JP2021091696A - リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)へ結合するヒト抗体およびその使用 - Google Patents
リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)へ結合するヒト抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
リンパ球活性化遺伝子−3またはLAG−3(CD223としても知られている)は、免疫グロブリン超遺伝子ファミリーのメンバーであり、構造的および遺伝的にCD4と関連している。LAG−3は静止末梢血リンパ球上において発現しないが、活性化T細胞およびNK細胞上において発現する。LAG−3は、CD4遺伝子の付近である染色体12の短腕の末端部に位置する遺伝子によってコードされる膜タンパク質であり、LAG−3遺伝子は遺伝子重複によって発達したことが示唆される(Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405)。
本明細書は、LAG−3に特異的に結合し、所望の機能特性を有する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性は、ヒトLAG−3に高い親和性にて結合し、ヒトおよびサルLAG−3(例えば、カニクイザルおよび/またはアカゲザルLAG−3)に結合するが、マウスLAG−3に結合しない、LAG−3の主要組織適合性(MHC)クラスII分子への結合を阻害する能力および/または抗原特異的T細胞応答を刺激する能力を含む。本発明の抗体は、例えば、腫瘍を有する対象またはウイルスを有する対象において、例えば、LAG−3タンパク質を検出する、または抗原特異的T細胞応答を刺激するために使用することができる。
(a)サルLAG−3に結合する;
(b)マウスLAG−3に結合しない;
(c)LAG−3の主要組織適合性(MHC)クラスII分子への結合を阻害する;および
(d)免疫応答を刺激する.
を示す、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。
(a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(f)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体またはその抗原結合部分に関する。
(a)ヒトVH4−34遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(b)ヒトVH3−33遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKA27遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(c)ヒトVH3−20遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL18遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(d)ヒトVH1−24遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;または
(e)ヒトVH3−33遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。
(a)配列番号:37−42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(b)配列番号:43−48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。
(a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
他の好ましい組合せは、
(a)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
他の好ましい組合せは、
(a)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
他の好ましい組合せは、
(a)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
他の好ましい組合せは、
(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
他の好ましい組合せは、
(a)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)(i)配列番号:1−6からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:7−12からなる群から選択されるCDR2配列、および/もしくは配列番号:13−14、GGYおよび16−18からなる群から選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)配列番号:19−24からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:25−30からなる群から選択されるCDR2配列、および/もしくは配列番号:31−36からなる群から選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供し;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1個のアミノ酸残基を改変して、少なくとも1個が改変された抗体配列を創造し;そして
(c)タンパク質として改変された抗体配列を発現する
ことを含む。
本明細書は、ヒトLAG−3に結合し、そして所望の機能特性を有する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。1つの態様において、本発明の抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖細胞系列配列由来であり、そして/または特定の構造的特徴、例えば、特定のアミノ酸配列を含むCDR領域を含む。本明細書は、単離された抗体、このような抗体を製造する方法、このような抗体を含む免疫抱合体および二重特異性分子ならびに本発明の抗体、免疫抱合体または二重特異性分子を含む医薬組成物を提供する。本明細書は、また、例えば、LAG−3タンパク質を検出するために抗体を使用する方法、ならびに免疫応答を刺激するために本発明の抗LAG−3抗体単独または他の免疫刺激抗体と組み合わせて使用する方法に関する。したがって、本明細書は、また、例えば、腫瘍増殖を阻害するか、またはウイルス感染を処置するために、本発明の抗LAG−3抗体を使用する方法を提供する。
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特色または特性により特徴付けられる。例えば、抗体はヒトLAG−3に特異的に結合し、ある他の種由来のLAG−3、例えば、サルLAG−3(例えば、カニクイザル、アカゲザル)に結合してもよいが、ある他の種由来のLAG−3、例えば、マウスLAG−3に実質的に結合しない。好ましくは、本発明の抗体は高い親和性にてヒトLAG−3に結合する。
本発明の好ましい抗体は、実施例1および2に記載されているように単離され構造的に特徴付けられた、ヒトモノクローナル抗体25F7、26H10、25E3、8B7、11F2および17E5である。25F7、26H10、25E3、8B7、11F2および17E5のVHアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:37−42に示されている。25F7、26H10、25E3、8B7、11F2および17E5のVKアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:43−48に示されている。
(a)配列番号:37−42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:43−48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
