JP2007510622A - B細胞慢性リンパ性白血病の診断及び治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は包括的に、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)を診断及び治療する方法に関する。より詳細には、本発明は、共通するB細胞受容体遺伝子を有するB−CLL患者セットの存在に基づく、B−CLLを診断及び治療する方法に関する。
本出願は、2003年10月8日付けで出願された米国仮出願第60/509,473号の利益を主張するものである。
米国政府は、本発明に支払済みの実施権(Paid-up license)を有し、且つ米国立衛生研究所により与えられた助成金第CA81554号及び第CA87956号の条件により提供されるような妥当な条件で限定された状況において特許所有権者が他者に許可を与えることを要求する権利を有する。
B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)は、高齢者において発達する、ゆっくりと増殖するCD5+Bリンパ球が蓄積する疾患である。B−CLLを有する患者の一部は痛みを伴なわない経過(indolent course)を有し、長い年月を経てから無関係な原因により死ぬのに対して、他の患者では非常に速く進行し、患者はこの現在不治の白血病により数年内に死ぬ。過去十年にわたり、これらの白血病細胞により使用されるB細胞抗原受容体(BCR)の構造及び機能の研究が、この疾患の性質を再定義するのに役立ってきた。
本発明は、進行型の疾患と一致する遺伝子及びタンパク質マーカ、又はマーカにかかわらず明らかに進行型の疾患を有するB−CLL患者のかなりの割合が、他のB−CLL患者も有する抗体遺伝子ファミリー成員によりコードされるB細胞受容体を有するB−CLL細胞を有するという発見に基づく。本発明者等は、少なくとも10セットの患者(実施例中の表1を参照)を同定し、ここで、各セット内の患者等は、同じB−CLL細胞受容体抗体遺伝子を有する。これはB−CLL患者のおよそ10%を占め、進行型の疾患に一致する遺伝子及びタンパク質マーカを有するこれらの患者等の約20%を占める。これらのセットの発見に関する詳細は実施例を参照されたい。
(a)B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)を有する患者が、イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有するかを決定する、又は
(b)イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有する患者におけるB−CLLの治療の進行を追う方法を対象とする。これらの実施形態において、この方法は、B−CLL細胞上のB細胞受容体が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプを有するかを決定することを含む。B細胞受容体が特異的イディオタイプを有するということの決定は、患者が明白に進行型のB−CLLを有すること、及びB−CLLを、上述した抗イディオタイプ、ペプチド、アプタマー、混合物若しくは多量体分子、特に細胞毒と共役させたものを使用して治療することができるということを同時に確立する。さらに、患者からのB細胞のイディオタイプを継続的にモニタリングすることにより、効果的な治療はB−CLLセットからのイディオタイプを有するB細胞の量が減少することを示すであろうため、治療の行程を追うことができる。B−CLLセットからのイディオタイプを有するB細胞がないということは、患者がB−CLLの一時的な緩和状態(remission)又はB−CLLが治癒したということを意味する。
実施例の概要
以前の研究は、B−CLL細胞のIgのH鎖の発現した可変(V)領域レパートリーの多様性は制限されていることを示唆している。H及びL鎖V領域の一次構造において著しい制約(marked constraint)の限定された例が存在するにもかかわらず、このレベルの制限はこの疾患において一般原則である可能性は以前には知られていなかった。この報告は、8セットの患者、そのほとんどは非突然変異又は突然変異が最少なIgV遺伝子を有し、長さ、アミノ酸組成及び組み換え接合部(junction)での固有アミノ酸残基等のCDR3構造特徴を共有する、共通したH及びLのV領域遺伝子セグメントの使用から生じる著しく類似したBCRを有する。したがって、以前に評価されていたよりも、より著しい程度の全BCRの構造制限、及びより高頻度の受容体共有化が患者間に存在する。このデータは、B−CLL細胞のかなりの割合がその発生のいくつかの時点で抗原エピトープの限定されたセットにより選択されたか、及び/又はこれらは、限定されたIgのV領域多様性を有する別個のB細胞亜集団に由来するかのいずれかを暗示する。これらの共有化されたステレオタイプなIg分子は、抗原同定に対して価値あるプローブであり、且つ交差反応イディオタイプ療法に対して重要な標的であり得る。セットII、セットIV、セットV、セットVI及びセットVIIIはメスマー(Messmer)他(2004年)において記載され、これらはそれぞれ、セットIV、セットI、セットIII、セットV及びセットIIと命名されている。
慢性リンパ性白血病(B−CLL)において増大したBリンパ球クローンは、低いレベルの表面膜Ig、すなわちB細胞抗原受容体(BCR)を発現する。このIgの遺伝学は、Ig可変(V)領域に突然変異を有さないか又は少量の突然変異を有するクローンを有する患者は、かなりの数のIgV突然変異を有する患者よりも著しく悪い結果を示すことから、臨床的関連性を有する(ダムリ(Damle)他、1999年;ハムリン(Hamblin)他、1999年)。この関連性の基礎を成す生物学は不明瞭である。
IgV遺伝子シーケンス
VHDJH及びVLJL配列を、すでに記載した方法(フェイス他、1998年;ジオット他、2004年)により決定した。
