JP2007528702A - 胎盤組織から由来最多分娩後細胞、及びそれらを作成し使用する方法。 - Google Patents
胎盤組織から由来最多分娩後細胞、及びそれらを作成し使用する方法。 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2003年6月27日に出願された米国仮出願番号第60/483,264号に対して優先権を主張しており、この全体の内容はこの参照によって本明細書に組み込まれる。他の関連出願は、以下の同一出願人による同時係属出願:2004年6月25日に出願された米国特許番号第[ETH−5073 NP1]号、2004年6月25日に出願された米国特許番号第[ETH−5073 NP3]号、2004年6月25日に出願された米国特許番号第[ETH−5073 NP4]号、2004年6月25日に出願された米国特許番号[ETH−5073 NP5]号、2004年6月25日に出願された米国特許番号[ETH−5073 NP7]号、2004年6月25日に出願された米国特許番号[ETH−5073 NP8]号、及び2004年3月24日に出願された米国仮出願番号第60/555,908号を含み、これらそれぞれの全体の内容はこの参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳類の細胞生物学と細胞培養の分野に関するものである。特に、本発明は複数の系譜に分化する能力を有する分娩後胎盤組織に由来した培養細胞と、胎盤組織由来細胞を調整する方法とその利用に関するものである。
(b)フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ、及び酸化低密度リポタンパク質受容体の少なくとも1つの産生の欠如、
(c)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
(d)フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、及びHLA−DP、DQ、DRの少なくとも1つの産生の欠如、
(e)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C−タイプレクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化低密度リポタンパク質受容体1、プロテインキナーゼCゼータ、クローンIMGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌で下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113の少なくとも1つに対して増加した発現、
(f)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンαB、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNAcDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、インスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つに対して減少した発現、
(g)単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つの分泌、
(h)ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の少なくとも1つの分泌の欠如、
(i)培養において、少なくとも40継代を経る能力、
を有するものである。
本明細書と請求項で使用される様々な用語は、以下に説明するとおりに定義される。
することができる)の中とする、(4)「低能性」−多分化能幹細胞よりも限定的な細胞系譜のサブセットとなることができる、(5)「単能性」−単細胞系譜(例えば精子形成幹細胞)になることができるとして発達の可能性により分類される。
ANG2(またはAng2)は、アンジオポエチン2、
APCは、抗原提示細胞、
BDNFは、脳由来神経栄養因子、
bFGFは、塩基性線維芽細胞増殖因子、
bid(BID)は、「1日2回」、
BSPは、骨シアロ蛋白質、
CK18は、サイトケラチン18、
CXCリガンド3は、ケモカイン受容体リガンド3、
DAPIは、4’−6−ジアミジノ−2−フェニルインドール−2HCl、
DMEMは、ダルベッコ変法イーグル培地、
DMEM:lg(またはDMEM:Lg、DMEM:LG)は、DMEMと低グルコース、
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸、
EGF(またはE)は、上皮細胞増殖因子、
EPOは、エリスロポエチン、
FACSは、蛍光活性細胞分類
FBSは、ウシ胎仔血清、
FGF(またはF)は、線維芽細胞増殖因子、
GCP−2は、顆粒球走化性蛋白質−2、
GDF−5は、増殖および分化因子5、
GFAPは、グリア線維酸性蛋白質、
HB−EGFは、ヘパリン−結合上皮成長因子、
HCAECは、ヒト冠動脈内皮細胞、
HGFは、肝細胞増殖因子、
hMSCは、ヒト間葉系幹細胞、
HNF−1αは、肝細胞特異的転写因子、
HUVECは、ヒト臍静脈内皮細胞、
I309はケモカインであって、前記CCR8受容体に対するリガンドであり、TH2型T細胞の化学親和性の原因である、
IGFは、インスリン様増殖因子、
IL−6は、インターロイキン−6、
IL−8は、インターロイキン8、
K19は、ケラチン19、
K8は、ケラチン8、
KGFは、ケラチノサイト増殖因子、
MCP−1は、単球走化性タンパク質1、
MDCは、マクロファージ由来ケモカイン、
MIP1アルファ(α)は、マクロファージ炎症性タンパク質1α、
MIP1ベータ(β)は、マクロファージ炎症性タンパク質1β、
MMPは、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、
MSCは、間葉系幹細胞、
NHDFは、正常ヒト皮膚線維芽細胞、
NPEは、神経前駆細胞増殖培地、
OxLDLRは、酸化低密度リポタンパク質受容体、
PBMCは、末梢血単核球、
PBSは、リン酸緩衝生理食塩水、
PDCは、胎盤由来細胞、
PDGFbbは、血小板由来増殖因子、
PDGFr−アルファ(α)は、血小板由来増殖因子受容体α、
PD−L2は、プログラム死リガンド2、
PEは、フィコエリトイン、
POは、「経口」、
PPDCは、分娩後由来細胞、
Rantes(またはRANTES)は、活性化を調節された、発現および分泌された正常T細胞、
rbは、ウサギ、
rhは組み換え、
SCは、皮下、
SCIDは、重度複合免疫不全、
SDF−1アルファ(α)は、間質由来因子1α、
SHHは、ソニック・ヘッジホッグ、
SMAは、平滑筋アクチン、
SOPは、標準操作手順書、
TARCは、胸腺および活性化制御ケモカイン、
TCPは、組織培養プラスチック、
TGFベータ(β)2は、トランスフォーミング増殖因子β2、
TGFベータ(β)−3は、トランスフォーミング増殖因子β−3、
TIMP1は、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1、
TPOは、トロンボポエチン、
TuJ1は、BIIIチューブリン、
UDCは、臍帯由来細胞、
VEGFは、血管内皮細胞増殖因子、
vWFは、フォン・ウィルブランド因子、
アルファ(α)FPは、αフェトプロテインである。
様々な特許及び他の刊行物は、本明細書全体に引用され、これらの全体はこの参考により本明細書に組み込まれている。
ここで説明された方法によれば、哺乳類の胎盤は、満期産または早期産のいずれかの終結点のその直後、例えば出産後の娩出後に回復される。胎盤組織は、経膣的、または他の方法、例えば帝王切開を用いるかによらず、完了した妊娠から満期または満期前のすべてから得られる可能性がある。前記胎盤組織は前記出産施設から実験室に、フラスコ、ビーカー、培養皿、またはバッグなどの無菌容器で輸送されてもよい。前記容器は、これだけに限らないが、例えばダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの塩溶液を含む溶媒または培地、またはウィスコンシン大学溶液またはペルフルオロ化合物溶液など、移植に使用される臓器の輸送に使用するすべての溶液を有してもよい。これだけに限らないが、ペニシリン、ストレプトマイシン、アンフォテリシンB、ゲンタマイシン、ナイスタチンなど、1つ若しくはそれ以上の抗生物質および/または抗真菌剤が培地または緩衝液に追加されてもよい。前記分娩後組織は、ヘパリン含有溶液などの抗凝固溶液で洗い流してもよい。PDCsの抽出前に約4〜10℃で前記組織を保持することが好ましい。前記組織はPDCsの抽出前に凍結されないことがさらに好ましい。
PDCsは、例えば増殖特性(例えば、集団倍加能力、倍加時間、老化までの継代)、核型分析(例えば、母性または新生児の細胞系譜)、フローサイトメトリー(例えば、FACS分析)、免疫組織化学および/または免疫細胞化学(例えば、これだけに限らないが、ビメチン、デスミン、α−平滑筋アクチン、サイトケラチン18、フォン・ウィルブランド因子、CD34、GROα、GCP−2、酸化低密度リポタンパク質受容体1、NOGO−Aを含むエピトープの検出)、遺伝子発現特性(例えば、遺伝子チップアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応(例えば、逆転写酵素PCR、リアルタイムPCR、従来のPCR))、タンパク質配列、タンパク質の分泌(例えば、血漿凝固アッセイまたはPDCs条件培地の分析により、例えば、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)による)、抗体分析(例えばELISA、これだけに限らないが、CD10、CD13、CD31、CD34、CD44、CD45、CD73、CD80、CD86、CD90、CD117、CD141、CD178、血小板由来増殖因子受容体α(PDGFr−α)、HLAクラスI抗原(HLA−A、HLA−B、HLA−C)、HLAクラスII抗原(HLA−DP、HLA−DQ、HLA−DR)、B7−H2、PD−L2を含む細胞表面マーカーの抗体染色)、混合リンパ球反応(例えば、同種末梢血単球細胞(PBMCs)、同種間リンパ球(例えば、未処理CD4+T細胞)の刺激の指標として)、若しくは本分野で既知の他の方法で特徴付けられてもよい。
(a)組織因子、ビメンチン、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、及びアルファ−平滑筋アクチンの少なくとも1つの産生、
(b)フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ、及び酸化型低密度リポタンパク質受容体の少なくとも1つの産生の欠如、
(c)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
(d)フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHL−DP、DQ、DRの少なくとも1つの産生の欠如、
(e)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C型レクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化型低密度リポタンパク質受容体1、タンパク質キナーゼCゼータ、クローンIMAGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌において下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113の少なくとも1つに対して増加した発現、
(f)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス(short stature homeobox)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンα(アルファ)B、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α(アルファ)、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα(アルファ)1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ(ベータ)8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα(アルファ)7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、及びインスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つに対して減少した発現、
(g)単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つの分泌、
(h)ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の少なくとも1つの分泌の欠如、
(i)培養において、少なくとも40継代を経る能力、
の少なくとも1つを有するものである。
PDCsは、分化誘導性細胞培養条件にそれらを曝すことによって、軟骨形成系譜への分化を誘導される。いくつかの実施形態において、PDCsは、例えばPDCsを、例えばアスコルビン酸あり或いはなしで、GDF−5或いはトランスフォーミング増殖因子ベータ3(TGF−ベータ3)の1若しくはそれ以上などの特異的外因性成長因子(例えば、培養において)に接触することによって、軟骨系譜への分化を誘導される。
PDCsは、分化誘導性細胞培養条件にそれらを曝すことによって、脂肪生成系譜への分化を誘導される。いくつかの実施形態において、PDCsは、脂肪生成系譜への分化を誘導するための規定培養液において培養される。脂肪生成培養液の例としては、これに限定されるものではないが、グルココルチコイド(例えば、デキサメタゾン、インドメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン)、インスリン、cAMPの細胞内レベルを上昇する化合物(例えば、ジブチリル−cAMP、8−CPT−cAMP(8−(4)クロロフェニルチオ)−アデノシン,3’,5’環状モノリン酸)、8−ブロモ−cAMP、ジオクタノイル−cAMP、フォルスコリン)及び/若しくはcAMPの分解を阻害する化合物(例えば、イソブチルメチルキサンチン(IBMX)、メチルイソブチルキサンチン、チオフィリン、カフェイン、インドメタシンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤)、及び血清などを含む。
PDCは、分化誘導性細胞培養条件にそれらを曝すことによって、骨芽形成系譜表現型への分化を誘導される。いくつかの実施形態において、PDCsは、これに限定されるものではないが、約10マイクロモル〜約50マイクロモルのアスコルビン酸リン酸塩(例えば、アスコルビン酸−2−リン酸)、及び約10ナノモル〜約10ミリモルのベータ−グリセロリン酸との組み合わせにおける約10−7モル〜約10−9モルのデキサメタゾンを含有する培養液(例えば、DMEM−低グルコース)などの骨芽形成培養液いおいて培養される。前記培養液は、好ましくは、血清(例えば、ウシ血清、ウマ血清)を含む。骨芽形成培養液は、1若しくはそれ以上の抗生物質/抗真菌薬も有するものである。前記骨芽形成培養液は、好ましくは、トランスフォーミング増殖因子−ベータ(例えば、TGF−ベータ1)、及び/若しくは骨形成タンパク質(例えば、BMP−2、BMP−4、或いはそれらの組み合わせ、最も好ましくはBMP−4)を添加されている。
PDCは、分化誘導性細胞培養条件にそれらを曝すことによって、神経系譜表現型への分化を誘導される。これは、本分野では既知である1若しくはそれ以上の方法によって達成される。例えば、実施例としてここに記載されたように、PDCsは、ブチル化ヒドロキサニゾール、塩化カリウム、インスリン、フォルスコリン、バルプロ酸、及びヒドロコルチゾンを含有する無血清DMEM/F12組成物などの神経原性培養液において培養される。
PDCsは、外胚葉、内胚葉、或いは中胚葉系譜への分化を誘導される。本発明のPDCsから発生した分化細胞を特徴付ける方法には、これだけに限らないが、組織学的、形態学的、生化学的、及び免疫組織化学的方法を含み、または前記分化細胞によって分泌された因子を同定することによって、或いは前記分化PDCsの誘導性質によって、遺伝的または分子的に細胞表面マーカーを用いることを含む。
PDCsの遺伝子工学