(a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(f)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号:1−6からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:7−12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:13−14、GGYおよび16−18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:19−24からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:25−30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:31−36からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
(a)配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:7を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:19を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:25を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:31を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号:2を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:8を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:14を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:20を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:26を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:32を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号:3を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)GGYを含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:21を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:27を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:33を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号:4を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:10を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:16を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:22を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:28を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:34を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:11を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:23を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:29を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:35を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号:6を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:12を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:18を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:24を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:30を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:36を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
1つの態様において、本発明の抗体は、特定の生殖細胞系列の重鎖免疫グロブリン遺伝子由来の重鎖可変領域および/または特定の生殖細胞系列の軽鎖免疫グロブリン遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む。
さらに他の態様において、本発明の抗体は、本発明の抗LAG−3抗体の所望の機能特性を維持している、本明細書に記載されている好ましい抗体のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。例えば、本明細書は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分であって:
(a)重鎖可変領域は、配列番号:37−42からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域は、配列番号:43−48からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み;そして
(c)抗体はヒトLAG−3に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。
1つの態様において、本発明の抗体は、CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、1つ以上のこれらのCDR配列が本明細書に記載されている好ましい抗体(例えば、25F7、26H10、25E3、8B7、11F2、17E5)に基づく特定のアミノ酸配列またはそれらの保存的修飾を含み、そして本発明の抗LAG−3抗体の所望の機能特性を維持している。特定の保存的配列修飾は、抗原結合を取り除くことなく作ることができることが、当分野で理解されている。例えば、Brummell et al. (1993) Biochem 32:1180-8; de Wildt et al. (1997) Prot. Eng. 10:835-41; Komissarov et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:26864-26870; Hall et al. (1992) J. Immunol. 149:1605-12; Kelley and O'Connell (1993) Biochem. 32:6862-35; Adib-Conquy et al. (1998) Int. Immunol. 10:341-6およびBeers et al. (2000) Clin. Can. Res. 6:2835-43、参照。したがって、本明細書は:
(a)重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号:13−14、GGYおよび16−18のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的修飾からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号:31−36のアミノ酸配列およびそれらの保存的修飾からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;そして
(c)抗体はヒトLAG−3に特異的に結合する、
CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。
他の態様において、本明細書は、本発明の抗LAG−3モノクローナル抗体のいずれかと同じLAG−3上のエピトープに結合する抗体(すなわち、ヒトLAG−3への結合に対して本発明のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体)を提供する。好ましい態様において、交差競合試験のための参照抗体はモノクローナル抗体25F7、26H10、25E3、8B7、11F2または17E5であり得る。