本発明者等のコレクション(n=255)からのB−CLLのIgH鎖Vアミノ酸配列と、公共のデータベース(n=197)とを、ヌクレオチド及びタンパク質データベースの両方のBLAST検索にかけて、類似した配列を同定した。類似した再配列したVHDJHの「セット」を定義するのに使用された規準は、A)同じVH、D及びJH生殖細胞系列遺伝子の使用、B)同じDセグメントのリーディングフレーム及びVH+又は−1コドンに関連する位置の使用、及びC)60%以上の同一性を有するHCDR3内でのアミノ酸類似性である。さらに、全てのB−CLLIgHタンパク質配列をアライメントし、ClustalWアライメントアルゴリズムを使用してクラスタ化した。密にクラスタ化している配列を、視覚により類似性を調べた。これらの検索の全ては、完全長VHDJHを使用し、このようなものは同じVH遺伝子を使用する配列に重み付けした。類似したHCDR3を有するが、異なるVH遺伝子を有する配列を同定するために、さまざまなセットからのCDR3モチーフを使用して公共のデータベースで、ProteinInfo検索エンジン(http://prowl.rockefeller.edu/)を使用して検索した。セットVの成員に対する規準を改変して、同じIgVHクランの成員であった異なるIgVH遺伝子の使用を可能にする一方、再配列されたVLJLに対する規準は保持した。同じ特異的IgVL遺伝子及び85%以上のLCDR3同一性の使用が、1つのセット内の再配列された随伴性(companion)のVLJLの包含に必要であった。
非常に制限されたVHDJHセグメント及び共有化されたHCDR3コンフィギュレーションを有するB−CLL患者の亜集団の同定
本発明者等のデータベース中の各B−CLL由来のVHDJH配列を、本発明者等のコレクション(n=255)中の全てのB−CLL配列、並びに公共のIgV遺伝子データベース(n=197)中の全てのB−CLL配列と、ヌクレオチド及びタンパク質配列BLASTを使用して比較した。さらに、全ての可能なB−CLLH鎖V領域配列を、ClustalW法を用いて、すなわち、一緒にクラスタ化された配列をHCDR3配列類似性に関してさらに解析して、系統学的にグループ化した。これらのスクリーニング法により、同一なD(同定可能な場合)及びJHセグメントの使用、Dセグメントリーディングフレーム、IgVHに対して類似したDセグメント位置、及びHCDR3長、並びに著しい(60%以上)アミノ酸配列同一性により生じた、同じIgVHから成る配列のセット(表1)が同定された。
5セットの共有化VHDJHに対応するVLJL配列は、本発明者等のB−CLLケースのほとんどに、及び公共のデータベースにおいて同定されたもののいくつかに関して利用可能であった。注目すべきことに、利用可能なIgVLはセット内で高度に保存されており、対応するJLは非常に制限されている(表1及び図2)。利用可能なL鎖を有する8つのセットのうちの6つが、κアイソタイプを発現した。
各セット内のIgVH配列のほとんどは、平均突然変異レベルが3.0%であったセットIIを除いて、最も類似した生殖細胞系列遺伝子から2.0%未満異なった。とりわけ、通常の2%閾値を使用して「突然変異した」と見なされる、これらの配列中の推定されるタンパク質構造は、生殖細胞系列とは比較的低いレベルで異なった。セットII(CLLのID47、図2)からのただ1つの配列は、その生殖細胞系列相対物とは5%より多く異なった。各セット内の対応するIgVLは、低いレベルの突然変異を示し、いくつかの場合において、VLは2.0%より低い違いを示した一方、VHは生殖細胞系列配列とは2%以上の差を有した(表1及び図2)。
本発明者等は、H及びLのCDR3を含む残基、特にこれらのVH−D及びD−JH接合部の化学的、構造的又は機能的特性における傾向を同定した。例えば、これらのセットのHCDR3内のDセグメントは、正常な細胞(ゼムリン(Zemlin)他、2003年)及びB−CLL細胞(フェイス他、1999年)におけるものよりもより頻繁に疎水性の停止リーディングフレーム内で読み取られた。セットVIにおける全てのケースに関して、D6−19セグメントがタンパク質を生成しない(non-productive)リーディングフレーム内で読み取られる。しかし、末端IgVH配列と重なる領域内に位置する生殖細胞系列の停止コドンはトリミングされており、それにより、JH4セグメントとのタンパク質生成可能な(productive)再配列を可能にした(図8)。
ステレオタイプなセットの各成員に関する推定されるVHDJH及びVLJLタンパク質配列を、図2及び図3に提示する。セットのほとんどの成員が、主に非突然変異形態において、同じD及びJHセグメントに付随する同じIgVHを使用するため、及び、これらの再配列は事実上、常に結合したJLにおいて制限されている同一のIgVLと対を成すため、各セットの全BCRの一次構造の特徴は著しく類似している。さらに、独立したセットの成員のHCDR1、HCDR2、LCDR1及びLCDR2のアミノ酸配列は、同一でない場合には極めて類似している(例えば、セットIV、セットV、セットVIII及びセットVIのサブセット)。セットIIにおいて、いくつかのアミノ酸の違いが、体細胞突然変異に応じてこれらの領域内に存在する。
Claims (116)
- 抗体軽鎖(L鎖)遺伝子と抗体重鎖(H鎖)遺伝子との結合体(a combination)である、単離且つ精製された製剤であって、
前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子のファミリー成員は、VH4−39/D6−13/JH5/VLκO12/2/JLκ1/κ2(セットI)、VH4−34/D5−5/JH6/VLκA17/JLκ1/κ2(セットII)、VH3−21/JH6/VLλ3h/JLλ3(セットIII)、VH1−69/D3−16/JH3/VLκA27/JLκ1/κ4(セットIV)、VH1−69/D3−10/JH6/VLλ1c/JLλ1(セットV)、VH1−02/D6−19/JH4/VLκO12/2/JLκ1/κ2(セットVIa)、VH1−03/D6−19/JH4/VLκO12/2/JLκ1/κ2(セットVIb)、VH1−18/D6−19/JH4/VLκO12/2/JLκ1(セットVIc)、VH1−46/D6−19/JH4(セットVId)、VH5−51/D6−19/JH4/VLκO12/2/JLκ2(セットVIe)、VH1−69/D3−3/JH4/VLκA19/JLκ4(セットVII)、及びVH1−69/D2−2/JH6/VLκL6/2/JLκ3(セットVIII)から成る群より選択される、
抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子との結合体である、製剤。 - 前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子の前記ファミリー成員は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子の前記ファミリー成員は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子の前記ファミリー成員は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子の前記ファミリー成員は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体遺伝子は単鎖遺伝子である、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体遺伝子はベクター上に存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ベクターはクローニングベクターである、請求項7に記載の製剤。
- 前記ベクターは発現ベクターである、請求項7に記載の製剤。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子を含むベクターを含む、培養細胞。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項10に記載の培養細胞。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項10に記載の培養細胞。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項10に記載の培養細胞。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項10に記載の培養細胞。
- 前記培養細胞は、前記抗体遺伝子によりコードされる抗体を発現する、請求項10に記載の培養細胞。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる、単離且つ精製された抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項16に記載の抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項16に記載の抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項16に記載の抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項16に記載の抗体。
- ハイブリドーマに由来する、請求項16に記載の抗体。
- クローン抗体遺伝子に由来する、請求項16に記載の抗体。
- Fab、Fab2又はFvから基本的に成る、請求項16に記載の抗体。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合する、抗イディオタイプ抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- マウス抗体である、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- ヒト抗体である、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- ヒト化抗体である、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体の結合部位と、別のB細胞抗原に結合する結合部位とを含む、二重特異性抗体。
- 前記B細胞抗原はシグナル伝達抗原である、請求項32に記載の二重特異性抗体。
- 前記B細胞抗原は表面抗原である、請求項32に記載の二重特異性抗体。
- 前記B細胞抗原は細胞内抗原である、請求項32に記載の二重特異性抗体。
- 請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体の2つ以上の混合物。
- 請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体の少なくとも1つを医薬上許容可能な賦形剤中に含む、医薬組成物。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合するペプチド抗原。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 請求項38に記載のペプチド抗原の2つ以上の混合物。
- 請求項38に記載のペプチド抗原の少なくとも1つを医薬上許容可能な賦形剤中に含む、医薬組成物。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合するアプタマー。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項45に記載のアプタマー。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項45に記載のアプタマー。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項45に記載のアプタマー。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項45に記載のアプタマー。
- 請求項45に記載のアプタマーの2つ以上の混合物。
- 請求項45に記載のアプタマーの少なくとも1つを医薬上許容可能な賦形剤中に含む、医薬組成物。
- 細胞毒をさらに含む、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 細胞毒をさらに含む、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 細胞特をさらに含む、請求項45に記載のアプタマー。
- 前記細胞毒は放射性部分である、請求項52〜54のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマー。