本発明の細胞は、これだけに限らないが、例えばレトロウイルスベクターまたはアデノ関連ウイルスベクターなどの組み込み型ウイルスベクター、例えばパピローマウイルスベクター、SV40ベクター、アデノウイルスベクターなどの非組み込み型複製ベクター、または複製欠陥ウイルスベクターなどを含む様々なベクターのいずれかを利用して、治療用タンパク質を発現するように設計される。細胞にDNAを導入する他の方法には、リポソーム、電気穿孔法、粒子ガムの利用を含み、または直接DNA注入法によってもなされる。
へとクローニングおよび増殖されうるfoci(病巣)を形成するように増殖させることができる。
PDCsによる成長因子の分泌は、in vitro或いはinvivoで第2の細胞タイプに対する栄養補助を提供する。PDCsは、細胞の実質的に均一な集団において、例えば、インターロイキン8(IL8)、組織因子、幹細胞増殖因子(HGF)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン−結合上皮細胞増殖因子(HB−EGF)、間質由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1a)、単球化学誘引物質(MCP−1)、Rnates(活性を制御された、発現及び分泌された正常T細胞)、胸腺及び活性化調節ケモカイン(TARC)、エオタキシン、NGF、NT−3、IL−7、IL−1.SCF、AMPS、或いはシステイン−Cを分泌し、それらは化学的な規定培養液における細胞のex vivo培養を含む様々な技術によって増強され得る。
本発明の別の実施形態は、未分化PDCsからの、或いは所定の系譜への分化を刺激する条件下でインキュベートされたPDCsからの条件培養液を産生するためのPDCsの使用を特徴とする。そのような条件培養液は、例えば幹細胞や前駆細胞などの細胞のin vitro或いはex vivo培養における使用、或いは移植された細胞(例えば、PDCsの均一或いは不均一な集団)を支持するためのin vivoでの使用も考慮される。
PDCsは、共培養で他の細胞タイプの生存、増殖、及び分化を支持する能力を有する。従って、別の実施例では、PDCsは、他の細胞に対して栄養支持を提供するために、in vitroで共培養される。共培養では、前記PDCsと望みの他の細胞が、前記2つの細胞タイプが接触している条件で共培養されることが望ましい。これは、例えば、培地または適当な培養基質での細胞の不均一な集団として、前記細胞を播種することにより達成される。代わりに、前記PDCsは、まずコンフルエントまで増殖され、培養で第2の望みの細胞タイプの基質として利用される。この後者の実施形態では、前記細胞は、さらに膜または同様の装置によって、物理的に分離されてもよく、前記共培養期間後、前記他の細胞タイプが除去、別に使用されてもよい。他の細胞タイプの増殖と分化を促す共培養においてPDCsを使用することで、研究及び臨床/治療分野における適用性を見出すことができる。例えば、PDCsの共培養は、例えば、基礎的な研究目的または薬物スクリーニングアッセイにおける使用として、例えば軟組織表現型の細胞培養で、特定表現型の細胞の増殖と分化を促進するために利用される。後者の治療目的の投与で、所定の表現型の細胞のex vivoでの増殖に対して、PDCs共培養が利用されてもよい。例えば、細胞は個体から採取され、PDCsを用いた共培養でex vivoで増殖され、次に個体(自家移植)または別の個体(同系または同種移植)に戻されてもよい。これらの実施形態では、ex vivoでの増殖後、前記PDCsを有する細胞の混合集団は、
治療を必要とする患者に投与される可能性があることは理解されるものである。代わりに、自家移植が適切であるか望ましい状態では、前記共培養された細胞集団は培養で物理的に分離され、前記患者の投与に対する自家細胞の除去を可能としてもよい。
ここに示されたように、PDCsは、身体へ有効的に移植され、ヒトにおける有効性の予測に対して適用される動物モデルにおいて失われた機能を補充することが示された。これらの結果は、本発明の好ましい実施形態を支持し、PDCsは病状、損傷、或いは病気を治療するための細胞療法において使用されるものである。例えば、本発明のPDCsは、病気或いは外傷、或いは組織が正常に発生しなかった結果生じた組織或いは器官の修復或いは置換を必要とする患者を治療するために、或いは身体の特徴を増強するような美容機能を提供するために使用される。身体の標的位置に移植された場合、PDCsは、1若しくはそれ以上の表現型へ分化する、或いは他の細胞タイプへin vivoで栄養支持を提供する、若しくはそれらの方法の両方において有益な影響を発揮するものである。
PDCsの組成物及び、例えば薬学的組成物を含む関連産物(例えば、細胞外マトリックス、溶解液、細胞溶解液、条件培地)は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の組成物には、これだけに限られるものではないが、例えば、成長因子、分化誘導因子、カスパーゼ阻害剤などの細胞生存因子、p38キナーゼ阻害剤などの抗炎症性因子、或いはVEGFまたはbFGFなどの血管新生因子などの1若しくはそれ以上の生理活性因子を含んでもよい。生理活性因子のいくつかの例には、PDGF−bb、EGF、FGF、IGF、及びLIFを含む。いくつかの実施形態では、未分化または分化誘導PDCsは、前記生理活性因子と接触して培養される。いくつかの実施形態では、未分化PDCsは、前記生理活性因子と接触した時点でまだ未分化である。他の実施形態では、生理活性因子は、前記PDCsの分化を誘導する。
本発明の治療法は、それを必要とする患者へのPDCsの移植に関するものである。本発明の細胞は、治療が必要な部位又は前記部位の「ホーム」に送達されてもよい。
限定しない実施形態において、本発明の細胞を有する製剤は、新規組織の産生が望ましい部位に直接投与するために調整される。例えば、これに限定されないが、本発明の細胞は、注入用にヒドロゲル溶液に懸濁されてもよい。本発明で使用されるのに適切なヒドロゲルの例には、RAD16などの自己集合性ペプチドを含む。或いは、前記細胞を含むヒドロゲル溶液は、例えば鋳型などに固めることができ、移植前にそこに分散される細胞を有する基質を形成してもよい。または前記基質が固まった際、前記細胞が移植前に有糸分裂により増殖されるように、前記細胞組成物は培養されてもよい。前記ヒドロゲルは、共有、イオン、または水素結合を介して交差結合され、水分子を包括してゲルを形成する三次元開放型格子構造を形成する有機ポリマー(天然型または合成型)である。ヒドロゲルを形成するために用いられる可能性がある物質の例には、アルギン酸とその塩類、ペプチド、ポリホスファジン、ポリアクリル酸塩などの多糖類を含み、イオンにより架橋されるか、ポリエチレン・オキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーなどのポリマーを遮断し、それぞれ温度またはpHにより架橋される。いくつかの実施形態において、本発明のPDCsの支持体は、生物分解性である。
本発明の細胞、或いはそれらの共培養は、3次元フレームワーク或いは足場上に播種され、in vivoで移植され、前記播種された細胞は、前記フレームワークの表面上で増殖し、対象の細胞と連結するようにin vivoで置換組織を形成する。そのようなフレームワークは、組織形成を刺激する、或いは本発明の実施を増強或いは改善する、上述された1若しくはそれ以上の成長因子、細胞、薬剤、或いは他の構成成分との組み合わせで移植され得る。
本発明の細胞を移植するための、或いはそこから産生される生組織の代替物として、組織修復、置換、または増強を必要とする対象に、細胞外マトリックス(ECM)或いはこれらの細胞によって産生される細胞溶解液などのPDCsの構成成分または産生物の投与から利益が生じてもよい。
される。
本発明の細胞及び組織は、薬剤の効果及び細胞毒性、増殖/制御因子、抗炎症薬について、広範な化合物をスクリーニングするためにin vitroで利用される。このため、本発明の細胞、或いは組織培養は、in vitroで維持され、テストされる化合物に曝される。細胞毒性化合物の活性は、培養における細胞を障害または死滅させる能力により測定されうる。これは重要な染色法により容易に評価されうる。増殖/制御因子の効果は、in vitroの生細胞数を分析することにより、例えば、細胞総量及び異なる細胞数により評価される。これは、タイプ特異的な細胞抗原を定義する抗体を利用した免疫細胞化学的方法を利用するなど、標準的な細胞学的及び/若しくは組織学的方法を用いて達成されてもよい。懸濁培養または前述の3次元システムにおける、本発明の細胞に対する様々な薬物の効果は、評価される。
さらなる実施形態において、本発明の細胞は、in vitroで培養され、高収率で生物産物を産生することができる。例えば、そのような細胞は、目的の特定生物産物(例えば、成長因子、制御因子、或いはペプチドホルモン)を自然に産生する、若しくは生物産物を産生するように遺伝的に操作されており、例えば、上述の3次元培養系を用いてクローン技術により増殖することができる。前記細胞が栄養培地に前記生物産物を分泌する場合、前記産物は、ディファレンシャルタンパク質沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、電気泳動、高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的な分離法を利用し、前記使用済みまたは条件培地から容易に単離されうる。「バイオリアクター」は、例えばin vitro3次元培養などの栄養補給を行うための流出法を活用するために利用されうる。
前記PDCs、及び構成成分、さらにそれらの産物は、例えば培養または移植用キットの一部として好都合に利用され得る。従って、本発明は前記PDCsと、基質(例えば、足場)、水和剤(例えば、生理的に適合する食塩水、調整細胞培地)、細胞培養基質(例えば、培養皿、シャーレ、バイアルなど)、細胞培地(液体または粉末形)、抗生物質、ホルモンなどの追加構成成分を含むキットを提供する。前記キットは、そのような成分のいずれかを含むが、好ましくはその意図した使用に必要な全ての構成成分を含む。望ましい場合は、前記キットは、(典型的には凍結保存された)細胞を含み、ここで述べられたように、前記格子に播種される。
本発明のPDCsは、凍結保存され、「細胞バンク」に維持或いは保存される。本発明の細胞の凍結保存は、既知の方法に沿って実行される。例えば、これだけに限らないが、5〜10%のグリセロールを含む或いは含まず、例えば約0.5〜10×106細胞/ミリリットルの密度で、例えばさらに0〜95%のFBS、0〜10%のジメチルスルホキシド(DMSO)を有する培地などの「凍結培地」で細胞が懸濁される。前記凍結保存培地は、これだけに限らないが、メチルセルロースを含む凍結保存剤を有する。前記細胞は次に、制御された割合の冷凍庫に密閉および移動されたガラスまたはプラスチックアンプルに分配される。最適な冷凍率は、経験的に決定されてもよい。例えば、プログラム可能な割合の冷凍庫は、毎分−1〜−10℃の温度で変化させることができる。前記好ましい凍結保存温度は、約−80℃〜約−180℃であり、さらに好ましくは約−90℃〜約−160℃、最も好ましくは約−125〜約−140℃である。凍結保存された細胞は、使用のために解凍する前に、好ましくは液体窒素に移動される。いくつかの実施形態においては、例えば、アンプルが約−90℃に達した後、液体窒素の保存領域に移動される。凍結保存された細胞は、数年間保存されうる。
満期または早期妊娠いずれかの出産で、分娩後胎盤が入手された。細胞は、胎盤組織の5種類のドナーから採取された。1)異なる表現型の細胞に分化する可能性、または2)他の細胞および組織に対して有用な、重大な栄養因子を提供する可能性がある細胞を得る能力について、様々な細胞単離法が検討された。
胎盤からの組織の単離:胎盤組織は国立疾病研究互助組織(National Disease Research Interchange、NDRI、ペンシルバニア州、フィラデルフィア)から入手された。前記組織は正常外科的出産の時に妊娠から入手された。胎盤細胞は、層流フードで無菌的に実行された。血液と壊死組織片を除去するため、前記組織が、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、および0.25マイクログラム/ミリリットルのアンフォテリシン(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)存在下、リン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)で洗浄された。50ミリリットルの培地(DMEM低グルコースまたはDMEM高グルコース、Invitrogen)の存在下、前記組織が細いパルプに切断されるまで、前記組織が150cm2の組織培養皿で機械的に分離された。前記細かく切断された組織は、50ミリリットルの円錐管(1本当たり約5グラムの組織)に移動された。
前記細胞単離プロトコールは、層流フードで無菌的に実行された。血液と壊死組織片を除去するため、前記胎盤組織が抗真菌剤および抗生物質(100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンフォテリシンB、Invitrogen)存在下、リン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)で洗浄された。次に、前記胎盤組織が上線(新生児側)、中線(混合細胞単離の新生児および母体または絨毛領域)、下線(母体側)の3切片に解剖された。
異なる増殖条件を用いたPDCの単離:表1−1に説明された全ての条件において、細胞は、継代0及び1の愛代でよく接着し増殖した。条件5〜8、及び13〜16の細胞は、播種後少なくとも4継代までよく増殖することを示した。
いくつかの細胞培地で、胎盤由来細胞の増殖を支持する能力が評価された。正常(20%)および低(5%)酸素状態での胎盤由来細胞の増殖は、前記MTS比色測定法を用いて3日後に評価された。
継代8(P8)における胎盤由来細胞は、増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州、カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(カタログ#SH30070.03、Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))中、96ウェルのプレート、1×103細胞/ウェルで播種された。8時間後、表2−1で説明されたとおりに前記培地が変化され、細胞は37℃、5% CO2で48時間、正常(20%、v/v)または低(5%、v/v)酸素状態でインキュベートされた。MTSは3時間前記培地(CELLTITER 96 Aqueous一溶液細胞増殖アッセイ、Promega、ウィスコンシン州マディソン)に追加され、前記吸光度は490ナノメーターで測定された(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)。
前記MTSアッセイの標準曲線は、吸光度の上昇と細胞数の上昇の間で線形相関を確立した。得られた吸光度の値は推定細胞数に変換され、前記最初の播種に対する変化(%)が計算された。
米国特許番号第20040005704号公報
通常のL−バリンアイソフォームの代わりにD−バリンを含有する培地が利用され、培養において線維芽細胞様細胞の増殖を選択的に抑制させることが報告された(Hongpaisan、2000; Sordilloら、1988)。臍帯由来細胞がD−バリン含有培地において増殖できるかどうかを決定するために実験を行なった。
ゼラチンでコーティングしたT75フラスコ中、5×103細胞/cm2で胎盤由来細胞(P3)および線維芽細胞(P9)が播種された(Corning、ニューヨーク州コーニング)。24時間後、前記培地が除去され、前記細胞がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Gibco、ニューヨーク州コーニング)で洗い流され、残りの培地を除去した。前記培地が修正増殖培地(D−バリン(特注、Gibco)、15%(v/v)透析ウシ胎児血清(Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco)を用いたDMEM)で置換された。
透析された血清を含む増殖培地に播種された細胞と異なり、D−バリン含有培地に播種される胎盤由来細胞および線維芽細胞は増殖しなかった。線維芽細胞は形態学的に変化し、サイズが増加し、形が変化した。前記細胞のすべてが死滅し、最終的に4週間後、フラスコ表面から剥離した。
本研究の目的は、胎盤由来細胞の凍結保存用に適切な凍結保存培地を決定することであった。