本発明の抗体は、さらに、出発抗体から改変された特性を有し得る修飾された抗体を加工するように、出発物質として本明細書に記載されている1つ以上のVHおよび/またはVL配列を有する抗体を使用して製造することができる。抗体を、1つまたは両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つ以上のCDR領域および/または1つ以上のフレームワーク領域内の1つ以上の残基を修飾することにより加工することができる。さらに、または、あるいは、抗体を、例えば、抗体のエフェクター機能を改変するために、定常領域内の残基を修飾することにより加工することができる。
本明細書の抗体は、異なるクラスを検出および/または区別するために、種々の物理的特性により特徴付けることができる。
上記のとおり、本明細書において提供されているVHおよびVL配列を有する抗LAG−3抗体は、VHおよび/またはVL配列またはそれに結合した定常領域を修飾することにより、新規抗LAG−3抗体を創造するために使用することができる。したがって、本発明の他の局面において、本発明の抗LAG−3抗体の構造的特徴、例えば、25F7、26H10、25E3、8B7、11F2または17E5を使用して、本発明の抗体の少なくとも1つの機能特性、例えば、ヒトLAG−3への結合を保持する構造的に関連した抗LAG−3抗体を創造する。例えば、25F7、26H10、25E3、8B7、11F2または17E5の1つ以上のCDR領域またはそれらの変異は、本明細書に記載されているとおり、さらに、組換え的に加工された本発明の抗LAG−3抗体を創造するために、既知のフレームワーク領域および/または他のCDRで組換えにより組み合わせることができる。他の型の修飾は前のセクションにおいて記載されているものを含む。加工する方法のための出発物質は、本明細書において提供されている1つ以上のVHおよび/またはVL配列またはそれらの1つ以上のCDR領域である。加工された抗体を創造するため、本明細書において提供されている1つ以上のVHおよび/またはVL配列またはそれらの1つ以上のCDR領域を有する抗体を実際に作製(すなわち、タンパク質として発現)する必要はない。それどころか、配列に含まれる情報を、元の配列に由来する“第二世代”配列を創造するために出発物質として使用し、次に“第二世代”配列をタンパク質として製造および発現させる。
(a)(i)配列番号:1−6からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:7−12からなる群から選択されるCDR2配列、および/または配列番号:13−14、GGYおよび16−18からなる群から選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)配列番号:19−24からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:25−30からなる群から選択されるCDR2配列、および/または配列番号:31−36からなる群から選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供し;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1個のアミノ酸残基を改変し、少なくとも1個が改変された抗体配列を創造し;そして
(c)タンパク質として改変された抗体配列を発現する
ことを含む、抗LAG−3抗体を製造するための方法を提供する。
(i)ヒトLAG−3への結合の高い親和性;
(ii)サルLAG−3への結合;
(iii)マウスLAG−3への非結合
(iv)LAG−3のMHCクラスII分子への結合を阻害する能力;および/または
(v)免疫応答(例えば、抗原特異的T細胞応答)を刺激する能力
を含むが、これらに限定されない。
本発明の他の局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、完全な細胞で、細胞溶解物で、または部分的に精製された、もしくは実質的に純粋な形態で存在してよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsCl結合、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動およびその他当分野で既知の技術を含む標準技術により、他の細胞成分または他の汚染物質、例えば、他の細胞性核酸またはタンパク質から精製されたとき、“単離された”または“実質的に純粋にされた”である。Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York、参照。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであってよく、イントロン配列を含んでいても含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本明細書のモノクローナル抗体(mAbs)は、Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495の標準体細胞ハイブリダイゼーション(ハイブリドーマ)技術を使用して、生産することができる。モノクローナル抗体を生産するための他の態様は、Bリンパ球のウイルスまたは発癌性形質転換およびファージディスプレイ技術を含む。キメラまたはヒト化抗体も当分野で知られている。例えば、米国特許第4,816,567;5,225,539;5,530,101;5,585,089;5,693,762および6,180,370、参照(これらの内容を出典明示によりその全体を明確に本明細書に包含させる)。
本発明の1つの態様において、ヒトIgマウスは、LAG−3抗原、組換えLAG−3タンパク質またはLAG−3タンパク質を発現する細胞の精製または濃縮された製造物にて免疫化される。例えば、Lonberg et al. (1994)、上記; Fishwild et al. (1996)、上記;PCT公開WO98/24884またはWO01/14424、参照(これらの内容を出典明示によりその全体を本明細書に包含させる)。好ましい態様において、6−16週齢マウスを5−50μgのLAG−3タンパク質にて免疫化する。あるいは、非−LAG−3ポリペプチドに融合したLAG−3の部分を使用する。
本発明のヒトモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを製造するため、免疫マウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、適当な不死化細胞系、例えば、マウス骨髄腫細胞系に融合することができる。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の生成に関してスクリーニングすることができる。ハイブリドーマの製造は当分野で知られている。例えば、Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York、参照。
本発明の抗体は、また、例えば、当分野で既知である組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション法の組合せを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマ中で製造することができる(例えば、Morrison, S. (1985) Science 229:1202)。1つの態様において、標準分子生物学技術により得られる部分的または全長軽鎖および重鎖をコードするDNAは、遺伝子が転写および翻訳調節配列に作動可能に連結されるように、1つ以上の発現ベクターに挿入される。これに関して、“作動可能に連結された”なる用語は、抗体遺伝子が、ベクター内の転写および翻訳調節配列が抗体遺伝子の転写および翻訳を調節する意図された機能を果たすように、ベクターに連結されることを意味することを意図する。
本発明の抗体は、例えば、標準ELISAにより、ヒトLAG−3への結合に対して試験することができる。抗−LAG−3ヒトIgGは、さらにウエスタンブロット法によりLAG−3抗原における反応性を試験することができる。本発明の抗体の結合特異性は、また、LAG−3タンパク質を発現する細胞への抗体の結合をモニタリングすること、例えば、フローサイトメトリーにより測定することができる。これらの方法は当分野で既知である。例えば、Harlow and Lane (1988)、上記参照。
