы, исходя из тиазольного соединения 5-1. Соединение 5-1 может быть подвергнуто взаимодействию с алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона ίη 8Йи посредством ионного обмена. Последующее присоединение триметилового эфира борной кислоты с последующим гидролизом обычно будет приводить к борной кислоте 5-2. Борная кислота 5-2 может вступать в кросссочетание по Сузуки с Ν-защищенным 4-бромпирроло[2,3-Ь]пиридином или Ν-защищенным 4-бромпирроло[2,3-Ь]пиримидином 5-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ. Защитная группа Р в продукте кросс-сочетания 5-4 может быть удалена с использованием подходящего способа в соответствии с природой защитной группы, приводя к соединению по изобретению 5-5.
Схема 5
Как показано на схеме 6, пиразолсодержащие соединения 6-1 могут быть дополнительно модифицированы путем замещения пиразольной ΝΗ-группы подходящими реагентами. Например, соединение 6-1, в котором Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ, может быть подвергнуто взаимодействию с Ε-(Υ)η-Ζ, где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат или тому подобные, с получением в основных условиях соединения 6-2. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Υ и/или Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа ΟΝ может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Кроме того, соединение 6-1 может быть подвергнуто взаимодействию с алкеном 6-3 (где Я' и Я могут представлять собой Н, алкил, циклоалкил и тому подобные; и Ζ' может представлять собой электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирная группа или СЦ), приводя к получению соединения 6-4. Кроме того, можно провести замещение алкена 6-3 в альфа-положение (альфа относительно Ζ1) для образования замещенных производных продукта 6-4 (см., например, пример 68).
В соединениях 6-2 и 6-4 могут быть удалены защитные группы с использованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением из соответствующих незащищенных эквивалентов.
Схема 6
- 16 019504
Как показано на схеме 7, бромпиразол содержащие соединения 7-1 могут быть далее модифицированы путем металлирования такими реагентами, как бутиллитий, и взаимодействия с электрофилами, такими как альдегиды, с получением спиртосодержащих соединений 7-2, в которых может быть удалена защитная группа с получения соединений по изобретению, имеющих формулу 7-3. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Схема 7
Как показано на схеме 8, пиразолсодержащие соединения 8-4 и 8-5 могут быть получены взаимодействием Ν-защищенного бромидного соединения 8-1 с гидразином в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), с получением гидразинового промежуточного соединения 8-2. Гидразиновое промежуточное соединение 8-2 подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным 1,3-бисальдегидом таким как 8-3 с получением пиразолсодержащего соединения 8-4. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Υ и/или Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа СЫ может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации.
Схема 8
Как показано на схеме 9, соединение 1,2,4-оксадиазола 9-6 может быть получено из Ν-защищенного бромидного соединения 9-1 при обработке его цианидом цинка в ДМФ в присутствии катализатора, такого как бис(трибутил)палладий, с получением Ν-защищенного циано-соединения 9-2. Ν-Гидроксикарбоксимидамидное соединение 9-3 может быть получено путем нагревания Ν-защищенного цианосоединения 9-2 с гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре ниже температуры кипения растворителя. Ν-Защищенное соединение 1,2,4-оксадиазола может быть получено путем обработки Νгидроксикарбоксимидамидного соединения 9-3 подходящим образом замещенным хлорангидридом кислоты 9-4 в растворителе, таком как пиридин, при температуре, достаточной для завершения замыкания кольца. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Υ и/или Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа СИ может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Схема 9
МН2ОН-НС1
ΕίΟΗ
К2СО3 кипячение
(Ви3Р)2Рй
Как показано на схеме 10, 3- и 4-арилпиразоло-соединения 10-9 могут быть получены путем взаимодействия соответствующего 3-арилпиразоло-соединения 10-4 или 4-арилпиразоло-соединения 10-7 с подходящим образом замещенным бромидным соединением 10-8, как описано ранее. 3-Арилпиразольное соединение 10-4 может быть получено путем взаимодействия замещенной подходящим образом арильной группы, содержащей галоген, такой как бром, или трифлат с Ν-защищенной бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты соединения пиразола 10-2 в условиях типа условий Сузуки, известных в литературе. Ν-защитная группа в 10-3 может быть удалена в условиях, описанных ранее и известных в литературе для удаления группы, такой как 8ЕМ.
- 17 019504
4-Арилпиразольные соединения 10-7 могут быть получены путем взаимодействия подходящим образом замещенного соединения ацетофенона 10-5 с ацеталем ДМФ при повышенной температуре, с получением диметиламино-соединения 10-6. 4-Арилпиразоло-соединения 10-7 могут быть получены путем обработки диметиламино-соединения 10-6 с гидразином в растворителе, таком как этанол.
Как показано на схеме 11, замещенное соединение пиразола 11-5 может быть получено множеством способов, таких как удаление защитной группы, например, 8ЕМ, в соединении 11-4 в ранее описанных условиях. Например, замещенное Ν-защищенное соединение пиразола 11-4 может быть получено путем взаимодействия промежуточного Ν-защищенного соединения пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным алкилгалогенидом, бензилгалогенидом, алкилсульфонатами, например, мезилатом или тозилатом или при других подходящих уходящих группах Ь, в подходящем растворителе, таком как МеС^ ДМФ или тетрагидрофуран (ТГФ), в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия. Ν-Арилпиразол 11-4 (где Υ является ароматической группой) может быть получен путем взаимодействия промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенной арилбороновой кислотой в растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ) в присутствии ацетата меди и пиридина. Альтернативно, Νарилпиразол 11-4 (где Υ является ароматической группой) может быть получен путем взаимодействия промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным арилфторидом в растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре. Или замещенные соединения пиразола 11-4 (где Ζ представляет собой группу, такую как нитрильная или сложноэфирная, и Υ имеет по крайней мере два углерода) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного пиразола 11-3 с подходящим образом замещенным акрилатом, акрилонитрилом или другими акцепторами типа Михаэля в растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ) или триэтиламин (ТЕА) и при температуре ниже температуры кипения растворителя. Если некоторые функциональные группы присутствуют в группах Υ и/или Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации. Например, группа СN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. Специалисту в данной области будут понятны подходящие последующие модификации, где это является подходящим.
Как показано на схеме 12, пиразол 12-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ, может быть подвергнут взаимодействию с алкинсодержащим сопряженным акцептором, таким как 12-2, где Ζ представляет собой электроноакцепторную группу (например, -С№) необязательно в присутствии основания (ДБУ или К2СО3 и тому подобные) в растворителе, таком как ДМФ или МеСN при различной продолжительности времени для получения олефинсодержащих аддуктов 12-3. В соединениях, представленных формулой 12-3, может быть удалена защитная группа с ис
- 18 019504 пользованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением соединений по изобретению 12-4.
Схема 12
12-1 12-3 12-4
Как показано на схеме 13, оксазол- или тиазолсодержащие соединения 13-6 могут быть получены, исходя из Ν-защищенного 4-хлор-пирроло[2,3-Ь]пиримидина 13-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ. Оксазол- или тиазолсодержащие продукты формулы 13-2 могут быть получены катализируемой палладием конденсацией 13-1 с оксазолом или тиазолом. Соединение 13-2 может быть подвергнуто взаимодействию с алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона ίη δίΐιι. к которому могут быть присоединены при низких температурах (предпочтительно между -78°С и 0°С) производные карбоновых кислот 13-3 (где = К(Ме)(ОМе), когда Х'=8; и ^=С1, когда Х'=О), в присутствии других вспомогательных добавок, таких как хлорид цинка или иодид меди (I), когда Х'=О, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, для образования множества кетонов 13-4. Кетоны 13-4 могут быть подвергнуты взаимодействию со множеством реагентов, таких как диэтил(цианометил)фосфонат или триэтилфосфоноацетат в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, с последующим восстановлением (включая гидрирование или медь-гидрид катализируемое восстановление) или с реагентами, такими как тозилметилизоцианид для получения продуктов формулы 13-5, где Ζ представляет собой электроноакцепторную группу, такую как сложноэфирная или -СК Если некоторые функциональные группы присутствуют в группе Я или они охватываются Ζ, могут быть проведены дальнейшие модификации, и такие подходящие дальнейшие модификации будут очевидны для специалиста в данной области. В соединениях 13-5 может быть удалена защитная группа с использованием подходящих способов в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением соответствующих незащищенных эквивалентов 13-6.
Схема 13
Как показано на схеме 14, аминотиазолсодержащие центральные фрагменты 14-5 могут быть синтезированы, исходя из тиазолсодержащего центрального фрагмента 14-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ. Соединение 14-1 может быть обработано алкилом металла, таким как н-бутиллитий, для генерирования ароматического аниона ίη δίΐιι, к которому может быть добавлен подходящий источник электрофильного галогена, такой как четырехбромистый углерод, с получением галогенированного производного 14-2. Защитная группа Р в 14-2 может быть удалена с использованием подходящего способа в соответствии с природой использованной защитной группы, с получением продукта 14-3. Соединение 14-3 может быть подвергнуто взаимодействию с аминами 14-4 при повышенной температуре в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения по изобретению 14-5.
- 19 019504
Схема 14
Как показано на схеме 15, пирролсодержащие центральные фрагменты 15-4 могут быть синтезированы, исходя из Н-защищенного 4-хлор-пирроло[2,3-Ь]пиримидина 15-1, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как ΌΕΜ (диэтоксиметил). Соединение 15-1 может быть подвергнуто взаимодействию с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой в условия кросссочетания по Сузуки, с получением одновременно пиррольного центрального фрагмента с удаленной защитной группой 15-2. Пирролсодержащие соединения 15-2 могут быть подвергнуты взаимодействию с алкенами 15-3, содержащими электроноакцепторную группу Ζ (такую как -СН) в присутствии подходящего основания (такого как ДБУ) при различных температурах (например, между комнатной температу рой и 40 °С) с последующей ίη бШ или отдельной стадией удаления защитной группы, которая является подходящей для выбранной защитной группы, с получением соединений по изобретению 15-4.
Схема 15
щонь ови, Месы
15-1
15-2
15-4 . ТФУК раСРРНзЬ оме/н2о нагревание
Как показано на схеме 16, замещенное соединение пиразола, содержащее сульфоновую или сульфоксидную функциональную группу, как в 16-6, может быть получено множеством способов, например исходя из подходящим образом замещенного бромтиофенильного простого эфира 16-2. Простой тиоэфир 16-2 легко может быть получен алкилированием тиофенола 16-1 алкилгалогенидом, мезилатом или тому подобным с использованием основания, такого как ДБУ, карбоната калия или гидрид натрия. Циннамилнитрил 16-3 может быть получен реакцией Хека или подобным способом, с использованием ацетата палладия и трифенилфосфина в ДМФ при подходящей температуре с использованием акрилонитрила. 8ΕΜзащищенное промежуточное соединение 16-4 может быть получено способами, описанными ранее для осуществления присоединения по Михаэлю пиразольного центрального фрагмента к подходящим образом замещенному α- β ненасыщенному нитрилу, такому как 16-3. Сульфоксид 16-5, где η=1, и сульфон 16-5, где η=2, могут быть получены способами, хорошо известными в литературе для окисления простого тиоэфира 16-4, как например с использованием м-хлорпербензойной кислоты (МСРВА) в ДХМ. Конечные соединения 16-6, где η=0, 1 или 2, могут быть получены способами, описанными ранее для удаления защитной группы 8ΕΜ. Альтернативно, окисление серы может быть проведено для соединений 16-2 или 16-3 в зависимости от совместимости замещения на схеме синтеза.
Схема 16
16-1 16-2 16-3
16-4 16-5 16-6
- 20 019504
Также, как показано на схеме 17, замещенные соединения пиразола, содержащие сульфонамидную функциональную группу, такие как 17-6, могут быть получены множеством способов. Например, можно исходить из подходящим образом замещенного бромфенилсульфонамида 17-2, где Яс и Я4 являются подходящими заместителями. Соединение 17-2 легко может быть получено реакцией бромфенилсульфонилхлорида 17-1 и подходящим образом замещенного амина, такого как анилин или первичный или вторичный амин, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или пиридин. Циннамилнитрил 17-3 может быть получен реакцией Хека или подобным способом, с использованием ацетата палладия и трифенилфосфина в ДМФ при подходящей температуре с использованием акрилонитрила. Конечные соединения 17-6, в которых Яс и Я4 являются частью сульфонамидной функциональной группы, могут быть получены способами, аналогичными описанным для схемы 16, исходя из циннамилнитрила 17-3.
Также, как показано на схеме 18, замещенные соединения пиразола, содержащие альфа-аллильную циклопентиметиленовую функциональную группу, такие как 18-8, могут быть получены, например, путем взаимодействия пиразола 18-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как 8ЕМ, и X представляет собой N или С, с циклопентилакрилатным сложным эфиром 18-4 с образованием сложного эфира 18-5. Сложный эфир 18-5 затем может быть восстановлен в соответствующий альдегид, 18-6, например, с помощью двухстадийного способа, включающего восстановление до спирта и селективное окисление промежуточного спирта в альдегид, например, путем окисления по Сверну. Альдегид 18-6 может быть преобразован в соответствующий олефин, 18-7, например, реакцией с реагентом Виттига. В олефине 18-7 затем может быть удалена защитная группа, как описано ранее, с получением соединения формулы 18-7. Промежуточное соединение 18-4 может быть получено, например, как показано на схеме 18, исходя из циклопентилальдегида.
Схема 18
Также, как показано на схеме 19, цианогуанидиновое производное 19-6 может быть получено, исходя из замещенных соединений пиразола, таких как пиразол 18-3, где Р представляет собой подходящую защитную группу, и X представляет собой N или С. Соединение 18-3 может, например, быть подвергнуто взаимодействию с олефином 19-1, полученным реакцией Хорнера-Вудсворта-Эммонса соответствующего Вос-защищенного пиперидона в присутствии подходящего основного катализатора в подходящем растворителе, образуя 19-2. В промежуточном соединении 19-2 удаляют защитную группу с использованием подходящей реакции для удаления защитной группы, получая соединение амина 19-3, ко
- 21 019504 торое затем реагирует селективно с цианоимидокарбонатным реагентом, таким как 19-4, в полярном растворителе при подходящей температуре, например примерно 20°С, давая цианоимидокарбамат, такой как 19-5, который затем может быть подвергнут взаимодействию с любым из множества аминов при повышенной температуре с получением продукта 19-6.
Схема 19
19-6 19-5
Промежуточные соединения 20-5 и 20-6 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например способами, представленными в общем виде на схеме 20. Промежуточное соединение 20-3 может быть получено реакцией соединения альдегида 20-1 с подходящим образом замещенным реагентом Виттига или реагентами Хорнера-Эммонса с образованием α-β незамещенного сложного эфира 20-3. Альтернативно, 20-3 может быть получен реакцией типа реакции Хека подходящим образом замещенного арилбромида 20-2 и акрилового сложного эфира в присутствии палладиевого реагента при повышенной температуре. Соединение 20-4 может быть получено способами, описанными ранее для присоединения типа присоединения Михаэля подходящим образом замещенного пиррола 18-3 к α-β-ненасыщенному сложному эфиру 20-3. Альдегидное соединение 20-5 может быть получено восстановлением сложноэфирного соединения 20-4 с использованием реагентов, таких как ди изобутилалюминийгидрид при низкой температуре, такой как примерно -78°С в подходящем растворителе. Альдегидное соединение 20-5 может быть в дальнейшем восстановлено в соответствующее соединение спирта 20-6 с использованием реагентов, таких как боргидрид натрия в метаноле. Альтернативно, соединение спирта 20-6 может быть получено непосредственно восстановлением сложного эфира 20-4 с использованием реагентов, таких как литийалюминийгидрид в подходящем растворителе и при подходящей температуре.
Схема 20
Соединения 21-1 и 21-3 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например, способами, представленными в общем виде на схеме 21. Олефиновое соединение 21-1 может быть получено взаимодействием альдегида 20-5 с подходящим образом замещенным реагентом Виттига или реагентами Хорнера-Эммонса с использованием основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, при проведении при повышенной температуре. Олефиновое соединение 21-1 может быть восстановлено до насыщенного соединения 21-2, например, с
- 22 019504 использованием условий гидрирования, хорошо известных в литературе, например гидрирования в присутствии палладия на угле в таком растворителе как метанол. Ацетиленовое соединение 21-3 может быть получено способами, описанными ранее или реакцией альдегида 20-5 с реагентом Бестманна-Охира (Е. Оиекайа е! а1, Тейайейгои, 62 (2006) 6673-6680), как описано в литературе. Альтернативно, соединение спирта 20-6 на схеме 20 может быть окислено в альдегид 20-5 с использованием способов, хорошо известных в литературе, например, в условиях окисления Сверна, с последующей реакцией с реагентом Бестманна-Охира, где данная последовательность реакций может быть проведена в виде оие-ро! двухстадийной реакционной последовательности или в виде двух отдельных стадий реакции.
Соединения 22-1 и 22-3 могут быть получены с использованием множества способов, известных в литературе, например, способами, представленными в общем виде на схеме 22. Кислород-замещенное соединение 22-1 может быть получено, например, взаимодействием с подходящим образом замещенным спиртом 20-6 (на схеме 20), где X представляет собой N или С, и Р представляет собой защитную группу, с основанием, таким как гидрид натрия, и подходящим агентом, таким как алкилиодид, карбонат или изоцианат, проведенным в подходящем растворителе и при подходящей температуре. Альтернативно, спиртовая группа в соединении 20-6 может быть преобразована в уходящую группу ЬС, как в соединении 22-2, где уходящая группа может представлять собой бромид или мезилат. Соединение 22-2 служит субстратом для последующей реакции с нуклеофилом, таким как например этоксид натрия (Мс = этокси).
Схема 22
Следует отметить, что на всех описанных схемах, если функциональные группы присутствуют в одной из групп заместителей, такой как Υ, Ζ, В, В1, В2, В5 и т.д., могут быть проведены дальнейшие модификации, если это является подходящим и желательным. Например, группа СN может быть гидролизована с получением амидной группы, карбоновая кислота может быть преобразована в сложный эфир, который в свою очередь может быть восстановлен до спирта. В другом примере ОН-группа может быть преобразовано в лучшую уходящую группу, такую как мезилат, которая в свою очередь, являются пригодной для нуклеофильного замещения, например, группой СИ Такие последующие модификации будут очевидны для специалиста в данной области.
Методы
Соединения по изобретению могут модулировать активность одной или нескольких Янус-киназ (1АК). Подразумевается, что термин модулировать означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или нескольких членов 1АК семейства киназ. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать в способах модулирования 1АК посредством контактирования 1АК с одним
- 23 019504 или несколькими описанными здесь соединениями или композициямии. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению могут действовать как ингибиторы одной или нескольких 1ЛК. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению могут действовать, стимулируя активность одной или нескольких 1ЛК. В следующих вариантах осуществления, соединения по изобретению можно использовать для модулирования активность 1ЛК у индивидуума, нуждающегося в модулировании рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формулы 1а, 1Ь или 1с.
Киназы 1ЛК. с которыми связываются и/или которые модулируют настоящие соединения, включают любой член семейства 1ЛК. В некоторых вариантах осуществления, 1ЛК представляет собой 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 или ТУК2. В некоторых вариантах осуществления, 1ЛК представляет собой 1ЛК1 или 1ЛК2. В некоторых вариантах осуществления, 1ЛК представляет собой 1ЛК2. В некоторых вариантах осуществления, 1ЛК представляет собой 1ЛК3.
Соединения по изобретению могут быть селективными. Под термином селективный подразумевается, что соединение связывается или ингибирует 1ЛК с большей аффинностью или эффективностью, соответственно, по сравнению по крайней мере с одной другой 1ЛК. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1ЛК1 или 1ЛК2 по сравнению с 1ЛК3 и/или ТУК2. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1ЛК2 (например, относительно 1ЛК1, 1ЛК3 и ТУК2). Без связи с какой-либо теорией, поскольку ингибиторы 1ЛК3 могут приводить к иммуноподавляющему действию, соединение, которое является селективным в отношении 1ЛК2 по сравнению с 1ЛК3, и которое используется для лечения рака (такого как множественная миелома, например) может давать дополнительное преимущество как имеющее меньшее иммуноподавляющее побочное действие. Селективность может быть по крайней мере примерно 5-кратной, 10-кратной, по крайней мере примерно 20-кратной, по крайней мере примерно 50-кратной, по крайней мере примерно 100-кратной, по крайней мере примерно 200-кратной, по крайней мере примерно 500-кратной или по крайней мере примерно 1000-кратной. Селективность может быть измерена способами, которые являются рутинными для данной области. В некоторых вариантах осуществления, селективность может быть протестирована для Кт каждого фермента. В некоторых вариантах осуществления, селективность соединений по изобретению в отношении 1ЛК2 по сравнению с 1ЛК3 может быть определена с помощью клеточной концентрации АТФ.
Другой аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения 1ЛК-связанного заболевания или нарушения у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. 1ЛК-связанное заболевание может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое непосредственно или косвенно связано с экспрессией или активностью 1ЛК, включая сверхэкспрессию и/или аномальные уровни активности. 1ЛК-связанное заболевание также может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое может быть предотвращено, уменьшено или излечено путем модулирования активности 1ЛК.
Примеры 1ЛК-связанных заболеваний включают заболевания иммунной системы, включая, например, отторжение органа-трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата или болезнь трансплантат-против-хозяина).
Следующие примеры 1АК-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, бульбоспинальный паралич, иммуноглобулиновые невропатии, аутоиммунные нарушения щитовидной железы и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное буллезное кожное заболевание, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).
Следующие примеры 1АК-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Другие примеры 1АК-связанных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатит В, гепатит С, Н1У, НТЬУ 1, вирус варицелла-зостер (У2У) и вирус папилломы человека (НРУ).
Дополнительные примеры 1АК-связанных заболеваний или состояний включают кожные заболевания, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожная сыпь, раздражение кожи, повышенная аллергическая реакция кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, включая некоторые фармацевтические препараты, при наружном нанесении могут вызвать кожную реакцию. В некоторых вариантах осуществления, совместное введение или последовательное введение по крайней мере одного ингибитора 1АК по изобретению вместе с агентом, вызывающим нежелательную аллергическую реакцию может быть полезно при лечении таких нежелательных аллергических реакций или дерматитов. В некоторых вариантах осуществления, кожное нарушение подвергают лечению путем наружного применения по крайней мере одного ингибитора 1АК по изобретению.
В следующих вариантах осуществления 1АК-связанное заболевание представляет собой рак, включая характеризуемый твердыми опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак
- 24 019504 щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастельмана, меланома и т.д.), гематологические виды рака (например, лимфома, лейкемия, такая как острая лимфобластозная лейкемия или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (СТСЬ) и кожная Вклеточная лимфома. Примеры кожных Т-клеточных лимфом включают синдром Сезария и грибовидный микоз.
ΙΑΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать те, которые характеризуются экспрессией мутантной ΙΛΚ2. таких как имеющие по крайней мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, ЛК2У617Е).
ΙΆΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные нарушения (ΜΡΌδ), такие как болезнь Вакеза-Ослера (РУ), идиопатическая тромбоцитопения (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хроническая миелогенная лейкемия (СМЬ), хроническая миеломоноцитная лейкемия (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (ΗΕ8) или системное заболевание тучных клеток (8МСЭ) и тому подобные.
Другие ΙΛΚ-связанные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают заболевания глаз (например, воспаление радужной оболочки глаза, увеит, склерит, конъюнктивит или родственное заболевание), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и носовые пазухи, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и тому подобные), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания.
Описанные здесь ингибиторы ΙΆΚ кроме того можно использовать для лечения ишемических реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, относящегося к воспалительному ишемическому случаю, такому как инсульт или остановка сердца. Описанные здесь ингибиторы ΙΆΚ кроме того можно использовать для лечения анорексии, кахексии или утомляемости, такой как возникающая при раке или связанная с ним. Описанные здесь ингибиторы ΙΛΚ кроме того можно использовать для лечения рестеноза, склеродермии или фиброза. Описанные здесь ингибиторы ΙΆΚ кроме того можно использовать для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиомой, такие как диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Онб1еу, А.С. с1 а1. ВюсНсш. I. 2005, 390(Ρΐ 2):427-Зб и 8птат, К. е1 а1. I. Βΐο1. СЕет. 2004, 279(19): 19936-47, ЕриЬ 2004 Маг 2.
Для использования в данном описании термин контактирование относится к совместному появлению указанных фрагментов в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, контактирование ΙΛΚ с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему ΙΆΚ, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий ΙΛΚ.
Для использования в данном описании термин индивидуум или пациент, используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно, к мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам, и наиболее предпочтительно к человеку.
Для использования в данном описании, выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного, индивидуума или человека, который рассматривается исследователем ветеринаром, лечащим доктором или другим клиницистом, что включает одно или несколько из следующего:
(1) профилактику заболевания, например, предотвращение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не подвержен или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболевания;
(2) подавление заболевания, например, подавление заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который подвержен или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение протекания заболевания; например, облегчение протекания заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который подвержен или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. обратное направление патологии и и/или симптоматики).
Комбинированная терапия
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов таких как, например, химиотерапевтические препараты, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносуппресанты, а также ингибиторы Всг-АЬ1, Ε1Ϊ-3, ВАР и ΕΑΚ киназ, такие как описанные в АО 2006/056399, или другие агенты могут использоваться в сочетании с соединения по настоящему изобретению для лечения ΙΑΚ-связанных заболеваний, нарушений или состояний. Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических агентов включают протеосомные ингибиторы (например, бортезомид), талидомид, ревлимид, и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, цикло
- 25 019504 фосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и тому подобные.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Всг-АЬ1 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли общего вида и разновидностей, описанные в патенте США 5521184, \УО 04/005281, ЕР2005/009967, ЕР2005/010408 и патенте США сер.№ 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Р1!-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в \УО 03/037347, \УО 03/099771 и \УО 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов ВАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в \УО 00/09495 и \УО 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как описано в №О 04/080980, №О 04/056786, №О 03/024967, №О 01/064655, №О 00/053595 и №О 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторов 1АК по изобретению можно использовать в сочетании с химиотерапией при лечении рака, такого как множественная миелома, и они могут улучшить ответную реакцию на лечение по сравнению с ответной реакцией на сам по себе химиотерапевтический агент, без эксцеребрация его токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении множественной миеломы, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и Велкад (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые для лечения множественной миеломы включают ингибиторы Всг-АЬ1, Р1!-3, ВАР и РАК киназы. Аддитивное или синергистическое действие являются желательным результатом комбинирования ингибитора 1АК по настоящему изобретению с дополнительным агентом. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к агентам, таким как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с использованием ингибитора 1АК по настоящему изобретению. Данные агенты можно комбинировать вместе с настоящими соединения в виде единой или постоянной препаративной формы или агенты можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных препаративных лекарственных форм.
В некоторых вариантах осуществления кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в сочетании по крайней мере с одним ингибитором 1АК, где дексаметазон вводят периодически в противоположность постоянному введению.
В некоторых следующих вариантах осуществления комбинации одного или нескольких ингибиторов 1АК по изобретению с другими терапевтическими агентами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или стволовых клеток.
Фармацевтические препараты и дозированные лекарственные формы
При использовании в качестве лекарственных средств соединения по изобретению можно применять в виде фармацевтических композиций. Данные композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармацевтики и их можно вводить с помощью множества путей введения в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение и от области, подвергаемой лечению. Введение может быть наружным (включая чрескожное, эпидермическое, офтальмологическое и через слизистую оболочку, включая внутриназальную, влагалищную и ректальную доставку лекарственного средства), легочным (например, путем ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, включая использование небулайзера; внутритрахейное или внутриназальное), пероральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или вливание; или внутричерепное, например, интратекальное или интравентикулярное, введение. Парентеральное введение может быть в виде единственной болюсной дозы, или может непрерывно подаваться перфузионным насосом. Фармацевтические композиции и препараты для наружного применения могут включать чрескожные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и тому подобное могут оказаться необходимыми или желательными. Также можно использовать покрытые слоем презервативы, перчатки и тому подобное.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, одно или несколько соединений по изобретению в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами). При получении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют с помощью эксципиента или заключают в такой носитель в виде, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент выступает в качестве разбавителя, он может быть твердым, полужидким или жидким веществом, которое служит в качестве транспортного средства, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При получении препарата активное соединение может быть измельчено для получения частиц под
- 26 019504 ходящего размера перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является, по существу, нерастворимым, оно может быть измельчено до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является, по существу, водорастворимым, размер частиц может быть отрегулирован путем измельчения, для получения, по существу, равномерного распределения в препарате, например, примерно до 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать: лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизоторы. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с помощью способов, известных в данной области.
Композиции могут быть получены в виде единичных дозированных лекарственных форм, где каждая доза будет содержать от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), более обычно примерно от 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин единичная дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, походящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, при это каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанного для оказания желаемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировки, и обычно его вводят в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определяться лечащим врачом в соответствии со значимыми обстоятельствами, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, реальное вводимое соединение, возраст, вес и ответную реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с получением твердой предрецептурной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобертению. Когда данные предрецептурные композиции упоминаются как гомогенные, активный ингредиент обычно равномерно диспергируют в композиции таким образом, чтобы композиция могла быть разделена на равно эффективные единичные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную предрецептурную композицию затем разделяют на единичные дозированные лекарственные формы вышеуказанного типа, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или составлены другим образом для получения дозированной лекарственной формы, дающей преимущество продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать компонент внутренней дозы и компонент внешней дозы, где последний имеет вид конверта для первого. Два компонента могут быть разделены растворимым в кишечнике слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и дет возможность внутреннему компоненту проходить в двенадцатиперстную кишку или замедлять свое высвобождение.
Жидкие формы, в которые соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены для перорального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления, композиции вводят через рот или носовой дыхательный путь для местного или системного действия. Композиции в металлическом контейнере можно распылять с помощью инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к маске для лица или дыхательной машине с переменным положительным давлением. Растворы, суспензии или порошкообразные композиции можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют препарат подходящим образом.
Количество вводимого пациенту соединения или композиции будет меняться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. В терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или по крайней мере частичной приостановки симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от болез
- 27 019504 ненного состояния, подвергаемого лечению, а также от точки зрения лечащего врача в зависимости от факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и тому подобного.
Композиции, вводимые пациенту, могут являться описанными выше композициями. Данные композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или они могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, в котором они находятся, или лиофилизованы, и лиофилизованные препараты объединяют со стерильным водным носителем перед применением. РН препаратов соединений обычно будет составлять между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение некоторых из вышеупомянутых эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению может меняться в соответствии, например, с конкретным применением, для которого проводится лечение, способом введения соединения, здоровьем и общим состоянием пациента и точкой зрения лечащего врача. Доля или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть обеспечены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем примерно от 0.1 до примерно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные интервалы дозировки составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг веса тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления, диапазон дозировки составляет от примерно 0,011 мг/кг до примерно 100 мг/кг веса тела в сутки. Дозировка вероятно будет зависеть от таких переменных как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента и относительной биологической эффективности выбранного соединения, рецептуры эксципиента и пути введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ в тест-системах ίη νίίτο или на животных моделях.
Композиции по изобретению могут дополнительно включать одни или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтический агент, стероид, противовоспалительное соединение или иммуносупрессор, примеры которых перечислены выше в данном описании.
Меченые соединения и методы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям по изобретению (радиоактивно меченным, флуресцентно меченным и т.д.), которые могли бы быть полезными не только в способах визуализации, но также и в анализах, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для локализации и количественной оценки 1АК в образцах тканей, включая ткани человека, и для идентификации лигандов 1АК путем ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы .ТАК, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно-меченные соединения по изобретению. Изотопно или радиоактивно меченным соединением является соединение по изобретению, в котором один или несколько атомов заменено или замещено на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе (т.е. природно существующие). Подходящие радионуклиды, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным 2Н (также пишется как Ό для дейтерия), 3Н (также пишется как Т для трития), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Е, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311.
Характер радионуклида, который вводят в настоящие радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения такого радиоактивно меченного соединения. Например, для введения метки в металлопротеазы ίη νίίτο и конкурентных анализов наиболее полезными будут соединения, в которые введены Н, С, Вг, 1, I, 8. Для применений в области радиоактивной визуализации наиболее полезными будут ПС, 18Е, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Следует понимать, что радиоактивно меченное или меченое соединение представляет собой соединение, в которое введен по крайней мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления, радионуклид выбирают из группы, состоящей из Н, С, 1, 8 и Вг.
Настоящее изобретение может дополнительно включать синтетические способы для введения радиоизотопов в соединения по изобретению. Синтетические способы для введения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области и обычному специалисту будут очевидны способы, применимые для соединений по изобретению.
Меченое соединение по изобретению можно использовать в скрининговых анализах для идентификации/оценки соединений. Например, может быть проведена оценка способности связывать 1АК вновь синтезированных или идентифицированных соединений (т.е. тестируемых соединений), которые являются меченными путем мониторинга изменения их концентрации при контактировании с 1АК посредством отслеживания метки. Например, может быть проведена оценка способности тестируемого соединения (меченое) уменьшать связывание другого соединения, для которого известно, что оно связывается с 1АК (т.е. стандартное соединение). Соответственно способность тестируемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с 1АК непосредственно коррелирует с его аффинностью
- 28 019504 связывания. Наоборот, в некоторых других скрининговых анализах стандартное соединение является меченным, а тестируемое соединение не является меченным. Соответственно контролируют концентрацию меченого стандартного соединения для оценки конкуренции между стандартным соединением и тестируемым соединение и таким образом определяют относительную аффиннность связывания тести руемого соединения.
Наборы
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые могут использоваться, например, для лечения или профилактики ΙΛΚ-связанных заболеваний или нарушений, таких как рак, которые включают один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Такие наборы могут дополнительно включать, при желании, один или несколько различных обычных компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что будет очевидно для специалиста в данной области. Инструкции, либо в виде вкладышей или этикеток, указывающие количества компонентов для введения, указания для введения и/или указания для смешивания компонентов также могут быть включены в набор.
Изобретение будет более подробно описано с помощью конкретных примеров. Следующие примеры приведены в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалистам в данной области будет легко понятно множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы с получением по существу таких же результатов. В соответствии по крайней мере с одним из описанных здесь анализов было установлено, что соединения по изобретению являются ингибиторами 1ΛΚ.
Примеры
Пример 1. 3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил
Стадия 1. 1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксид.
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (4,90 г, 0,0415 моль) в этилацетате (41 мл, 0,42 моль) добавляли раствор мета-хлорбензойной кислоты (МСРВА; 9,3 г, 0,054 моль) в этилацетате (27 мл, 0,28 моль) при 0°С. Реакционную смесь затвердевала, когда добавляли ~20 мл раствора МСРВА. Дополнительно добавляли ~10 мл этилацетат к этой смеси так, чтобы образовывался раствор. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (к.т.) и перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали этилацетатом три раза, получая 10,94 г влажного твердого вещества. Влажное твердое вещество (8,45 г) затем суспендировали в воде (35 мл), и к суспензии добавляли по каплям 13 мл насыщенного раствора №ьСО3. и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали водой (х4), получая 3,55 г бледно-пурпурного твердого вещества, которое сушили при 40°С в течение ночи, получая целевой продукт (2,47 г, 44,4% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СНОП): δ 8,2 (1Н, д); 7,95 (1Н, д); 7,5 (1Н, д); 7,2 (1Н, м); 6,65 (1Н, д). Массспектр (М+Н)+: 136.
Стадия 2. 4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
К розовому раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксида (2,47 г, 0,0184 моль) в диметилформамиде (ДМФ) (13,3 мл, 0,172 моль) добавляли метансульфонилхлорид (4,0 мл, 0,052 моль) при 50°С, и розовая окраска изменялась на оранжевую. Реакционную смесь нагревали при 73°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 40°С. Добавляли воду (35 мл) и полученную суспензию охлаждали при 0°С. ΝαΟΗ добавляли для доведения рН смеси до примерно 7. Смесь фильтровали и промывали водой (х3), получая 3,8 г влажного бледно-оранжевого твердого вещества, которое сушили при 40°С в течение ночи, получая продукт (2,35 г, 82,2% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 10,8 (1Н, ушир.); 8,21 (1Н, д); 7,41(1Н, д); 7,18 (1Н, д); 6,61 (1Н, д). Масс-спектр (М+Н)+: 153.
Стадия 3. 4-(4-Бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Смесь 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,050 г, 0,00033 моль) и 4-бром-3-метил-1Н-пиразола
- 29 019504 (0,10 г, 0,00066 моль) нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь затем подвергали колоночной хроматографии (элюирование 5% МеОН/ДХМ, 0,5% ΝΗ4ΟΗ, на силикагеле), получая 80 мг бледно-желтого твердого вещества, которое растирали с МеОН (1,5 мл), получая продукт в виде бледножелтого твердого вещества (44 мг, 44% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,32 (1Н, с); 8,25 (1Н, д); 7,6 (1Н, с); 7,45 (1Н, д); 7,37 (1Н, д); 6,96 (1Н, д); 2,4 (3Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 276.
Стадия 4. 3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил.
Смесь 4-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,032 г, 0,00012 моль), (3цианофенил)бороновой кислоты (0,027 г, 0,00018 моль), карбоната натрия (0,032 г, 0,00030 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (7,0 мг, 0,0000060 моль) в 1,2-диметоксиэтане (0,3 мл, 0,003 моль) и воде (0,3 мл, 0,02 моль) нагревали при 130°С (образуется жидкость, но имеющая два слоя) в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры (к.т.), фильтровали и промывали водой (х2) и диметиловым эфиром (ОМЕ) (х2), получая продукт в виде бледно-оранжевого твердого вещества (15 мг, 44% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,57 (1Н, с); 8,31 (1Н, д); 7,8 (2Н, м); 7,75 (2Н, м); 7,55 (1Н, с); 7,45 (2Н, м); 7,01 (1Н, д); 2,6 (3Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 299.
Пример 2. Трифторацетатная соль (2Е)-3-[3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил]акрилонитрила н тфук
Стадия 1. 4-Бром-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин.
К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксида (8,0 г, 0,060 моль), полученному способом, описанным в примере 1, стадия 1, в ДМФ (100 мл, 1 моль) добавляли метансульфоновый ангидрид (20,8 г, 0,119 моль, в виде четырех порций) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С дополнительно в течение 20 мин с последующим добавлением тетраметиламмонийбромида (23,0 г, 0,149 моль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (0,1 л) и наблюдали легкую экзотермическую реакцию. Добавляли раствор гидроксида натрия в воде (12,5 М, 12 мл) для доведения рН смеси до примерно 8 с последующим добавлением ~0,25 л воды. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч, затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой х3, получая 6,72 г красноватого твердого вещества, которое сушили при 50°С в течение выходных дней, получая продукт (5,75 г, 49% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,8 (1Н, ушир.); 8,2 (1Н, д); 7,41 (1Н, д); 7,19 (1Н, д); 6,61 (1Н, д). Масс-спектр (М+Н)+: 196.
Стадия 2. 4-Бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
К раствору 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (6,2 г, 0,031 моль) и [в-(триметилсилил)этокси]метилхлорида (6,7 мл, 0,038 моль) в ДМФ (62 мл, 0,80 моль) добавляли гидрид натрия (1,5 г, 0,038 моль) при 0°С, и полученный раствор становился мутным. Смесь перемешивали дополнительно в течение 4 ч, затем разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ). Органический слой отделяли и последовательно промывали водой (х2) и насыщенным водным раствором соли. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме, получая 14,1 г продукта в виде бледно-оранжевого масла. Масло очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 5-20% этилацетат/гексаны, получая очищенный продукт в виде бесцветного масла (9,66 г, 94% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,2 (1Н, д); 7,49 (1Н, д); 7,19 (1Н, д); 6,62 (1Н, д); 5,78 (2Н, с); 3,6 (2Н, т); 0,98 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 326.
Стадия 3. (2Е)-3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилонитрил.
Раствор 2-пропеннитрила (0,043 мл, 0,00065 моль), бис (трифенилфосфин)палладий(П) хлорида (0,0091 г, 0,000013 моль), 4-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,036 г, 0,00013 моль) и тетраэтиламина (ТЕА) (0,15 мл, 0,0011 моль) в ДМФ (0,15 мл, 0,0019 моль) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 2 ч. Раствор затем разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой (х2) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме, получая 62 мг продукта в виде оранжевого твердого вещества. Оранжевое твердое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/масс-спектрометрии, получая 12 мг не совсем белого твердого вещества в виде соли с трифторуксусной кислотой (ТФУК), которую растирали с МТВЕ (1 мл), получая очищенный продукт в виде бледно-зеленого твердого вещества (сушили при 60°С в течение 4 ч, 9 мг, 28% выход).
- 30 019504 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОЦ): 2:1 соотношение транс-:цис-изомеров. Для транс-изомера: δ 8,95 (ΝΗ, 1Н, с); 7,75 (олефин, 1Н, 1); 6,1 (олефин, 1Н, 1); 2,45 (Ме, 3Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 249.
Пример 3. 3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пропаннитрил, трифторацетатная соль
Смесь (2Е)-3-[3-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилонитрила, соль ТФУК, (0,0050 г, 0,000020 моль, получен в соответствии с примером 2) и палладия (5,8 мг, 0,0000054 моль) в метаноле (1 мл, 0,02 моль) и 1,2-дихлорэтане (1 мл, 0,01 моль) дегазировали и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 8 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/масс-спектрометрии, получая 5,1 мг белого твердого вещества в виде соли ТФУК, которую растирали с МТВ (1 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (1,7 мг, 34% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,52 (1Н, с); 8,35 (1Н, д); 7,72(1Н, д); 7,6 (1Н, с); 7,38 (1Н, д); 6,96 (1Н, д); 2,7-2,9 (4Н, м); 2,4 (3Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 251.
Пример 13. 4-(4-Фенил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Расплав 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,050 г, 0,00033 моль) в 4-фенил-1Н-имидазоле (0,24 г, 0,0016 моль) нагревали при 200°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором №1НСО3, разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором соли. Органический слой затем сушили и упаривали, получая 250 мг оранжевого масла. Масло хроматографировали с использованиеим 7% МеОН/ДХМ, 0,7% Ν^Ο^ образец в системе растворителей. Собирали 74 мг продукта в виде оранжевого стеклообразного вещества. Стеклообразное вещество растирали с горячим ОСЕ (1,5 мл), получая 51 мг коричневого твердого вещества, которое сушили при 60°С в течение 4 ч, получая целевой продукт (50 мг, 59 выход).
Ή ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид (ДМСО) ): δ 12,5 (1Н, с); 8,5 (1Н, с); 8,4 (1Н, с); 8,38 (1Н, д); 7,8 (2Н, м); 7,62 (1Н, д); 7,4 (3Н, м); 7,3 (1Н, м); 6,81 (1Н, д). Масс-спектр (М+Н)+: 260.
Пример 14. [3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиперидин-1-илметанон
Стадия 1. 3-Метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота.
При -70°С к раствору 4-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (0,107 г, 0,0002 63 моль) в ТГФ (1 мл, 0,01 моль), и н-бутиллития в гексане (0,23 мл, 1,6М) добавляли 0,5 г твердого СО2. Через 15 мин реакционную смесь гасили ИН4С1. Добавляли этилацетат и воду. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором соли и упаривали, получая 84 мг не совсем белого стеклообразного/твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали с использованием смеси 50% этилацетат/гексаны, 0,5% АсОН, образец на силикагеле, получая 40 мг очищенного продукта в виде белого твердого вещества (37% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,5 (1Н, д); 7,45 (1Н, д); 7,25 (1Н, д); 7,02 (1Н, с); 6,6 (1Н, д); 5,75 (2Н, с); 3,6 (2Н, т); 2,48 (3Н, с); 0,98 (3Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 372.
Стадия 2. 4-[3-Метил-4-(пиперидин-1-илкарбонил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси] метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Раствор 3 -метил-1-( 1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
(0,040 г, 0,00011 моль) (1:1 в АсОН) и Ν, Ν-карбонилдиимидазола (0,035 г, 0,00021 моль) в ТГФ (1
- 31 019504 мл, 0,01 моль) перемешивали в течение 1,2 ч, после чего добавляли пиперидин (32 мкл, 0,00032 моль). Еще через 2 ч добавляли другую порцию пиперидина (15 мкл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и водой и промывали последовательно насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали, получая 49 мг неочищенного продукта в виде оранжевого масла/стеклообразного вещества. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием смеси 75-100% этилацетат/гексаны, образец в ДХМ. Собирали 25 мг очищенного продукта в виде бесцветного стеклообразного вещества/масла (50% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,45 (1Н, д); 8,23 (1Н, с); 7,5 (1Н, д); 7,4 (1Н, д); 7,05 (1Н, д); 5,8 (2Н, с); 3,7 (4Н, ушир.); 3,6 (2Н, т); 2,55 (3Н, с); 1,7 (6Н, ушир. ); 1,0 (3Н, 1); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 439.
Стадия 3. 3 -Метил-1-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиперидин-1 -ил-метанон.
Раствор 4-[3 -метил-4-(пиперидин-1 -илкарбонил)-1Н-пиразол-1 -ил] - 1-[2-(триметилсилил)этокси] метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридина (0,025 г, 0,000057 моль) в ТФУК (1 мл, 0,01 моль) перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и распределяли между ДХМ, насыщенным раствором №1НСОз х2 и насыщенным раствором соли. Органический слой затем сушили и концентрировали, получая 28 мг продукта в виде белой пены. Пену растворяли в метаноле (1 мл, 0,02 моль) и обрабатывали гидроксидом аммония в воде (8,0М, 1 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 24 мг бледно-желтого стеклообразного вещества. Стеклообразное вещество растирали с метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ), получая 13 мг белого твердого вещества, которое сушили при комнатной температуре в течение выходных дней. Всего получали 8 мг продукта получали после сушки (4 5% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,7 (1Н, с); 8,4 (1Н, д); 8,2 (1Н, с); 7,42 (1Н, д); 7,4 (1Н, д); 6,99 (1Н, д); 3,4-3,8 (4Н, ушир.); 2,47 (3Н, с); 1,5-1,8 (6Н, ушир.). Масс-спектр (М+Н)+: 309.
Пример 15. [3 -Метил-1-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-илметил] фениламин ынрь
Стадия 1. 3 -Метил-1 -(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразоле-4-карбальдегид.
При -70°С к раствору 4-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (0,25 г, 0,00061 моль) в ТГФ (2 мл, 0,03 моль), добавляли 1,6М раствор нбутиллития в гексане (0,54 мл). Через 10 мин добавляли ДМФ (120 мкл, 0,0015 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем гасили ΝΗ.·|ί.Ί. Добавляли смесь этилацетат/вода. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили и концентрировали, получая 180 мг оранжевого масла. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием смеси 25% этилацетат/гексаны, образец в ДХМ. Собирали 40 мг бледно-желтого масла (18% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,15 (1Н, с); 8,7 (1Н, с); 8,47 (1Н, д); 7,58 (1Н, д); 7,5 (1Н, д); 7,05 (1Н, д); 5,8 (2Н, с); 3,63 (2Н, т); 2,7 (3Н, с); 0,98 (3Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 356.
Стадия 2. Н-[3-Метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил]метиланилин.
Раствор 3-метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбальдегида (0,025 г, 0,000070 моль) и анилина (1М в ДХМ, 0,070 мл), в ДХМ (1 мл, 0,02 моль) перемешивали в течение 1 мин. Добавляли уксусную кислоту (20 мкл, 0,0004 моль), анилин (1М в ДХМ, 140 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,022 г, 0,00010 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и распределяли между ДХМ и насыщенным раствором №1НСО3. промывали насыщенным водным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали, получая 21 мг продукта в виде бледно-оранжевого стеклообразного вещества (70% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) : δ 8,4 (1Н, д); 8,15 (1Н, с); 7,65 (1Н, д); 7,35 (3Н, м); 7,09 (1Н, д); 6,82 (1Н, м); 6,89 (2Н, м); 5,8 (2Н, с); 4,35 (2Н, с); 3,6 (2Н, т); 2,5 (3Н, с); 0,99 (3Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 433.
Стадия 3. [3 -Метил-1 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-илметил] фениламин.
Удаление защитной группы в Н-[3-метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метиланилине проводили в соответствии с методикой примера 14 стадии 3, получая целевой продукт (58% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9, 9 (1Н, с); 8,38 (1Н, д); 8,1 (1Н, с); 7,4 (1Н, д); 7,35 (1Н, д); 7,3 (2Н, м); 7,0 (1Н, д); 6,79 (1Н, м); 6,77 (2Н, м); 4,25 (2Н, с); 3,81 (1Н, с); 2,41 (3Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 303.
- 32 019504
Пример 25. 3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанол
Стадия 1. 3 -Этокси-1-[3 -метил-1 -(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогекс-2-ен-1-ол
СНгО(СН2)2Эг(СН3)з
При -75°С к раствору 4-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-[2- (триметилсилил)этокси]метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (0,11 г, 0,00027 моль) в ТГФ (1,5 мл, 0,018 моль) добавляли 1,6М раствор нбутиллития в гексане (0,22 мл). Реакционная смесь становилась темно-оранжевой. Примерно через 10 мин добавляли 1,0М раствор дибромида магния в диэтиловом эфире (0,35 мл). Еще через 50 мин добавляли раствор 3-этокси-2-циклогексен-1-она (41,5 мкл, 0,000308 моль) в ТГФ (-0,3 мл). Полученную смесь нагревали до -40°С в течение примерно 1 ч и гасили ИН4С1. Затем добавляли смесь этилацетат/вода. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором соли и концентрировали, получая 145 мг оранжевого масла. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием градиента 0-50% этилацетат/гексан, образец в ДХМ. Собирали 35 мг продукта в виде масла (30% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (1Н, д); 8,38 (1Н, с); 7,55 (1Н, д); 7,4 (1Н, д); 7,1 (1Н, д); 6,0 (2Н, с); 3,6 (2Н, т); 2,81 (2Н, м); 2,62 (3Н, с); 2,58 (2Н, м); 2,27 (2Н, м); 1,0 (3Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 422.
Стадия 2. 3-[3-Метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил] циклогексанол.
Смесь 3-[3-метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогекс-2-ен-1-она (0,019 г, 0,000045 моль) и палладия на угле (Рй/С) (0,018 г, 0,000017 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Дополнительно добавляли 48 мг 10% Рй/С и перемешивали в атмосфере водорода в течение 8 ч. Палладий отфильтровывали и фильтрат перемешивали с тетрагидроборатом натрия (0,032 г, 0,00084 моль) в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 5 мг целевого продукта. Масс-спектр (М+Н)+: 426.
Стадия 3. 3-[3-Метил-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанол.
Удаление защитной группы в 3-[3-метил-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексаноле проводили в соответствии с методикой примера 14 стадии 3, получая целевой продукт (40% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,72 (1Н, с); 8,35 (1Н, д); 7,95 (1Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,35 (1Н, д); 7,02 (1Н, д); 3,78 (1Н, м); 2,6 (1Н, м); 2,4 (3Н, с); 1,2-2,4 (8Н, м). Масс-спектр (М+Н)+: 296.
Пример 40. 4-[1-(3 -Метокси-1-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-[1-(3-Метокси-1-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутан-1-ола (спирт получен восстановлением сложного эфира в примере 58 с использованием О1ВАЬ) (0,056 г, 0,00014 моль)) в ДМФ (1 мл, 0,01 моль) добавляли гидрид натрия (0,0107 г, 0,000268 моль). Через 5 мин добавляли йодистый метил (18 мкл, 0,00029 моль) и полученную смесь перемешивали в течение выходных дней. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водой, разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором соли. Органическую фазу концентрировали, получая бледно-оранжевое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,4 (1Н, д); 8,3 (1Н, с); 8,0 (1Н, с); 7,65 (1Н, д); 7,27 (1Н, д); 6,8 (1Н, д); 5,8 (2Н, с); 4,7 (1Н, м); 3,63 (2Н, т); 3,2-3,4 (2Н, м); 3,38 (3Н, с); 2,1-2,3 (2Н, м); 1,7 (3Н, д); 1,0 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 400.
- 33 019504
Стадия 2. 4-[1-(3-Метокси-1-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Удаление защитной группы в 4-[1-(3-метокси-1-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине проводили в соответствии с методиками примера14 стадии 3, получая целевой продукт (25% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 10,0 (1Н, с); 8,35 (1Н, д); 8,18 (1Н, с); 7,95 (1Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,21 (1Н, д); 6,75 (1Н, д); 4,63 (1Н, м); 3,15-3,4 (2Н, м); 3,35 (3Н, с); 2,21-2,05 (2Н, м); 1,6 (3Н, д). Масс-спектр (М+Н)+: 270.