- 前記細胞毒はリシンである、請求項52〜54のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマー。
- 前記細胞毒は化学療法薬である、請求項52〜54のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマー。
- 検出可能部分をさらに含む、請求項24に記載の抗イディオタイプ抗体。
- 検出可能部分をさらに含む、請求項38に記載のペプチド抗原。
- 検出可能部分をさらに含む、請求項45に記載のアプタマー。
- 前記検出可能部分は蛍光体である、請求項58〜60のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマー。
- 前記検出可能部分は酵素である、請求項58〜60のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマー。
- 第一の結合部位と第二の結合部位とを少なくとも含む多量体分子であって、前記第一の結合部位は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合し、前記第二の結合部位は、(a)前記第一の結合部位と同じ抗体の抗原結合領域、又は(b)別のB細胞抗原のいずれかに結合する、多量体分子。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項63に記載の多量体分子。
- 5つより多い結合部位を含む、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位の全ては、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合する、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位の全ては同じエピトープに結合する、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位の全ては抗体結合部位である、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位の全てはペプチド抗原である、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位の全てはアプタマーである、請求項63に記載の多量体分子。
- 前記結合部位は、抗原結合部位、ペプチド抗原及びアプタマーから成る群より選択される少なくとも2つの結合部位の混合物である、請求項63に記載の多量体分子。
- 請求項63に記載の多量体分子を医薬上許容可能な賦形剤中に含む、組成物。
- 請求項16に記載の抗体を生産するハイブリドーマ。
- 請求項24に記載の抗体を生産するハイブリドーマ。
- 抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子との結合体である、単離且つ精製された製剤であって、
前記抗体軽鎖遺伝子及び前記抗体重鎖遺伝子の遺伝子ファミリー成員は2体以上の患者のB細胞内に存在し、ここで、該B細胞の抗体鎖はまた同じアイソタイプのJH、D及びJL領域を共有し、該B細胞は前記患者内においてリンパ球増殖性であるか、又は前記患者は該B細胞を伴なう自己免疫疾患を有する、
抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子との結合体である、製剤。 - 前記患者はB細胞慢性リンパ性白血病を有する、請求項78に記載の製剤。
- 前記患者は前記B細胞を伴なう障害を有し、該障害は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、骨髄腫、抗体介在性神経学的障害を伴なう単クローン性免疫グロブリン血症、重大さが不明な単クローン性免疫グロブリン血症、及び重大さが未決定な単クローン性リンパ球増加症から成る群より選択される、請求項78に記載の単離且つ精製された製剤。
- 前記患者は、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、I型真性糖尿病、自己免疫性末梢神経障害及び自己免疫性溶血性貧血のいずれかを有する、請求項78に記載の単離且つ精製された製剤。
- (a)B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)を有する患者が、イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有するかを決定する方法、又は
(b)イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有する患者におけるB−CLLの治療の進行を追う方法であって、
前記B−CLL細胞上の前記B細胞受容体が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプを有するかを決定することを含む、方法。 - 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記抗体遺伝子は、セットII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIIから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記抗体遺伝子は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe及びセットVIIから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
- セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプを有するB細胞受容体を有する前記細胞が定量化される、請求項82に記載の方法。
- 前記決定する過程は、前記抗体遺伝子又はmRNAのイディオタイプ決定領域を増幅すること、及び、増幅された領域が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIの抗体遺伝子から増幅されるかを評価することを含む、請求項82に記載の方法。