ゼラチンでコーティングされたT75フラスコ中、増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Cat.#SH30070.03、Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))で増殖された分娩後由来細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS;Gibco)で洗浄され、1ミリリットルのトリプシン/EDTA(Gibco)を用いてトリプシン処理された。前記トリプシン処理は10ミリリットルの増殖培地を追加することで停止された。前記細胞は150xgで遠心分離され、上清が除去され、前記細胞ペレットは1ミリリットルの増殖培地に再懸濁された。一定分量の細胞懸濁液60マイクロリットルが除去され、60マイクロリットルのトリパンブルー(Sigma)に追加された。血球計数板を用い、前記生存能力のある細胞数が推定された。前記細胞懸濁液がそれぞれ88×104細胞を含む4等分量に分割された。前記細胞懸濁液が以下の各培地1ミリリットル未満に遠心分離、再懸濁され、Cryovials(Nalgene)に移された。
2.)細胞凍結培地w/DMSO、w/メチルセルロース、血清なし(C6295、Sigma、ミズーリー州セントルイス)
3.)細胞凍結培地、血清なし(C2639、Sigma、ミズーリー州セントルイス)
4.)細胞凍結培地、w/グリセロール(C6039、Sigma、ミズーリー州セントルイス)
前記細胞は、前記製造業者の使用説明書に沿って、「Mr Frosty」冷凍庫を用い、約1℃/分で一晩、−80℃の冷凍庫で冷却した(Nalgene、ニューヨーク州ロチェスター)。細胞のバイアルは、37℃の水浴で急速解凍する前に、2日間液体窒素に移動した。前記細胞は10ミリリットルの増殖培地に追加され、遠心分離された後、以前に前記細胞数と生存度が推定された。細胞は5,000細胞/cm2でゼラチンコーティングしたフラスコ上に播種され、前記細胞が接着および増殖されるか否かを決定した。
凍結乾燥される前記細胞の最初の生存可能性は、トリパンブルー染色で100%と評価された。
単離された幹細胞の他の集団と、胎盤由来細胞の細胞増殖の可能性が比較された。老化に対する細胞増殖のプロセスは、Hayflickの限度として引用される(Hayflick(1974)J.Am.Geriatr.Soc.22:1〜12;Hayflick(1974)Gerontologist 14:37〜45)。
ゼラチンコーティングフラスコ:組織培養プラスチック製フラスコは、室温で20分間、20ミリリットルの2%(w/v)ブタゼラチン(Type B: 225 Bloom;Sigma、ミズーリー州セントルイス)をT75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)に追加することでコーティングされた。前記ゼラチン溶液を除去した後、10ミリリットルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)が追加され、次に吸引された。
胎盤由来細胞の増殖の可能性と他の幹細胞および非幹細胞集団の比較:胎盤由来細胞は、40継代以上増殖し、60日間で細胞収率が>1×1017細胞となった。対照的に、MSCと線維芽細胞はそれぞれ25日未満、60日未満後に老化した。脂肪由来および大網細胞のいずれもほぼ60日間増殖したが、これらの細胞の総細胞収率はそれぞれ4.5×1012および4.24×1013となった。したがって、利用される前記実験条件下、5,000細胞/cm2で播種された場合、PDCsは同じ条件で増殖される他の細胞タイプよりもはるかに増殖した(表5−1)。
Hayflick(1974)J.Am.Geriatr.Soc.22(1):1〜12
細胞療法で利用される細胞系は好ましくは均一であり、汚染細胞タイプはない。細胞療法で利用されるヒト細胞は、正常な染色体数(46)と構造を有する必要がある。均一で非胎盤組織由来の胎盤由来細胞系を同定するため、細胞サンプルの核型が分析された。
男性新生児の分娩後組織のPDCsは、増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド))で培養された。男性新生児(X,Y)の分娩後組織は、新生児由来細胞と母体由来細胞(X,X)を区別できるように選択された。細胞はT25フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)で増殖培地に5,000細胞/平方センチメートルで播種され、約80%コフルエントに増殖された。細胞を含むT25フラスコは、増殖培地で頸部が充填された。サンプルは宅配業者によって臨床細胞遺伝学研究室に配達された(研究室から研究室への推定移動時間は1時間)。染色体分析は、ニュージャージー州ニューヨーク、New Jersey Medical SchoolのCenter for Human & Molecular Geneticsによって実施された。前記染色体は最も可視化される際、中期で細胞が分析された。計数された中期の20個の細胞のうち、5個で正常な均一核型数(2)が分析された。2個の核型が観察された場合、細胞サンプルは均一なものとして特徴付けられた。2個以上の核型が観察された場合、細胞サンプルは不均一なものとして特徴付けられた。不均一な核型数(4)が同定されると、追加中期細胞数が計数、分析された。
染色体分析に送られたすべての細胞サンプルは、正常な形態を示すと解釈された。分析された細胞系13種類のうち3種類は均一な表現型を示し(XXおよびXY)、新生児および母体由来の細胞の存在を示した(表6−1)。組織胎盤−N由来の細胞は、胎盤の新生児側から単離された。継代0では、この細胞系がXYで均一であるように見えた。しかし、継代9では、細胞系が不均一であり(XX/XY)、母体由来細胞でこれまで未検出の細胞の存在を示している。
フローサイトメトリーによる細胞表面タンパク質または「マーカー」の特徴は、細胞系の同定を決定するために利用されうる。発現の一貫性は複数のドナーから、異なる処理と培養条件に曝露された細胞で決定される可能性がある。前記胎盤から由来した分娩後細胞系は(フローサイトメトリーで特徴付けられ)、それによりこれらの細胞系同定するため、プロフィールを提供した。
培地:15%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)を含む増殖培地(DMEM低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド))で細胞が培養された。
胎盤由来細胞の特徴:CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、HLA−A、B、Cの生産で陽性であることが示されたフローサイトメトリーで分析された胎盤由来細胞は、前記IgGコントロールに対する蛍光値が上昇することで示された。これらの細胞はCD31、CD34、CD45、CD117、CD141、HLA−DR、DP、DQの検出可能な生産が陰性であり、前記IgGコントロールと比較可能な蛍光値が示された。陽性曲線の蛍光値の変化が説明された。前記陽性曲線の平均(つまりCD13)と範囲(つまりCD90)はやや変化を示したが、前記曲線は正常に見え、均一な集団であることが確認され、IgGコントロール以上の蛍光値を示した。
Affymetrix GeneChip(登録商標)アレイが使用され、胎盤由来細胞の遺伝子発現プロフィールをヒト骨髄由来の臍帯由来細胞、線維芽細胞、ヒト間質幹細胞、別の細胞系と比較した。この分析では前記分娩後由来細胞の特徴を提供し、これらの細胞に独特の分子マーカーを同定した。
細胞の単離と培養
分娩後組織由来細胞:ヒトの臍帯と胎盤は、患者の同意を得て、正常な満期出産において国立疾病研究互助組織(NDRI、ペンシルバニア州フィラデルフィア)から得られた。例1で説明されたとおり、前記組織が受理され、細胞が単離された。ゼラチンコーティングされた組織培養プラスチックフラスコにおいて、増殖培地(15%(v/v)ウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州ローガン)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド)、0.001%(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州、セントルイス)を用いたダルベッコ変法の基本培地(DMEM低グルコース、Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド))で細胞が培養された。前記培養が標準的な増殖条件でインキュベートされた。
この研究では、14種類の異なる細胞集団が分析された。継代情報、培養基質、培地に沿った細胞は表8−1に掲載された。
前記ヒト胎盤から由来する細胞と他の供給源から由来する細胞の間の遺伝子発現の類似性と違いは、Affymetrix Genechipアレイを用い、それらの遺伝子発現プロフィールを比較することで評価された。同定された6種類の「サイン」遺伝子は、酸化LDL受容体1、インターロイキン−8、レニン、レチキュロン、ケモカイン受容体リガンド3(CXCリガンド3)、顆粒球走化性タンパク質2(GCP−2)であった。これらの「サイン」遺伝子は、胎盤由来細胞で比較的高レベルで発現された。前記マイクロアレイデータの妥当性を確認し、遺伝子とタンパク質との発現で一致/相違を発見するため、また胎盤由来細胞に特異的な識別子を検出するため、一連の信頼できるアッセイを確立するために本分析は実施された。
細胞:胎盤由来細胞(核型分析により同定されるとおり、主に新生児の1種類の分離菌を含む3種類の単離株)、正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF、新生児および成人)が、ゼラチンでコーティングされたT75フラスコの増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(カタログ#SH30070.03;Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータ−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で増殖された。間葉幹細胞(MSC)は、間葉幹細胞の増殖培地一括キット(MSCGM;Cambrex、メリーランド州ウォーカーズビル)で増殖された。
ヒト胎盤由来細胞のcDNA、成人および新生児の線維芽細胞、間葉幹細胞(MSC)について実施された選択された「サイン」遺伝子のリアルタイムPCRの結果は、他の細胞と比べ、前記胎盤由来細胞が高レベルで、酸化LDL受容体およびレニンが発現されたことを示している。リアルタイムPCRから得られたデータは、前記ΔΔCT法によって分析され、対数スケールで表現された。胎盤由来細胞と対照では、CXCリガンド3とGCP−2の発現レベルに有意な差は認められなかった。CXC−リガンド3は非常に低レベルで発現された。GCP−2はヒト成人および新生児の線維芽細胞と同等のレベルで発現された。リアルタイムPCRの結果は従来のPCRで確認された。PCR製品の配列決定は、さらにこれらの観察の妥当性を確認した。表9−1に掲載された従来のPCR CXCリガンド3プライマーを用い、分娩後由来細胞と対照との間でCXCリガンド3の発現レベルに有意な差は認められなかった。
ヒト胎盤組織内に認められる細胞の表現型は、免疫組織化学的に分析された。
組織標本:ヒト胎盤組織が採取され、4%(w/v)パラホルムアルデヒド中、一晩4℃で浸漬固定された。ビメンチン(1:500、Sigma、ミズーリー州セントルイス)、デスミン(1:150、ウサギに対して作成、Sigma、または1:300、マウスに対して作成、Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、α−平滑筋アクチン(SMA;1:400;Sigma)、サイトケラチン18(CK18;1:400;Sigma)、フォン・ウィルブランド因子(vWF;1:200;Sigma)、CD34(ヒトCD34クラスIII;1:100;DAKOCytomation、カリフォルニア州カーピンテリア)のエピトープに対する抗体を用い、免疫組織化学検査が実施された。さらに、抗ヒトGROα−PE(1:100;Becton Dickinson、ニュージャージー州フランクリンレイクス)、抗ヒトGCP−2(1:100;anta Cruz Biotech、カリフォルニア州サンタクルーズ)、抗ヒト酸化LDL受容体1(ox−LDL R1;1:100;Santa Cruz Biotech)、抗ヒトNOGA−A(1:100;Santa Cruz,Biotech)のマーカーが検討された。固定された標本が外科用メスで削られ、エタノールを含むドライアイス浴でOCT包埋化合物(Tissue−Tek OCT;Sakura、カリフォルニア州トランス)内に入れられた。次に標準的な低温保持装置(Leica Microsystems)を用い、冷凍ブロックが切片にされ(厚さ10ミクロン)、染色用ガラススライドに載せられた。
臍帯の特徴:ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、CD34マーカーは、臍帯に認められる細胞のサブセットで表現された(データは示されていない)。特に、vWFとCD34の発現は前記臍帯に含まれる血管に制限された。CD34+細胞は最内の層(内腔側)にあった。ビメンチンの発現は、前記臍帯の基質と血管から認められた。SMAは前記動脈および静脈の基質と外壁に限定されていたが、それ自体は前記血管に含まれなかった。CK18とデスミンは前記血管内のみに観察され、デスミンは前記中間層と外層に限定されていた。
これらの細胞をin vivo移植で誘発する前記免疫学的反応を予測するため、分娩後細胞系はその免疫学的特徴がin vitroで評価された。分娩後由胞系がHLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、CD80、CD86、B7−H2の産生について、フローサイトメトリーによりアッセイされた。これらのタンパク質は抗原提示細胞(APC)により産生され、ナイーブCD4+ T細胞の直接刺激が必要とされる(Abbas & Lichtman,CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY,5th Ed.(2003)Saunders,Philadelphia,p.171)。前記細胞系も、HLA−G(Abbas & Lichtman,CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY,5th Ed.(2003)Saunders,Philadelphia,p.171)、CD 178(Coumans,et.al.,(1999)Journal of Immunological Methods 224,185〜196)、およびPD−L2(Abbas & Lichtman,CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY,5th Ed.(2003)Saunders,Philadelphia,p.171;Brown,et.al.(2003)The Journal of Immunology 170,1257〜1266)の発現がフローサイトメトリーにより分析された。胎盤組織に存在する細胞によるこれらのタンパク質の産生は、子宮内の胎盤組織の免疫に特別の状態を媒介すると考えられる。胎盤由来細胞系がin vivoで免疫反応を誘発する程度を予測するため、前記細胞系は一方の混合リンパ球反応(MLR)で検査される。
細胞培養:2%ゼラチン(Sigma、ミズーリー州セントルイス)でコーティングしたT75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)で、コフルエントまで増殖培地(DMEM低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド))で細胞が培養された。
混合リンパ球反応−胎盤:7種類のヒトボランティア血液ドナーがスクリーニングされ、他の6種類の血液ドナーを用いた混合リンパ球反応において、強固な増殖反応を示す単一の同種ドナーを同定した。このドナーは、前記同種ポジティブコントロールドナーとして選択された。前記残りの6種類の血液ドナーはレシピエントとして選択された。前記同種ポジティブコントロールドナーと胎盤細胞系がマイトマイシンCで処理され、前記6種類の個別同種レシーバーを用いた混合リンパ球反応で培養された。1プレート当たり3種類のレシーバーを用いた2種類の細胞培養プレートを用い、反応は3回行われた(表11−2)。前記平均刺激指数は1.3(プレート2)から3(プレート1)の範囲で、前記同種ドナーのポジティブコントロールは46.25(プレート2)から279(プレート1)の範囲であった(表11−3)。