Пример 42. 4-[1-(1-Метил-3-пиразол-1-илпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-1-[1 -Метил-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил-1-[2-(триметилсилил)этокси] метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 3-[4-(1-[2-триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутилметансульфоната (получен мезилированием спирта, как в примере 59, стадия 1) (0,055 г, 0,00012 моль) и 1Н-пиразоле (0,025 г, 0,00036 моль) в ДМФ (1 мл, 0,01 моль) добавляли гидрид натрия (0,014 г, 0,00036 моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи и затем распределяли между этилацетатом и 0,Ш НС1, водой, органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором соли. Органический слой затем концентрировали, получая 49 мг бледнооранжевого стеклообразного вещества (87% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,4 (1Н, д); 8,18 (1Н, с); 7,99 (1Н, с); 7,6 (1Н, т); 7,5 (1Н, д); 7,4 (1Н, т); 7,27 (1Н, д); 6,8 (1Н, д); 6,3 (1Н, м); 5,8 (2Н, с); 4,2 (1Н, м); 4,0-4,2 (2Н, м); 3,61 (2Н, т); 2,58 (2Н, м); 1,65 (3Н, д); 1,0 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н)+: 436.
Стадия 2. 4-[1-(1-Метил-3-пиразол-1-илпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Удаление защитной группы в 4-1-[1-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропил]-1Н-пиразол-4-ил-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине проводили в соответствии с методикой примера 14 стадии 3, получая целевой продукт (38% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,7 (1Н, с); 8,38 (1Н, д); 8,1 (1Н5 с); 7,7(1Н, с); 7,59 (1Н, т); 7,4 (1Н, д); 7,35 (1Н, т); 7,21 (1Н, д); 6,75 (1Н, д); 6,25 (1Н, м); 4,4 (1Н, м); 3,9-4,15 (2Н, м); 2,55 (2Н, м); 1,63 (3Н, д). Масс-спектр (М+Н)+: 306.
Следующие соединения в табл. 1 получены способами, аналогичными описанным выше, как указано. Очистка А указывает, что продукт после снятия защитной группы очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка С18, элюирование градиентом смеси МеСН/Н2О, содержащей 0,15% НН4ОН.
Таблица 1
Пример № Структура Название Массспектр (М+Н) Получение по примеру №
4 1- (1Н-Пирроло[2,3-Ь]лиридин4-ил) -1Н-лираэол-4карбоновой кислоты этиловый Эфир 256 1
5 όο м н 4 -(3-Метил-4-фенил-пиразол- 1-ил)-1Н-пирроло[2,Ι- ό] пиридин 274 1
6 р\ 4-(З-Фенил-пиразол-1-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин 260 1
7 Вг $ 4-(4-Бром-имидазол-1-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин 262 13
- 34 019504
8 V оз 4-(4-Бром-3-метил-пираэол-Пил) -ΙΗ-пирроло(2,3-Ь)пиридин 262 1
9 о 1 ζ 3-[З-Метил-1-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил 299 1
10 о ζ 4-[З-Метил-1-(ΊΗпирроло [2, 3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил 299 1
16 СО N 03 4ΚΓ-Ν Ν Η 4-(4-( З-Фтор-фенил)-3-метилпиразол-1-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин 292 1
17 р3с. о Ν Η 4-(4-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-3-метил-пиразол-1ил]-1Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин 410 1
18 Ε СО Со Ν Η 4-(4-(3,5-Дифтор-фенил) -3метил-пиразол-1-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин 310 1
19 ΖΛ7Η 03 <Ν Η (3-[З-Метил-1-(ΊΗпирроло (2,3-Ь)-пиридин-4 ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил]метанол 304 1
20 Со Ν Η 4-(З-Метил-4-пиримидин-5-илпиразол-1-ил)-1Нг»ирроло[2, 3-Ь] пиридин 276 1
21 1 .Ν. N 03 «Й 4-[З-Метил-4-(1-метил-1Ниндол-5-ил)-пираэол-1-ил]1Н-пирроло[2,3-Ь)пиридин 327 1
22 .8. Ο УГ Со Ν Η 4-(З-Метил-4-тиофен-3-илпиразол-1-ил)-1Нпирроло(2,3-Ь]пиридин 280 1
23 N 03 ^•Ν^Ν Μ Η Ν, И-Диметил--4- (З-метил-1(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил]амид бензолсульфоновой кислоты 381 1
24 ο ΝΗ Ο V Со Ν Η Ν-(4 -(З-Метил-1-(1Н— пирроло[2,3-Ь)пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил] фенил)ацетамид 331 1
- 35 019504
-Трет-бутилпирроло[2,3-Ь)пиридин-4-ил)1н-пиразол-4-карбонитрил
4-Бром-1-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-ΙΗ-пиразол3-карбонитрил пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-3-карбонитрил
3-(1-( ΊΗ-Пирроло(2,3Ь]пиридин-4-ил)-3трифторметил-1Н-пиразол-4 пирроло[2,3~Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил 1 лроп-2-енЬ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол3-ил] изоиндола -1,3-дион
- (2,6)-Диметил-фенил}-3метил-лиразол-1-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пириди
3-[3-АМИНО-1-(ΊΗпирроло [2,3-Ь)пиридин-4-ил)1К-пиразол-4-ил]бензонитрил пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил
Ν-ί4-(3-Циано-фенил!-1-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-лиразол-3-ил]-ацетамид
3-[4-(1Н-Пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-пиразол-1- 36 019504
38 ΟΝ 4-[4-(ΊΗ-Пирроло(2,3— Щпиридин-4-ил)-пиразол-1ил]пентаннитрил 265
Ν-Ν О (X N у Ν Η
Очистка А
V- νη2
Ν-Ν амид 4-[4-(1Н-пирродо[2,3-
39 V ίιι'’ Ь]пиридин-4-ил)-пиразол-1ил]пентановой кислоты 283 Очистка А
н
41 г Ν' Ν-Ν 7 Λ 4 — [ 1—(3-Имидазол-1-ил-1метил-пропил)-1Н-пиразол-4- 306 42
Ιίί ил 1-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Ν Ν
Ο4-Ν 4-Циклопентил-4-[4-(1Н- 59 Очистка
43 пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиразол-1-ил]бутиронитрил 319 А
Η
5 -νη2
ΟΛ-Ν 4-Цикдопентид-4-[4-(1Н- ЙП
44 V ίί 'Λ, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиразол-1-ил}бутирамид 337 Очистка А
Ν Η
ΧΝ-Ν 3-Циклопропил-3- [4-(714-
45 4·/ лирроло[2г 3-Ь]пиримидин-4- 278 61
“Λ, ил)-пиразол-1ил]пропионитрил Очистка А
Μ
Пример 46. Трифторацетатная соль 4-(2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридина
Стадия 1. 4-(2-трет-Бутил-1Н-имидазол-5-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин.
К раствору триметилуксусной кислоты (0,169 мл, 0,00147 моль) в этаноле (6 мл, 0,1 моль) добавляли карбонат цезия (0,24 г, 0,00073 моль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая пивалат цезия.
К раствору 2-хлор-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этанона (получен, например, как в примере 50, стадия 1) (0,054 г, 0,00017 моль) в ДМФ (1,8 мл, 0,023 моль) добавляли пивалат цезия (0,0389 г, 0,000166 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли ацетат аммония (0,45 г, 0,0058 моль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 5 мин. Добавляли воду и продукт экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (2,5% МеОН/ДХМ), получая 4-(2-трет-бутил-1Н-имидазол-5-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (32 мг, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,52 (дд, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 0,90 (дд, 2Н), -0,08 (с, 9Н). Масс-спектр (электроспрей, Е8): 371 (М+1).
Стадия 2. 4-(2-трет-Бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин.
- 37 019504
К смеси 4-(2-трет-бутил-1Н-имидазол-5-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридина (0,019 г, 0,000051 моль) и карбоната калия (0,15 г, 0,0011 моль) в ДМФ (3 мл, 0,04 моль) добавляли метилиодид (0,01 мл, 0,00015 моль) в виде двух порций в течение 48 ч. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали МТВЕ. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали хроматографией на силикагеле (20% этилацетат/гексаны), получая 4-(2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (10 мг, 51%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 8,37 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,44-7,22 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,60 (дд, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 0,98 (дд, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 385 (М+1).
Стадия 3. Раствор 4-(2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридина (0,010 г, 0,000026 моль) в ТФУК (3 мл, 0,04 моль) перемешивали в течение 2 ч. Затем избыток ТФУК упаривали и остаток перемешивали в метаноле (3 мл, 0,07 моль) и ΝΗ4ΟΗ (1 мл) в течение 16 ч. Растворители удаляли и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси Αί'Ν/^Ο, содержащей 0,1% ТФУК), получая 4-(2-трет-бутил-1-метил1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, трифторацетатная соль (9 мг, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): δ 12,24 (с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н)3 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 255 (М+1).
Дополнительные аналоги были получены, как показано в табл. 2, с использованием способов, аналогичным описанным в пример 46 и различных исходных соединений, как, например, альтернативных карбоновых кислот на стадии 1. Когда аналоги получают в виде свободного основания, продукт выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСN/Η2Ο, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Результаты суммированы в таблице в соответствии со следующей структурой.
(Υλ,-Ζ
Таблица 2
Пример № Название - т „-г массспектр (М + Н)
47 4-(2-Фенил-1Н-имидазол-5-ил)-ΊΗпирроло! 2, 3-Ь]пиридин νθ 261
48 Трифторацетатная соль 4- (2-бензил1Н-имидазол-5~ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина 275
49 Трифторацетатная соль 4-(2-(1фенилэтил)-1Н-имидазол-5-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (рацемический) Аз 289
Пример 50. Трифторацетатная соль 4-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина
Стадия 1. 2-Хлор-1 -(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этанон.
К раствору 4-бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина (2,05 г, 0,00626 моль) в ТГФ (10 мл, 0,123 моль) при 0°С добавляли по каплям раствор изопропилмагнийхлорида в простом эфире (2,0 М, 9,4 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Эту смесь переносили с использованием канюли к раствору 2-хлор-Н-метокси-Мметилацетамида (2,84 г, 0,0207 моль) в ТГФ (10 мл). Через 30 мин протекания реакции реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над Νη28Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-20% этилацетат/гексаны), получая 2-хлор-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этанон (711 мг, 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ) : δ 8,56 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,60 (дд, 2Н), 0,98 (дд, 2Н), 0,01 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 325 (М+1).
Стадия 2. Трифторацетатная соль 4-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина.
Раствор 2-хлор-1 -(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этанона (0,050 г, 0,00015 моль) и бензолкарботиоамида (0,031 г, 0,00022 моль) в этаноле (2 мл, 0,03 моль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли
- 38 019504 этилацетат и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием. Неочищенное твердое вещество перемешивали с ТФУК в течение 1 ч, затем избыток ТФУК удаляли в вакууме. Неочищенный остаток затем перемешивали с водн. NН4ΟН и МеОН в течение 16 ч. Растворитель удаляли и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ЛСН/ШО, содержащей 0,1% ТФУК), получая 4-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин в виде трифторацетатной соли (11 мг, 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,01 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,67-7,64 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 7,22 (д, 1Н). Масс-спектр (Е8): 278 (М+1).
Пример 51. №Метил-Ы-пропил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-амин, трифторацетатная соль
Стадия 1. Ν-Метил-Ы-пропилтиомочевина.
Ν-Метил-Ы-пропиламин (0,501 мл, 0,00488 моль) добавляли к раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (0,957 г, 0,00537 моль) в ТГФ (9 мл, 0,1 моль), и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. Промежуточное соединение из реакционной смеси выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ), и это промежуточное соединение перемешивали с аммиаком (7М раствор в МеОН) (6 мл) в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Ν-метил-Ы-пропилтиомочевину получали после колоночной флэш-хроматографии (4% МеОН в ДХМ).
Стадия 2. Раствор 2-хлор-1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил) этанона (0,050 г, 0,00015 моль) и №метил-Ы-пропилтиомочевины (0,030 г, 0,00022 моль) в этаноле (2 мл, 0,03 моль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем этанол удаляли в вакууме и остаток растворяли в 2 мл ТФУК и перемешивали в течение 40 мин. Избыток ТФУК удаляли в вакууме и остаток растворяли в 3 мл МеОН. К нему добавляли 0,5 мл ИН4ОН и 100 мкл этилендиамина, и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли, затем добавляли воду, получая белый осадок, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ЛСН/ШО, содержащей 0,1% ТФУК), получая №метил-Ы-пропил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1,3-тиазол-2-амин в виде трифторацетатной соли (39 мг, 67%).
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): δ 8,46-8,12 (ушир.с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 1,78 (дкв., 2Н), 1,00 (т, 3Н). масс-спектр (Е8): 273 (М+1).
Дополнительные аналоги аминотиазола получали способами, описанными в примере 51, с использованием различных исходных веществ, таких как альтернативные тиомочевины на стадии 2. В примерах 52 и 53, белый осадок, полученный способом, описанным в примере 51, выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в высоком вакууме, получая аналоги в виде свободного амина. Результаты суммированы в табл.3 в соответствии со следующей структурой:
Таблица 3
Пример № Название Е Масс-спектр (М+Н)
52 И-Фенил-4- (1Н-гмрроло[2,3-Ь]пиридин- 4-ил)-1,З-тиззол-З-амин Ч'8ХЗ 293
53 М-Метил-Ы-фенил-4- (1Н-пиррс>ло [2,3- Ь]лиридин-4-ил)-1,З-тиазол-2-амин Лэ 307
Пример 54. Трифторацетатная соль 4-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина
Стадия 1. (2-Фенил-1,3-тиазол-5-ил)бороновая кислота. К раствору н-бутиллития в гексане (1,6 М,
2,1 мл) в простом эфире (20 мл) при -78 °С добавляли по каплям раствор 2-фенил-1,3-тиазола (449 мг,
- 39 019504
0,00278 моль) в простом эфире (5 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С с последующим добавлением триметилового эфира борной кислоты (0,949 мл, 0,00835 моль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ.·|ΟΊ, а затем 1,0Ν водную НС1. Подкисленную смесь перемешивали в течение 15 мин, и целевой продукт экстрагировали четырьмя порциями ДХМ, содержащего 15% изопропанола. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 566 мг белого твердого вещества, содержащего целевую (2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)бороновую кислоту в виде смеси с 2-фенил-1, 3-тиазолом. Эту смесь использовали на стадии 2 без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8): 206(М+1).
Стадия 2.
К смеси (2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)бороновой кислоты (75,0 мг, 0,000366 моль) и 4-бром-1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (80 мг, 0,000244 моль) в ДМФ (4 мл, 0,0516 моль) добавляли раствор карбоната калия (101 мг, 0,000732 моль) в воде (1 мл, 0,0555 моль). Смесь продували постоянным током азота в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,000018 моль) и полученную смесь нагревали при 125°С в течение 30 мин. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСК/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК), получая 12 мг желтого твердого вещества, содержащего целевой продукт в качестве основного компонента. Смесь перемешивали в ТФУК (1 мл) в течение 1 ч. Затем избыток ТФУК удаляли в вакууме, и полученный остаток перемешивали с 2 мл МеОН, 0,5 мл ΝΗ.-ОН и 100 мкл этилендиамина в течение 16 ч. Продукт выделяли в помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСК/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК), получая трифторацетатную соль 4-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (5 мг, 5%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,64 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,10-8,04 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,56-7,51 (м, 3Н), 7,14 (д, 1Н). Масс-спектр (Е8): 278 (М+1).
Пример 55. Трифторацетатная соль этил 2-метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь}пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаноата (55а) и 2-метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропановая кислота (55Ь)
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (60 мг, 0,00019 моль) растворяли в ДМФ (1,5 мл), и раствор охлаждали до 0°С с помощью охлаждающей бани. Добавляли гидрид натрия (15 мг, 0,00038 моль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли этиловый эфир 2-бром-2-метилпропановой кислоты (42 мкл, 0,00028 моль). Охлаждающую баню затем удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли дополнительно воду, и продукт экстрагировали МТВЕ. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл ТФУК и перемешивали в течение 1 ч. Затем избыток ТФУК удаляли в вакууме, и полученный остаток перемешивали в 2 мл ЕЮН, содержащего 0,6 мл раствор КН4ОН, в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли, и очистку смеси проводили с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСК/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК), получая трифторацетатную соль этил 2-метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноата (13 мг, 17%).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 12,03 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,31-8,19 (м, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 4,10 (кв., 2Н), 1,84 (с, 6Н), 1,12 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8): 299 (М+1), и 2-метил-2[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропановую кислоту (27 мг, 53%): 1Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): 12,04 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 1,83 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 271 (М+1).
Пример 56. 2-Метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропанамид
Смесь 2-метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропановой кислоты (23 мг, 0,000085 моль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазола (СЭ1) (21 мг, 0,00013 моль) в 2 мл ДМФ перемешивали в течение 3 ч. Добавляли к смеси избыток твердого ΝΗ4ΟΊ и ТЕА и перемешивали ее в течение 3 ч. Боль- 40 019504 шую часть растворителя удаляли в вакууме, и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΑСN/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК) с последующей повторной очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΛΟ’Ν/ΦΟ, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая 2-метил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропанамид (6 мг, 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 11,63 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 1,77 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 270 (М+1).
Пример 57. Трифторацетатная соль этил 3-метил-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]бутаноата
Стадия 1. Этил 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-илбутаноат.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (220 мг, 0,0006996 моль) и этиловый эфир 3-метил-2-бутеновой кислоты (292 мкл, 0,00210 моль) растворяли в ДМФ (10 мл). Добавляли карбонат цезия (912 мг, 0,00280 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и продукт несколько раз экстрагировали МТВЕ. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-60% ЕЮАс/Гексаны), получая этил 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаноат (244 мг, 79%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,37 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 4,10 (кв., 2Н), 3,62 (дд, 2Н), 3,04 (с, 2Н), 1,88 (с, 6Н), 1,20 (т, 3Н), 0,98 (дд, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 443 (М+1).
Стадия 2. Этил 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутаноат (20 мг, 0,0000452 моль) перемешивали в 1 мл ТФУК в течение 1 ч. Затем избыток ТФУК удаляли в вакууме. Остаток перемешивали в течение 16 ч в 2 мл МеОН, содержащего 0,5 мл ΝΗ4ΟΗ. Упаривание летучих компонентов с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΑΟ’Ν/ΦΟ, содержащей 0,1% ТФУК), получая этил 3 -метил-3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь] -пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бутаноат, трифторацетатную соль (5 мг, 26%).
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 12,19 (с, 1Н)3 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,34-8,22 (ушир.м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,51 (Ьг 4, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 3,91 (кв., 2Н), 2,96 (с, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 1,02 (т, 3Н). Массспектр (Е8): 313 (М+1).
Пример 58: Трифторацетатная соль 3-метил-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутан-1-ола
К раствору этил 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутаноата (213 мг, 0,000481 моль) в ТГФ (5 мл, 0,0616 моль) при -78°С добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид в ДХМ (1,00 М, 1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, в течение чего реакционную смесь медленно нагревали до -10°С. К смеси при -10°С осторожно добавляли тетрагидрат тартрата Κ/Να в воде. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями воды и одной порцией насыщенного раствора соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутан-1-ол (185 мг, 96%), который использовали без дополнительной очистки. Порцию полученного таким образом спирта (15 мг, 0,000037 моль) перемешивали в ТФУК (1 мл) в течение 2 ч. ТФУК удаляли в вакууме и остаток перемешивали с 2 мл МеОН, содержащего 0,5 мл ΝΗ4ΟΗ в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли, и продукт очищали в помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΑΟ’Ν/ΦΟ, содержащей 0,1% ТФУК), получая 3-метил-3-[4-(1Нпирроло[2, 3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутан-1-ол в виде трифторацетатной соли (8,0 мг, 57%).
Ή ЯМР (300 МГц, 46-ДМСО): δ 12,17 (с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,32-8,22 (ушир.м, 2Н), 7,62
- 41 019504 (ушир.с, 1Н), 7,53 (ушир.д, 1Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 1,62 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 271 (М+1).
Пример 59. Трифторацетатная соль 4-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентаннитрила
Стадия 1. 4-Метил-4-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентаннитрил.
ТЕА (38,0 мкл, 0,000273 моль) и метансульфонилхлорид (21,1 мкл, 0,000273 моль) добавляли последовательно к раствору 3-метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутан-1-ола (получен как в примере 58) (81 мг, 0,00020 моль) в ДХМ (4 мл, 0,05 моль) при 0°С. Реакционную смесь выдерживали при данной температуре в течение 1,5 ч, затем гасили добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ четыре раза. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный 3-метил-3-[4-(1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутилметансульфонат (87 мг). Масс-спектр (Е8):479(М+1).
Смесь 3 -метил-3-[4-( 1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутилметансульфоната (42 мг, 0,000088 моль) и цианида калия (46 мг, 0,000702 моль) в ДМФ (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 125°С, после чего дополнительно в течение 30 мин при 135°С. Смесь затем разбавляли водой, и продукт экстрагировали тремя порциями МТВЕ. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 61 мг неочищенного 4-метил-4-[4-( 1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентаннитрила, который использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8): 410 (М+1).
Стадия 2. 4-Метил-4-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентаннитрил (57 мг, 0,00014 моль) перемешивали в ДХМ (4 мл) и ТФУК (1 мл) в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали в 2 мл МеОН, содержащего 0,2 мл этилендиамина, в течение 16 ч. Летучие компоненты упаривали и продукт выделяли из реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС^/ЩО, содержащей 0,1% ТФУК), получая 4-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил в виде трифторацетатной соли (10 мг, 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,09 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 2,33-2,21 (м, 4Н), 1,61 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 280 (М+1).
Пример 60. Трифторацетатная соль 4-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пентанамида
ΝΗ,
Неочищенный 4-метил-4-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил (36 мг, 0,000088 моль, см. получение в примере 59), перемешивали в ТФУК (2 мл) в течение 1 ч. Смесь концентрировали для удаления избытка ТФУК, и полученный остаток перемешивали в 2 мл метанола, содержащего 0,5 мл №Н4ОН, в течение 16 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС№ЩО, содержащей 0,1% ТФУК), получая 4-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентанамид в виде трифторацетатной соли (21 мг, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,18 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,33-8,21 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 2,14-2,07 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,58 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 298 (М+1).
Пример 61. Трифторацетатная соль (38)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутаннитрила и трифторацетатная соль (3В)-3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутаннитрила
- 42 019504
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,050 г, 0,00016 моль) в ΑСN добавляли 2-бутеннитрил (0,014 мл, 0,00017 моль) и ДБУ (0,029 мл, 0,00020 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем летучие компоненты упаривали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали последовательно 1,0Ν НС1, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Для получения, по существу, чистых энантиомеров использовали способ А (см.ниже).
Неочищенный остаток растворяли в ТФУК (7 мл, 0,09 моль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем избыток ТФУК упаривали и остаток затем перемешивали с этилендиамином (0,1 мл, 0,001 моль) в метаноле (4 мл, 0,09 моль) в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΑСN/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК), получая трифторацетатную соль 3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаненитрила ( 35 мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,16 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,86 (кв., 1Н), 3,17 (д, 2Н), 1,57 (д, 3Н). Масс-спектр (Е8): 252 (М+1).
Дополнительные аналоги получали способами, аналогичными, описанным в примере 61, с использованием различных исходных веществ для алкилирования пиразольного кольца. Например, α,βненасыщенные нитрилы были получены способами, аналогичными нижеприведенному, проиллюстрированному для (2Е)- и (22)-гексеннитрила: к раствору 1,00М трет-бутоксида калия в ТГФ при 0°С (24,2 мл) добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,10 мл, 0,025 моль) в ТГФ (30 мл). Баню убирали, и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры, раствор повторно охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор бутаналя (2,00 мл, 0,023 моль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Таким образом получали 1,6 г неочищенной смеси, содержащей как (2Е)-, так и (22)-гексеннитрил, который использовали без дополнительной очистки на последующей стадии алкилирования. Ή ЯМР (4 00 ΜΗζ, СОС13): δ 6,72 (дт, 1Н транс-олефин), 6,48 (дт, 1Н цис-олефин), 5,34 (дт, 1Н транс-олефин), 5,31-5,30 (м, 1Н цис-олефин).
При желании получить по существу чистые энантиомеры проводили хиральное разделение с помощью одного из следующих способов:
А) разделение проводили для 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΟΌ-Η колонка, элюирование 15% этанол в гексанах);
Β) разделение проводили для незащищенного свободного основания с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΟΌ-Η колонка, элюирование 15% этанол в гексанах);
С) разделение проводили для 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΑΌ-Η колонка, элюирование 10% этанол в гексанах);
Ό) разделение проводили для 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΑΌ-Η колонка, элюирование 15% этанол в гексанах);
Е) разделение проводили для 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΟΌ-Η колонка, элюирование 20% этанол в гексанах); или
Р) разделение проводили для 8ЕМ-защищенного промежуточного соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (ΟΌ-Η колонка, элюирование 30% этанол в гексанах).
Под колонкой ΟΌ-Η подразумевают СЫга1се1 ΟΌ-Η от СШга1 Тес11по1од1е5, 1пс 3 х25 см 5 мкм. Под колонкой ΑΌ-Η подразумевают СЫга1Рак ΑΌ-Η от СЫга1 ТесНпо1од1е5, 1пс. 2 х25 см, 5 мкм.
Результаты для соединений суммированы в табл. 4 ниже.
- 43 019504
Таблица 4
Пример Ν· Название Массспектр (М+Н) Способ получения и хирального разделения
62 Трифторацетатная соль 3-(4(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил) -1Н'-лиразол-1ил]пропаннитрила И 238 Пример 61
63 Трифторацетатная соль (35)-3[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1~ ил]гексаннитрила и Трифторацетатная соль (Зй)-З[4-{1Н-пирроло[2,3-Ь]лиридин4-ил)-1Н-пираэол-1ил]гексаннитрила Рг 280 Пример 61, способ В
64 Трифторацетатная соль (ЗЗ)-Зциклопентил-3-[4 —(1Н— лирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила и Трифторацетатная соль (ЗК)-Зциклопентил-З-(4-(1Нпирроло[2, 3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразОл-1-ил]пропаннитрила 306 Пример 61, способ С
64а (35)-З-Циклогексил-З-[4-(1Нлирроло[2г 3-Ь)пиридин-4-ил}1Н-лиразол-1-ил]пропаннитрил и (ЗЕ)-3-Циклогексил -3- [ 4 -(ΊΗпирроло [ 2,3-Ь)пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-*ил] пропаннитрил νθ 320 Пример 61, способ 0
Пример 65. Трифторацетатная соль (3В)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гексаннитрила и трифторацетатная соль (38)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] гексаннитрила
Стадия 1. 4-Хлор-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина (0,86 г, 0,0056 моль) в ДМФ (20 мл, 0,2 моль) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,27 г, 0,0067 моль) в виде нескольких порций. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 45 мин с последующим добавлением по каплям [в-(триметилсилил) этокси]метилхлорида (1,2 мл, 0,0067 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая масло. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-15% этилацетат/гексаны), получая 4-хлор-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин (1,40 г, 88%).
Ή ЯМР (400 МН/, СОС13): δ 8,71 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 3,59 (дд, 2Н), 0,97 (дд, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 284 (М+1).
Стадия 2. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин.
К смеси 4-хлор-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроол[2,3-й]пиримидина (1,4 г, 0,0049 моль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,4 г, 0,0074 моль) в ДМФ (40 мл, 0,5 моль) добавляли карбоната калия (2,0 г, 0,015 моль) в 15 мл воды. Смесь продували постоянным током азота в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,41 г, 0,00036 моль) и реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться, затем разбавляли этилацетатом. Разбавленную реакционную смесь промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4 и концентрировали, получая раствор в небольшом объеме ДМФ (примерно 2-3 мл).
- 44 019504
Добавляли воду, что приводило к образованию смолистого вещества на стенках колбы. Затем воду декаптировали, и твердые вещества растворяли в этилацетате. Раствор сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Продукт растирали с диэтиловым эфиром, получая 4(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин в виде белого порошка, который сушили в вакууме (1г, 60%).
Ή ЯМР (300 МН/, СОС13): δ 10,80 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,46 (с, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 3,61 (дд, 2Н), 0,98 (дд, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 316 (М+1).
Стадия 3. К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидина (0,050 г, 0,00016 моль) в АСN (1 мл, 0,02 моль) добавляли гекс-2-еннитрил (0,100 г, 0,00105 моль) (в виде смеси цис- и транс-изомеров), с последующим добавлением ДБУ (60 мкл, 0,0004 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. АСN удаляли в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате, и промывали 1,0Ν НС1, насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (0-70% Е!ОАс/гексан), получая 56 мг продукта, который перемешивали со смесью 1:1 ТФУК/ДХМ в течение 1 ч и растворители упаривали. Полученный продукт перемешивали с метанолом (4 мл, 0,1 моль), содержащим этилендиамин (0,1 мл, 0,001 моль), в течение ночи. Растворитель упаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС№/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК), получая 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гексаннитрил в виде трифторацетатной соли. При желании были выделены энантиомеры по существу в чистом виде с помощью описанного выше для примера 61 способа А.
Ή ЯМР (300 МН/, (Ό'ΌΙ)): δ 8,93 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 4,874,77 (м, 1Н), 3,26-3,05 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,86 (м, 1Н), 1,40-1,10 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н). Массспектр (Е8): 281 (М+1).
Пример 67. (3В)- и (38)-3-Циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрил
Стадия 1. (2Е)- и (2Ζ)-3-Циклопентилакрилонитрил К 1,0М раствору трет-бутоксид калия в ТГФ (235 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (39,9 мл, 0,246 моль) в ТГФ (300 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим охлаждением до 0°С, при этом в данный момент добавляли по каплям раствор циклопентанкарбальдегида (22,0 г, 0,224 моль) в ТГФ (60 мл). Баню убирали и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 64 ч. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, водный слой экстрагировали тремя порциями эфира, а затем двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь, содержащую 24,4 г изомерных олефинов, которую использовали без дополнительной очистки (89%).
1Н ЯМР (400 МН/, СОС13): δ 6,69 (дд, 1Н, транс-олефин), 6,37 (т, 1Н, цис-олефин), 5,29 (дд, 1Н, транс-олефин), 5,20 (д, 1Н, цис-олефин), 3,07-2,95 (м, 1Н, цис-продукт), 2,64-2,52 (м, 1Н, транс-продукт), 1,98-1,26 (м, 16Н).
Стадия 2. (3В)- и (38)-3-Циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (15,0 г, 0,047 6 моль) в АСN (300 мл) добавляли 3-циклопентилакрилонитрил (15 г, 0,12 моль) (в виде смеси цис- и транс-изомеров), с последующим добавлением ДБУ (15 мл, 0,10 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. АСN упаривали. Смесь разбавляли этилацетатом, и раствор промывали 1,0Ν НС1. Водный слой опять экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент этилацетата в гексанах), получая вязкий прозрачный сироп, который растворяли в этаноле и упаривали несколько раз для удаления этилацетата, получая 19,4 г рацемического аддукта (93%). Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ, (ОЭ-Н, 15% этанол/гексаны) и использовали по отдельности на следующей стадии для образования соответствующего им конечного продукта. Было установлено, что конечные продукты (см. стадия 3), происходящие из каждого из разделенных энантиомеров, являются активными ингибиторами 1АК, однако конечный продукт, полученный из второго пика на препаративной ВЭЖХ, был более активен, чем его энантиомер.
- 45 019504
Ή ЯМР (300 МН/, СПС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,26 (дт, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,67-2,50 (м, 1Н), 2,03-1,88 (м, 1Н), 1,80-1,15 (м, 7Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 437 (М+1).
Стадия 3. К раствору 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (6,5 г, 0,015 моль, В или 8 энантиомер, выделенный, как указано выше) в ДХМ (40 мл) добавляли ТФУК (16 мл) и эту смесь перемешивали в течение 6 ч. Растворитель и ТФУК удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и концентрировали с использованием роторного испарителя еще два раза для удаления максимально возможного количества ТФУК. После этого остаток перемешивали с зтилендиамином (4 мл, 0,06 моль) в метаноле (30 мл) в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду и продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюирование градиентом метанол/ДХМ). Полученную смесь дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСНН2О, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая продукт (2,68 г, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,11 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,53 (дт, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н), 1,68-1,13 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8): 307 (М+1).
Дополнительные аналоги, приведенные в следующих таблицах были получены способами, аналогичными описанным, например, в примерах 61 и 65, с использованием различных исходных веществ, таких как различные α,β-ненасыщенные нитрилы на стадии 3. Выделение, по существу, чистых энантиомеров осуществляли с помощью хиральных способов разделения (А-Е), описанных выше перед табл.4. Когда продукт выделяли в виде свободного амина, продукт после удаления защитной группы очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСН/Н2О, содержащей 0,15% ΝΗ.-ОН) вместо препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСН/Н2О, содержащей 0,1% ТФУК). Это упомянуто как модификация С. Результаты суммированы в табл. 5 в соответствии со следующей структурой.
Таблица 5
Пример № Название К' , К Массспектр (М+Н) Способ получения и хирального разделения
66 Трифторацетатная соль (ЗВ) -3- [4- (7Нпирроло [2, 3-<3] пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутаннитрила и трифторацетатная соль (35)-3- [4- (7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутаннитрила Ме, Н 253 Пример 65 Способ А
67 (ЗН)-З-циклопентил-З- [4 -(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1- ил]пропаннитрила и трифторацетатная соль (35)-З-циклолентил-З-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1- ил]пропаннитрил Αλ 307 Пример 67
68 Трифторацетатная соль 2метил-3- [4- (7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила И, Ме 253 Пример 65 Не разделяли
68а (ЗЯ) -3- [4- (7Нпирроло [2,З-ά] пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]лентаннитрил и (35) -3- [4- (7Нпирроло[2, З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]лентаннитрил ВС, н 267 Пример 65, модификация <3 способ Е
68Ь (ЗВ)-5-мегил-З-[4-(7Нпирроло [ 2, 3 - ά] пиримидин 4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гексаннитрил и (35)-5-метил-З-[4-(7Нпирроло [2, З-ά] пиримидин4-ил)-кН-пиразол-1ил]гексаннитрил 295 Пример 65, модификация <3 способ А
- 46 019504
68с (ЗЮ-3-циклогексил-3-[4(7н-пирроло(2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1- ил]лропаннитрил {35) -З-циклогексил-З- [4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил}-1НпираЗол-1- ил1лропаннитрил 321 Пример 65, модификация С способ А
68ά {ЗЮ-4-циклолропил-З-[4(7Н-пирроло[2,3с1] пиримидин-4-ил) -1Нпиразол-1-ил]бутаннитрил и (33)-4-ииклолропил-З-[4(7Н-пирроло[2,3ά)пиримидин-4-ил)-ΐΗпиразол-! -ил]бутаннитрил 279 Пример 65, модификация 3 способ Е
Пример 69. Трифторацетатная соль 4-{1-[(18)-1-метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидина и трифторацетатная соль 4-{1-[(1К)-1-метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидина
Раствор 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,050 г, 0,00016 моль) в ДМФ (2 мл, 0,02 моль) охлаждали на ледяной бане и к нему добавляли гидрид натрия (0,013 г, 0,00032 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением 2-бромпентана (0,030 мл, 0,00024 моль). Охлаждающую баню затем удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и в это время добавляли следующую порцию 2-бромпентана (0,015 мл, 0,00012 моль). Через 45 мин добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток перемешивали с ТФУК (3 мл, 0,04 моль) и ДХМ (3 мл, 0,05 моль) в течение 3,5 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем перемешивали с ΝΗ4ΟΗ (1,5 мл) в МеОН (4 мл) в течение 16 ч. Растворитель упаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΆΟΝ/Η2Ο, содержащей 0,1% ТФУК), получая 4-[1-(1-метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин в виде трифторацетатной соли (25 мг, 44%).
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 4,634,50 (м, 1Н), 2,07-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,58 (д, 3Н), 1,38-1,09 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8): 256 (М+1).
Выделение, по существу, чистых энантиомеров проводили путем разделения рацемического свободного основания (выделено колоночной флэш-хроматографией после удаления защитной группы, элюирование градиентом МеОН/ДХМ) с использованием ВЭЖХ (ΟΌ-Η, элюирование 5% изопропанол/гексаны).
Пример 69а. 4-Метил-4-[4-(7Н-пирроло [2,3-с1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил
Стадия 1. Этил 3-метил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаноат.
Раствор 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (12,1 г, 0,0384 моль), этиловый эфир 3-метил-2-бутеновой кислоты, (16,0 мл, 0,115 моль) и ДБУ (14,3 мл, 0,0959 моль) в ΆСN (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (15,5 г, 91%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,83 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,03 (кв., 2Н), 3,54 (дд, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 1,80 (с, бН), 1,13 (т, 3Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н). Массспектр (Е8) : 444 (М+1).
- 47 019504
Стадия 2. 3-Метил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин]-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] бутан- 1-ол.
К раствору этил 3-метил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаноата (15,4 г, 0,0347 моль) в ТГФ (151 мл) при -78°С добавляли по каплям 1,00М диизобутилалюминийгидрид в ДХМ (84,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до -10°С. Смесь гасили водой, затем обрабатывали тетрагидратом тартрата калия-натрия и водой. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая целевой продукт (13,8 г, 99%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,83 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,65 (дд, 2Н), 3,54 (дд, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 402 (М+1).
Стадия 3. 3 -Метил-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутан-1 -ол.
Раствор 3 -метил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]бутан-1-ола (13,8 г, 0,0344 моль) в ТФУК (20 мл) перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме, и остаток перемешивали в течение 2 ч в смеси метанола (30 мл), гидроксида аммония (30 мл) и этилендиамина (8 мл). Смесь затем концентрировали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали несколькими порциями 15% ГРЛ/СН2С12. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 20 г белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с простым эфиром и продукт выделяли фильтрованием, получая продукт в виде белого твердого вещества (7,75 г, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,99 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 3, 66 (т, 2Н), 2,72 (ушир.с, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 1,74 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 272 (М+1).
Стадия 4. 3-Метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутилметансульфонат.
Раствор 3-метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутан-1-ола (6,61 г, 0,0244 моль) в ДХМ (300 мл) при 0°С обрабатывали ТЕА (3,74 мл, 0,02 68 моль), а затем метансульфонилхлоридом (2,07 мл, 0,0268 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая целевой продукт (4,9 г, 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,45 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,85 (т, 1Н), 1,75 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 254 (М-СН38О3Н+1).
Стадия 5. 4-Метил-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил.
3-метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил метансульфонат (2,97 г, 8,50 ммоль), ДМФ (120 мл) и цианид натрия (6,21 г, 0,127 моль) распределяли поровну в шесть сосудов для микроволновой печи емкостью 20 мл, каждый из которых нагревали в микроволновом реакторе в течение 4000 с при 125°С. Содержимое ампул объединяли и разбавляли 400 мл воды и экстрагировали пятью порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая целевой продукт (1,40 г, 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,52 (ушир.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 2,38 (дд, 2Н), 2,16 (дд, 2Н), 1,73 (с, 6Н). Масс-спектр (Е8): 281 (М+1).
Аналоги в табл.5а получали в соответствии с вышеуказанным способом, описанным для примера 69а. Для примера 69Ь использовали сопряженный акцептор и получали, как описано в публикации Реткш Тгапк 1, 2000, (77), 2968-2976, и стадии 4 и 5 проводили до стадии 3.
Таблица 5 а
Пример Ν· Структура Название Массспектр (М+Н)
69Ь Ν-Ν 3-1-[4 -(7Н-Пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1^ ил]циклопропилпропаннитрил 279
69с \ /—0Ν Ν-Ν 145)- и (4Р.)-4-[4 (7Н- Пирроло(2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-*1-ил] пентаннитрил 267
- 48 019504
Пример 691. 3-Метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрил
Ν-Ν
Стадия 1. Сенеционитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (2,0 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (0,33 мл, 2,06 ммоль) в ТГФ (4 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем повторно охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ацетон (0,20 мл, 2,81 ммоль). Охлаждающую баню затем удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки (339 мг, 67%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЛС13): δ 5,10 (ушир.с, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаненитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-1]пиримидина (0,216 г, 0,684 ммоль) в ΑΓΉ (4 мл, 0,08 моль) добавляли неочищенный сенеционитрил (0,111 г, 1,37 ммоль), с последующим добавлением ДБУ (200 мкл, 0,002 моль) и полученную смесь нагревали при
60°С в течение 23 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и АСН упаривали. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали разбавленной НС1 и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) давала целевой продукт.
Ή ЯМР (300 МГц, 16-ДМСО): δ 8,83 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,54 (дд, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 1,84 (с, 6Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н). Масс-спектр (Ε8): 397 (М+1).
К раствору этого продукта в ДХМ при 0 °С добавляли количество ТФУК, достаточное для заполнения 20% от общего объема. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч и 15 мин. Растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали с метанолом (10 мл) и этилендиамином (0,4 мл, 0,006 моль) в течение ночи. Растворитель упаривали и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (С18 колонка элюирование градиентом смеси АСНН2О, содержащей 0,15% НН4ОН), получая продукт (25 мг, 14%).
Ή ЯМР (300 МГц, 16-ДМСО): δ 12,08 (с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 1,73 (с, 6Н). Масс-спектр (Ε8): 267 (М+1).
Примеры 69е и 69£ в табл. 5Ь были получены способом, аналогичным описанному выше для примера 691, с использованием ненасыщенных нитрилов, полученных или в соответствии с опубликованными в литературе способами или способом, описанным на стадии 1.
Таблица 5Ь
Пример Структура Название Масс-спектр (М+Н)
69е Ν-Ν 2-Зтил-З- | 4- ( 7Н-пирролс [2, 3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол-1- 295
СО ил]пентаннитрил
еэг С· Ν-Ν 1- [ 4-(7Н-Пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-ΊΗ-пиразол-1- 265
ил)ииклопропилацетснитрил
а
Дополнительные аналоги были получены способами, аналогичным описанному выше для примера 69, с использованием различных исходных веществ, таких как альтернативные бромиды или мезилаты для стадии нуклеофильного замещения. Когда свободный амин получали в качестве продукта, продукт очищали после удаления защитной группы либо с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование 5% метанола в ДХМ) или препаративной ВЭЖХ (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСНН2О, содержащей 0,15% НН4ОН). Результаты суммированы для соединений, перечисленных в табл.6.
- 49 019504
;γ)
Таблица 6
Пример № Название Масс-спектр (М+Н)
70 4-1 ( (2й) -Г)ирролидин-2илметил] -1Нлиразол-4-ил-7Н-пирроло(2, 3ά 1 пиримидин 269
71 4-1 ί (2Ю -1- (Метилсульфанил)пирролидин-2ил]метил-1Н-пиразол-4-2-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин Оу ЙОгМе 347
73 Трифторацетатная соль этил 2-метил2-[4-ПН-пирроло12,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]лропаноата “γΤ· о 300
Пример 74. (2Ζ)-3-Циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]акрилонитрил
Стадия 1. 3-Циклопентилпроп-2-иннитрил.
К раствору циклопентилацетилена (0,50 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (2,23 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин с последующим добавлением по каплям фенилцианата (0,70 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. В реакционную смесь выливали 6Ν №1ОН, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракты промывали 6Ν №1ОН и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, декантировали и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (600 мг, 95%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,81-2,68 (м, 1Н), 2,07-1,54 (м, 8Н).
Стадия 2. (2Ζ)-3 -Циклопентил-3 -[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] акрилонитрил.
К смеси 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (0,40 г, 1,2 ммоль) и 3-циклопентилпроп-2-иннитрила (0,30 г, 2,5 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли карбонат калия (0,09 г, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 35 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором соли, и водную часть экстрагировали тремя объемами этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (290 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,98 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 3,64-3,55 (м, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 2,13-2,01 (м, 2Н), 1,83-1,66 (м, 4Н), 1,57-1,46 (м, 2Н), 0,91 (т, 2Н), -0,07 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 435 (М+1).
Стадия 3. (2Ζ)-3 -Циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]акрило нитрил.
Раствор (2Ζ)-3 -циклопентил-3 - [4-(7 - [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -б] -пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]акрилонитрила (0,030 г, 0,069 моль) в ДХМ (3 мл) и ТФУК (2 мл) перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме и продукт перемешивали с ТГФ (1,5 мл), гидроксидом натрия, 50% водный раствор (0,75 мл), и водой (0,75 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали, добавляя по каплям конц. НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСК/Н2О, содержащей 0,15% КН4ОН), получая целевой продукт (16 мг, 76%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 9,08 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,76-1,48 (м, 6Н). Масс-спектр (Е8): 305 (М+1).
- 50 019504
Пример 75. 3-Циклопентилиден-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Стадия 1. 3-Циклопентилиден-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
К суспензии 3-циклопентилпроп-2-иннитрила (0,4 г, 0,003 моль) в АСN (10 мл) добавляли 4-(1Нпиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (0,53 г, 1,7 ммоль) и ДБУ (0,33 мл, 2,2 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и разбавленной НС1. Водную часть отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали разбавленной НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (540 мг, 74%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,54 (дд, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,85 (дддд, 2Н), 1,73 (дддд, 2Н), 0,91 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 435 (М+1).
Стадия 2. 3-Циклопентилиден-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3-циклопентилиден-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,030 г, 0,069 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФУК (2 мл) перемешивали в течение 1 ч. Растворители упаривали в вакууме и продукт перемешивали с гидроксидом натрия, 50% водный раствор (0,75 мл), и водой (0,75 мл) и ТГФ (1,5 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали, добавляя по каплям концентрированную НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС№Н2О, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая целевой продукт (7 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 12,23-12,01 (ушир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,76 (дддд, 2Н), 1,65 (дддд, 2Н). Масс-спектр (Е8): 305 (М+1).
Пример 76. Трифторацетатная соль 3-метил[5-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил] аминопропаннитрила \ /—ΟΝ м—ζ
Стадия 1. 4-(1,3-Тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
4-Хлор-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин (3,00 г, 0,0106 моль) и
1,3-тиазол (7,50 мл, 0,106 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (40,0 мл). Раствор распределяли на равные порции в четыре сосуда по 20 мл для микроволнового облучения. В каждый реакционный сосуд затем добавляли ацетат калия (0,777 г, 7,93 ммоль) с последующим добавлением тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (0,60 г, 2,1 ммоль). Каждый реакционный сосуд нагревали при 200°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционные смеси объединяли и большую часть растворителя удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ДХМ, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной флэшхроматографией (этилацетат/гексаны) давала целевой продукт (2,25 г, 64%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,99 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,56 (дд, 2Н), 0,93 (дд, 2Н), -0,05 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 333 (М+1).
Стадия 2. 4-(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (0,860 мл) добавляли по каплям к охлажденному до -78°С раствору 4-(1,3-тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (550 мг, 0,0016 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим медленным добавлением четырехбромистого углерода (658 мг, 0,00198 моль) в виде раствора в ТГФ (10 мл). Через 30 мин смесь гасили небольшим количеством насыщенного раствора хлорида аммония, разбавляли
- 51 019504 простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. Остаток, полученный после фильтрования и концентрирования, очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (387 мг, 57%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,85 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,55 (дд, 2Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,05 (с, 9Н). Масс-спектр (Εδ): 411, 413 (М+1).
Стадия 3. 4-(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
Раствор 4-(2-6ром-1,3-тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (370 мг, 0,90 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) и ТФУК (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь затем концентрировали, повторно растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли этилендиамин (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ДХМ (10 мл), и выпавший осадок выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ДХМ, получая целевой продукт (182 мг, 72%).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 8,74 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н). Масс-спектр (Εδ): 281, 283 (М+1).
Стадия 4. 3-Метил[5-(7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]аминопропаннитрил.
Раствор 4-(2-бром-1,3-тиазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (31 мг, 0,11 ммоль) и 3(метиламино)пропионитрил (103 мкл, 0,00110 моль) в ДМФ (1,0 мл, 0,013 моль) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/массспектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси ЛСN/Н2О, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ) и еще раз с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси ЛСN/Η2Ο, содержащей 0,1% ТФУК), получая целевой продукт в виде трифторацетатной соли (30 мг, 68%).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 12,25 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,20 (с, 3Н)1 2,94 (т, 2Н). Масс-спектр (Εδ): 285 (М+1).
Пример 77. (3δ)- и (3К)-3-[5-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]гексаннитрил
Стадия 1. №Метокси-Ы-метилбутанамид.
К смеси бутановой кислоты (1,01 г, 0,0115 моль) и гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (1,12 г, 0,0115 моль) в ДХМ (50 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфония (5,6 г, 0,013 моль) и ΤΕΑ (3,2 мл, 0,023 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (простой эфир/гексаны).
Растворитель удаляли (235 мбар/40°С), получая продукт (1,33 г, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,68 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,40 (т, 2Н), 1,74-1,59 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н).
Стадия 2. 1-[5-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол2-ил]бутан-1-он.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (878 мкл) добавляли медленно по каплям к охлажденному до -78°С раствору 4-(1,3-тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (501 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (20 мл). Через 45 мин добавляли Ν-метокси-Ы-метилбутанамид (0,360 г, 2,74 ммоль). Реакцию проводили при -78°С в течение 30 мин, и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) получали продукт (235 мг, 42%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,93 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 3,56 (дд, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 1,92-1,77 (м, 2Н), 1,05 (т, 3Н), 0,93 (дд, 2Н), -0,05 (с, 9Н). масс-спектр (Εδ): 403 (М+1).
Стадия 3. (2Е)- и (22)-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-
1,3-тиазол-2-ил]гекс-2-еннитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (0,605 мл) в ТГФ (4,0 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (0,102 мл, 0,634 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли по каплям раствор 1-[5-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бутан-1-она (232 мг, 0,576 ммоль) в ТГФ (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и неочищенную смесь затем адсорбировали силикагелем и очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны),
- 52 019504 получая продукт в виде смеси изомеров олефина (225 мг, 92%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13), основной изомер: δ 8,89 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,56 (дд, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 1,88-1,72 (м, 2Н), 1,08 (т, 3Н), 0,93 (дд, 2Н), -0,07 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 426 (М+1).
Стадия 4. (38)- и (3В)-3-[5-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-
1,3-тиазол-2-ил] гексаннитрил.
Моногидрат ацетата меди (0,7 мг, 0,004 ммоль) и (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин) (2 мг, 0,004 моль) смешивали в толуоле (0,24 мл). Добавляли РМН8 (30 мкл). Смесь перемешивали в течение 2 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением (2Е)-3-[5-(7-[2-(триметилсилил) этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]гекс-2-еннитрила (51 мг, 0,12 моль) в толуоле (0,24 мл) и, наконец, трет-бутиловый спирт (0,043 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную смесь очищали непосредственно колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (39 мг, 7 6%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,87 (§8 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,603,46 (м, 3Н), 2,99-2,82 (м, 2Н), 2,05-1,89 (м, 2Н), 1,50-1,34 (м, 2Н), 0,97 (т, 3Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 428 (М+1).
Стадия 5. (38)- и (3В)-3-[5-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]гексаннитрил ТФУК (1,0 мл) добавляли к раствору 3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]гексаннитрила (36 мг, 0,084 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и повторно растворяли в метаноле (3 мл), к которому добавляли этилендиамин (0,1 мл). Через 2 ч реакционного времени смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСНЩО, содержащей 0,15% №Н4ОН), получая целевой продукт (10 мг, 40%). !Н ЯМР (300 МГц, СПС1;) : δ 9,96 (ушир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 6,906,86 (м, 1Н), 3,59-3,44 (м, 1Н), 3,01-2,82 (м, 2Н), 2,06-1,87 (м, 2Н), 1,51-1,34 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н). Массспектр (Е8): 298 (М+1).
Пример 78. (3В)- и (38)-3-Циклопентил-3-[5-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил] пропаннитрил
К раствору (2Е)- и (22)-3-циклопентил-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]акрилонитрила (199 мг, 0,440 ммоль) (получен, например, как в примере 77, стадии 1-3) в смеси этанола (10 мл) и этилацетата (10 мл) добавляли каталитическое количество 10% палладия на угле. Смесь перемешивали при комнатной температуре при одной атмосфере водорода в течение ночи. Затем смесь подвергали давлению Н2 в 50 ф/кв.дюйм до завершения реакции. Фильтрование и удаление растворителя давали масло, которое растворяли в ДХМ (4 мл) и ТФУК (1 мл). Раствор перемешивали до тех пор, пока не израсходовалось исходное вещество, и затем смесь концентрировали и повторно растворяли в метаноле (3 мл), к которому добавляли этилендиамин (0,4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС№ЩО, содержащей 0,15% NН4ОН), получая целевой продукт (36 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 10,44 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 3,34 (дт, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,44-2,31 (м, 1Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, 5Н), 1,40-1,24 (м, 2Н). Массспектр (Е8): 324 (М+1).