本発明の抗体は、免疫抱合体、例えば、抗体−薬物複合体(ADC)を形成するために治療剤と結合させることができる。適当な治療剤は、代謝拮抗剤、アルキル化剤、DNA副溝結合剤、DNA挿入剤、DNA架橋剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、核外輸送阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼIもしくはII阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生物質および抗有糸分裂剤を含む。ADCにおいて、抗体および治療剤は、好ましくは、開裂可能なリンカー、例えば、ペプチジル、ジスルフィドまたはヒドラゾンリンカーを介して結合される。さらに好ましくは、リンカーは、ペプチジルリンカー、例えば、Val−Cit、Ala−Val、Val−Ala−Val、Lys−Lys、Pro−Val−Gly−Val−Val(配列番号:15)、Ala−Asn−Val、Val−Leu−Lys、Ala−Ala−Asn、Cit−Cit、Val−Lys、Lys、Cit、SerまたはGluである。ADCは、米国特許第7,087,600;6,989,452;および7,129,261号;PCT公開WO02/096910;WO07/038658;WO07/051081;WO07/059404;WO08/083312;およびWO08/103693;米国特許公開20060024317;20060004081;および20060247295に記載されているとおりに製造することができる(これらの記載を出典明示により本明細書に包含させる)。
他の局面において、本発明は、少なくとも1つの他の機能分子、例えば、他のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する他の抗体またはリガンド)と連結している抗LAG−3抗体を含む二重特異性分子を特徴とし、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を製造する。したがって、本明細書において使用される“二重特異性分子”は3つ以上の特異性を有する分子を含む。好ましい態様において、二重特異性分子は、LAG−3に対する第1の結合特異性およびLAG−3を発現する標的細胞を殺すことができる細胞毒性エフェクター細胞を補充するトリガー分子に対する第2の結合特異性を含む。適当なトリガー分子の例はCD64、CD89、CD16およびCD3である。例えば、Kufer et al., TRENDS in Biotechnology, 22 (5), 238-244 (2004)、参照。
他の局面において、本明細書は、製剤化された本明細書の抗体を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。所望により1種以上のさらなる薬学的に活性な成分、例えば、他の抗体または薬物を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、また、抗LAG−3抗体がワクチンに対する免疫応答を増強するように、例えば、他の免疫刺激剤、抗癌剤、抗ウイルス剤またはワクチンと併用療法において投与することができる。
本発明の抗体、抗体組成物および方法は、例えば、LAG−3の検出またはLAG−3の遮断(Blockade)による免疫応答の増強に関する、多数のインビトロおよびインビボにおける有用性を有する。好ましい態様において、本発明の抗体はヒト抗体である。例えば、これらの分子は、種々の状態における免疫を増強するために、インビトロまたはエキソビボにおいて培養中の細胞、または、例えば、インビボにおいてヒト対象に投与することができる。したがって、1つの局面において、本発明は、対象における免疫応答が修飾されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。好ましくは、応答は増強されるか、刺激されるか、または上方制御される。
抗体によるLAG−3の遮断は、患者における癌細胞に対する免疫応答を増強することができる。1つの局面において、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害されるように、抗LAG−3抗体を使用するインビボにおける対象の処置に関する。抗LAG−3抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために単独で使用することができる。あるいは、抗LAG−3抗体は、以下に記載されているように、他の免疫原、標準癌処置または他の抗体と共に使用することができる。
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に暴露されている患者を処置するために使用される。したがって、本発明の他の局面は、対象が感染病を処置されるように、抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む対照における感染病を処置する方法を提供する。好ましくは、抗体はヒト抗−ヒトLAG−3抗体(本明細書に記載されているヒト抗LAG−3抗体のいずれかのような)である。さらに、またはあるいは、抗体はキメラまたはヒト化抗体であり得る。
抗−LAG−3抗体は自己免疫応答を誘導および増幅し得る。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを使用する抗腫瘍応答の誘導は、多数の抗腫瘍応答が抗−自己反応性に関連することを示す(van Elsas et al. (2001) J. Exp. Med. 194:481-489; Overwijk, et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987; Hurwitz, (2000) supra; Rosenberg & White (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。したがって、疾患処置に関するこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に発生させるようにワクチン接種プロトコールを考案するために、種々の自己タンパク質と共に抗−LAG−3遮断を使用することを考えることができる。例えば、アルツハイマー病は脳においてアミロイド沈着におけるAβペプチドの不適当な蓄積に関する;アミロイドに対する抗体反応は、これらのアミロイド沈着を明らかにすることができる(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
抗−LAG−3抗体は、抗LAG−3抗体と興味ある抗原(例えば、ワクチン)の共投与により、抗原特異的免疫応答を刺激するために使用することができる。したがって、他の局面において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原;および(ii)抗LAG−3抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。好ましくは、抗体はヒト抗−ヒトLAG−3抗体(本明細書に記載されているヒト抗LAG−3抗体のいずれかのような)である。さらに、またはあるいは、抗体はキメラまたはヒト化抗体であり得る。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原であり得る。このような抗原の非限定的な例は、上記のセクションにおいて記載されているもの、例えば、上記腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)、または上記ウイルス、細菌もしくは他の病原体由来の抗原を含む。
他の局面において、本発明は、抗LAG−3抗体を、免疫応答を刺激し、それによりさらに対象における免疫応答を増強、刺激または上方制御するために有効である1つ以上のさらなる抗体と共投与する、併用療法の方法を提供する。例えば、本発明は、例えば、腫瘍増殖を阻害するか、または抗−ウイルス応答を刺激するために、対象における免疫応答を刺激するように、抗LAG−3抗体および1つ以上のさらなる免疫刺激抗体、例えば、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体および/または抗CTLA−4抗体を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法を提供する。1つの態様において、対象は抗LAG−3抗体および抗PD−1抗体を投与される。他の態様において、対象は抗LAG−3抗体および抗PD−L1抗体を投与される。さらに他の態様において、対象は抗LAG−3抗体および抗CTLA−4抗体を投与される。1つの態様において、抗LAG−3抗体はヒト抗体、例えば、本明細書の抗体である。あるいは、抗LAG−3抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗−LAG−3mAbから製造される)であり得る。他の態様において、少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体(例えば、抗PD−1、抗PD−L1および/または抗CTLA−4抗体)はヒト抗体である。あるいは、少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗PD−1、抗PD−L1および/または抗CTLA−4抗体から製造される)であり得る。