- 前記評価する過程は、前記増幅された領域をシーケンスすることを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記評価する過程は、前記増幅された領域が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの同等な領域とハイブリダイズするかを評価することを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記決定する過程は、前記患者が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプを有する循環抗体を有するかを評価することを含む、請求項82に記載の方法。
- 前記評価する過程は、前記患者が、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプに特異的な結合薬剤に結合する抗体を有するかを評価することにより実行される、請求項91に記載の方法。
- 前記結合薬剤は、抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原又はアプタマーである、請求項92に記載の方法。
- 前記結合薬剤は、検出可能部分をさらに含む、請求項93に記載の方法。
- 前記評価する過程は、セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIから成る群より選択される抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合する薬剤であって、検出可能部分をさらに含む剤と、前記患者のリンパ球とを共に混合すること、及び
次いで、前記薬剤に結合するリンパ球が存在するかを決定すること
により実行される、請求項82に記載の方法。 - 前記薬剤は、抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原及びアプタマーから成る群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記決定する過程は、コールターカウンター又はフローサイトメーターを利用する、請求項95に記載の方法。
- 前記患者は前白血病である、請求項82に記載の方法。
- 前記患者は初期白血病状態にある、請求項82に記載の方法。
- 前記患者は明らかな白血病状態にある、請求項82に記載の方法。
- 前記患者の血液に由来するB−CLL細胞が評価される、請求項82に記載の方法。
- 骨髄、脾臓及び/又はリンパ節に由来するB−CLL細胞が評価される、請求項82に記載の方法。
- (a)B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)を有する患者が、イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有するかを決定する方法、又は
(b)イディオタイプ特異的B細胞受容体を有するB−CLL細胞を消失させることを対象とする治療の影響を受けやすいB−CLLの形態を有する患者におけるB−CLLの治療の進行を追う方法であって、
前記B−CLL細胞上の前記B細胞受容体が、請求項78に記載の抗体遺伝子の規準を満たす抗体遺伝子によりコードされるイディオタイプを有するかを決定することを含む、方法。 - セットI、セットII、セットIII、セットIV、セットV、セットVIa、セットVIb、セットVIc、セットVId、セットVIe、セットVII又はセットVIIIからの抗体遺伝子を含むB細胞により引き起こされるB−CLLを有する患者を治療する方法であって、該患者に、前記抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合する薬剤を投与することを含む、治療する方法。
- 前記剤は、抗イディオタイプ抗体、ペプチド抗原及びアプタマーから成る群より選択される、請求項104に記載の治療する方法。
- 前記薬剤は細胞毒をさらに含む、請求項104に記載の治療する方法。
- 前記薬剤は、前記抗体遺伝子によりコードされる1つより多い抗体に結合する、請求項104に記載の治療する方法。
- 前記1つより多い抗体のそれぞれは、同じ抗原結合領域を含む、請求項107に記載の治療する方法。
- 前記1つより多い抗体は、少なくとも2つの異なる抗原結合領域を含む、請求項107に記載の治療する方法。
- B−CLLセットを同定する方法であって、B−CLL細胞上に存在する抗体遺伝子のVH、D、JH、VL及びJLクラスを同定することを含み、ここで、同じクラスは全て1体より多いB−CLL患者に存在する、方法。
- 前記抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原性部位に結合する薬剤を同定することをさらに含む、請求項110に記載の方法。
- 前記薬剤は、前記抗体遺伝子によりコードされる前記抗体の前記抗原性部位に結合する抗イディオタイプ抗体を含む、請求項111に記載の方法。
- 前記薬剤は、前記抗体遺伝子によりコードされる前記抗体の前記抗原性部位に結合するペプチド抗原を含む、請求項111に記載の方法。
- 前記薬剤は、前記抗体遺伝子によりコードされる前記抗体の前記抗原性部位に結合するアプタマーを含む、請求項111に記載の方法。
- 請求項78に記載の抗体遺伝子の前記規準を満たす抗体遺伝子を含むB細胞により引き起こされるB−CLLを有する患者を治療する方法であって、該患者に、前記抗体遺伝子によりコードされる抗体の抗原結合領域に結合する薬剤を投与することを含む、方法。
- 患者が、1つのセットに属するB−CLLを有するかを決定する方法であって、
該患者のB−CLL細胞上に存在するB細胞受容体の抗体遺伝子のVH、D、JH、VL及びJL領域の配列を決定すること、
これらの領域を有するIg生殖細胞系列遺伝子、又はこれらの配列を有する最も近い遺伝子を同定すること、及び
これらの同定された生殖細胞系列遺伝子を、他の複数のB−CLL患者からの生殖細胞系列遺伝子のデータベースと比較すること
を含み、B−CLL患者からの該データベース中で、該同定された生殖細胞系列遺伝子の全てを同定することは、該患者が1つのセットに属するB−CLLを有することを示す、方法。
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