Следующие соединения в табл.5с были получены (в виде рацемических смесей), как описано в примерах 77, 78 или 86, как указано в следующей таблице, с использованием различных амидов Вейнреба (как получено в примере 77, стадия 1):
Таблица 5с
Пример № Название И Массспектр (М+Н) Способ получения
79 5-Метил-З-[ 5 - (7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол2-ил)гексаннитрил 312 Пример 77
80 3-Пиридин-3-ил-3-[5-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1ι З-тиазол-2ил]пропаннитрил 333 Пример 78
81 3-(5-Бромпиридин-З-ил)-3-(5{7Н-лирроло(2, 3-сЦпиримидин4-ил)-1,З-тиазол-2ил]пропаннитрил л 411,413 Пример 77
82 5-2-Циано-1-[5-(7Нпирроло[2,З-ά] пиримидин-4ил)-1,З-тиазол-2ил)этилникотинонитрил СЫ νό 358 Пример 77, до стадии 4, затем пример 431, за исключением очистки, затем пример 77, стадия 5
83 3-(5-(7н-Пирроло[2,3сП пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол2-ил]бутаннитрил Ме 270 Пример 86, стадия 3, подвергали условиям примера 77, стадии 4 и 5
83А З-Пиридин-4-ил-З-[5-(7Нпирроло [2, 3-с1 ] пиримидин-4ил)-1, З-тиаэол-2ил] пропаннитрил νθ 333 Пример 78
83В Трифтораиетатнал соль 4-2циано-1-[5-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол2-ил)этилпиридин-2карбонитрила Ж™ 358 Пример 77, до стадии 3, затем пример 431, за исключением очистки, затем пример 78, очищено методом препаративной ВЭЖХ/массспектрометр ИИ с использованиеем смеси Η2Ο/ΑΟΝ, содержащей о,1% тфук
83С З-Пиридин-2-ид-З-[5-(7Нпирроло[2,З-ό)пиримидин-4ил}-1,3-тиазол-2ил)пропаннитрил ж 333 Пример 78
Пример 84. (28) - и (2В)-2-[5-(7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]пентаннитрил
Стадия 1. (28)- и (2В)-2-[5-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1,3 -тиазол-2-ил] пентаннитрил.
К смеси 1-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]бутан-1-она (получен как в примере 77) (101 мг, 0,251 ммоль) и п-толилсульфонилметил изоцианида (147 мг, 0,753 ммоль) в смеси ДМСО (5,0 мл) и этанола (61 мкл) добавляли 1,0М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (753 мкл). Смесь затем нагревали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония, а затем воды. Продукт экстрагировали простым эфиром, и экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. С помощью колоночной
- 54 019504 флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) получали продукт (39 мг, 25%).
Ή ЯМР (400 МГц, СВС13), δ 8,88 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,71-1,57 (м, 2Н), 1,03 (т, 3Н), 0,93 (дд, 2Н). Масс-спектр (Е8): 414 (М+1).
Стадия 2. (28)- и (2В)-2-[5-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]пентаннитрил.
Раствор 2-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]пентаннитрила (59 мг, 0,093 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФУК (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем концентрировали, и остаток затем растворяли в метаноле (3 мл), к которому затем добавляли этилендиамин (0,3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси ΑСN/Н2О, содержащей 0,15% ИН4ОН), получая целевой продукт (20 мг, 76%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 9,66 (ушир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 2,23-2,12 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,04 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8): 284 (М+1).
Пример 85. (48)- и (4В)-4-[5-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]гептаннитрил
К раствору триэтилфосфонацетата (188 мг, 0,838 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) при 0°С добавляли 1,0М трет-бутоксид калия в ТГФ (840 мкл). Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры с последующим охлаждением до 0°С, и в этот момент добавляли 1-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бутан-1-он (получен как в примере 77) (225 мг, 0,559 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, в этот момент гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии получали продукт в виде смеси изомеров олефина (222 мг, 84%). Масс-спектр (Е8): 473 (М+1).
Этил 3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил] гекс-2-еноат в виде смеси (2Е)- и (22)-изомеров (222 мг, 0,470 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли каталитическое количество 10% Рб-С. Смесь перемешивали в атмосфере водорода, обеспечиваемой из баллона, в течение 16 ч. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали целевой продукт (201 мг, 90%). Масс-спектр (Е8):475 (М+1).
К раствору этил 3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3тиазол-2-ил]гексаноата (201 мг, 0,423 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при -78°С добавляли 1,00М раствор диизобутилалюминийгидрида в ДХМ (1,06 мл). Смесь оставляли нагреваться до -10°С медленно в течение 1,5 ч, с последующим добавлением тетрагидрата тартрата калия-натрия, воды и простого эфира. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительно этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт (17 6 мг, 96%). Масс-спектр(Е8): 433 (М+1).
Раствор 3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]гексан-1-ола (88 мг, 0,20 ммоль) в ТФУК (2 мл) перемешивали в течение 30 мин. ТФУК затем упаривали и остаток перемешивали в метаноле (2 мл), содержащем этилендиамин (0,2 мл) и каплю воды в течение 30 мин. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АС№П2О, содержащей 0,15% ИН4ОН) давала целевой продукт (36 мг, 58%). Массспектр (Е8): 303 (М+1).
К смеси 3-[5-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил] гексан-1-ола (36 мг, 0,12 ммоль) и ТЕА (19,9 мкл, 0,143 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0 °С добавляли метансульфонилхлорид (11,0 мкл, 0,143 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, раствор концентрировали и растворяли в ДМСО (1,6 мл) и добавляли цианид натрия (23 мг, 0,48 ммоль). Смесь затем нагревали при 125 °С в микроволновой печи в течение 30 мин. Смесь затем очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ/массспектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСN/Н2Ο, содержащей 0,15% NН4ΟН), получая целевой продукт (10 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 9,37 (ушир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 3,34-3,25 (м, 1Н), 2,47-2,30 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 1,95-1,71 (м, 2Н), 1,44-1,31 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8): 312 (М+1).
Пример 86. 3-[5-(7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил] пентандинитрил
- 55 019504
Стадия 1. №Метокси-2-[(4-метоксибензил)окси]-№метилацетамид.
К смеси [(4-метоксибензил)окси]уксусной кислоты (Вюогдашс аий Мей1ста1 Сйет1к!гу Ье!!егк, 2001, рр. 2837-2841) (6,86 г, 0,0350 моль) и гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (3,41 г, 0,0350 моль) в ДХМ (100 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (17 г, 0,038 моль) с последующим добавлением ТЕА (9,7 мл, 0,070 моль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем промывали водой, 0,5М НС1, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (простой эфир/гексаны) получали целевой продукт (5,75 г, 69%).
Стадия 2. 2-[(4-Метоксибензил)окси]-1-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4 -ил) -1,3 -тиазол-2 -ил] этанон.
К раствору 4-( 1,3-тиазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина (2,12 г, 6,38 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (3,06 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли №метокси-2-[(4-метоксибензил) окси]-№метилацетамид (2,29 г, 9,56 ммоль). Реакцию продолжали в течение 30 мин с последующим добавлением при -78°С, затем охлаждающую баню убирали и реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали простым эфиром. Экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (2,16 г, 66%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13), δ 8,93 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (дд, 2Ь), 0,93 (дд, 2Н), -0,05 (с, 9Н). Массспектр (Е8): 511 (М+1).
Стадия 3. (2Е)- и (2Ζ)-4-[(4-Метоксибензил)окси]-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бут-2-еннитрил.
К раствору 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (4,44 мл) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (820 мг, 0,0046 моль). Баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли по каплям раствор 2-[(4-метоксибензил)окси]-1-[5-(7[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]этанона (2,16 г, 0,00423 моль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, и затем гасили небольшим количеством насыщенного раствора хлорида аммония, разбавляли простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии, элюирование градиентом от 0 до 35% этилацетата в гексанах, давала целевой продукт в виде смеси изомеров олефина примерно в равном количестве (1,76 г, 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 8,90 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,31 (дд, 2Н), 6,92 (дд, 2Н), 6,90 (дд, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 5,70 (с, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 4,64 (с, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (дд, 2Н), 3,55 (дд, 2Н), 0,96-0,90 (м, 4Н), -0,05 (с, 9Н), -0,054 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 534 (М+1).
Стадия 4. 4-[(4-Метоксибензил)окси]-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бутаннитрил (2Е)- и (2Ζ)-4-[(4-Метоксибензил)окси]-3-[5-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бут-2-еннитрил (880 мг, 1,6 ммоль) растворяли в смеси этанола (20 мл) и этилацетата (20 мл). Добавляли каталитическое количество 10% Рй-С. Смесь встряхивали при давлении водорода 50 Р81 (фт/кв.дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт (0,85 г, 99%). Масс-спектр(Е8):536(М+1).
Стадия 5. 3-[5 -(7Н-Пирроло [2,3 -й] пиримидин-4-ил) -1,3 -тиазол-2-ил] пентандинитрил.
4-[(4-Метоксибензил)окси]-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бутаннитрил (251 мг, 0,468 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали дихлордицианохиноном (ΌΩ0) (4 34 мг, 1,87 ммоль), затем водой (376 мкл). Через 1,5 ч, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и воду, и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
Раствор полученного выше 4-гидрокси-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]бутаннитрила в ДХМ (12 мл) при 0°С обрабатывали последовательно ТЕА (130 мкл, 0,94 ммоль) и метансульфонилхлоридом (73 мкл, 0,94 ммоль). Через 1 ч реакционного времени смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Экстракты промывали водой и
- 56 019504 насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток затем растворяли в ДМСО (5 мл) и добавляли цианид натрия (110 мг, 2,3 ммоль). Через 30 мин, смесь разбавляли водой, экстрагировали простым эфиром, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование и очистка колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны) давали целевой продукт (14 мг, 7%). Масс-спектр(Е8): 425 (М+1).
Раствор 3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2)3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]пентандинитрила (14 мг, 0,033 ммоль) в ДХМ (3 мл), содержащем ТФУК (0,6 мл), перемешивали в течение 4 ч. Смесь затем концентрировали и остаток растворяли в метаноле (2 мл), к которому затем добавляли этилендиамин (0,4 мл). Через 1 ч протекания реакции продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСN/Η2Ο, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая целевой продукт (6 мг, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО), δ 12,27 (ушир.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,17 (д, 4Н). Масс-спектр (Е8): 295 (М+1).
Пример 87. (3К)-3 -Циклопентил-3-[5 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-оксазол-2-ил]пропаннитрил и (38)-3-циклопентил-3-[5-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-оксазол-2-ил]пропаннитрил
Стадия 1. 4-( 1,3-Оксазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
Смесь 4-хлор-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,440 г, 1,55 ммоль), 1,3-оксазола (0,306 мл, 4,65 ммоль), ацетата калия (0,456 г, 4,65 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (0,179 г, 0,155 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (8,0 мл) нагревали при 200 °С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Большую часть растворителя удаляли в вакууме. Полученный остаток разбавляли ДХМ, фильтровали и концентрировали. С помощью колоночной флэшхроматографии (этилацетат/гексаны) получали продукт (330 мг, 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1з), δ 8,96 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 317 (М+1).
Стадия 2. Циклопентил[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-
1,3-оксазол-2-ил]метанон.
Раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 0,30 мл) добавляли медленно по каплям к охлажденному до -78°С раствору 4-(1,3-оксазол-5-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (140,0 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (10,0 мл). Через 20 мин добавляли 1,0М раствор дихлорида цинка в простом эфире (0,53 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 60 мин при 0°С. После этого добавляли иодид меди(1) (84 мг, 0,44 ммоль), и эту смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли циклопентанкарбонилхлорид (108 мкл, 0,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С дополнительно в течение 1 ч, с этого момента ее оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4ίΊ и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) получали продукт (97 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 8,96 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 2,23-1,56 (м, 8Н), 0,98 (т, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 413 (М+1).
Стадия 3. (3К)- и (38)-3-Циклопентил-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1,3-оксазол-2-ил]пропаннитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (0,355 мл) и ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (66 мг, 0,37 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли по каплям раствор циклопентил [5-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-оксазол-2-ил]метанона (1,40 Е2 мг, 0,338 ммоль) в ТГФ (2,0 мл). Через 3 ч протекания реакции смесь адсорбировали на силикагель и с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) получали целевой продукт в виде смеси изомеров олефина (89 мг, 60%). Масс-спектр(Е8):436(М+1).
К смеси моногидрата ацетата меди(1) (4,0 мг, 0,020 ммоль) и (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфина) (11 мг, 0,020 ммоль) в толуоле (0,40 мл, 0,0038 моль) добавляли ΡΜΗ8 (50 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение 25 мин при комнатной температуре с последующим добавлением (2Е)- и (2Ζ)-3-циклопентил-3-[5-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло-[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1,3оксазол-2-ил]акрилонитрила (88 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (0,40 мл) и затем трет-бутилового спирта (0,072 мл). После отсутствия взаимодействия при комнатной температуре в течение 16 ч дополнительно
- 57 019504 добавляли моногидрат ацетата меди(1) и (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин) (по 0,10 мольных эквивалента каждого) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Неочищенную смесь подвергали колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (21 мг, 23%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС1з), δ 8,96 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,60-2,40 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,85-1,15 (м, 7Н), 0,98 (т, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 438 (М+1).
Стадия 4. (3К)- и (38)-3-Циклопентил-3-[5-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1,3-оксазол-2ил]пропаннитрил.
Раствор 3-циклопентил-3- [5- (7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1,3-оксазол-2-ил]пропаннитрила (20,0 мг, 0,0457 ммоль) перемешивали с ТФУК (0,1 мл) в ДХМ (0,2 мл) в течение 6 ч. Растворитель удаляли, и полученный остаток перемешивали в течение ночи с этилендиамином (0,1 мл) в метаноле (0,2 мл). Растворитель удаляли в вакууме. Целевой продукт получали с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектр (колонка С18, элюирование градиентом смеси ^Ν/Η2Ο, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ) (5, 3 мг, 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13), δ 10,25 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,51-2,38 (м, 1Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,51 (м, 5Н), 1,441,30 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 308 (М+1).
Следующее соединение в табл.5й также было получено в виде рацемической смеси в соответствии со способом вышеуказанного примера 87.
Таблица 5й
Пример Ν· Структура Название К Масс-спектр (М+Н)
88 Ν=/ Цх0 03 О 3-[5-(7Нпирроло(2,3с1] пиримидин-4-ил) 1гЗ-оксазсл-2ил]гексаннитрил Рг 282
Пример 90. 5-(Метилтио)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил
Стадия 1. (2Е)-5-(Метилтио)пент-2-еннитрил.
К смеси [хлор (трифенил)фосфоранил]ΆСN (2,5 г, 0,0073 моль) в ТГФ (10 мл, 0,1 моль) при 0°С добавляли ТЕА (2,0 мл, 0,014 моль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Ледяную баню убирали на 30 мин, затем смесь повторно охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 3-(метилтио)пропанола (0,68 мл, 0,0072 моль) в ТГФ (1 мл, 0,02 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой х3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и растворитель удаляли с помощью роторного испарителя, получая 2,1 г практически белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с МТВЕ и фильтровали. Фильтрат промывали ΙΝ НС1, водой, насыщенным раствором Να4ΤΟ3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 0,62 г оранжевого масла (44% выход, транс:цис ~2 : 1).
Ή ЯМР для транс (400 МГц, СПС13), δ 6,68 (1Н, м); 5,14 (1Н, д); 2,6 (2Н, м); 2,55 (2Н, т); 2,1 (3Н, с).
Стадия 2. 5-(Метилтио)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил.
Смесь 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидина (0,30 г, 0,00095 моль), (2Е)-5-(метилтио)пент-2-еннитрила (0,28 г, 0,0016 моль) и ДБУ (45 мкл, 0,00030 моль) в ΆСN (3 мл, 0,06 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя, получая оранжевое масло. Неочищенное масло хроматографировали с использованием 30-70% этилацетата в гекасне, получая 0,35 г бесцветного масла (83% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13), δ 8,95 (1Н, с); 8,41 (1Н, с); 8,4 (1Н, с); 7,48 (1Н, д); 6,84 (1Н, д); 5,75 (2Н, В); 4,95 (1Н, ушир.); 3,6 (2Н, т); 3,1 (2Н, м); 2,58 (2Н, м); 2,28 (2Н, м); 2,1 (3Н, с); 1,99 (2Н, т); 0,0 (9Н, с).
- 58 019504
Масс-спектр (Е8): 443 (М+1).
Стадия 3. 5-(Метилтио)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил.
Раствор 5-(метилтио)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрила (0,35 г, 0,00079 моль) в ТГФ (4 мл, 0,05 моль) и 3,0М НС1 (НС1) в воде (4 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя, получая бледно-оранжевое масло. Масло перемешивали в этаноле (3 мл, 0,05 моль) и 8,0М гидроксиде аммония в воде (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом смеси АСN/Н2О, содержащей 0,15% КН4ОН), получая 125 мг белой пены. Белую пену растирали с МТВЕ (~1,5 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали и сушили, получая 80 мг продукта (32% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СВС13), δ 10,38 (1Н, с); 8,88 (1Н, с); 8,39 (1Н, с); 8,38 (1Н, с); 7,44 (1Н, д); 6,8 (1Н, д); 5,75 (2Н, с); 4,9 (1Н, ушир.); 3,05 (2Н, м); 2,5 (2Н, м); 2,23 (2Н, д); 2,1 (3Н, с). Масс-спектр (Е8): 313 (М+1).
Пример 91. 5 -(Метилсульфинил) -3-[4-(7Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] пентаннитрил
Раствор 5-(метилтио)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрила (0,065 г, 0,00021 моль) и перекиси водорода (0,022 мл, 0,00023 моль) в АСN (1 мл, 0,02 моль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом ВЭЖХ, получая 21 мг твердого вещества. Твердое вещество растирали с МТВЕ (1 мл)/ДХМ (10 капель). Твердое вещество фильтровали и промывали, получая 13 мг белого твердого вещества (20% выход), которое сушили при температуре от комнатной до 50°С в течение 2 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13), δ 9,95 (1Н, с); 8,85 (1Н5 с); 8,4 (2Н, м); 7,4 (1Н, д); 6,8 (1Н, с); 4,9 (1Н, ушир.); 3,15 (2Н, м); 3,0 (2Н, м); 2,8-2,5 (2Н, м); 2,6 (3Н, с). Масс-спектр (Е8): 329 (М+1).
Пример 92. 5-(Метилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрил
Раствор 5-(метилтио)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрила (0,040 г, 0,00013 моль) и перекиси водорода (0,5 мл, 0,005 моль) в АСN (1 мл, 0,02 моль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом ВЭЖХ, получая 16 мг белого стеклообразного/твердого вещества, которое растирали с Е(ОН (-0,8 мл), получая 13 мг белого твердого вещества (30% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13), δ 8,75 (1Н, с); 8,48 (1Н, д); 8,4 (1Н, д); 7,43 (1Н, д); 6,8 (1Н, с); 5,0 (1Н, ушир.); 3,4 (2Н, м); 3,2-3,0 (2Н, м); 2,8-2,5 (2Н, м); 2,95 (3Н, с). Масс-спектр (Е8): 345 (М+1).
Пример 93. 4,4,4-Трифтор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]бутиронитрил
Стадия 1. 4,4, 4-Трифтор-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрил.
Смесь 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (6,9 г, 0,022 моль), (2Е)-4,4,4-трифторбут-2-еннитрила (2,8 г, 0,023 моль) и ДБУ (0,18 мл, 0,0012 моль) в АСN (70 мл, 1 моль) перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат удаляли с использованием роторного испарителя, получая оранжевое масло. Неочищенное масло хроматографировали с использованием 20-50% этилацетата в гексане, получая 9,1 г твердого вещества/масла (96% выход). Отдельный энантиомер (пик 2) отделяли методом хиральной колоночной хроматографии (ОЭ-Н колонка, 30%Е1ОН/гексан) в виде зеленоватого твердого/стеклообразного вещества (3,3 г, 32% выход).
- 59 019504
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 8,93 (1Н, с); 8,46 (1Н, с); 8,45 (1Н, с); 7,5 (1Н, д); 6,85 (1Н, д); 5,75 (2Н, с); 5,2 (1Н, м); 3,6 (2Н, т); 3,7-3,3 (2Н, м); 1,99 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (Εδ): 438 (М+1).
Стадия 2. 4,4,4-Трифтор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]бутиронитрил.
Раствор 4,4,4-трифтор-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрила (3,1 г, 0,0071 моль) со стадии 1 в ТГФ (35 мл, 0,43 моль) и 3,0М НС1 в воде (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя, получая зеленовато-оранжевое масло/стекло. Масло перемешивали с этилацетатом и насыщенным раствором NаΗСΟ3 (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором соли и упаривали с использованием роторного испарителя, получая маслообразный/стеклообразный остаток. Остаток перемешивали в этаноле (20 мл, 0,3 моль) и 8,0М гидроксиде аммония в воде (10 мл) в течение выходных дней. Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя, получая бледно-оранжевую пену/твердое вещество. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием 0-7% МеОН/ДХМ, 0-0,7% ЯН4ОН, получая 3 г бледно-оранжевой пасты/твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ΕΏΗ, получая 1,6 г не совсем белых кристаллов (74% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ 12,2 (1Н, с); 8,95 (1Н, с); 8,7 (1Н, с); 8,5 (1Н, с); 7,63 (1Н, д); 6,96 (1Н, д); 6,01 (1Н, м); 3,7 (2Н, м). Масс-спектр (Εδ): 306 (М+1).
Следующие соединения в табл. 5е были получены, как указано в колонке, помеченной Получение пример №
Пример 97. 3-(2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)циклопентанкарбонитрил трифторацетат
Ν-Ν
Стадия 1. 3-(Диметоксиметил)циклопентанкарбальдегид.
В 3-горлой круглодонной колбе 2-норборнен (5,500 г, 0,05841 моль) растворяли в ДХМ (198,0 мл) и метаноле (38,5 мл) и охлаждали до -78°С. Через реакционную смесь пропускали озон до того момента, пока она не приобретала синюю окраску и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем через смесь пропускали азот в течение 20 мин и добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,95 г, 0,0055 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 20°С и перемешивали в течение 90 мин. В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (1,67 г, 0,0199 моль) и полученную смесь перемешивали при 20°С в
- 60 019504 течение 30 мин и добавляли диметилсульфид (9,4 мл, 0,13 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и упаривали с использованием роторного испарителя до объема ~50 мл. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Μ§8Ο4), и упаривали в вакууме. Реакционную смесь перегоняли при 135°С (температура бани) в высоком вакууме, получая продукт (7,5 г) в виде смеси диастереомеров в соотношении ~2:1. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1з), δ 9,64 и 9,62 (д, 1Н), 4,15 и 4,12 (с, 1Н), 3,35 и 3,34 (с, 6Н), 2,77 м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 1,352,00 (м, 6Н).
Стадия 2. (2ЕУ)-3-[3-(Диметоксиметил)циклопентил]акрилонитрил.
В колбу, содержащую при 0°С раствор ϊ-ΒηΟΚ в ТГФ (1,0 М, 6,10 мл), добавляли раствор диэтилцианометилфосфоната (1,1 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (8 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, затем добавляли по каплям раствор 3-(диметоксиметил)циклопентанкарбальдегида (1,00 г, 5,81 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через короткий промежуток времени после завершения прибавления начинали образовываться оранжевые гелеподобные агрегаты и примерно через 1 ч реакционная смесь превращалась в гель. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 16 ч, в этот момент ТСХ указывала на завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и водную фазу промывали дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, затем сушили над Μ§8Ο4 и упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси в соотношении 6:1 гексаны:ЕЮАс + 1% ТЕА, получая продукт в виде смеси Е/Ζ изомеров в соотношении 1:1 (760 мг, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΊ3), δ винильные протоны при 6,69 (м, 0,5Н), 6,37 (м, 0,5Н), 5,32 (м, 0,5Н), 5,23 (м, 0,5Н), ацетальный метиновый протон при 4,14 (м, 1Н), метильные протоны при 3,34 (с, 6Н).
Стадия 3. 3-[3-(Диметоксиметил)циклопентил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (230 мг, 0,74 ммоль) в АСN (5 мл) добавляли (2ЕУ)-3-[3-(диметоксиметил)циклопентил]акрилонитрил (289 мг, 1,4 8 ммоль) с последующим добавлением ДБУ (300 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС и ТСХ показывали завершение реакции.
Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией, получая продукт в виде смеси диастереомеров (293 мг, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 8,85 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,36 (с, 1,5Н), 3,34 (с, 1,5Н), 3,30 (с, 1,5Н), 3,26 (с, 1,5Н), 3,12 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,0-1,0 (м, 6Н), 0,92 (т, 2Н), -0,56 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1) ™/ζ= 511,3 (М+Н).
Стадия 4. 3-(3-Формилциклопентил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 3-[3-(диметоксиметил)циклопентил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (293 мг, 0,574 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) добавляли водную ΗΟΊ (1,0 М, 1,5 мл). Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, в этот момент ТСХ и ЖХМС показывали полное удаление защитной группы в соответствующем альдегиде. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и водную фазу экстрагировали дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором ΝαΗ0Ό3, затем насыщенным раствором №С1, и затем сушили над Μ§8Ο4 и фильтровали и упаривали досуха, получая в остатке неочищенный продукт в виде смеси диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 9,69 (д, 0,5Н), 9,64 (д, 0,5Н), 8,85 (с, 0,5Н), 8,84 (с, 0,5Н), 8,35 (с, 0,5Н), 8,34 (с, 0,5Н), 8,32 (с, 0,5Н), 8,30 (с, 0,5Н), 7,41 (д, 0,5Н), 7,40 (д, 0,5Н), 6,80 (д, 0,5Н), 6,79 (д, 0,5Н), 5,68 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,1-1,1 (м, 6Н), 0,92 (м, 2Н), -0,058 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 465,1 (М+Н).
Стадия 5. 3-3-[(ЕУ)-(Гидроксиимино)метил]циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 3-(3 -формилциклопентил)-3 -[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (336 мг, 0,000723 моль) в СН3ОН (5,0 мл, 0,12 моль) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (60 мг, 0,00087 моль) и ΚΗΟ'Ο3 (110 мг, 0,0011 моль) и реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме и остаток распределяли между водой и ЕЮАс, и водную фазу экстрагировали дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, затем сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали, получая в остатке неочищенный продукт, который вводили в последующую реакцию без очистки. ЯМР показывал исчезновение пика альдегидных протонов. Масс-спектр (Е1) т/ζ = 480,2 (М+Н).
Стадия 6. 3-(2-Циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)
- 61 019504
1Н-пиразол-1-ил]этил)циклопентанкарбонитрил.
К раствору 3-3-[(Е,2)-(гидроксиимино)метил]циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (324 мг, 0,67 ммоль) в пиридине (1,2 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (210 мкл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2,5 ч, в этот момент ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой и Е!ОАс, и водную фазу экстрагировали дополнительно Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем 0,1Ν НС1, затем насыщенным раствором №С1, и затем сушили над Мд8О4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая продукт в виде смеси диастереомеров (164 мг, 52%). Диастереомеры затем разделяли методом хиральной ВЭЖХ, получая четыре отдельных диастереомера, которые вводили непосредственно на стадию удаления защитной группы. Масс-спектр (Е1) т/ζ = 462,1 (М+Н).
Стадия 7. 3-(2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)циклопентанкарбонитрил трифторацетат.
Для четырех диастереомеров затем по отдельности удаляли защитную группу следующим иллюстративным образом. К 3-2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилциклопентанкарбонитрилу (35 мг, 0,076 ммоль), растворенному в СН2С12 (2,0 мл), добавляли ТФУК (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, в этот момент ЖХ-масс-спектрометрия показывала полное расщепление Ν-гидроксиметильного промежуточного соединения. Растворитель удаляли и к остатку добавляли метанол (1,0 мл) с последующим добавлением этилендиамина (40 мкл, 0,61 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, когда ЖХ-масс-спектрометрия показывала завершение реакции. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ЖХ-масс-спектрометрией, получая продукт в виде соли ТФУК. Эксперименты NОЕ подтвердили, что все изомеры имеют цис-геометрию для циклопентильного кольца.
Изомеры 1 и 2: Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1И δ 8,95 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,2-1,9 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н). Изомеры 3 и 4: !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1И δ 8,95 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н)1 1,72 (м, 1Н), 1,58 (м, 2Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 332,2 (М+Н).
Пример 98. 3-[3 -(Гидроксиметил)циклопентил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил
Стадия 1. 3-[3 -(Г идроксиметил)циклопентил] -3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
Раствор 3-(3-формилциклопентил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (50,0 мг, 0,108 ммоль) в метаноле (280 мкл) охлаждали до 0°С, затем добавляли тетрагидроборат натрия (14 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 10 мин, в этот момент ЖХ-масс-спектромтерия и ТСХ показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили, осторожно добавляя 1Ν НС1 (3 капли) и метанол (1 мл), с последующим добавлением водного раствора NаНСО3 и СНС13. Фазы разделяли и водную фазу промывали дополнительным количеством СНС13. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая продукт в виде смеси диастереомеров (37,4 мг, 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 8,84 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,2-1,0 (м, 9Н), 0,92 (т, 2Н), -0,059 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 467,2 (М+Н).
Стадия 2. 3-[3-(Г идроксиметил)циклопентил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил.
К 3-[3 -(гидроксиметил)циклопентил] -3 - [4-(7 - [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (60,4 мг, 0,129 ммоль), растворенному в СН2С12 (2,0 мл), добавляли ТФУК (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, в этот момент ЖХМС показывала завершение расщепления Ν-гидроксиметильного промежуточного соединения (т/ζ = 367). Анализ также показывал наличие трифторацетатного сложного эфира гидроксиметила в циклопентильном кольце (т/ζ = 463). Растворитель удаляли и к остатку добавляли метанол (1,0 мл), а затем этилендиамин (80 мкл, 1,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС показывала завершение реакции с образованием целевого продукта. Растворитель удаляли и остаток
- 62 019504 очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, получая отдельные диастереомеры (всего 20,2 мг четырех изомеров, 46%). Эксперименты КОЕ позволяли предположить, что все изомеры имели цис-геометрию относительно циклопентильного кольца.
Изомеры 1 и 2: Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1И δ 8,65 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,82 (м,
1Н), 1,6-1,4 (м, 3Н), 1,03 (м, 1Н). Изомеры 3 и 4: Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1И δ 8,66 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н),
8,37 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н),
2,22 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,55-1,25 (м, 3Н), 1,04 (м, 1Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 337,1 (М+Н).
Пример 100. 1-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-индазол (100а) и 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2Н-индазол (100Ь)
4-Бром-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин (0,078 г, 0,00040 моль) и 1Н-индазол (0,283 г, 0,00240 моль) нагревали без растворителя в запаянной пробирке при 200°С (масляная баня) в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ-Масс-спектрометрией на колонке С-18, элюируя градиентом воды/САК содержащей 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 15%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЖХ/МС (М+Н)+ 235.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 12,01 (ушир.с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1=9,0), 7,67 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н).
Пример 106. 3-[3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил ” 9
Стадия 1. 1-[2-Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил см
N
ЬнгО(СН2)г8КсНз)з
4-Бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,300 г, 0,000917 моль) растворяли в ДМФ (6,5 мл, 0,084 моль) и затем добавляли цианид цинка (0,30 г, 0,0026 моль). Раствор дегазировали азотом и затем добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0,1 г, 0,0002 моль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, помещали в этилацетат и промывали водой насыщенным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая масло. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (РСС) на силикагеле, элюировали градиентом гексан:этилацетат, получая продукт (0,25 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (М+Н)+ 274, !Н ЯМР (400 МГц, СПС13), δ 8,22 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Стадия 2. К-Гидрокси-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксимидамид
Ьн2О(СНг)23>(СНэ)з
1-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (0,05 г, 0,0002 моль) растворяли в этаноле (2,0 мл, 0,034 моль), и затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,023 г, 0,00033 моль) и карбонат калия (0,10 г, 0,00073 моль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч и реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали, получая продукт 0,06 г, в виде желтоватого маслянистого остатка, ЖХ/МС (М+Н)+ 307.
Стадия 3. 3-[3-(1-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил
- 63 019504
Неочищенное соединение Н-гидрокси-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксимидамид (0,06 г, 0,0002 моль) растворяли в пиридине (1,0 мл, 0,012 моль) и затем добавляли при комнатной температуре 3-цианобензоилхлорид (0,040 г, 0,00024 моль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и нагревали при 80°С на масляной бане. Нагревание продолжали 18 ч, затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли АСН и концентрировали в вакууме, получая 3-[3-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]бензонитрил 0,08 г, в виде практически белого остатка. ЖХ/МС (М+Н)+ 418.
Стадия 4. 3-[3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил.
Неочищенный 3-[3-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил (0,08 г, 0,0002 моль) растворяли в ТФУК (3,0 мл, 0,039 моль) в атмосфере азота и затем нагревали при 60°С. После нагревания в течение 2 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток помещали в метанол и концентрировали для удаления максимально возможного количества ТФУК. Остаток помещали в метанол (2,0 мл, 0,049 моль) и гидроксид аммония (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и реакция при этом завершалась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя градиентно смесью АСКвода с 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 43%) (М+Н)+ 288.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), δ 12,1 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н) 1 8,48 (д, 1Н, 1=6,4), 8,39 (д, 1Н, 1=4,8), 8,16 (д, 1Н, 1=6,4), 7,84 (т, 1Н, 1=6,4), 7,75 (д, 1Н, 1=4,8), 7,68 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н).
Пример 107. 4-(1-Бензотиен-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-(1 -Бензотиен-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
'снго<снг)2зксн3)3
1-Бензотиен-2-илбороновую кислоту (0,05 г, 0,0003 моль) и 4-бром-1-[2-(триметилсилил)этокси] метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (0,10 г, 0,00031 моль) объединяли в толуоле (3,0 мл, 0,028 моль) и этаноле (1,0 мл, 0,017 моль). Затем добавляли карбонат калия (0,085 г, 0,00062 моль) растворенный в воде (1,0 мл), и реакционную смесь дегазировали азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г, 0,00004 моль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи в течение 60 мин. Эту смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, помещали в этилацетат и промывали водой 2х, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 4-(1-бензотиен-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (0,10 г) в виде масла, ЖХ/МС (М+Н)+ 381.
Стадия 2. 4-(1-Бензотиен-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 4-(1-бензотиен-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (0,015 г, 18%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 251.
Ή ЯМР (ДМСО-16), δ 11,95 (ушир.с, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 1=5,4), 8,15 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н, 1=5,4), 6,95 (м, 1Н).
Пример 120. 4-Фтор-2-[1 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенол
- 64 019504
4-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,050 г, 0,00025 моль) и 4-фтор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенол (0,150 г, 0,000842 моль) нагревали без растворителя при 160°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и остаток очищали методом препаративной ЖХ-массспектрометрии на колонке С-18, элюируя смесью вода/градиент ΛΟΝ, содержащей 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение, (0,052 г, 20%, в виде аморфного белого твердого вещества, ЖХ/Массспектр (М+Н)+ 295.
1Н ЯМР (ДМСО-б6), δ 12,01 (ушир.с, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н), 8,81 (с,1Н), 8,35 (д, 1Н, 1=5,5), 7,77 (д, 1Н, 1=9,5), 7,64 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=5,5), 7,32 (с, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н).
Пример 127. 4-3-[3 -(Трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-1 -ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
1-[5-(Трифторметил)фенил]этанон (0,20 мл, 0,0013 моль) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (0,17 мл, 0,0013 моль) объединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин, реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали для удаления остатка ацеталя ДМФ, получая (2Е)-3-(диметиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ен-1-он, 0,32 г, в виде красного масла, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 244.
Стадия 2. 3-[3-(Трифторметил)фенил]-1Н-пиразол
(2Е)-3-(Диметиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ен-1-он (0,32 г, 0,0013 моль) растворяли в этаноле (10,0 мл, 0,171 моль) и гидразине (0,24 мл, 0,0078 моль) в атмосфере азота и нагревали при кипении с обратным холодильником. Реакцию контролировали методом ВЭЖХ, и она завершалась практически сразу же. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде масла. Продукт очищали методом ЕСС на силикагеле, элюируя градиентно смесью гексан:этилацетат, получая 3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол в виде масла (0,25 г, 89% ), ЖХ /МС (М+Н)+: 213.
1Н ЯМР (ДМСО-б6), δ 8,06 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, 1=7,5), 7,66 (д, 1Н, 1=2,4), 7,57 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=7,5), 6,69 (д, 1Н, 1=2,4).
Стадия 3. 4-3-[3 -(Трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-1-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
4-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,028 г, 0,00014 моль) и 3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол (0,03 г, 0,0001 моль) объединяли без растворителя. Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке на масляной бане при 175°С в течение 20, получая неочищенный продукт, который представлял собой черную вязкую смолу. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя смесью вода/градиент АСЫ, содержащей 0,2% ТФУК, получая указанный в заголовке продукт (0,025 г, 50%) в виде белого аморфного твердого вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н) + : 329.
1Н ЯМР (ДМСО-б6), δ 11,95 (ушир.с, 1Н), 8,83 (д, 1Н, 1=2,7), 8,31 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н, 1=2,7), 7,14 (м, 1Н).
Пример 128. 3-[1 -(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] бензонитрил
Стадия 1. 3-[(2Е)-3-(Диметиламино)проп-2-еноил]бензонитрил 3-ацетилбензонитрил (0,435 г, 0,00300 моль) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (0,400 мл, 0,00301 моль) объединяли и нагревали в запаянной пробирке при 120°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, получая 3-[(2Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноил]бен
- 65 019504 зонитрил в виде красно-оранжевого кристаллического вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 201.
Стадия 2. 3-(1Н-Пиразол-3-ил)бензонитрил.
3- [ (2Е)-3-(Диметиламино)проп-2-еноил]бензонитрил (0,600 г, 0,00300 моль) растворяли в этаноле (20,0 мл, 0,342 моль) и гидразине (0,56 мл, 0,018 моль) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая темный продукт, который очищали ЕСС на силикагеле, элюирование смесью этилацетат-гексан 1:1, получая 3-(1Нпиразол-3-ил)бензонитрил в виде масла (0,430 г, 84%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 170.
Стадия 3. 3-[1-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]бензонитрил.
4- Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,075 г, 0,00038 моль) и 3- (1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (0,161 г, 0,000952 моль) нагревали в запаянной пробирке при 160°С в течение 18 ч. Полученный продукт, темное вязкое смолистое вещество, очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя смесью вода/градиент АСЫ, содержащей 0,2% ТФУК, получая указанный в заголовке продукт (0,030 г, 27%) в виде белого аморфного твердого вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 286.
Ή ЯМР (ДМСО-й6), δ 11,95 (ушир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=7,5), 8,25 (д, 1Н, 1=5,0), 7,79 (д, 1Н, 1=7,5), 7,62 (т, 1Н, 1=7,5), 7,53 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,11 (м, 1Н).
Пример 153. 3-[1 -(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил] бензонитрил
Стадия 1. 4-(4,4,5,5-Теграметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н пиразол.
Раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,0 г, 0,010 моль) и ДМФ (30,0 мл, 0,387 моль) охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (320 мг, 0,013 моль) (60% в масле) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли [в-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (2,4 мл, 0,013 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пиразол в виде неочищенного вещества. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 325.
Ή ЯМР(СПС13), δ 7,85 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 1,35 (с, 12Н), 0,95 (т, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Стадия 2. 3-(1-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пиразола (150,0 мг, 0,0004625 моль) и 3-бромбензонитрила (0,10 г, 0,00056 моль) в толуоле (2,0 мл, 0,019 моль) и этаноле (0,3 мл, 0,005 моль) обрабатывали карбонатом натрия (98 мг, 0,00092 моль) в воде (0,5 мл, 0,03 моль). Смесь дегазировали, барботируя азот. Добавляли тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (53 мг, 0,000046 моль) и азот барботировали в течение 3 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 30 мин, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и помещали в смесь воды и этилацетата. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали ЕСС на силикагеле, элюирование Е1ОАс/гексаны (1:5), получая 3-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрил, в виде масла, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 300.
Стадия 3. Трифторацетат 3-(1Н-пиразол-4-ил)бензонитрила
Раствор 3-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пиразол-4-ил)бензонитрила (110,0 мг, 0,0003673 моль) помещали в ТФУК (3,0 мл, 0,039 моль) и смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 3 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали, получая неочищенный остаток. Продукт очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя смесью вода/градиент АСЫ, содержащей 0,2% ТФУК, получая трифторацетат 3-(1Н-пиразол-4-ил)бензонитрила в виде аморфного белого твердого вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 170.
Стадия 4. 3-[1-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил.
Смесь 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (25,0 мг, 0,000127 моль) и трифторацетат 3-(1Н-пиразол4-ил)бензонитрила (23,6 мг, 0,0000833 моль) нагревали при 180°С, без растворителя в течение ночи. Не
- 66 019504 очищенный остаток очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя водой с градиентом САИ, содержащим 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного белого твердого вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 286.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, 1=5,0), 8,07 (д, 1Н, 1=7,0), 7,64 (д, 1Н, 1=7,0), 7,56 (т, 1Н, 1=7,0), 7,51 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н, 1=5,0), 7,03 (м, 1Н).
Пример 170. 2-[1-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,3-бензоксазол
Стадия 1. 4-Гидразино-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
” СН2О(СН2)23|(СН3)з
К 4-бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (1,98 г, 0,00605 моль) добавляли гидразин (11,0 мл, 0,350 моль) с последующим добавлением метанола (1,0 мл, 0,025 моль) (для улучшения растворимости). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 97°С (масляная баня) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и образовывался практически белый твердый осадок. Твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной водой и сушили, получая 4-гидразино-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин (1,55 г) в виде светло-желтого твердого вещества, ЖХ/Масс-спектр (М+Н) + :279.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 7,98 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 0,90 (т, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Стадия 2. 2-[1-(1-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил] - 1,3-бензоксазол
К 4-гидразино-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (0,083 г, 0,00030 моль) 3782-117-1 и 1,3-бензоксазол-2-илмалональдегиду (0,056 г, 0,00030 моль) в толуоле (1,5 мл, 0,014 моль) добавляли молекулярные сита. Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 70°С (масляная баня) при перемешивании в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали ЕСС на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексаны 3:7, получая 2-[1-(1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,3-бензоксазол (0,090 г) в виде масла, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 432.
Стадия 3.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 2-[1(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,3-бензоксазол, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,015 г, 18%), ЖХ/Массспектр (М+Н) + : 302.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 9,45 (с,1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,36 (ушир.с, 1Н), 7,7-7,6 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,01 (Д, 1Н).
Пример 172. Циклогексил[1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол
Стадия 1. 4-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
- 67 019504
Смесь 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,10 г, 0,00558 моль) и 4-бром-1Н-пиразола (1,2 г, 0,0084 моль) нагревали без растворителя при 150°С в течение 2 ч. ДМФ добавляли для растворения неочищенного остатка. Этот остаток помещали в ΕΐΟЛс и промывали 1Ν №1ОН. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали, получая в остатке неочищенный 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 263, 265.
Стадия 2. 4-(4-Бром-1Н-пиразол-1 -ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
Раствор 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метилхлорида (1,4 мл, 0,0079 моль) добавляли и перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали, получая неочищенное вещество. Продукт очищали РСС на силикагеле (ΕΐΟЛс/гексаны, 1/10), получая 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин в виде твердого продукта, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 393, 394.
Ή ЯМР(СОС13), δ 8,47 (д, 1Н, 1=7,0), 8,27 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=4,5), 7,39 (д, 1Н, 1=7,0),
7,069 (д, 1Н, 1=4,5), 5,80 (с, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Стадия 3. Циклогексил[1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)метанол
СН2О(СН2)251(СНэ)з
Смесь 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (50,0 мг, 0,000127 моль) в ТГФ (2,0 мл, 0,025 моль) в атмосфере азота охлаждали до -78°С и 1, 6М нбутиллитий в воде (1,00 мл, 0,0555 моль). Смесь перемешивали в течение 3 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и ΕΏΑο Органический слой сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали, получая циклогексил [1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил)метанол в виде неочищенного остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 417.
Стадия 4. Циклогексил[1-фенилвинил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя циклогексил[1-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,015 г, 18%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 297.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,50 (т5 1Н), 7,44 (д, 1Н, 1=6,5,70 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н).
Пример 173. 4-[4-(1 -Фенилвинил)-1Н-пиразол-1-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-[4-(1 -Фенилвинил)-1Н-пиразол-1-ил] - 1-[2-(триметилсилил)этокси] -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
- 68 019504
Смесь (1-фенилвинил)бороновой кислоты (24,0 мг, 0,000162 моль) и 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-1[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (50,0 мг, 0,000127 моль) в толуоле (2,00 мл, 0,0188 моль) и этаноле (0,50 мл, 0,0086 моль) обрабатывали карбонатом калия (35 мг, 0,00025 моль) в воде (1,00 мл, 0,0555 моль). Смесь дегазировали, барботируя азот. Добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (10 мг, 0,00001 моль) и азот барботировали в течение 3 мин.
Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное вещество. Неочищенный продукт очищали ЕСС на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексаны (1:5), получая 4-[4-(1-фенилвинил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин в виде твердого остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 417.
Стадия 2. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 4-[4-(1 -фенилвинил)-1Н-пиразол-1 -ил] - 1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,015 г, 31%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 287.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 5Н), 7,01 (м,1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н).
Пример 200. 4-(1-Бензил-1Н-лиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-(1 -Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
4-Бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,100 г, 0,000306 моль) объединяли с 1-бензил-4-(4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (0,113 г, 0,000398 моль) в толуоле (3,0 мл, 0,028 моль) и этаноле (0,5 мл, 0,008 моль). Добавляли карбонат калия (0,084 г, 0,00061 моль), растворенный в воде (1,0 мл, 0,056 моль) и реакционную смесь дегазировали азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,080 г, 0,000069 моль), и смесь опять дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке при 100°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая неочищенный остаток. Продукт очищали ЕСС на силикагеле с использованиеием смеси этилацетат:гексан в соотношении 3:7, получая 4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси] метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 0,092г, в виде полутвердого остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 405.
Стадия 2. 4-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 4-(1бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,054 г), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 275.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), δ 12,21 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н),
7,49 (ушир.с, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 6,99 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н).
Пример 201. 4-[1 -(2-Нафтилметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
- 69 019504
Стадия 1. 1-(2-Нафтилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,10 г, 0,00052 моль) объединяли с нафталином, 2-(бромметил) - (0,12 г, 0,00057 моль), в АСN (3,0 мл, 0,057 моль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляли карбонат цезия (0,50 г, 0,0015 моль) и реакция завершалась после перемешивания в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 1-(2-нафтилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол, 0,17 г, в виде масла, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 335.
Ή ЯМР (СОС13), δ 7,89 (с, 1Н), 7,79-7,84 (м, 3Н), 7,69 (ушир.с, 2Н), 7,49-7,4 (м, 2Н), 7,46-7,33 (м, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 1,31 (с, 12Н).
Стадия 2. 4-[1-(2-Нафтилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин
4-Бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,06 г, 0,0002 моль) и 1-(2нафтилметил)-4-(4,4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,074 г, 0,00022 моль) объединяли в толуоле (2,0 мл, 0,019 моль) и этаноле (1,0 мл, 0,017 моль), и затем добавляли карбонат калия (0,063 г, 0,00046 моль, в 1 мл воды). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,02 г, 0,00002 моль), запаивали пробирку и нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться и затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 4-[1-(2-нафтилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин, 0,08 г, в виде маслянистого остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 455.
Стадия 3.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 4-[1(2-нафтилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,053 г, 88%), ЖХ/Массспектр (М+Н)+: 325.
Ή ЯМР (ДМСО-а6), δ 12,0 (ушир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н, 1=5,7), 7,82 (м, 4Н), 7,56 (м, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 6,92 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н).
Пример 219. 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Стадия 1. 1-фенил-4-(4,4,5,5-Тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,07 г, 0,0003 моль) и фенилбороновую кислоту (0,083 г, 0,00068 моль) объединяли в ДМФ (1,50 мл, 0,0194 моль). Затем добавляли диацетат меди(11) (0,010 г, 0,000055 моль) и пиридин (0,069 мл, 0,00085 моль). Реакционную смесь нагревали в открытой пробирке при 80°С в течение 40 мин. Реакция завершалась по данным ВЭЖХ, ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры, помещали в этилацетат и промывали водой, насыщенной карбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 1-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразо, 0,09 г в виде маслянистого остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 271.
Стадия 2. 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пи ридин.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 201, стадии В и С, но используя 1фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразо, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,015 г, 18%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 261.
Ή ЯМР (ДМСО-а6), δ 12,05 (ушир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 3Н), 7, 36 (м, 1Н), 7, 13 (м, 1Н).
Пример 231. 3-[4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрил
- 70 019504
Стадия 1. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
4-Бром-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,20 г, 0,00061 моль) и 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,15 г, 0,00079 моль) объединяли в ДМФ (5,0 мл, 0,064 моль) и затем добавляли карбонат калия (0,25 г, 0,0018 моль) в 1 мл воды. Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)(0,08 г, 0,00007 моль) и в герметично закрытой пробирке реакционную смесь нагревали при 120°С на масляной бане. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин, оставляли охлаждаться и затем помещали в этилацетат. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентриро вали, получая масло.
Продукт очищали ЕСС на силикагеле, элюируя градиентом смеси гексан:этилацетат, получая 4(1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,13 г, 70%) в виде кристаллического белого порошка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 315.
Ή ЯМР (ДМСО-й6), δ 13,35 (ушир.с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,32 (д, 1Н, 1=8,5), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 1=6,0), 7,45 (д, 1Н, 1=8,5), 7,01 (д, 1Н, 1=6,0), 5,73 (с, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Стадия 2. 3-[4-(1-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] бензонитрил
СНгО(СНг)г81(СН3)з
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,025 г, 0,000080 моль) и (3-цианофенил)бороновую кислоту (0,023 г, 0,00016 моль) объединяли в ДМФ (1,50 мл, 0,0194 моль). Затем добавляли диацетат меди(11) (0,002 г, 0,00001 моль) и пиридин (0,019 мл, 0,00024 моль). Реакционную смесь нагревали в открытой пробирке при 125°С в течение 40 мин, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, помещали в этилацетат, и промывали водой, насыщенной карбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрил (0,025 г, 92%) в виде маслянистого остатка, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 316.
Стадия 3.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 3-[4(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрил, получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического порошка (0,012 г, 60%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н) + : 286.
Ή ЯМР (ДМСО-й6), δ 12,05 (ушир.с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 1=5,2), 7,83 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н, 1=5,2), 7,12 (м, 1Н).
Пример 250. 4-{1-[(1В)-1-Метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (250а) и 4-{1[(18)-1-метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (250Ь)
Стадия 1. 4-[1-(1-Метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (50 мг, 0,0002
- 71 019504 моль) (см., пример 231, стадия 1) растворяли в ДМФ (2 мл, 0,02 моль) и охлаждали до 0°С. Данный раствор обрабатывали гидридом натрия (7,0 мг, 0,00029 моль) (60% в масле) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь затем обрабатывали 2-бромпентаном (40 мг, 0,0002 моль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, 4-[1-{1-метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин, в виде масла, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 286.
Стадия 2. 4-[1-(1 -Метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 106, стадия 4, но используя 4-[1(1-метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,025 г, 60%), ЖХ/Массспектр (М+Н)+: 255.
Ή ЯМР (ДМС0-й6) δ 12,21 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н),
7,49 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,7-1,6 (м, 1Н), 1,47 (д, 3Н), 1,2-1,0 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Стадия 3. Разделение энантиомеров.
Разделение энантиомеров 4-[1-(1-метилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина со стадии 2 проводили методом разделения ВЭЖХ на хиральной колонке с использованием колонки ΟΌ-Η, при градиентном элюировании смесью изопропанол:гексан, получая указанные в заголовке соединения в виде аморфных белых остатков, ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 255.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,21 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н),
7,49 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,7-1,6 (м, 1Н), 1,47 (д, 3Н), 1,2-1,0 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Пример 286. 4-Метил-3 -[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрил
Стадия 1. 4-Метил-3-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] бензонитрил
СНгО(СНг)28((СН3)з
К смеси 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,050 г, 0,00016 моль) (см., пример 231, стадия 1) и карбоната цезия (0,10 г, 0,00032 моль) в сухом ДМФ (1,0 И1Ь, 0,013 моль) добавляли 3-фтор-4-метилбензонитрил (0,043 г, 0,00032 моль). Реакционную смесь нагревали в запаянной ампуле при 120°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-метил-3-[4-(1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрил в виде неочищенного продукта, ЖХ /Масс-спектр (М+Н)+: 430.
Стадия 2. 4-Метил-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрил.
С помощью способа, аналогчиного примеру 106, стадия 4, но с использованием 4-метил-3-[4-(1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила, получали указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного порошка (0,037 г, 88%), ЖХ /Масс-спектр (М+Н)+: 300.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 12,19 (ушир.с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, 1=7,0), 8,08 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, 1=10), 7,66 (д, 1Н, 1=10), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7, 07 (м, 1Н), 2, 4 (с, 3Н).
Дополнительные примеры соединений по изобретению приведены ниже в таблицах 7, 8, 9, 10, и 11. Соединения, перечисленные в таблицах 7, 8, 9, 10 и 11, являются рацемическими, если энантиомеры не указаны по отдельности.