抗−LAG−3ヒトモノクローナル抗体は、以下のとおりヒト抗体遺伝子を発現する遺伝子導入マウスを使用して製造した。
抗−ヒトLAG−3抗体を産生するために、組換えヒトLAG−3融合タンパク質を免疫原として使用した。特定の免疫化において、ヒト免疫グロブリン Fcドメイン(R&D Systems、Catalog #2319−L3)(D1−D4 hFc)またはマウス免疫グロブリン Fcドメイン(D1−D4 mFc)に融合したヒトLAG−3の全細胞外領域(ドメイン 1−4)を含む融合タンパク質を、免疫原として使用した。他の免疫化のために、マウス免疫グロブリン Fcドメイン(D1−D2 mFc)に融合したヒトLAG−3の第1の2つの細胞外ドメインのみを含む融合タンパク質を、免疫原として使用した。LAG−3融合タンパク質は標準組換えDNA技術を使用して製造した。
ヒトLAG−3に対する完全ヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子を発現する、遺伝子を導入し、染色体を導入したKMマウスTMおよびKM/FCGR2DマウスTM血統のマウスを使用して製造した。
LAG−3に対する完全ヒトモノクローナル抗体を製造するために、KMマウスTMおよびKM/FCGR2DマウスTM血統のマウスを、上記3種の異なる組換えLAG−3融合タンパク質(D1−D4 hFc、D1−D4 mFc、D1−D2、mFc)の1つで免疫化した。一般的な免疫化スキームはLonberg et al.(1994)上記;Fishwild et al.上記およびPCT公開WO98/24884に記載されている。マウスは抗原の第1の注入時に6−16週齢であった。マウスを腹腔内(IP)および/または皮下(SC)により免疫化した。マウスを10μgの組換えLAG−3融合タンパク質にて隔週で4回免疫化し、アジュバントとしてRibi中の20μgの同じ免疫原にて2回免疫化した。免疫応答を後眼窩によりモニタリングした。血漿をELISAによりスクリーニングし(以下のとおり)、十分な力価の抗−LAG−3ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合のために使用した。屠殺および脾臓の除去前に、マウスを静脈内および腹腔内により20μgの抗原で追加免疫し、次に静脈内により20μgの抗原で追加免疫した。
LAG−3タンパク質に結合している抗体を生産するマウスを選択するために、D1−D4 hFc融合タンパク質にて免疫化されたマウス由来の血清を、Fishwild et al.(1996)に当初に記載されているとおりに、修飾されたELISAにより試験した。簡潔には、マイクロタイタープレートをPBS中の1μg/mlにて精製された組換えLAG−3融合タンパク質でコートし、50μl/ウェルにて4℃で一晩インキュベートし、次にPBS中の200μl/ウェルの5%のBSAにてブロックした。LAG−3−免疫化マウス由来の血漿の希釈物をそれぞれのウェルに加え、1−2時間、環境温度でインキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、次に西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヤギ−抗−ヒトカッパ軽鎖ポリクローナル抗体と1時間、室温でインキュベートした。洗浄後、プレートをABTS基質を使用して発色させ、OD405において分光光度計により分析した。
KMまたはKM/FCGR2Dマウスから単離されたマウス脾細胞を、Cyto Pulse large chamber cull fusion electroporator(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)を使用して電場ベース電気融合によりマウス骨髄腫細胞系に融合した。次に得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の生成においてスクリーニングした。免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単一の細胞懸濁液を、P3X63 Ag8.6.53(ATCC CRL 1580)を分泌しないマウス骨髄腫細胞の4分の1に融合させた。細胞を平底マイクロタイタープレートに約1×105/ウェルにて置き、次にRPMI中のオリゲン(IGEN)、L−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、HEPES、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、l×HATおよびβ−メルカプトエタノールを補った、10%のウシ胎仔血清を含む選択培地中で、約2週間インキュベーションした。1−2週間後、細胞を、HATをHTと置き換えた培地中で培養した。次に、個々のウェルをヒト抗−LAG−3モノクローナルIgG抗体に対してELISA(上記)によりスクリーニングした。大規模なハイブリドーマ増殖後、培地を通常、10−14日後にモニタリングした。抗体を分泌するハイブリドーマを再播種し、再びスクリーニングし、ヒトIgGに関して陽性が維持されているとき、抗−LAG−3モノクローナル抗体を限界希釈により少なくとも2回サブクローニングした。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらなる特性化のために組織培養培地中において少量の抗体を産生した。
実施例1に記載されているとおり、25F7、26H10、25E3、8B7、11F2および17E5クローンにより発現されるmAbの重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を、以下のプロトコールを使用してシーケンシングした。全RNAを、RNeasy Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA)を使用して、5×106個のハイブリドーマ細胞から製造した。cDNAを、SMART RACE cDNA Amplification Kit(Clontech Laboratories, Inc., Mountain View, CA)およびSuperScript II Reverse Transcriptase(Invitrogen, Carlsbad, CA)にて、5’−RACEプロトコールにより製造した。それぞれの抗体のV−領域を、5’RACE ユニバーサルプライマーミックスと共に、3’ヒト−特異的定常領域プライマーを使用して増幅した。V−領域を含むPCR生成物は、pCR4−TOPOベクター(Invitrogen, Carlsbad, CA)にクローンさせ、大腸菌血統TOP10(Invitrogen, Carlsbad, CA)に形質転換させた。ミニプレップDNAまたはTempliphi(GE Healthcare Biosciences, Piscataway, NJ, USA)サンプルのいずれかを製造し、DNAシーケンシング(Sequetech, Mountain View, CA)に付した。得られたDNA配列を、インフレーム再配列および他の抗体特性に対して分析した。発現されたタンパク質を標準タンパク質化学分析により特徴付けた。25E3、25F7および26H10クローンはIgG1重鎖およびカッパ軽鎖を含む抗体を発現することが見出されたが、8B7および17E5クローンはIgG4重鎖およびカッパ軽鎖を含む抗体を発現することが見出され、11F2クローンはIgG2重鎖およびカッパ軽鎖を含む抗体を発現することが見出された。
この実施例において、細胞表面LAG−3(ヒト、サルおよびマウスLAG−3)へのヒト抗LAG−3抗体の結合をフローサイトメトリーにより試験した。さらに、LAG−3に対する結合反応速度をBIACORE分析により分析した。さらなるエピトープマッピングをペプチドスキャン実験を使用して実施した。