PDCsから選択された栄養因子の分泌が測定された。血管由来活性(つまり、肝細胞増殖因子(HGF)(Rosen et al.(1997)Ciba Found.Symp.212:215−26)、単球走化性因子1(MCP−1)(Salcedo et al.(2000)Blood 96;34−40)、インターロイキン−8(IL−8)( Li et al.(2003)J.Immunol.170:3369−76)、角化細胞増殖因子(KGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)(Hughes et al.(2004)Ann.Thorac.Surg.77:812−8)、マトリックスメタロプロテアーゼ組織インヒビター1(TIMP1)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来増殖因子(PDGF−bb)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子(HB−EGF)、間質由来因子1α(SDF−1α))、神経栄養性/神経保護活性(脳由来神経栄養因子(BDNF)(Cheng et al.(2003)Dev.Biol.258;319−33)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、トランスフォーミング増殖因子β2(TGFβ2))、またはケモカイン活性(マクロファージ炎症性タンパク質1a(MIP1a)、マクロファージ炎症性タンパク質1β(MIP1b)、単球遊走因子−1α(MCP−1)、Rantes(活性制御、正常T細胞の発現と分泌)、I309、thymus and activation−regulated chemokine(TARC)、Eotaxin、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、IL−8)を有する因子が選択された。
細胞培養:胎盤由来のPDCsおよびヒト新生児包皮由来のヒト線維芽細胞は、ゼラチンコーティングしたT75フラスコで増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(SH30070.03;Hyclone、ユタ州ローガン)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))に培養された。細胞は継代11で凍結保存され、液体窒素に保存された。前記細胞を解凍後、増殖培地が前記細胞に追加された後、15ミリリットルの遠心分離管に移し、150xgで5分間、前記細胞を遠心分離した。前記上清は廃棄された。前記細胞ペレットは4ミリリットルの増殖培地に再懸濁され、細胞が計数された。細胞は増殖培地15ミリリットルを含むT75フラスコに5,000細胞/cm2で播種され、24時間培養された。前記培地は8時間、血清のない培地(DMEM−低グルコース(Gibco)、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(Sigma)、50ユニット/ミリリットルのストレプトマイシン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))に変更された。血清のない条件培地はインキュベーションの最後に回収され、14,000xgで5分間遠心分離され、−0℃で保存された。各フラスコの細胞数を推定するため、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、2ミリリットルのトリプシン/EDTA(Gibco)を用いて分離された。トリプシン活性は8ミリリットルの増殖培地を加えることで抑制された。細胞は150xgで5分間遠心分離された。上清は除去され、細胞は1ミリリットルの増殖培地に再懸濁された。血球計数板を用い、細胞数が推定された。
ELISAアッセイ
MCP−1およびIL−6は、胎盤由来PDCsおよび皮膚繊維芽細胞によって分泌されていた(表12−1)。SDF−1αは、5%O2で培養された胎盤由来細胞、および繊維芽細胞によって分泌された。GCP−2およびIL−8は、BMEまたは5%のO2の存在下で培養された胎盤由来細胞によって、分泌されていた。GCP−2はまた、ヒト繊維芽細胞によって分泌されていた。TGF−ベータ2はELISAアッセイによって検出されなかった。
細胞が前記作用部位を標的とすることができる特定の応用について、細胞療法は全身に注入されてもよい。注入された細胞が、致死的と考えられる血栓症を引き起こさないことが重要である。組織因子、つまり膜結合凝血促進性糖タンパク質は外因性凝固カスケードのイニシエーターであり、これはin vivoで主な凝固経路である。組織因子も、例えば、前記原始的血管壁の形成において、胚血管形成に重要な役割を果たす(Brodsky et al.(2002)Exp.Nephrol.10:299−306)。最初の凝固に対してPPDCsの可能性を決定するため、胎盤由来PPDCで組織因子の産生とその能力が評価され、血漿凝固を開始した。
ヒト組織因子:ヒト組織因子のSIMPLASTIN(Organon Tekailca Corporation、ノースカロライナ州ダラム)は、20ミリリットルの蒸留水でもどされた。前記原液は8本の管で連続的に蒸留された(1:2)。正常なヒト血漿(George King Bio−Medical、カンザス州オーバーランドパーク)が水浴中37℃で解凍され、使用前に氷中に保存された。96ウェルプレートの各ウェルに、100マイクロリットルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、10マイクロリットルの希釈SIMPLASTIN(登録商標)(ブランクのウェルを除く)、30マイクロリットルの0.1モル塩化カルシウム、100マイクロリットルの正常ヒト血漿が追加された。前記プレートは直ちに温度制御マイクロプレートリーダーに設置され、吸光度は405ナノメーター、40秒間隔で、30分測定した。
フローサイトメトリー分析では、胎盤由来細胞が組織因子を表現していることが明らかとなった。胎盤由来細胞のいずれにおいても、半値吸光度までの時間(T1/2 to max、表13−1)で示されるとおり、凝固率が上昇した。凝固は初期(P5)および後期(P18)細胞の両方で観察された。前記T1/2 to maxはJ82細胞数と反比例している。
胎盤由来細胞の肝細胞への分化に対する基礎培養液および成長因子の適切な組み合わせを決定するために、様々な条件を検討した。HNF−1アルファ、肝細胞特異的転写因子、ケラチン19(K19)、ケラチン8(K8)、及びサイトケラチン18(CK18)(これらは上皮細胞のマーカーである)などの細胞質中間体フィラメントタンパク質、及び2つの肝臓特異的分泌タンパク質であるアルファ−フェトタンパク質(アルファFP)、及びアルブミンは、肝細胞分化に対するマーカーとして選択した(Schwartz et al.(2002)J.Clin.Invest.109(10):1291〜1302;Okumoto et al.(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.304(4):691〜695;Chargracui et al.(2003)Blood 101(8):2973〜2982)。
実施例1の方法に記載された方法で単離された胎盤由来細胞、さらに新生児或いは成人正常ヒト上皮線維芽細胞(NHDF)は、成長培地(DMEM−低グルコース(Gibco,Carlsbad、カリフォルニア)、15%(v/v)胎児ウシ血清(カタログ#SH30070.03;Hyclone,Logan、ユタ州)、0.01%(v/v)ベータ−メルカプトエタノール(Sigma,St.Louise,ミズーリー州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))中のゼラチンコーティングされたT75フラスコにおいて増殖させた。塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、オンコスタチンM、肝細胞増殖因子(HGF)、幹細胞因子(SCF)、及び線維芽細胞増殖因子4(FGF4)は、PeproTech Inc.(Rocky Hill、ニュージャージー州)から購入した。血小板由来成長因子BB(PDGFBB)は、R&D Systems(Minneapolis、ミネソタ州)から購入した。
胎盤由来細胞(P2)(核型によって分析された優性的な新生児)、新生児及び成人正常ヒト上皮線維芽細胞(NHDF):細胞は、無血清培地(1xインスリン/トランスフェリン/セレニウム、4.7マイクログラム/ミリリットルのリノール酸、1ミリグラム/ミリリットルのウシ血清アルブミン、10ナノモルのデキサメタゾン、100マイクロモルのリン酸アスコルビン酸(全てSigmaより)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100ユニット/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco)、2%(v/v)FCS(Hyclone Laboratories,Logan、ユタ州)、及び10ナノグラム/ミリリットルのEGF及びPDGF−BBを添加した、60%(v/v)低グルコースDMEM)(DMEM−LG;Gibco,Carlsbad、カリフォルニア州)、40%(v/v)MCDB−201(Sigma,St.Louis、ミズーリー州))中で、1%MATRIGEL(BD Discovery Labware,Bedford、マサチューセッツ州)上に、22.5x103細胞/cm2でプレーティングした。8〜12時間後、培養液を除去し、細胞をPBS(Gibco)で2回洗浄し、上述した培養液でEGF及びPDGF−BBを含有しないが、20ナノグラム/ミリリットルのHGF及び/若しくは10ナノグラム/ミリリットルのFGF−4(Schwartz et al.(2002)J.Clin.Invest.109(10):1291〜1302)を添加した培養液で培養した。
胎盤由来細胞(P2)(核型によって分析された優性的な新生児)、新生児及び成人NHDF:細胞は、22,500細胞/cm2で、ゼラチンでコーティングした24ウェルプレートに播種し、上述したように増殖させた。
胎盤由来細胞(P10)、成人NHDF、胎盤由来細胞(P3):細胞は、高密度(50,000細胞/cm2)で、24ウェルTCPプレートに播種し、DMEM(Gibco)、B27添加物(Gibco)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、20ナノグラム/ミリリットルのHGF及び/若しくは10ナノグラム/ミリリットルのFGF−4において増殖させた。細胞は、これらの条件で4週間増殖させた。
胎盤由来細胞(P3)、胎盤由来細胞(P15)、胎盤由来細胞(P2)(核型によって分析された優性的な新生児)、胎盤由来細胞(P5)(核型によって分析された優性的な新生児)、胎盤由来細胞(P5)(核型によって分析された優性的な新生児)、及び成人NHDF:細胞は5,000細胞/cm2の密度で、Chang C培養液(Irvine Scientific,Santa Ana、カリフォルニア州)中、T25フラスコにおいて、フィブロネクチン(PeproTech,Rocky Hill、ニュージャージー州)上、或いはゼラチン(Sigma)上に播種し、コンフルエンスまで2継代増殖させた。細胞は次に、1,000細胞/cm2で、24ウェルTCPSプレートに播種し、それらが約40〜60%コンフルエンスに到達するまで上述したように増殖させた。
胎盤由来細胞(P2)(核型によって分析された優性的な新生児)、及び成人NHDF:細胞は、24ウェルプレートのゼラチン上に、1ナノグラム/ミリリットル或いは10ナノグラム/ミリリットルのオンコスタチンM(Chargracui(2003)Blood 101(8):2973〜2982)を添加した成長培地にプレーティングした。細胞は、これらの条件で4週間増殖させた。
胎盤由来細胞(P2)(核型によって分析された優性的な新生児)及び成人NHDF:細胞は、24ウェルプレートのゼラチン上に、10ナノグラム/ミリリットルのbFGF、10ナノグラム/ミリリットルのHGF、10ナノグラム/ミリリットルのSCFを添加した成長培地にプレーティングした。細胞は、これらの条件で4週間増殖させた(Okumoto et al.(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.304(4):691〜695)。
胎盤由来細胞が上皮細胞性マーカーを発現できるかどうかを検討するために、細胞は、Chang C培養液において培養した。胎盤由来細胞(P4)、(P3)、及び(P8)は、Chang C培養液で11日間増殖させた。胎盤由来細胞は、免疫細胞化学分析によって、サイトケラチン18に対する染色は陽性であった。いずれのサンプルも、ケラチン8に対して陽性ではなかった。成長培地で増殖させたサンプルは、両方のマーカーに対して陰性であった。
骨髄から由来した間葉系幹細胞(MSCs)は、アルカリ性ホスファターゼを石灰化し発現する骨芽細胞様細胞へ再現性よく分化することが示された。オステオカルシン及び骨シアロタンパク質などの骨芽細胞によって発現された付加的なマーカーは、骨芽細胞様細胞への分化を示すために使用された。胎盤由来細胞の骨芽形成表現型への分化の能力は、骨芽形成培養液、及び骨形成タンパク質(BMP)−2(Richard et al.(1994)Dev.Biol.161,:218〜228)、或いは−4、及びトランスフォーミング増殖因子ベータ1の添加において増殖することによって評価した。
細胞培養:骨形成開始前に、間葉系幹細胞(MSC)は、間葉系幹細胞の増殖培地一括キット(MSCGM;Cambrex、メリーランド州ウォーカーズビル)で増殖された。ゼラチンでコーティングされたT75フラスコ中、増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Cat.#SH30070.03、Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルペニシリン、50ミクログラム/ミリリットルストレプトマイシン(Gibco))で他の細胞が培養され、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄された。
プロトコール1:胎盤由来細胞(P3)および(P4)(事前に核型が判定され、主に新生児由来細胞であることが示された)、およびMSCs(P3)が増殖培地中、24ウェルプレートと6ウェル培養皿で5×103細胞/cm2にて播種され、一晩インキュベートされた。前記培地は除去され、骨形成培地(DMEM低グルコース、10%(v/v)ウシ胎仔血清、10ミリモルのβグリセロリン酸(Sigma)、100ナノモルのデキサメタゾン(Sigma、ミズーリー州、セントルイス)、50マイクロモルのアスコルビン酸リン酸塩(Sigma)、ファンギゾン(Gibco)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))で置換された。骨形成培地に20ナノグラム/ミリリットルのTGF−β1(Sigma)、40ナノグラム/ミリリットルのhrBMP−2(Sigma)、または40ナノグラム/ミリリットルのhrBMP−4(Sigma)が補充された。合計14、21、28日間培養が処理され、培地は3〜4日ごとに取り替えられた。
プロトコール1:オステオカルシンと骨シアロタンパク質のリアルタイム遺伝子発現におけるポジティブコントロールとして、骨芽細胞から抽出されたRNAが使用された。の増殖培地で増殖された胎盤由来細胞に対するオステオカルシンとBSP骨芽細胞の発現レベルは、それぞれ2.5倍、8000倍であった。骨形成培地で増殖されたMSCは石灰化され、von Kossa染色は陽性であった。主に新生児由来細胞である1種類の胎盤分離株で、広範な石灰化が観察された。オステオカルシンとBSPのMSC発現は、21日の時点で骨形成培地において有意に増加した。BMP−2および−4の追加はBSP発現を増加したが、オステオカルシン発現に影響はなかった。TGF−β1は、骨形成培地の作用を増強しなかった。広範囲な石灰化は、優性的な新生児由来細胞である1つの胎盤サンプル(P4)で観察された。胎盤由来細胞(P3)は、骨芽形成培養液におけるBSP発現レベルの誘導、及びオステオカルシン誘導の低レベルを示した。BMP−4及びTGF−ベータ1は、胎盤由来細胞(P3)によるオステオカルシン発現を増加した。