- 72 019504
Таблица 7
Пример № к Масс- 1 спектр Название (М+Н)+ | Получение
101 ι-СО 239 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол Прим. 100
102 ХСХ 280 5-нитро-2-(1Н-пирроло(2,3- Ь)пиридин-4-ил)-2Н-индаэол Прим. 100
103 нссг 280 6-нитро-2-(1Н-пирроло[2,3Ь)пиридин-4-ил)-2Н-индазол Прим. 100
104 286 3-[1-{1Н-пирроло[2 г3-Ь]лиридин-4ил)-1Н-имидазол-4-ил]-бензонитрил Прим. 100
105 > /·*Ν 291 4 -[4 -(3-метоксифенил)-1Нимидаэол-1-ил)-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 100
10Θ 277 4-(5-фенил-2-тиенил!-1Нпирроло[2,3-Ь]лиридин Прим. 107
Таблица 8
Ιη“”Ζ
Пример Ν· - < Υ) п-2 Массспектр (М+Н}+ Название Получение
121 /У 279 4-(3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Прим. 120
122 306 4 - [3 - (3-нитрофенил)-1Нлиразол-1-ил]-ΊΗпирроло ¢2,3-Ь]пиридин Прим. 120
123 295 4 - [3 - (4-хлорфенил) - 111пиразол-1 -ил] -1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Прим, 120
124 291 4-(3-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-1-ил]-1Н~ пирроло[2, 3-Ь]пиридин Прим* 120
125 286 4-(1-(1Н-пирроло(2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол- 3-ил)бензонитрил Прим* 120
126 γΧΖΧκΐΗ2 276 3-[1-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-лиразол- 3-ил]анилин Прим. 120
129 XX '^^Ч^А'ОСНЭ 291 4 -[3-(3-метоксифенил)-1Нлиразол-1-ил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Прим, 128
130 XX у''‘Ча=<л~~ОСН2СК 316 {3-[1-(1Н-лирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол3-ил]фенокси)ацетонитрил Прим, 128
131 XX γ^^-~ΝΗΟΟΟΗ2ΟΝ 343 2-циано-И-{3-[1-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-3ил]фенил}ацетамид Прим. 128
132 п 4£<Χίίί^~ΟΟΝΗ(3-ΟΝ-Ρ!ι) 405 3-циано-И™{3-[1-(1Н- пирроло(2,3-Ь]лиридин-4ил)-1Н-пиразол-3ил]фенил)бензамид Прим* 128
- 73 019504
Таблица 9 (Υ)η-Ζ
Пример № -(Υ)„-Ζ Массспектр (М+Н)+ Название Получе- ние
150 306 4-И-(4-Нитрофенил)-1Н-пиразол-1ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Прим, 153
151 276 4-[1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил]анилин Прим, 153
152 261 4 - (4-фенил-1Н-пиразол-1-ил] -1Нпирроло[2,3-Ь1 пиридин Прим. 153
154 2 62 4 -(4-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-1ил)-ΊΗ-пирроло(2,3-Ь)пиридин Прим. 153
155 А? ΟΝ 286 2 - (1-{1Н-пирроло[2,3-Ь)пиридин-4 ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензонитрил Прим. 153
156 V? οη2ον 300 (2 - [1-(1Н-пирроло{2,3-Ь]пиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-4- ил]фенил}аиетонитрил Прим. 153
157 тОх 306 4-(4-(нитрофенил)-1Н-пиразол-1- ил]-1Н-пиррола[2,3-Ь]пиридин Прим. 153
158 276 3-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4 - ил)-1Н-пиразол-4-ил]анилин Прим. 153
159 \ХС^-СН2СМ 300 {3-11-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4ил]фенил)ацетонитрил Прим. 153
160 286 4-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4 ил) -1Н-пиразол-4-ил ] бензонитрил Прим. 153
161 γΧ^ΌΗ 277 3-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4 ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол Прим. 153
162 'у-'С^'-сОгСНа 319 метил 3-(1-(1Н-пирроло[2,3Ь)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]бензоат Прим. 153
163 ХУ 300 {4-[1-Е1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-4- ил]фенил}ацетонитрил Прим. 153
164 ГХ у^Ч^^МНСОСМгСМ 343 2-циано-М-{3-[1-(1Н-пирроло12,3Ь)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4 ил]фенил}ацетамид Прим. 153
165 Д 111 4-(1-(1Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин-4 ил)-1Н-лиразол-4-ил]фенол Прим. 153
166 V о» 287 5-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4 ил]никотинснитрил Прим. 153
167 ^х^ОСНгСЫ 316 (4-[1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-4- ил]фенокси)ацетонитрил Прим. 153
168 265 4-(4-циклогекс-1ен-1-ил-1Нпиразол-1-ил)-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 172
169 ХГ 291 4-(4-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол- 1-ил]-1Н-пирроЛО(2,3-Ь]пиридин Прим. 153
171 νθ 263 4- (4“Пиримидин-4-ил'-1Н-пиразол-1ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Прим. 171
174 316 3-{гидрокси[1-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пираэол-4ил)метил)бензонитрил Прим. 172
175 279 4-[4-(циклогекс-1ен-1-ил-метил)1Н-пиразол-1-ил]-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин Прим. 172
- 74 019504
Таблица 10 ρθη-ζ Ν-Ν а л
СО и н
Пример № Массспектр (М+Н) - ί Υ) Γ.-Ζ Название Получе- ние
202 335 ОСН3 4 -[1-[3 г5-диметоксибензил >1Н-пиразол-4-ил] - 1Нпирролс[2,3-Ь]пиридин Прим. 201
203 289 С 4-[1-{1-фенилэтил) ΊΗлира зол-4-ил]-1Н-лирроло[2,3Ь]пиридин ГТрим. 201
204 281 СО 4-(1-(ииклогексилметил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-лирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 201
205 300 3 - {[4-{ΊΗ-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил -1Н-пиразол-1ил]метил)бензонитрил Прим. 201
206 300 с см 2-([4-(1Н-лирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил -1Н-лиразол-1ил]метил}бензонитрил Прим. 201
207 300 лХГ“ 4-{[4-(1Н~пирроло[2,3- Ь)лиридин-4 -ил) ΊΗ-пира зол Ίил]метил)бензонитрил Прим. 201
208 303 1-фенил-2-[4-(1Н-лирроло(2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пираэсл-1ил]этанон Прим. 201
209 283 3,З-диметил-1-[4-(ΊΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-он Прим. 201
210 280 4-{1-[(5-метилизооксазол-Зил) метил ] ΊΗ-пиразол -4 -ил ] 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Прим. 201
211 283 лГО 4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2илметил))-1Н-пиразол-4-ил]ΊΗ-пирроло[2,3-Ь)пиридин Прим. 201
212 265 νθ 4 -(1-циклогекс-2-ен-1ил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 201
213 255 Л 4- [ 1- (1-этилпропил (ΊΗпира зол-4 -ил]-1Н-пирроло(2,3Ь)пиридин Прим. 201
214 267 νθ 4-(1-циклогексил-1Н-пиразол- 4-ил]-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин Прим. 201
215 242 ο^,νη2 2-(4-(1Н-пирроло(2,3- Ь] пиридин-4-ил) - 1Н-пира зол Ίил]ацетамид прим. 201
216 376 РЬ) аДД 4'-{[4-(1Н-пирроло(2,3Ь]лиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]ме тил}бифе нил-2карбонитрил Прим, 201
217 320 гп 4 - [1- (2-Нитробенэил) ΊΗпиразол-4-ил]-1Н-лирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 201
218 397, 399 ζΧΤ” С1 4-(1-(2,6-дихлоро- 4 (трифторметил) фенил] ΊΗпираэол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 201
220 320 ’А—О^МОг 4 - [ 1- ( 3-нитробензил) ΊΗпиразол-4-ил]-1Н-лирроло[2,3Ь)пиридин Прим. 201
221 353, 355 го 4- [1- (2-бромбензил) ΊΗпиразол-4-ил]-1Н~пирроло[2,3Ъ]пиридин Прим. 201
222 332 уЛ^МНСеНз 11-фенил-2- (4 - (, 1Н- пиррол0 [2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропанамид Прим. 201
223 359 ’’'^'^'-^ИЭСРз 4-{1-[3- (трифторметокси)бензил]-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 201
224 361 ССо, 4-{1-[2-фтор-5- (трифторметил)бензил]-ΊΗпиразол -4 -ил }-1Н-пирроло[2,3пиридин Прим. 201
225 343 О0-СРз 4-(1-(3- (трифторметил) бензил] ΊΗпиразол-4-ил}-1Н-пирролО [2,3Ь]пиридин Прим. 201
- 75 019504
226 276 4-[1-[пиридин-3-илметип)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ыпиридин Прим. 201
227 317 сэн7 Лэ 4-(1-((13)-1-фенилбутил]-1Нпираэол-4-ил}-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 201
228 317 сэн7 Лэ 4 — {1 — [ (1К) -1-фен ил бутил ] -1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло(2,3- Ь]пиридин Прим. 201
229 317 0*0 о 1-фенил-2-(4-{1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-1-он Прим. 201
230 343, 345 лэ С1 4- [1-(2,6-дихлорбензил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2, 3Ь]пиридин Прим. 201
232 289 Л? СН3 4-(1-(2,6-диьетилфенил)-ΊΗпиразол- 4 -ил ] -1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим, 231
233 354 СХ сы 2-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пирилин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил]-5- (трифторметил)бензонитрил Прим. 286
234 393, 395 С 4-[1-[4-бром-3,5,6трифторпиридин-2ил)-1Нпиразол-4-ил1-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 286
235 239 4- [1- (циклопрспилметил) -ΊΗпиразол -4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 201
236 289 сиэ νΛ сн3 4-(1-(2,5-диметилфенил)-1Нлиразол-4-ил!-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 231
237 275 .у СНз 4“[1-(2-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь)пиридин Прим. 231
233 291 С ОСНз 4-[1-(2-метоксифенил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ь)пиридин Прим. 231
239 314 СНз 3-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-этил}бензонитрил Прим. 250
240 320 С1 3-хлор-4-[4-(1Н-лирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил}бензонитрил Прим. 286
- 76 019504
241 295 АуО СНЭ 4 - (1-(1-циклогексилэтил)-1Нпираэол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 250
242 304 см 4-фтор-2-[4-11Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим, 286
243 304 Л 2-фтор-4-[4-(1Н-пирроло[2,3~ Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пираэол-1- ил]Оензонитрил Прим. 286
244 304 дх З-фтор-4-[4 -(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 286
245 357 ХуОкСРз СН3 4-ί1-{1-[3- {трифторметил)фенил]этил}-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2 г3Ыпиридин Прим. 2 50
246 289 <?Н3 У^^СН3 4-(1-(3,5-диметилфенил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ыпиридин Прим. 231
247 286 ДУ“ 4-[4-(1Н-лирроло[2, 3Ь)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 231
248 300 /У (4 -[4 -(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]фенил)ацетонитрил Прим. 231
249 283 СНз 4-[1-(1-метилгексил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 250
251 241 4-(1-вторбутил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-лирроло(2,3-Ь]пиридин Прим. 250
252 303 /ζθ СаНв 4-(1-(1-фенилпропил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 250
253 367 ОзСНэ Ή ^нз____________ 4-(1-(1-(4(метилсульфонил)фенил]этил)1Н-пираЗол-4-ил)-1Нпирроло(2,3-Ь]пиридин Прим. 250
254 337 аДХ СНз 4-{1-[1-(3-Фтор-4метоксифенил)этил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 250
255 357 СН3 4-(1-(1-(2- {трифторметил)фенил|этил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 250
- 77 019504
256 425 <А.. 4-(1-(1-(2-(3, 5бис(трифторметил)фенил]этил}1Н*пиразол-4-ил)-1Нпирроло[2,3~Ь]пиридин Прим. 250
сн3 иг3
257 314 3 Спз г 4-{1-[4-(1Н-пиррсло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}бензонитрил Прим. 250
258 374 ____ X ΤΝθ! 4-{ 1-[ 4-Нитро-2- (трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин Прим. 286
259 300 НзС^- А X З-метил-4-[4 -(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)~1Н-пираэол-1ил]бензонитрил Прим. 286
260 295, 297 °Х) 4 -ΐ1-(2-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил)-4Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 231
261 364, 366 ΒΓχ Г З-бром-4-[4 -(1Н-пирроло[2,3- Ь] пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 286
2 62 333 XX -СО2С2Н5 этил-4-[4-(1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензоат Прим. 286
263 408,410 С1 4-{1-[2-хлор-6-нитро-4- (трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2, 3Ь]пиридин Прим. 286
264 357 лХ СНЭ =^х-СР3 4-(1-{1-[4- (трифторметил)фенил]этил}-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 250
265 301 А? 4-[1-(2,3-дигидро-1Н-инден- ил)-1Н-лиразол-4-ил]-1Нпирроло(2,3-Ь]пиридин Прим. 250
266 315 4-(.1-(1,2,3,4тетрагидронафтален-ил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 250
267 391 XX СНЭ 4-(1-(1-(2-хлор- 5(трифторметил)фенил]этил)1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло{2,3-Ь]пиридин Прим. 250
2 68 375 сн3 X 4 -(1-[1-(2,4-Дихлор- 5фторфенил)этил]-1Н-пиразол4-ил)-1Н-лирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 250
269 281 СНа 4-(1-(1-Циклопентилэтил)-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирролс[2,3Ь]пиридин Прим. 250
- 78 019504
210 317 А-^\^СвН6 СНз 4 - [ 1-(1-метил-3-фенилпропил)1Н-пираэол-4-ил}—1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Прим, 250
271 2 67 ΑγΟ СН3 [1-(1-Циклобутилэтил)-1Нпиразол-4*ил]-1Н~пирроло[2,3— Ы пиридин Прим. 250
272 3 68 Х?‘ СНзСЫ [2 - И - (1Н-пирроло [2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-5-(трифторметил)фенил]ацетонитрил Прим. 286
273 3 68 У^^снзси [ 5 - [ 4 -(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-2-(трифторметил)фенил 1 ацетонитрил Прим. 286
274 253 'Х^^^'СНз 4-(1-( (ЗЕ)пент-З-ен-1-ил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло(2,3- Ь]пиридин Прим. 250
275 238 СНз [2- [4 - (1Н-пирроло [2,3Ь)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 250
276 315 '!^'^-г^СвН5 4-(1-((ЗЕ)-4-фенилОут-3-ен-1ил)-1Н-лиразол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Прим. 250
277 280 6-[4-(1Н-пирроло[2, 3- Ь]лиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гексаннитрил Прим. 250
278 314 СО2С2Н5 Этил-З-амино-2([4-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]метил}пропаноат Прим. 250
279 285 Υ^Ό0202Η5 Этил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаноат Прим. 250
280 283 с3н7 Ч^СзНт 4 - (1-(1-пропилбутил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3Ь)пиридин Прим. 250
281 2 52 ν^-^ΟΝ 4-[4 -(1Н-пирроло[2,3- Ы пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бутаннитрил Прим. 2 50
282 402, 4 04 С1'ччХ<1чл^-СРз οη2ον (З-хлор-2-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-5-(трифторметил)фенил]ацетонитрил Прим. 286
283 354 Ж' 5-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ыпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] 2- {трифторметил)бензонитрил Прим. 296
284 363, 365 С1 4-{1-[2-хлор- 4(трифторметил)фенил[-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 296
285 3 54 ΓΎ°Ν У^^СРз 4-[4 -(1Н-лирроло[2,3- Ь]лиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]-2- (трифторметил)бензонитрил Прим. 286
287 286 4? ΟΝ 2-[4“{1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] бензонитрил Прим. 286
- 79 019504
288 320, 322 ΟΝ 3-χπορ-2- (-1 - (ΙΗ-пирроло [ 2, 3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 286
289 362 № Νθγγ= Υγτ ΟΝ 4-Амино-5, 6-дифтор-2- Н~ ί ΙΗпирроло (2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразод-1ил]иэофталонитрил Прим. 286
290 264 '•^-^ΟΝ 1-((4-(1Н-пирроло[2,3Ыпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]метил}- ци клопропанкарбонитрил Прим. 250
291 280 СН3 5-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гексаннитрил Прим, 250
292 306 2,2-Диметил-6-[4-(1Нпирроло[2,3-Ь]лиридин-4-ил}1Н-лиразол-1-ил]гексанитрил Прим. 250
293 269 А>32Нд НэСГ>сНэ 4 -[1-[1-Этил-2-метилпролил)1Н-пиразол-4-ил]-ΙΗпирроло [2 г 3-Ь]пиридин Прим. 250
5-Бром-2-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 286
295 354 ’Хч. 3-[4-(1Н*пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] - 4(трифторметил)бензонитрил Прим. 286
296 354 ’Χ> ΟΝ 2-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Я-лиразол-1ил ] * 3(трифторметил}бензонитрил Прим. 286
297 372 7Χ». 3-(4-(1Н-пирроло(2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-4(трифторметил)бензамид Прим. 286
298 281 3-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-циклогексанон Прим. 61
299 283 2-[4-(1Н-пирроло(2,3- Ыпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклогексанол Прим. 250
300 360 4-(1-([1- (метилсульфонил)пиперидин-4ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Прим. 250
301 292 2-[4-(1Н-пирроло[2, 3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-циклогексанкарбонитрил Прим. 61
302 329 4-(1-(2-(трифторметил)фенил] 1Н-лиразол-4-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]пиридин Прим, 286
- 80 019504
303 329, 331 ? С1 4-(1-(2,6-Дихлорфенил)-1НпИразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим, 286
304 311 ^снгон (4 - ([4-(1Н-пирроло[2,3Ы пиридин-4-ил 1-1Н-пиразол-1ил]метил}циклогексил)метанол Прим. 250
305 269 Ό 4-[1-(тетрагидрофуран2илметил) -1Н-пиразол-4-ил1 1Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин Прим. 250
306 295 4-(1-( циклопентилпролил) - 1Нпиразол-4-ил[-1Н-пирроло[2,3Ыпиридин Прим. 250
307 269 А^ О> 4 -(1-(тетрагидрофуранЗилметил)-1Н-пиразол-4-ил]1Н-пирроло[2г3-Ъ]пиридин Прим. 250
308 320 С1 2-хлор-З-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим. 286
309 321 -Ό1 3-(4-(ΊΗ-пирроло[2,3- Ь)пиридин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил]-3-(1,3-тиазол-5ил)лропаннитрил Прим. 61
310 372 л Сен5 1-бензил-4-{[4- (1Нпирроло[2,3-Ь]лиридин-4-ил)* 1Н-пиразол-1-ил]метил)лирролидин-2-он Прим, 250
311 318 ΝίΧ МО Н3С 3- (1-метил-1Н~имидазол-5-*ил) 3- [4 - (1Н-пирроло[2,3- Ь)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]лропаннитрил Прим. 61
312 320 о 3- [4- (1Н-пирроло[2,3— Ыпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил ]-3-(3-тиенил)пропаннитрил Прим. 61
313 292 ΝΟ^ V Ь {1-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь)пиридин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил]циклопентил}ацетонитрил Прим. 61
314 320, 322 сх ц. 4-хлор-З-[4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил)бензонитрил Прим. 286
315 311 X усм 4-(4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил]фталонитрил Прим. 286
316 303 НзС^С /н З-метил-4-(4-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]бензальдегид Прим. 286
317 320 Ну-С 4-[1-(2-метил-4-нитрофенил)1Н-пиразол-4-илъ-1Нпирроло[2,3-Ы пиридин Прим. 286
318 267 У»о 3-(4-(1Н-пирроло[2,3- Ы пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]циклопентанон Прим, 201
- 81 019504
319 265 4-(1-(З-Фурилметил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин Прим. 201
320 265 4 - [ 1-(2-Фурилметил)-1Нлиразол-4-ил]-1Н-пирроло12,3Ь)пиридин Прим, 201
321 339 аЧСХсн ΧΝ 3-{2-циано-1-[4-(1Н- лирроло[2,3-Ь|пиридин-4-ил)1Н-лиразол-1- ил]этил)бензонитрил Прим. 61
322 305 (З-метил-4-[4-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]фенил}метанол Прим. 286
323 283 °ЧСН1 СНз 4-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил} лентан-2-он Прим. 61
324 354 N0^ трифторацетатная соль 3-(1бензофуран-2-ил)-3-[4-(1Нлирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила Прим. 61
325 304 3-(3-фурил)-3-[4-(1Нлирроло[2Г 3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
326 314 Ηζαχ°Ν {З-метил-4-[4-(1Н” лирроло[2,3-Ь)пиридин-4-ил)1И-пиразол1ил]фенил}ацетонитрила Прим. 286
Таблица 11 (Υ)η~Ζ
Ν-Ν
Пример № - (У) Массспектр (М+Н) Название Получе- ние
400 X 301 трифторацетатная соль 4-метил- 3-[4-(7Н-пирроло[2,3- ά1пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрила Прим. 286
401 ^*2“б 296 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентилпропил)-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,30]пиримидина Прим. 201
402 ЫСХ V ь 293 трифтораиетатаая соль (1-(4- (7 Н-пир рол о [2,3-Ф) пиримидин-4 ил)-1Н-пираэол-1- ил]циклопентил}ацетонитрила Прим. 61
- 82 019504
4 03В. ΌΝ 340 трифторацетатная соль 3—{{1Κ)— 2-циано-1-[ 4-(7н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗ-пиразол-1ил]этил)бензонитрила Прим. 61
4033 ^'СХсы 340 трифторацетатная соль 3-((13)- 2-циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил}этил}бензонитрила Прим. 61
404 321 трифторацетатная соль 3-[4-ПНпирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил)1Н-лиразол-1-ил]-3-{3тиенил}пропаннитрила Прим. 61
405 ж. 321, 323 4-хлор-З-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]бензонитрил Прим- 286
406 ΝΟ. Ло> 305 3-(3-фурил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-6)пиримидин-4-ил)1Н-лиразол-1-ил]пропаннитрил Прим. 61
407 ыс^ 278 3-(4 -(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил)пентандинитрил Прим. 407
408 307 3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]циклопентил[пропаннитрил Прим, 61
409 *^><ΐ·ΟΝ 307 трифторацетатная соль (1-[4(7Н-пирроло[2, 3-6)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил)циклогексил(ацетонитрила Прим. 61
410 Н1ХГ™ 306 трифторацетатная соль (3метил)-4-(4-(7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]фенил}метанол Прим. 286
411 жО ΌΝ 316 3-пиридин-4-ил-3-[4 -(7Нпирроло(2,3-6)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил Прим, 61
412 жО лзы 316 трифторацетатная соль 3пиридин-З-ил-З- [4- ί7Ηпирроло12,3-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим, 61
413 υΤ Χ)Ν 360 трифторацетатная соль 3-[4{метилтио)фенил-3-[4-(бипирроло [2,З-ά)лиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим, 61
414 а^Сц^ ΈΝ 345 трифторацетатная соль 3-(3метоксифенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-61пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
415 Ж~ ^ΟΝ 345 трифторацетатная соль 3—(4 — метоксифенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-6)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила Прим, 61
- 83 019504
416 й^сы 314 трифторацетатная соль (3-метил4-I4-(7Η-пиррол о[2,3— й|пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол-1ил]фенил}ацетонитрила Прим * 153
417 аДС Χν 9 X 376 3-[4-{метилсульфинил)фенил)-3- 1 4- (7Н-пирроло(2,3-й]пиримидин- 4-ил)-1Н-пираэол-1- ил]пропаннитрил Прим* 61
418 αΧ Χν Υ X 392 3- (4-(метилсульфонил)фенил)-3(4 -(7Н-лирроло[2/З-ά)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-114л] пропаннитрил Прим. 61
419 χα Χν 369 3-[3-(цианометокси)фенил]-3-(4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 61
420 ¥ ΟΝ Г 34 9 351 3-(6-хлорпиридин-З-ил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3-й)пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 61
421 λΫ ^ΟΝ χ 340 трифторацетатная соль 5-(2циано-1-{4-(7Н-пирроло(2,3й|пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}пиридин-2-карбонитрила Прим. 421
422 ΟΝ 334 трифторацетатная соль 3-(3,5диметилизооксазол-4-ил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 61
423 αΧ Χν X 384 трифторацетатная соль 3-[4-(7Нпирроло(2,З-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-3-(6(трифторметил)пиридинЗил]пропаннитрила Прим. 61
424 αΧ Χν γ>ΟΗ3 345 трифторацетатная соль 3-(6метоксипиридин-4-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
425 316 трифторацетатная соль 3пиридин-2-ил-З-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
426 γζ ΧΝ X 394, 396 трифторацетатная соль 3-(6Оромпиридин-2-ил) '3-14- ПН' пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
427 γζ Χν λ. 341 трифторацетатная соль 6-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)пиридин-2-карбонитрила Прим. 421
- 84 019504
428 ΦΝ X ΟΝ 306 4-(4 - |7Ц-пирроло[2,3- ά)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]гептан-динитрила Прим. 428
429 393, 395 3-(5-Брсмпиридин-З-ил)-3-[4(7н-пирроло [ 2, З-ά] пиримидин-4 ил)-1Н-лиразол-1’ ил]пропаннитрил Прим. 429
4 30 .он X 288 4-(4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримилин-4-ил)-1Н-пираэол-1ил]гептан-динитрила Прим. 430
431 А ΦΝ 340 трифторацетатная соль 5-{2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3ά 1 пиримидин-4-ил) -1Н-лиразол-1ил]этил}никотинонитрила Прим. 431
4 32 то ΌΝ 345 трифторацетатная соль 3-(2метоксипиридин-3-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила Прим. 61
433 лЛ 369 трифторацетатная соль 3-[4- (цианметокси)фенил]-3-[4-(74пи рроло(2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
4 34 ίΧ о Ζ 369 трифторацетатная соль 3-[2(цианметокси]фенил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила Прим. 61
435 АХ1ВГ ΌΝ 473 трифтораиетатная соль 3-(3,5дибромфенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
436 365 трифторацетатная соль 5-{2циано-1-(4-(7Н-пирроло(2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}изофталомитрила Прим. 431
437 ΑγΧ^Λ^Χ ^сы 359 трифторацетатная соль 3-16- {диметиламино)пиридин-2-ил)]-3(4-(7К-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 421
4 38 %Ν 401/ 399 трифтораиетатная соль 3-(4брОм-2-тиенил)-3-[4-(7Н* пирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
- 85 019504
439 ΧΝ -ΧΝ 346 трифтораиетатная соль 5-{2циано-1”(4 -(7Н-пирроло[2,39]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}тиофен-3-карбонитрила Прим. 431
440 ж ΧΝ ς 410, 412 трифторацетатная соль 3-(5бром-2-фторфенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
441 О ΌΝ Хо3 359 трифторацетатная соль 3-(3нитрофенил)-3-[4 -(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил}1Н~пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим* 61
442 Н3СО Ж Хм Чг 422, 424 трифторацетатная соль 3-(5бром-2-метоксифенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-0}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим* 61
443 нэсо Ж Хм Хы 369 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3<3) пиримидин-4-ил} -1Н-пиразол-1ил|этил}-4-метоксибензонитрила Прим. 61
444 'Ч С ΌΝ и. 392, 394 трифторацетатная соль 3-{3бромфенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-Ц]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
445 о ΟΝ Χν 357 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроле[2,3— 0|пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]этил}-4-фторбензонитрила Прим. 61
446 N0·^ Л хм X. 447, 449 трифторацетатная соль 3-(5бром-2-(цианметокси)фенил)-3[4 -(7Н-пирроло[2,3-Ц|пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 61
447 х> ΧΝ “—В г 385, 383 трифторацетатная соль 3-(4бром-2-фурил}-3-(4-(ΊΗпирроло [2,З-ό]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
448 ΝΟν Жом ^см 394 трифторацетатная соль 4{цианметокси)-3-{2-циано-1-[4 (7Н-пирроло[2,З-ά)пиримидин-4 ил)-1Н—пиразол—1ил)этил}бензонитрила Прим. 61
449 'Ч N•^4 ΧΝ к, 396 394 трифторацетатная соль 3-(4бромпиридин-2-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
450 А О СМ1 Хзи 341 трифторацетатная соль 2-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3— ό]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}иэоникотинонитрила Прим. 431
451 'Ч о ΌΝ -ΟΝ 330 трифторацетатная соль 5—(2— циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил)-3-фуронитрила Прим. 431
- 86 019504
452 ΛΧ ΧΝ Ν(Γ 447, 449 3-[бром-5-(цианметокси)-фенил]- 3-[4-(7Н-пирроло12,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 61
453 Ά, ΧΝ Ν£Γ 394 трифторацетатная соль 4- (цианметокси}-2-{2-циано-1-[4(7Н-пирроло[2, З-ά] пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1ил]этил)бензонитрила Прим. 61
454 αΛ 317 трифторацетатная соль 3пиримидин-5-ил-З-(4-(7Нпирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил1пропаннитрила Прим. 61
455 Α X 396, 394 трифторацетатная соль 3-(2бромпиридин-4-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил}1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
456 ,92 ΧΝ λ. 341 трифторацетатная соль 4-(2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2,3ά)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил}пиридин-2-карбонитрила Прим. 421
457 α2 ΧθΗ3 346 трифторацетатная соль 3-(5метоксипиридин-3-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1И-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
459 Α ΊΟΝ λ. 348 трифторацетатная соль 3-(3хлорфенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
459 χΧ ΈΝ Α, 382 трифторацетатная соль 3-(4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-3-[3(трифторметил)фенил]пропаннитрила Прим* 61
460 Α^Ο ΧΝ 4. 406 трифторацетатная соль 3~(3феноксифенил}-3-[4-(7Нпиррояо[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
461 ΛγΌ ΧΝ ХсГэ 398 трифторацетатная соль 3-(4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)-3-[3(трифторметокси)фенил)пропаннитрила прим. 61
4 62 ΧΝ Ч0гСНз 37 3 метил-3-(2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)бензоата Прим. 61
463 /χΧ ΧΝ Хо2н 359 3-{2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил}- 1Н-пиразол-1-ил]отил)бензойная кислота Прим, 61
464 380 трифторацетатная соль 3-[3-(1Нпиразол-4-ил)фенил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά1пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 482
- 87 019504
4 67 ΧΝ ^νη2 329 бис-трифторацетатная соль 3-(3аминофенил)-3-(4 -(7Ηпирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 4 67
4 68 Λ 371 трифторацетатная соль 14-(3-(2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2,3й)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}фенил)ацетамида Прим. 4 68
469 Λ V 407 Ν-(3-(2~цианс-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил)этил}фенил)метилсульфонамида Прим. 4 68
470 Лс ΧΝ ΟΝ 346 трифторацетатная соль 4-{2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2,3с! ] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1ил]этил}тиофен-2-карбонитрила Прим. 470
471 λΙ ΧΪΝ Γ 34 6 трифторацетатная соль 5-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3<1} пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1ил|этил}тиофен-2-карбонитрила Прим. 471
472 ΧΝ 428 трифторацетатная соль 3-[3(морфолин-4-илкарбонил)фенил13-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 472
475 С'мн, ΝΗ 401 бис-трифторацетатная соль N-(2аминоэтил)-3-(2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида Прим. 472
476 ΈΝ 349 трифтсрацетатная соль 3-[5формил-3-тиенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-й}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 61
477 Αγ-Ο ΌΝ 372 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил1 этил}-Ν-метилбензамида Прим. 472
478 ΛςΟ~( Λ 396 трифторацетатная соль 2-цианоГ4-(3-(2-циано-1- [4 - (7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]этил}фенил)ацетамида Прим. 472
479 434 бис-трифторацетатная саль N—(3— (2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}фенил 1 никотинамида Прим. 478
480 ΧΝ χ 4 ΝΗ 1 Λ. 414 трифторацетатная соль Ν-(3~{2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2, 36}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}фенил)-Ν' изопропилмочевины Прим. 4 68
481 \Ενχ. 415 трифторацетатная соль изопропил-(3-(2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4~ил)1Н-пиразол-1- ил]этил}фенил)карбамата Прим. 468
- 88 019504
482 СвНб Αγώ ΌΝ 392 трифторацетатная соль 3-(5фенилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-лиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 482
483 χο 393 трифторацетатная соль. 3-(3,3'бипиридин-5-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 482
484 X/1 394 3-(5-лиримидин-5-ил-пиридин-3ил)-3-[4 -(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 482
485 396 трифторацетатная соль 3-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин3-ил1-3-[4 -(7н-пирроло(2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрила Прим. 482
486 .ΟΝ Ν 339 трифторацетатная соль 3-{5этинилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ό)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Прим. 486
488 χρ 424 трифторацетатная соль 3-(5- (фенилтио}пиридин-3-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 488
489 %Ν 402, 400 3-(2-бром-1,З-тиаэол-5-ил)-3- [4 -(7н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-лиразол-1- ил]пропаннитрила Прим. 61
490 ^ΟΟ2Εί Уюнз 300 этил-3-[4-(7Н-пирроло[2, 3ά] пиримидин-4-ил)~1Н-пиразол-1ил]бутаноат Прим. 61
491 Х^уО 401 3-[5-(морфолин-4-илпиридин-Зил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 491
492 рНГ^ Α>Ο ΧΝ 319 3-[1-метил-1Н-пиразол-4-ил]3[4 -(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 61
493 г*\ 357 4-(1-[1-фенИЛ-2-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)этил]-1Н-лиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3ά) пиримидин Прим. 250
494 X 357 4-(1—[1-фенил-2-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)этил)-1Н-пиразол4-ил}-7Н-пирроло[2,3ά )пиримидин Прим. 250
- 89 019504
495 7^0 392 3-(З-пиридин-З-илфенил)-3-(4(7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4ил)-1Н~пиразол-1ил]лропаннитрил Прим. 482
496 χε 440 трифторацетатная соль 3-[5(фенилсульфинил)пиридин-3-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим. 496
497 х? 456 трифторацетатная соль 3-(5(фенилсульфонил)пиридин-3-ил)3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила Прим * 497
498 -•СНЭ | 3-[4-(7Н-пирроло(2,3- 272 б] лиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]пентан-1-ол Прим. 498
499 -СНз (уСНз 1 метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3- 330 ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 1 ил]пентилкарбонат Прим. 499
500(а) -СНз Ч-Х--^м-он 285 оксим (1Е)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]пентаналя Прим * 500
501 -сн3 У^-^ЧИ''ОСНз 299 О-метилоксим (1Е)-3-(4-(7Нпирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]пентаналя Прим. 501
502 ОСНз 299 О-метилоксим (1Ζ)-3-(4 -(7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]пентаналя Прим. 502
503 -сн3 γ-Χ%Χ Вг 426 трифторацетатная соль 4-[1(4,4-дибром-1-этилбут-3-ен-1ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина Прим. 503
504 .сн СХ чо 431 бис-трифторацетатная соль 3-[4(7Н-пирроло [2,3-с1] пиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[5-(1,3тиазол-2-илтио)пиридинЗил]пропаннитрила Прим. 488
505 н3сХХз лХх Χ0Ν 376 3-[5-(этилтио]пиридин-3-ил]3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]пропаннитрил Прим. 488
506 -СН3 266 трифторацетатная соль 4-(1-(1этилбут-З-ин-1-ил) )-ΊΗпиразол—4 -ил]-7н-пирроло(2,3<4] пиримидина Прим. 506
507 чАснз 295 4-(1-(1-метил-2-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)этил)-1Н-пиразол4-ил}-7Н-пиррсло[2,3ά]пиримидин Прим. 250
508 хХнз 270 трифторацетатная соль 4-[4-(7Нпирроло(2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пентан-2-она Прим. 61
- 90 019504
505 \Ан3 319 1-фенил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4—ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-он Прим. 250
510 ЫС. Н3Су ΑζΛ 392 3-[5-(этилтионил)пиридин-3-ил]- 3-(4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 496
511 ΝΟ^ Н3С< 408 3-[5-(этилсульфонил)пиридин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло(2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 4 97
512 А? 430 3-[5-(циклогексилтио)пиридин-3- ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 488
513 6е#1 ΗΟγο уАи, 320 1-фенил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-1-ол Прим. 509
513 6е#2 κγΟ Ужн3 320 1-фенил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-ол Прим. 509
514 'У Жд^С! ; ΧΝ 375 3- [3-(этилтио)фенил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил Прим. 516
515 ’^у^^'^СНз 391 3-(3-(этилсульфинил)фенил)-ΟΙ 4- (7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1- ил]пропаннитрил Прим. 516
516 ЛТ^^=нз Жы 407 3-[3-(этилсульфонил)фенил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин- 4 -ил) - ΊΗ-пира зол- Σ’- ил] пропаннитрил Прим* 516
516 407 3-[3-(этилсульфонил)фенил]-ΟΙ 4—(7Н-пирроло(2,3-6)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил Прим. 516
517 уС^дЭ ΟΝ 4 62 3-[5- (циклогексилсульфонил)пиридин3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим, 497
518 а^О^О 446 3-(5- (циклогексилсульфинил}пиридин3-ил]-3-[4-(7Н-пиррОло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 496
519 А?О 304 4-[1-(1-метил-2-фенилэтил)-ΙΗпиразол- 4 -ил) -7Н-пирроло[2,36]пиримидин Прим. 250
520 310 4 —(1-(1-метил-2-(3тиенил)зтил)-ΙΗ-пиразол-4-ил}7Ц-пирроло[2,3-6]пиримидин Прим. 250
- 91 019504
521 315 3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3- 6)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}бензонитрил Прим. 250
522 СН3 294 4-(1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)-1метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин Прим. 250
523 ΎΧΤ’ 310 4-(1-(1-метил-2-(З-метил-1,2,4оксодиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин Прим. 250
524 А^А^Д^сн, \ν 393 3-[3-(метилсульфонил)фенил)-3- (4 -(7Н-пирроло(2,З-ό)пиримидин4-ил)-1Н-пиразсл-1ил]пропаннитрил Прим. 516
525 чч 392 3- ( З-пиридин-4-илфенил)-3-[4{7Н-пирроло(2,3-6)лиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил Прим. 482
526 .ОН3 Х^^СН2 268 4-(1-(1-этилбут-З-ен-1-ил)-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло(2,3- 6]пиримидин Прим. 526
527 <?Нз СНз уЧх-Чни 268 4-[1-(1,З-диметилбут-З-ен-1ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,З-ά)пиримидин Прим. 526
528 ысх н3слхн3 Чг 390 3-[5-(изопропилтио)пиридин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол-1- ил)пропаннитрил Прим. 488
529 МСХ НзС^СН, ΛςΛ 406 3-[5- (изопропилсульфинил)пиридин-3ил)-3-[4-(7Н-пирроло(2,30]пиримидин-4-ил I-1 К-лиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 496
530 КС. н3с.. хн3 ^χΎν 422 3- (5- (изопропилсульфонил)пиридин-3ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]лиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил Прим. 497
531 ее#1 _<см Αχ· 384 3-[4-(7Н—пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-3-(5-трифторметил]пиридин3-ил]пропаннитрил Прим. 431
531 ее#2 -сы Чу 384 3-[4-(7Н-пирроло[2,3- <1 ]пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол-1ил]- 3- ( 5-трифторметил)пиридин3-ил]пропаннитрил Прим. 431
532 401 2-[4-(7н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н~пиразол-1ил]-N-[3трифторметил)фенил)пропанамид Прим. 250
533 383 М-2-нафтил-2-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропанамид Прим. 250
534 4¾ 383 М-1-нафтил-2-[4-(7Нпирроло[2, 3-6]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропанамид Прим. 250
535 α4νΧ^Χν кн 358 Ν-(3-цианофенил}-2-[4-(7Нпирроло[2,3-6]лиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропанамид Прим. 250
- 92 019504
536 347 М-бензил-2-[4-[7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол-1ил]пропанамид Прим. 250
537 • Д' 1лн 347 Ы-фенил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1илIбутанамид Прим. 250
538 439 Ν- ( 4-феноксифенил]-2-[4-(7Нпирроло[2,З-ά)пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
539 СгНв н 397 й-2-нафтил-2-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
540 372 Ν-(3-цианофенил)-2-(4-(7Нпирроло[2,3-ά1пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
541 аДДг° СгН5Н 423 Ν-бифенил-4-ил-2-[4 -(7Нпирроло [2, 3 —с!] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
542 437 Ν-(бифенил-4-илметил)-2-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
543 437 Ν-(бифенил-3-илметил)-2-[4-(7Нпирроло(2,3-ά)пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
544 372 Ν- (4-цианофенил)-2~(4 -(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил}1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
545 397 М-1-нафтил-2-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил]бутанамид Прим. 250
546 435 трифторацетатная соль 5-(2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3ά) пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}-Ν-фенилникотиноамида Прим. 431
547 Вг рЛр 430, 432 4-{1-[1-(5-бромпиридин-З-ил)- 4,4-дифторбут-3-ен-1ил)-1Нпиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2, 3ά] пиримидин Прим. 717
548 378 5-{4,4-дифтор-1-(4-(7Нпирроло[2,3-ά1пиримидин-4-ил)1Н-пиразол~1-ил]-бут-3-ен1ил]никотинонитрил Прим. 717
Пример 407. 3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандинитрил
ΟΝ
Стадия 1. Диметил 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пентандиоат.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (31,0 г, 0,0983 моль) суспендировали в ЛСN (620 мл, 12 моль) и добавляли в атмосфере азота ДБУ (9,3 мл, 0,062
- 93 019504 моль). Реакционную смесь нагревали до 65°С добавляли порциями по 5 мл на протяжении 2 ч и диметил (2Е)-пент-2-ендиоат (16 мл, 0,12 моль). После перемешивания в течение ночи реакция завершалась. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая темное масло. Масло распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1,0Ν НС1, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали, получая темное масло. Вязкое масло растирали с диэтиловым эфиром 3x500 мл, получая темный осадок. Масло помещали в этилацетат для образования твердого вещества. Твердое вещество собирали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая диметил 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандиоат в виде белого порошка (29,5 г, 64%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 474.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,1 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 5,27 (м, 1Н), 3,65 (м, 8Н), 3,15 (м, 4Н), 0,95 (т, 2Н), 0,1 (с, 9Н).
Стадия 2. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентандиовая кислота.
Диметил 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандиоат (43,0 г, 0,0908 моль) растворяли в метаноле (271,2 мл, 6,695 моль) и добавляли моногидрат гидроксида лития (15 г, 0,36 моль), растворенный в воде (12 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли в вакууме и полученный водный слой охлаждали на ледяной бане. Раствор подкисляли до рН~4 с использованием 1Ν НС1, получая белый осадок. Твердый осадок собирали, промывали водой, сушили, получая 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандиовую кислоту в виде белого кристаллического порошка (31,8 г, 80%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 446.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,85 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 5,18 (м,1Н), 3,65 (т, 2Н)1 3,05 (м,4Н), 0,92 (т, 2Н), 0,1 (с, 9Н).
Стадия 3. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентандиамид.
3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентандиовую кислоту (31,80 г, 0,07137 моль), растворенную в ДМФ (636 мл, 8,21 моль), в атмосфере азота охлаждали на ледяной бане и добавляли 0ΌΙ (34,7 г, 0,214 моль). Эту смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч через раствор барботировали аммиак (12,2 г, 0,714 моль) в течение 30 мин, получая мутную суспензию. Реакционную смесь концентрировали для удаления некоторого количества ДМФ (~200 мл) и затем медленно добавляли воду, получая белый осадок. Эту смесь охлаждали на ледяной бане и твердый осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандиамид в виде белого порошка (29,0 г, 91%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 444.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,85 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,87 (д,1Н), 7,75 (с,2Н), 7,15 (д, 1Н), 6,95 (с, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 5,29 (м,1Н), 3,63 (т, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 0,90 (т, 2Н), 0,1 (с, 9Н).
Стадия 4. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентандинитрил.
3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандиамид (29,0 г, 0,0654 моль) частично растворяли в ДМФ (200 мл, 2 моль), ДХМ (200 мл, 3 моль) и ТЕА (36 мл, 0,26 моль) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли по каплям трихлорацетилхлорид (15 мл, 0,14 моль), что приводило к превращению реакционной смеси в темный раствор. Его перемешивали при 0°С в течение 1/2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали для удаления ДХМ и полученный раствор в ДМФ разбавляли водой для осаждения продукта. Твердый осадок собирали и промывали водой, получая темное твердое вещество. Твердое вещество затем растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая очень темный маслянистый остаток. Остаток помещали в ДХМ, и добавляли гексан до легкого помутнения раствора. Его перемешивали при комнатной температуре для осаждения 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-б]-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандинитрил в виде белых игольчатых кристаллов. (22,7 г, 85%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 408.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,07 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 5,30 (м,1Н), 3,62 (т, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 0,91 (т, 2Н), 0,10 (с, 9Н).
Стадия 5. 3- [4-(7Н-Пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пентандинитрил.
3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентандинитрил (10,0 г, 0,0245 моль) растворяли в ΑСN (200 мл, 3,83 моль) и воде (20 г, 1,1 моль) при комнатной температуре. К раствору добавляли тетрафторборат лития (23,0 г, 0,245 моль), получая мутный раствор. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и контролировали методом ВЭЖХ. После нагревания в течение 24 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси медленно добавляли гидроксид аммония (23
- 94 019504 мл, 0,59 моль).
Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме для удаления АСК, получая осадок. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде практически белого твердого вещества (6, 2 г, 91%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 278.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,9 (с, 1Н), 8,72 (с,1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,21 (м,1Н), 3,25 (м, 4Н).
Пример 421. Трифторацетат 5-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пиридин-2-кар6онитрила
Стадия 1. 3-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
3-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (получен способами, аналогичными описанным для примера 61) (0,070 г, 0,00014 моль) в ТФУК (3,0 мл, 0,039 моль) и ДХМ (3,0 мл, 0,047 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в метаноле (4,0 мл, 0,099 моль) и этилендиамине (0,07 мл, 0,001 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюирование АСК; с градиентом воды, забуференной гидроксидом аммония до рН=10, получая 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил в виде белого порошка (35 мг,69%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+:350.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,21 (ушир., 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н).
Стадия 2. Трифторацетат 5-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этилпиридин-2-карбонитрила.
Смесь 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,025 г, 0,000071 моль) и цианида цинка (0,08 г, 0,0007 моль) в ДМФ (1,0 мл, 0,013 моль) дегазировали азотом. К этой смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)(0,04 г, 0,00004 моль) и полученную смесь опять дегазировали азотом. Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 170°С в течение 15 мин в миикроволновой печи (Рег8опа1 СйетШгу). После охлаждения до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывали, промывали ДМФ и объединенный растворитель концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гексанами (3х), и гексаны, которыми промывали вещество, отбрасывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюирование АСК; с градиентом воды, содержащей 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (16 мг, 49,27%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+ 341.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ М12,50 (ушир., 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н).
Пример 428. 4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептандинитрил нс
Ν-Ν
Стадия 1. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентан-1,5-диол.
Диэтил 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентандиоат, полученный по существу, как описано в примере 407 (0,80 г, 0,0016 моль), растворяли в ТГФ (40 мл, 0,49 моль) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. К этой смеси медленно добавляли 1,0М тетрагидроалюминат лития в ТГФ (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили льдом и распределяли между этилацетатом и 1Ν НС1. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая янтарное масло. Продукт очищали с помощью РСС на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:метанол, получая 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пентан-1,5-диол в виде прозрачного вязкого масла (0,51 г, 76%), ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 418.
- 95 019504
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 8,85 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,91 (м, 1Н), 3,75 (м,2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,45 (м,2Н), 2,18 (м, 4Н), 0,95 (м,2Н), 0,1 (с, 9Н).
Стадия 2. Диметансульфонат 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пентан-1,5 -диил.
Смесь 3- [4- (7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентан-1,5-диола (50 мг, 0,0001 моль) в ДХМ (2 мл, 0,03 моль) охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли ТЕА (50 мкл, 0,0004 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метансульфонилхлорид (23 мкл, 0,00030 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая диметансульфонат 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентан-1, 5-диил (57 мг, 80%) в виде масла. Масс-спектр(Е8): 574 (М+1).
Стадия 3. 4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] гептандинитрил.
К смеси диметансульфоната 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1,5-диила (57 мг, 0,000099 моль) в ДМСО (1 мл, 0,01 моль) добавляли цианид натрия (10 мг, 0,0003 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гептандинитрил (40 мг, 90%) в виде масла. Масс-спектр (Е8): 436 (М+1).
Стадия 4. 4-[4 -(7Н-Пирроло [2,3-4] пиримидин-4 -ил) -1Н -пиразол-1 -ил] гептандинитрил.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного твердого вещества, (17 мг, 60%). Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 8,75 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 4,5 (м, 1Н), 2,35 (м, 4 Н), 2,2 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8): 306 (М+1).
Пример 429. 3-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрил
Вг
Стадия 1. (2Ζ и Е)-3-(5-Бромпиридин-3-ил)акрилонитрил
Вг
К смеси 1,0М трет-бутоксида калия в ТГФ (2,7 мл) при 0°С (водно-ледяная баня, в атмосфере азота) добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (0,48 мл, 0,0030 моль) в ТГФ (4,0 мл, 0,049 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем охлаждали до 0°С с последующим добавлением по каплям 5-бромникотинальдегида (0,5 г, 0,003 моль) в ТГФ (1,0 мл, 0,012 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде темного масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексаны в соотношении 3:7 в качестве элюента, получая смесь цис- и транс-изомеров (2)-3-(5-бромпиридин-3-ил)акрилонитрила в виде практически белого твердого вещества (268 мг, 47,69%). ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 209,211, Ή ЯМР (400 МШ, СОС13) : δ 8,75 (с,1Н), 8,62 (с,1Н), 7,90 (с,1Н), 7,40 (д,1Н), 6,00 (д, 1Н).
Стадия 2. 3-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидину (0,200 г, 0,000634 моль) в 1,0 мл сухого АСN добавляли ДБУ (0,10 мл, 0,00067 моль), с последующим добавлением (2Ζ и Е)-3-(5-бромпиридин-3-ил)акрилонитрила (0,234 г, 0,00112 моль) в 1,0 мл АСК Реакционную смесь перемешивали при 67°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь распределяли между разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексаны (7:3), получая 3-(5бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил в виде практически белого твердого вещества (225 мг, 67,66%). ЖХ/Массспектр (М+1)+: 524,526.
- 96 019504 '|| ЯМР (400 Χ'ίΗζ, СОС13): 5 8,90 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 5,81 (м, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,70 (м,1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 1,00 (м, 2Н), 0,08 (с, 9Н).
Стадия 3. 3-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]про паннитрил.
3-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,220 г, 0,000419 моль) в ДХМ (9,0 мл, 0,14 моль) и ТФУК (9,0 мл, 0,12 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая остаток. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в метаноле (12 мл, 0,30 моль) и этилендиамине (0,2 мл, 0,003 моль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода:градиент ΑСN, забуференной гидроксидом аммония (рН=10), получая 3- (5-бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил в виде аморфного белого порошка (118 мг, 71,36%). ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 394,396.
'|| ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,05 (ушир.с,1Н), 8,98 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,50 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н).
Пример 430. 3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1,5-диол
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, но используя 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентан-1,5-диол из примера 428, указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного твердого вещества, (25 мг, 70%). 'Η ЯМР (400 МГц, ДΜСΟ-ά6) δ 8,65 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 6,0 (д, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 3,3 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,9, (м, 2Н). Массспектр(Е8): 288 (М+1).
Пример 431. Бис(трифторацетат) 5-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] этил)никотинонитрила
Суспензию 3-(5-бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,00013 моль) (из примера 429), ДМФ (2,0 мл, 0,026 моль) и цианида цинка (0,1 г, 0,001 моль) дегазировали, продувая ток азота. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,07 г, 0,00006 моль) и полученную суспензию опять дегазировали азотом. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 170°С в течение 15 мин в микроволновой печи (Рег8опа1 СНепщ1гу). Реакционную смесь оставляли охлаждаться и твердые вещества отфильтровывали. Объединенные ДМФ-фракции концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью этилацетат-гексаны в соотношении 2:8, затем с диэтиловым эфиром для удаления побочных продуктов. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода:градиент ацетонитрила, содержащей 0,2% ТФУК, получая рацемическое указанное в заголовке соединение (43 мг, 59,65%). ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 341.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМТО-дб) δ 12,60 (ушир.с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н).
Пример 431В и 4318. Энантиомеры В-5-(2-циано-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)никотинонитрил и 8-5-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил)никотинонитрил разделяли методом ВЭЖХ на хиральной колонке.
Пример 467. Бис (трифторацетат)-3-(3-аминофенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила
- 97 019504
Стадия 1. 3-(3-Нитрофенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил.
К 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидину (0,500 г, 0,00158 моль) в 8,0 мл сухого АСN добавляли ДБУ (0,24 мл, 0,0016 моль) с последующим добавлением (2Ζ)-3-(3-нитрофенил)акрилонитрила (0,36 г, 0,0021 моль) в 2,0 мл АСК Реакционную смесь нагревали при 67°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и распределяли между разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексаны в соотношении 6:4, получая 3 -(3 -нитрофенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил в виде темно-оранжевого масла, (688 мг, 88,65%). ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 490.
Стадия 2. 3-(3 -Аминофенил)-3 -(4-7-[2-(триметилсилил)этокси] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил.
3-(3-Нитрофенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (0,630 г, 0,00129 моль) растворяли в этаноле (65 мл, 1,1 моль), дегазированном азотом, и затем добавляли палладий (0,55 г, 0,0052 моль) (10% на угле). Реакционную смесь опять продували азотом, и затем загружали во встряхивающий аппарат Парра при давлении 50 фт/кв.дюйм водорода на 60 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая 3-(3-аминофенил)-3-(47-[2-(триметилсилил)этокси] -7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил в виде бесцветного масла (550 мг, 95,92%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: =460.