1.CHO−ヒトLAG−3細胞結合
細胞表面LAG−3タンパク質に結合する抗体の能力を試験するために、抗体を、細胞表面上にヒトLAG−3を発現するようにトランスフェクトされたCHO細胞系とインキュベートした。25F7、26H10、25E3、8B7、11F2および17E5モノクローナル抗体を、冷1×PFAEバッファー(1×PBS+2% FBS、0.02% アジ化ナトリウム、2mM Na EDTA)で連続希釈した。結合反応のために、50μlの希釈抗体溶液を2×105細胞を含む50μlの細胞懸濁液に加え、混合物を氷上で30分インキュベートした。次に細胞を1×PFAEバッファーで2回洗浄した。FITC−標識ヤギ抗−ヒトカッパ軽鎖抗体(Bethyl Laboratories, Inc., Cat. # A80-115F)の1:100希釈物を加え、混合物を30分4℃でインキュベートし、次に冷1×PFAEバッファーで2回洗浄した。最後の洗浄後、10μg/mLのヨウ化プロピジウム(Roche Applied Science, Cat #1_348_639)を含む150μlの冷1×PFAEをそれぞれの溶液に加え、抗体結合の分析をFACScalibur フローサイトメーター(BD Bioscience)を使用するフローサイトメトリーにより実施した。
表1:ヒトLAG−3を発現するCHO細胞への抗LAG−3抗体の結合
活性化されたヒトT細胞の表面上の天然ヒトLAG−3に結合する抗体の能力を試験するため、静止CD4+T細胞を精製された末梢血単核細胞から単離し、ポリスチレンビーズを付着させた抗−CD3および抗−CD28抗体の組合せでの刺激に3日間付した。25F7、8B7および26H10モノクローナル抗体を、冷1×PFAEバッファー(1×PBS+2% FBS、0.02% アジ化ナトリウム、2mM Na EDTA)で連続希釈した。結合反応のために、50μlの希釈抗体溶液を50μlのPE標識化抗−ヒトCD4(BD Bioscience, Cat # 555347)と混合した。活性化T細胞を上記と同じプロトコールにより処理した。抗体結合の分析を上記のとおりに行った。
表2:活性化されたヒトCD4 + T細胞への抗LAG−3抗体の結合
抗LAG−3抗体がサルLAG−3と交差反応するか否かを測定するために、cDNA配列を、カニクイザルおよびアカゲザルの組織サンプルの回収物からRNAの逆転写により製造されたプールされているcDNAの製造物からRT−PCRによりクローンした。最初に、配列をプライマー(5’フォワードプライマー:5Mcyn1408;5’−atgtgggaggctcagttcctg−3’(配列番号:91)&3’リバースプライマー:3Mcyn1408a;5’−gtcagagctgctccggctc−3’(配列番号:92))を使用してGC−リッチPCR増幅系(Roche)を使用してcDNAプールから増幅させ、配列分析のためにレシピエント TOPO クローニングベクター(Invitrogen)にクローンした。次に、参照Genbank アカゲザルLAG−3配列(Genbank 受入番号 XM_001108923)にマッチするクローンを、哺乳動物細胞発現ベクターにおいて指向性クローニングのための制限酵素部位が組み込まれている第2のプライマーセットを使用して、TOPO−クローニングベクターDNAから再増幅させた。
表3:サルLAG−3への抗LAG−3抗体の結合
抗体がマウスLAG−3と交差反応するか否かを測定するために、上記のものに対して同様のフローサイトメトリー試験を、標的細胞として細胞表面上にマウスLAG−3を発現するようにトランスフェクトされたマウスT細胞ハイブリドーマ細胞系(3A9)を使用して実施し、次に抗体結合を検出するためにFACS分析を実施した。結果は、強い染色を示す対照抗−マウスLAG−3対照抗体と対照的に、ヒト抗体25E3、25F7、8B7または26H10は上記バックグラウンドレベルでの細胞表面マウスLAG−3への結合を示さず、これらの抗体はマウスLAG−3と交差反応しないことを証明した。
25E3、25F7、8B7、26H10および17E5抗体の組換えLAG−3タンパク質への結合は、BIAcoreTMにより捕獲方法を使用して試験した。25E3、25F7、8B7、26H10および17E5抗体をそれぞれ、ヒト抗体の重鎖定常領域1に対して特異的である抗−CH1試薬抗体(Zymed, Clone HP6045、貯蔵濃度1.0mg/mL)を使用して捕獲した。CM5チップ(BR-1000-14, Research Grade)上を高密度(9700-11500RUs)にて抗−CH1でコーティングした。コーティングは製造業者により推奨されている標準固定化方法に基づいて実施した。次に、0.5−3μg/mLの範囲である濃度における25E3、25F7、8B7、26H10または17E5の精製された抗体を、抗−CH1でコーティングされた表面上に10uL/分の流速で1分捕獲させた。単一の濃度の組換えヒトLAG−3融合タンパク質(20nM)を25μg/mLの流速で3分間、捕獲された抗体に注入した。抗原を7.5分間で解離させた。チップ表面を、25μlの25mMのNaOH、次に30μlのHBS−EPの洗浄のそれぞれのサイクル後、再生させた。アイソタイプ対照をチップ上に流し、データは非特異的結合を引いて使用した。すべての実験は、BIAcore Control ソフトウェア v 3.2を使用するBiacore 3000 表面プラズモン共鳴装置において実施した。データ分析は、BiaEvaluation v3.2 ソフトウェアを使用して実施した。結果は以下の表4に示されている。25E3、25F7、8B7、26H10および17E5に対するBIAcore結果は、全5つの抗体がヒトLAG−3に高い親和性にて結合することができるフローサイトメトリー結果を裏付ける。
表4:組換えヒトLAG−3に対する抗LAG−3抗体の結合反応速度
LAG−3タンパク質において、細胞外領域の免疫グロブリン様第1のドメインは、アミノ酸配列:GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(配列番号:79)を有する暴露されている“余分なループ”を含む。25E3、25F7、8B7および26H10のLAG−3のこの領域への結合を試験し、それぞれの抗体により結合されているエピトープをマッピングするため、ペプチドスキャン実験をこの領域にわたって実施した。余分なループ配列の全長にわたってスキャンされる一連の10の重複ペプチドを製造し、ビオチンに結合させた。ELISA分析のために、ストレプトアビジン(Sigma-Aldrich, Cat # M5432)であらかじめコーティングされたマイクロタイタープレートを、2μg/mLの濃度で100μlの容量において適用されるビオチン化ループペプチド−複合体を捕獲するために使用し、18時間4℃でインキュベートし、この後、プレートを3回洗浄し、室温で1時間、ブロッキングバッファー(1×PBS+10% FBS)にてブロックした。次に、10μg/mLからブロッキングバッファーにおいて3倍連続希釈されたヒト抗LAG−3抗体を適用し、プレートを室温で2時間インキュベートし、次に3回洗浄した。結合したヒト抗体を検出するために、HRP−結合ヤギ抗−ヒトカッパ軽鎖抗体(Bethyl Laboratories, Cat #A80-115P)をブロッキングバッファーにて1μg/mLに希釈し、1時間アッセイウェルに適用し、次に3回洗浄し、TMB基質(eBioscience, Cat #00-4201-56)を適用した。650nm波長での光学濃度測定をSpectramax 340PC 分光光度計(Molecular Dynamics, Inc.)にて行った。ペプチドスキャン実験の結果は以下の表5に要約されている。
表5:LAG−3の余分なループのペプチドスキャンに対する抗−LAG抗体結合
表6:ヒトおよびアカゲザルのLAG−3の余分なループペプチドへの抗LAG−3抗体の結合
LAG−3のMHCクラスII分子への結合を阻害する抗LAG−3抗体の能力を試験するために、マウスFcに融合したヒトLAG−3細胞外ドメイン(hLAG−3−mIg)を含むLAG−3融合タンパク質を、ヒトMHCクラスII分子を発現するDaudi細胞と反応させるインビトロ結合アッセイを実施した。
表7:抗LAG−3抗体によるMHCクラスIIへのLAG−3結合の阻害
抗原特異的T細胞応答を刺激する抗LAG−3抗体の能力を試験するため、3A9T細胞ペプチド刺激アッセイ(例えば、Workman et al. (2003) J. Immunol. 169:5392-5395; Workman et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:2255-2263、参照)を使用した。