この適応症の候補細胞は、in vitroで軟骨細胞に分化する能力が評価される必要がある。細胞の能力を検討するために多数のプロトコールが開発され、軟骨細胞マーカー遺伝子に分化、発現する細胞の能力が検討された。2種類のアッセイシステム、つまり前記ペレットアッセイ培養系とコラーゲンゲル培養で、in vitroで軟骨細胞に分化する能力について、胎盤由来細胞が検討された。前記ペレット培養系は、ヒト間葉幹細胞(MSC)の特定ロットと使用することで成功した。このアッセイで増殖され、トランスフォーミング増殖因子−β3を処理したMSCは、軟骨細胞に分化することが示された(Johnstone,et al.(1998)Exp.Cell Res.238:265〜272)。前記コラーゲンゲル系が使用され、in vitroで軟骨細胞を培養した(Gosiewska,et al.(2000)Tissue Eng.7:267〜277)。これらの条件下で培養された軟骨細胞は、軟骨様構造を形成する。
細胞培養
ヒト胎盤が受理され、細胞は前記説明どおりに単離された(例1)。ゼラチンコーティングした組織培養プラスチックフラスコで、増殖培地(ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州ローガン)、50ユニット/ミリリットルペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルストレプトマイシン(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)、0.001%(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州セントルイス))中、細胞が培養された。前記培地は37℃で5%CO2によりインキュベートされた。実験に使用する細胞は継代4〜12とした。
TGF−ベータ3及びGDF−5で処理した胎盤由来細胞の細胞ペレットのサフラニンO染色は、コントロール細胞と比較して、サフラニンO染色に対して陽性(グルコサミノグリカンを意味する)を示した。胎盤由来細胞は、軟骨細胞様形態も示した。
この実施例では、in vitroペレット培養アッセイにより、胎盤組織由来細胞の軟骨形成の可能性評価について説明している。初期継代(P3)と後期継代(P12)での胎盤由来細胞が利用された。トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFβ−3)、rhGDF−5(組換え型ヒト増殖及び分化因子5)、またはその組み合わせが添加された培地において、軟骨形成誘導条件下、ペレット培養アッセイで前記細胞の軟骨形成の可能性が評価された。
試薬:ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、ペニシリンおよびストレプトマイシンがInvitrogen、カリフォルニア州カールズバッドから入手された。ウシ胎仔血清(FCS)はHyClone(ユタ州ローガン)から入手された。間葉幹細胞増殖培地(MSCGM)およびhMSC軟骨形成分化一括キットはBiowhittaker、メリーランド州ウォーカーズビルから入手された。TGFβ−3は、Oncogene研究製剤、カリフォルニア州サンディエゴから入手された。rhGDF−5はBiopharm、ドイツ、ハイデルベルク(国際特許番号第WO9601316 A1号、米国特許番号第US5994094 A号)から入手された。
A.胎盤由来細胞初期継代(P EP)+rhGDP−5
B.胎盤由来細胞後期継代(P LP)+rhGDP−5、n=2
C.ヒト間葉系幹細胞(HMSC)+rhGDP−5
D.ヒト成体線維芽細胞(HAF)+rhGDP−5
E.胎盤由来細胞初期継代(P EP)+TGFベータ−3
F.胎盤由来細胞後期継代(P LP)+TGFベータ−3
G.ヒト間葉系幹細胞(HMSC)+TGFベータ−3
H.ヒト成体線維芽細胞(HAF)+TGFベータ−3
I.胎盤由来細胞初期継代(P EP)+rhGDF−5+TGFベータ−3、n=1
J.胎盤由来細胞後期継代(P LP)+rhGDP−5+TGFベータ−3
K.ヒト間葉系幹細胞(HMSC)+rhGDF+5+TGFベータ−3
L.ヒト成体線維芽細胞(HAF)+rhGDF+5+TGFベータ−3
M.ヒト新生児線維芽細胞(HNF)+rhGDF+5+TGFベータ−3
N.胎盤由来細胞初期継代(P EP)
O.胎盤由来細胞後期継代(P LP)
P.ヒト間葉幹細胞(HMSC)
Q.ヒト成体線維芽細胞(HAF)
軟骨形成誘導培地中、異なる増殖因子を用いて胎盤由来細胞、MSC、線維芽細胞が細胞ペレットを形成した。培養期間の最後での前記ペレットのサイズは、細胞タイプによって異なっていた。胎盤細胞で形成したペレットはサイズが同様で、MSCおよび線維芽細胞で形成したペレットよりもわずかに大きかった。全ての細胞タイプで形成され、対照培地で培養されたペレットは、軟骨形成誘導培地で培養されたペレットよりも小さかった。
幹細胞の間質集団は、脂肪生成表現型へ分化することが示されていた(Janderova et al.(2003)Obes.Res.11(1):65〜74;Zangani et al.(1999)Differentiation 64(2):91〜101;Liu et al..(2003)Curr.Mol.Med.3(4):325〜40)。脂肪生成表現型へ分化する胎盤由来細胞の能力を評価した。
脂肪分化:胎盤由来細胞(P3)は、1ウェル当たり200,000細胞で、6ウェル培養処理プレート上に成長培地(DMEM:低グルコース(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)、15%(v/v)規定化ウシ血清(Hyclone,Logan、ユタ州:ロット#AND18475)、0.001%の2−メルカプトエタノール(Sigma、St.Louis、ミズーリー州)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンホテリシンB(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州))において播種した。間葉系幹細胞(P3、IF2155)、骨芽細胞(P5、CC2538、Cambrex、Walkerville、メリーランド州)、大網細胞(P6)(実施例1における胎盤由来細胞単離に使用したプロトコールに従って、NDRIからの大網組織より単離された(米国特許番号第6,555,374 B1号))、脂肪由来細胞(US6555374 B1)(P6)、及び線維芽細胞(P6、CC2509)(Cambrex、Walkerville、メリーランド州)も、同条件下で播種した。脂肪生成を開始する前に、間葉系幹細胞は間葉系幹細胞成長培地Bullet kit(Cambrex、Walkerville、メリーランド州)において増殖させた。2日後、浪費された培養液を吸引除去し、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。次に培養液を、10%FBS(v/v、Hyclone、Logan、ユタ州)、1ミリリットル当たり0.02ミリグラム/ミリリットルのインスリン(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)、及び100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、1ミリリットル当たり0.25ミリグラムのアンホテリシンB(Invitorgen、Carlsbad、カリフォルニア州)を含有するダルベッコ最小必須培養液−高グルコース(DMEM−Hg;Invitrogen、Carlsbad、カリフォルニア州)へ切り替えた。一度細胞をコンフルエンスまで到達させ、浪費した培養液を除去した。細胞は次に、10%規定化胎児ウシ血清((v/v)、Hyclone、Logan、ユタ州)、0.02ミリグラム/ミリリットルのインスリン(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、1ミリリットル当たり0.25マイクログラムのアンホテリシンB、5マイクロモルのイソブチルメチルキサンチン(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)、100マイクロモルのデキサメタゾン(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)、及び2.5マイクロモルのインドメタシン(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)を含有する脂肪分化培養液(DMEM−Hg(Invitrogen、Carlsbad、カリフォルニア州))において、4週間まで培養した。細胞は、オイルレッドO(Oil−Red−O)で染色し、脂肪滴形成の存在を決定した。
脂肪分化:形態学的に、このアッセイの5日目で、MSCs及び脂肪由来細胞(Artecel;米国特許番号第6,555,374号)において脂肪滴形成を観察した。大量の脂肪滴形成が、培養の15日目でこれらの培養において観察された。骨芽細胞の培養でも、培養の10日後にこれらの条件下で大量の脂肪滴の蓄積があり、15日目では広範囲であった。脂肪滴形成は、培養の15日後で胎盤由来細胞及び大網細胞培養において観察された。低レベルの脂肪滴形成は、脂肪生成誘導性条件における20日後の線維芽細胞培養において観察された。
膵臓は、ランゲルハンスの島を形成する内分泌細胞を含み、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、及び膵臓ポリペプチド(PP)を産生する。胎盤由来細胞のインスリン産生表現型を有する細胞へ分化する能力を、8つの異なる誘導プロトコールでテストした。
胎盤由来細胞、さらに新生児或いは成人正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)は、ゼラチンコーティングしたT75フラスコで、成長培地(DMEM:低グルコース(Gibco,Carlsbad、カリフォルニア州)、15%(v/v)ウシ血清(カタログ#30070.03、Hyclone,Logan、ユタ州)、0.001%のベータ−メルカプトエタノール(Sigma、St.Louis、ミズーリー州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン)において増殖させ、さらに異なるベータ細胞促進性分化条件においても増殖させた。フラスコは、2%(w/v)ゼラチン溶液(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)を用いて、室温で20分間コーティングした。ゼラチン溶液は、吸引除去し、フラスコはPBSで洗浄した。塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、上皮細胞成長因子(EGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFベータ)、及び線維芽細胞増殖因子10(FGF−10)は、PeproTech Inc.(Rocky Hill,ニュージャージー州)から購入した。GLP−1はSigma(セントルイス、ミズーリー州)から購入した。
胎盤由来細胞(単離体1;P2)、脂肪誘導細胞(米国特許番号第US6,555,374号)及び胎盤由来細胞(単離体2;P4)(核型決定によって解析された優性的な新生児−データは示さず)、及び成人正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)(P10):細胞は、正常或いは5%O2条件下で維持した。細胞は、低密度(5,000細胞/cm2)で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコのゼラチン上に播種し、Ham’s F12培養液(Clonetics,Santa Rosa、カリフォルニア州)、2%(v/v)FBS、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、10ナノグラム/ミリリットルのFGF、及び20ナノグラム/ミリリットルのbFGFにおいて、コンフルエンスまで増殖させた。コンフルエンス細胞は、トリプシン処理し、50,000細胞/cm2で、ゼラチン或いはコラーゲンコーティングあり或いはなしの24ウェル組織培養ポリスチレン(TCPS;BD Biosciences,Bedford,マサチューセッツ州)プレートにプレーティングした。細胞はHam’s F12培養液、2%FBS、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、10ナノグラム/ミリリットルのFGF、20ナノグラム/ミリリットルのbFGF、及び15ナノモルのGLP−1(7〜37アイソフォーム)において、3週間まで増殖させた。
胎盤由来細胞(単離体3:P3)、及び胎盤由来細胞(単離体2:P3)(核型決定によって解析された優性的な新生児):細胞は、低密度(5000細胞/cm2)、T75フラスコのゼラチン上に播種し、Ham’s F12培養液、2%FBS、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、10ナノグラム/ミリリットルのEGF、20ナノグラム/ミリリットルのbFGFにおいてコンフルエンスまで増殖させた。コンフルエンス細胞は、トリプシン処理し、50,000細胞/cm2で、ゼラチンコーティングされた或いはされていない24ウェルTCPプレートへプレーティングした。細胞は、Ham’s F12培養液、2%FBS、P/Sm15ナノモルのGLP−1(7〜37アイソフォーム)において3週間増殖させた。
胎盤由来細胞(単離体1:P10)、成人NHDF P10、及び胎盤由来細胞(単離体2:P3):細胞は、高密度(50,000細胞/cm2)で、24ウェルTCPプレートに播種し、DMEM:Ham’s F12(1:1)培養液、B−27添加物(Gibco,Carlsbad、カリフォルニア州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、20ナノグラム/ミリリットルのEGF、40ナノグラム/ミリリットルのbFGFにおいて増殖させた。球状クラスターは、約4〜6日で産生した。この期間後、前記球状クラスターを回収し、遠心分離し、ラミニンコーティングした24ウェルプレート(BD Biosciences,Bedford、マサチューセッツ州)上へ置き、10ナノモルのGLP−1(7〜37アイソフォーム)を含有するが他の成長因子を含まない(すなわちbFGF及びEGFなし)B−27添加培養液において3週間まで培養した。
胎盤由来細胞(単離体1:P10)、成人NHDF P10、及び胎盤由来細胞(単離体2:P3):細胞は、高密度(50,000細胞/cm2)で、24ウェルTCPプレートに播種し、DMEM:Ham’s F12(1:1)培養液、B−27添加物、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、20ナノグラム/ミリリットルのEGF、40ナノグラム/ミリリットルのbFGFにおいて増殖させた。球状クラスターは、約4〜6日で産生した。この期間後、前記球状クラスターを回収し、遠心分離し、ラミニンコーティングした24ウェルプレート(BD Biosciences,Bedford、マサチューセッツ州)上へ置き、10ナノモルのGLP−1(1〜37アイソフォーム)を含有するが他の成長因子を含まない(すなわちbFGF及びEGFなし)B−27添加培養液において3週間まで培養した。
成人NHDF(P15)及び胎盤由来細胞(単離体1;P15):細胞は、高密度(50,000細胞/cm2)で、24ウェルTCPプレートに播種し、DMEM:Ham’s F12(1:1)培養液、B−27添加物、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、10ナノグラム/ミリリットルのFGF−10、及び/若しくは40ナノグラム/ミリリットルのTGFベータにおいて、2週間以上増殖させた。
成人NHDF(P15)及び胎盤由来細胞(単離体1;P15):細胞は、高密度(50,000細胞/cm2)で、24ウェルTCPプレートに播種し、EBM−2培養液、10ナノグラム/ミリリットルのFGF−10、及び/若しくは40ナノグラム/ミリリットルのTGFベータにおいて、2週間以上増殖させた。
胎盤由来細胞(単離体3;P3)は、低密度(5,000細胞/cm2)で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコのゼラチン上に播種し、Ham’s F12培養液、2%(v/v)FBS、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、10ナノグラム/ミリリットルのFGF、及び20ナノグラム/ミリリットルのbFGFにおいて、コンフルエンスまで増殖させた。コンフルエンス細胞は、トリプシン処理し、50,000細胞/cm2で、ゼラチン或いはコラーゲンコーティングあり或いはなしの24ウェル組織培養ポリスチレンプレートにプレーティングした。3種類の基礎培養液を3週間まで使用した:
ベータI培養液:Ham’s F12培養液、2%FBS、10ミリモルのニコチンアミド、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシン、25ミリモルのグルコース;
ベータII培養液:同等量のDMEM/Ham’s F12培養液、2%FBS、10ミリモルのニコチンアミド、25ミリモルのグルコース;
内皮細胞基礎培養液(EBM)、(lonetics,Santa Rosa,カリフォルニア州)。
胎盤由来細胞(単離体2;P2)(核型分析によって同定されたように、優性的な新生児)、胎盤由来細胞(単離体2;P1)クローン#22:細胞は、低密度(5,000細胞/cm2)で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコのゼラチン上に播種し、Ham’s F12培養液、2%(v/v)FBS、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50ミリグラム/ミリリットルのストレプトマイシンにおいて、コンフルエンスまで増殖させた。
プロトコール1〜8に従って処理した胎盤由来細胞に対して、膵臓特異的マーカーの発現は、プロトコール7の細胞において低レベルのNgn−3が検出された以外は、リアルタイムPCR及びASSAY−ON−DEMANDプライマーを用いて検出されなかった。同じプライマーは、膵臓組織RNAから由来したcDNAでポジティブな結果を示した。ヒト膵臓から由来したcDNAサンプルに対するPDX−1及びNgn−3に対するリアルタイムPCRは、プロトコール1に従って増殖させた脂肪由来細胞に対する結果を比較した。PCRは、インハウス設計プライマー(表19−1)を用いても実行した。ヒト膵臓から由来したcDNAサンプルに対するPDX−1及びNgn−3に対するこれらのプライマーを用いたリアルタイムPCRの結果は、脂肪由来細胞からの結果と比較した。リアルタイムPCRから得られたデータは、ΔΔCT方法によって解析し(ABIプリズム7700配列検出システムについて、Applied Biosystemsのユーザー掲示板#2)、ログ対数スケールで示した。
虚血性疾患及びうっ血性心不全などの心臓疾患の進行及び/若しくは治療を示す治療が、極めて必要とされている。不整脈なしで患者の心筋へ完全に結合できる心筋細胞へ分化できる細胞が、非常に望まれている。5−アザシチジンで処理したげっ歯類間葉系幹細胞は、心筋細胞のマーカーを発現すると示された(Fukuda et al.(2002)C.R.Biol.325:1027〜38)。これは、成人ヒト幹細胞では示されていなかった。低酸素(Storch (1990)Biochim.Biophys.Acta 1055:126〜9)、レチノイン酸(Wobus et al.(1997)J.Mol.Cell Cardiol.29:1525〜39)、DMSO(Xu et al.(2002)Circ.Res.91:501〜8)、及び細胞質から原形質膜へのPKCの転位に影響し、PKC活性化の阻害剤である、塩化ケレリトリン(国際特許番号第WO03/025149号公報)を含む付加的な因子は、幹細胞分化を促進するために使用した。この実施例において、胎盤由来細胞は、5−アザシチジン単独、若しくはDMSO或いは塩化ケレリトリンとの組み合わせで処理し、心筋細胞のマーカーをリアルタイムPCRで測定した。
細胞:凍結保存された胎盤由来細胞(P24)は、ゼラチンコーティングされたフラスコにおいて成長培地(DMEM:低グルコース(Gibco,Carlsbad、カリフォルニア州)、15%(v/v)ウシ血清(カタログ#30070.03、Hyclone,Logan、ユタ州)、0.001%のベータ−メルカプトエタノール(Sigma、St.Louis、ミズーリー州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン)中で増殖させた。細胞は、24時間、96ウェルプレートに成長培地中で5x104細胞/ウェルで播種した。培養液は、0、3、10、及び30μMの5−アザシチジン(Sigma,St.Louis、ミズーリー州)単独で、或いは5マイクロモルの塩化ケレリトリン(Sigma)、1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma)、或いは1マイクロモルのレチノイン酸(Sigma)を含む、MEM−アルファ(Sigma)、インスリン、トランスフェリン、及びセレニウム(ITS;Sigma)、10%(v/v)胎児ウシ血清、50ユニット/ミリリットルのペニシリン及び50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシンに交換し、前記細胞は、37℃、5%(v/v)O2で48〜72時間インキュベートした。前記培養液は、MEM−アルファ、インスリン、トランスフェリン及びセレニウム、10%(v/v)胎児ウシ血清、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、及び50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシンへ交換し、細胞は、37℃、5%(v/v)O2で14日間インキュベートした。
心筋からのコントロールRNAは、心臓性ミオシン及びGATA 4の発現が見られ、骨格筋RNAは、骨格ミオシン及び心臓性ミオシンを示したが、GATA 4発現は見られなかった。72時間因子で処理し、さらに14日間培養した胎盤由来細胞(P24)は、GATA 4を発現したが、骨格ミオシン及び心臓性ミオシンは発現していなかった。分析された胎盤からの付加的なサンプルでも、GATA 4の発現が見られた。
胎盤は、新生児及び母性細胞の両方で構成されている。前記母性細胞は、移植の過程の間に子宮壁から由来される。子宮の子宮内膜細胞は、ステロイドホルモン、及び細胞の形態、表現型、及び機能を変化する胚性シグナルによって促進さあれる受胎の後で、脱落膜化と呼ばれる過程を経る。前記細胞の形態は、線維芽細胞から多角形へ変化する。アルファ−平滑筋細胞アクチンの発現が減少し、細胞は、デスミン、プロラクチン、及びインスリン成長因子結合タンパク質−1(IGFBP−1)を発現し始める(Fazeabas and Strakova(2002)Mol.Cellular.Endo.186:143〜147)。本研究において、プロゲステロン、及びcAMP類似体である8−ブロモアデノシン3’,5’−環状一リン酸の影響を検討した。これらの化合物は、in vitroで子宮内膜脱落膜化を促進すると以前に示されていた(Gellersen and Brosens(2003)J. Endocrinol.178:357〜372)。線維芽細胞、間葉系幹細胞(MSC)、及び胎盤由来細胞は、プロゲステロン及びcAMP類似体で3〜6日間処理し、脱落膜化のマーカーであるデスミン、及び間葉系幹細胞に対するビメンチンに対して染色した。
間葉系幹細胞(P3)(Cambrex, Walkersville,メリーランド州)、胎盤由来細胞(P3)(母性核型)、及び皮膚線維芽細胞(P10)(Cambrex)は、ゼラチンコーティングされたLabTekIIチェンバースライド(Nalgene, Rochester、ニューヨーク州)上へ、10,000細胞/ウェルで、成長培地(DMEM:低グルコース(Gibco,Carlsbad、カリフォルニア州)、15%(v/v)ウシ血清(Hyclone,Logan、ユタ州)、0.001%のベータ−メルカプトエタノール(Sigma、St.Louis、ミズーリー州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))においてへ播種した。細胞は、4日でコンフルエンスになり、前記培養液は、1)コントロール塩基性培養液(DMEM−低グルコース(Gibco)、10%(v/v)ウシ血清チャコール/デキストラン処理(Hyclone)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco)、フンギゾン(Fungizone;Gibco))、或いは2)63.5マイクロモルのプロゲステロン(Sigma)及び0.76ミリモルの8−ブロモアデノシン3’,5’−環状一リン酸(Sigma)を含有する塩基性培養液で交換した。細胞は、3日目に培養を交換し、3或いは6日間インキュベートされた。細胞は、PBS(Gibco)で洗浄し、4%(w/v)パラホルムアルデヒド(Sigma)で20分間固定し、リン酸緩衝生理食塩水において4℃で保存した。
コントロール培地におけるMSCsを除く全ての細胞は、3日或いは6日目でビメンチン或いはデスミン染色を示さなかった。3日或いは6日目での母性胎盤由来細胞は、プロゲステロン及び8−ブロモアデノシン3’,5’−環状一リン酸で処理した場合、形態における変化を示した。胎盤由来細胞は、位相差で明るい特徴(phase bright)、低密度培養に起因して著しく減少した増殖率を有していた。胎盤由来細胞は、プロゲステロン及び8−ブロモアデノシン3’,5’−環状一リン酸で3或いは6日間処理した場合、ビメンチンに対して強く染色される唯一の細胞であった。MSCsは、3或いは6日での両条件下でビメンチンに対して弱い陽性染色を示した。
胎盤由来細胞が神経系統細胞に分化する能力について、検査された。
胎盤細胞の単離および増殖:胎盤由来組織からのPPDCは、実施例1に記載されたように、単離され、増殖された。
(A)このアッセイは、骨髄間質細胞の神経系誘導能力を検査するために本来行われたアッセイ(1)を適応した。臍帯由来細胞(P3)を解凍し、5,000細胞/cm2で成長培地において、サブコンフルエント(75%)に達するまで増殖させた。細胞は、次にトリプシン処理し、TitretekIIスライドグラス(VWRインターナショナル、ブリストル、コネチカット州)の各ウェルごとに6,000細胞で播種した。コントロールとして、間葉系幹細胞(P3、1F2155、Cambrex、ウオーカーズビル、メリーランド州)、骨芽細胞(P5、CC2538、Cambrex)、大網細胞(P6(041003))、アーテセル細胞(US6555374 B1)(P6、ドナー2)、およびヒト新生児皮膚線維芽細胞(P6、CC2509、Cambrex)もまた、同一の条件下で播種された。
成体ラット海馬前駆細胞(062603)は、NPE+F(20ナノグラム/ミリリットル)+E(20ナノグラム/ミリリットル)の存在下で、ラミニンコーティングされた24ウェルのシャーレ(BDバイオサイエンスズ社)に、ニューロスフェアとして、または単一の細胞(10,000細胞/ウェル)としてプレーティングした。
免疫細胞化学は、表22−1にリストされた前記抗体を使用して行った。培養は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州、テメキュラ)、および0.3%(v/v)のTriton(Triton X−100、Sigma)を含有するタンパク質ブロッキング溶液に30分に供し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。ブロッキング溶液で希釈した1次抗体は、室温で1時間、前記培養に適用させた。次に、1次抗体溶液を除去し、前記培養をPBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−Texas Red(1:250、Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン)およびヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)を有するブロッキング溶液を含有する2次抗体溶液を適用した(室温、1時間)。培養を洗浄し、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)に10分間適用し、細胞核を視覚化した。
変法Woodbury−Blackプロトコール
(A)この神経誘導性組成内でインキュベートすると、全ての細胞タイプは、双極性の形態及び伸長した突起を有する細胞に形質転換した。他の大きな非双極性の形態も観察された。さらに、誘導された細胞集団は、多分化能神経幹細胞および前駆細胞のマーカーであるネスチンに対して陽性に染色された。
(1)Woodbury,D.et al.(2000).J Neurosci.Research.61(4): 364〜70.
(2)Jang,Y.K.et al.(2004).J.Neurosci.Research.75(4):573〜84.
(3)Jones−Villeneuve,E.M.et al.(1983).Mol Cel Biol.3(12):2271〜9.
(4)Mayer−Proschel,M.et al.(1997).Neuron.19(4):773〜85.
非接触依存性(栄養性)のメカニズムを介して、胎盤由来細胞が、成体の神経幹細胞及び神経前駆細胞の生存性及び分化に及ぼす影響を検討した。
成体の神経幹細胞および神経前駆細胞の単離:Fisher 344成体ネズミは、CO2で窒息させ、その後、頚椎脱臼させて屠殺した。骨鉗子を用いて脳全体を無傷で除き、海馬組織を、脳の運動領域および体性感覚領域の後方の冠状切開(coronal incisions)に基づいて解離させた(1)。組織は、B27(B27添加物、Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド)とL−グルタミン(4mM、Invitrogen)と50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Invitrogen)を含有するNeurobasal−A培地(Invitrogen)(この組み合わせは、本明細書においては神経前駆細胞増殖(NPE)培地と呼ばれる)で洗浄した。NPE培地はさらに、bFGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州、ロッキーヒル)及びEGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州、ロッキーヒル)を添加した(本明細書においては「NPE+bFGF+EGF」と言及される)。
(2)トランスウェル(成長培地(200マイクロリットル)における成人ヒト皮膚線維芽細胞[1F1853;Cambrex,Walkersville、メリーランド州]P12)+神経前駆細胞(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(3)コントロール:神経前駆細胞のみ(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(4)コントロール:神経前駆細胞のみ(NPEのみ、1ミリリットル)
免疫細胞化学:共培養で7日後、全ての条件は、氷冷した4%(w/v)パラホルムアルデヒド(Sigma)で、室温で10分間固定した。免疫細胞化学は、表23−1にリストされた前記抗体を使用して行った。簡潔には、培養は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州、テメキュラ)、および0.3%(v/v)のTriton(Triton X−100、Sigma)を含有するタンパク質ブロッキング溶液に30分に供し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。ブロッキング溶液で希釈した1次抗体は、室温で1時間、前記培養に適用させた。次に、1次抗体溶液を除去し、前記培養をPBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−Texas Red(1:250、Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン)およびヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)を有するブロッキング溶液を含有する2次抗体溶液を適用した(室温、1時間)。培養を洗浄し、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)に10分間適用し、細胞核を視覚化した。
胎盤共培養は、成体神経前駆体分化を刺激する:胎盤由来細胞との培養後、成体ラット海馬から由来した共培養神経前駆細胞は、中枢神経系の3種類の全ての主要系統に沿った有意な分化を示した。この効果は、共培養の5日後にはっきりと観察され、多くの細胞は複雑な突起を伸ばし、分裂する前駆細胞の特徴である位相差で明るい特徴を失っていた。逆に、bFGF及びEGFの非存在下で単独に増殖させた神経前駆細胞は、健康的でないように見え、生存率も限定されていた。
(1)Paxinos,G.&Watson,C.(1997).The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates.
(2)Song,H.et al.(2002).Nature.417(6884):29〜32.