Стадия 3. Бис (трифторацетат) 3-(3-аминофенил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила.
С использованием способа, аналогичного приведенному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного белого твердого вещества. ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: = 329.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,61 (ушир., 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н).
Пример 468. Трифторацетат N-(3-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил)фенил)ацетамида
Стадия 1. N-(3-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилфенил)ацетамид.
К 3-(3-аминофенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (0,070 г, 0,00015 моль) (из примера 467) в сухом ДХМ (1,0 мл, 0,016 моль) добавляли ТЕА (0,042 мл, 0,00030 моль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли ацетилхлорид (0,016 мл, 0,00023 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, раз бавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая N-(3-2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилфенил)ацетамид в виде бесцветного масла, (65 мг, 85,08%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: = 502.
Стадия 2. Трифторацетат N-(3-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этилфенил)ацетамида.
С использованием способа, аналогичного приведенному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного твердого вещества (40 мг, 68,9%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: = 372.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 2,61 (ушир., 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н)), 6,05 (м,1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,98 (с, 3Н).
Пример 470: Трифторацетат 4-(2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил)тиофен-2-карбонитрила
- 98 019504
Стадия 1. 4-Бром-2-(диэтоксиметил)тиофен.
Смесь 4-бромтиофен-2-карбальдегид (1,2 г, 0,0063 моль) в этаноле (10 мл, 0,2 моль) обрабатывали хлоридом аммония (0,42 г, 0,0078 моль) и этилортоформиатом (1,2 г, 0,0078 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-бром-2-(диэтоксиметил)тиофен в виде масла (1,3 г, 81%).
!Н ЯМР (400 МН/, СОС13): δ 7,22 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 3,63 (кв., 4Н) 1,24 (т, 6Н).
Стадия 2. 5-(Диэтоксиметил)тиофен-3-карбальдегид.
Раствор 4-бром-2-(диэтоксиметил)тиофена (500 мг, 0,002 моль) в простом эфире (5 мл, 0,05 моль) охлаждали до -78°С. К этому раствору добавляли по каплям 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (0,83 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ДМФ (0,4 г, 0,006 моль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая 5-(диэтоксиметил)тиофен-3-карбальдегид в виде масла (170 мг, 42,0%). По данным 'Н ЯМР образуются два различных региоизомера альдегида и их не раделяли; (примечание: химические сдвиги в спектре ЯМР представлены только для основного изомера).
!Н ЯМР (400 МН/, СОС13): δ 9,85 (с, 1Н), 8,05, 7,7 (с, 1Н), 7,45, 7,15 (с, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Стадия 3. (2Е)-3-[5-(Диэтоксиметил)-3-тиенил]акрилонитрил.
К раствору диэтилцианометилфосфоната (100 мг, 0,0008 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям 1,0М трет-бутоксид калия в ТГФ (0,8 мл). Баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор 5-(диэтоксиметил)тиофен-3-карбальдегида (170 мг, 0,00079 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан, 1:5, получая (2Е)-3-[5-(диэтоксиметил)-3-тиенил]акрилонитрил в виде масла (160 мг, 84,9%). !Н ЯМР (300 МН/, СПС13): δ 7,4-7,0 (м, 3Н), 5,65 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 3,65 (м, 4Н), 1,25 (м, 6Н).
Стадия 4. 3-[5-(Диэтоксиметил)-3-тиенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (200 мг, 0,0007 моль) в АСН (2 мл, 0,04 моль) добавляли (2Е)-3-[5-(диэтоксиметил)-3-тиенил]акрилонитрил (160 мг, 0,00067 моль) (смесь региоизомеров) и ДБУ (80 мкл, 0,0005 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% Е!ОАс/гексан), получая 3-[5-(диэтоксиметил)-3-тиенил]-3-[4-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (160 мг, 43%). !Н ЯМР (400 МН/, СПС13): δ 8,92 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,29 (ушир., 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 5,74 (д, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,71 (м, 8Н), 3,59 (м, 1Н), 1,32 (м, 4Н), 0,95 (м, 2Н), -0,08 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8):553 (М+1).
Стадия 5. 3-(5-Формил-3-тиенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3-[5-(диэтоксиметил)-3 -тиенил] -3 -[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (70 мг, 0,0001 моль) в ТГФ (1 мл, 0,01 моль) обрабатывали 1М НС1 в воде (400 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3(5-формил-3-тиенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил в виде полутвердого остатка (60 мг, 98%).
!Н ЯМР (400 МН/, СОС13) : δ 9,96 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,44 (м, 2Н), 7,46 (1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,73-3,43 (м, 3Н), 1,35 (м, 1Н), 1,01 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 479 (М+1).
Стадия 6. 5-[(Е)-(Гидроксиимино)метил]-3-тиенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Раствор 3-(5-формил-3-тиенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (65 мг, 0,00014 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина (11 мг, 0,00016 моль) и бикарбонатом калия (23 мг, 0,00023 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида
- 99 019504 натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-5-[(Е)-(гидроксиимино)метил]-3-тиенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил в виде полутвердого масла (60 мг, 89,5%). (Неочищенный продукт содержал оба изомера оксима и также оба региоизомера тиофена). Масс-спектр (Е8): 494 (М+1).
Стадия 7. 4-(2-Циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)тиофен-2-карбонитрил.
К смеси 3-5-[(Е)-(гидроксиимино)метил]-3-тиенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (70 мг, 0,0001 моль) в пиридине (1 мл, 0,01 моль) добавляли метансульфонилхлорид (100 мкл, 0,001 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 0,1Ν НС1, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)тиофен-2-карбонитрил в виде неочищенного продукта (30 мг, 44%). Масс-спектр (Е8): 476 (М+1).
Стадия 8. Трифторацетат 4-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил)тиофен-2-карбонитрила.
Смесь 4-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил)тиофен-2-карбонитрила (50 мг, 0,0001 моль) в ДХМ (2 мл, 0,03 моль) и ТФУК (1 мл, 0,01 моль) перемешивали в течение 1 ч. Исходное вещество израсходовалось, и образовывалось целевое метилгидрокси соединение. Смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУК. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в метаноле (3 мл, 0,07 моль) и обрабатывали этилендиамином (1 мл, 0,01 моль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме. Продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ элюирование ΛΟ’Ν: вода с 0,2% ТФУК, получая два региоизомера указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого твердого вещества (30 мг, 60%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,95 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 3,80-3,60 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 346 (М+1).
Пример 471. Трифторацетат 5-(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил)тиофен-2-карбонитрила
Выделенное в качестве второго региоизомера в примере 470, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (4 мг, 8%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): 9,0 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 3,8 (дд, 2 Н). Масс-спектр (Е8): 346 (М+1).
Пример 472. Трифторацетат 3-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила см
Стадия 1: 3-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)бензойная кислота
К раствору метил 3-2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилбензоата (50 мг, 0,0001 моль) (получен как в примере 61) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) медленно добавляли гидроксид лития (1 мг, 0,0001 моль) в воде (1 мл, 0,06 моль). Добавляли воду и также некоторое количество ΙΝ НС1 добавляли до получения слабо кислого раствора. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)бензойную кислоту в виде неочищенного остатка (35 мг, 72,0%). Масс-спектр (Е8): 489 (М+1).
Стадия 2. 3-[3 -(Морфолин-1 -илкарбонил)фенил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К раствору 3-(2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)бензойной кислоты (40 мг, 0,00008 моль) в ДМФ (1 мл, 0,01 моль) добавляли гексафторфосфат ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (36 мг, 0,000095 моль) и И1РЕА (30 мкл, 0,0002 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли морфолин
- 100 019504 (10 мг, 0,00012 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали ΙΝ НС1, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-[3-(морфолин1-илкарбонил)фенил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил в виде неочищенного (40 мг, 88%) продукта. Масс-спектр (Е8): 558 (М+1).
Стадия 3. Трифторацетат 3-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
С использованием способа, аналогичного приведенному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (18 мг, 50%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) : 9,05 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,85 (шир., 1Н), 7,665 (с, 1Н), 7,55-7,35 (м, 3Н), 7,15 (с, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,65-3,4 (м, 6Н), 3,25 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н). Массспектр (Е8) : 428 (М+1).
Пример 482. Трифторацетат 3-(5-фенилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1НпираЗол-1 -ил] пропаннитрила
Стадия 1. 3 -(5-Фенилпиридин-3 -ил)-3 -[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил.
К раствору 3-(5-бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из примера 429) (60 мг, 0,0001 моль) в 1,4-диоксане (2 мл, 0,02 моль) добавляли фенилбороновую кислоту (15 мг, 0,00012 моль) и бикарбонат натрия (30 мг, 0,0003 моль) в воде (0,5 мл, 0,03 моль). Полученную смесь дегазировали с использованием азота. Добавляли тетракис (трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,00001 моль) и опять барботировали азот через реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали при 80°С на масляной бане в течение 1 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-(5фенилпиридин-3 -ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (50 мг, 80%) в виде неочищенного продукта. Масс-спектр (Е8): 522 (М+1).
Стадия 2. Трифторацетат 3-(5-фенилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила.
С использованием способа, аналогичного приведенному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (20 мг, 40%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,15 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,22 (с,1Н), 7,85 (ушир., 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,43 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,0 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 392,1 (М+1).
Пример 486. Трифторацетат 3-(5-этинилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила си < /=Ы
Стадия 1: 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] -3 -5 - [(триметилсилил)этинил] пиридин-3 -илпропаннитрил.
Раствор 3-(5-бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из примера 429) (0,080 г, 0,00015 моль) в ТЕА (0,300 мл, 0,00215 моль) дегазировали азотом, и затем добавляли иодид меди(1) (0,005 г, 0,00003 моль), (триметилсилил)ацетилен и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционную смесь герметично закрывали в пробирке и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный черный раствор распределяли между водой (10 мл) и этиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 3-[4-(7[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 -5-[(триметилсилил)этинил]пиридин-3-илпропаннитрил в виде желтого масла (60 мг, 72,6%), ЖХ/Масс-спектр (М+1)+:542).
Стадия 2. Трифторацетат 3-(5-этинилпиридин-3-ил)-3- [4-ПН-пиррол о [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрила 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-5-[(триметилсилил)этинил]пиридин-3-илпропаннитрил (0,050 г, 0,000092 моль)
- 101 019504 растворяли в ДХМ (5,0 мл, 0,078 моль) и ТФУК (2,0 мл, 0,026 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, в течение 90 мин и концентрировали в вакууме. Сухой остаток, растворенный в метаноле, охлаждали на ледяной бане и добавляли раствор гидроксид калия (0,482 г, 0,00859 моль) в метаноле (10 мл, 0,2 моль). Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин, концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода:градиент АСН с 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества (15 мг, 35,85%). ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 340.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 12,1 (ушир.с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н).
Пример 488. Трифторацетат 3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 3-[5-(Фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,31]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
К 3-(5-бромпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (0,130 г, 0,000248 моль) из примера 429, стадия 2 в сухом 1,4диоксане (1,60 мл, 0,0205 моль) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,085 мл, 0,00049 моль). Раствор дегазировали азотом, с последующим добавлением (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (0,007 г, 0,00001 моль), бис (дибензилиденацетон)палладия(0) (0,0036 г, 0,0000062 моль) и бензолтиола (0,025 мл, 0,00025 моль). Раствор опять продували азотом. Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт растирали со смесью гексан-этилацетат 9:1, получая 3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (110 мг, 80%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 554,2.
Стадия 2. Трифторацетат 3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила 3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,110 г, 0,000199 моль) растворяли в ДХМ (5,0 мл, 0,078 моль) и ТФУК (2,0 мл, 0,026 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль), и добавляли этилендиамин (0,1 мл, 0,002 моль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью ЖХ/Масс-спектрометрии (рН 2), получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества (62 мг, 58,07%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 12,80 (с), 9,10 (с) 8,87 (д), 8,60 (с), 8,50 (с), 8,43 (с), 7,82 (с), 7,78 (м), 7,39 (м), 7,25 (м), 7,18 (д), 6,20 (м), 3,84 (м), 3,70 (м). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 424,15.
Пример 491. 3 -(5-Морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил
Стадия 1. 4-(5-Бромпридин-3-ил)морфолин.
К раствору [3,5-дибромпиридина (1000 мг, 0,004 моль) в 1,4-диоксане (8 мл, 0,1 моль) добавляли морфолин (400 мг, 0,004 моль) и трет-бутоксид натрия (400 мг, 0,004 моль). Через реакционную смесь барботировали азот. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (200 мг, 0,0002 моль) и азот барботировали через смесь пару минут. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорид натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный остаток. Неочищенный продукт очищали с помощью РСС на силикагеле, элюирование смесью ΕΐОΑс:гексан в соотношении 1:1, получая 4-(5бромпиридин-3-ил) морфолин в виде вязкого масла (400 мг, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,2 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 3,8 (м, 4Н), 3,2 (м, 4Н).
- 102 019504
Стадия 2. 5-Морфолин-4-илникотинальдегид.
Раствор 4-(5-бромпиридин-3-ил)морфолина (100 мг, 0,0004 моль) в простом эфире (2 мл, 0,02 моль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 2,5М раствором н-бутиллития в гексане (0,2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавляли по каплям ДМФ (0,5 мл, 0,006 моль). Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 5морфолин-4-илникотинальдегид (70 мг, 90%) в виде неочищенного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 10,1 (с, 1Н), 8,0 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 3,8 (м, 4Н), 3,2 (м, 4Н).
Стадия 3. (2Е)-3-(5-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)акрилонитрил.
К раствору диэтилцианометилфосфоната (70 мг, 0,0004 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям 1,0М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (0,50 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор 5-морфолин-4-илникотинальдегида (70 мг, 0,0004 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая (2Е)-3-(5-морфолин-4-илпиридин-3-ил)акрилонитрил (75 мг, 100%) в виде смеси изомеров; ЖХ/Масс-спектр: 216 (М+1).
Стадия 4. 3-(5-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б] -пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (120 мг, 0,00038 моль) в АСК (10 мл, 0,2 моль) и (2Е)-3-(5-морфолин-4-илпиридин-3-ил)акрилонитрила (70 мг, 0,0003 моль) (смесь изомеров) добавляли ДБУ (50 мкл, 0,0003 моль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-(5-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (200 мг, 100%) в виде неочищенного продукта; ЖХ/Масс-спектр = 531 (М+1).
Стадия 5. 3-(5-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ и выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (18 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 8,8 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Н), б (м, 1Н), 3,8 (дд, 1Н), 3,7 (м, 4Н), 3,6 (дд, 1Н), 3,1 (м, 4 Н); ЖХ/Масс-спектр: 401 (М+1).
Пример 496. 3-[5-(Фенилсульфинил)пиридин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил и
Пример 497. 3-[5-(Фенилсульфонил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил
К раствору трифторацетата 3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,000093 моль) из примера 488, стадия 2, в ТГФ (1,0 мл, 0,012 моль) добавляли МСРВА (0,022 г, 0,00013 моль) (0,031 г 77%-ного раствора в воде) на водноледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенные продукты очищали с помощью ЖХ/Масс-спектрометрии (рН 10). Собирали два пика:
- получая 3-[5-(фенилсульфинил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (8 мг, 19,57%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 12,1 (с), 8,89 (д), 8,80 (д), 8,70 (с), 8,62 (с), 8,40 (с), 8,19 (с), 7,70 (м), 7,58 (с), 7,42 (м), 6,90 (с), 6,20 (м), 3,82 (м), 3,65 (м). ЖХ/Массспектр: (М+Н)+: т/ζ = 440,0.
- получая 3-[5-(фенилсульфонил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил (21 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 12,1 (с), 9,10 (с), 8,86 (м), 8,6 1 (с), 8,40 (м), 7,98 (м), 7,62 (м), 7,58 (м), 6,90 (с), 6,20 (м), 3,82 (м), 3,65 (м). ЖХ/Масс-спектр: (М+Н)+: т/ζ = 456,0.
Пример 498. 3-[4-(7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан- 1-о л
- 103 019504
Стадия 1. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пентаналь.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (100 мг, 0,0003 моль) в ΑСN (2 мл, 0,04 моль) и ДБУ (50 мкл, 0,0003 моль) добавляли по каплям (2Е) пент-2-еналь (4,0х10-1 мг, 0,00048 моль) в 1 мл ΑСN. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде гидрата. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 400.
Стадия 2. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пентан- 1-ол.
Смесь [3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]пентаналя (50 мг, 0,0001 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) обрабатывали тетрагидроборатом натрия (8 мг, 0,0002 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевой продукт в виде масла. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 402.
Стадия 3. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (6 мг, 20%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,65 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,50 (ушир., 1Н), 4,4 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 3Н), 0,7 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 272.
Пример 499. Метил 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентилкарбонат
Стадия 1. Метил 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентилкарбонат.
К раствору [3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1-ола (50 мг, 0,0001 моль) из примера 498, стадия 2 в пиридине (1 мл, 0,01 моль) добавляли метилхлорформиат (30 мкл, 0,0003 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали ΙΝ Ηί.Ί, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая метил 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пентилкарбонат в виде полутвердого остатка (30 мг, 50%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 460.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 61, для удаления защитной группы 8ЕМ и выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (8 мг, 20%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,0 (ушир., 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,65 (ушир., 1Н), 7,600 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 0,75 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 330.
Пример 500(а). (1Е)-3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналь оксим
Стадия 1. (1Е)-3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентаналь оксим.
- 104 019504
К раствору 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналя (60 мг, 0,0002 моль) из примера 498, стадия 2 в метаноле (2 мл, 0,05 моль) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (16 мг, 0,00022 моль) и бикарбонат калия (22 мг, 0,00022 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая (1Е)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил) этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналь оксим в виде полутвердого остатка (50 мг, 80%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 415.
Стадия 2.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 12,0 (ушир., 1Н), 8,6 (м, 2Н), 8,2 (м, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,1 и 6,5 (т, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 0,65 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 285.
(1Е)-3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-ил]пентаналь
Пример метилоксим и
Пример метилоксим
501(а).
502(а).
(^)-3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналь
ОО1. (1Е)-3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1НСтадия пиразол-1-ил]пентаналь Ο-метилоксим и (^)-3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентаналь Ο-метилоксим.
К раствору 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентаналя (70 мг, 0,0002 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) добавляли гидрохлорид метоксиламина (19 мг, 0,00022 моль) и бикарбонат калия (22 мг, 0,00022 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналь О-метилоксим в виде смеси изомеров (70 мг, 90%) как неочищенный продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 429.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 61, для удаления защитной группы 8ЕМ и выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (4 мг, 25%).
Изомер 1, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,7 (с, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 3,3 (с, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 0,8 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 299; Изомер 2 (3 мг, 22%), !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,7 (с, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,7 (т, 1Н), 4,5 (м, 1Н), 3,3 (с, 3Н), 2,8-3,0 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 0,8 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+ : т/ζ = 299.
Пример 503. Трифторацетат 4-[1-(4,4-дибром-1-этилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло [2,3-4] пиримидин
Стадия 1. 4-[1-(4,4-Дибром-1-этилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
К раствору 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналя (300 мг, 0,0008 моль) в ДХМ (4 мл, 0,06 моль), охлажденному до 0°С, добавляли трифенилфосфин (800 мг, 0,003 моль) и четырехбромистый углерод (500 мг, 0,002 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-Масс-спектрометрии (АСН вода ΝΗ4ΟΗ), получая 4-[1-(4,4-дибром-1-этилбут-3-ен-1-ил)- 105 019504
1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин в виде аморфного твердого вещества (50 мг, 10%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (с, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,4 (м, 1Н), 5,7 (с, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 3,6 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,0 (м, 5Н). ЖХ/Массспектр (М+Н)+: т/ζ = 556.
Стадия 2. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (8 мг, 40%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,8 (с, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 7,7 (ушир., 1Н), 7,2 (ушир., 1Н), 6,5 (т, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 0,8 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 426.
Пример 506. Трифторацетат 4-[1-(1-этилбут-3-ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина
Ν-Ν
Стадия 1. 4-[1-(1 -Этилбут-3 -ин-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин.
Раствор 4-[1-(4,4-дибром-1-этилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (20 мг, 0,00004 моль) (из примера 503, стадия 1) в ТГФ (1 мл, 0,01 моль) при -78°С обрабатывали 2,5М раствором н-бутиллития в гексане (0,032 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (1 мл, 0,06 моль) и 1Ν НС1. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-[1-(1-этилбут-3-ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин в виде полутвердого вещества (12 мг, 80%). ЖХ/Массспектр (М+Н)+: т/ζ = 396.
Стадия 2.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (4 мг, 30%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,2 (ушир., 1Н), 8,8 (с, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 2,8 (м, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 0,8 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 266.
Пример 516. (В)-3-[3-(Этилсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и (8)-3-[3-(этилсульфонил)фенил]-3-Н-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил
Стадия 1. 1-Бром-3-(этилтио)бензол.
Иодэтан (0,46 мл, 0,0058 моль) добавляли к суспензии 3-бромтиофенола (0,50 мл, 0,0048 моль), ΑСN (7,11 мл, 0,136 моль) и карбоната калия (2,0 г, 0,014 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления твердых веществ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 1-бром-3-(этилтио)бензол в виде бесцветного масла 1,0 г 100%.
Стадия 2. 1-Бром-3-(этилсульфонил)бензол.
МСРВА (2,37 г, 10,6 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-3-(этилтио)бензола (1,00 г, 4,80 ммоль) в ДХМ (10 мл, 156 ммоль), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси гексан:градиент этилацетата, получая 1-бром-3-(этилсульфонил)бензол в виде бесцветного масла 1,1 г 92%.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,09 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н) 7,45 (т,1Н), 3,14 (кв., 2Н), 1,25 (т, 3Н).
Стадия 3. (2Е и 2)-3-[3-(Этилсульфонил)фенил]акрилонитрил.
- 106 019504
1-Бром-3-(этилсульфонил)бензол (1,3 г, 0,0052 моль) растворяли в ДМФ (15,0 мл, 0,194 моль) и добавляли 2-пропеннитрил (0,68 мл, 0,010 моль), ТЕА (1,4 мл, 0,010 моль) и трифенилфосфин (0,23 г, 0,00089 моль). Полученный раствор дегазировали азотом и добавляли ацетат палладия (0,07 г, 0,0003 моль). Реакционную смесь опять дегазировали азотом и затем нагревали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 8 ч. Реакция завершалась по данным ВЭЖХ, и затем ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Продукт очищали ЕСС на силикагеле, элюируя гексаном с градиентом этилацетата, получая (2Е и Ζ)-3-[3(этилсульфонил)фенил]акрилонитрил в виде янтарного масла (1,1 г, 92%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 222.
Стадия 4. 3-[3-(Этилсульфонил)фенил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
(2Е и Ζ)-3-[3-(этилсульфонил)фенил]акрилонитрил (1,0 г, 0,0045 моль) объединяли с 4-(1Н-пиразол4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином (1,3 г, 0,0041 моль) и ДБУ (0,61 мл, 0,0041 моль) в АСN (10,0 мл, 0,191 моль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и добавляли 0,1Ν НС1 для доведения до рН 7. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая неочищенное масло. Продукт очищали с помощью ЕСС на силикагеле, элюируя смесью гексан:градиент этилацетата, получая 3-[3-(этилсульфонил)фенил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил в виде масла (1,5 г, 68%). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 537. Масло представляло собой рацемат, который разделяли методом хиральной колоночной хроматографии (СЫгасе1 ОЭ-Н, элюирование смесью этанол:метанол:гексан 30:30:40, В1 13,2 и 17,1 мин), получая два энантиомера, каждый в виде стеклообразного вещества (0,51 г). ЖХ/Масс-спектр (М+Н) + : т/ζ = 537.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,89 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,35 (8,1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,78-3,42 (м, 4Н), 3,18 (м, 2Н), 1,35 (т, 3Н), 0,97 (т, 2Н), 0,05 (с, 9Н).
Стадия 5.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, получали указанное в заголовке соединение, получая изомер #1 в виде аморфного белого твердого вещества (300 мг, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,1 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,6-7,9 (м, 4Н), 7,1 (с, 1Н), 6,3 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н) 3,2 (кв., 2Н), 1,0 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8) (М+Н)+: т/ζ = 407.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, получали указанное в заголовке соединение, получая изомер #2 в виде аморфного белого твердого вещества (300 мг, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,1 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,6-7,9 (м, 4Н), 7,1 (с, 1Н), 6,3 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н) 3,2 (кв., 2Н), 1,0 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8) (М+Н)+: т/ζ = 407.
Пример 526. 4-[1-(1 -Этилбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин
Стадия 1. 4-[1-(1 -Этилбут-3 -ен-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору бромида метилтрифенилфосфония (100 мг, 0,0004 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль) добавляли 0,5М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (0,8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С на ледяной бане, и затем охлаждали до -78°С и обрабатывали 3-[4-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентаналем (80 мг, 0,0002 моль) (из примера 498). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и постепенно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4-[1-(1-этилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин 150 мг в виде неочищенного продукта. ЖХ/Масс-спектр = 398 (М+1).
Стадия 2. 4-[1-(1-Этилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (25 мг, 1%).
- 107 019504
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,6 (с, 2Н), 8,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 5,8 (м, 1Н), 5,0 (дд, 2Н),
4,2 (м, 1Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 0,6 (т, 3Н); ЖХ/Масс-спектр: 268 (М+1).
Пример 500. (3К)- и (38)-4,4,4-Трифтор-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил] бутаннитрил
Стадия 1. 4-Хлор-7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Смесь 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидин (2,00 г, 0,0130 моль) и этилортоформиата (25 мл, 0,15 моль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (1,13 г, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 8,63 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,77-3,67 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 1,23 (т, 3Н), 1,23 (т, 3Н).
Стадия 2. 7-(Диэтоксиметил)-4-(1Н-пиррол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
К дегазированному раствору 4-хлор-7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (1,13 г, 0,00442 моль) и 1-(триизопропилсилил)-3-бороновой кислоты (1,00 г, 0,00374 моль) и карбоната натрия (0,396 г, 0,00374 моль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,22 г, 0,00019 моль).
Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем охлаждали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью этилацетат/гексаны), получая остаток в виде масла. К остатку добавляли АСК, и продукт, который выпадал в осадок, отфильтровывали и промывали небольшим количеством САN (165 мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, Б6-ДМСО): δ 11,44 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 1,15 (т, 6Н). Массспектр(Е8): М+Н = 287.
Стадия 3. К раствору 7-(диэтоксиметил)-4-(1Н-пиррол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,125 г, 0,436 ммоль) и 4,4,4-трифторбут-2-еннитрила (0,0476 мл, 0,480 ммоль) в АСN (1 мл) добавляли ДБУ (0,0653 мл, 0,436 ммоль). Добавляли ТФУК (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. ТФУК и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С-18, элюирование градиентом смеси Н2О/САЯ, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая продукт (102 мг, 7 6%). При желании, энантиомеры разделяли, получая по существу в чистом виде, с помощью хиральной ВЭЖХ (АБ-Η, 20% ЕΐΟΗ/Гексан).
Ή ЯМР (300 МГц, Б6-ДМСО): δ 12,05 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 5,89-5,74 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н). Масс-спектр(ЕЗ): М+Н = 306.
Аналог в табл.12 был получен в рацемической форме в соотвесттвии с тем же способом с использованием другого сопряженного акцептора и за исключением того, что при сопряженном присоединении на стадии 3 реакцию проводили при 40°С в течение 3 дней.
Следующие соединения в табл.13 были получены, как указано в колонке, помеченной Способ получения и подробности некоторых иллюстративных синтетических методов приведены в соотвествии с табл.13.
- 108 019504
Таблица 13
О Н2
Пример Ν· Р1 кг М+1 Название Способ получения
601 сн2си 502 Ν- (3-(2-ииано-1-[4-7Нгшрроло [2, 3-<ΙI пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-3(трифторметил)бензамид Пример 468
602 Н н V 463 Ν- (3-}[4-(7н-пирроло[2,3- Р]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]метил}фенил)-3(трифторметил)бензамид Пример 468
603 ее ΝΊ сн2сы 5О2СНз 393 3-[3—{метилсульфонил)фенил)-3[4-(?Н-пирроло 2,3сП пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]лропаянитрил Пример 516
603 ее №2 СНгСМ 5О2СН3 393 3-(3-(метилсульфонил)фенил 1-3(4-{7Н-пирроло(2,3ά]ηпримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]прспаннитрил пример 516
604 Н / νΛ 431 Ν- (3-{[4 - [7Н-пирроло(2,3ά]лиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]метил)фенил)бензолеульфонамид Пример 469
605 Н Υν'· 463 3- { [4-ί7Н-пирроло(2,3- с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол- 1-ил]метил)-Ν-3- (трифторметил)фенил] бензамид Пример 472
606 ее »1 СН2СК <?Н3 Λ 3 422 3(2-циано-1-[4-(7Нлирроло [2,3-<Ц] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]этил}-М,Νдиметилбекзолсульфонамид Пример 64 9
606 ее Ν·2 СН2СМ ?НЭ у™. 422 3-(2-циано-1-[4-(7Н- Пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид Пример 649
607 сн2см 484 трифторацетатная соль Νбенэил-3-(2-ииано-1-[4-(7Нпирроло [2, 3-с1] пирнмидин-4-ил) 1Н-пиразол-1ил)этил}бензолсульфонамида Пример 649
60Б СН2СЙ А^Й^О 448 Ν-бензил-ЗН2-ииано-1-[4-(7Н— Пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил этил}бензамид Пример 472
609 СН2СЦ ¥'О 434 трифторацетатная соль 3-|2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]этил)-Ν-фенилбензамида Пример 472
610 СН2СМ 502 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло(2,3сЗ] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил)-Ν-[3- (трифторметил)фенил)бензамида Пример 472
611 Н Угг 420 Ν-(3-цианофенил)-3-((4-(7Нпирроло[2,3-сЦ пиримидин-4-ил)1Н-лиразол-1-ил]метил 1 бензамид Пример 472
612 н 409 Ν-бензил-З-([4- (7Н“ пирроло [ 2 , 3-с1] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]метил}бензамид Пример 472
613 н 445 Ν-1-нафтил-З-{14-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил 1 метил]бензамид Пример 472
614 н Υόο 445 Ν-2-нафтил-З-{(4-(7Нпирроло[2,3-ά]лиримидин-4-ил)ΙΗ-пиразол-1-ил]метил)бензамид Пример 472
615 н 445 трифторацетатная соль N-(3- { [ 4-(7Н-пиррсло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)метил)фенил)-2-нафтамида Пример 466
616 н у 445 трифтораиетатная соль Ν-Οι [4 -(7Н-пирроло[2,Ιοί] пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол1-ил}метил)фенил)-1-нафтамида Пример 468
- 109 019504
617 Η А„иэ н 409 трифтораиетатная соль 2-фенил!!- ( 3- { [4 - (7Н-лирроло [2, 3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]метил}фенил)ацетамида Пример 466
61В Η Ду 429 трифторацетатная соль 3-хлорΝ- (3-([4-(7Н-пирроло[2,3 — ¢) пиримидин-4-ил)-1Н-пиразод1-ил]метил)фенил)бензамида Пример 468
619 ΟΗ2£Ν хсо 484 трифторацетатная соль 14-(3-[2циано-1-[4-(7Н-пирроло12 г 3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}фенил)2нафтамида Пример 468
620 снгсы % 404 трифторацетатная соль Ν-(3-[2циано-1-(4-(7н-пирроло(2,3ά] пиримидин-4-ил) -ΙΗ-пиразол1-ил]этил}фенил)1нафтамида Пример 468
621 сн2сы гио н 448 трифторацетатная соль 14-(3-(2циано-1-(4-(7н-пирроло[2,3ά] пиримидин-Хил)-1Н-пиразол1-ил]этил)фенил)2фенилацетамида Пример 468
622 сн2ск Ай\у 459 трифторацетатная соль 3-циано- Ν- (3-|2-циано-1-[4-(7Ηпирроло[2,3-ά]лиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]этил)фенил)бензамида Пример 468
62 3 СН2СЫ До 434 трифторацетатная соль 14-(3-(2ци ано-1-{4 -(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -ил) - 1Н-пиразол1-ил]этил}фенил)бензамида Пример 468
624 СН2СМ Дх, 502 трифторацетатная соль Ы-(3-{2циано-1-[4-(7Н-пирролО[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΊΗ-пиразол1-ил]этил}фенил)4 (трифторметил)бензамида Пример 468
625 сн2сы АД 449 трифторацетатная соль 14-(3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил ] этил} фенил) 14фенилмочевины Пример 4Θ0
626 сн2сы Дх. 502 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н“ПИрроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол1-ил]этил}-Ν-(4- (трифторметил)фенил]бензамида Пример 472
627 СН2СЫ Дх 448 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-14-(7н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил -1Н-пиразол1-ил]этил)-Ν-[4-(метилфенил) бензамида Пример 472
62 9 снгсы Дх 459 трифторацетатная соль N-(4цианофенил)-3-(2-циано-1-(4[7Н-пирроло[2 гЗ-ά]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1ил]этил}бензамида Пример 472
62 9 снгсн До 184 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2, 3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}-Ν-2-нафтилбензамида Пример 472
630 СН2СК д 484 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-(4-(7 Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}-Ν-1-нафтилбензамида Пример 472
- 110 019504
631 СНгСИ <?Н3 ν-сн, о 386 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол^ 1-ил]этил}-Ν,Νдиметилбензамида Пример 472
632 снгск Υφ 435 трифторацетатная соль 3-(2циано-1- [4 - ПН-пирроло [ 2,3ά] пиримидин-4-ил) - 1Н-пиразол1-ил)этил}-К-пиридин—3— илбензамида Пример 472
633 снгсы <?Нз Υφ 448 трифтораиетатная соль 3-{2циано-1-[4- (7 Н-пиррол о [2,3ά] пиримидин-4-ил) - 1н-пиразол1-ил ]этил)-М-метил-Мфенилбензамида Пример 472
634 снгсы ¥ф 440 трифторацетатная соль 3-12циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3ά]пнримидин-4-ил)-1н-пираэол1-ил]этил)-Νциклогексилбензамида Пример 472
635 сн2си ΆχΟ 526 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил1 этил}-К-{4феноксифенил)бензамида Пример 472
636 сн2си τχτ 459 трифторацетатная соль N-(3цианофенил)-3-(2-циано-1-[4(7н-пирроло(2ί З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-лиразол-1ил[этил[бензамида Пример 472
637 сн2си ° Ό 510 трифторацетатная соль Νбифенил-4-ил-З-(2-циано-1-(4(7Н-пиррОло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил1 этил)бензамида Пример 472
638 снгсн Υφς 468 трифтораиетатная соль N-(4клорфенил)-3-(2-циано-1-[4 (7н-пирроло[2 гЗ-ά]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1ил [этил}бензамида Пример 472
639 СН2СЙ γ-се: 462 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил[-N-(3,4диметилфенил)бензамида Пример 472
640 СН2СИ 464 трифтораиетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил -1Н-пиразол1-ил 1 этил}-Ν- 13метоксифенил)бензамида Пример 472
641 сн2сы 7С„ 4 64 трифторацетатная соль 3- 2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά[пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол1-ил]этил)-Ν-(4метоксифенил)бензамида Пример 472
642 СН2СИ 425 трифтораиетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил)-М-изооксазолЗилбензамида Пример 472
64 3 снгсы Ύφ 4Й4 3-{2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-лиразол-1-ил]этил}-Ν-метилН-фенилбензолсульфонамид Пример 649
64 4 сн2сы Υ\ 436 3-(2-циано-1-[4-(7Нпирроло|2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил)-Ыпролилбензолсульфонамид Пример 649
- 111 019504
645 сн2см Лэ 470 3-{2-пиано-1-(4-(7Нпирроло12,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пираэол-1-ил]этил)-Ыфенилбензолсульфонамид Пример 649
646 £Η2ΓΝ Аоэ 520 3-{2-ииано-1-[4-(7Нпирроло [2, 3-0] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил1 этил)-ын а фтилбе н зол сул ь фо нами д Пример 64 9
647 СН2СЫ Л< 434 3-ί2-циано-1-[4- (7Нлирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)этил)-мциклопропилбензолсульфонамид Пример 649
648 СН2СМ А_ХЭ л 4 62 3-[3-{пилиридин-1илсульфонил)фенил]-3-(4-(7Нпирроло[2,3-0]пиримилин-4-ил)~ 1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил Пример 649
649 сн:сы АХ 464 3-[3 -(морфолин- 4 - илсульфонил)фенил]-3- [ 4-(7нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил Пример 649
650 сн2сы Αχ 484 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}-Ν-(4-метилфенил) бензолсульфонамида Пример 649
651 СН2СМ Ά 498 трифторацетатная соль 3-{2циано-1- [ 4 - (7Н-пирроло[2,30)пиримидин-4-ил)-1Н-Пираэол1-ил]этил 1-Ν-(3,4диметилфенил) бензолсульфонамида Пример 649
652 сн2сы ,^^''|Су'ОСН’ 500 трифторацетатная соль 3-{2цианО’-Ι- [4- (7Н-лирроло [2,3й]пиримидин—4-ил)-1Н-пиразол1-ил}этил)-Ν-(3-метоксифенил) бе н зол сул ь фо нами да Пример 649
653 СН2СЙ Αχ. 500 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,30] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил)-Ν-(4-метоксифенил} бе нзолсул ь фо намида Пример 649
654 сн2см ί ΧΖ ОСНз 494 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4 -(7Н-пирроло[2,3с!] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1—ил]этил)-Ν-(3,5диметоксифенил)бензамида Пример 472
655 снгсм э\х« (5нз 477 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7Н-лирроло[2,30]пириммдин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил ]этил}-Ν-(4диметиламино)фенил)бензамида Пример 472
656 сн^си Лэ 469 3- [3-(бензилсульфонил)фенил]- 3- (4- (7н-пирроло(2,3- 0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]проланнитрил Пример 516
657 СН2СИ Лэ 437 3- [3- (бензилтио)фенил 1 -3-[4(,7Н-пирроло [2,3-0] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]проланнитрил Пример 514
656 сн2си Αχ 494 4-{ [ (3-{2-циано-1-[4-(7Нпирроло(2,3-0]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил]этил)фенил)сульфонил]метил} бензонитрил Пример 516
659 сн:сы л*· 408 3-{2-циано-1-[4-[7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]этил} - Νметилбензолсульфонамид Пример 649
- 112 019504
660 сщсы % 520 3-{2-циано-1-(4-(7Нлирроло(2,3-ά]пиримидин-4-ил)ΊΗ-пиразол-1-ил]этил}-Ν-1нафтилбензолсульфонамид Пример 649
661 СН2СМ -л'О^ 546 Ν-бифенил-4-ил-3-{2-циано-1[4-ΐ 7Н-пирроле[2,3ύ]лиримидин-4-ил)~1Н-пиразол1-ил]этил(бензолсульфонамид Пример 649
662 сн£си Хс%, 518 трифторацетатная соль 3-12-циано- 1-14 - (7Н-пирроло[2,3-8]пиримидин4-ил)-1Н-лиразФЛ-1-ил]этил}-Ν-[4- (трифторметокси)фенил)бензамида Пример 472
663 СНгСЙ . Η <?сн* νό 464 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил)-Ν- [ 2метоксифенил]бензамида Пример 472
664 снгсы 'и 421 3- (3-(бензилокси)фенил )-3-(4(7н-пирроло[2,3-ά]ппримидин-4- ил)-1Н-лиразол-1- ил]пропаннитрил Пример 514
665 сн2сы 476 трифторацетатная соль 3-{2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2,3с!] пирммидик-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил1-Νциклогексилбензолсульфонамида Пример 649
666 сн?см ^СО 510 трифторанетатная соль 3-[3(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н— пиррол о (2,3-с1] пиримидин-4-и л) 1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Пример 649
667 сн2сы О О снэ 452 трифторацетатная соль 3-{2ииако-1-(4-(7Н-пирроло[2,3с1] пиримидин-*4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил]-Ы-(2метоксиэтил)бензолсульфонамида Пример 649
668 СН2СЫ ^сн3 Ас-М^-СНз /А о о 450 3-(2-циан0-1-[4-(7Нпирроло[2,3-е!] пиримидин-4-ил) 1Н-лиразол-1-ил] этил ] -М, Ν'ди эти л бен золсуль фонами Д Пример 64 9
669 СНгСЫ 491 3-(3-((4-этилпиперазин-1ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Нпирроло(2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 649
670 сн2сн ^07 514 М-1,3-бензолиоксол-5-ил-3-{2циано-1*(4-(7Н-пирроле(2,3с1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]этил)бензолсульфонамид Пример 649
671 €НгСЫ 499 3-13-113- метоксибензил)сульфонил]фенил} -3“(4-(7Н-пирроло(2,3- ά]пириъшдин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил)пропаннитрил Пример 516
672 СНгСГ4 499 3-(3-((4метоксибенэил;сульфонил]фенил} -3-[4-(7Н-пирроло[2,3С1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил)пропаннитрил Пример 516
673 СН2СЫ ^Нэ Л СН1 492 3-(3-((2,6-диметилморфолин-4ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Нлирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил Пример 649
- 113 019504
67 4 СНгС« 476 трифторацетатная соль 3-(3- [(4^оксопиперидин-1- ил)сульфонил]фенил)-3-(4-(7Нпирроло[2 г3—с1 ]пиримидин-Ήил)1Н^пиразол-1’ИЛ]пропаннитрила Пример 649
67 5 СН2СН РН3 Ж™3 421 трифтораиетатная соль 3-[3(изопропилсульфонил)фенил]-3[4 - (7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил ]пропаннитрила Пример 516
¢7 6 сн2см Жо 475 трифтораиетатная соль 3-{3[(циклогексилметил)сульфонил)фенил] -3 - [ 4-(7Н-пиррОло[2,3<1 ] пиримидин-4-ил) -1Н-пира зол1-ил]пропаннитрила Пример 516
677 СН2СМ ^;СО оо 516 трифтораиетатная соль 3-[3(октогидроиэохинолин-2(1Н)илсульфонил)фенил]-3-[4-(7нпирроло[2,З-ά] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила Пример 649
67 8 СН2СМ 483 трифтораиетатная соль 3-{2циано-1-[4-(7н-пирроло[2,3ά)лиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил)(2фенилэтид}бензолсульфонамида Пример 516
67 9 сн2сн //% о о 448 3-< 3-(пирролидин-1илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ό]пиримидин-4-ил)1Н-пираэол-1-ил] пропаннитрил Пример 649
680 СН2СИ 498 Ν-бензил-З-{2-циано-1-[4-(7Нпирроло[2/ 3-с1] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил)этил)-Ыметилбензолсульфонамид Пример 649
681 СН2СИ ЖУ 494 3-([3-{2-циано-1-[4-(7Нлирроло12,3-с1] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1- ил]этил)фенил)сульфонил]метил} бензонитрил Пример 516
682 снгск 519 3--(3-( (2нафтилметил)сульфонил]фенил)3-[4-(7н-пирроло(2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропаннитрил Пример 516
683 СН2СН 483 3-{3-ί 11- фен и л этил }сульфонил]фенил]-3- [4- (7н-пирроло(2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил} пропаннитрил Пример 516
684 сщсы Жо 507 3-(2-циано-1-[4-(7Нпирроло12,3-с1) пиримидин-4-ил) ΊΗ-пиразол-1-ил]этил} N-(2морфолин-4- илэтил)Оенэолсульфонамид Пример 649
68 5 СН2СЫ 494 Ν-(2аминоэтил)-2-{[(3-{2циано-1-(4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1- ил]этил(фенил)сульфонил]амино} ацетамид Пример 649
686 СН2СИ 498 3-{2-циано-1-[4-(7нпирроло{2,3-ά)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил) N-[(18)1-фенилэтил)бензолсульфонамид Пример 649
687 ее П СН2СИ Жо 434 трифтораиетатная соль 3-{2циано-Ι-[4-(7Н-пирролс[2,3ό]лиримидин-4-ил)-1Н-лиразол1-ил]этил)-Ν-фенилбензамида Пример 472
- 114 019504
687 ее 1*2 СН2СИ ΥτΟ 434 трифторацетатная соль 3-(2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ό)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]этил}-Ν-фенилбензамида Пример 472
688 снгси 478 3-{2-циано-1-[4-(7Нпирроло [ 2, 3-С11 пиримидин-4-ил) - 1Н—пиразол-1-ил]этил} N(тетрагидрофуран-2илметил)бенэолсульфонамид Пример 472
689 сн2сы Κν 433 трифторацетатная соль 3-(3[(циклопропилметил)сульфонил)ф енил}-3-14“(7Н-пирроло12,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]лропаннитрила Пример 516
690 сщси <А> АН 3-13-[(4-метилпилеразин-1ил)сульфонил]фенил)-3-[4-(7Цпирроло [2, 3—с! 1 пиримидин-4-ил) 1НПиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 472
691 СН2СЫ •χ'θγ1'·'' 561 1-1 (3-{2-циано-1-[4-(7Н- пирроло[2,3-3]лиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил]этил}фенил)сульфонил]-Ν,Νдиэтиллиперидин-3-карбоксамид Пример 472
692 СЯ2СЫ С‘ 496 3-(3-((1-оксидотиоморфолин-4ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7нпирроло[2,З-ά}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 472
693 οη2ον 463 3-[3-(пиперазин-1илсульфонил)фенил]-3-[4-{7Нпирроло [2, З-ά] пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 472
694 СН2СИ 400 3 - [4-(7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол_ 1-ил]-3-13-(тиоморфолин-4илсульфонил)фенил] пропаннитрил Пример 472
695 СН2СМ , СГ 478 трифторацетатная соль 3-(3[(4-гидроксипиперидин-1ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Нпирроло [2, З-сЗ] пиримидин -4-ил) ΙΗ-лиразол-1-ил]пропаннитрила Пример 472
696 СН2СМ КГ 435 трифторацетатная соль 3—(3— (изобутилсулыфонил)фенил]-3[4-{7н-пирроло(2,3- □ ]пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол- 1-ил]пропаннитрила Пример 516
697 сн2сы /го 477 трифторацетатная соль 3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-{3(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)сульфонил]фенил} пропаннитрила Пример 516
698 СН2Сй 437 трифторацетатная соль 3-(3[(2-метоксиэтил) сульфонил]фенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила Пример 516
699 0Η26Ν /СО 459 трифторацетатная соль 3-{3- [(3-фурилметил) сульфонил]фенил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил) 1Н“Пиразол-1-ил]пропаннитрила Пример 516
700 снгсы оХ Л 512 3-(3-( (1,1- диоксидотиоморфолин-4- ил}сульфонил}фенил}-3-(4-(7нпирроло[2,3-3]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 649
- 115 019504
701 СН2СЫ 505 3-{3-[(4-аиетиллиперазин-1ил)сульфонил]фенил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 649
702 ΟΗ2ΟΝ ΧΊΧ 470 3-{3-((пиридин-4- илметил)сульфонил]фенил )-3-(4(?Н-лирроло [2, 3-с(] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил Пример 516
703 СН2С=СН н 314 трифторацетатная соль 4-(1-(1фенилбут-З-ин-1-ил)-1Нпиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3ά1 пиримидина Пример 705
704 снх^сн X 463 4-(1-(1-(З-морфолин-4-илсульфонил)фенил)бут-З-ин-1ил}-1Н-лираэол-4-ил)-7нпиррол о (2, 3 -с! ] пиримидин Пример 705
705 сжосн см 339 трифторацетатная соль 3-(1-(4(7Н-пирролО (2,3-с1] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ин1-ил[бензонитрила Пример 705
706 сн2с=сн сн=о 342 трифторацетатная соль 3-(1-(4(7Н-пирроло (2,3-с1] пиримидин-4ил)-1Н'Пиразол-1-ил]бут-3-ин1-ил)бензальдегида Пример 706
707 СИгС02СН2 £Ν 373 трифторацетатная соль метил-3(3-цианофенил)-3-(4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пираэол-1-ил}проланоат Пример 712
708 СН2СгСН аА Л 421 трифтораиетатная соль Ν,Μдиметил-3-{1-14-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил}1Н-пиразол-1-ил]бут-З-ин-1ил}бензолсульфонамида Пример 705
709 сн2си Χότ 513 3-(2-ииано-1-[4-(7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этил} Ν-[4- (диметиламино)фенил) бензолсульфонамид Пример 649
710 СН2СН2-ОСН3 441 трифтораиетатная соль 3-(3метокси-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропил)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамида Пример 712
711 СН7С=СН Хо 433 трифторацетатная соль М-фенил3-(1-(4 - (7Н-пирроло[2,3р]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразод1-ил]бут-З-ин-1-ил}бензамида Пример 705
712 СН2СН2-ОСНЭ н 334 трифтораиетатная соль 4-(1-(3метокси-1-фенидпролил)-ΐΗпиразол- 4 -ил] -7Н-пирроло(2,3ά)пиримидина Пример 712
713 сн2с=сн 476 трифторацетатная соль N-[4- (диметиламино)фенил]-3-{1-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-3-ин1-ил}бензамида Пример 705
714 СН2СН2ОН , 1 <ГЪ 427 трифтораиетатная соль 3-{3гидрокси-1- (4- ПН-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропил)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамида Пример 712
715 СН2-СЯ^СН; см 341 трифторацетатная соль 3-(1-(4(7Н-пирроло[2,З-Р]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-3-ен1-ил)бензонитрила Пример 715
- 116 019504
716 гй.-СН-СН, Вг 394, 396 трифторанетатная соль 4-(1-(1(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]1Н-лиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина Пример 716
717 СН2СН=СЕг СИ 377 3 - {4, 4- дифтор-1- [4- 17 Нпирроло (2,З-сЦ пиримидин’- 4 - ил) 1Н-пиразол-1-ил]бут-З-ен-1ил)бензонитрил Пример 717
718 си2сн=сг2 иЭ Л 501 трифторацетатная соль 4-(1(4,4-дифтор-1-[3-(морфолин-4илсульфонил)фенил]бут-3-ен-1ил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина Пример 717
719 сн?сн=сгг 444 трифторацетатная соль 4-(1-(1[3- (этилсульфонил)фенил]4,4дифторбут-3-ен-1-ил}-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидина Пример 717
720 сн2сн=сг2 456 трифторацетатная соль 4-(1-(1(3-(бензилокси)фенил]4 г4дифторбут-3-ен-1-ил]-1Нпиразол-4-ил)-7н-пирроло[2,3ά]пиримидина Пример 717
721 сн2осн3 н 320 4-(1-(2-метокси-1фенилэтил)1Н-лиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,3-31 пиримидин Пример 712
722 СНоСН^СГо 'Дуси* Л, О о 430 трифтораиетатная соль 4-<1{4,4-дифтор-1-[3(метилсульфоншг)фенил]бут-3ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина Пример 717
723 н СИ 301 3-((4-(7Н-пирроло(2,3- ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол- 1-ил]метил}бензонитрил Пример 250
724 сн2сн2сн3 сн 343 3-(1-(4-{7и-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол1-ил]бутил)бензонитрил Пример 250
725 7Ссн’ 446 трифторацетатная соль 4-(1-(1(3- (этилсульфонил)фенил)-4,4дифторбутил}-1Н-пиразол-4-ил)?Н-пирроло[2,З-ά)пиримидина Пример 717
726 СН2СН=СГ2 474 трифторацетатная соль 4-[1(4, 4-дифтор-1-{3-[ 12мето кси этил) сульфонил]фенил)бут-З-ен-1-ил)-1Н-лираэол-4ил]-7н-пирроло[2,3ά]пиримидина Пример 717
Пример 649. 3-[3 -(Морфолин-4-илсульфонил)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2: 3 -й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил
Стадия 1. 4-[(3-Бромфенил)сульфонил]морфолин.
Морфолин (0,19 мл, 0,0022 моль) в 1,0 мл ТГФ добавляли по каплям к раствору 3бромбензолсульфонилхлорида (0,3 мл, 0,002 моль) и ТЕА (0,30 мл, 0,0022 моль) в 4,0 мл сухого ТГФ, охлажденному на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между 0,05Ν ИС1 и этилацетатом. Органический слой промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли (IX), и затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, получая 4-[(3-бромфенил)сульфонил]морфолин в виде белого кристаллического продукта (470 мг, 78%). ЖХМС (М+Н)+: т/ζ = 306, 308.
Стадия 2. (2Е и 2)-3-[3-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]акрилонитрил.
4-[(3-Бромфенил)сульфонил]морфолин (0,250 г, 0,000816 моль) растворяли в сухом ДМФ (2,5 мл, 0,032 моль) и смесь дегазировали с использованием тока азота. К этой смеси добавляли ТЕА (0,23 мл, 0,0016 моль), 2-пропеннитрил (0,11 мл, 0,0016 моль), ацетат палладия (0,011 г, 0,000049 моль) и трифенилфосфин (0,0364 г, 0,000139 моль) и смесь опять дегазировали азотом. Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь после охлаждения до комнатной температуры распределяли между 0,05Ν ИС1 и этилацетат. Органический слой промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли (1х), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2Е и 2)-3-[3-(морфолин-4-ил-сульфонил)фенил]акрилонитрил в виде масла (0,240 г, 85%), представляющего собой в виде смеси цис- и транс-изомеров. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 279.