表8:抗LAG−3抗体による抗原特異的T細胞応答の刺激
インビボにおける腫瘍細胞の増殖を阻害する、抗LAG−3抗体単独または他の免疫刺激抗体と組み合わせての能力を試験するため、2つの異なる同系マウス腫瘍移植片モデルを使用した。第1のモデルとしてマウスSa1N線維肉腫細胞を使用した。第2のモデルとしてマウスMC38大腸癌細胞系を使用した。
表9:Sa1N腫瘍モデルにおける平均腫瘍増殖阻害
自己免疫の発症により示される、免疫応答を刺激する抗LAG−3抗体の能力を試験するために、糖尿病のNODマウスモデルを利用した。NODマウスは、自己免疫性糖尿病を発症する傾向があることが知られている。糖尿病の進行は、血清グルコースを測定することにより、メスNODマウスにおいて追跡することができる。したがって、メスNODマウスにおける糖尿病の発症における、抗−LAG−3処置単独またはいずれかの免疫刺激抗体と組み合わせての効果を実験した。
この実験において、蛍光−標識抗−LAG−3ヒト抗体を免疫組織化学実験において使用した。以下のFITC−標識、ヒト抗LAG−3抗体を使用して:25F7−FITC(F:P=2.9;IgG1バージョン);25F7−G4−FITC(F:P=2.7;IgG4バージョン);8B7−FITC(F:P=2.6)および26H10−FITC(F:P=3.4)。リンパ球組織、特にへんとう腺(2つのサンプル)、脾臓(2つのサンプル)および胸腺(2つのサンプル)の一団を、下垂体組織(4つのサンプル)と共に実験した。LAG−3をトランスフェクトされたCHO細胞を、また、対照として使用した。アセトン−固定クリオスタット切片を使用して。切片をFITC−標識抗LAG−3抗体(0.2−5μg/ml)で染色し、次にブリッジ(bridge)抗体としてウサギ抗−FITC抗体で染色し、次にウサギEnVisionTM+System Kit(Dako USA, Carpinteria, CA)を使用して視覚化した。結果は以下の表10に要約されている。
表10:抗−LAG−3mAbを使用する免疫組織化学
LC=リンパ球;+=ポシティブ染色;−=ネガティブ染色
Claims (62)
- ヒトLAG−3に結合し、少なくとも1つの以下の特性
(a)サルLAG−3に結合する;
(b)マウスLAG−3に結合しない;
(c)LAG−3の主要組織適合性(MHC)クラスII分子への結合を阻害する;および
(d)免疫応答を刺激する
を示す、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - 特性(a)、(b)、(c)および(d)の少なくとも2つを示す、請求項1に記載の抗体。
- 特性(a)、(b)、(c)および(d)の少なくとも3つを示す、請求項1に記載の抗体。
- 特性(a)、(b)、(c)および(d)の全4つを示す、請求項1に記載の抗体。
- 抗原特異的T細胞応答におけるインターロイキン−2(IL−2)生成を刺激する、請求項1に記載の抗体。
- 抗腫瘍免疫応答を刺激する、請求項1に記載の抗体。
- アミノ酸配列PGHPLAPG(配列番号:76)を含むヒトLAG−3のエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。
- アミノ酸配列HPAPPSSW(配列番号:77)またはPAAPSSWG(配列番号:78)を含むヒトLAG−3のエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。
- 1×10−7M以下のKDにてヒトLAG−3に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 1×10−8M以下のKDにてヒトLAG−3に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 免疫組織化学により下垂体組織を染色する、請求項1に記載の抗体。
- 免疫組織化学により下垂体組織を染色しない、請求項1に記載の抗体。
- ヒトLAG−3への結合に対して参照抗体と交差競合する単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該参照抗体が
(a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(f)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体またはその抗原結合部分。 - 参照抗体が
配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - 参照抗体が
配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - 参照抗体が
配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - 参照抗体が
配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - 参照抗体が
配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - 参照抗体が
配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13に記載の抗体。 - ヒトLAG−3に特異的に結合する、ヒトVH3−20遺伝子、ヒトVH4−34遺伝子、ヒトVH3−33遺伝子もしくはVH1−24遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- ヒトLAG−3に特異的に結合する、ヒトVKL18遺伝子、ヒトVKL6遺伝子もしくはヒトVKA27遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- ヒトLAG−3に特異的に結合する、
(a)ヒトVH4−34遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(b)ヒトVH3−33遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKA27遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(c)ヒトVH3−20遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL18遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
(d)ヒトVH1−24遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;または
(e)ヒトVH3−33遺伝子の産物またはそれ由来である重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物またはそれ由来である軽鎖可変領域;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - (a)配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:7を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:19を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:25を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:31を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号:2を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:8を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:14を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:20を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:26を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:32を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号:4を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