血管形成、または新しい脈管構造の形成は、新しい組織の増殖に必要である。血管形成の誘導は、多くの病的状態に重要な治療目的である。本研究は、in vitroアッセイにおける前記胎盤由来細胞に考えられる血管由来活性を同定することを目的としている。前記研究の後、基底膜抽出物であるMATRIGEL(BD Discovery Labware、マサチューセッツ州、ベッドフォード)でコーティングされた培養ディッシュに内皮細胞を播種するという十分に確立された方法を行った(Nicosia and Ottinetti(1990)In Vitro Cell Dev.Biol.26(2):119〜28)。MATRIGEL(BD Discovery Labware、マサチューセッツ州、ベッドフォード)で内皮細胞に血管形成因子を処理すると前記細胞を刺激し、毛細管現象と同様のネットワークを形成する。これは、血管形成の刺激物質及び阻害物質をテストするための一般的なin vitroアッセイである(Ito et al.(1996)Int.J.Cancer 67(1):148〜52)。この実施例で使用されているプロトコールでは、培養ウェルインサートに播種された前記胎盤由来細胞を用いた共培養系を利用した。これらの透過性インサートは、前記内皮及び前記胎盤由来培養液の培地構成成分を受動的に交換することが可能である。
細胞培地
胎盤由来細胞:胎盤を受けとり、細胞はこれまでの説明ように単離した(実施例1)。ゼラチンコーティングされた組織培養プラスチックフラスコで、成長培地(ダルベッコ変法基本培地(DMEM;Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州、ローガン)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Invitrogen)、0.001%(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州、セントルイス))において、細胞を培養した。前記培養は、37℃で5%CO2でインキュベートした。実験に使用した細胞は、継代4〜12であった。
胎盤由来細胞の共培養システムにおいて、HUVECは細胞ネットワークを形成する。HUVEC細胞は、hMSCおよび10ナノモルのbFGFを用い、共培養実験で限定された細胞ネットワークを形成する。処理を行わないHUVEC細胞で示されたネットワークの形成は、非常に少ないか、全くなかった。これらの結果は、前記胎盤由来細胞が前記HUVECを刺激する血管形成因子を放出することを示唆している。
腎臓被膜への膵島の移植は、糖尿病の治療に対する移植方法論を評価するために日常的に実行した(Refaie et al., 1998、Trans.Proc.30:400〜403)。膵島に加えて、他の細胞は、血液グルコース恒常性を保つことができるインスリン分泌細胞へと分化させた。この研究の目的は、ヒト胎盤から由来した細胞が免疫欠損マウスにおける腎臓被膜下に移植された場合に生存できるかを決定することである。さらに、胎盤由来細胞は、GM−CSF動態化CD34+細胞と混合され、これらの細胞が血管形成及び前記胎盤由来細胞の生存を促進できるか検討した。
細胞培地:凍結保存した胎盤由来細胞(単離1、P10)は、液体窒素から除去し、成長培地において(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州、カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州、ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州、セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))、ゼラチン(Sigma)コーティングT255(Corning,Corning、ニューヨーク州)フラスコ上でコンフルエンスまで増殖させた。
1.胎盤からの3x103細胞
2.胎盤からの3x103細胞+3x103 CD34+細胞
対照として動物#25〜27を加えた(細胞なし)。
胎盤由来細胞の生存率は、〜75%であり、CD34+細胞の生存率は、95%であった。1x106生存細胞を移植する初期試験は、腎臓被膜が前記細胞を収納するのに十分なほど大きくなかったため、不成功であった。細胞は、トリプシン処理の3時間以内に移植した。腎臓被膜下の胎盤由来細胞の局在は、顕微鏡観察で確認した。CD34+を有する胎盤由来細胞と有さない臍帯由来細胞の数と分布には有意な違いは見られなかった。長期間では細胞数が著しく減少した。
前記分娩後胎盤由来の細胞は、再生治療に有用である。生分解性物質を用い、SCIDマウスに移植した胎盤由来細胞で作られた組織が評価された。評価された物質は、VICRYL不織、35/65 PCL/PGA発泡体、RAD 16自己集合性ペプチドヒドロゲルであった。
細胞培地:胎盤由来細胞は、ゼラチンコーティングされたフラスコ中、成長培地(DMEM−低グルコース(Gibco、カリフォルニア州、カールズバッド)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(カタログ#SH30070.03;Hyclone、ユタ州、ローガン)、0.001%(v/v)ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリー州、セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco))において増殖させた。
1.VICRYL 不織+1x106胎盤由来細胞
2.35/65 PCL/PGA発泡体+1×106胎盤由来細胞
3.RAD16自己集合性ペプチド+1x106胎盤由来細胞
4.35/65 PCL/PGA発泡体
5.VICRYL不織
30日後、SCIDマウスに皮下移植された発泡体への組織の最小限内殖が見られた。対照的に、胎盤由来細胞とともに移植された発泡体へ満たされた組織の伸長が見られた。
心臓内ヒト胎盤由来細胞治療の有効性は、冠動脈閉塞後15分で投与された場合、心筋虚血/梗塞のげっ歯類モデルにおいて評価した。
The Charles River Worcester(マサチューセッツ州)テスト施設は、米国実験動物管理認証協会(AAALAC)によって正式許可を受けており、実験動物における研究を行うために米国農務省から認可されている。テストする全ての条件は、動物保護法(9CFR)及びその修正案に従った。プロトコールは、研究を開始する前に、研究機関内の動物の管理および使用に関する委員会(IACUC)によって再検討され許可された。
氷上で放置されていた時、溶媒において5時間以上、細胞の初期生存率における欠損はなかった。細胞は、1〜3の注射針の挿入点、及び注射針配向の方向における複数の変更を用いて梗塞へ注入した。
現在、網膜における細胞の変性から生じる失明障害に対する実質的な治療は存在しない。アポトーシスや2次変性の結果としての光受容体の損失は、視覚の進行性変質、さらに最終的には失明を引き起こす。これらを生じる疾患は、加齢黄斑変性症(AMD)、及び網膜色素変性症(RP)を含む。通常、RPは、光受容体細胞死を引き起こす、1つの遺伝子変異に関連している。
細胞移植:ヒト成人胎盤及び成人線維芽細胞(継代10)は、1継代増殖させた。全ての細胞は、まず、成長培地(DMEM:低グルコース(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)、15%(v/v)規定化ウシ血清(Hyclone,Logan、ユタ州:ロット#AND18475)、0.001%の2−メルカプトエタノール(Sigma、St.Louis、ミズーリー州)、50ユニット/ミリリットルのペニシリン、50マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンホテリシンB(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州))中に5,000細胞/cm2でゼラチンコーティングT75フラスコ上に播種した。その後の継代では、全ての細胞が以下のように処理された。トリプシン処理後、生存可能な細胞をトリパンブルー染色後に計数した。簡潔には、50マイクロリットルの細胞懸濁液を、50マイクロリットルの0.04% w/vトリパンブルー(Sigma,St.Louis、ミズーリー州)と混合し、生存細胞数は血球計数器を用いて推定した。細胞はトリプシン処理し、添加物を含まないDMEM:低グルコース培養液(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)で3回洗浄した。ヒト胎盤及び線維芽細胞(継代11)の培養は、トリプシン処理し、Leibovitz’s L−15培養液(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)で2回洗浄した。移植手順として、異栄養性RCSラットをキシラジン−ケタミン(1ミリグラム/キログラム、腹腔内(i.p.)、以下の混合物:2.5ミリリットルのキシラジン(20ミリグラム/ミリリットル)、5ミリリットルのケタミン(100ミリグラム/ミリリットル)、及び0.5ミリリットルの蒸留水のi.p.)で麻酔し、それらの頭をノーズバーによって固定した。血清を欠いた細胞は、2マイクロリットルのLeibovitz,L−15培養液(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)において再懸濁(2x105細胞/注入)し、微細なガラスピペット(内径75〜150ミクロン)を用いてトランス−強膜的に(trans‐scerally)移植した。
ERG記録:移植後60日で、胎盤由来細胞注入を受けた動物(n=4)は、ニセコントロール(0)と比較してa−波における改善が見られなかった(20±20)が、混合b−波においてはニセコントロール(1.5±2)と比較して、改善が見られ(81±72)、錐体−b−波においてはニセコントロール(7±7)と比較して非常によい改善(50±19)が見られ、桿体寄与においては、ニセコントロール(0)と比較して非常によい改善(30%)が見られた。これらの結果は、ニセコントロールと比較した場合、視覚反応における改善を意味している。胎盤由来細胞の移植と比べて、線維芽細胞移植は、テストされたいずれのパラメーターにおいても改善は見られなかった。
Lund et al.(2001)Proc Natl Acad Sci U.S.A.98(17):9942〜7.
生体再吸収可能な増殖因子を充填した足場に播種し、SCIDマウスに移植した後、臍帯または胎盤組織由来細胞の軟骨形成の可能性が評価された。
試薬:ダルベッコ変法基本培地(DMEM)、ペニシリン及びストレプトマイシンは、Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッドから購入した。ウシ胎仔血清(FCS)は、HyClone(ユタ州、ローガン)から入手した。間葉系幹細胞増殖培地(MSCGM)は、Biowhittaker(メリーランド州、ウォーカーズビル)から入手した。TGFβ−3は、Oncogene research products(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。GDF−5は、Biopharm(ドイツ、ハイデンベルク)から入手した(国際特許番号WO96/01316 A1号公報、米国特許番号第5,994,094A号)。軟骨細胞増殖培地は、10%ウシ胎仔血清(FCS)、10ミリモルのHEPES、0.1ミリモルの非必須アミノ酸、20マイクログラム/ミリリットルのL−プロリン、50マイクログラム/ミリリットルのアスコルビン酸、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンフォテリシンBが補充されたDMEM−高グルコースから成る。ウシフィブリノーゲンは、Calbiochemから入手した。
A.体重
各動物は、麻酔をする前と、剖検時に体重測定をした。
前記SCIDマウスのすべての取扱いは、フード下で行った。前記マウスは、個々に体重測定し、KETASET(ケタミン塩酸塩(60ミリグラム/キログラム))、ROMPUN(キシラジン(10ミリグラム/キログラム))、及び生理食塩水の混合物を腹腔内に注入することによって麻酔した。
肉眼実験は、一連の研究の間に死んだ、或いは瀕死条件において安楽死させたそれぞれの動物に実行した。選択した組織は、研究指導者及び/若しくは病理学者の判断で保存した。
新しい軟骨及び骨形成は、成長因子を添加し細胞を播種した足場、細胞を播種したコントロール足場、及び成長因子のみを添加した足場を含むサンプルの大部分で観察された。新しい軟骨及び骨形成の程度は、処理及びコントロール群内で変わった。
網膜神経節細胞(RGC)病変が、哺乳類成体CNSでの種々の修復の方策のモデルとして広範に使用されている。げっ歯類成体のRGCの軸索の球後部分が、不成功の発芽(Zeng et al、1995)および親細胞集団の進行的死亡(Villegas−Perez et al、1993)に至ることが実証されている。多くの研究は、軸索切断されたRGCの生存性およびそれらの軸索の再生への種々の外因性因子類および内因性因子の刺激的効果類を実証している(Yip and So,2000、Fischer et al、2001)。さらに、他の複数の研究は、細胞移植が、切断された神経軸索の再生に用いられて得ることを実証している(Li et al、2003、Ramon−Cueto et al、2000)。このように、これらの研究および他の研究は、脊髄、末梢神経、陰部神経、視神経、または、神経損傷が起こり得る損傷による他の疾患類/外傷を治療するために、細胞に基づく治療が利用されうることを実証している。
細胞:ヒト成人のPPDCs(臍帯及び胎盤)、及び繊維芽細胞(継代10)の培養は、1回の継代で増殖させた。全ての細胞は、まず、成長培地(DMEM:低グルコース(Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド)、15%(v/v)規定化ウシ血清(Hyclone、ユタ州、ローガン;ロット#AND18475)、0.001%2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州、セントルイス)、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンホテリシンB(Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド))内で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコにおいて、5,000細胞/cm2で播種した。継代11で、細胞をトリプシン処理し、生存率をトリパンブルー染色によって決定した。簡潔には、50マイクロリットルの細胞懸濁液を、50マイクロリットルの0.04%(w/v)トリパンブルー(Sigma、ミズーリ州、セントルイス)と混合し、血球計算板を用いて生細胞数を推定した。その後、細胞は、添加物を含まないLeibovitz’s L−15培地(Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド)で3回洗浄した。その後、細胞は、製造会社の推奨の通り、緩衝化され等張化された25マイクロリットルのRAD−16(3DM社、マサチューセッツ州、ケンブリッジ)において、200,000細胞の濃度で懸濁した。100マイクロリットルの添加物を含まないLeibovitz’s L−15培地は、前記細胞/基質懸濁液に添加し、使用までそれを湿った状態に保った。これらの細胞/基質培養は、移植が行われるまで標準の大気条件に維持された。移植の時点で、過剰な培地が除かれた。
病変部のみ:前記視神経の管後方(retrotubular)の切断の1ヶ月後に、いくつかのCTB標識した軸索が、前記網膜に付着した神経部分に同定された。前記切断部の近くの200マイクロメートル内に、軸索が主軸に直角にいくつかの副軸索を出し、前記切断面に神経腫様(neuromatous)として末端化していることが発見された。前記近位断端および前記遠位断端の間のこの切断部では、前記間隙は、2〜3ミリメートル断片の血管新生化した結合組織によって進行的に架橋されていることが観察されたが、軸索がこの架橋部分に進行するのは見られなかった。従って、病変のみを受けた動物では、軸索成長が前記遠位断端に到達することは観察されなかった。
1)Zeng BY,Anderson PN,Campbell G,Lieberman AR.1995.J.Anat.186:495〜508.
2)Villegas−Perez MP,Vidal−Sanz M,Bray GM,Aguayo AJ.1988.J Neurosci.8:265〜80.
3)Yip HK,So KF.2000.Prog Retin Eye Res.19:559〜75.
4)Fischer D,Heiduschka P,Thanos S.2001.Exp Neurol.172:257〜72.
5)Ramon−Cueto A,Cordero MI,Santos−Benito FF,Avila J.2000.Neuron 25:425〜35.