- 117 019504
Стадия 3. 3-[3-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло [2, 3 -4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил.
К смеси 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (0,100 г, 0,000317 моль) и (2Е и Ζ)-3-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]акрилонитрила (0,097 г, 0,00035 моль) в сухом АСN (2,0 мл, 0,038 моль) добавляли ДБУ (0,095 мл, 0,00063 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованиеем смеси этилацетат-гексаны (6:4) в качестве элюента, получая 3-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил в виде вязкого масла (62 мг, 32,94%). ЖХ/Массспектр (М+Н)+: т/ζ = 594.
Стадия 4. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 61 для удаления защитной группы 8ЕМ, указанное в заголовке соединение выделяли в виде аморфного белого твердого вещества (30 мг, 63,84%. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: т/ζ = 464.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 8,88 (с), 8,62 (с), 8,1 (с), 7,78 (м), 7,70 (м), 7,58 (м), 6,95 (м), 6,20 (м), 3,84 (м), 3,70 (м),3,45 (м), 2,78 (м).
Пример 679. цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилацетонитрил
Стадия 1. 4-(Гидроксиметил)циклогексанол.
Этил 4-оксоциклогексанкарбоксилат (2,0 г, 0,012 моль) растворяли в простом эфире (20,0 мл) и затем охлаждали до 0°С. К смеси добавляли 1М тетрагидроаюминат лития в простом эфире (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и добавляли 1Ν ΝαΟΗ (2 мл) и простой эфир (100 мл). Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали и остаток использовали в следующей реакции.
Ή ЯМР (СБС13): δ 4,02 и 3,75 (м, 1Н), 3,45-3,61 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,52-1,80 (м, 2Н), 1,44 (м, 1Н), 1,32 (м, 2Н), 1,03 (м, 1Н).
Стадия 2. 4-[(Тритилокси)метил]циклогексанол.
4-(Гидроксиметил)циклогексанол (2,0 г, 0,015 моль) растворяли в пиридине (15,0 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли трифенилметилхлорид (4,7 г, 0,017 моль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (МдЮД и затем концентрировали в вакууме. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 30% ЕЮАс/гексаны, получая цис-изомер (0,74 г).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,52 (м, 6Н), 7,27 (м, 9Н), 3,98 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 1,21-1,68 (м, 9Н); и трансизомер (2,72 г), Ίΐ ЯМР (СОС13): δ 7,44 (м, 6Н), 7,20-7,31 (м, 9Н), 3,54 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 0,99-1,37 (м, 4Н).
Стадия 3. транс-4-[(Тритилокси)метил]циклогексилметансульфонат.
транс-4-[(Тритилокси)метил]циклогексанол (2,72 г, 0,00730 моль) растворяли в хлороформе (30,0 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли ТЕА (1,4 мл, 0,010 моль) и метансульфонилхлорид (0,68 мл, 0,0088 моль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (МдЮД и концентрировали в вакууме.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,43 (м, 6Н), 7,20-7,31 (м, 9Н), 4,57 (м, 1Н), 3,00 (м, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,09-1,60 (м, 5Н).
Стадия 4. 7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-4-(1-цис-4-[(тритилокси)метил]циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (1,5 г, 0,0048 моль) смешивали с гидридом натрия (0,34 г, 0,0086 моль) и транс-4-[(тритилокси)метил]циклогексилметансульфонатом (3,00 г, 0,00666 моль) и смесь охлаждали до -78°С. К этой смеси добавляли ДМФ (8,3 мл) и смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 20 мин. Нагревшуюся смесь пере
- 118 019504 мешивали при 55°С в течение 48 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4) и затем концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 40% ЕЮАс/гексаны, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 670.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,89 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,84-7,51 (м, 10Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 1,76-2,11 (м, 9Н), 0,96 (м, 2Н), 0, 00 (с, 9Н).
Стадия 5. цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметанол.
7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-4-(1-цис-4-[(тритилокси)метил]циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (0,3 г, 0,0004 моль) растворяли в метаноле (7,0 мл) и ТГФ (2,0 мл, 0,025 моль) и добавляли 4,0М НС1 в 1,4-диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ показал отсутствие исходного вещества, а анализ с помощью ЖХМС показал присутствие продукта. Реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору NаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №1С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 428.
Ή ЯМР (СВС13) : δ 8,89 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (д, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,51-3,71 (м, 4Н), 2,31 (м, 2Н), 2,08 (м, 3Н), 1,70-1,93 (м, 4Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 6. цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилметил метансульфонат.
цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметанол растворяли в хлороформе (3,00 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ТЕА (0,10 мл, 0,00072 моль) и метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,0006 моль) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а этот момент ЖХМС анализ показал присутствие продукта в смеси в качестве основного компонента. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №1С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 506.
Стадия 7. цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилацетонитрил.
Смешивали цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклогексилметил метансульфонат (0,10 г, 0,00020 моль), цианид натрия (0,050 г, 0,0010 млоь) и ДМСО (1,0 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч, за это время ЖХМС анализ показал, что большая часть исходного вещества израсходовалась. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 437.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,90 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н),2,45 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,37 (м, 2Н), 2,10 (м, 4Н), 1,70-1,93 (м, 3Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 8. цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилацетонитрил. цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексилацетонитрил (0,080 г, 0,00018 моль) и ТФУК (0,50 мл, 0,0065 моль) добавляли ДХМ (3,00 мл, 0,0468 моль) и смесь перемешивали при 25 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с помощью роторного испарителя, концентрат растворяли в метаноле (3,0 мл, 0,074 моль) и добавляли гидроксид аммония (0,5 мл, 0,01 моль). Эту реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 6 ч, к этому времени ЖХМС анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 5% МеОН/ЕЮАс, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 307.
Ή ЯМР (СОзОО): δ 8,64 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 2,61 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,27 (м, 2Н), 1,70-2,15 (м, 7Н).
Пример 680. цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил тиоцианат
Стадия 1. цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилметил тиоцианат.
- 119 019504 цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил метансульфонат (0,10 г, 0,00020 моль) растворяли в ДМСО (1,00 мл) вместе с тиоцианатом калия (0,082 г, 0,00084 моль). Реакционную смесь нагревали при 68°С в течение 4 дней, к этому времени ЖХМС анализ показал соотношение продукта/исходного вещества, равное ~4:1. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексаны в соотношении 1:1, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 469.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,89 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,10 (м, 4Н), 1,70-1,93 (м, 3Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 2: цис-4-[4-(7Н-Пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклогексилметилтиоцианат).
цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексилметил тиоцианат растворяли в метаноле (2,0 мл, 0,049 моль) и ДХМ (2,0 мл, 0,031 моль) и добавляли ТФУК (0,5 мл, 0,006 моль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. ТСХ анализ показал отсутствие исходного вещества, а ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал наличие продукта. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 2% МеОН/ЕЮАс, получая продукт. ЖХ/Массспектр (М+Н)+: 339.
Ή ЯМР (С1);О1)) δ: 8,65 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,20 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,24 (м, 2Н), 1,80-2,17 (м, 7Н).
Пример 681. Трифторацетат №5-[(цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил)тио] -4Н- 1,2,4-триазол-3 -илпиримидин-2-амина
Стадия 1. 5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилметил)тио] -4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.
цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил метансульфонат (124,56 мг, 0,00024 моль) и 5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол (43,00 мг, 0,0003702 моль) растворяли в ДМФ (1,20 мл) и добавляли карбонат калия (0,122 г, 0,000887 моль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч, к этому моменту ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал почти полное завершение реакции и присутствие продукта. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 526.
Ή ЯМР (СВС13) : δ 8,90 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,45 (ушир.с, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,22 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,29 (м, 2Н), 1,70-2,10 (м, 7Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 2. 5-[(цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил) тио]-4Н-1, 2,4-триазол-3-амин.
5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексилметил)тио]-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (9а) растворяли в ТФУК (1 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали с использованием роторного испарителя для удаления ТФУК. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид аммония (1 мл). Раствор перемешивали в течение ночи. ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал, что защитная группа удалена. Раствор концентрировали с использованием роторного испарителя. Продукт выделяли препаративной ЖХ/массспектрометрией с использованием колонки С18, 30мм х 100мм; 11% СН3С№Н2О (0,1%ТФУК), 1,5 мин, до 33% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 396; время удерживания 5,5 мин (2 прохода). Элюат подвергали лиофильной сушке. Выход 21 мг (ди-ТФУК соль). ЖХ/Масс-спектр (М+Н) + :396.
Ή ЯМР (СБС13): δ 12,9 (ушир.с, 1Н, ΝΉ); 8,9 (2 синглета, 2Н); 12,9 (ушир.с, 1Н, ΝΉ); 8,9 (2 синглета, 2Н); 8,5 (с, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 4,4 (м, 1Н, ΝϋΒ); 3,1 (д, 2Н); 2,2 (м, 2Н); 1,9 (м, 3Н); 1,7 (м, 2Н); 1,6 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8) 396 (М+1).
Пример 682. Трифторацетат №5-[(цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]гофимидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил)тио]-4Н-1,2,4-триазол-3-илпиримидин-2-амина
- 120 019504
Стадия 1. №5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)тио]-4Н-1,2,4-триазол-3-илпиримидин-2-амин.
В ампуле [А] 5-[(цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)тио]-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (0,047 г, 0,000089 моль) нагревали с 2хлорпиримидином (0,011 г, 0,000096 моль) в 1,4-диоксане (1,00 мл, 0,0128 моль) при 150°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал, что реакция не протекает. К реакционной смеси добавляли 2-хлорпиримидин (0,020 г, 0,00017 моль) с карбонатом цезия (0,033 г, 0,00010 моль) и иодид меди (I) (4,00 мг, 0,0000210 моль) и эту смесь нагревали при 115°С в течение 3 ч, к этому времени ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал отсутствие исходного вещества и присутствие, преимущественно, продукта. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 2% ΜеΟΗ/ΕΐΟΑс, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+1)+:604.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,89 (с, 1Н), 8,82 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,03 (ушир.с, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,35 (д, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 1,80-2,15 (м, 7Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 2. №5-[(цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил) тио] -4Н-1,2,4-триазол-3 -илпиримидин-2-амин.
№5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексилметил)тио]-4Н-1,2, 4-триазол-3-илпиримидин-2-амин (0,024 г, 0,000040 моль) растворяли в ДХМ (4,00 мл) и добавляли ТФУК (0,50 мл, 0,0065 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (3,00 мл) и добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (0,50 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал преимущественно наличие продукта. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии, получая продукт в виде трифторацетатной соли. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+:474.
Ή ЯМР (С1ХО1)) δ: 8,87 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,20 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,24 (м, 2Н), 1,80-2,17 (м, 7Н).
Пример 683. Трифторацетат 3-цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилпропаннитрила
Стадия 1. 2-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол.
Этил 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илацетат (3,40 г, 0,0149 моль), полученный в соответствии со способом, описанным Падай, ΝοπαΚί; Кттига, Мал; δΐ-ίβαίιαπι, ТыПоти; 1^аЬисЫ, УокЫПаги. (Огдашс ЬеПегк 2005; 7(19); 4181-4183) растворяли в простом эфире (30,00 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли 1,00М тетрагидроалюминат лития в простом эфире (15,0 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин и при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (0,40 мл, 0,022 моль) с последующим добавлением 1,00М раствора гидроксида натрия (0,40 мл). К реакционной смеси затем добавляли простой эфир (100,00 мл) и твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая продукт.
Ή ЯМР (СБС13): 3,94 (с, 4Н), 3,67 (т, 2Н), 1,20-1,80 (м, 11Н).
Стадия 2: 4-(2-Гидроксиэтил)циклогексанон.
2-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)этанол (2,70 г, 0,0145 моль) растворяли в ацетоне (10,00 мл) и ТГФ (10,00 мл) и добавляли 6,00М НС1 (6,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, нейтрализовали раствором NаΗСΟ3 и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (ΜдδΟ4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СБС13): 3,75 (м, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 1,20-2,13 (м, 7Н).
Стадия 3. 4-(2-Гидроксиэтил)циклогексанол.
- 121 019504
4-(2-Гидроксиэтил)циклогексанон (2,00 г, 0,0141 моль) растворяли в простом эфире (30,00 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли 1,0М тетрагидроалюминат лития в простом эфире (14,1 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли ТГФ (20,00 мл) и эту смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли воду (0,40 мл, 0,022 моль) с последующим добавлением 1,00М раствора гидроксида натрия (0,40 мл). К реакционной смеси затем добавляли простой эфир (100,00 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (СЦС13): 3,96 и 3,57 (м, 1Н) минорный и основной СНОН (соотношение ~1 :5), 3,70 (м, 2Н), 0,94-2,02 (м, 11Н).
Стадия 4. 4-[2-(Тритилокси)этил]циклогексанол.
4-(2-Гидроксиэтил)циклогексанол (неочищенный продукт предшествующей реакции) (1,88 г, 0,0130 моль) растворяли в пиридине (20,00 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли трифенилметилхлорид (4,0 г, 0,014 моль) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при 2 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле (30%Е1:ОАс/гексаны), получая транс-изомер (1,98 г).
Ή ЯМР (СВС13): 7,42-7,45 (м, 6Н), 7,20-7,30 (м, 9Н), 3,50 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,17-1,60 (м, 5Н), 0,89 (м, 2Н).
Стадия 5. транс-4-[2-(Тритилокси)этил]циклогексил метансульфонат.
транс-4-[2-(Тритилокси)этил]циклогексанол (1,95 г, 0,00504 моль) растворяли в хлороформе (40,00 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ТЕА (0,98 мл, 0,0071 моль) и метансульфонилхлорид (0,47 мл, 0,0060 моль) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой, и насыщенным раствором №С1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме.
Ή ЯМР (СВС13): 7,41-7,45 (м, 6Н), 7,20-7,32 (м, 9Н), 4,55 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,20-1,60 (м, 5Н), 0,95 (м, 2Н).
Стадия 6. 7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-4-(1-цис-4-[2-(тритилокси)этил]циклогексил-1Нпиразол-4 -ил) -7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (1,0 г, 0,0032 моль) смешивали с гидридом натрия (0,23 г, 0,0058 моль) и транс-4-[2-(тритилокси)этил]циклогексил метансульфонатом (2,10 г, 0,00452 моль) и эту смесь охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли ДМФ (6,00 мл) и эту смесь оставляли нагреваться до 25°С и затем перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 48 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал преимущественно наличие продукта. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 40% ЕЮАс/гексаны, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 684.
Ή ЯМР (СВС13): 8,89 (с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,50 (м, 6Н), 7,44 (д, 1Н), 7,27-7,32 (м, 9Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 1,50-2,25 (м, 1 1Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 7. 2-цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси) метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклогексилэтанол (7Ь).
7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-4-(1-цис-4-[2-(тритилокси)этил]циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (1,45 г, 0,00212 моль) растворяли в метаноле (30,00 мл) и добавляли ТГФ (10,00 мл) и 4,0М НС1 в 1,4-диоксане (2,00 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, в этот момент анализ с помощью ТСХ показал отсутствие исходного вещества, ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал наличие продукта. Реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору NаНСΟ3 и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором ΝαΟΊ, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 442.
Стадия 8. 2-цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилэтилметансульфонат (8Ь).
2-цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]циклогексилэтанол (0,89 г, 0,0020 моль) растворяли в ДХМ (12,00 мл, 0,1872 моль) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ТЕА (0,43 мл, 0,0031 моль) и метансульфонилхлорид (0,19 мл, 0,0024 моль), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал в основном присутствие продукта. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С'1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 520.
- 122 019504
Ή ЯМР (СОС13)^ 8,90 (с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 1,60-2,40 (м, 11Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 9. Трифторацетат 3-цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилпропаннитрила (9Ь).
2-цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]циклогексилэтилметансульфонат (0,075 г, 0,00014 моль) растворяли в ДМСО (1,50 мл) и добавляли цианид натрия (0,035 г, 0,00072 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (МдЮД и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (3,00 мл) и добавляли ТФУК (0,50 мл, 0,0065 моль). Эту смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал в основном присутствие гидроксиметильного промежуточного соединения. Смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат растворяли в метаноле (3,00 мл) и добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь затем концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии, получая продукт в виде соли ТФУК (47,8 мг). ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+:321.
Ή ЯМР ^Ό3ΟΌ): δ 8,86 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 2,51 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,80 (м, 5Н), 1,67 (м, 2Н).
Пример 684. Трифторацетат 5-[(2-цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилэтил)тио] -4Н-1,2,4-фриазол-3 -амина
2-Цис-4-[4-(7-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилэтилметансульфонат (0,060 г, 0,00012 моль) растворяли в ДМФ (1,31 мл) вместе с 5-амино4Н-1,2,4-триазол-3-тиолом (0,020 г, 0,00017 моль) и карбонатом калия (0,024 г, 0,00017 моль). Эту смесь нагревали при 40°С в течение 18 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали и затем концентрировали с использованием роторного испарителя. Остаток растворяли в ДХМ (3,60 мл) и добавляли ТФУК (0,60 мл, 0,0078 моль). Эту смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч и затем концентрировали с использованием роторного испарителя. Остаток растворяли в метаноле (3,60 мл), добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (0,60 мл), и эту смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и концентрат очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+:410.
Ή ЯМР (С1);С)1)) : 8,85 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,17 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,62-1,90 (м, 7Н).
Пример 685. Трифторацетат 4-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол-1-ил]циклогексилиденацетонитрила
Стадия 1. 1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.
1.4- Диоксаспиро[4,5]декан-8-он (2,00 г, 0,0128 моль) растворяли в простом эфире (50 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли 1М тетрагидроалюмината лития в простом эфире (7,0 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, в этот момент анализ методом ТСХ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь затем гасили водой и 1Ν ΝαΟΗ (по 0,5 мл каждого) и затем фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества промывали простым эфиром и объединенный эфирный фильтрат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая продукт. ЯМР (СБС13): 3,94 (м, 4Н), 3,81 (м, 1Н), 1,79-1,92 (м, 4Н), 1,54-1,70 (м, 4Н).
Стадия 2. 1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-илметансульфонат.
1.4- Диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (0,40 г, 0,0025 моль) растворяли в хлороформе (10,0 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли ТЕА (0,49 мл, 0,0035 моль) и метансульфонилхлорид (0,23 мл, 0,0030 моль), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагиро
- 123 019504 вали этилацетатом и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СБС13): 4,85 (м, 1Н), 3,95 (м, 4Н), 3,02 (с, 3Н), 1,98-2,05 (м, 4Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 1,61-1,70 (м, 2Н).
Стадия 3. 4-[1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметансульфоната (0,50 г, 0,0015 моль), 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидина (0,36 г, 0,0011 моль) и гидрида натрия (0,082 г, 0,0020 моль) охлаждали до -78°С и добавляли ДМФ (2,0 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 2 °С, затем перемешивали в течение 20 мин и затем нагревали при 55°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом.
Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексаны в соотношении 1:1, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+Н)+: 456.
Ή ЯМР (СБС13): 8,89 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,06 (с, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 4. 4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексанон.
К 4-[1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидину (2,13 г, 0,004 67 моль) добавляли ацетон (85 мл)с последующим добавлением 12М НС1 в воде (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч ЖХМС анализ показал протекание реакции на 66%. Через 4 ч по данным ВЭЖХ реакция прошла на 80%. Через 20 ч по данным ВЭЖХ изменений не произошло (и не наблюдалось потери группы 8ЕМ). Реакционную смесь гасили избытком насыщенного раствора NаНСО3. Ацетон удаляли с помощью роторного испарителя. Полученную смесь водного раствора бикарбоната и белого втердого вещества затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт встряхивали с насыщенным раствором №С1, сушили над №28О4, затем концентрировали досуха, получая в остатке 2,0 г неочищенного продукта. ТСХ (5% 1РгОН-40% ЕЮАс-гексан): продукт ВГ 0,12 (кеталь 0,22). Неочищенный продукт очищали автоматической флэш-хроматографией на силикагеле. Использовали колонку на 40 г колонка; поток 40 мл/мин; [А= 2% 1РгОН-гексан] [В= 6% 1РгОН-50% ЕЮАс/гексан]; А, 2 мин; градиент к В в течение 25 мин, затем В в течение 10 мин. Элюент концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 1,3 г белого твердого вещества. Метод ВЭЖХ: Ζо^Ьаx 8В С18, 5 мкм, 15 см, 35°С, поток 1,2 мл/мин, 10% СН3С№Н2О (0,05% ТФУК), до 100% СН3СN в течение 9,0 мин; время остановки 12,3 мин; детектор 268 нм; время удерживания исходного вещества - 7,4 мин; продукта -6,9 мин (УФ макс 220, 268, 300, 322 нм).
Ή ЯМР (СБС13): 8,8 (с, 1Н); 8,3 (м, 2Н); 7,4 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 5,7 (с, 2Н); 4,7 (м, 1Н, ΝΓΉ); 3,6 (т, 2Н); 2,3-2,5 (м, 8Н); 0,9 (т, 2Н); -0,1 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8) 412 (М+1).
Стадия 5. 4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексилиденацетонитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (1,90 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (321 мкл, 0,00198 моль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин, затем ее добавляли к раствору 4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанона (743 мг, 0,00180 моль) в ТГФ (5 мл), перемешивая при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь, перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре. ЖХМС анализ показал четкое превращение в целевой продукт. К реакционной смеси затем добавляли воду и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, затем сушили над №28О4 и концентрировали досуха, получая 0,76 г белого кристаллического твердого вещества (ТСХ (ЕЮАс) КГ 0,33). Продукт очищали автоматической флэш-хроматографией на силикагеле. Использовали колонку на 40 г, поток 40 мл/мин; [А= гексан] [В= ЕЮАс]; А, 2 мин; градиент к В в течение 20 мин. Упаривание на роторном испарителе давало 0,70 г белого кристаллического твердого вещества (89% выход).
Ή ЯМР (СБС13): 8,9 (с, 1Н); 8,3 (с, 2Н); 7,4 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 5,7 (с, 2Н); 5,3 (с, 1Н, олефин); 4,5 (м, 1Н, ΝίΉ); 3,6 (м, 2Н); 3,2 (м, 1Н); 2,7 (м, 1Н); 2,5 (м, 4Н); 2,1 (м, 2Н); 1,0 (м, 2Н); -0,1 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8) 435 (М+1).
Стадия 6. 4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилиденацетонитрил.
Раствор ТФУК (0,5 мл, 0,006 моль) и 4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилиденацетонитрила (22,7 мг, 0,0000522 моль) перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор затем концентрировали с использованием роторного испарителя для удаления ТФУК. ЖХМС анализ показал превращение в гидроксиметильное промежуточное соединение, М+Н 335. Добавляли метанол и смесь в метаноле опять концентрировали с использованием роторного испари
- 124 019504 теля. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид аммония (0,25 мл, 0,0064 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. ЖХМС анализ показал завершение удаления защитной группы. Раствор затем концентрировали с использованием роторного испарителя. Продукт выделяли препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 30 мм х100 мм; 18% СН3С№Н2О (0,1%ТФУК), 1 мин, до 35% в течение 6 мин, 60 мл/мин; детектор установлен на 254 нм; время удерживания, 4,4 мин. Элюат подвергали лиофильной сушке, получая 7,6 мг белого твердого вещества (соль ТФУК; рацемическая; 34,6%).
Ή ЯМР (б6-ДМСО): 12,9 (ушир.с, 1Н, ΝΗ); 8,9 (с, 2Н); 8,5 (с, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 5,6 (с, 1Н, олефин); 4,6 (м, 1Н, ЫСН); 2,8 (м, 1Н); 2,6 (м, 1Н); 2,5 (м, 2Н); 2,3 (м, 2Н) 2,0 (м, 2Н). Масс-спектр (Εδ) 305 (М+1).
Пример 686. Трифторацетат цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанкарбонитрила
Стадия 1. Оксим цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил]циклогексанкарбальдегида.
Раствор комплекса триоксид серы-пиридин (53,4 мг, 0,000336 моль) в ДМСО (0,3 мл, 0,004 моль) добавляли к раствору цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметанола (57,4 мг, 0,000134 моль) и ΤΕΑ (56,1 мкл, 0,000403 моль) в ДХМ (0,3 мл, 0,004 моль) при -10°С. Смесь интенсивно перемешивали при 10-20°С в течение одного часа. ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал превращение в альдегид. Смесь затем выливали в смесь лед-вода и экстрагировали ДХМ. Экстракты промывали 10% лимонной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия. Концентрирование давало 57 мг осадка.
К полученному осадку добавляли гидроксиламин-НС1 (50 мг), 1 мл 20% К2СО3 и 3 мл МеОН и эту смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ЖХ/Масс-спектр не показал превращения в соответствующий оксим, М+Н 441. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Массспектрометрии с использованием колонки С18 30 мм х 100 мм; 30% СН3С№Н2О (0,1%ТФУК), 1 мин, до 60% в течение 6 мин, 60 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 441; время удерживания, 6,0 мин. Лиофильная сушка, выход 17,4 мг белого твердого вещества.
Стадия 2. цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанкарбонитрил.
[А] Оксим цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-илциклогексанкарбальдегида (11,0 мг, 0,0000250 моль) растворяли в пиридине (0,25 мл, 0,0031 моль), и добавляли бензолсульфонилхлорид (10,0 мкл, 0,0000784 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 ч, ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал образование продукта, М+Н 423. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х 100 мм; 45% СН3С№Н2О (0,1% ХН4ОН), 1 мин, до 75% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 423; время удерживания, 4,8 мин. Элюат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 8 мг целевого продукта.
Продукт растворяли в ТФУК (0,25 мл), перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали с использованием роторного испарителя для удаления ТФУК. Добавляли метанол и смесь опять концентрировали. ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал четкое превращение в гидроксиметильное промежуточное соединение (М+Н 323). Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид аммония (0,25 мл). Раствор перемешивали 0,5 ч, в этот момент ЖХ/Масс-спектрометрический анализ показал полное удаление защитной группы с образованиеим целевого продукта, М+Н 293. Смесь затем концентрировали с использованием роторного испарителя, и продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х100 мм; 15% СН3С№Н2О (0,1% ТФУК), 1,5 мины, до 30% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 293; время удерживания, 5,2 мин. Элюат подвергали лиофильной сушке, получая 5,5 мг продукта в виде соли ТФУК.
Ή ЯМР (б6-ДМСО): 12,82 (ушир.с, 1Н, ЦН); 8,87 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 7,82 (м, 1Н); 7,24 (м, 1Н); 4,40 (м, 1Н, ЫСН); 3,22 (м, 1Н); 2,05 (м, 6Н); 1,79 (м, 2Н). Масс-спектр (Εδ) 293 (М+1).
Пример 687. Трифторацетат 2-[(цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил)сульфинил]бензонитрила
ΗΝ'
Стадия 1. 4-[1-(цис-4-[(2-Бромфенил)тио]метилциклогексил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметил
- 125 019504 силил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин.
Данное соединение получали из (цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил метансульфоната как в примере 686 [А]. Выход 73%. Продукт очищали с использованием следующего метода ВЭЖХ: ΖοΛαχ 8В С18, 5 мкм, 15 см, 35 С, поток 1,2 мл/мин, 10% СН3СЫ-Н2О (0,05% ТФУК), до 100% СН3СЫ в течение 9,0 мин; время остановки 12,3 мин; детектор 254 нм; время удерживания: исходный мезилат, 7,5 мин; продукт, 9,9 мин (УФ макс 215, 258, 300 и 326 нм). ТСХ: Βί 0,3 с использованием 35% ЕЮАс/5% 1РгОН/гексан. Продукт очищали автоматической флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% ЕЮАс/5% 1РгОН/гексан.
Ή ЯМР (СБС13): 8,84 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 7,55 (м, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,27 (м, 2Н); 7,03 (м, 1Н); 6,82 (д, 1Н); 5,67 (с, 2Н); 4,34 (м, 1Н, ЫСН); 3,55 (м, 2Н); 2,98 (д, 2Н); 2,28 (м, 2Н); 2,02 (м, 3Н); 1,83 (м, 4Н); 0,92 (м, 2Н); -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8) 598/600, 1:1 (М+1).
Стадия 2. 2-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилметил)тио] бензонитрил.
4-[1-(цис-4-[(2-Бромфенил)тио]метилциклогексил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (62,7 мг, 0,000105 моль), цианид цинка (12 3 мг, 0,00105 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30,2 мг, 0,0000262 моль) перемешивали в ДМФ (3 мл) и раствор продували азотом. Раствор затем нагревали при 100°С в течение 25 мин в микроволновом реакторе. ЖХ/Масс-спектрометрический и ВЭЖХ анализ показали протекание реакции на >90%. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 30 мм х100 мм; 52% СН3СЫ-Н2О (0,1% ТФУК), 1,5 мин, до 75% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на 545 нм. Элюент концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 37 мг ТФУК соли 2цианофенилсульфида. ВЭЖХ метод: Ζοώαχ 8В С18, 5 мкм, 15 см, 35 С, поток 1,2 мл/мин, 10% СН3СЫН2О (0,05% ТФУК), до 100% СН3СЫ в течение 9,0 мин; время остановки 12,3 мин; детектор 265 нм; время удерживания исходное вещество, 9,9 мин; продукт, 8,9 мин. Масс-спектр (Е8) 545 (М+1).
Стадия 3. 2-[(цис-4-[4-(7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклогексилметил) сульфинил] бензонитрил.
Раствор 2-[(цис-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)тио]бензонитрила (30,6 мг, 0,0000562 моль), в ТФУК (1 мл) перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали с использованием роторного испарителя для удаления ТФУК. Добавляли метанол, и смесь опять концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид аммония (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи, в данный момент ВЭЖХ показала полное удаление защитной группы. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х 100 мм; 30% СН3СЫ-Н2О (0,1% ТФУК), 1,5 мин, до 59% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 415 нм; время удерживания, 4,7 мин. Элюат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 36 мг ТФУК соли сульфида, бесцветное стеклообразное вещество. ЯМР (б6-ДМСО): 12,82 (ушир.с, 1Н, ΝΉ); 8,84 (2 синглета, 2Н); 8,45 (с, 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,64 (м, 2Н); 7,34 (тд, 1Н); 7,24 (с, 1Н); 4,39 (м, 1Н, ΝϋΒ); 3,23 (д, 2Н); 2,19 (м, 2Н); 1,89 (м, 3Н); 1,72 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8) 415 (М+1). Это вещество затем растворяли в СН2С12 и охлаждали до 0°С. К охлажденной смеси добавляли МСРВА (12,9 мг, 0,0000562 моль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. ЖХ/Масс-спектрометрия показала превращение в продукт и отсутствие оставшегося сульфида. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя, и продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х 100 мм; 18% СН3СЖН2О (0,1% ТФУК), 1,0 мин, до 35% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 431 нм; время удерживания, 5,6 мин. Продукт выделяли из элюата с помощью лиофильной сушки. Выход составил 27,6 мг соли ТФУК. ВЭЖХ метод представлял собой: Ζοι%ι.χ 8В С18, 5 мкм, 15 см, 35°С, поток 1,2 мл/мин, 10% СН3С^Н2О (0,05% ТФУК), до 100% СН3СК в течение 9.0 мин; время остановки 12,3 мин; детектор 268 нм; время удерживания исходное вещество, 5,6 мин; сульфоксид, 4,8 мин; сульфон, 5,2 мин, МСРВА, 6,0 мин.
Ή ЯМР (СПС13) : 12,1 (ушир.с, 1Н, ΝΉ); 9,0 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8.1 (м, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,0 (м, 1Н); 4,4 (м, 1Н, №Н); 3,1 (дд, 1Н); 2,9 (дд, 1Н); 2,5 (м, 1Н); 2,3 (м, 1Н); 2,3-1,7 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8) 431 (М+1).
Пример 688. Трифторацетат 2-[(цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилметил)сульфонил]бензонитрил
2-[(цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)сульфинил] бензонитрил (17,2 мг, 0,0000400 моль) (21 мг соли ТФУК) растворяли в ДХМ (10 мл) и охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли МСРВА (18 мг, 0,0000800 моль). Полученную смесь перемешивали в тече
- 126 019504 ние 1 ч при 0°С, и затем в течение 16 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ и ЖХМС показали площадь, соответствующую 80% продукта, и площадь, соответствующую 3% сульфоксида. МСРВА удаляли с использованием промывания насыщенным раствором №1НСО3, и полученную промытую смесь концентрировали с использованием роторного испарителя. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х 100 мм; 23% СН3СН-Н2О (0,1% ТФУК), 1,0 мин, до 43% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 447 нм; время удерживания, 5,1 мин. Продукт выделяли из элюата с помощью лиофильной сушки. Выход составлял 5 мг соли ТФУК.
Ή ЯМР (б6-ДМСО): 12,70 (ушир.с, 1Н, ΝΉ); 8,83 (с, 1Н); 8,82 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,21 (дд, 1Н); 8,16 (дд, 1Н); 8,01 (тд, 1Н); 7,95 (тд, 1Н); 7,78 (с, 1Н); 7,19 (с, 1Н); 4,34 (м, 1Н, Νί.Ή); 3,62 (д, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 1,72 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8) 447 (М+1).
Пример 689. Трифторацетат 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилацетонитрила
Стадия 1. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексанон.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (309 мг, 0,980 ммоль) в Λί.'Ν (6 мл) добавляли 2-циклогексен-1-он (190 мкл, 01,96 ммоль), с последующим добавлением ДБУ (40 мкл, 0,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа, в этот момент ЖХМС показал завершение присоединения. Смесь упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая продукт (397 мг, 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,84 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,05-2,90 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (ЕТ) т/ζ = 412,2 (М+Н).
Стадия 2. (2Е^)-3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексилиденацетонитрил.
К раствору ΐ-ΒиОΚ в ТГФ (1,0 М, 0,255 мл, 0,255 ммоль) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (43 мкл, 0,27 ммоль) в ТГФ (0,6 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин, затем добавляли по каплям раствор 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанона (100,0 мг, 0,2430 ммоль) в ТГФ (0,34 мл). После завершения прибавления, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС показывал завершение присоединения с образованием целевого продукта в виде смеси Е- и Ζ-изомеров (87,9 мг, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,84 (с, 0,5Н), 8,83 (с, 0,5 Н), 8,27 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,40 (с, 0,5Н), 7,39 (с, 0,5Н), 6,81 (д, 0,5Н), 6,79 (д, 0,5Н), 5,67 (с, 2Н), 5,28 (с, 0,5Н), 5,24 (с, 0,5Н), 4,4 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,1-2,8 (м, 2Н), 2,5-2,1 (м, 6Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Еф т/ζ = 435,2 (М+Н).
Стадия 3. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексилацетонитрил.
К (2Е^)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклогексилиденацетонитрилу (42,0 мг, 0,0966 ммоль) добавляли ТГФ (0,5 мл). Полученный раствор охлаждали до -78°С, и затем добавляли по каплям 1,0М раствор Ь-8е1ес1пбе® в ТГФ (120 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь выдерживали -78°С в течение 1 ч, в этот момент ЖХМС показывал завершение восстановления. Реакционную смесь гасили при -78°С путем добавления насыщенного водного раствора НН4С1 и ЕЮАс, и затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительно ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №1С1 и затем сушили над Мд8О4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая продукт (26,5 мг, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) : 8,84 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,53 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 2,6-1,4 (м, 1 1Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Еф т/ζ = 437,2 (М+Н).
Стадия 4. Трифторацетат 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилацетонитрила.
К 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексилацетонитрилу (30,1 мг, 0,0689 ммоль) добавляли ДХМ (1,0 мл) и ТФУК (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, в этот момент ЖХМС показывал завершение расщепления с образованием Ν-гидроксиметильного промежуточного соединения.
- 127 019504
Растворитель удаляли и к остатку добавляли метанол (1,0 мл) с последующим добавлением этилендиамина (37 мкл, 0,55 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, в этот момент ЖХМС показывал завершение реакции. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС, получая продукт в виде соли ТФУК (24 мг, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) : 8,91 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 2,58 (д, 2Н), 2,5-1,5 (м, 9Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 307,10 (М+Н).
Пример 690. Бис(трифторацетат)-5-({цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексил}тио)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина
Стадия 1. транс-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексанол.
Раствор 4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексанона (662 мг, 1,61 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С и медленно добавляли тетрагидроалюминат лития (2М в ТГФ, 0,804 мл, 1,61 ммоль). Смесь оставляли нагреваться медленно до температуры окружающей среды, до тех пор пока ЖХМС не показывал завершение восстановления. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили, добавляя по каплям воду (0,5 мл). Добавляли ДХМ, и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, после чего выпавшие в осадок твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали в вакууме, получая в остаткке белое твердое вещество (0,63 г, 99%). ВЭЖХ твердого вещества показала соотношение транс- к цис-продукту, приблизительно равное 4:1. ТСХ (6:3:1 ЕГОАс:гексаны:изопропанол) давала КГ, равный 0,25 для цис-продукта, и 0,18 для транс-продукта. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выделяя 230 мг чистого транс-спирта и 25 мг чистого цис-спирта, и 350 мг смеси изомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,83 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 414 (М+Н).
Стадия 2. транс-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклогексил метансульфонат.
К транс-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексанолу (154 мг, 0,372 ммоль) добавляли ДХМ (1,0 мл) и ТЕА (73 мкл, 0,52 ммоль). Полученный раствор затем охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (34 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч, в этот момент ТСХ и ЖХМС показывали завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительно растворителем. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, затем сушили над Мд8О и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки (173 мг, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,83 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,36 (м, 4Н), 2,03 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 492,1 (М+Н).
Стадия 3. Бис(трифторацетат)5-({цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] циклогексил}тио)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина.
К раствору транс-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклогексил метансульфоната (42 мг, 0,085 ммоль) в ДМФ (800 мкл) добавляли 3-амино1Н-1,2,4-триазол-5-тиол (30 мг, 0,26 ммоль) и К2СО3 (36 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и выдерживали при 100°С в течение 2 ч, в этот момент ЖХМС показывал преобразование в целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали последовательно простым эфиром, этилацетатом и смесью 3:1 хлороформ:изопропиловый спирт. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4 и упаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, получая 5-({цис-4-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексил}тио)-1Н-1,2,4триазол-3-амин (27,3 мг, 63%). К продукту добавляли ДХМ (0,5 мл) и ТФУК (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, в этот момент ЖХМС показывал полное расщепление в Ν-гидроксиметильное промежуточное соединение. Растворитель удаляли и к остатку добавляли метанол (1,0 мл), затем ХН4ОН (0,3 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС показывал завершение удаления защитной группы. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС, получая продукт в виде бис-ТФУК соли (15,1 мг,
- 128 019504
29%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮО): 8,77 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,04 (м, 6Н). Масс-спектр (Е1) т/ζ = 382,2 (М+Н).
Пример 691. Трифторацетат №{5-[({цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-лиразол-1-ил] циклогексил}метил)тио] -4Н-1,2,4-триаЗол-3 -ил}метансульфонамида
Стадия 1. №5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)тио] -4Н-1,2,4-триазол-3 -илметансульфонамид.
5-[(цис-4-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклогексилметил)тио]-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (30,00 мг, 5,706 х10-5 моль) растворяли в ДХМ (2,00 мл, 0,0312 моль) вместе с ТЕА (0,024 мл, 0,00017 моль) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли метансульфонилхлорид (0,0066 мл, 0,000086 моль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин, в этот момент ЖХМС анализ показал присутствие преимущественно продукта. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента, получая продукт. ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 604.
Стадия 2. К5-[(цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил) тио] -4Н-1,2,4-триазол-3 -илметансульфонамид.
В 1-горлую круглодонную колбу [А] №5-[(цис-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилметил)тио] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил метансульфонамид (0,025 г, 0,000041 моль) растворяли в ДХМ (3,00 мл, 0,0468 моль) и добавляли ТФУК (мл, 0,006 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, в этот момент ЖХМС анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и растворяли в метаноле (2,00 мл, 0,0494 моль) и добавляли 16М аммиак в воде (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, в этот момент ЖХМС анализ показал отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали препаративной ЖХ, получая продукт в виде трифторацетатной соли. ЖХ/Масс-спектр (М+1)+: 474.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮО): 8,87 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 3,23 (д, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 2,04 (м, 3Н), 1,85 (м, 4Н).
Пример 692. [цис-4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -1- (1Н-1,2,4-триазол1 -ил)циклогексил] ацетонитрил
1Н-1,2,4-Триазол (91,0 мг, 0,00132 моль), ДБУ (174 мкл, 0,00070 моль), [А] 4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил-циклогексилиденацетонитрил (86,4 мг, 0,000199 моль) и АСN (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 4 дня, ЖХМС показал примерно 58% площадь продукта (два пика, М+Н 504, соотношение 1:1). ДБУ в реакционной смеси нейтрализовали с использованием ТФУК. Продукт выделяли препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 30 мм х100 мм; 32% СЩС№Н2О (0,1% ТФУК), 1 мин, до 47% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на 254 нм; время удерживания, 5,1(А) и 5,4 (В) мины. Элюат концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 22 мг (А) и 36 мг (В).
Удаление защитной группы. Продукты растворяли по отдельности в ТФУК (0,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показал превращение в гидроксиметильное производное (М+Н 404). Растворы концентрировали с использованием роторного испарителя для удаления ТФУК. Добавляли метанол, и полученные смеси опять концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид аммония (0,25 мл). Раствор перемешивали 0,5 ч. ЖХМС показал завершение удаления защитной группы (М+Н 374), и смесь затем концентрировали с использованием роторного испарителя. Каждый изомер выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии с использованием колонки С18 19 мм х100 мм; 15% €Ή3ΟΝ-Η2Ο (0,1% ТФУК), 1,5 мин, до 32% в течение 6 мин; 30 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 374; время удерживания 4,5 мин (А) и 4,7 (В) мин. Элюаты подвергали лиофильной сушке. Выход 13 мг изомера А и 24 мг изомера В (ТФУК соли, белые твердые вещества). ЯМР анализ (включая NΟЕ и СΟ8Υ) соответствовал ожидаемым структурам, где А=цис, и В=транс.
ЯМР (46-ДМСО) : цис: 12,94 (ушир.с, 1Н, ΝΗ); 8,95 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н);
- 129 019504
8,14 (с, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 4,48 (м, 1Н, ЫСН); 3,12 (с, 2Н); 2,84 (м, 2Н); 2,07 (м, 4Н); 1,69 (м, 2Н). Масс-спектр (Εδ) 374 (М+1). Транс: 12,85 (ушир.с, 1Н, ЦН); 8,94 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,84 (м, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 4,50 (м, 1Н, ЫСН); 3,48 (с, 2Н); 2,42-2,10 (м, 8Н). Масс-спектр (Εδ) 374 (М+1).
Пример 705. Трифторацетат 3-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ин1 -ил-бензонитрила
Стадия 1. 3-{1-[4-(7-{ [2-(Триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] бут-3 -ин-1 -ил}бензонитрил
1М Диизобутилалюминийгидрид в гексане (0,31 мл) добавляли по каплям к раствору метил 3-(3цианофенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаноата (100 мг, 0,0002 моль) (получен с использованием способа, аналогичного примеру 712, стадия 1) в ДХМ (3 мл, 0,05 моль) и смесь охлаждали до -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч и после этого гасили холодным метанолом (3 мл, 0,07 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и добавляли карбонат калия (60 мг, 0,0004 моль) и реагент Бестманна-Охира (1,5 экв., 57 мг) (Е. Оие^аба е1 а1, ТейаПебгоп, 62 (2006) 6673-6680). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с использованием силикагеля (ЕЮАс/гексан от 1 :3 до 1:1), получая целевой продукт, 3-{1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ин-1-ил}бензонитрил (40 мг смеси), т/ζ = 469 (М+ 1).
Стадия 2. Трифторацетат 3-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ин-1илбензонитрила.
Указанное в заголовке соединение получали (4,5 мг, 46%) в виде аморфного белого твердого вещества с использованием способа, аналогичного описанному в примере 712, стадия 4.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 12,5 (ушир., 1Н), 9 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,7 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7 (м, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 3,4 (дд, 1Н), 3,2 (дд, 1Н), 2,9 (с, 1Н). т/ζ = 339 (М+1).
Пример 706. 3-{1-{4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-ил]бут-3-ин-1-ил}бензальдегид трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали в виде вторичного продукта (4,5 мг, 46%) с использованием способа примера 705, в виде аморфного белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ί.Όί.Ί3): α (с, 1Н), 9 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8 (с, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 3,4 (дд, 1Н), 3,2 (дд, 1Н), 2,9 (с, 1Н). т/ζ = 342
Пример 712. Трифторацетат 4-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3б]пиримидина
- 130 019504
Стадия 1. Метил 3-фенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноат
Раствор метил (2Е)-3-фенилакрилата (500 мг, 0,003 моль) в АСN (2 мл, 0,04 моль) медленно добавляли к раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (0,5 г, 0,002 моль) в АСN (2 мл, 0,04 моль) и ДБУ (500 мкл, 0,003 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая масло. Продукт очищали ЕСС на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (от 1:2 до 1:1), получая метил 3-фенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноат (500 мг, 70%) в виде полутвердо го остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : δ 8,9 (с, 1Н), 8,4 (с, 2Н), 7,4 (м, 5Н), 6,8 (д, 1Н), б (м, 1Н), 5,7 (с, 2Н), 3,7-3,8 (м, 3Н), 3,6 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 1,4 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н), 0,02 (с, 9Н), т/ζ = 478 (М+1).
Стадия 2. 3-Фенил-3-[4~(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] пропан- 1-ол
Диизобутилалюминийгидрид в гексане (1 М, 0,69 мл) добавляли к раствору метил 3-фенил-3-[4-(7[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноата (150 мг, 0,00031 моль) в ДХМ (3 мл, 0,05 моль) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (100 мкл) и насыщенным раствором хлорида аммония (100 мкл), затем помещали в этилацетат, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 3-фенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-ол (130 мг, 92%) в виде масла, т/ζ = 450 (М+1).
Стадия 3. 4-[1-(3 -Метокси-1 -фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин
Гидрид натрия (9,6 мг, 0,00040 моль) добавляли к раствору 3-фенил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил) этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-ола (120 мг, 0,00027 моль) в ДМФ (3 мл, 0,04 моль) и смесь охлаждали до 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли метилиодид (22 мкл, 0,00035 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая 4-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (100 мг, 88%) в виде полутвердого вещества, т/ζ = 464 (М+1).
Стадия 4. Трифторацетат 4-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3-б]пи римидина.
Трифторуксусную кислоту (2 мл, 0,02 моль) добавляли к смеси 4-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидина (80 мг, 0,0002 моль) в ДХМ (3 мл, 0,05 моль) при комнатной температуре. Исходное вещество израсходовалось после перемешивания в течение 2 ч и реакционный раствор концентрировали для удаления ТФУК. Неочищенную
- 131 019504 реакционную смесь разбавляли метанолом (3 мл, 0,07 моль) и обрабатывали этилендиамином (0,3 мл, 0,004 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя градиентно смесью АС№вода, содержащей 0,2% ТФУК, получая указанное в заголовке соединение (43 мг, 60%) в виде белого аморфного твер дого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,3 (м, 5Н), 7,2 (ушир., 1Н), 5,7 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,2 (с, 3Н), 2,7 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), т/ζ = 334 (М+1).
Пример 715. Трифторацетат 3-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен1 -илбензонитрила
Смесь [4-1-[1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (20 мг, 0,00005 моль) в ДМФ (2 мл, 0,02 моль) и цианида цинка (60 мг, 0,0005 моль) дегазировали током азота. Смесь затем обрабатывали тетракис (трифенилфосфин)палладием (0) (40 мг, 0,00003 моль), опять дегазировали азотом и затем нагревали в микроволновом реакторе при 170°С в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, фильтровали и очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, элюируя градиентом смеси АС№/вода/ТФУК, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 40%) в виде белого аморфного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,9 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,8 (м, 3Н), 7,6 (м, 1Н), 7,1 (ушир., 1Н), 5,6-5,8 (м, 2Н), 5,1 (д, 1Н), 5 (д, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3 (м, 1Н), т/ζ = 341 (М+1).
Пример 716. 4-1-[1-(3-Бромфенил)бут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин
Стадия 1. 3-(3-Бромфенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаналь
Диизобутилалюминий гидрид в гексане (1 М, 4 мл) добавляли к охлажденному до -78 °С раствору этил 3 -(3 -бромфенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаноату (600 мг, 0,001 моль) в ДХМ (6 мл, 0,09 моль). После перемешивания в течение 4 ч, реакционную смесь гасили холодным метанолом (300 мкл) и затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (500 мкл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс (от 2:1 до 1:2), получая 3-(3-бромфенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаналь (400 мг, 70%) в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС!;) : δ 9,9 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,4 (с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,1 (м, 1Н), 5,7 (с, 2Н), 4 (м, 1Н), 3,6 (м, 2Н), 3,3 (дд, 1Н), 1,0 (м, 2Н), 0,01 (с, 9Н), т/ζ = 526, 528 (М+1).
Стадия 2. 4-1-[1-(3 -Бромфенил)бут-3 -ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин
Трет-Бутоксид калия в ТГФ (1М, 200 мкл) добавляли к раствору иодида метилтрифенилфосфония (80 мг, 0,0002 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной
- 132 019504 температуре в течение 1 ч и затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 3-(3-бромфенил)-3-[4-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаналь (90 мг, 0,0002 моль) в ТГФ (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕГОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая масло. Продукт очищали с помощью ЕСС на силикагеле, элюируя смесью ЕГОАс:гексан, (1 :1), получая 4-1-[1(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин (35 мг, 40%) в виде масла, т/ζ = 524, 526 (М+1).
Стадия 3. 4-1-[1-(3 -Бромфенил)бут-3 -ен-1 -ил] -1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 712, стадия 4, но используя 4-1-[1(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин, получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 30%) в виде белого аморфного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,9 (с,1Н), 8,8 (с,1Н), 8,4 (с,1Н), 7,8 (с,1Н), 7,7 (с,1Н), 7,5 (м,2Н), 7,3 (м,1Н), 7,1 (с,1Н), 5,7 (м,2Н), 5,2 (д,1Н), 5,0 (д,1Н), 3,2 (м,1Н), 3,0 (м,1Н), т/ζ = 394, 396 (М+1).
Пример 717. 3-(4,4-Дифтор)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен-1илбензонитрил
Стадия 1. 4-{1-[1-(3 -Бромфенил)-4,4-дифторбут-3 -ен-1-ил] -1Н-пиразол-4-ил} -7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин
К раствору 3 -(3 -бромфенил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаналя (0,05 г, 0,00009 моль) в Ν,Ν-диметилацетамид (2 мл, 0,02 моль) добавляли трифенилфосфин (0,1 г, 0,0006 моль), дибромдифторметан (50 мкл, 0,0006 моль) и 0,76М цинк в ТГФ (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕГОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая масло. Продукт очищали ЕСС на силикагеле элюирование смесью ЕЮАс, гексан (1:2), получая 4-{1-[1-(3-бромфенил)-4,4-дифторбут-3-ен1-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3 -б]пиримидин (20 мг, 40%) в виде прозрачного масла, т/ζ = 560, 562 (М+1).
Стадия 2. 4-1-[1-(3-Бромфенил)-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин
Е
С использованием способа, аналогичного описанному в примере 712, стадия 4, но используя 4-{1[ 1 -(3 -бромфенил)-4,4-дифторбут-3 -ен-1-ил] -1Н-пиразол-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин, получали соединение 4-1-[1-(3-бромфенил)-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (30 мг, 99%) в виде масла, т/ζ = 430, 432 (М+1).
Стадия 3. 3-4,4-Дифтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен-1-илбензонитрил
- 133 019504
Смесь 4-1-[1-(3-бромфенил)-4, 4-дифторбут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3-1]пиримидина (30 мг, 0,00007 моль) в ДМФ (2 мл, 0,02 моль) и цианида цинка (80 мг, 0,0007 моль) дегазировали азотом. Смесь затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (50 мг, 0,00004 моль) и дега зировали азотом, и затем нагревали в микроволновом реакторе при 170°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться, фильтровали и очищали методом ВЭЖХ на колонке С-18, при градиентном элюировании смесью АСН/вода/ТФУК, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 30%) в виде белого аморфного твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 8,9 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,7 -7,8 (м, 3Н), 7,5 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 5,7 (м, 1Н), 4,3-4,4 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н). т/ζ = 377 (М+1).
Следующие соединения в табл.14 были получены, как указано в колонке Получение пример № и подробности некоторых иллюстративных синтетических методик приведены в табл. 14.