:10を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:16を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:22を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:28を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:34を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号:3を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)GGYを含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:21を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:27を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:33を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:11を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:23を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:29を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:35を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号:6を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:12を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:18を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:24を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:30を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:36を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - ヒトLAG−3タンパク質に特異的に結合する、
(a)配列番号:37−42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:43−48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - (a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - (a)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - (a)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - (a)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:45のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - (a)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - (a)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項29に記載の抗体。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療剤と結合している請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫抱合体。
- 請求項37に記載の免疫抱合体および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療剤が細胞毒素である、請求項37に記載の免疫抱合体。
- 請求項39に記載の免疫抱合体および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療剤が放射性同位体である、請求項37に記載の免疫抱合体。
- 請求項41に記載の免疫抱合体および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子。
- 請求項43に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項44に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項45に記載の宿主細胞において抗体を発現させ、宿主細胞から抗体を単離することを含む、抗LAG−3抗体を製造するための方法。
- 抗原特異的T細胞応答を刺激するように、T細胞を請求項1に記載の抗体と接触させることを含む、抗原特異的T細胞応答を刺激する方法。
- 抗原特異的T細胞によるインターロイキン−2生成が刺激される、請求項47に記載の方法。
- 対象における免疫応答を刺激するように、請求項1に記載の抗体を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
- 対象が腫瘍を有する対象であり、腫瘍に対する免疫応答を刺激する、請求項49に記載の方法。
- 対象がウイルスを有する対象であり、ウイルスに対する免疫応答を刺激する、請求項49に記載の方法。
- 腫瘍の増殖を対象において阻害するように、請求項1に記載の抗体を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法。
- ウイルス感染を対象において処置するように、請求項1に記載の抗体を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を処置するための方法。
- 対象における免疫応答を刺激するように、抗LAG−3抗体および少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
- 少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体が抗PD−1抗体である、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体が抗PD−L1抗体である、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体が抗CTLA−4抗体である、請求項54に記載の方法。
- 抗LAG−3抗体がヒト抗体である、請求項54に記載の方法。
- 抗LAG−3抗体がキメラまたはヒト化抗体である、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体がヒト抗体である、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる免疫刺激抗体がキメラまたはヒト化抗体である、請求項54に記載の方法。
- (a)(i)配列番号:1−6からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:7−12からなる群から選択されるCDR2配列、および/もしくは配列番号:13−14、GGYおよび16−18からなる群から選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)配列番号:19−24からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号:25−30からなる群から選択されるCDR2配列、および/もしくは配列番号:31−36からなる群から選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供し;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1個のアミノ酸残基を改変して、少なくとも1個が改変された抗体配列を創造し;そして
(c)タンパク質として改変された抗体配列を発現する
ことを含む、抗LAG−3抗体を製造するための方法。
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