Claims (82)
- 実質的に血液を含まないヒト分娩後胎盤組織から由来した細胞を有する、胎盤由来細胞であって、
前記細胞は培養において自己複製及び増殖し、前記細胞は多能性であり、前記細胞は、増殖のためにL−バリンを必要とし、前記細胞は、約5%〜約20%の酸素において増殖し、前記細胞はさらに、以下の特徴、
(a)組織因子、ビメンチン、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、及びアルファ−平滑筋アクチンの少なくとも1つの産生、
(b)フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ、及び酸化型低密度リポタンパク質受容体の少なくとも1つの産生の欠如、
(c)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
(d)フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHL−DP、DQ、DRの少なくとも1つの産生の欠如、
(e)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C型レクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化型低密度リポタンパク質受容体1、タンパク質キナーゼCゼータ、クローンIMAGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌において下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113の少なくとも1つに対して増加した発現、
(f)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス(short stature homeobox)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンα(アルファ)B、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α(アルファ)、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα(アルファ)1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ(ベータ)8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα(アルファ)7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、及びインスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つに対して減少した発現、
(g)単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1a
)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つの分泌、
(h)ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の少なくとも1つの分泌の欠如、
(i)培養において、少なくとも40継代を経る能力、
の少なくとも1つを有するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、組織因子、ビメンチン、顆粒球走化性タンパク質−(GCP−2)、及びアルファ−平滑筋アクチンを産生するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ及び酸化型低密度リポタンパク質受容体の産生が欠如しているものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cを産生するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHL−DP、DQ、DRの産生が欠如しているものである。 - 請求項1の細胞において、
前記発現は、線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C型レクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化型低密度リポタンパク質受容体1、タンパク質キナーゼCゼータ、クローンIMAGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌において下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113に対して増加しているものである。 - 請求項1の細胞において、
前記発現は、線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス(short stature homeobox)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンα(アルファ)B、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α(アルファ)、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα(アルファ)1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ(ベータ)8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα(アルファ)7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、及びインスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)に対して減少しているものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンを分泌するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の分泌を欠如するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、培養において少なくとも40継代を経る能力を有するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、以下の特徴、
(a)組織因子、ビメンチン、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、及びアルファ−平滑筋アクチンの少なくとも1つの産生、
(b)フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ、及び酸化型低密度リポタンパク質受容体の少なくとも1つの産生の欠如、
(c)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
(d)フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHL−DP、DQ、DRの少なくとも1つの産生の欠如、
(e)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C型レクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化型低密度リポタンパク質受容体1、タンパク質キナーゼCゼータ、クローンIMAGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌において下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113の少なくとも1つに対して増加した発現、
(f)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス(short stature homeobox)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンα(アルファ)B、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α(アルファ)、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα(アルファ)1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ(ベータ)8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα(アルファ)7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、及びインスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つに対して減少した発現、
(g)単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つの分泌、
(h)ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の少なくとも1つの分泌の欠如、
(i)培養において、少なくとも40継代を経る能力、
を有するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、
(a)組織因子、ビメンチン、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、及びアルファ−平滑筋アクチンを産生する、
(b)フローサイトメトリーによって検出されたように、GRO−アルファ、及び酸化型低密度リポタンパク質受容体の産生が欠如している、
(c)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cを産生する、
(d)フローサイトメトリーによって検出されたように、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHL−DP、DQ、DRの産生が欠如している、
(e)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、C型レクチンスーパーファミリーメンバーA2、ウィルムス腫瘍1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA2、レニン、酸化型低密度リポタンパク質受容体1、タンパク質キナーゼCゼータ、クローンIMAGE:4179671、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌において下方制御された遺伝子1、及びクローンDKFZp547K1113が増加したレベルで発現している、
(f)線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連して、低身長感受性ホメオボックス(short stature homeobox)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022より)、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculis ホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンα(アルファ)B、形態形成のdishevelled関連アクチベーター2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似体、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src ホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメイン、B細胞転座遺伝子1(抗増殖性物質)、コレステロール25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体α(アルファ)、プロコラーゲンC−エンドペプチターゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIα(アルファ)1、テネイシンC(ヘキサブラチオン:hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン、インテグリンβ(ベータ)8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャンネルサブファミリーNメンバー4、インテグリンα(アルファ)7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写コアクチベーター(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタル−レス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373、アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−αヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンβ様1(EGF様反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長挿入cDNAクローンEUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222より)、小胞関連膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF−含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質1、BCL2/アデノウィルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、線維芽細胞腫の腫瘍原性の抑制1、及びインスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)が減少したレベルで発現している、
(g)単球走化性タンパク質1(MCP−1)、インターロイキン−6(IL−6)、間葉由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、インターロイキン8(IL8)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、肝細胞増殖因子(HGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、脳由来神経栄養性因子(BDNF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1)、Rantes(活性化を調節された、発現し分泌した正常T細胞)、胸腺及び活性化調節性ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンを分泌する、
(h)ELISAによって検出されたように、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トランスフォーミング成長因子ベータ2(TGFベータ2)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、I309,及びマクロファージ由来ケモカイン(MDC)の分泌が欠如している、及び
(i)培養において、少なくとも40継代を経る能力を有するものである。 - 分娩後胎盤或いはそれらの断片から、酵素的解離によって単離された、請求項1の胎盤由来細胞。
- 請求項13の胎盤由来細胞において、
前記細胞は、マトリックスメタロプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、及びヒアルロン酸を消化するムコ多糖類溶解性酵素での酵素的解離によって単離されるものである。 - 請求項14の胎盤由来細胞において、
前記マトリックスメタロプロテアーゼは、コラゲナーゼである。 - 請求項14の胎盤由来細胞において、
前記中性プロテアーゼは、ディスパーゼである。 - 請求項14の胎盤由来細胞において、
前記ムコ多糖類溶解性酵素は、ヒアルロニダーゼである。 - 請求項1の胎盤由来細胞において、
前記細胞は、0〜25回継代されるものである。 - 請求項1の胎盤由来細胞において、
前記細胞は、新生児株のものである。 - 請求項b1の胎盤由来細胞において、
前記細胞は、母性株のものである。 - ダルベッコ変法イーグル培養液(DMEM)−低グルコース、DMEM−高グルコース、間葉系幹細胞成長培養液、RPMI1640、CELL−GRO FREE、改変DMEM(Gibco)、DMEM/MCDB201(Sigma)、Ham’s F10培養液、Ham’s F12培養液、DMEM/F12、Iscove’s変法ダルベッコ培養液、或いはイーグル基礎培養液を有する培養液において増殖する、請求項1の胎盤由来細胞。
- 請求項21の胎盤由来細胞において、
前記培養液は、2%〜15%(v/v)血清を有するものである。 - 請求項21の胎盤由来細胞において、
前記培養液は、ベータメルカプトエタノールを有するものである。 - 請求項21の胎盤由来細胞において、
前記培養液は、少なくとも1つの抗生物質を有するものである。 - 請求項21の胎盤由来細胞において、
前記細胞は、増殖のために、以下の培養液:成長培地>MSCGM>Iscove’s+10%血清=DMEM−高グルコース+10%血清=ハムズF12+10%血清=RPMI1640+10%血清において増殖するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、タンパク質を含まない培養液において増殖するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、無血清培養液において増殖するものである。 - 請求項1の細胞において、
前記細胞は、L−バリンの非存在下では増殖できないものである。 - 請求項21の細胞において、
前記細胞は、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、血管内皮細胞増殖因子、及び上皮細胞成長因子の少なくとも1つの存在下で増殖するものである。 - 請求項21の細胞において、
前記細胞は、非コーティングされた表面上で増殖するものである。 - 請求項21の細胞において、
前記細胞は、コラーゲン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、オルニチン、ラミニン、或いは細胞外膜タンパク質でコーティングされた表面上で増殖するものである。 - 請求項1の細胞を有する、均一な細胞集団。
- 請求項1の細胞を有する、不均一な細胞集団。
- 請求項33の細胞集団において、
前記集団は、少なくとも約10%の請求項1の細胞を有するものである。 - 請求項34の集団であって、さらに、
中胚葉、外胚葉、或いは内胚葉表現型へ分化する能力を有する幹細胞或いは前駆細胞の少なくとも1つを有するものである。 - 請求項32の細胞集団であって、さらに、
血小板由来成長因子−bb、上皮細胞成長因子、血管内皮細胞増殖因子、線維芽細胞成長因子、或いは白血病抑制因子の少なくとも1つの成長因子を有するものである。 - 少なくとも1つの請求項1の細胞を有する細胞培養。
- 請求項37の細胞培養であって、さらに、
血小板由来成長因子−bb、上皮細胞成長因子、血管内皮細胞増殖因子、線維芽細胞成長因子、或いは白血病抑制因子の少なくとも1つの成長因子を有するものである。 - 培養において少なくとも40継代を経ることができる、請求項37の培養。
- 請求項1の細胞によって産生された細胞外マトリックス。
- 請求項1の細胞の細胞溶解液。
- 請求項1の細胞を有する基質。
- 請求項42の基質において、
前記基質は、3次元足場である。 - VICRYL不織足場、35/65PCL/PGA発泡体、in situ重合可能ゲル、或いは自己集合性ペプチドハイドロゲルを有する、請求項43の基質。
- 分娩後人胎盤或いはそれらの断片から胎盤由来細胞を単離する方法であって、
マトリックスメタロプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、及びヒアルロン酸を消化するムコ多糖類加水分解酵素を用いて、前記胎盤或いは断片から前記細胞を解離する工程を有する方法。 - 請求項45の方法において、
前記マトリックスメタロプロテアーゼは、コラゲナーゼを有するものである。 - 請求項45の方法において、
前記中性プロテアーゼは、ディスパーゼを有するものである。 - 請求項45の方法において、
前記ムコ多糖類加水分解酵素は、ヒアルロニダーゼを有するものである。 - 請求項45の方法であって、さらに、
前記解離する工程の前に、前記胎盤或いは断片を機械的に解離する工程を有するものである。 - 請求項45の方法にであって、さらに、
培養液において前記細胞を増殖する工程を有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、RPMI640、Ham’s F10培養液、Ham’s F12培養液、間葉系幹細胞成長培地、Iscove’s変法ダルベッコ培養液、ダルベッコ変法イーグルス培養液(DMEM)、CELL−GRO FREE、DMEM/F12、改変DMEM、DMEM/MCDB201、或いはイーグルス基礎培養液を有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、約2%〜約15%(v/v)血清を有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、ベータ−メルカプトエタノールを有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、少なくとも1つの抗生物質を有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、グルコースを有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、L−バリンを有するものである。 - 請求項50の方法において、
前記培養液は、DMEM−低グルコース、ベータ−メルカプトエタノール、血清、及び抗生物質を有するものである。 - 請求項45の方法において、
前記胎盤の前記断片は、胎盤の新生児側の断片である。 - 請求項45の方法において、
前記胎盤の前記断片は、胎盤の母性側の断片である。 - 請求項45の方法であって、さらに、
前記胎盤由来細胞を凍結保存する工程を有するものである。 - 請求項45の方法であって、さらに、
前記胎盤由来細胞を保存する工程を有するものである。 - 請求項45の方法であって、さらに、
前記選択された細胞を非コーティングされた表面上で増殖させる工程を有するものである。 - 請求項45の方法であって、さらに、
前記選択された細胞をコーティングされた表面上で増殖させる工程を有するものである。 - 請求項63の方法において、
前記表面は、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、或いは細胞外膜タンパク質の少なくとも1つでコーティングされるものである。 - 請求項49の細胞外マトリックスを有する基質。
- 請求項65の基質において、
前記基質は、3次元足場である。 - VICRYL不織足場、35/65PCL/PGA発泡体、in situ重合可能ゲル、或いは自己集合性ペプチドハイドロゲルを有する、請求項66の基質。
- 請求項41の細胞溶解液を有する基質。
- 請求項68の基質において、
前記基質は、3次元足場である。 - VICRYL不織足場、35/65PCL/PGA発泡体、in situ重合可能ゲル、或いは自己集合性ペプチドハイドロゲルを有する、請求項69の基質。
- 培養において請求項1の細胞を増殖させることによって、胎盤由来細胞の集団を産生する方法。
- 請求項71の方法において、
前記細胞を増殖させる工程は、RPMI640、Ham’s F10培養液、Ham’s F12培養液、間葉系幹細胞成長培地、Iscove’s変法ダルベッコ培養液、ダルベッコ変法イーグルス培養液(DMEM)−高グルコース、DMEM−低グルコース、改変DMEM、DMEM/MCDB201、CELL−GRO FREE、DMEM/F12、或いはイーグルス基礎培養液において前記細胞を培養する工程を有するものである。 - 請求項71の方法において、
前記増殖させる工程は、DMEM−低グルコース、血清、ベータ−メルカプトエタノール、及び抗生物質を有する培養液において前記細胞を培養する工程を有するものである。 - 請求項37の培養の増殖によって産生された、条件培養液。
- インターロイキン8(IL8)、組織因子、肝細胞増殖因子(HGF)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン−結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、間質由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1a)、単球化学誘引物質(MCP−1)、Rnates(活性を制御された、発現及び分泌された正常T細胞)、胸腺及び活性化調節ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つを有する、請求項74の条件培養液。
- 請求項75の条件培養液、及び、インターロイキン8(IL8)、組織因子、肝細胞増殖因子(HGF)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP1)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン−結合性上皮細胞成長因子(HB−EGF)、間質由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1a)、単球化学誘引物質(MCP−1)、Rnates(活性を制御された、発現及び分泌された正常T細胞)、胸腺及び活性化調節ケモカイン(TARC)、及びエオタキシンの少なくとも1つを必要とする哺乳類細胞を有する、細胞培養。
- 請求項76の細胞培養において、
前記哺乳類細胞は、幹細胞或いは前駆細胞である。 - 請求項1の胎盤由来細胞において、
前記特徴は、前記細胞の継代でも安定である。 - 請求項1の少なくとも1つの細胞、及び足場、水和性因子、細胞培養基質、及び細胞培養液の少なくとも1つの付加的構成成分を有する、キット。
- 請求項79のキットにおいて、
前記細胞は、凍結乾燥されているものである。 - 請求項79のキットにおいて、
前記細胞は、前記足場上に播種されるものである。 - 目的のタンパク質を産生するように遺伝的に操作されている、請求項1の細胞。
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