Таблица 14
Пример Ν- Структура Массспектр (М+Н} Название Получение по примеру №
727 308 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентилбут-З-ен-1-ил)ΊΗпиразол-4 -ил ]-7Н-пирроло(2,3ά] пиримидина 727
728 254 трифторацетатная соль 4-(1-(1метилбут-З-ен-1-ил) ΊΗ-пиразол4-ил]-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидина 727
729 452 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклолентил-2-циклопропилэтил)1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина 727
730 306 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентилбут-3-ин-1-ил}-1Нпиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидина 727
731 310 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентилбутил)-1Н-пиразол-4 ил]-7Н-лирроло[2,3-ά 1 пиримидина 729
7 32 344 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентил-4,4-дифторбут-3-ен1-ил)-1Н-лиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина 727
733 +В- 346 трифторацетатная соль 4-(1(4,4-дифтор-1-тетрагидрофуранЗил)бут-З-ен-1-ил)-1Н-пиразол4-ил]-7Н-пирроло(2, 3ά] пиримидина 727, стадии 3 и 4, затем 731 стадия 1*
734 +</* 254 трифторацетатная соль 4-(1-(1метилбут-З-ен-1-ил)-1Н-пиразол4-ил]-7Н-пирроло[2,3ά ]пиримидина 727, стадии 3 и 4, затем 731
- 134 019504
735 316 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопропил-4, 4-дифторбут-3-ен1-ил)-1Н-пиразол-4*ил]-7Н~ пирроло[2,3-ά)пиримидина 727, стадии 3 и 4, затем 731
736 346 трифторацетатная соль 4-(1-(1циклопентил-4 г4-дифторбутил)1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина 731
737 4? Д—см 321 трифторацетатная соль 3-(1метилциклопентил )-3-(4-(7Нпирроло[2 гЗ-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пираэол-1“ИЛ]пропаннитрила 737
738 ,1-Ви Ή г—ΟΝ 295 трифторацетатная соль (ЗЮ - и (35)-4,4диметил-3-[4-(7-(2(триметилсилил}этокси]метил-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пентаннитрила 737
739 4? —-см 304 трифторацетатная соль 1-2циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этилциклопропанкарбонитрила 739
740 440 Ν-[1-2циано-1-(4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пираэол-1- ил1 этилциклопентил)метил]бензамид 740
741 О,овл —см 427 трифторацетатная соль 3-1- ((бензилокси)метил]циклопентил- 3 - [4-(7Н-пирроло[2,3- ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила 741
742 д --СМ 386 трифторацетатная соль 3-[1(метилсульфонил)пирролидин-3ил] — 3 —[4-(7Н-пирроло(2, 3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила 742
743 Днг 375 Ν'-циано-4(цианометил)-4-[4(7Н-пирроло(2 гЗ-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пипиридин1-карбоксимидамид 743
744 рр3 / Н 348 4-1-(2,2,2-трифтор-1-(1Н — имидазол-2-илметил)этил]-1Нпиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин 744
7454 379 4-(1-{1К}-2,2г2-трифтор-1-[(4 метил-1,Зтиазол-2- ил)метил}этил-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло(2,З-ά]пиримидин 745
746 ^СЕ3 306 4-(1-(трифторметил)бут-З-ин-1- ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин 730
747 .СРз 308 4-1-(1-(трифторметил)бут-3-ен- 1-ил]-1Н-пиразол-4-ил-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин 727
| 748 СРЭ 310 4-1-[1-(трифторметил)бутил1-1Нпираэол-4-ил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин 731
749 О- 344 4-1-[4,4-дифтор-1- (трифторметил)бут-З-ен-1-ил)1Н-лиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин 732
750 СРЭ к Т\ 346 4-1-[4,4-дифтор-1(трифторметил)бутил]-1Нпиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин 731
* Стадия 1 примера 731 была модифицирована следующим образом: РП3Р и СР2Вг2 объединяли в ЭМАС при 0°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры до завершения образования илида по данным ЖХМС. Раствор илида затем повторно охлаждали до 0°С и добавляли к раствору илида альдегид и цинк и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры.
Пример 727. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,3-б]пиримидина
- 135 019504
Стадия 1. (2Е)-3-Циклопентилакриловая кислота.
К раствору малоновой кислоты (1,06 г, 10,2 моль) в пиридине (1,25 мл) добавляли пиперидин (0,15 мл) и циклопентанкарбальдегид (1,00 г, 10,2 ммоль). Смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали на ледяной бане и добавляли для подкисления 2Ν НС1. Продукт экстрагировали простым эфиром. Эфирный экстракт промывали водн. НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (1,30 г, 77%), который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) : 57,06 (дд, 1Н), 5,80 (дд, 1Н), 2,70-2,54 (м, 1Н), 1,93-1,32 (м, 8Н). Массспектр (Е8): 141 (М+Н).
Стадия 2. Метил (2Е)-3-циклопентилакрилат.
К раствору (2Е)-3-циклопентилакриловой кислоты (1,3 г, 9,3 ммоль) в ДХМ (65 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (3,1 мл, 37 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривали, получая (2Е)-3циклопентилакрилоилхлорид в виде бесцветной жидкости. Часть данного (2Е) -3-циклопентилакрилоилхлорида (0,75 г, 4,7 моль) растворяли в метаноле (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Растворитель упаривали, получая продукт (700 мг, 96%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : 6,94 (дд, 1Н) , 5,79 (дд, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,66-2,50 (м, 1Н), 1,92-1,27 (м, 8Н).
Стадия 3. Метил 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноат.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (2,9 г, 9,2 ммоль) и метил (2Е)-3-циклопентилакрилата (1,70 г, 11,0 ммоль) в Λί.'Ν (100 мл) добавляли ДБУ (2,7 мл, 18 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 96 ч. АСН удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате. Данный раствор промывали 1,0Ν НС1, затем насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-70% этилацетата в гексанах) получали продукт (2,73 г, 63%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : 8,84 (с, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,46 (дт, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,59-2,42 (м, 1Н), 1,95-1,80 (м, 1Н), 1,75-1,10 (м, 7Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 470 (М+Н).
Стадия 4. 3-Циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаналь.
К раствору метил 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаноата (0,501 г, 1,07 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при -78°С добавляли по каплям 1,00М раствор диизобутилалюминийгидрида в ДХМ (2,35 мл). Реакционную смесь перемешивали при постепенном нагревании до -10°С в течение 2 ч. При этой температуре добавляли дополнительную порцию 1,0М раствора диизобутилалюминийгидрида в ДХМ (1,50 мл). Когда по данным ЖХ-массспектрометрии было определено, что реакция закончилась, добавляли насыщенный раствор тартрата К/№, а затем простой эфир. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая вязкое масло, которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8):442 (М+Н).
К раствору оксалилхлорида (0,108 мл, 1,2 8 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) при -78°С добавляли ДМСО (151 мкл, 2,13 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 3-циклопентил-3-[4-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-ол (471 мг, 1,07 ммоль) в ДХМ (3,00 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли ТЕА (594 мкл, 4,26 ммоль). Полученную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Добавляли воду, и слои разделяли. Органический слой промывали последовательно 0,1Ν НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэшхроматографии (элюирование градиентом 0-60% этилацетата в гексанах) получали продукт (384 мг, 82%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 9,73 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,47 (ушир.с,
- 136 019504
1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,66-4,49 (м, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,40 (ддд, 1Н), 2,95 (ддд, 1Н), 2,55-2,44 (м, 1Н), 2,01-1,21 (м, 8Н), 0,98 (т, 2Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 440 (М+Н).
Стадия 5. 4-[1-(1 -Циклопентилбут-3 -ен-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (0,207 мл) в ТГФ (2,0 мл) при 0°С добавляли бромид трифенилметилфосфония (77,8 мг, 0,218 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли раствор 3-циклопентил-3-[4-(7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаналя (0,100 г, 0,228 ммоль) в ТГФ (2,0 мл). Через 30 мин смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и затем продукт экстрагировали простым эфиром. Эфирный экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-40% этилацетата в гексанах) получали продукт (40 мг, 44%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,84 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 5,60 (ддт, 1Н), 5,01 (дкв., 1Н), 4,97-4,93 (м, 1Н), 3,99 (дт, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 2,79-2,60 (м, 2Н)1 2,60-2,40 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,75-1,41 (м, 5Н), 1,37-1,12 (м, 2Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 438 (М+Н).
Стадия 6. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентилбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2, 3-4]пиримидина.
4-[1-(1 -Циклопентилбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин (13 мг, 0,030 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли ТФУК (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли 6Ν ΝαΟΗ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка методом препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в ΛΟΝ, содержащем 0,1% ТФУК) давала продукт (10 мг, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДΜСΟ): δ 12,73 (с, 1Н), 8,88 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 5,60 (ддт, 1Н), 5,00-4,93 (м, 1Н), 4,91-4,87 (м, 1Н), 4,23 (дт, 1Н), 2,76-2,59 (м, 2Н), 2,47-2,34 (м, 1Н), 1,921,82 (м, 1Н), 1,68-1,22 (м, 6Н), 1,21-1,09 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 308 (М+Н).
Пример 729. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентил-2-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]7Н-пиррол[2,3-4] пиримидина
Стадия 1. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентил-2-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина.
Раствор 4-[1-(1 -циклопентилбут-3 -ен-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (получен в примере 727, стадия 5) (54,0 мг, 0,123 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к свежеприготовленному эфирному раствору избытка 0Η2Ν2, выдерживаемому при 0°С. Добавляли ацетат палладия (10,0 мг, 0,044 моль). После выдерживания смеси в течение 2 ч, избыток ί.Ή2Ν2 гасили путем добавления уксусной кислоты. Раствор затем разбавляли дополнительно ДХМ, промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, и сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О и АСН содержащим 0,1% ТФУК) получали продукт (13 мг, 18%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 9,05 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 2,57-2,36 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,83 (м, 1Н), 1,79-1,40 (м, 6Н), 1,371,09 (м, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 0,55-0,26 (м, 3Н), 0,07-0,15 (м, 11Н). Масс-спектр (Е8) : 425 (М+Н).
Стадия 2. Трифторацетатная соль 4-[ 1-(1-циклопентил-2-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло[2,3-4]пиримидина.
Трифторацетатную соль 4-[1-(1-циклопентил-2-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (13 мг, 0,023 моль) перемешивали при комнатной температуре в растворе ДХМ (2 мл), содержащем ТФУК (1,5 мл), в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 6Ν ΝαΟΗ (2 мл). После перемешивания в течение одного часа, смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в АСИ содержащем
- 137 019504
0,1% ТФУК) получали продукт (9 мг, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 12,75 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,19 (дт, 1Н), 2,43-2,29 (м, 1Н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н), 1,68-1,37 (м, 5Н), 1,35-1,08 (м, 3Н), 0,43-0,26 (м, 2Н), 0,24-0,13 (м, 1Н), 0,07-0,03 (м, 1Н), 0,14-0,24 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8) : 322 (М+Н).
Пример 730. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентилбут-3-ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло [2,3-й] пиримидина
Стадия 1. 4-[1-(1 -Циклопентилбут-3 -ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
К смеси карбоната калия (38,4 мг, 0,278 ммоль) в метаноле (2,0 мл) при 0°С добавляли раствор 3циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаналя (получен как в примере 727, стадия 4) (61,0 мг, 0,139 ммоль) в метаноле (1,0 мл), с последующим добавлением раствора диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (40,0 мг, 0,208 ммоль) в метаноле (1,0 мл). Смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония, и затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт, который использовали без дополнительной очистки (52 мг, 86%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) : δ 8,85 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,14 (ддд, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 2,90 (ддд, 1Н), 2,79 (ддд, 1Н), 2,66-2,49 (м, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,78-1,44 (м, 5Н), 1,39-1,11 (м, 2Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 436 (М+Н).
Стадия 2. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентилбут-3-ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидина.
Раствор 4-[1-(1 -циклопентилбут-3 -ин-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил3 -7-[2-(триметилсилил)этокси]метил7Н-пирроло[2,3-й] пиримидина (52 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФУК (1 мл) перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 6Ν №ЮН (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в АСН содержащем 0,1% ТФУК) давала продукт (30 мг, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) : δ 12,72 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 4,34 (дт, 1Н), 2,97-2,69 (м, 3Н), 2,50-2,32 (м, 1Н), 1,93-1,77 (м, 1Н), 1,70-1,09 (м, 7Н). Массспектр (Е8): 306 (М+Н).
Пример 731. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3й]пиримидина
Трифторацетатную соль 4-[1-(1 -циклопентилбут-3 -ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидина (получен в примере 729) (20 мг, 0,048 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли каталитическое количество 5% Рй-С. Смесь перемешивали при одной атмосфере водорода из имеющегося баллона. Через 2 ч смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О и СΛN, содержащим 0,1% ТФУК), получая продукт (14 мг, 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): δ 12,73 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 4,11 (дт, 1Н), 2,43-2,26 (м, 1Н), 2,02-1,70 (м, 3Н), 1,68-1,35 (м, 4Н), 1,33-0,89 (м, 5Н), 0,83 (т, 3Н). Масс-спектр (Е8) : 310 (М+Н).
Пример 732. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентил-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4ил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина
- 138 019504
Стадия 1. 4-[1-(1 -Циклопентил-4,4-дифторбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил) этокси] метил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин.
К раствору 3-циклопентил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаналя (получен как в примере 727, стадия 4) (181 мг, 0,41 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (3,6 мл) добавляли трифенилфосфин (294 мг, 1,12 ммоль), а затем дибромдифторметан (235 мг, 1,12 ммоль). Затем добавляли в виде одной порции цинк В1еке ® (1,8 мл суспензии 2,5 г в 50 мл ТГФ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат распределяли между простым эфиром и водой. Эфирный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-30% этилацетата в гексанах) получали продукт (104 мг, 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,91 (с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,05 (ддд, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 2,78-2,62 (м, 2Н), 2,58-2,45 (м, 1Н), 2,07-0,87 (м, 10Н), 0,00 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 474 (М+Н).
Стадия 2. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентил-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]7Н-пирроло [2,3-б]пиримидина.
Раствор 4-[1-(1 -циклопентил-4,4-дифторбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7-[2-(триметилсилил) этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (41 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФУК (1,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в ТГФ (3 мл), и добавляли 6Ν №1ОН (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/массспектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в ΆΟΝ, содержащем 0,1% ТФУК) давала целевой продукт (39 мг, 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,72 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,32 (ддт, 1Н), 4,20 (дт, 1Н), 2,72-2,37 (м, 3Н), 1,95-1,81 (м, 1Н), 1,69-1,06 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8): 344 (М+Н).
Когда сопряженные акцепторы, такие как использованные в примере 737, стадия 3, были коммерчески не доступными, такие соединения получали в соответствии с методикой, приведенной ниже для этил (2Е)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)акрилата (для получения по примеру 733).
Получение этил (2Е)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)акрилата
Стадия А. Тетрагидрофуран-3-карбальдегид.
К раствору периодинана Десса-Мартина (3,37 г, 7,95 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-илметанол (0,701 мл, 7,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и растворитель затем удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэшхроматографии (с использованием ДХМ в качестве элюента) получали продукт в виде прозрачного масла, который использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : δ 9,65 (д, 1Н), 4,12-4,07 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,80-3,73 (м, 1Н), 3,103,02 (м, 1Н), 2,26-2,10 (м, 2Н).
Стадия В. Этил (2Е)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)акрилат.
При 0°С к смеси гидрида натрия (60% в минеральном масле) (382 мг, 9,40 ммоль) в ДМФ (15,0 мл) (также можно использовать ТГФ) добавляли по каплям триэтилфосфонацетат (1,72 мл, 8,68 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, затем повторно охлаждали до 0°С, и в этот момент добавляли по каплям раствор тетрагидрофуран-3-карбальдегида (724 мг, 7,23 ммоль) в ДМФ (4,0 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч, в этот момент смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-4 0% этилацетата в гексанах) получали продукт (640 мг, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : δ 6,87 (дд, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 3,96-3,88 (м, 2Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,04-2,93 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 1,79 (дкв., 1Н).
- 139 019504
Пример 736. Трифторацетатная соль 4-[1-(1-циклопентил-4, 4-дифторбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Нпирроло [2,3-й]пиримидина
Трифторацетатную соль 4-[1-(1 -циклопентил-4,4-дифторбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Нпирроло[2,3-й]пиримидина (получена как в примере 731) (20,0 мг, 0,041 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), и добавляли каталитическое количество 5% Ρά-на-С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, в атмосфере водорода, обеспечиваемой имеющимся баллоном. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектр (колонка С18, элюирование градиентом Н^ в АСН содержащем 0,1% ТФУК), получая продукт (4 мг, 21%).
Х ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,74 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,05 (тт, 1Н), 4,17 (дт, 1Н), 2,47-2,34 (м, 1Н), 2,14-1,08 (м, 12Н). Масс-спектр (Е8): 346 (М+Н).
Пример 737. Трифторацетатная соль 3-(1-метилциклопентил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 1-Метилциклопентанкарбальдегид.
К раствору циклопентанкарбальдегида (1,00 мл, 9,36 ммоль) в ДХМ (47 мл) при 0°С добавляли твердый трет-бутоксид калия (1,44 г, 12,2 ммоль) в виде одной порции с последующим добавлениеем метилиодида (1,7 мл, 28 ммоль) в виде одной порции. Через 30 мин при 0°С, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали и использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2. (2Ζ)- и (2Е)-3-(1-Метилциклопентил)акрилонитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (9,36 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (1,59 мл, 9,81 ммоль) в ТГФ (10 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим повторным охлаждением до 0°С, и в этот момент добавляли по каплям раствор 1-метилциклопентанкарбальдегида (1,0 г, получен на стадии 1) в ТГФ (2 мл). Баню убирали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К смеси добавляли воду и этиловый эфир. Водный слой дополнительно экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и адсорбировали на силикагеле в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-10% этилацетата в гексанах) получали продукт в виде смеси с гексанами, этот продукт использовали без дополнительной очистки на стадии 3.
Стадия 3. Трифторацетатная соль 3-(1-метилциклопентил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
К смеси 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,134 г, 0,426 ммоль) в АСН (3 мл) добавляли смесь (2Ζ)- и (2Е)-3-(1-метилциклопентил)акрилонитрила (0,12 г, 0,9 ммоль) с последующим добавлением ДБУ (0,13 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. АСН удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат, а затем 0,1Ν НС1. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель упаривали. В неочищенном веществе удаляли защитную группу путем перемешивания с ТФУК (2 мл) в ДХМ (8 мл) в течение 2 ч. Растворитель и ТФУК удаляли в вакууме. ТГФ (8 мл) использовали для растворения остатка и добавляли 6,0М гидроксид натрия в воде (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в этой основной смеси в течение 2 ч. Этилацетат использовали для экстракции продукта. Объединенные экстракты сушили (Να28Ο4) и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/массспектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в АСИ содержащем 0,1% ТФУК) получали
- 140 019504 продукт (44 мг, 24%).
'|| ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) : δ 12,71 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,72 (дд, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 1,74-1,51 (м, 6Н), 1,44-1,32 (м, 1Н), 1,09-1,00 (м, 1Н), 0,97 (с, 3Н). Масс-спектр (Е8): 321 (М+Н).
Пример 739. Трифторацетатная соль 1-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] этилциклопропанкарбонитрила
ΙΝ
N N Ν Н -ТФУК
Стадия 1. 1-(Гидроксиметил)циклопропанкарбонитрил Этил 1-цианоциклопропанкарбоксилат (801 мг, 5,76 ммоль) в ТГФ (12,0 мл) обрабатывали тетрагидроборатом лития (251 мг, 11,5 ммоль). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над Μд8Ο4, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии (482 мг, 86%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,61 (с, 2Н), 1,27 (дд, 2Н), 0,98 (дд, 2Н).
Стадия 2. 1-Формилциклопропанкарбонитрил.
Периодинан Десса-Мартина (1,11 г, 2,62 ммоль) растворяли в ДХМ (12 мл) и добавляли 1(гидроксиметил)циклопропанкарбонитрил (231 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа. Смесь затем очищали колоночной флэшхроматографией (элюирование градиентом 0-80% этилацетата в гексанах), получая продукт (106 мг, 46%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,35 (с, 1Н), 1,79-1,74 (м, 4Н).
Стадия 3. 1-[(Е)-2-Циановинил)циклопропанкарбонитрил.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (1,12 мл) при 0°С добавляли медленно по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (210 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Раствор затем повторно охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор 1-формилциклопропанкарбонитрила (101 мг, 1,0 6 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь затем разбавляли простым эфиром и водой, эфирный раствор отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-60% этилового эфира в гексанах) получали продукт (24 мг, 19%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,94 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 1,80 (дд, 2Н), 1,39 (дд, 2Н).
Стадия 4. 1-2-Циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]этилциклопропанкарбонитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (61,4 мг, 0,195 ммоль) и 1-[(Е)-2-циановинил]циклопропанкарбонитрила (23 мг, 0,19 ммоль) в ΑСN (2 мл) добавляли ДБУ (58 мкл, 0,39 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. ΑСN упаривали, и остаток растворяли в этилацетате. Данный раствор промывали 1,0Ν Ηί.Ί, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-80% этилацетата в гексанах) получали продукт (49 мг, 58%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 1,62 (ддд, 1Н), 1,45 (ддд, 1Н), 1,34 (ддд, 1Н), 1,25 (ддд, 1Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 434 (М+Н).
Стадия 5. Трифторацетатная соль 1-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол1-ил]этилциклопропанкарбонитрил.
-2-Циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилциклопропанкарбонитрил (48 мг, 0,11 ммоль) перемешивали в смеси ДХМ (3 мл) и ТФУК (2 мл) в течение 3 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток повторно растворяли в ТГФ (3 мл). Добавляли 6Ν ΝηΟΗ (2 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в ΑСN, содержащем 0,1% ТФУК) получали продукт (20 мг, 4 3%).
'|| ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 12,74 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,17
- 141 019504 (дд, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 1,55-1,30 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8): 304 (М+Н).
Пример 740. №[(1-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилциклопентил)метил]бензамид
Стадия 1. Метил 1-цианоциклопентанкарбоксилат.
К раствору метилового эфира цианоуксусной кислоты, (2,66 мл, 30,3 ммоль) и 1,4-дибромбутана (3,62 мл, 30,3 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли карбоната калия (8,37 г, 60,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Полученный остаток распределяли между простым эфиром и насыщенным раствором МН4С1, и водный слой экстрагировали двумя дополнительнымми порциями эфира. Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-30% этилацетата в гексанах) получали продукт (2,92 г, 63%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 3,82 (с, 3Н), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,93-1,82 (м, 4Н).
Стадия 2. Метил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]метилциклопентанкарбоксилат.
К раствору метил 1-цианоциклопентанкарбоксилата (1,26 г, 8,22 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли дихлорид кобальта (2,1 г, 16,0 ммоль). Пурпурную смесь охлаждали на ледяной бане.
Порциями с осторожностью (экзотермическая реакция) добавляли тетрагидроборат натрия (3,11 г, 82,2 ммоль), получая черную смесь. После завершения прибавления, охлаждение снимали и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин в атмосфере азота и реакцию гасили путем осторожного добавления ΙΝ НС1 (700 мл). Метанол удаляли в вакууме, и раствор затем подщелачивали (рН ~9) путем добавления концентрированного №Н4ОН (водный). Смесь экстрагировали ДХМ (6 раз), и объединенные экстракты в ДХМ сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде светло-желтого масла. К этому неочищенному амину в ДХМ (50 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (1,31 г, 6,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая целевой продукт (1,5 г, 71%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 5,03 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,26 (д, 2Н), 2,02-1,33 (м, 17Н).
Стадия 3. трет-Бутил [1-(гидроксиметил)циклопентил]метилкарбамат.
К раствору метил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]метилциклопентанкарбоксилата (1,50 г, 5,83 ммоль) в ТГФ (25,0 мл) при -78°С добавляли по каплям 1,0М раствор диизобутилалюминийгидрида в ДХМ (17,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при медленном нагревании до -10°С. Добавляли насыщенный раствор раствор тартрата Κ/Να с последующим добавлением простого эфира. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (1,03 г, 77%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4,90 (ушир.с, 1Н), 3,27 (с, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 1,5-1,17 (м, 8Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутил [(1-формилциклопентил)метил]карбамат.
К раствору оксалилхлорида (456 мкл, 5,38 ммоль) в ДХМ (30,0 мл) при -78°С добавляли ДМСО (637 мкл, 8,97 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли трет-бутил [1(гидроксиметил)циклопентил]метилкарбамат (1,03 г, 4,48 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Добавляли ТЕА (2,50 мл, 17,9 ммоль) и полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли воду. Органическую фазу промывали последовательно 0, 1Ν НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (957 мг, 94%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,39 (с, 1Н), 4,94 (ушир.с, 1Н), 3,25 (д, 2Н), 1,89-1,46 (м, 8Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутил (1-[(Е)-2-циановинил]циклопентилметил)карбамат и трет-бутил (1-[(Ζ)-2циановинил]циклопентилметил)карбамат.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (4,4 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор ди
- 142 019504 этилцианометилфосфоната (820 мг, 4,6 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Смесь затем повторно охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор трет-бутил [(1-формилциклопентил)метил]карбамата (952 мг, 4,19 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и нагревшуюся смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (1,05 г, 99%) в виде смеси (Е) и (Ζ) изомеров.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 6,71 (д, 1Н, Е), 6,46 (д, 1Н, Ζ), 5,36 (д, 1Н, Ζ), 5,36 (д, 1Н, Е), 4,70 (ушир.с, 1Н, Ζ), 4,51 (ушир.с, 1Н, Е), 3,25 (д, 2Н, Ζ), 3,18 (д, 2Н, Е), 1,88-1,48 (м, 8Н (Е) и 8Н (Ζ)), 1,43 (с,
9Н (Е) и 9Н (Ζ)). Масс-спектр (Е8): 151 (М+Н-Вос).
Стадия 6. трет-Бутил [(1-2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилциклопентил)метил]карбамат.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (355 мг, 1,12 ммоль) и трет-бутил (1-[(Е)-2-циановинил]циклопентилметил)карбамата и трет-бутил (1[^)-2-циановинил]циклопентилметил)карбамата в виде смеси изомеров (329 мг, 1,31 ммоль) в АСМ (10 мл) добавляли ДБУ (0,168 мл, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч с последующим нагреванием при 60°С в течение 2,5 ч. АСК удаляли в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюирование 0-55% этилацетата в гексанах), получая продукт (350 мг, 55%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 1,84-1,47 (м, 8Н), 1,45 (с, 9Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8): 566 (М+Н).
Стадия 7. Ν-[(1 -2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-фпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]этилциклопентил)метил] бензамид.
Раствор трет-бутил [(1 -2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилциклопентил)метил]карбамата (175 мг, 0,309 ммоль) в ДХМ (5 мл) и ТФУК (5 мл) перемешивали в течение 3 ч и растворители затем удаляли в вакууме. Полученный остаток перемешивали в смеси ТГФ (3 мл) и 6Ν НаОН (3 мл) в течение 3 ч. ТГФ удаляли в вакууме, и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали несколькими порциями ДХМ, содержащего 15% изопропанола. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме, получая продукт, который использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8):336 (М+Н).
К раствору 3-[1 -(аминометил)циклопентил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]пропаннитрила (31 мг, 0,060 ммоль) и бензоилхлорида (7,0 мкл, 0,060 моль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли ТЕА (17 мкл, 0,12 ммоль). Через 15 мин растворитель удаляли в вакууме, и смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/Масс-спектр (колонка С18, первоначальное элюирование градиентом Н2О в АСN, содержащем 0,1% ТФУК, с последующей хроматографической очисткой, элюирование градиентом Н2О в АСN, содержащем 0,15% ΝΗ^Η), получая продукт (7 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 12,12 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,927,87 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,59-7,48 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,68-1,12 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8): 440 (М+Н).
Пример 741. Трифторацетатная соль 3-1-[(бензилокси)метил]циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
ОВп ,см
Стадия 1. 1-(Гидроксиметил)циклопентанкарбонитрил.
Смесь метил 1-цианоциклопентанкарбоксилата (получен в примере 740, стадия 1) (500 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (7 мл) обрабатывали тетрагидроборатом лития (100 мг, 6,0 ммоль). Полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над ^^О^ затем фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (387 мг, 95%). '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 3,62 (с, 2Н), 2,39-1,60 (м, 8Н).
Стадия 2. 1-[(Бензилокси)метил]циклопентанкарбонитрил. К раствору 1-(гидроксиметил)циклопентанкарбонитрила (0,30 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,101 г, 2,52 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, с последующим добавлением бензилбромида (0,28 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре
- 143 019504 окружающей среды в течение 64 ч. Дополнительно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,060 г, 1,5 ммоль) и бензилбромид (0,18 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли воду, затем насыщенный раствор соли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, и растворитель затем удаляли в вакууме. К полученному остатку добавляли воду. Продукт выделяли экстракцией диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. С помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-30% этилацетата в гексанах) получали продукт (330 мг, 64%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,40-7,27 (м, 5Н), 4,62 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,18-2,03 (м, 2Н), 1,90-1,62 (м, 6Н).
Стадия 3. 1-[(Бензилокси)метил]циклопентанкарбальдегид.
К смеси, содержащей 1-[(бензилокси)метил]циклопентанкарбонитрил (0,16 г, 0,75 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С добавляли 1,0М диизобутилалюминийгидрид в гексанах (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, за это время исходный нитрил израсходовался. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и гасили путем добавления метанола. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и добавляли 3Ν НС1. После перемешивания в течение 45 мин добавляли твердый №С1, и смесь экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили (Ыа28О4) и фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. С помощью колоночной флэш-хроматографии полученного остатка (элюирование градиентом 0-30% этилацетата в гексанах) получали продукт (20 мг, 12%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 9,60 (с, 1Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 4,52 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 6Н).
Стадия 4. (2Е)- и (22)-3-1-[(Бензилокси)метил]циклопентилакрилонитрил.
К перемешиваемому раствору диэтилцианометилфосфоната (18 мкл, 0,11 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1,0М трет-бутоксид калия в ТГФ (0,10 мл). Полученную смесь перемешивали 30 мин, после чего добавляли раствор 1-[(бензилокси)метил]циклопентанкарбальдегида (0,020 г, 0,092 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли воду к реакционной смеси и полученную смесь экстрагировали тремя порциями этилового эфира. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, декантировали с сульфата натрия, и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт, который использовали без дополнительной очистки на последующей стадии сопряженного присоединения.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) : δ 7,37-7,27 (м, 5Н), 6,80 (д, 1Н (ЕМ, 6,59 (д, 1Н ^М, 5,34 (д, 1Н (ЕМ, 5,33 (д, 1Н (Ζ)), 4,53 (с, 2Н ^М, 4,50 (с, 2Н (ЕМ, 3,45 (с, 2Н (Ζ)), 3,31 (с, 2Н (ЕМ, 1,80-1,55 (м, 8Н). Массспектр (Е8)=242 (М+Н).
Стадия 5. Трифторацетатная соль 3-1-[(бензилокси)метил]циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
К смеси (2Е)- и (2Ζ)-3-1-[(бензилокси)метил]циклопентилакрилонитрила (получен на стадии 4) и 4(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидина (0,037 г, 0,12 ммоль) в АСN (1,5 мл) добавляли ДБУ (18 мкл, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем нагревали при 60°С в течение 28 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и 0,1Ν НС1. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, декантировали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и ТФУК (0,75 мл), и данный раствор перемешивали в течение 3 ч. Растворители удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в ТГФ (5 мл) и 6,0М гидроксиде натрия в воде (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, декантировали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О в АСН содержащем 0,1% ТФУК) и лиофилизовали, получая целевой продукт (10 мг, 20% по двум стадиям).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 12,71 (ушир.с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,38-7,23 (м, 5Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,66-1,27 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8): 427 (М+Н).
Пример 742. Трифторацетатная соль 3-[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила
ТФУК
- 144 019504
Стадия 1. Бензил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-[(бензилокси)карбонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (37 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор 1,0М борана в ТГФ (16,4 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 10% ИС1 (50 мл). После добавления смесь экстрагировали ДХМ, и экстракт промывали последовательно насыщенным раствором ΝαΗί.Ό3 и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт использовали без дополнительной очистки на последующей стадии окисления.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,39-7,26 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 3,61-3,31 (м, 5Н), 3,18 (дт, 1Н), 2,75 (ушир.с, 0,45Н), 2,59 (ушир.с, 0,45Н), 2,49-2,31 (м, 1Н), 2,19 (ушир.с, 0,1Н), 2,05-1,89 (м, 1Н), 1,77-1,58 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8)=236 (Μ+Η).
Стадия 2. Бензил 3-формилпирролидин-1-карбоксилат ДМСО (597 мкл, 8,42 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (427 мкл, 5,05 ммоль) в ДХМ (25 мл) при -78°С. Через 5 мин добавляли бензил
3- (гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (получен на стадии 1). Реакцию продолжали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли ТЕА (2,3 мл, 17 ммоль). Полученную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем добавляли воду. Слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно 0,1Ν ΗΟ, водой, насыщенным раствором ΝαΗί.Ό3, и насыщенным раствором соли. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт (0,82 г, 88% по двум стадиям).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) : δ 9,68 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,65-3,35 (м, 3Н), 3,11-2,99 (м, 1Н), 2,32-2,04 (м, 2Н).
Стадия 3. Бензил 3-[(Е)-2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилат и бензил 3-[(2)-2-циановинил] пирролидин-1-карбоксилат.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (4,40 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (820 мг, 4,6 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор бензил 3-формилпирролидин-1-карбоксилата (0,82 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (4,00 мл). Охлаждение прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли простым эфиром и водой, слои разделяли и органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (элюирование градиентом 0-35% этилацетата в гексанах), получая продукт в виде смеси Е и Ζ изомеров (246 мг, 42%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,41-7,27 (м, 5Н), 6,70-6,58 (м, 0,ЗН (Е)), 6,38 (дт, 0,7Н (Ζ)), 5,50-5,30 (м, 1Η), 5,14 (с, 2Н), 3,79-3,11 (м, 5Н), 2,27-2,06 (м, 1Н), 1,90-1,70 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8)= 279 (Μ+Να).
Стадия 4. Бензил 3-2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-
4- ил)-1Н-пиразол-1-ил]этилпирролидин-1-карбоксилат.
К смеси бензил 3-[ (Е)-2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата и бензил 3-[^)-2-циановинил] пирролидин-1-карбоксилата (241 мг, 0,940 ммоль) и ДБУ (234 мкл, 1,57 ммоль) в АСМ (13 мл) добавляли 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (250 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и органический слой промывали последовательно 1Ν ΗΟ, водой, насыщенным раствором NаΗСΟ3, и насыщенным раствором соли. Промытый раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование градиентом 0-100% [5% МеОН/ДХМ] в гексанах) давала продукт в виде смеси диастереомеров (400 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13; смесь диастереомеров): δ 8,85 (с, 1Н), 8,35-8,28 (м, 2Н), 7,42-7,25 (м, 6Н), 6,80-6,76 (м, 1Н), 5,69-5,66 (м, 2Н), 5,15-5,04 (м, 2Н), 4,46-4,32 (м, 1Н), 3,84-3,84 (м, 6Н), 3,54 (т, 2Н), 2,26-2,13 (м, 1Н), 1,84-1,54 (м, 2Н), 0,95-0,89 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8)= 572 (М+Н).
Стадия 5. 3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Бензил 3 -2-циано-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]этилпирролидин-1-карбоксилат (161 мг, 0,282 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), и добавляли каталитическое количество 5% Рй-С. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере водорода, обеспечиваемого из баллона. Затем добавляли каталитическое количество 10% Рй-С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода, обеспечиваемого из баллона. Смесь затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ/Массспектрометрии (колонка С18, элюирование градиентом Н2О и Λί.’Ν, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая продукт в виде смеси диастереомеров (57 мг, 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13; смесь диастереомеров): δ 8,84 (с, 1Н), 8,34-8,32 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,816,78 (м, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,38 (дт, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,30-1,38 (м, 9Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н). Масс
- 145 019504 спектр (Е8)= 438 (М+Н).
Стадия 6. Трифторацетатная соль 3-[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
К раствору 3 -пирролидин-3 -ил-3 -[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидинил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (25 мг, 0,057 ммоль) и ТЕА (10 мкл, 0,074 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (6 мкл, 0,074 ммоль). Реакционную смесь оставляли достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Половину растворителя удаляли в вакууме и в колбу добавляли ТФУК (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, растворители удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в ТГФ (0,5 мл). К этому раствору добавляли 6Ν №ЮН (1 мл) и данный раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали пятью порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили (Nа28О4), декантировали и концентрировали. Для получения продукта (16 мг, 57%) использовали препаративную ВЭЖХ/Массспектрометрию (колонка С18, элюирование градиентом Н2О и АСИ содержащим 0,1% ТФУК).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО; смесь диастереомеров): δ 12,69 (с, 1Н), 8,98 (с, 0,5Н), 8,95 (с, 0,5Н), 8,84 (с, 1Н), 8,53-8,51 (м, 1Н)1 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 4,86-4,75 (м, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,42-3,08 (м, 4Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,90 (с, 1,5Н), 2,85 (с, 1,5Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,641,48 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 386 (М+Н).
Пример 743. N'-Циано-4-(цианометил)-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1 -карбоксимидаммид
Стадия 1. трет-Бутил 4-(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилат.
К 1,0М раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (10,1 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (1,66 мл, 0,0102 моль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин, затем добавляли к раствору трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (2,00 г, 0,0100 моль) в ТГФ (30 мл), перемешивая при 0°С в атмосфере азота. После завершения прибавления охлаждающую баню убирали и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,0 ч при 20°С. ЖХМС анализ показал целевой продукт и отсутствие оставшегося исходного вещества. ВЭЖХ показывал продукт при УФмакс 200 и 230 нм.
К реакционной смеси добавляли воду и ЕЮАс. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, затем насыщенным раствором №С1, затем сушили над №28О4, и концентрировали досуха, получая 2,5 г продукта в виде желтого масла. ТСХ (25% ЕЮАс/гексан) ВГ 0,22. Продукт очищали автоматической флэш-хроматографией на силикагеле. Использовали колонку на 40 г, поток 40 мл/мин; [А= гексан] [В= ЕЮАс]. А, 4 ммин; градиент до 20% В в течение 30 мин. Собирали фракции по 44 мл. Продукт элюировали при 21-27 мин. Фракции уменьшали в объеме, получая 0,67 г белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13): δ 5,19 (с, 1Н); 3,51 (м, 4Н); 2,56 (т, 2Н); 2,33 (т, 2Н); 1,50 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8) 245 (М+№, слабый; основной пик М+Н-56 = 167).
Стадия 2. трет-бутил 4-(цианометил)-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (0,840 г, 2,66 ммоль) суспендировали в смеси АСN (20 мл) и ДБУ (398 мкл, 2,66 ммоль), и добавляли трет-бутил 4(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилат (0,651 г, 2,93 ммоль). Пиразол не растворялся при 20°С, но раствор образовывался, когда смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч. ЖХМС и ВЭЖХ анализы показали превращение в продукт примерно на 20%. Смесь перемешивали при 40-45°С в течение ночи. ВЭЖХ показала 60%-ную площадь, соответствующую продукту. АСN удаляли с помощью роторного испарителя при 20°С. К полученному остатку добавляли насыщенный раствором NаНСОз и ЕЮАс. Органический слой встряхивали с дополнительным количеством водного насыщенного раствора NаНСОз, затем сушили (№28О4) и упаривали с использованием роторного испарителя, получая 1,6 г коричневого маслянистого остатка. ТСХ (60% ЕЮАс/гексан): продукт ВТ = 0,25. Продукт очищали с помощью автоматической флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием колонки на 40 г, при скорости потока 40 мл/мин; [А=гексан] [В=ЕЮАс]. А, 3 мин; градиент до 100% В в течение 50 мин. Собирали фракции объемом 44 мл. Продукт элюировали при 24-29 мин; пиразол при 39-4 6 мин и олефин - при 13-15 мин. Растворитель в подходящих фракциях удаляли в вакууме, получая 0,27 г олефина; 0,30 г пиразола; и выход продукта составил 0,67 г, все соединения были выделены в виде белых твердых веществ.
Ή ЯМР (СБС13) : δ 8,84 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 5,67 (с, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,54 (м, 2Н); 3,07 (м, 2Н); 2,90 (с, 2Н); 2,72 (м, 2Н); 2,08 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 0,91 (м, 2Н); -0,06 (с, 9Н). Масс-спектр (Е8) 538 (М+Н).
- 146 019504
Стадия 3. 4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-4-илацетонитрил.
трет-Бутил 4-(цианометил)-4-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,670 г, 1,24 ммоль) растворяли в ТФУК (5,0 мл, 65 ммоль) и перемешивали в течение 1,3 ч. ЖХМС показала преобразование в гидроксиметильное промежуточное соединение, М+Н 338. Раствор концентрировали для удаления ТФУК. Метанол добавляли к полученному остатку, и полученную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 15,0М гидроксид аммония в воде (1,66 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. ЖХМС и ВЭЖХ анализы показали полное удаление защитной группы. Смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли толуол и полученную смесь концентрировали, получая белое полутвердое вещество. Большую часть данного промежуточного продукта использовали на следующей стадии. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 30x100 мм; 8% АС^Н^ (0,1% Ν^Ο^, 1,0 мин, до 27% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на т/ζ 308; время удерживания 5,4 мин. Пробирки, содержащие чистый продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке, получая 13,6 мг продукта.
'Н ЯМР (й6-ДМСО): δ 12,07 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 7,54 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н);
3.16 (с, 2Н); 2,87 (м, 2Н); 2,55 (м, 4Н); 1,94 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 308 (М+Н).
Стадия 4. Метил N-циано-4-(цианометил)-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-карбимидотиоат.
4-[4-(7Н-Пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-4-илацетонитрил (361 мг,
1.17 ммоль) и N-циано-8,8'-диметилдитиоимидокарбонат (344 мг, 2,35 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (2,5 мл) и ДМСО (2,5 мл) при 20°С. Через 16 ч реакционного времени ЖХМС анализ показал присутствие некоторого количества продукта, М+Н 406; реагента, М+Н 147; и пиперидина, М+Н 308. ВЭЖХ анализ показал протекание реакции примерно на 2%. Метод ВЭЖХ: ΖοΛαχ 8В С18, 5 мкм, 15 см, 35°С, поток 1,2 мл/мин, 5% АС^Н^ (0,05% ТФУК), 1,5 мин, до 100% ΆСN в течение 15,0 мин; детектор установлен на 324, 225 и 265 нм. Время удерживания исходного вещества составляло 4,9 мин (УФ макс 224, 262, 292 и 325 нм); продукта - 6,5 мин (УФ макс 226, 262, 290 и 324 нм); и реагента - 7,7 мин (УФ макс 265 нм). К продукту добавляли ТЕА (327 мкл, 2,35 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч, ВЭЖХ и ЖХМС анализы показали 60% протекание реакции. Продукт и не вступивший в реакцию пиперидин выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 30x100 мм; 5% ΆСN-Η2Ο (0,1%ТФУК), 1,0 мин, до 35% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на 32 6 нм. Время удерживания для продукта составляло 5,9 мин и для исходного пиперидина - 3,5-4,3 мин. Продукт подвергали лиофильной сушке, получая 301 мг белого твердого вещества соли ТФУК.
Х ЯМР (й6-ДМСО): δ 12,85 (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 4,23 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 3,30 (с, 2Н); 2,78 (м, 2Н); 2,68 (с, 3Н); 2,16 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 406 (М+Н).
Стадия 5. N'-Циано-4-(цианометил)-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксимидамид.
Метил N-циано-4-(цианометил)-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбимидотиоат (41,3 мг, 0,102 ммоль) (53 мг соли ТФУК) растворяли в 2,0М аммиаке в изопропиловом спирте (4,00 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Анализ с использованием методов ВЭЖХ и ЖХМС показал 60% протекание реакции с образованием ожидаемого М+Н 375 (50 площадь%). К этой смеси добавляли 2 мл 7Ν Ν^/ΜβΟ^ Полученную смесь нагревали при 120°С в течение одного часа. ВЭЖХ и ЖХМС анализы показали отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/масс-спектрометрии с использованием колонки С18 30 мм х100 мм; элюирование градиентом растворителя; 10% АС^Н^ (0,1% ТФУК), 1,5 мин до 30% в течение 6 мин; 60 мл/мин; детектор установлен на 375 нм; время удерживания 4,7 мин. Элюат подвергали лиофильной сушке, получая 11,7 мг соли ТФУК продукта в виде белого твердого вещества.
Х ЯМР (й6-ДМСО): δ 12,69 (с, 1Н, Ν4); 8,92 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,18 (с, 2Н, Ν42); 3,84 (м, 2Н); 3,23 (с, 2Н); 2,99 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 1,97 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 375 (М+Н).
Пример 744. 4-1-[2,2,2-Трифтор-1-(1Н-имидазол-2-илметил)этил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин
- 147 019504
Стадия 1. (3Я)-4,4,4-Трифтор-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] бутаналь
ЗЕМ
При -70°С к раствору (3Я)-4,4,4-трифтор-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрила (1,06 г, 0,00243 моль) (см. пример 93, стадия 1) в ДХМ (10 мл, 0,2 моль) добавляли 1,0М диизобутилалюминийгидрид в ДХМ (4,8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и оставляли нагреваться во время данного промежутка времени от -70 до -25°С, после чего реакционную смесь опять охлаждали до -70°С. Добавляли метанол (1,5 мл, 0,037 моль), с последующим добавлением 2,0М ИС1 в воде (15 мл). Нерастворимое вещество затем отфильтровывали из реакционной смеси. Органический фильтрат промывали последовательно: 2,0М ИС1 в воде, водой и насыщенным водным раствором №С1. Промытую органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с использованием роторного испарителя, получая 0,58 г неочищенного продукта в виде бледно-желтого вспененного/твердого вещества. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием 0-80% этилацетат/гексаны, получая очищенный продукт (0,9 г) в виде бледно-оранжевого масла (47% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,85 (1Н, с); 8,95 (1Н, с); 8,5 (1Н, с); 8,4 (1Н, с); 7,5 (1Н, д); 6,85 (1Н, д); 5,75 (2Н, с); 5,5 (1Н, м); 4,0 (1Н, дд); 3,6 (2Н, т); 3,3 (1Н, дд); 1,99 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н): 440.
Стадия 2. 4-1-[2,2,2-Трифтор-1-(1Н-имидазол-2-илметил)этил]-1Н-пиразол-4-ил-7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -4] пиримидин
Хын
ЗЕМ
Раствор 4,4,4-трифтор-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]бутаналя (0,138 г, 0,000314 моль), 7,0М аммиака в метаноле (1 мл), этандиаля (0,5 мл, 0,004 моль) и уксусной кислоты (20 мкл, 0,0004 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) подвергали микроволновому облучению при 100 ватт, при 80°С в течение 60 мин. После реакции при микроволновом облучении добавляли этилацетат/воду. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором №С1. Промытую органическую фазу сушили и концентрировали (роторный испаритель), получая 196 мг неочищенного продукта в виде оранжевого стеклообразного вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией с использованием 0-100% этилацетат/гексаны, получая 57 мг очищенного продукта в виде практически белого твердого вещества (38% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,91 (1Н, с); 8,4 (1Н, с); 8,2 (1Н, с); 7,5 (1Н, д); 7,0 (2Н, с); 6,83 (1Н, д); 5,75 (2Н, с); 5,62 (1Н, м); 4,15 (1Н, дд); 3,8 (1Н, дд); 3,6 (2Н, т); 1,99 (2Н, т); 0,0 (9Н, с). Масс-спектр (М+Н): 478.
Стадия 3. 4-1-[2,2,2-Трифтор-1-(1Н-имидазол-2-илметил)этил]-1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин.
Раствор 4-1-[2,2,2-трифтор-1-(1Н-имидазол-2-илметил)этил]-1Н-пиразол-4-ил-7-[2-(триметилсилил) этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (0,055 г, 0,12 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл, 10 ммоль) и ТФУК (0,5 мл, 6 ммоль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая оранжевое масло. Масло перемешивали в метаноле (1 мл, 20 ммоль) и 8,0М гидроксиде аммония в воде (1 мл) в течение 4 ч. Эту смесь затем концентрировали, получая неочищенный продукт в виде оранжевого стеклообразного/твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (рН 10), получая 28 мг очищенного продукта в виде бесцветного стеклообразного вещества, которое растирали с 2-метокси-2-метилпропаном (1 мл, 8 ммоль) и затем фильтровали и промывали, получая 15 мг продукта в виде белого твердого вещества (38% выход), которое затем сушили при температуре от комнатной до 50°С в течение 3 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,13 (1Н, с); 11,89 (1Н, с); 8,65 (1Н, с); 8,37 (1Н, с); 7,6 (1Н, д); 6,95 (1Н, д); 6,92 (1Н, д); 5,91 (1Н, м); 3,78 (1Н, дд); 3,47 (Н, дд). Масс-спектр (М+Н): 348.
- 148 019504
Пример 745. 4-(1-(1К)-2,2,2-Трифтор-1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]этил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин
Стадия 1. (3В)-4,4,4-Трифтор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутантио амид
Суспензию пентасульфида фосфора (0,46 г, 1,0 ммоль) в этаноле (0,5 мл, 8 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли (3В)-4,4(4-трифтор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] бутаннитрил (0,15 г, 0,50 ммоль) (см. пример 93) и полученную смесь нагревали при 80°С в запаянной ампуле в течение 0,5 ч, в течение которого реакционная смесь превращалась в желтый раствор. Реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли к смеси воду (1 г, 60 ммоль) и этилацетат. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным водным раствором №1С1. Промытую органическую фазу затем сушили и концентрировали, получая 387 мг неочищенного продукта в виде белого стеклообразного вещества/масла. Неочищенный продукт хроматографировали с использованием 0-10% МеОН/ДХМ, 0-1% НН4ОН, получая 0,13 г очищенного продукта в виде белого твердого вещества (76% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,7 (1Н, с); 8,5 (1Н, с); 8,3 (1Н, с); 7,4 (1Н, д); 7,0 6,75 (1Н, д); 5,82 (1Н, м); 3,75 (1Н, дд); 3,2 (1Н, дд). Масс-спектр (М+Н): 341.
Суспензию (3В)-4,4,4-трифтор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутантиоамида (0,038 г, 0,00011 моль), хлорацетона (15 мкл, 0,00019 моль) в этаноле (1 мл, 0,02 моль) и 1,2дихлорэтане (1 мл, 0,01 моль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После этого реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат растворяли в МеОН (1 мл) и ДМФ (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при рН 10, получая 6 мг очищенного продукта в виде бесцветного стеклообразного вещества/масла, которое затем растирали со смесью МТВЕ/гексаны и сушили при 40°С в течение ночи, получая 5,2 мг очищенного продукта в виде практически белого твердого вещества (13% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,11 (1Н, с); 8,88 (1Н, с); 8,42 (1Н, с); 8,38 (1Н, с); 7,45 (1Н, д); 6,79 (1Н, с); 6,65 (1Н, д); 5,41 (1Н, м); 4,15 (1Н, дд); 3,75 (Н, дд); 2,18 (3Н, с). Масс-спектр (М+Н): 379.
Пример А. Анализ киназы 1АК ίη νίίΓΟ.
Данные соединения протестированы на ингибирующую активность в отношении мишеней 1АК в соответствии со следующим анализом ίη νίίτο, описанным ίη Рагк е1 а1., Апа1убса1 ВюсНетМгу 1999, 269, 94-104. Каталитические домены 1АК1 (а.а. 837-1142), 1ак2 (а.а. 828-1132) и 1ак3 (а.а. 781-1124) человека с Ν-концевым тагом Н18 экспрессировали с использованием бакуловируса в клетках насекомых и очищали. Каталитическую активность 1АК1, 1АК2 ог 1АК3 оценивали путем измерения степени фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживали с помощью метода гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКЕ). Значения [С®,, соединений для каждой киназы измеряли в реакционных смесях, которые содержали фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфере Тп8 (рН 7,8) со 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Концентрация АТФ в реакциях составляла 90 мкл для 1АК1, 30 мкМ для 1ак2 и 3 мкМ для 1АК3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали с использованием 20 мкл 45 мМ ЕЭТА, 300 нМ 8ААРС, 6 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа (Регкт Е1тег, Βοβίοη, МА). Связывание с меченным европием антителом происходило в течение 40 мин и сигнал НТКЕ измеряли на планшетном ридере ΕιΜοη (Регкт Е1тег, Βοβίοη, МА). Соединения, имевшие значения Κ'Α, 10 мкМ или меньше для любой из вышеуказанным мишеней 1АК, рассматривали как активные.
Пример В. Клеточные анализы.
Одно или несколько описанных соединений было протестировано на ингибирующую активность в отношении мишеней 1АК в соответствии по крайней мере с одним из следующих клеточных анализов. Раковые клеточные линии, зависимые от цитокинов и соответственно сигнальной трансдукции
- 149 019504
1АК/8ТАТ, размещали в планшетах из расчета 6000 клеток на лунку (96-луночный формат планшета) в ВРМ1 1640, 10% ЕВ8 в присутствии 1 нг/мл подходящего цитокина. Соединения добавляли к клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубировали в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Оценивали влияние соединения на выживаемость клеток с использованием люминесцентного анализа выживаемости клеток Се11ТЦег-С1о (Рготеда) с последующей количественной оценкой с помощью ТорСоий (Регкш Е1тег, Во5(оп, МА). Параллельно измеряли потенциальный недейственный эффект соединений с использованием не управляемой 1АК клеточной линии с таким же самым принципом вывода данных в анализе. Соединения, имевшие значения 1С50 10 мкМ или меньше с селективностью для управляемой 1АК пролиферации, рассматривали как активные. Все эксперименты проводили в двукратной повторности.
Вышеуказанные клеточные линии также могут быть использованы для исследования действия соединений на фосфорилирование киназ 1АК или потенциальных субстратов в прямом (5'-3') направлении, таких как белки 8ТАТ, Ак1, 81р2 или Егк. Данные эксперименты могут быть выполнены после выращивания клеток на минимальной среде без цитокинов с последующим кратким периодом предварительной инкубации с соединением (2 часа или меньше) и стимуляцией цитокином в течение приблизительно 1 ч или меньше. Белки затем экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области, включая вестерн-блоттинг или ЕЬ18А с использованием антител, которые различают фосфорилированные и общие белки. В данных экспериментах можно использовать обычные или раковые клетки для исследования активности соединений на биологию выживания опухолевых клеток или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, в отношении последнего, цитокины, такие как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΕΝ, можно использовать для стимуляции активации 1АК, приводящей к фосфорилированию белка(ов) 8ТАТ и потенциально к транскрипционным профилям (оцениваемых по ранжированному ряду или методом с.|-ПЦР) или продуцированию и/или секреции белков, таких как 1Ь-17. Способность соединений ингибировать данные опосредованные цитокинами действия может быть измерена с использованием способов, обычных для специалистов в данной области.
Данные соединения также могут быть протестированы на клеточных моделях, разработанных для оценки их эффективности и активности против мутантных 1АК, например мутации 1АК2У617Е, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных нарушениях. В данных экспериментах часто используют цитокинзависимые клетки гематологического происхождения (например, ВаЕ/3) в которые эктопически экспрессируют киназы 1АК дикого типа или мутантные киназы 1АК (1ате§, С, е1 а1. №11иге 434:11441148; 8(аегк, 1., е1 а1. ДВС 280:41893-41899). Конечная точка включает влияние соединений на выживание, пролиферацию клеток и фосфорилированные белки 1АК, 8ТАТ, Ак1 или Егк.
Для некоторых соединений данного изобретения была или могла быть оценена их активность в отношении ингибирования пролиферации Т-клеток. Такой анализ можно рассматривать как второй цитокин (т.е. 1АК)-управляемый анализ пролиферации и также упрощенный анализ иммунной супрессии или ингибирования иммунной активации. Далее приведено краткое описание того, как такие эксперименты могут быть проведены. Моноядерные клетки периферической крови (РВМСк) получают из образцов цельной крови человека с использованием метода разделения Нсо11 Нурадие, и Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из РВМСк путем классификации при обогащении. Свежевыделенные Т-клетки человека можно сохранять в культуральной среде (ВРМ1 1640, дополненный 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2 х 106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для стимулированного 1Ь-2 анализа пролиферации клеток, Т-клетки первоначально обрабатывали фитогемагглутинином (РНА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократной промывки РВ8, 6000 клеток/лунку размещали в 96-луночных планшетах и обрабатывали соединениями в различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Ед/мл 1Ь-2 человека (Рго8рес-Тапу ТесНпоСепе; ВеНоуок 1§гае1). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 72 ч и оценивали индекс пролиферации с использованием люминесцентных реагентов Се11Тйег-С1о в соответствии с протоколом, предлагаемым производителем (Рготеда; Майкоп, XVI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность ίπ νί\Ό.
Описанные здесь соединения могут быть оценены на моделях ксенотрансплантата опухоли человека и мыши с нарушенным иммунитетом. Например, опухолевогенный вариант плазмацитомной клеточной линии ГЫА-6 может быть использован для подкожной инокуляции мышей 8СШ (Вигдег, В., е1 а НетаЮ1 1. 2:42-53, 2001). Имеющие опухоль животные затем могут быть случайным образом разделены на группы обработки лекарственным средством и обработки плацебо, и им можно вводить различные дозы соединений с помощью любого числа обычных путей, включая пероральное, внутрибрюшинное или непрерывное вливание с использованием имплантированных насосов. За ростом опухолей следят с использованием штангенциркуля. Далее образцы опухолей могут быть собраны в любой момент времени после начала лечения для анализа, как описано выше (пример В) для оценки действия соединений на активность 1АК и сигнальных путей в прямом направлении. Кроме того, может быть оценена селективность соединений с использованием моделей ксенотрансплантата опухоли, которые управляются другими известными киназами (например, Всг-АЫ), такой как модель опухоли К562.
- 150 019504
Пример Ό. Тест контактного замедленного гиперчувствительного ответа на коже мышей.
Описанные здесь соединения также могут быть протестированы на их эффективность (ингибирования мишеней 1АК) на управляемой Т-клетками мышиной модели замедленной гиперчувствительности. Контактный гиперчувствительный ответ замедленного типа на коже мышей (ЭТН) рассматривается как ценная модель клинического контактного дерматита и других опосредованных Т-лимфоцитами иммунных нарушений на коже, таких как псориаз (1ттипо1 Тобау. 1998 1ап; 19(1):37-44). Мышиный ЭТН имеет множество общих характеристик с псориазом, включая иммунный инфильтрат, сопутствующее увеличение концентрации воспалительных цитокинов и гиперпролиферацию кератиноцитов. Кроме того, многие классы агентов, которые являются эффективными для лечения псориаза в клинике, также являются эффективными ингибиторами ЭТН ответной реакции у мышей (Адепк Асйопк. 1993 1ап; 38 (1-2) :11621).
В день 0 и 1 мышей Ва1Ь/с сенсибилизировали с помощью местного нанесения на их выбритую брюшную полость антигена 2,4-динитро-фторбензола (ΌΝΕΒ). На 5 день измеряли толщину ушей с использованием инженерного микрометра. Измерения регистрировали и использовали в качестве базовой линии. Оба уха животных затем обрабатывали ΌΝΕΒ путем местного нанесения всего 20 мкл (10 мкл на внутреннюю ушную раковину и 10 мкл на внешнюю ушную раковину) при концентрации 0,2%. В промежуток от двадцати четырех до семидесяти двух часов после обработки опять проводили измерение ушей. Обработку тестируемыми соединениями проводили на протяжении фаз сенсибилизации и обработки веществом, вызывающим выработку антител (день 1 - день 7), или перед и во время фазы обработки веществом, вызывающим выработку антител (обычно после дня 4 до дня 7). Обработку с использованием тестируемых соединений (в различных концентрациях) проводили или системно, или наружно (наружное нанесение лекарственным средством на уши). Эффективность тестируемых соединений показывали путем уменьшения отека уха по сравнению с ситуацией в отсутствие обработки лекарственным средством. Соединения, вызывавшие уменьшение на 20% или более, рассматривались как эффективные. В некоторых экспериментах проводили обработку мышей веществом, вызывающим выработку антител, но не проводили сенсибилизации (отрицательный контроль).
Ингибирующее действие (ингибирующая активация путей 1АК-8ТАТ) для тестируемых соединений может быть подтверждено путем иммуногистохимических анализов. Активация пути(ей) 1АК-8ТАТ приводит к образованию и перемещению функциональных факторов транскрипции. Кроме того, приток иммунных клеток и повышенная пролиферации кератиноцитов также должны обеспечивать уникальный профиль экспрессии в ухе, который может быть исследован и количественно оценен. Фиксированные в формалине и вставленные в парафин срезы уха (полученные после фазы обработки веществом, вызывающим выработку антител на модели ЭТН) подвергали иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным 8ТАТ3 (клон 58Е12, Се11 81дпа11пд Тесйпо1од1е8). Уши мышей для сравнения обрабатывали тестируемыми соединениями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективное лечение псориаза) или оставляли без какой-либо обработки в модели ЭТН. Тестируемые соединения и дексаметазон могут вызвать аналогичные транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и как тестируемые соединения, так и дексаметазон могут снижать количество инфильтрованных клеток. Как системное, так и местное введение испытываемых соединений может обеспечить ингибирующее действие, т.е. уменьшение числа инфильтрованных клеток и ингибирование транскриционных изменений.
Пример Е. Противовоспалительная активность 1п у1уо.
Для описанных здесь соединений может быть или была проведена оценка на моделях грызунов и не грызунов, разработанных для репликации единственного или комплексного воспалительного ответа. Например, модель грызунов для артрита может быть использована для оценки терапевтического потенциала соединений, дозированных в профилактических или терапевтических целях. Данные модели включают, но не ограничиваются указанным, мышиный или крысиный индуцированный коллагеном артрит, крысиный адьювант-индуцированный артрит и индуцированный антителом к колагену артрит. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь указанным, рассеянный склероз, сахарный диабет типа I, увеоретинит, тиреоидит, бульбоспинальный паралич, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, аллергически реакции дыхательных путей (астма), волчанку или колит, могут быть использованы для оценки терапевтического потенциала описанных здесь соединений. Данные модели были разработаны научно-исследовательским сообществом и знакомы специалистам в данной области (Сиггеп! Рго!осо1§ 1п Iттипо1оду, Уо1 3., Сойдап, ГЕ. е1 а1, ^11еу Рге§8.; Ме11юб5 т Мо1еси1аг В1о1оду: Уо1. 225, ЕчПаттаЕоп РгойсоК, ХУтуагб, Р.С. и ^ШоидйЬу, Э.А., Нитапа Рге§8, 2003).
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь будут очевидны специалистам в данной области из вышеприведенного описания. Предполагается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, процитированная в настоящей заявке, включена в нее путем ссылки во всей своей полноте.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Т, и и V независимо выбирают из О, 8, Ν, СВ5 и ΝΚ6;
    где 5-членное кольцо, образованное атомом углерода, атомом азота, и, Т и V, является ароматическим;
    X представляет собой Ν или СВ4;
    η равно 0 или η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, С2-8 алкенилен, (СВ В )РС(О)(СВ В )ч, (СВ11В12)рС(О)ХВс(СВ11В12)ч, (ΓΚΠ;ιΓ(ΟιΟιΓΚ ΙΓ'ι. или (СВ В'ΪΟΠΟΜΉ'В''г где указанные С1-8 алкилен или С2-8 алкенилен необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, СИ, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино;
    Ζ представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероациклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, Су1, СК, ΝΟ2, ΟВа, 8Ва, С(С))В , ^Ο^Χ4, ^)ΟΒ8, Ο^Ο)Κ*, Ο^Ο^^4, :^^, ХΒСС(Ο)ΒЬ, ХΒСС(Ο)ХΒСΒ4, Ν^ΟΚ, 8(Ο)ΒЬ, 8(Ο)ХΒСΒ4, 8(Ο)2ΒЬ, NΒС8(Ο)2ΒЬ и 8(Ο);\ΗΊΓ;
    Су1 независимо выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно является замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, СН ΝΟ2, ΟΒа, 8Ва, С^В*, С(Ο)ХΒСΒ4, Сда*‘, Ο^Ο^*, ΟС(Ο)NΒСΒ4, ХВ1+, ХΒСС(Ο)ΒЬ, ХΒсС(Ο)ΟΒа, 8(Ο)ΒЬ, 8(Ο)ХΒСΒ4, 8(Ο)2ΒЬ и 8 (Ο);\Η··Η7;
    В4 независимо выбирают из Н;
    В5 представляет собой Н, галоген, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галогеналкил, С^ ΝΟ2, ΟΒ7, 8В7, С^В8, С^ХВ^10, ^Ο)ΟΚ7, Ο^Ο)Κ8, Ο^Ο^^10, ХВ9В10, ХВ^^В8, ХΒ9С(Ο)ΟΒ7, Б^В8, 8(Ο)ХΒ9Β10, 8(Ο)2Β8, :^8^^8 и 8(Ο)2NΒ9Β10;
    В6 представляет собой Н, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-4 галогеналкил, ΟΒ7, ΟΟ)Β8, СдаВВ10, С^Ж, Б^В8, 8(Ο)ХΒ9Β10, 8(Ο^8 или 8(Ο)2NΒ9Β10;
    В7 представляет собой Н, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
    В8 представляет собой Н, С1.6 алкил, С1.6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
    В9 и В10 независимо выбирают из Н, С1-10 алкила, С1.6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкилкарбонила, арилкарбонила, С1.6 алкилсульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила;
    или В9 и В10 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
    В11 и В12 независимо выбирают из Н, галогена, ОН, СМ, Η, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    Ва и Ва представляют собой Н, С1.6 алкил, С1.6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетороциклоалкилалкил, где указанный С1.6 алкил, С1.6 галогеналкил, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетороциклоалкилалкил являются необязательно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, С^ амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    В* и В* независимо выбирают из Н, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанный С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил,
    - 152 019504 циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СХ амино, галогена, С!-6 алкила, С!-6 галогеналкила, галогенсульфанила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    Кс и К4 независимо выбирают из Н, С^ю алкила, С!-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, где указанный См0 алкил, С!-6 галогеналкил, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су1, -(С1-6 алкил)-Су1, ОН, 6Ν, амино, галогена, С1-6 алкила, С!-6 галогеналкила, С!-6 галогеналкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
    или Кс и К4 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СХ амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    Кс и К4 независимо выбирают из Н, С1_ю алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где указанный См0 алкил, С!-6 галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СХ амино, галогена, С!-6 алкила, С!-6 галогеналкила, галогенсульфанила, С!-6 галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    или Кс и К4 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СХ амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
    с.| равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    где арил относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, которые содержат от 6 до примерно 20 атомов углерода;
    гетероарил относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому гетероциклу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из серы, кислорода или азота, содержащему от 1 до примерно 20 атомов углерода;
    циклоалкил относится к моно- или полициклическим неароматическим циклическим углеводородам, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил или адамантил;
    гетероциклоалкил относится к моноциклическим или полициклическим неароматическим гетероциклам, имеющим от 1 до 4 гетероатомов в кольце и включающим от 3 до 20 атомов углерода;
    арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
    циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
    гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, имеющему от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из серы, кислорода или азота, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом, при этом алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой Ν.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СК4.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где 5-членное кольцо, образованное атомом углерода, атомом азота, и, Т и V, представляет собой пирролил, пиразолил или имидазолил.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 0.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 1.
  7. 7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, (СК11К12)рС(О)(СК11К12)ч, (СК^^^^^ или (СК11К12)рС(О)О(СК11К12)ч, где указанный С1-8 алкилен необязательно является замещенным 1, 2 или 3 галогенами, ОН, СХ амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
  8. 8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 1 и Υ представляет собой С1-8 алкилен, необязательно замещенный 1, 2 или 3 галогенами, ОН, 6Ν, амино, С1-4 алкиламино или С2-8 диалкиламино.
  9. 9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 1 и Υ представляет собой ((СК11К12)рС(О)(СК11К12)ч, (СК11К12)рС(О)NКс(СК11К12)^ или ((СК11К12)рС(О)О(СК11К12)ч.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 0.
    - 153 019504
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 1.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 2.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где с.| равно 0.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где с.| равно 1.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где с.| равно 2.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из р и с.| равен 0, а другой из р и с.| равен 1, 2 или 3.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой циклоалкил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1.4 галогеналкила, С1.4 гидроксиалкила, С1.4 цианоалкила, Су1, СЫ, ЫО2, ОКа, 8Ка, С(О)КЬ, С(О)ЫКсКй, С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)ЫКсКй, ЫКсКй, ЫКсС(О)КЬ, ЫКсС(О)ЫКсКй, ЫКсС(О)ОКа, 8(О)КЬ, 8(О)ЫКсКй, 8(О)2КЬ, ЫКс8(О)2КЬ и 8(О)2ЫКсКй
  18. 18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 1.
  19. 19. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 0.
  20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ представляет собой гетероциклоалкил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 цианоалкила, Су1, СЫ, ЫО2, ОКа, 8Ка, С(О)КЬ, С(О)ЫКсКй, С(О)ОКа, ОС(О)КЬ, ОС(О)ЫКсКй, ЫКсКй, ЫКсС(О)КЬ, ЫКсС(О)ЫКсКй, ЫКсС(О)ОКа, 8(О)КЬ, 8(О)ЫКсКй, 8(О)2КЬ, ЫКс8(О)2КЬ и 8(О)2ЫКсКй
  21. 21. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 1.
  22. 22. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 0.
  23. 23. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ является замещенным по крайней мере одним заместителем, включающим по крайней мере одну СЫ группу.
  24. 24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой Н, галоген, С1-4 алкил, С1-4 галогеналкил, СЫ или ЫК9К10.
  25. 25. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой Н.
  26. 26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К6 представляет собой Н или С1-4 алкил.
  27. 27. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К6 представляет собой Н.
  28. 28. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (Υ)η-ζ /
    Ν—N
  29. 29. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу IV / IV.
    Ν—N
    IV.
  30. 30. Соединение по п.1, выбранное из
    4-[1-(1 -метил-3 -пиразол-1 -илпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(3-имидазол-1-ил-1-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-циклопентил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиразол-1-ил]бутиронитрила;
    3-циклопентил-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-циклогексил-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3- циклогексил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    4- циклопропил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутаннитрила;
    3- 1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопропилпропаннитрила;
    1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклопропилацетонитрила;
    4- 1- [пирролидин-2 -илметил] -1Н-пиразол-4-ил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидина;
    4-(1-[1 -(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метил-1Н-пиразол-4-2-ил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидина;
    3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]акрилонитрила;
    3 -(2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]этил)циклопентанкарбонитрила;
    3-[3-(гидроксиметил)циклопентил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 154 019504 ил] пропаннитрила;
    4-(1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(2-нафтилметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-(1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    3- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрила;
    4- {1-[1 -метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-метил-3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрила;
    4-[1 -(3,5-диметоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(циклогексилметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    3 -{[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]метил}бензонитрила;
    2-{[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензонитрила;
    4-{[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензонитрила;
    1-фенил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этанона; 4-{1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-(1-циклогекс-2-ен-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-(1-циклогексил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4'-{[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила; 4-[1-(2-нитробензил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-{1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(3-нитробензил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(2-бромбензил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; N-фенил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропанамида;
    4-{1-[3 -(трифторметокси)бензил] -1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-{1-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-{1-[3 -(трифторметил)бензил] -1Н-пиразол-4 -ил} -1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина;
    4-[1 -(пиридин-3 -илметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-{1-[1-фенилбутил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    1- фенил-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-она;
    4-[1 -(2,6-дихлорбензил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(2,6-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    2- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -5-(трифторметил)бензонитрила; 4-[1-(4-бром-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(2,5-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    3- {1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила;
    3- хлор-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    4- [1-(1 -циклогексилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-фтор-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    2- фтор-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    3- фтор-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    4- (1-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-[1-(3,5-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила; {4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}ацетонитрила;
    4-[1-(1 -фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина; 4-(1-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-{1-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 4-(1-{1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-(1-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-{1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила; 4-{1-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    3 -метил-4-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрила; 4-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    3 -бром-4-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрила;
    этил 4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензоата;
    4-{1-[2-хлор-6-нитро-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина; 4-(1-{1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    - 155 019504
    4-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-(1-{1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-{1-[1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(1 -метил-3 -фенилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(1 -циклобутилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    [2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил]ацетонитрила;
    [5-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-2-(трифторметил)фенил]ацетонитрила;
    4- { 1-[4-фенилбут-3 -ен-1 -ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    [3 -хлор-2-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -5 (трифторметил)фенил]ацетонитрила;
    5- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -2-(трифторметил)бензонитрила;
    4-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -2-(трифторметил)бензонитрила;
    2- [4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    3- хлор-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    4- амино-5,6-дифтор-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]изофталонитрила;
    1- {[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;
    5- бром-2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -4-(трифторметил)бензонитрила;
    2- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(трифторметил)бензонитрила;
    3- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -4-(трифторметил)бензамида;
    3- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклогексанона;
    2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанола;
    4- (1-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
    4-{1-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    (4-{[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}циклогексил)метанола;
    4-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(1-циклопентилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    4-[1 -(тетрагидрофуран-3 -илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    2- хлор-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    3- [4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1,3-тиазол-5-ил)пропаннитрила;
    3-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрила;
    3- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(3 -тиенил)пропаннитрила;
    {1-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклопентил}ацетонитрила;
    4- хлор-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    4-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] фталонитрила;
    3- метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензальдегида;
    4- [1-(2-метил-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    3- [4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклопентанона;
    4- [1-(3 -фурилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина;
    4-[1-(2-фурилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина;
    3-{2-циано-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила;
    {3-метил-4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}метанола;
    3-(1 -бензофуран-2-ил)-3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила;
    3- (3-фурил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    { 3 -метил-4-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] фенил}ацетонитрила;
    4- метил-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензонитрила;
    4-[1-(1 -циклопентилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидина;
    {1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклопентил}ацетонитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила;
    3- [4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(3 -тиенил)пропаннитрила;
    4- хлор-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бензонитрила;
    3-(3-фурил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопентил}пропаннитрила;
    {1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклогексил}ацетонитрила;
    { 3 -метил-4-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] фенил}метанола;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Соединение по п.1, выбранное из
    - 156 019504
    3 -пиридин-4 -ил-3-[4-(7Н -пирроло [2,3-1] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3 -пиридин-3 -ил-3-[4-(7Н -пирроло [2,3-1] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[4-(метилтио)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила;
    3-(3-метоксифенил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила; 3-(4-метоксифенил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    { 3 -метил-4-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] фенил}ацетонитрила;
    3-[4-(метилсульфинил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[4-(метилсульфонил)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[3 -(цианометокси)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    5- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пиридин-2 карбонитрила;
    3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3-[6-(трифторметил)пиридин-3 ил] пропаннитрила;
    3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] пропаннитрила;
    3 -пиридин-2 -ил-3-[4-(7Н -пирроло [2,3-1] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3 -(6-бромпиридин-2-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    6- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пиридин-2-карбонитрила;
    3 -(5-бромпиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    5-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}никотинонитрила;
    3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[4-(цианометокси)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[2-(цианометокси)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-(3,5 -дибромфенил) -3 - [4-(7Н-пирроло [2,3 -1] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    5-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}изофталонитрила; 3-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3 -(4-бром-2-тиенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    5-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}тиофен-3-карбонитрила;
    3-(5-бром-2-фторфенил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3 -(3 -нитрофенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-4-метоксибензонитрила;
    3 -(3 -бромфенил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила; 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-4-фторбензонитрила; 3-[5-бром-2-(цианометокси)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] пропаннитрила;
    3- (4-бром-2-фурил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    4- (цианометокси)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила;
    3 -(4-бромпиридин-2-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    2- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}изоникотинонитрила;
    5- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-3-фуронитрила;
    3- [2-бром-5-(цианометокси)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    4- (цианометокси)-2-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензонитрила;
    3-пиримидин-5-ил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3 -(2-бромпиридин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-1]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    - 157 019504
    4-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пиридин-2карбонитрила;
    3-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3 -(3 -хлорфенил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3-[3 -(трифторметил)фенил] пропаннитрила;
    3 -(3 -феноксифенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропаннитрила;
    метил 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоата; 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензойной кислоты;
    3- [3 -(1Н-пиразол-4-ил)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3 -(3 -аминофенил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    К-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)ацетамида;
    К-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)метансульфонамида;
    4- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}тиофен-2-карбонитрила;
    5- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}тиофен-2-карбонитрила;
    3-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    К-(2-аминоэтил)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида;
    3 -(5-формил-3 -тиенил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила; 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-К-метилбензамида;
    2- циано-К-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)ацетамида;
    К-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)никотинамида;
    К-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-К'-изопропилмочевины;
    изопропил (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил) карбамата;
    3 -(5-фенилпиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] пропаннитрила;
    3- (3,3'-бипиридин-5-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-(5-этинилпиридин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Соединение по п.1, выбранное из
    3-[5-(фенилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-(2-бром-1,3-тиазол-5-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3 -(5-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3 -(3 -пиридин-3 -илфенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила;
    3-[5-(фенилсульфинил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3-[5-(фенилсульфонил)пиридин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[5-(1,3-тиазол-2-илтио)пиридин-3-ил] пропаннитрила;
    - 158 019504
    3- [5-(этилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    4- {1-[1-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
    1 -фенил-2-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропан-1-она;
    3-[5-(этилсульфинил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3-[5-(этилсульфонил)пиридин-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[5-(циклогексилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    1 -фенил-2-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропан-1-ола; 3-[3-(этилтио)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[3 -(этилсульфинил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[3 -(этилсульфонил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[5-(циклогексилсульфонил)пиридин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрила;
    3- [5 -(циклогексилсульфинил)пиридин-3 -ил] -3- [4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-
    1 -ил] пропаннитрила;
    4- [1-(1 -метил-2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-{1-[1 -метил-2-(3 -тиенил)этил] -1Н-пиразол-4-ил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    3- {1- [4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] этил} бензонитрила;
    4- {1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)-1-метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
    4- {1-[1-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина;
    3-[3 -(метилсульфонил)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3 -(3 -пиридин-4-илфенил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила;
    3-[5-(изопропилтио)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[5-(изопропилсульфинил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрила;
    3-[5-(изопропилсульфонил)пиридин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил] пропаннитрила;
    2- [4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]пропанамида;
    N-2-нафтил-2-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропанамида;
    N-1-нафтил-2-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропанамида, N-(3-цианофенил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропанамида;
    N-фенил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-(4-феноксифенил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-2-нафтил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-(3-цианофенил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-бифенил-4-ил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-(бифенил-4-илметил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-(бифенил-3-илметил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    N-(4-цианофенил)-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида, N-1-нафтил-2-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутанамида;
    5- {2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-фенилникотин- амида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида;
    N-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)-3-(трифторметил) бензамида;
    3- [3 -(метилсульфонил)фенил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    N-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)бензолсульфонамида; 3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-N-[3-(трифторметил)фенил]
    - 159 019504 бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N,N-диметилбензолсульфонамида;
    N-бензил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензолсульфонамида;
    N-бензил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида; 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-фенилбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-[3-(трифторметил) фенил]бензамида;
    N-(3-цианофенил)-3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензамида; N-бензил-3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензамида; №1-нафтил-3-{ [4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензамида; №2-нафтил-3-{ [4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}бензамида; N-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)-2-нафтамида; N-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)-1-нафтамида;
    2- фенил-Ы-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)ацетамида;
    3- хлор-Ы-(3-{[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)бензамида; N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-2- нафтамида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-1нафтамида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-2фенилацетамида;
    3-циано-Ы-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]этил}фенил)бензамида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)бензамида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-4-(трифторметил)бензамида;
    N-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)-N'-фенилмочевины;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-[4-(трифторметил) фенил]бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(4-метилфенил) бензамида;
    N-(4-цианофенил)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-2-нафтилбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-1-нафтилбензамида; 3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N,N-диметилбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-пиридин-3-илбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-М-метил-М-фенилбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-циклогексилбензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(4-феноксифенил) бензамида;
    N-(3-цианофенил)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида;
    N-бифенил-4-ил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида;
    N-(4-хлорфенил)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(3,4-диметилфенил) бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(3-метоксифенил) бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(4-метоксифенил) бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-изоксазол-3илбензамида;
    - 160 019504
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-метил-N-фенилбензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-пропилбензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-фенилбензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-2-нафтилбензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-циклопропилбензолсульфонамида;
    3-[3 -(пиперидин-1 -илсульфонил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрила;
    3-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(4-метилфенил)бензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(3,4-диметилфенил) бензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(3-метоксифенил) бензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(4-метоксифенил) бензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(3,5-диметоксифенил)бензамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-[4-(диметиламино) фенил]бензамида;
    3-[3-(бензилсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3- [3-(бензилтио)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    4- {[(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)сульфонил] метил} бензонитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-1-нафтилбензолсульфонамида;
    N-бифенил-4-ил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензолсульфонамида;
    3-[3-(бензилокси)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-циклогексилбензолсульфонамида;
    3-[3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамида;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N,N-диэтилбензолсульфонамида;
    3-{3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)сульфонил] фенил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    N-1,3-бензодиоксол-5-ил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}бензолсульфонамида;
    3-{3-[(2,6-диметилмофролин-4-ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-{3-[(4-оксопиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[3-(изопропилсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{3-[(циклогексилметил)сульфонил] фенил}-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрила;
    3-[3-(октагидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(2-фенилэтил)бен
    - 161 019504 золсульфонамида;
    цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилацетонитрила; 3-цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексилпропаннитрила; цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклогексилацетонитрила;
    5-({цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексил}тио)-1Н-1,2,4триазол-3 -амина;
    [цис-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил] ацетонитрила;
    и его фармацевтически приемлемой соли.
  33. 33. Соединение по п.1, выбранное из
    3-[3 -(пиперазин-1-илсульфонил)фенил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3-[3 -(тиоморфолин-4-илсульфонил)фенил] пропаннитрила;
    3 -{ 3-[(4-гидроксипиперидин-1 -ил)сульфонил] фенил} -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-[3-(изобутилсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил) сульфонил] фенил}пропаннитрила;
    3-{3-[(3-фурилметил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила;
    3-{3-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
    3-{3-[(пиридин-4-илметил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрила;
    3-{3-гидрокси-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-N,N-диметилбензолсульфонамида;
    3- {1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен-1-ил}бензонитрила;
    4- {1-[1-(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1 -ил] -1Н-пиразол-4-ил} -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    3- {4,4-дифтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен-1ил}бензонитрила;
    4- (1-{4,4-дифтор-1-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бут-3-ен-1-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-(1-{1-[3 -(этилсульфонил)фенил] -4,4-дифторбут-3 -ен-1 -ил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидина;
    4-(1-{1-[3-(бензилокси)фенил]-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
    4-( 1-{4,4-дифтор-1-[3 -(метилсульфонил)фенил]бут-3 -ен-1 -ил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидина;
    3-{ [4-(7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] метил} бензонитрила;
    3- {1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил}бензонитрила;
    4- (1-{1-[3-(этилсульфонил)фенил]-4,4-дифторбутил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
    4-[1-(1 -циклопентилбут-3 -ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-[1-(1 -циклопентилбутил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-[1-(1 -циклопентил-4,4-дифторбут-3 -ен-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-[1-[4,4-дифтор-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил]-1Н-пиразол] -4-ил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-[1-(1 -циклопропил-4,4-дифторбут-3 -ен-1 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    4-[1-(1 -циклопентил-4,4-дифторбутил)-1Н-пиразол-4-ил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидина;
    3-(1 -метилциклопентил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрила;
    1-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}циклопропанкарбонитрила;
    3- [1 -(метилсульфонил)пирролидин-3 -ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] пропаннитрила;
    4- {1-[2,2,2-трифтор-1-(1Н-имидазол-2-илметил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина;
    4-(1-(1К)-2,2,2-трифтор-1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]этил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидина;
    4-{1-[1-(5-бромпиридин-3-ил)-4,4-дифторбут-3-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пи
    - 162 019504 римидин;
    5-{4,4-дифтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]бут-3-ен-1-ил}никотинонитрил;
    3-[3-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропаннитрил;
    N-бензил-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;
    3-{[(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}фенил)сульфонил] метил} бензонитрил;
    3-{3-[(2-нафтилметил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] пропаннитрил;
    3-{3-[(1-фенилэтил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(2-морфолин-4илэтил)бензолсульфонамид;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-[(18)-1-фенилэтил] бензолсульфонамид;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-фенилбензамид;
    3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(тетрагидрофуран-
    2-илметил)бензолсульфонамид;
    3 -{ 3-[(циклопропилметил)сульфонил] фенил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    3-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропаннитрил; и
    3-{3-[(1 -оксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил] фенил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 34. Соединение, которое представляет собой 3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  35. 35. Соединение, которое представляет собой (К)-3-циклопентил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  36. 36. Соединение, которое представляет собой 3-циклопропил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)пиразол-1-ил]пропионитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870048A 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ EA019504B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74990505P 2005-12-13 2005-12-13
US81023106P 2006-06-02 2006-06-02
US85062506P 2006-10-10 2006-10-10
US85687206P 2006-11-03 2006-11-03
US85940406P 2006-11-16 2006-11-16
PCT/US2006/047369 WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870048A1 EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
EA019504B1 true EA019504B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=37903501

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870048A EA019504B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EA201200132A EA035795B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы
EA201691294A EA036785B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200132A EA035795B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы
EA201691294A EA036785B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-12 ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ

Country Status (36)

Country Link
US (16) US7598257B2 (ru)
EP (10) EP3838903B1 (ru)
JP (4) JP5017278B2 (ru)
KR (4) KR101391900B1 (ru)
CN (4) CN103214483B (ru)
AR (1) AR057995A1 (ru)
AT (1) ATE525374T1 (ru)
AU (1) AU2006326548B2 (ru)
BE (1) BE2013C014I2 (ru)
BR (1) BRPI0619817B8 (ru)
CA (1) CA2632466C (ru)
CR (2) CR10065A (ru)
CY (8) CY1112762T1 (ru)
DK (7) DK2348023T5 (ru)
EA (3) EA019504B1 (ru)
EC (2) ECSP088540A (ru)
ES (10) ES2561507T3 (ru)
FR (2) FR13C0007I2 (ru)
HR (7) HRP20110903T1 (ru)
HU (7) HUE030418T2 (ru)
IL (3) IL192019A (ru)
LT (6) LT2426129T (ru)
LU (1) LU92137I2 (ru)
ME (1) ME01312B (ru)
MX (1) MX346183B (ru)
MY (2) MY159449A (ru)
NZ (2) NZ569015A (ru)
PL (7) PL2348023T3 (ru)
PT (7) PT2455382T (ru)
RS (7) RS55576B1 (ru)
SG (3) SG10202003901UA (ru)
SI (7) SI2455382T1 (ru)
TW (6) TWI410407B (ru)
UA (2) UA98449C2 (ru)
WO (1) WO2007070514A1 (ru)
ZA (1) ZA200805165B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017082759A1 (ru) * 2015-11-13 2017-05-18 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") {3-[(7н-пирролo[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилы в качестве ингибиторов янус киназ
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
RU2701206C2 (ru) * 2014-12-16 2019-09-25 Центаурус Биофарма Ко., Лтд. Пирролопиримидиновое соединение

Families Citing this family (438)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1928874A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-11 AstraZeneca AB Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) * 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA200870117A1 (ru) * 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
AU2007322033B2 (en) 2006-11-20 2013-07-11 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
CA2673038C (en) * 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) * 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CA2692379A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2211620B1 (en) * 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
UA104849C2 (ru) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-гетероарилпиримидин-2-амины как ингибиторы киназ janus
PE20091485A1 (es) * 2008-02-06 2009-10-26 Novartis Ag DERIVADOS DE PIRROLO-[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASAS
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
EP2278969B1 (en) * 2008-04-21 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
EP2274288A2 (en) * 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
EP2299816B1 (en) * 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009155565A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CN102131389A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
TWI720517B (zh) * 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2010085597A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SI2432472T1 (sl) * 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) * 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
ES2540964T3 (es) 2009-06-08 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
JP6205133B2 (ja) 2009-07-10 2017-09-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
JP5658756B2 (ja) 2009-09-10 2015-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋの阻害剤
EP2482815B1 (en) 2009-10-02 2018-05-02 Avexxin AS Antiinflammatory 2-oxothiazoles and 2-oxooxazoles
EA021478B1 (ru) * 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) * 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
KR101541086B1 (ko) * 2010-08-20 2015-08-03 허치슨 메디파르마 리미티드 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
US9056855B2 (en) 2010-10-28 2015-06-16 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) * 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
JP6097998B2 (ja) * 2010-12-16 2017-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のビアリールアミドインヒビター
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
AR085392A1 (es) * 2011-02-24 2013-09-25 Cephalon Inc Compuestos de azufre aromaticos sustituidos y metodos para su uso en el tratamiento y prevencion del cancer
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CN103502249A (zh) * 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
PH12013502523A1 (en) 2011-06-14 2019-10-11 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
CN103797010B (zh) * 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2849168A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
CN103987713A (zh) * 2011-10-12 2014-08-13 阵列生物制药公司 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
JP6280546B2 (ja) 2012-06-26 2018-02-14 デル マー ファーマシューティカルズ ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法
US20150246043A1 (en) * 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
KR20150060839A (ko) * 2012-10-26 2015-06-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9310374B2 (en) 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
WO2014089296A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
EP2951164B1 (en) 2013-01-29 2019-06-05 Avexxin AS Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles compounds
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
US20150380681A1 (en) * 2013-02-12 2015-12-31 Konica Minolta, Inc. Organic electroluminescent element and lighting device
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105636962B (zh) * 2013-10-15 2017-10-13 靳博涵 新型化合物、用途及其制备方法
MX2016006894A (es) 2013-11-27 2016-08-17 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de jak, cdk y pim.
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
CN110229159B (zh) * 2013-12-18 2021-08-24 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
PE20170255A1 (es) 2014-01-24 2017-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas
HUE045065T2 (hu) 2014-01-31 2019-12-30 Novartis Ag TIM-3 antitest molekulák és felhasználásaik
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
KR102442436B1 (ko) 2014-03-14 2022-09-15 노파르티스 아게 Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
WO2015184087A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016010886A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3183252B1 (en) * 2014-08-21 2021-05-12 ratiopharm GmbH Oxalate salt of ruxolitinib
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
SG10201907576SA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
EA035817B1 (ru) 2015-03-10 2020-08-14 Адуро Байотек, Инк. Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона"
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
AU2016254385B2 (en) * 2015-04-29 2018-05-10 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd JAK inhibitors
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
HRP20211058T8 (hr) 2015-07-29 2021-11-26 Novartis Ag Kombinirane terapije koje sadrže molekule antitijela protiv lag-3
KR20180069782A (ko) 2015-08-03 2018-06-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
PT3371190T (pt) 2015-11-06 2022-07-08 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como inibidores de pi3k-gamma
EP3373937B1 (en) 2015-11-09 2021-12-22 R.P. Scherer Technologies, LLC Anti-cd22 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
CN108368115B (zh) * 2015-12-15 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
US20200261573A1 (en) 2015-12-17 2020-08-20 Novartis Ag Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10562904B2 (en) 2015-12-31 2020-02-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Synthesis process of ruxolitinib
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN106905322B (zh) * 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
ES2988629T3 (es) 2016-05-04 2024-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Inc Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados
MX394560B (es) 2016-06-01 2025-03-24 Bayer Pharma AG Uso de indazoles sustituidos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades en animales.
CN107513067A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
MX388591B (es) 2016-06-30 2025-03-20 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirazolopirimidina como inhibidor de cinasa.
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
KR102598246B1 (ko) * 2016-07-26 2023-11-02 톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디. Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039352B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
PL3615019T3 (pl) 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
PH12019502605A1 (en) 2017-05-23 2020-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
MY204117A (en) 2017-06-22 2024-08-08 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID PRODRUGS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CA3092931A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Novartis Ag Use of an anti-p-selectin antibody
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
EP3805219A4 (en) * 2018-06-06 2022-03-23 Gengle Therapeutics, Inc. PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE, ITS USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN119080779A (zh) 2018-08-10 2024-12-06 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
AU2020235888A1 (en) 2019-03-11 2021-09-30 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ION channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MX2021010869A (es) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso.
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US11624751B2 (en) 2019-03-19 2023-04-11 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
US11548895B2 (en) 2019-04-24 2023-01-10 Elanco Us Inc. Process for making crystalline 2-(3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
CA3138544A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
AU2020284742B2 (en) * 2019-05-28 2026-03-05 Mankind Pharma Ltd. Novel compounds for inhibition of Janus Kinase 1
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP7532511B2 (ja) 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020261219A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor t cells and nk cell inhibitors for treating cancer
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2021022076A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
WO2021053490A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
BR112022004225A2 (pt) 2019-09-16 2022-05-31 Novartis Ag Uso de um inibidor de mdm2 para o tratamento de mielofibrose
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
CN114828845A (zh) 2019-11-06 2022-07-29 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
CN115210229A (zh) 2020-01-03 2022-10-18 博格有限责任公司 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN119118953A (zh) 2020-03-11 2024-12-13 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
PT4161528T (pt) 2020-06-03 2026-01-23 Incyte Corp Combinação de ruxolitinib com incb057643 para utilização no tratamento de neoplasias mieloproliferativas
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2021260657A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
CA3194469A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
WO2022061351A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
WO2022060094A1 (ko) * 2020-09-16 2022-03-24 주식회사 엑세쏘바이오파마 피리미도 피리미디논 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
CN114437079B (zh) * 2020-10-30 2024-11-01 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
HUE071614T2 (hu) 2020-12-04 2025-09-28 Incyte Corp JAK-inhibitor D-vitamin-analóggal bõrbetegségek kezelésére
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
MX2023007150A (es) 2020-12-18 2023-09-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de pirazol que contienen boro, composiciones que los comprenden, métodos y usos de los mismos.
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
US20240174662A1 (en) * 2021-02-01 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
WO2022166796A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海齐鲁制药研究中心有限公司 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
MX2023009858A (es) 2021-02-25 2023-09-12 Impact Biomedicines Inc Uso de inhibidores de proteina de bromodominio y motivo extraterminal (bet) solo o en combinacion con fedratinib o ruxolitinib como tratamiento para una malignidad hematologica tal como la mielofibrosis.
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CA3228505A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
KR102718345B1 (ko) * 2021-09-16 2024-10-17 광주과학기술원 신규한 트리아졸릴피롤로피리미딘 유도체 및 이의 용도
CA3231996A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Satya Srinivas HANUMARA An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
US12290565B2 (en) 2021-11-17 2025-05-06 Altrubio Inc. Methods of using anti-PSGL-1 antibodies in combination with JAK inhibitors to treat T-cell mediated inflammatory diseases or cancers
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
AU2023293093A1 (en) * 2022-06-14 2025-01-02 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN117384163B (zh) * 2022-07-05 2026-02-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
US20260028330A1 (en) 2022-08-02 2026-01-29 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
WO2024028193A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024042448A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Granules India Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024184926A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Aarti Pharmalabs Limited Process for preparation of chiral ruxolitinib and salts thereof
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024243225A1 (en) 2023-05-21 2024-11-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
CN121194977A (zh) 2023-09-04 2025-12-23 印度颗粒有限公司 用于制备芦可替尼及其新晶型的改良方法
IT202300018879A1 (it) 2023-09-14 2025-03-14 Chemelectiva S R L Processo enzimatico per la preparazione di (r)-3-(4-bromo-1h-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrile, quale intermedio nella sintesi di ruxolitinib
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
US12364699B2 (en) 2023-10-10 2025-07-22 Sun Pharmaceuticals Industries, Inc. Method of treating hair loss disorders
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
EP4621803A1 (en) 2024-03-22 2025-09-24 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Method for identifying patients in need for ici-induced myotoxicity treatment
US20260001893A1 (en) * 2024-03-27 2026-01-01 Gilead Sciences, Inc. Small molecule modulators of stat6
WO2025226637A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor
US20260053743A1 (en) 2024-08-26 2026-02-26 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
US20040009983A1 (en) * 1999-12-24 2004-01-15 Cox Paul J. Azaindoles
WO2004099204A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Astrazeneca Ab Imidazo and thiazolopyridines as jak3 kinase inhibitors
WO2004099205A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Astrazeneca Ab Azaindole compounds as kinase inhibitors
WO2005013986A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2006096270A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase

Family Cites Families (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) * 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
SG10202003901UA (en) * 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
UA95940C2 (ru) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаиндолы как ингибиторы киназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (ru) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-гетероарилпиримидин-2-амины как ингибиторы киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
US20150246043A1 (en) 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2020219797B2 (en) 2019-02-06 2025-10-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US20040009983A1 (en) * 1999-12-24 2004-01-15 Cox Paul J. Azaindoles
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
WO2004099204A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Astrazeneca Ab Imidazo and thiazolopyridines as jak3 kinase inhibitors
WO2004099205A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Astrazeneca Ab Azaindole compounds as kinase inhibitors
WO2005013986A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2006096270A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701206C2 (ru) * 2014-12-16 2019-09-25 Центаурус Биофарма Ко., Лтд. Пирролопиримидиновое соединение
WO2017082759A1 (ru) * 2015-11-13 2017-05-18 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") {3-[(7н-пирролo[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилы в качестве ингибиторов янус киназ
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ

Also Published As

Publication number Publication date
EP2455382B1 (en) 2016-10-26
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
EP2474545B1 (en) 2016-11-09
CY1118506T1 (el) 2017-07-12
CY1112762T1 (el) 2015-10-07
UA98449C2 (en) 2012-05-25
US11331320B2 (en) 2022-05-17
US8415362B2 (en) 2013-04-09
EP3466953A1 (en) 2019-04-10
EP2343299A1 (en) 2011-07-13
KR20110137406A (ko) 2011-12-22
JP2015193641A (ja) 2015-11-05
JP6138865B2 (ja) 2017-05-31
TW201831490A (zh) 2018-09-01
LTPA2013002I1 (lt) 2013-02-25
LU92137I2 (fr) 2014-01-18
BRPI0619817B1 (pt) 2020-03-17
CN103254190B (zh) 2016-12-07
DK2348023T3 (da) 2015-06-22
HK1124840A1 (en) 2009-07-24
IL192019A0 (en) 2008-12-29
EA035795B1 (ru) 2020-08-11
PT2474545T (pt) 2017-02-14
EA201691294A2 (ru) 2018-11-30
TWI468162B (zh) 2015-01-11
PL2455382T3 (pl) 2017-04-28
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
ECSP088540A (es) 2008-07-30
HK1160115A1 (en) 2012-08-10
LT2455382T (lt) 2017-02-10
EP3838903B1 (en) 2023-11-22
EP3184526B1 (en) 2018-10-03
CY1118607T1 (el) 2017-07-12
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
CN103214484A (zh) 2013-07-24
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
CN103214483A (zh) 2013-07-24
US7598257B2 (en) 2009-10-06
EP2343298B1 (en) 2015-05-06
EP2343299B1 (en) 2015-11-04
US20150238492A1 (en) 2015-08-27
EP2455382A1 (en) 2012-05-23
US20220395506A1 (en) 2022-12-15
NZ778831A (en) 2022-12-23
ES2373688T3 (es) 2012-02-07
JP5017278B2 (ja) 2012-09-05
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
MX346183B (es) 2017-03-10
TW201434835A (zh) 2014-09-16
HRP20170090T1 (hr) 2017-03-24
US9974790B2 (en) 2018-05-22
DK2455382T3 (da) 2017-01-02
ES2970354T3 (es) 2024-05-28
WO2007070514A1 (en) 2007-06-21
ATE525374T1 (de) 2011-10-15
PT3184526T (pt) 2018-12-19
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
HRP20150837T1 (hr) 2015-09-11
BRPI0619817B8 (pt) 2021-05-25
CN101448826A (zh) 2009-06-03
MY162590A (en) 2017-06-30
RS54181B9 (sr) 2020-01-31
TWI553008B (zh) 2016-10-11
SG10202003901UA (en) 2020-05-28
KR101218214B1 (ko) 2013-01-04
PT1966202E (pt) 2012-01-03
PT2455382T (pt) 2017-01-31
EP3184526A1 (en) 2017-06-28
AU2006326548A1 (en) 2007-06-21
EP2474545A1 (en) 2012-07-11
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
AU2006326548B2 (en) 2012-04-05
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
KR20120120463A (ko) 2012-11-01
EP3838903A1 (en) 2021-06-23
HK1160137A1 (en) 2012-08-10
EA201200132A8 (ru) 2018-10-31
US20200338077A1 (en) 2020-10-29
KR20120120462A (ko) 2012-11-01
US10398699B2 (en) 2019-09-03
US20180338978A1 (en) 2018-11-29
CN103214484B (zh) 2016-07-06
HUE032337T2 (en) 2017-09-28
IL231992A0 (en) 2014-05-28
US9079912B2 (en) 2015-07-14
RS52101B (sr) 2012-06-30
EP2343298A1 (en) 2011-07-13
EA036785B1 (ru) 2020-12-21
EP2348023B1 (en) 2015-05-06
TWI630207B (zh) 2018-07-21
LT2474545T (lt) 2017-02-27
PT2348023E (pt) 2015-09-15
HRP20150837T2 (hr) 2017-04-07
TW201522344A (zh) 2015-06-16
NZ569015A (en) 2011-06-30
EP2348023A1 (en) 2011-07-27
HUS1700017I1 (hu) 2017-05-29
JP5710430B2 (ja) 2015-04-30
EP2426129B1 (en) 2016-11-02
IL248938A0 (en) 2017-01-31
SI3184526T1 (sl) 2019-03-29
BRPI0619817A8 (pt) 2018-01-23
CA2632466C (en) 2013-09-24
EP1966202A1 (en) 2008-09-10
US8530485B2 (en) 2013-09-10
US9206187B2 (en) 2015-12-08
KR20080079677A (ko) 2008-09-01
CA2632466A1 (en) 2007-06-21
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
CR10065A (es) 2008-07-10
ES2612489T3 (es) 2017-05-17
SI2343299T1 (sl) 2016-06-30
PL3184526T3 (pl) 2019-04-30
TW201704235A (zh) 2017-02-01
JP2009519340A (ja) 2009-05-14
US20160346286A1 (en) 2016-12-01
LTPA2017012I1 (lt) 2017-05-10
US20140018374A1 (en) 2014-01-16
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
CY1121202T1 (el) 2020-05-29
US20070135461A1 (en) 2007-06-14
MY159449A (en) 2017-01-13
DK2343299T3 (en) 2016-01-18
SI2426129T1 (sl) 2017-02-28
SG179430A1 (en) 2012-04-27
EP3466953B1 (en) 2021-02-03
HRP20160112T1 (hr) 2016-02-26
CY2013006I2 (el) 2015-10-07
PL2426129T3 (pl) 2017-04-28
US20170071947A1 (en) 2017-03-16
SI2474545T1 (sl) 2017-03-31
AR057995A1 (es) 2008-01-09
KR101391900B1 (ko) 2014-05-02
HRP20181912T1 (hr) 2019-03-22
HK1160111A1 (en) 2012-08-10
JP5876026B2 (ja) 2016-03-02
HRP20110903T1 (hr) 2012-01-31
UA116187C2 (uk) 2018-02-26
RS54683B1 (sr) 2016-08-31
RS55634B1 (sr) 2017-06-30
PT2343299E (pt) 2016-02-26
LU92137I9 (ru) 2019-01-04
HUE025173T2 (hu) 2016-01-28
FR13C0007I2 (fr) 2014-03-07
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
DK1966202T3 (da) 2012-01-16
DK2426129T3 (en) 2017-01-16
KR101216055B1 (ko) 2012-12-27
US20190125750A1 (en) 2019-05-02
CY1118724T1 (el) 2017-07-12
US9814722B2 (en) 2017-11-14
FR17C1013I1 (fr) 2017-06-02
PL2474545T3 (pl) 2017-04-28
TW200728275A (en) 2007-08-01
US8933086B2 (en) 2015-01-13
US8541425B2 (en) 2013-09-24
HK1171023A1 (en) 2013-03-15
FR13C0007I1 (fr) 2013-01-03
EP1966202B1 (en) 2011-09-21
LT3184526T (lt) 2019-02-25
FR17C1013I2 (fr) 2018-05-04
US11744832B2 (en) 2023-09-05
KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
SI2348023T1 (sl) 2015-10-30
ES2700433T3 (es) 2019-02-15
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
RS58113B1 (sr) 2019-02-28
BRPI0619817A2 (pt) 2011-11-22
IL231992A (en) 2016-11-30
TW201240663A (en) 2012-10-16
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
HUE028588T2 (hu) 2016-12-28
ZA200805165B (en) 2012-05-30
HRP20170200T1 (hr) 2017-04-07
ES2612196T3 (es) 2017-05-12
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
ME01312B (me) 2013-12-20
SG10201506912RA (en) 2015-10-29
HUE030235T2 (en) 2017-04-28
US20090181959A1 (en) 2009-07-16
CR20130506A (es) 2013-10-30
CY2013006I1 (el) 2015-10-07
IL192019A (en) 2014-04-30
TWI664182B (zh) 2019-07-01
RS55576B1 (sr) 2017-05-31
US20140243360A1 (en) 2014-08-28
PL2343299T3 (pl) 2016-09-30
BE2013C014I2 (ru) 2025-12-10
CN103214483B (zh) 2014-12-17
ES2543903T3 (es) 2015-08-25
HUE041382T2 (hu) 2019-05-28
US8946245B2 (en) 2015-02-03
PT2426129T (pt) 2017-02-10
LT2426129T (lt) 2017-02-10
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
RS55632B1 (sr) 2017-06-30
US20110224157A1 (en) 2011-09-15
US9662335B2 (en) 2017-05-30
CN103254190A (zh) 2013-08-21
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
US10639310B2 (en) 2020-05-05
TWI410407B (zh) 2013-10-01
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
ES2611588T3 (es) 2017-05-09
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
ES2543904T9 (es) 2017-05-29
SI2455382T1 (sl) 2017-03-31
RS54181B1 (sr) 2015-12-31
PL1966202T3 (pl) 2012-02-29
CY1116574T1 (el) 2018-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11744832B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
US20130137681A1 (en) HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
HK1160111B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent