ES2564045T3 - Células derivadas del post-parto para su uso en el tratamiento de enfermedad del corazón y el sistema circulatorio - Google Patents

Células derivadas del post-parto para su uso en el tratamiento de enfermedad del corazón y el sistema circulatorio Download PDF

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ES2564045T3 ES04777287.6T ES04777287T ES2564045T3 ES 2564045 T3 ES2564045 T3 ES 2564045T3 ES 04777287 T ES04777287 T ES 04777287T ES 2564045 T3 ES2564045 T3 ES 2564045T3
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Alexander M. Harmon
Anthony J. Kihm
Darin J. Messina
Sanjay Mistry
Agnieszka Seyda
Chin-Feng Yi
Anna Gosiewska
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DePuy Synthes Products Inc
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Abstract

Una composición de células terapéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad del corazón o sistema circulatorio que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y células que se pueden obtener de tejido del cordón umbilical humano sustancialmente libre de sangre, en donde dichas células son capaces de auto-renovarse y de diferenciación, dichas células presentes en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad y en donde dichas células tienen las siguientes características: a. potencial de experimentar al menos 40 duplicaciones en el cultivo; b. unión y expansión en un recipiente de cultivo de tejido recubierto o sin recubrir, en donde el recipiente de cultivo de tejido recubierto comprende un recubrimiento de gelatina, laminina, colágeno, poliornitina, vitronectina o fibronectina; c. producción de vimentina y actina del músculo liso alfa; d. producción de cada uno de CD 10, CD 13, CD44, CD73, HLA-A,B,C, CD90, PD-L2 y PDGFr-alfa, como se detectan por citometría de flujo; e. expresión aumentada de genes endógenos que codifican interleucina 8; reticulon 1; ligando 1 de quimioquinas (motivo C-X-C) (actividad estimulante del crecimiento de melanomas, alfa); ligando 6 de quimioquinas (motivo C-X-C) (proteína 2 quimiotáctica de granulocitos); ligando 3 de quimioquinas (motivo CX- C); y factor de necrosis tumoral, proteína inducida por alfa 3 en relación a la expresión endógena en una célula humana que es un fibroblasto, una célula madre mesenquimal, o una célula de médula ósea de cresta ilíaca, como se caracteriza por matriz de oligonucleótidos; f. falta de producción de CD31, CD34, CD45, CD117 CD80, CD86, CD 117, CD141, CD 178, B7-H2, HLA-G y HLA-DR,DP,DQ, como se detectan por citometría de flujo; g. crecimiento en alrededor del 5% a alrededor del 20% de oxígeno h. requieren L-valina para el crecimiento; i. expresión disminuida de los genes homeobox 2 de estatura corta; proteína 2 de shock cardiaco de 27kDA; ligando 12 de quimioquinas (motivo C-X-C) (factor 1 derivado de células estromales); elastina; ADNc DKFZp586M2022 (del clon DKFZp586M2022); homeobox 2 de mesénquima; homólogo 1 del homeobox de sine oculis; alfa B, cristalina; activador asociado enredado de la morfogénesis 2; proteína DKFZP586B2420; similar a neuralina 1; tetranectina; homología src tres (SH3) y dominio rico en cisteína; gen de translocación de células B 1, anti-proliferativo; colesterol 25-hidroxilasa; factor de transcripción enanismo-relacionado 3; proteína hipotética FLJ23191; receptor de interleucina 11, alfa; potenciador de C-endopeptidasa de procolágeno; homólogo rizado 7 (Drosophila); gen hipotético BC008967; colágeno, tipo VIII, alfa 1; tenascina C; proteína homeobox iroquois 5; hefaestina; integrina, beta 8; glicoproteína 2 de vesículas sinápticas; ADNc FLJ12280 fis, clon MAMMA1001744; factor 1 tipo receptor de citoquinas; canal activado por calcio de conductancia intermedia/pequeña de potasio, subfamilia N, miembro 4; integrina, alfa 7; proteína DKFZP586L151; co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ); homólogo 2 de homeobox de sine oculis; proteína KIAA1034; respuesta de crecimiento temprana 3; homeobox menos distal 5; proteína hipotética FLJ20373; familia aldo-ceto reductasa 1; miembro C3 (3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo II); biglicano; fibronectina 1; proencefalina; integrina, tipo beta 1 (con dominios de repetición tipo EGF); clon de ADNc EUROIMAGE 1968422; EphA3; proteína KIAA0367; receptor C de péptido natriurético/guanilato ciclasa C (receptor C del péptido atrionatriurético); proteína hipotética FLJ14054; ADNc DKFZp564B222 (del clon DKFZp564B222); proteína de la membrana asociada a vesículas 5; proteína de la matriz extracelular tipo fibulina que contiene EGF 1; tipo proteína 3 de interacción de 19kDa BCL2/adenovirus E1B; proteína 1 de enlace con AE; polipéptido VIIa de la subunidad de citocromo c oxidasa 1 (músculo); neuroblastoma, supresión de tumorigenicidad 1 y proteína de enlace con el factor de crecimiento tipo insulina 1, 36kDa en relación a una célula humana que es un fibroblasto, una célula madre mesenquimal, o una célula de médula ósea de la cresta iliaca, como se caracterizan por matriz de oligonucleótidos; j. secretan MCP-1, IL-6, IL-8, GCP-2, HGF, KGF, FGF, HB-EGF, BDNF, TPO y TIMP1; como se determina por ELISA; y k. no secretan SDF-1 alfa; TGF-beta2, ANG2, PDGFbb y VEGF, como se determina por ELISA.

Description

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comprende además de la propia matriz, al menos las células derivadas del tejido del cordón umbilical humano.
También se proporcionan en la presente los co-cultivos que comprenden las células o cultivos de la invención con otras células mamíferas. Preferiblemente estos co-cultivos comprenden otra línea celular mamífera cuyo crecimiento o potencial terapéutico, por ejemplo, se mejora por la presencia de células derivadas de cordón umbilical. Se prefieren particularmente líneas celulares humanas. Dichos co-cultivos son útiles para la aplicación terapéutica in vitro o in vivo.
También se proporcionan en la presente composiciones terapéuticas que comprenden células derivadas del cordón umbilical humano y otro agente, factor o agente bioactivo terapéutico, como un compuesto farmacéutico. Dichos agentes bioactivos incluyen, pero no están limitados a IGF, LIF, PDGF, EGF, FGF así como agentes antitrombogénicos, antiapoptóticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, y antioxidantes. Dichas composiciones terapéuticas pueden además comprender uno o más tipos de células adicionales además de las PPDCs y el componente bioactivo.
Además de lo anterior, se divulgan las composiciones derivadas de las células. Se divulgan en la presente lisados de células, fracciones celulares solubles y fracciones celulares de membrana enriquecida. También son útiles y se divulgan en la presente matrices extracelulares derivadas de las células, por ejemplo, fracciones que comprenden membranas basales.
Las composiciones de la divulgación también incluyen medios de cultivo acondicionados como se proporciona en la presente. Dichos medios se han usado primero para cultivar las células o cultivos de la invención, que durante el crecimiento secretan uno o más productos útiles en el medio. Los medios acondicionados de estas células nuevas sin útiles para muchos propósitos, incluyendo por ejemplo, soportar el crecimiento de otras células mamíferas con necesidad de factores de crecimiento o factores tróficos secretados en el medio por las células y cultivos de la invención y promover, por ejemplo, la angiogénesis.
También se divulgan en la presente kits. Varios kits preferidos son aquellos que proporcionan los componentes requeridos para la práctica de los varios aspectos de la invención, por ejemplo se divulgan en la presente kits para el crecimiento y mantenimiento de las células, kits para el aislamiento de las células, kits para cocultivar las células, kits para utilizar las células y cultivos in vitro y se proporcionan en la presente kits para utilizar las células y cultivos in vivo como se enuncia en las reivindicaciones. También se describen kits para la preparación de fracciones celulares derivadas de células que incluyen, por ejemplo, lisados de células, fracciones solubles y de membrana enriquecida, y fracciones extracelulares.
Estos y otras aspectos de la invención se describen con más detalle a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA
Definiciones
Varios términos usados a lo largo de la especificación y las reivindicaciones se definen como se indica a continuación.
Las células madre son células no diferenciadas definidas por la capacidad de un sola célula de tanto autorenovarse, como de diferenciarse para producir células de progenie, incluyendo progenitores auto-renovables, progenitores no renovables, y células terminalmente diferenciadas. Las células madre también se caracterizan por su capacidad de diferenciarse in vitro en células funcionales de varios linajes celulares a partir de múltiples capas germinales (endodermo, mesodermo y ectodermo), así como dar lugar a tejidos de múltiples capas germinales después del trasplante, y de contribuir sustancialmente a la mayoría, sino a todos, de los tejidos después de la inyección en blastocistos.
Las células madre se clasifican de acuerdo a su potencial de desarrollo como : (1) totipotentes; (2) pluripotentes; (3) multipotentes; (4) oligopotentes; y (5) unipotentes. Las células totipotentes son capaces de dar lugar a todos los tipos de células embrionarias y extramebrionarias. Las células pluripotentes son capaces de dar lugar a todos los tipos de células embrionarias. Las células multipotentes incluyen aquellas capaces de dar lugar a un subconjunto de linajes celulares, pero todos dentro de un tejido, órgano o sistema fisiológico particular (por ejemplo, las células madre hematopoyéticas (HSC) pueden producir progenie que incluye HSC (auto-renovables), progenitores oligopotentes restringidos por células de la sangre, y todos los tipos y elementos de células (por ejemplo plaquetas) que son componentes normales de la sangre). Las células que son oligopotentes pueden dar lugar a un subconjunto más restringido de linajes de células que las células madre multipotentes; y las células que son unipotentes son capaces de dar lugar a un único linaje de células (por ejemplo, células madre espermatogénicas).
Las células madre también se categorizan en base de la fuente de la que se pueden obtener. Una célula
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También en relación con la presente invención, el término condiciones de crecimientos estándar, como se usa en la presente se refiere al cultivo de células a 37º C, en una atmósfera estándar que comprende un 5% de CO2. La humedad relativa se mantiene a alrededor del 100%. Mientras que las condiciones anteriores son útiles para el cultivo, se debe entender que dichas condiciones son capaces de variarse por el experto en la técnica que apreciará las opciones disponibles en la técnica para cultivar células.
En la presente se usan las siguientes abreviaciones:
ANG2 (o Ang2) para angiopoyetina 2; APC para células presentadoras de antígeno; BDNF para el factor neurotrófico derivado del cerebro; bFGF para el factor de crecimiento de fibroblastos básico; bid (BID) para "bis in die" (dos veces al día); BSP para sialoproteína ósea;
C:D para la colagenasa y tratamiento de dispasa
C:D:H para la colagenasa, dispasa y el tratamiento de hialuronidasa CK18 para citoqueratina 18; CXC ligando 3 para el ligando del receptor de quimioquinas 3; DAPI para 4 '-6-diamidino-2-fenilindol-2HCl DMEM para el medio esencial mínimo de Dulbecco; DMEM.lg (o DMEM:Lg, DMEM:LG) para DMEM con bajo nivel de glucosa; EDTA para el ácido etilendiaminotetraacético; EGF para el factor de crecimiento epidérmico; FACS para la clasificación de células activadas por fluorescencia; FBS para el suero bovino fetal; GCP-2 para la proteína quimiotáctica de granulocitos 2; GCP-2 para la proteína quimiotáctica de granulocitos 2; GFAP para la proteína ácida glial fibrilar; HB-EGF para el factor de crecimiento epidérmico de enlace a heparina; HCAEC para las células endoteliales de arteria coronaria Humanas; HGF para el factor de crecimiento de hepatocitos; hMSC para las células madre mesenquimales humanas; HNF-1alfa para el factor de transcripción específico de hepatocitos; HUVEC para las células endoteliales de la vena umbilical humana; I309 para una quimioquina y el ligando para el receptor de CCR8, responsable de la quimioatracción de las células T tipo TH2. El I309 enlaza con células endoteliales, estimula la quimiotaxis y la invasión de estas células, y mejora la diferenciación HUVEC en estructuras tipo capilares en un ensayo Matrigel in vitro. Además, el I309 es un inductor de la angiogénesis in vivo en tanto córnea de conejo como en el ensayo de membrana corioalantoidea de pollo (CAM). IL-6 para interleucina-6; IL-8 para interleucina-8; K19 para queratina 19; K8 para queratina 8; KGF para el factor de crecimiento de queratinocitos; MCP-1 para la proteína quimiotáctica de monocitos 1; MDC para quimiocina derivada de macrófagos; MIP1alfa para la proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa; MIP1beta para la proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta; MSC para las células madre mesenquimales; NDRI para el National Disease Research Interchange en Philadelphia, PA NHDF para fibroblastos dérmicos Humanos normales; NPE para medios de expansión Neurales de Progenitores; PBMC para células mononucleares de sangre periférica; PBS para solución salina tamponada con fosfato; PDGFbb para el factor de crecimiento derivado de plaquetas; PDGFr/alfa para el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas; PD-L2 para el ligando de muerte programada 2; PO (o po) para "per os" (por la boca); PPDC para células derivadas del posparto; Rantes (o RANTES) para células T normales, reguladas en la activación expresadas y secretadas; rhGDF-5 para el factor de crecimiento y diferenciación humano recombinante 5; SC por vía subcutánea; SDF-1alfa para factor derivado de estromal 1 alfa; SHH para el erizo sonic; SOP para el procedimiento operativo estándar;
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fenotipos; por ejemplo cardiomiocitos o sus progenitores. Las células de la invención pueden aislarse de tejido del cordón umbilical postparto de cualquier mamífero de interés por las técnicas proporcionadas en la presente. Las células de la invención son células humanas. Las células pueden cultivarse bajo un amplio intervalo de condiciones, incluyendo una amplia variedad de medios de cultivo y condiciones ambientales. Las células pueden cultivarse al menos de desde alrededor de 35º C a alrededor de 39º C y posiblemente un intervalo más amplio dependiendo de otras condiciones. Las células pueden cultivarse en medios definidos químicamente, o en medio con suero mamífero añadido, por ejemplo suero bovino fetal. Las células también toleran la criopreservación en varias etapas. Las células pueden mantenerse congeladas, o depositadas a temperaturas preferiblemente por debajo de -80º C durante periodos largos. También se prefieren temperaturas por debajo de -90º C y pueden alcanzarse por congeladores eléctricos especializados. También se prefieren temperaturas de -180º C e inferiores y pueden alcanzarse en nitrógeno en fase líquida o de vapor. Los tejidos también pueden depositarse antes del aislamiento de las células. Preferiblemente dichos tejidos se depositan una pocas horas o menos después de la finalización del embarazo.
Las células son capaces de crecer en atmósferas que contienen oxígeno de desde alrededor del 5% a al menos alrededor del 20% y comprenden al menos una de las siguientes características: las células tienen el potencial para al menos alrededor de 40 duplicaciones en cultivo; las células son preferiblemente adherentes, por lo tanto se prefiere la unión y expansión en un recipiente de cultivo de tejido recubierto o sin recubrir, en el que el recipiente de cultivo de tejido recubierto comprende un recubrimiento de gelatina, laminina, colágeno, poliornitina, polilisina, vitronectina, o fibronectina. Aunque las células son preferiblemente adherentes y aisladas como tales, las células se han cultivado en una forma esférica en algunas realizaciones.
Muchas poblaciones de células están presentes en el tejido postparto, pero las células de la divulgación preferiblemente producen de al menos uno del factor tisular, vimentina y actina de músculo liso alfa; las más preferidas son las células que producen cada uno del factor tisular, vimentina y actina de músculo liso alfa; también se prefiere la producción de al menos uno de CD 10, CD 13, CD44, CD73, CD90, PDGFr-alfa, PD-L2 y HLA-A,B,C. Las células de la divulgación también están caracterizadas en su falta de producción de al menos uno de CD31, CD34, CD45, CD80, CD86, CD117, CD141, CD178, B7-H2, HLA-G y HLA-DR,DP,DQ, detectadas por citometría de flujo; las células más preferibles carecen de la producción de todos estos marcadores de superficie. También se prefieren las células que expresan al menos uno de interleucina 8; reticulon 1; ligando 1 de quimioquinas (motivo C-X-C) (actividad estimulante del crecimiento de melanomas, alfa); ligando 6 de quimioquinas (motivo C-X-C) (proteína 2 quimiotáctica de granulocitos); ligando 3 de quimioquinas motivo (C-X-C); y factor de necrosis tumoral, proteína inducida por alfa 3. Las células, en otras realizaciones, también expresan preferiblemente uno o más de lectina de tipo C (dependiente del calcio, dominio de reconocimiento de carbohidratos), miembro de la superfamilia 2 (inducida por activación); Tumor de Wilms 1; familia de aldehído deshidrogenasa 1, miembro A2; y renina; receptor 1 de lipoproteína de baja densidad oxidada (tipo lectina); Homo sapiens, clon IMAGE:4179671, ARNm, cds parciales; proteína quinasa C, zeta; proteína hipotética DKFZp564F013; reguladas hacia abajo en el cáncer de ovario 1; ARNm Homo sapiens y ADNc DKFZp547K1113 (del clon DKFZp547K1113). Las células preferidas también tienen la expresión, con relación a una célula humana que es un fibroblasto, una célula madre mesenquimal, o una célula de cresta ilíaca, está reducida para al menos uno de: homeobox 2 de estatura corta; proteína 2 de shock cardiaco de 27kDA; ligando 12 de quimioquinas (motivo C-X-C (factor 1 derivado de células estromales); elastina (estenosis aórtica supravalvular, síndrome de Williams-Beuren); ARnm de Homo sapiens; ADNc DKFZp586M2022 (del clon DKFZp586M2022); homeobox 2 de mesénquima (homeobox específico de la detención del crecimiento); homólogo 1 del homeobox de sine oculis (Drosophila); alfa B, cristalina; activador asociado enredado de morfogénesis 2; proteína DKFZP586B2420; similar a neuralina 1; tetranectina (proteína de enlace del plasminógeno); homología src tres (SH3) y dominio rico en cisteína; gen de translocación de células B 1, anti-proliferativo; colesterol 25-hidroxilasa; factor de transcripción enanismo-relacionado 3; proteína hipotética FLJ23191; receptor de interleucina 11, alfa; potenciador de C-endopeptidasa de pro-colágeno; homólogo rizado 7 (Drosophila); gen hipotético BC008967; colágeno, tipo VIII, alfa 1; tenascina C (hexabrachion); proteína homeobox iroquois 5; hefaestina; integrina, beta 8; glicoproteína 2 de vesículas sinápticas; ADNc de Homo sapiens FLJ12280 fis, clon MAMMA1001744; factor 1 tipo receptor de citoquinas; canal activado por calcio de conductancia intermedia/pequeña de potasio, subfamilia N, miembro 4; integrina, alfa 7; proteína DKFZP586L151; co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ); homólogo 2 de homeobox de sine oculis (Drosophila); proteína KIAA1034; respuesta de crecimiento temprana 3; homeobox menos distal 5; proteína hipotética FLJ20373; familia aldo-ceto reductasa 1; miembro C3 (3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo II); biglicano; fibronectina 1; proencefalina; integrina, tipo beta 1 (con dominios de repetición tipo EGF); inserto de longitud completa de ARNm de Homo sapiens; clon de ADNc EUROIMAGE 1968422; EphA3; proteína KIAA0367; receptor C de péptido natriurético/guanilato ciclasa C (receptor C del péptido atrionatriurético); proteína hipotética FLJ14054; ARNm de Homo Sapiens; ADNc DKFZp564B222 del clon DKFZp564B222); proteína de la membrana asociada a vesículas 5 (miobrevina); proteína de la matriz extracelular tipo fibulina que contiene EGF 1; tipo proteína 3 de interacción de 19kDa BCL2/adenovirus E1B; proteína 1 de enlace con AE; polipéptido VIIa de la subunidad de citocromo c oxidasa 1 (músculo); neuroblastoma, supresión de tumorigenicidad 1; proteína 2 de enlace con el factor de crecimiento tipo insulina 1, 36kDa. El experto en la técnica apreciará que la expresión de una amplia variedad de genes se caracteriza convenientemente en matrices de oligonucleótidos, por ejemplo en un Affymetrix GENECHIP.
Las células secretan una variedad de factores bioquímicamente activos, como factores de crecimiento,
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co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ); homólogo 2 de homeobox de sine oculis (Drosophila); proteína KIAA1034; respuesta de crecimiento temprana 3; homeobox menos distal 5; proteína hipotética FLJ20373; familia aldo-ceto reductasa 1; miembro C3 (3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo II); biglicano; fibronectina 1; proencefalina; integrina, tipo beta 1 (con dominios de repetición tipo EGF); inserto de longitud completa de ARNm de Homo sapiens; clon de ADNc EUROIMAGE 1968422; EphA3; proteína KIAA0367; receptor C de péptido natriurético/guanilato ciclasa C (receptor C del péptido atrionatriurético); proteína hipotética FLJ14054; ARNm de Homo Sapiens; ADNc DKFZp564B222 del clon DKFZp564B222); proteína de la membrana asociada a vesículas 5 (miobrevina); proteína de la matriz extracelular tipo fibulina que contiene EGF 1; tipo proteína 3 de interacción de 19kDa BCL2/adenovirus E1B; proteína 1 de enlace con AE; polipéptido VIIa de la subunidad de citocromo c oxidasa 1 (músculo); neuroblastoma, supresión de tumorigenicidad 1; proteína de enlace con el factor de crecimiento tipo insulina 1, 36kDa. S prefieren más las células que tienen, en relación a fibroblastos, células madre mesenquimales, o células de médula ósea de cresta ilíaca humanas, expresión reducida de al menos 5, 10, 15 ó 20 genes correspondientes a los enumerados anteriormente. Actualmente las más preferidas son las células con expresión reducida de al menos 25, 30 ó 35 de los genes correspondientes a las secuencias enumeradas. También se prefieren más aquellas células derivadas del postparto que tienen expresión que está reducida, en relación a la de un fibroblasto, una célula madre mesenquimal o una célula de médula ósea de cresta ilíaca humana, de genes correspondientes a 35 o más, 40 o más incluso todas las secuencias enumeradas.
La secreción de ciertos factores de crecimiento y otras proteínas celulares puede hacer células de la invención particularmente útiles. Las células derivadas del postparto divulgadas secretan al menos uno, dos, tres o cuatro de MCP-1, IL-6, IL-8, GCP-2, HGF, KGF, FGF, HB-EGF, BDNF, TPO, M1P1a, RANTES y TIMP1. Las células que secretan más de cinco, seis, siete u ocho de las proteínas enumeradas también son útiles y se divulgan. Las células que pueden secretar al menos nueve, diez, once o más de los factores se divulgan, como las células que secretan doce o más, o incluso las trece proteínas en la lista anterior.
Aunque la secreción de dichos factores es útil, las células también pueden caracterizarse por su falta de secreción de factores en el medio. Las células derivadas del postparto que carecen de secreción de al menos una, dos, tres o cuatro de TGF-beta2, ANG2, PDGFbb, M1P1b, I309, MDC y VEGH, como se detectan por ELISA, se divulgan actualmente para su uso. Se divulgan las células que se caracterizan por su falta de secreción de cinco o seis de las proteínas anteriores. Las células que carecen de secreción de los siete factores enumerados anteriormente también se divulgan.
Las células derivadas del tejido del cordón umbilical humano se aíslan preferiblemente en presencia de una
o más actividades enzimáticas. Se conocen en la técnica una amplia gama de enzimas digestivos para el uso en el aislamiento celular del tejido, incluyendo enzimas que varían de los considerados débilmente digestivos (por ejemplo desoxirribonucleasas y la proteasa neutra, dispasa) a fuertemente digestivos (por ejemplo papaína y tripsina). Por ejemplo, se sabe que las colagenasas son útiles para aislar varias células de tejidos. Las desoxirribonucleasas pueden digerir ADN monocatenario y pueden minimizar la aglutinación celular durante el aislamiento. Los enzimas pueden usarse solos o en combinación. Las serina proteasas se usan preferiblemente en una secuencia después del uso de otros enzimas ya que pueden degradar a los otros enzimas que se están usando. La temperatura y tiempo de contacto con serina proteasas debe monitorizarse. Las serina proteasas pueden inhibirse con alfa 2 microglobulina en suero y por lo tanto el medio usado para la digestión es preferiblemente libre de suero. El EDTA y la DNasa se usan comúnmente y pueden mejorar los rendimientos o eficiencias. Los métodos preferidos implican tratamiento enzimático con por ejemplo colagenasa y dispasa, o colageneasa, dispasa e hialuronidasa, y se proporcionan dichos métodos en los que en ciertas realizaciones preferidas, se usa una mezcla de colagenasa y la proteasa dispasa neutra en el paso de disociación. Actualmente se prefieren las actividades enzimáticas mucolíticas, metaloproteasas, proteasas neutras, serina proteasas (como tripsina, quimotripsina o elastasa) y desoxirribonucleasas. Más preferidas son las actividades enzimáticas seleccionadas de metaloproteasas, proteasas neutras y actividades mucolíticas. Actualmente se prefieren las células que se aíslan en presencia de una o más actividades de colagenasa, hialuronidasa y dispasa. Se prefieren más las células aisladas en presencia de colagenasa de Clostridium histolyticum, y cualquiera de las actividades de proteasa, dispasa y termolisina. Se prefieren más aún las células aisladas con actividades enzimáticas de colagenasa y dispasa. También se prefieren las células aisladas en presencia de actividad de hialuronidasa, además de actividad de colagenasa y dispasa. El experto en la técnica apreciará que muchos de dichos tratamientos enzimáticos se conocen en la técnica para aislar células de varias fuentes de tejidos. También son útiles para el aislamiento de ciertas células de la invención preparaciones enzimáticas comerciales como mezclas de enzimas, por ejemplo, LIBERASE Blendzymes disponible de Roche Diagnostics. El experto en la técnica apreciará que los métodos para optimizar el uso de enzimas usando el aislamiento, y la información en dichos procedimientos de optimización está disponible de los fabricantes de enzimas comerciales. Se prefieren los métodos que pueden resultar en poblaciones homogéneas o poblaciones casi homogéneas de células.
Las células también comprenden preferiblemente un cariotipo normal, que se mantiene a medida que se pasan las células. El cariotipado es particularmente útil para identificar y distinguir células neonatales de maternas derivadas de la placenta. Los métodos para el cariotipado están disponibles y con conocidos por los expertos en la técnica.
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materiales y tratamientos incluyen pero no están limitados a materiales naturales como proteínas de la membrana basal como laminina y colágeno tipo IV, materiales sintéticos como ePTFE, y siliconas de poliuretanourea segmentadas, como PURSPAN (The Polymer Technology Group, Inc., Berkeley, CA). Estos materiales pueden ser tratados adicionalmente para volver a la superficie luminal no trombogénica. Dichos tratamientos incluyen agentes anti-trombóticos como heparina, y tratamientos que alteran la carga de superficie del material como recubrimiento de plasma.
En conjunción con lo anterior, las células, lisados de células y fracciones de la divulgación, y las composiciones terapéuticas para el uso de la invención pueden usarse con dispositivos implantables. Por ejemplo las células de la invención o los lisados celualres o fracciones celulares de la divulgación pueden co-administrarse con, por ejemplo stents, válvulas artificiales, dispositivos de asistencia ventricular, bobinas desmontables de Guglielmi y similares. Como los dispositivos pueden constituir la terapia dominante proporcionada a un individuo con necesidad de dicha terapia, las células y similares pueden usarse como terapia de apoyo o secundaria para asistir, estimular, o promover la curación apropiada en el área del dispositivo implantado. Las células y composiciones terapéuticas de la invención, y los lisados y fracciones celulares de la divulgación pueden usarse también para "pretratar" ciertos dispositivos implantables, para minimizar los problemas cuando se usan in vivo. Dichos dispositivos pretratados, incluyendo dispositivos recubiertos pueden tolerarse mejor por los pacientes que los reciben, con riesgo disminuido de infección local o sistémica, o por ejemplo, reestenosis o oclusión adicional de los vasos sanguíneos.
Las composiciones de células terapéuticas, en ciertas realizaciones también comprenden células que expresan al menos uno de interleucina 8; reticulon 1; ligando 1 de quimioquinas (motivo C-X-C) (actividad estimulante del crecimiento de melanomas, alfa); ligando 6 de quimioquinas (motivo C-X-C) (proteína 2 quimiotáctica de granulocitos); ligando 3 de quimioquinas motivo (C-X-C); y factor de necrosis tumoral, proteína inducida por alfa 3; o que tienen expresión reducida, en relación a una célula humana que es un fibroblasto, una célula madre mesenquimal, o una célula de médula ósea de cresta ilíaca, para al menos uno de: homeobox 2 de estatura corta; proteína 2 de shock cardiaco de 27kDA; ligando 12 de quimioquinas (motivo C-X-C) (factor 1 derivado de células estromales); elastina (estenosis aórtica supravalvular, síndrome de Williams-Beuren); ARnm de Homo sapiens; ADNc DKFZp586M2022 (del clon DKFZp586M2022); homeobox 2 de mesénquima (homeobox específico de la detención del crecimiento); homólogo 1 del homeobox de sine oculis (Drosophila); alfa B, cristalina; activador asociado enredado de morfogénesis 2; proteína DKFZP586B2420; similar a neuralina 1; tetranectina (proteína de enlace del plasminógeno); homología src tres (SH3) y dominio rico en cisteína; gen de translocación de células B 1, anti-proliferativo; colesterol 25-hidroxilasa; factor de transcripción enanismo-relacionado 3; proteína hipotética FLJ23191; receptor de interleucina 11, alfa; potenciador de C-endopeptidasa de pro-colágeno; homólogo rizado 7 (Drosophila); gen hipotético BC008967; colágeno, tipo VIII, alfa 1; tenascina C (hexabrachion); proteína homeobox iroquois 5; hefaestina; integrina, beta 8; glicoproteína 2 de vesículas sinápticas; ADNc de Homo sapiens FLJ12280 fis, clon MAMMA1001744; factor 1 tipo receptor de citoquinas; canal activado por calcio de conductancia intermedia/pequeña de potasio, subfamilia N, miembro 4; integrina, alfa 7; proteína DKFZP586L151; co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ); homólogo 2 de homeobox de sine oculis (Drosophila); proteína KIAA1034; respuesta de crecimiento temprana 3; homeobox menos distal 5; proteína hipotética FLJ20373; familia aldo-ceto reductasa 1; miembro C3 (3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo II); biglicano; fibronectina 1; proencefalina; integrina, tipo beta 1 (con dominios de repetición tipo EGF); inserto de longitud completa de ARNm de Homo sapiens; clon de ADNc EUROIMAGE 1968422; EphA3; proteína KIAA0367; receptor C de péptido natriurético/guanilato ciclasa C (receptor C del péptido atrionatriurético); proteína hipotética FLJ14054; ARNm de Homo Sapiens; ADNc DKFZp564B222 del clon DKFZp564B222); proteína de la membrana asociada a vesículas 5 (miobrevina); proteína de la matriz extracelular tipo fibulina que contiene EGF 1; tipo proteína 3 de interacción de 19kDa BCL2/adenovirus E1B; proteína 1 de enlace con AE; polipéptido VIIa de la subunidad de citocromo c oxidasa 1 (músculo); neuroblastoma, supresión de tumorigenicidad 1; proteína de enlace con el factor de crecimiento tipo insulina 1, 36kDa.
Las composiciones de células terapéuticas preferidas de la divulgación también comprenden células que secretan al menos uno de MCP-1, IL-6, IL-8, GCP-2, HGF, KGF, FGF, HB-EGF, BDNF, TPO, MIP1a, RANTES y TIMP1; y no secretan al menos uno de TGF-beta2, ANG2, PDGFbb, MIP1b, I309, MDC y VEGF, detectadas por ELISA.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona composiciones de células terapéuticas para su uso en métodos para tratar a un paciente con una enfermedad o lesión del corazón de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los métodos comprenden administrar una composición celular derivada del tejido del cordón umbilical humano terapéutica a un paciente con una enfermedad o lesión del corazón o el sistema circulatorio; y evaluar al paciente para mejoras en la función cardiaca. En ciertas realizaciones preferidas la enfermedad del corazón es una cardiomiopatía, ya sea idiopática o con una causa conocida, e isquémica o no isquémica de naturaleza. Aunque los pacientes con cualquier enfermedad del corazón o circulatoria se beneficiarán de dicha terapia, los pacientes con infarto de miocardio provocado por cualquier condición pueden beneficiarse recibiendo las composiciones de células terapéuticas de la invención como se trata a continuación. En otras realizaciones preferidas, la enfermedad del corazón o el sistema circulatorio comprende una o más de angioplastia, aneurisma, angina de pecho (angina pectoris), estenosis aórtica, aortitis, arritmias, arteriosclerosis, arteritis, hipertrofia septal asimétrica (ASH),
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Aislamiento de Células de la Placenta
El tejido de la placenta se obtuvo de NDRI (Philadelphia, PA). Los tejidos eran de un embarazo y se obtuvieron en el momento de un parto quirúrgico normal. Las células de la placenta se aislaron como se describe para el aislamiento de células umbilicales.
La siguiente descripción se aplica al aislamiento de poblaciones separadas de células derivadas de la madre y células derivadas neonatales del tejido de la placenta.
El protocolo de aislamiento celular se realizó asépticamente en una campana de flujo laminar. El tejido de la placenta se lavó en solución salina tamponada con fosfato (PBS; Invitrogen, Carlsbad, CA) en presencia de antimicótico y antibiótico(penicilina, 10.000 Unidades/mililitro; estreptomicina, 10.000 microgramos/mililitro; anfotericina B, 25 microgramos/mililitro; Invitrogen) para eliminar tanta sangre y desecho como sea posible. El tejido de la placenta se diseccionó después en tres secciones; aspecto neonatal, la región vellosa, el aspecto maternal.
Las secciones separadas se lavaron individualmente varias veces en PBS con antibiótico/antimicótico para eliminar sangre y desecho adicionales. De esta manera se eliminó sustancialmente toda la sangre. Cada sección fue después disociada mecánicamente en placas de cultivo de tejido de 150 cm2 en presencia de 50 mililitros de DMEM: glucosa baja (Invitrogen), a una pasta fina. La pasta se transfirió a tubos cónicos de 50 mililitros. cada tubo contenía aproximadamente 5 gramos de tejido. El tejido se digirió en medio DMEM-glucosa baja o DMEM-glucosa alta que contenía 10.000 Unidades de antimicótico y antibiótico por 100 mililitros de PBS y enzimas de digestión. En algunos experimentos se usó una mezcla de enzimas de colagenasa y dispasa ("C:D") que contenía colagenasa (Sigma, St Louis, MO) a 500 Unidades/mililitro y dispasa (Invitrogen) a 50 Unidades/mililitro en medio DMEM:-glucosa baja. En otros experimentos se usó una mezcla de colagenasa, dispasa e hialuronidasa (C:D:H) (colagenasa, 500 Unidades/mililitro; dispasa, 50 Unidades/mililitro e hialuronidasa (Sigma), 5 Unidades/mililitro en DMEM:-glucosa baja). Los tubos cónicos que contenían el tejido, medio y enzimas de digestión se incubaron durante 2 horas a 37º C en un agitador orbital (Environ, Brooklyn, NY) a 225 rpm.
Después de la digestión, los tejidos se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos, se aspiró el sobrenadante. El pellet se resuspendió en 20 mililitros de Medio de Crecimiento. La suspensión celular se filtró a través de un colador células de nylon de 70 micrómetros (Nalge Nunc International, Rochester, NY) y se enjuagó con 5 mililitros de Medio de Crecimiento. La suspensión celular total se pasó a través de un colador celular de nylon de 40 micrómetros (Nalge Nunc International) y se enjuagó con 5 mililitros adicionales de Medio de Crecimiento.
El filtrado se resuspendió en Medio de Crecimiento (volumen total 50 mililitros) y se centrifugó a 150 x g durante 5 minutos. El sobrenadante se aspiró y el pellet celular se resupendió en 50 mililitros de Medio de Crecimiento nuevo. Este proceso se repitió dos veces más. Después de la centrifugación final, se aspiró el sobrenadante y el pellet celular se resuspendió en 5 mililitros de Medio de Crecimiento nuevo. Se determinó un recuento celular usando la prueba de exclusión de azul de tripano. Las células se cultivaron bajo condiciones estándar.
Aislamiento Celular de LIBERASE
Las células se aislaron de tejidos postparto en medio DMEM-glucosa baja con LIBERASE (2,5 miligramos por mililitro, Blendzyme 3; (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN)) e hialuronidasa (5 unidades/mililitro, Sigma). La digestión del tejido y el aislamiento de las células fue como se ha descrito para otras digestiones anteriores, con la mezcla LIBERASE/ hialuronidasa usada en lugar de la mezcla de enzimas C:D o C:D:H. LA digestión del tejido con LIBERASE resultó en el aislamiento de poblaciones de células de tejidos postparto que se expandieron rápidamente.
Aislamiento Celular usando otras combinaciones de enzimas
Se compararon los procedimientos para aislar células del cordón umbilical usando combinaciones de enzimas diferentes. Los enzimas comparados para la digestión incluyeron: i) colagenasa; ii) dispasa; iii) hialuronidasa; iv) mezcla colagenasa:dispasa (C:D); v) mezcla colagenasa: hialuronidasa (C:H); vi) mezcla dispasa:hialuronidasa (D:H); y vii) mezcla colagenasa:dispasa:hialuronidasa (C:D:H). Se observaron las diferencias en el aislamiento celular utilizando estas condiciones de digestión de enzimas diferentes (Tabla 1-1).
Aislamiento de células de sangre residual en los cordones
Se hicieron otros intentos para aislar grupos de células de cordones umbilicales por enfoques diferentes. En un caso el cordón umbilical se cortó y lavó con Medio de Crecimiento para desalojar los coágulos de sangre y el material gelatinoso. La mezcla de sangre, material gelatinoso y Medio de Crecimiento se recogió y centrifugó a 150 x
g. El pellet se resupendió y sembró sobre matraces recubiertos con gelatina en Medio de Crecimiento. Se aislaron
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Tabla 1-2: Aislamiento y expansión del cultivo de células postparto bajo diferentes condiciones
Condición
Medio 15% FBS BME Gelatina 20% O2 Factores de Crecimiento
1
DMEM-Lg Y Y Y Y N
2
DMEM-Lg Y Y Y N (5%) N
3
DMEM-Lg Y Y N Y N
4
DMEM-Lg Y Y N N (5%) N
5
DMEM-Lg N (2%) Y N (Laminina) Y EGF/FGF (20 ng/mililitro)
6
DMEM-Lg N (2%) Y N (Laminina) N (5%) EGF/FGF (20 ng/mililitro)
7
DMEM-Lg N (2%) Y N (Fibrona) Y PDGF/VEGF
8
DMEM-Lg N (2%) Y N (Fibrona) N (5%) PDGF/VEGF
9
DMEM-Lg Y N Y Y N
10
DMEM-Lg Y N Y N (5%) N
11
DMEM-Lg Y N N Y N
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DMEM-Lg Y N N N (5%) N
13
DMEM-Lg N (2%) N N (Laminina) Y EGF/FGF (20 ng/mililitro)
14
DMEM-Lg N (2%) N N (Laminina) N (5%) EGF/FGF (20 ng/mililitro)
15
DMEM-Lg N (2%) N N (Fibrona) Y PDGF/VEGF
16
DMEM-Lg N (2%) N N (Fibrona) N (5%) PDGF/VEGF
EJEMPLO 2
Características de Crecimiento de Células Postparto
35
Resumen
Los productos de células comercialmente viables deben ser capaces de ser producidos en suficientes cantidades para proporcionar tratamiento terapéutico a pacientes con necesidad de tratamiento. Las células postparto pueden expandirse en cultivo para dichos propósitos. Se hicieron comparaciones del crecimiento de células postparto en cultivo con las de otras poblaciones de células incluyendo células madre mesenquimales. Los datos demuestran que las líneas celulares postparto como se desarrollan en la presente pueden expandirse durante más de 40 duplicaciones para proporcionar suficientes números de células, por ejemplo, para bancos pre-clínicos. Además, estas poblaciones de células postparto pueden expandirse bien de sembrados de baja-o alta densidad.
45 Este estudio ha demostrado que las células madre mesenquimales, por el contrario, no pueden expandirse para obtener grandes cantidades de células.
Introducción
Se comparó el potencial de expansión celular de células postparto con otras poblaciones de células madre aisladas. La técnica de la expansión celular a la senectud se refiere como límite de Hayflick (Hayflick L. The longevity of cultured human cells. J. Am. Geriatr. Soc. 22(1): 1-12, 1974; Hayflick L. The strategy of senescence. Gerontologist 14(1):37-45), 1974). La senectud se define como el punto en la que la división celular para completamente, es decir, cuando la célula pierde su capacidad de proliferar y expandirse. Las células derivadas del postparto son muy
55 adecuadas para uso terapéutico ya que pueden expandirse fácilmente a suficientes números de células.
Materiales y Métodos
Matraces con recubrimiento de gelatina
Se recubrieron matraces de plástico de cultivo de tejido añadiendo 20 mililitros de una solución de 2% (p/v) de gelatina (Tipo B: 225 Bloom; Sigma, St Louis, MO) a cada recipiente T75 (Corning, Corning, NY) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de retirar la solución de gelatina, se añadieron 10 mililitros de solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA) y después se aspiraron.
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diferenciales de metafase. Estos experimentos demostraron que las células aisladas del aspecto neonatal eran principalmente de cariotipo -positivo para el fenotipo neonatal, y las células aisladas del aspecto materno eran principalmente de cariotipo positivo para las células maternas, las células aisladas de la región vellosa eran de cariotipo positivo para tanto para el fenotipo neonatal como el materno. La subclonación de las poblaciones derivadas de los aspectos neonatal y materno se requiere para asegurar que las poblaciones clonales se obtienen para tanto células neonatales como maternas.
Expansión de células en condiciones de cultivo con oxígeno bajo
Se ha demostrado que las condiciones de cultivo celular con O2 bajo pueden mejorar la expansión celular en ciertas circunstancias (Csete, Marie; Doyle, John; Wold, Barbara J.; McKay, Ron; Studer, Lorenz. Low oxygen culturing of central nervous system progenitor cells. US20040005704). Para determinar si la expansión celular de células derivadas del postparto podría mejorarse alterando las condiciones de cultivo celular, se cultivaron cultivos de células derivadas del cordón umbilical en condiciones de oxígeno bajo. Las células se sembraron a 5000 células/cm2 en Medio de Crecimiento en matraces recubiertos con gelatina. Las células se cultivaron inicialmente bajo condiciones atmosféricas estándar a través del pase 5, en cuyo punto se transfirieron a condiciones de cultivo con oxígeno bajo (5% de O2).
Otras condiciones de crecimiento
En otros experimentos las células se expandieron en placas no recubiertas, recubiertas con colágeno, recubiertas con fibronectina, recubiertas con laminina y recubiertas con Matrigel. Los cultivos han demostrado que se expanden bien en estas matrices diferentes.
Resultados
Comparación del potencial de expansión de células postparto frente a otras poblaciones de células madre y células no madre
Tanto las células derivadas del cordón umbilical como las derivadas de la placenta se expandieron por más de 40 pases generando rendimientos celulares de > 1E17 células en 60 días. Por el contrario, las MSCs y los fibroblastos entraron en la senectud después de < 25 días y < 60 días, respectivamente. Aunque tanto las células derivadas del tejido adiposo como las omentales se expandieron durante casi 60 días generaron rendimientos celulares totales de 4.5E12 y 4.24E13 respectivamente. Por lo tanto, cuando se siembran a 5000 células/cm2 bajo las condiciones experimentadas utilizadas, las células derivadas del postparto se expandieron mucho mejor que otros tipos de células cultivadas bajo las mismas condiciones (Tabla 1).
Expansión del potencial de depósitos de células a baja densidad
Las células derivadas del cordón umbilical, derivadas de la placenta y fibroblastos se expandieron durante más de 10 pases generando rendimientos celulares de > 1E11 células en 60 días (Tabla 2). Después de 60 días bajo estas condiciones los fibroblastos se volvieron senescentes mientras que las poblaciones de células derivadas del cordón umbilical y derivadas de la placenta se volvieron senescentes después de 80 días, completando >50 y >40 duplicaciones de población respectivamente.
Expansión de células postparto a baja densidad a partir del sembrado celular inicial
Las células derivadas de la placenta se expandieron a baja densidad (1.000 células/cm2) en placas o matraces recubiertos de gelatina o sin recubrir. EL potencial de crecimiento de estas células bajo estas condiciones fue bueno. Las células se expandieron fácilmente en un crecimiento de fase largo. La tasa de expansión celular fue similar al observado cuando las células derivadas de la placenta se sembraron a 5000 células/cm2 en matraces recubiertos de gelatina en Medio de Crecimiento. No se observaron diferencias en el potencial de expansión celular entre cultivo en o matraces sin recubrir o matraces recubiertos de gelatina. Sin embargo, las células aparecieron fenotípicamente más pequeñas en matraces recubiertos de gelatina y me observaron fenotipos celulares más grandes en matraces sin recubrir.
Expansión de Células de la Placenta Materna y Neonatales Clonales
Se estudió la expansión de una población de células clonales de células derivadas de la placenta derivada de los aspectos neonatales y maternos. Las poblaciones derivadas de aspectos neonatales y maternos se diluyen seriamente y después se siembran sobre placas recubiertas de gelatina en Medio de Crecimiento para la expansión a 1 célula/pocillo en placas recubiertas de gelatina de 96 pocillos. De esta clonación inicial, se identifican clones expansivos, se tripsinizan y se resiembran en placas recubiertas de gelatina de 12 pocillos en Medio de Crecimiento y después posteriormente se pasan a matraces recubiertos de gelatina T25 a 5.000 células/cm2 en Medio de Crecimiento. Se realiza después la subclonación para asegurarse que se ha identificado una población clonal de
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Tabla 4-1. Resultados de cariotipos de PPDCs
Tejido
pase Células de Metafase contadas Células de Metafase analizadas número de cariotipo Cariotipo ISCN
Placenta
22 20 5 2 46,XX
Umbilical
23 20 5 2 46, XX
Umbilical
6 20 5 2 46, XY
Placenta
2 20 5 2 46, XX
Umbilical
3 20 5 2 46,XX
Placenta-N
0 20 5 2 46, XY
Placenta-V
0 20 5 2 46, XY
Placenta-M
0 21 5 4 46, XY[18]/46,XX[3]
Placenta-M
4 20 5 2 46,XX
Placenta-N
9 25 5 4 46, XY[5]/46,XX[20]
Placenta-N C1
1 20 5 2 46, XY
Placenta-N C3
1 20 6 4 46, XY[2]/46,XX[18]
Placenta-N C4
1 20 5 2 46, XY
Placenta-N C15
1 20 5 2 46, XY
Placenta-N C20
1 20 5 2 46, XY
Clave: N-aspecto neonatal; V-región vellosa; M-aspecto materno; C-clon
Resumen. El análisis cromosómico identificó PPDCs derivadas de la placenta y el cordón umbilical cuyos cariotipos parecen normales como se interpretaron por un laboratorio citogenético clínico. El análisis de cariotipos 45 también identificó líneas celulares libres de células maternas, como se determina por cariotipo homogéneo.
EJEMPLO 5
Evaluación de Marcadores de Superficie de Células Derivadas del Postparto por Citometría de Flujo
Resumen
La caracterización de la expresión de proteínas de la superficie celular, o "marcadores" por citometría de flujo de líneas celulares cultivadas etiquetadas con anticuerpos monoclonales fluorescentes permite la determinación
55 de la identidad de una línea celular. Se caracterizaron células postparto derivadas de la placenta y del cordón umbilical por citometría de flujo para la expresión de los marcadores de superficie celular CD10, CD13, CD31, CD34, CD44, CD45, CD73, CD90, CD117, CD141, PDGFr-alfa, HLA-A,B,C y HLA-DR, DP,DQ. Tanto las células postparto derivadas del placenta y del cordón umbilical son positivas para la expresión de CD10, CD 13, CD44, CD73, CD90, PDGFr-alfa, HLA-A, B, C y negativas para la expresión de CD31, CD34, CD44, CD45, CD73, CD90, CD 117, CD141 y HLADR, DP, DQ. este patrón de expresión fue consistente entre variables como donante de células, pase, recubrimiento de la superficie del recipiente de cultivo, y enzimas de digestión usados en el aislamiento. Este patrón de expresión también era consistente en células aisladas del aspecto materno, aspecto neonatal y región vellosa de la placenta.
65 Introducción
La caracterización de las proteínas de la superficie celular o "marcadores" por citometría de flujo puede usarse para determinar una identidad de la línea celular. La consistencia de la expresión puede determinarse a partir de donantes múltiples, y en células expuestas a diferentes condiciones de procesamiento y cultivo. Las líneas
5 celulares postparto aisladas de la placenta y el cordón umbilical se caracterizaron (por citometría de flujo) proporcionando un perfil para la identificación de estas líneas celulares.
Materiales y Métodos
Medios
Las células se cultivaron en Medio de Crecimiento
Recipientes de Cultivo
15 Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido T75, T150 y T225 tratados con plasma (Corning, Corning, NY) hasta la confluencia. Las superficies de crecimiento de los matraces se recubrieron con gelatina incubando un 2% (p/v) de gelatina (Sigma, St. Louis, MO) durante 20 minutos a temperatura ambiente.
Tinción de Anticuerpos
Las células adherentes en los matraces se lavaron en solución salina tamponada con fosfato (PBS); (Gibco, Carlsbad, MO) y se separaron con tripsina/EDTA (Gibco, Carlsbad, MO). Se recogieron las células, se centrifugaron y resupendieron en un 3% (v/v) de FBS en PBS a una concentración celular de 1x107 por mililitro. De acuerdo con
25 las especificaciones del fabricante, se añadió el anticuerpo para el marcador de superficie celular de interés (ver a continuación) a cien microlitros de suspensión celular y la mezcla se incubó a oscuras durante 30 minutos a 4º C. Después de la incubación, las células se lavaron con PBS y se centrifugaron para eliminar el anticuerpo no enlazado. Las células se resuspendieron en 500 microlitros de PBS y se analizaron por citometría de flujo.
Análisis de Citometría de Flujo
El análisis de citometría de flujo se realizó con un instrumento FACScalibur (Becton Dickinson, San Jose, CA).
35 Anticuerpos para Marcadores de superficie Celular
Se usaron los siguientes anticuerpos para marcadores de superficie celular
45
55
Anticuerpo
Fabricante Número de Catálogo
CD10
BD Pharmingen (San Diego, CA) 555375
CD 13
BD Pharmingen 555394
CD31
BD Pharmingen 555446
CD34
BD Pharmingen 555821
CD44
BD Pharmingen 555478
CD45RA
BD Pharmingen 555489
CD73
BD Pharmingen 550257
CD90
BD Pharmingen 555596
CD 117
BD Pharmingen 340529
CD141
BD Pharmingen 559781
PDGFr-alfa
BD Pharmingen 556002
HLA-A, B, C
BD Pharmingen 555553
HLA-DR, DP, DQ
BD Pharmingen 555558
IgG-FITC
Sigma (St. Louis, MO) F-6522
IgG-PE
Sigma P-4685
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Tabla 6-3. Genes que han sido específicamente aumentados en expresión en células derivadas de la placenta en comparación con las otras líneas celulares ensayadas
Genes Aumentados en Células Derivadas de la Placenta
ID del Conjunto de Sondas
Nombre del Gen Número de Entrada del NCBI
209732_at
lectina de tipo C (dependiente del calcio, dominio de reconocimiento de carbohidratos), miembro de la superfamilia 2 (inducida por activación) AF070642
206067_s_at
Tumor de Wilms 1 NM_024426
207016_s_at
familia de aldehído deshidrogenasa 1, miembro A2 AB015228
206367_at
Renina NM_000537
210004_at
receptor 1 de lipoproteína de baja densidad oxidada (tipo lectina) AF035776
214993_at
Homo sapiens, clon IMAGE:4179671, ARNm, cds parciales AF070642
202178_at
proteína quinasa C, zeta NM_002744
209780_at
proteína hipotética DKFZp564F013 AL136883
204135_at
reguladas hacia abajo en el cáncer de ovario 1 NM_014890
213542_at
ARNm Homo sapiens; ADNc DKFZp547K1113 (del clon DKFZp547K1113) AI246730
Tabla 6-4. Genes que han aumentado específicamente en expresión en células derivadas del cordón umbilical en
comparación con las otras líneas celulares ensayadas
35
45
55
Genes Aumentados en Células Derivadas del Cordón Umbilical
ID del Conjunto de Sondas
Nombre del Gen Número de Entrada del NCBI
202859_x_at
Interleucina 8 NM_000584
211506_s_at
Interleucina 8 AF043337
210222_s_at
reticulon 1 BC000314
204470_at
ligando 1 de quimioquinas (motivo C-X-C) (actividad estimulante del crecimiento de melanomas NM_001511
206336_at
ligando 6 de quimioquinas (motivo C-X-C) (proteína 2 quimiotáctica de l i ) NM_002993
207850_at
ligando 3 de quimioquinas motivo (C-X C-) NM_002090
203485_at
reticulon 1 NM_021136
202644_s_at
factor de necrosis tumoral, proteína inducida por alfa 3 NM_006290
5
15
25
35
45
55

Tabla 6-5. Gens que disminuyeron en expresión en células del cordón umbilical y la placenta en comparación con las otras líneas celulares ensayadas
Genes Disminuidos en Células Derivadas del Cordón Umbilical y la Placenta
ID del Conjunto de Sondas
Nombre del Gen Número de Entrada del NCBI
210135_s_at
homeobox 2 de estatura corta AF022654.1
205824_at
proteína 2 de shock cardiaco de 27kDA NM_001541.1
209687_at
ligando 12 de quimioquinas (motivo C-X-C) (factor 1 derivado de células estromales) U19495.1
203666_at
ligando 12 de quimioquinas (motivo C-X-C) (factor 1 derivado de células estromales) NM_000609.1
212670_at
elastina (estenosis aórtica supravalvular, síndrome de Williams-Beuren) AA479278
213381_at
ARnm de Homo sapiens; ADNc DKFZp586M2022 (del clon DKFZp586M2022) N91149
206201_s_at
homeobox 2 de mesénquima (homeobox específico de la detención del crecimiento) NM_005924.1
205817_at
homólogo 1 del homeobox de sine oculis (Drosophila) NM_005982.1
209283_at
cristalina, alfa B AF007162.1
212793_at
activador asociado enredado de la morfogénesis 2 BF513244
213488_at
proteína DKFZP586B2420 AL050143.1
209763_at
similar a neuralina 1 AL049176
205200_at
tetranectina (proteína de enlace del plasminógeno) NM_003278.1
205743_at
homología src tres (SH3) y dominio rico en cisteína NM_003149.1
200921_s_at
gen de translocación de células B 1, antiproliferativo NM_001731.1
206932_at
colesterol 25-hidroxilasa NM_003956.1
204198_s_at
factor de transcripción enanismo-relacionado 3 AA541630
219747_at
proteína hipotética FLJ23191 NM_024574.1
204773_at
receptor de interleucina 11, alfa NM_004512.1
202465_at
potenciador de C-endopeptidasa de pro-colágeno NM_002593.2
203706_s_at
homólogo rizado 7 (Drosophila) NM_003507.1
212736_at
gen hipotético BC008967 BE299456
214587_at
colágeno, tipo VIII, alfa 1 BE877796
201645_at
tenascina C (hexabrachion) NM_002160.1
210239_at
proteína homeobox iroquois 5 U90304.1
203903_s_at
hefaestina NM_014799.1
205816_at
integrina, beta 8 NM_002214.1
203069_at
glicoproteína 2 de vesículas sinápticas NM_014849.1
213909_at
ADNc de Homo sapiens FLJ12280 fis, clon MAMMA1001744 AU147799
206315_at
factor 1 tipo receptor de citoquinas NM_004750.1
15
25
35
45
55
(continuación)
Genes Disminuidos en Células Derivadas del Cordón Umbilical y la Placenta
ID del Conjunto de Sondas
Nombre del Gen Número de Entrada del NCBI
204401_at
canal activado por calcio de conductancia intermedia/pequeña de potasio, subfamilia N, NM_002250.1
216331_at
integrina, alfa 7 AK022548.1
209663_s_at
integrina, alfa 7 AF072132.1
213125_at
proteína DKFZP586L151 AW007573
202133_at
co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ) AA081084
206511_s_at
homólogo 2 de homeobox de sine oculis (Drosophila) NM_016932.1
213435_at
proteína KIAA1034 AB028957.1
206115_at
respuesta de crecimiento temprana 3 NM_004430.1
213707_s_at
homeobox menos distal 5 NM_005221.3
218181_s_at
proteína hipotética FLJ20373 NM_017792.1
209160_at
familia aldo-ceto reductasa 1; miembro C3 (3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo II) AB018580.1
213905_x_at
biglicano AA845258
201261_x_at
biglicano BC002416.1
202132_at
co-activador transcripcional con motivo de enlace con PDZ (TAZ) AA081084
214701_s_at
fibronectina 1 AJ276395.1
213791_at
proencefalina NM_006211.1
205422_s_at
integrina, tipo beta 1 (con dominios de repetición tipo EGF) NM_004791.1
214927_at
inserto de longitud completa de ARNm de Homo sapiens; clon de ADNc EUROIMAGE 1968422 AL359052.1
206070_s_at
EphA3 AF213459.1
212805_at
proteína KIAA0367 AB002365.1
219789_at
receptor C de péptido natriurético/guanilato ciclasa C (receptor C del péptido atrionatriurético) AI628360
219054_at
proteína hipotética FLJ14054 NM_024563.1
213429_at
ARNm de Homo Sapiens; ADNc DKFZp564B222 del clon DKFZp564B222) AW025579
204929_s_at
proteína de la membrana asociada a vesículas 5 (miobrevina) NM_006634.1
201843_s_at
proteína de la matriz extracelular tipo fibulina que contiene EGF 1 NM_004105.2
221478_at
tipo proteína 3 de interacción de 19kDa BCL2/adenovirus E1B AL132665.1
201792_at
proteína 1 de enlace con AE NM_001129.2
204570_at
polipéptido VIIa de la subunidad de citocromo c oxidasa 1 (músculo) NM_001864.1
201621_at
neuroblastoma, supresión de tumorigenicidad 1 NM_005380.1
202718_at
proteína de enlace con el factor de crecimiento tipo insulina 1, 36kDa NM_000597.1
Las Tablas 6-6, 6-7 y 6-8 muestran la expresión de genes aumentada en fibroblastos humanos (Tabla 6-6), células ICBM (Tabla 6-7) y MSCs (Tabla 6-8).
5
celulares ensayadas
15
25
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45

Tabla 6-6. Genes que han aumentado en expresión en fibroblastos en comparación con las otras líneas
Genes aumentados en fibroblastos
fosfatasa de especificidad dual 2
proteína KIAA0527
ADNc de Homo sapiens cDNA: FLJ23224 fis, clon ADSU02206
dineína, citoplasmática, polipéptido intermedio 1
anquirina 3, nodo de Ranvier (anquirina G)
inhibina, beta A (activina A, polipéptido alfa de activina AB)
pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectonucleotidos 4 (función putativa)
proteína KIAA1053
proteína asociada a microtúbulos 1A
proteína con dedos de zinc 41
proteína HSPC019 protein
ADNc de Homo sapiens: FLJ23564 fis, clon LNG10773
ARNm de Homo sapiens; ADNc DKFZp564A072 (del clon DKFZp564A072)
Proteína LIM (similar al enigma de enlace C de proteína quinasa de rata)
inhibidor del potenciador de genes de polipéptidos ligeros kappa en células B; quinasa proteína asociada al complejo
proteína hipotética FLJ22004
secuencia de ARNm Humana (clon CTG-A4)
ESTs, Moderadamente similares al factor tipo receptor de citoquinas 2; precursor CRL2 de receptores de citoquinas [Homo sapiens]
factor de crecimiento transformante, beta 2
proteína hipotética MGC29643
antígeno identificado por anticuerpo monoclonal MRC OX-2
proteína de retinopatía ligada al cromosoma X putativa
Tabla 6-7. Genes que aumentaron en expresión en las células derivadas de ICBM en comparación con otras líneas celulares ensayadas
Genes Aumentados en Células ICBM
•
proteína de repetición de anquirina cardiaca
•
región ORF de MHC clase I
•
integrina, alfa 10
•
proteína hipotética FLJ22362
•
UDP-N-acetil-alfa-D-galactosamina: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 3 (GalNAc-T3)
•
proteína inducida por interferones 44
•
SRY región determinante del sexo Y)-caja 9 (displasia campomélica, reversión sexual autosómica)
•
proteína asociada a la queratina 1-1
•
tipo hippocalcina 1
•
dentado 1 (síndrome de Alagille)
•
proteoglicano 1, gránulo secretor
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5
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35
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55
65
Introducción
Se evaluaron las similitudes y diferencias en las células derivadas de la placenta humana y el cordón umbilical humano comparando su perfiles de expresión génica con los de células derivadas de otras fuentes (usando un Affymetrix GENECHIP). Se identificaron seis genes "firma": receptor de LDL oxidada 1, interleucina-8, renina, reticulon, ligando del receptor de quimioquinas 3 (CXC ligando 3) y proteína quimiotáctica de granulocitos 2 (GCP-2). Estos genes "firma" se expresaron a niveles relativamente altos en células derivadas del postparto.
Los presentes estudios se realizaron para verificar los datos de las micromatrices y determinar las correlaciones entre la expresión génica y de proteínas, así como para establecer una serie de ensayos fiables para la detección de identificadores únicos para las células derivadas de la placenta y el cordón umbilical.
Métodos y Materiales
Células
Las células derivadas de la placenta (tres aislados, incluyendo un aislado predominantemente neonatal como se identifica por análisis de cariotipado), células derivadas del cordón umbilical (cuatro aislados), y Fibroblastos Dérmicos Humanos Normales (NHDF; neonatales y adultos) cultivados en Medio de Crecimiento en matraces T75 recubiertos de gelatina. Se cultivaron Células Madre Mesenquimales (MSCs) en el kit Bullet de Medio de Crecimiento de Células Madre Mesenquimales (MSCGM; Cambrex, Walkerville, MD).
Para los experimentos de IL-8, las células se descongelaron de nitrógeno líquido y se colocaron en placas en matraces recubiertos de gelatina a 5.000 células/cm2, se cultivaron durante 48 horas en Medio de Crecimiento y después se cultivaron durante 8 horas adicionales en mililitros de medio de privación de suero [DMEM-glucosa baja (Gibco, Carlsbad, CA), penicilina/estreptomicina (Gibco, Carlsbad, CA) y un 0,1% (p/v) de Albúmina de Suero Bovino (BSA; Sigma, St. Louis, MO)]. Después de este tratamiento se extrajo el ARN y los sobrenadantes se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos para eliminar los desechos celulares. Los sobrenadantes se congelaron después a -80º C para análisis ELISA.
Cultivo celular para ensayo ELISA
Se cultivaron células postparto derivadas de la placenta y el cordón umbilical, así como fibroblastos humanos derivados de prepucio neonatal humano en Medio de Crecimiento en matraces T75 recubiertos de gelatina. Las células se congelaron al pase 11 en nitrógeno líquido. Las células se descongelaron y transfirieron a tubos de centrífuga de 15 ml. Después de la centrifugación a 150 x g durante 5 minutos, se descartó el sobrenadante. Las células se resuspendieron en 4 ml de medio de cultivo y se contaron. Las células se cultivaron en un matraz de 75 cm2 que contenía 15 ml de Medio de Crecimiento a 375.000 células/matraz durante 24 horas. El medio se cambio a un medio de privación de suero durante 8 horas. Se recogió el medio de privación de suero al final de la incubación, se centrifugó a 14.000 x g durante 5 minutos ( y se almacenó a -20º C).
Para estimar el número de células en cada matraz, se añadieron 2 mililitros de tripsina/EDTA (Gibco, Carlsbad, CA) a cada matraz. Después de que las células se hubieron desprendido del matraz se neutralizó la actividad de la tripsina con 8 mililitros de Medio de Crecimiento. Las células se transfirieron a un tubo de centrífuga de 15 mililitros y se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos. Se retiro el sobrenadante y se añadió 1 mililitro de Medio de Crecimiento a cada tubo para resuspender las células. El número de células se estimó usando un hemocitómetro.
Ensayo ELISA
La cantidad de IL-8 secretada por las células en el medio de privación de suero se analizó usando ensayos ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). Todos los ensayos se probaron de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante.
Aislamiento de ARN total
Se extrajo ARN de células derivadas del postparto confluentes y fibroblastos o por expresión de IL-8 de células tratadas como se ha descrito con anterioridad. Las células se lisaron con 350 microlitros de tampón RLT que contenía beta-mercaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (RNeasy Mini Kit; Qiagen, Valencia, CA). El ARN se extrajo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (RNeasy Mini Kit; Qiagen, Valencia, CA) y se sometió a tratamiento de DNasa (2,7 U/muestra) (Sigma St. Louis, MO). El ARN se eluyó con 50 microlitros de agua tratada con DEPC y se almacenó a -80º C.
Transcripción inversa
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5
15
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65
Biotech). Los cultivos se lavaron, y se aplicaron 10 µM de DAPI (Molecular Probes durante 10 minutos para visualizar los núcleos celulares.
Después de la inmunotinción, se visualizó la fluorescencia usando el filtro de fluorescencia apropiado en un microscopio epi-fluorescente invertido Olympus (Olympus, Melville, NY). La tinción positiva se representó por la señal de fluorescencia por encima de la tinción de control. Las imágenes representativas se capturaron usando una videocámara a color digital y software ImagePro (Media Cybernetics, Carlsbad, CA). Para las muestras con triple tinción, cada imagen se tomo usando sólo un filtro de emisión a la vez. Se montaron después montajes por capas usando el software Adobe Photoshop (Adobe, San Jose, CA).
Resultados
Caracterización del Cordón Umbilical. Los marcadores de vimentina, desmina, SMA, CK18, vWF, y CD34 se expresaron en un subconjunto de las células encontradas dentro del cordón umbilical. En particular, la expresión de vWF y CD34 se restringió a vasos sanguíneos contenidos dentro del cordón. Las células CD34+ estaban en la capa más interna (lado del lumen). La expresión de la vimentina se encontró por toda la matriz y vasos sanguíneos del cordón. La SMA se limitó a la matriz y las paredes externas de la arteria y vena, perno no contenida con los vasos mismos. La CK18 y la desmina se observaron dentro de los vasos solamente, la desmina estando restringida a las capas media y exterior.
Caracterización de la Placenta. La vimentina, desmina, SMA, CK18, vWF, y CD34 se observaron todas dentro de la placenta y eran regionalmente específicas.
Expresión de Tejido de GROalfa, GCP-2, ox-LDL R1, y NOGO-A. Ninguno de estos marcadores se observó dentro del tejido del cordón umbilical o la placenta.
Resumen. La vimentina, desmina, actina del músculo liso alfa, citoqueratina 18, factor de von Willebrand y CD34 se expresan en células dentro de la placenta y cordón umbilical humanos.
Ejemplo 9
Secreción de Factores Tróficos por Células Postparto Derivadas de la Placenta y el Cordón Umbilical.
Se midió la secreción de factores tróficos seleccionados de las PPDCs derivadas de la placenta y el cordón umbilical. Se seleccionaron factores que tenían actividad angiogénica (es decir, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) Rosen et al. (1997) Ciba Found. Symp. 212:215-26), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) (Salcedo et al. (2000) Blood 96;34-40), interleucina-8 (IL-8) (Li et al. (2003) J. Immunol. 170:3369-76),, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Hughes et al. (2004) Ann. Thorac. Surg. 77:812-8), metaloproteinasa de la matriz 1 (TIMP1), angiopoyetina 2 (ANG2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-bb), trombopoyetina (TPO), factor de crecimiento epidérmico de enlace de heparina (HB-EGF), factor derivado del estroma 1 alfa (SDF-1 alfa)), actividad neurotrófica/neuroprotectora (factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Cheng et al. (2003) Dev. Biol. 258 ; 319-33), interleucina-6 (IL-6), proteína quimiotáctica de granulocitos-2 (GCP-2), factor de crecimiento transformante beta 2 (TGFbeta2)), o actividad de quimioquinas (proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP1a), proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta (MIP1b), quimioatrayente-1 de monocitos (MCP-1), Rantes (células T normales, reguladas en la activación, expresadas y secretadas), I309, quimioquinas reguladas por activación y timo (TARC), eotaxina, quimiocina derivada de macrófagos (MDC), IL-8).
Métodos y Materiales
Cultivo celular. las PPDCs derivadas de la placenta y el cordón umbilical así como fibroblastos humanos derivados de prepucio neonatal humano se cultivaron en Medio de Crecimiento o matraces T75 recubiertos de gelatina. Las células se criopreservaron en el pase 11 y se almacenaron en nitrógeno líquido. Después de la descongelación de las células, se añadió Medio de Crecimiento a las células seguido por la transferencia a un tubo de centrífuga de 15 mililitros y la centrifugación de las células a 150 x g durante 5 minutos. Se descartó el sobrenadante. El pellet celular se resupendió en 4 mililitros de Medio de Crecimiento, y se contaron las células. Las células se sembraron a 375.000 células/matraz de 75 cm2 que contenía 15 mililitros de Medio de Crecimiento y se cultivaron durante 24 horas. El medio se cambió a un medio libre de suero (DMEM-glucosa baja (Gibco), 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino (Sigma), penicilina/estreptomicina (Gibco)) durante 8 horas. Se recogió el medio libre de suero acondicionado el final de la incubación por centrifugación a 14.000 x g durante 5 minutos y se almacenaron a -20º C. Para estimar el número de células en cada matraz, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se despegaron usando 2 mililitros de tripsina/EDTA (Gibco). La actividad de tripsina se inhibió por la adición de 8 mililitros de Medio de Crecimiento. Las células se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos. Se retiró el sobrenadante, y las células se resuspendieron en 1 mililitro de Medio de Crecimiento. El número de células
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Tabla 10-2. Datos de Reacción de linfocitos Mixta -Línea Celular B (Placenta)
DPM para Ensayo de Proliferación
ID de la Placa ID: Placa1
Analítico
Cultivo Réplicas
número
Sistema 1 2 3 Media SD CV
IM03-7769
Línea de base de proliferación del receptor 79 119 138 112.0 30.12 26.9
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
241 272 175 229.3 49.54 21.6
Donante alogénico MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C)
23971 22352 20921 22414.7 1525.97 6.8
MLR con línea celular (célula tipo B tratada con Mitomicina C)
664 559 1090 771.0 281.21 36.5
SI (donante)
200
SI (línea celular)
7
IM03-7770
Línea de base de proliferación del receptor 206 134 262 200.7 64.17 32.0
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
1091 602 524 739.0 307.33 41.6
Donante alogénico MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C)
45005 43729 44071 44268.3 660.49 1.5
MLR con línea celular (célula tipo B tratada con Mitomicina C)
533 2582 2376 1830.3 1128.24 61.6
SI (donante)
221
SI (línea celular)
9
(continuación)
5
15
25
35
45
55
DPM para Ensayo de Proliferación
IM03-7771
Línea de base de proliferación del receptor 157 87 128 124.0 35.17 28.4
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
293 138 508 313.0 185.81 59.4
Donante alogénico MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C)
24497 34348 31388 30077.7 5054.53 16.8
MLR con línea celular (célula tipo B tratada con Mitomicina C)
601 643 a 622.0 29.70 4.8
SI(donante)
243
SI (línea celular)
5
IM03-7772
Línea de base de proliferación del receptor 56 98 51 68.3 25.81 37.8
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
133 120 213 155.3 50.36 32.4
Donante alogénico MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C)
14222 20076 22168 18822.0 4118.75 21.9
MLR con línea celular (célula tipo B tratada con Mitomicina C)
a a a a a a
SI (donante)
275
SI (línea celular)
a
IM03-7768 (donante alogénico)
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con 84 242 208 178.0 83.16 46.7
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina)
361 617 304 427.3 166.71 39.0
Línea celular tipo B
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con 126 124 143 131.0 10.44 8.0
Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina)
822 1075 487 794.7 294.95 37.1
(continuación)
5
15
25
35
45
55
ID de Placa: Placa 2
Número Analítico
Sistema de Cultivo 1 Réplicas 2 3 Media SD CV
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
908 181 330 473.0 384.02 81.2
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
269 405 572 415.3 151.76 36.5
IM03-7773
Donante alogénico MLR
IM03-7768 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular (célula
29151 28691 28315 28719.0 418.70 1.5
tipo B tratada con Mitomicina C)
567 732 905 734.7 169.02 23.0
SI (donante) SI (línea celular)
61 2
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
893 1376 185 818.0 599.03 73.2
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
261 381 568 403.3 154.71 38.4
IM03-7774
Donante alogénico
MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular
53101 42839 48283 48074.3 5134.18 10.7
(célula tipo B tratada con Mitomicina C)
515 789 294 532.7 247.97 46.6
SI (donante) SI (línea celular)
59 1
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
1272 300 544 705.3 505.69 71.7
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
232 199 484 305.0 155.89 51.1
IM03-7775
Donante alogénico
MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular
23554 10523 28965 21014.0 9479.74 45.1
(célula tipo B tratada con Mitomicina C)
768 924 563 751.7 181.05 24.1
SI (donante) SI (línea celular)
30 1
(continuación)
5
15
25
ID de Placa: Placa 2
Número Analítico
Sistema de Cultivo 1 2 Réplicas 3 Media SD CV
IM03-7776
Línea de base de proliferación del receptor Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C) Donante alogénico MLR IM03-7768 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular (célula tipo B tratada con Mitomicina C) 1530 137 420 218 28893 32493 a a 1046 394 34746 a 904.3 344.0 32044.0 a 707.22 109.89 2952.22 a 78.2 31.9 9.2 a
SI (donante) SI (línea celular)
35 a

Tabla 10-3. Índice de Estimulación medio de células de la placenta y un donante alogénico en una reacción de linfocitos mixta con seis receptores alogénicos individuales
Indice de Estimulación Media
Recipiente
Placenta
Placa 1 (receptores 1-3)
279 3
Placa 2 (receptores 4-6)
46.25 1.3
35
Reacción de Linfocitos Mixta -Cordón Umbilical. Se seleccionaron seis donantes de sangre voluntarios humanos para identificar un único donante alogénico que mostrase una respuesta de proliferación robusta en una reacción de linfocitos mixta con los otros cinco donantes de sangre. Este donante se seleccionó como el donante de control positivo alogénico. Los cincos donantes de sangre restantes se seleccionaron como recipientes. El donante de control positivo alogénico y las líneas celulares de la placenta se trataron con mitocina C y se cultivaron en una reacción de linfocitos mixta con los cinco receptores alogénicos individuales. Las reacciones se realizaron por triplicado usado dos placas de cultivo celular con tres receptores por placa (Tabla 10-4). El índice de estimulación media varió de 6,5 (placa 1) a 9 (placa 2) y los controles positivos de donantes alogénicos variaron de 42,75 (placa
45 1) a 70 (placa 2) (Tabla 10-5).
55
5
15
25
35
45
55

Tabla 10-4. Reacción de Linfocitos Mixta -Línea Celular A (Cordón umbilical)
DPM para ensayo de Proliferación Placa ID: Placa l
Número Analítico
Sistema de Cultivo 1 Réplicas 2 3 Media SD CV
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
1074 406 391 623.7 390.07 62.5
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
672 510 1402 861.3 475.19 55.2
IM04-2478
Donante alogénico MLR
IM04-2477 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular
43777 48391 38231 43466.3 5087.12 11.7
(célula tipo A tratada con Mitomicina C)
2914 5622 6109 4881.7 1721.36 35.3
SI (donante) SI (línea celular)
70 8
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
530 508 527 521.7 11.93 2.3
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
701 567 1111 793.0 283.43 35.7
IM04-2479
Donante alogénico MLR IM04
2477 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular
25593 24732 22707 24344.0 1481.61 6.1
(célula tipo A tratada con Mitomicina C)
5086 3932 1497 3505.0 1832.21 52.3
SI (donante) SI (línea celular)
47 7
Línea de base de proliferación del receptor Control de la
1192 854 1330 1125.3 244.90 21.8
autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C)
2963 993 2197 2051.0 993.08 48.4
IM04-2480
Donante alogénico MLR
IM04-2477 (tratado con Mitomicina C) MLR con línea celular (célula
25416 29721 23757 26298.0 3078.27 11.7
tipo A tratada con Mitomicina C)
2596 5076 3426 3699.3 1262.39 34.1
SI (donante) SI (línea celular)
23 3
(continuación)
DPM para ensayo de Proliferación Placa ID: Placa l
Número Analítico
Sistema de Cultivo 1 Réplicas 2 3 Media SD CV
IM04-2481
Línea de base de proliferación del receptor Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C) MLR allogenic donor IM04-2477 (Mitomycin C treated) MLR with cell line (Mitomycin C treated cell type A) 695 451 738 1252 13177 24885 4495 3671 555 464 15444 4674 567.0 818.0 17835.3 4280.0 122.44 400.04 6209.52 534.95 21.6 48.9 34.8 12.5
SI (donante) SI (línea celular)
31 8
Placa ID: Placa 2
Número Analítico
Sistema de Cultivo 1 Réplicas 2 3 Media SD CV
IM04-2482
Línea de base de proliferación del receptor Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C) MLR allogenic donor IM04-2477 (Mitomycin C treated) MLR with cell line (Mitomycin C treated cell type A) 432 533 1459 633 24286 30823 2762 1502 274 598 31346 6723 413.0 896.7 28818.3 3662.3 130.54 487.31 3933.82 2724.46 31.6 54.3 13.7 74.4
SI (donante) SI (línea celular)
70 9
IM04-2477 (donante alogénico)
Línea de base de proliferación del receptor Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina) 312 419 567 604 349 374 360.0 515.0 54.34 123.50 15.1 24.0
Línea celular tipo A
Línea de base de proliferación del receptor Control de la autoestimulación (Células autólogas tratadas con Mitomicina C) 5101 1924 3735 4570 2973 2153 3936.3 2882.3 1078.19 1466.04 27.4 50.9

Tabla 10-5. Índice de Estimulación media de células umbilicales y un donante alogénico en una reacción de linfocitos mixta con cinco receptores alogénicos individuales
Índice de Estimulación Media
Recipiente
Cordón Umbilical
Placa 1 (receptores 1-4)
42.75 6.5
Placa 2 (receptor 5)
70 9
Marcadores Celulares que presentan Antígenos -Placenta. Los histogramas de las células de placenta analizadas por citometría de flujo muestran expresión negativa de HLA-DR, DP, DQ, CD80, CD86 y B7-H2, según se señala por el valor de fluorescencia consistente con el control de IgG, indicando que las líneas celulares de la placenta carecen de las moléculas de la superficie celular requeridas para estimular directamente las células CD4+T.
Marcadores Inmuno-moduladores -Placenta. Los histogramas de las células de la placenta analizadas por citometría de flujo muestran expresión positiva de PD-L2, según se señala por el valor aumentado de fluorescencia en relación al control de IgG, y expresión negativa de CD178 y HLA-G, según se señala por el valor de fluorescencia consistente con el control de IgG.
Marcadores Celulares que presentan Antígenos -Cordón Umbilical. Los histogramas de las células del cordón umbilical analizadas por citometría de flujo muestran expresión negativa de LA-DR, DP, DQ, CD80, CD86 y B7-H2, según se señala por el valor de fluorescencia consistente con el control de IgG, indicando que las líneas celulares del cordón umbilical carecen de las moléculas de la superficie celular requeridas para estimular directamente las células CD4+T.
Marcadores Inmuno-moduladores -Cordón umbilical. Los histogramas de las células del cordón umbilical analizadas por citometría de flujo muestran expresión positiva de PD-L2, según se señala por el valor aumentado de fluorescencia en relación al control de IgG, y expresión negativa de CD178 y HLA-G, según se señala por el valor de fluorescencia consistente con el control de IgG.
Resumen. En las reacciones de linfocitos mixtas realizadas con líneas celulares de la placenta, el índice de estimulación media varió de 1,3 a 3; y el de los controles positivos alogénicos varió de 46,25 a 279. En las reacciones de linfocitos mixtas realizadas con líneas celulares del cordón umbilical el índice de estimulación media varió de 6,5 a 9, y la de los controles positivos alogénicos varió de 42,75 a 70.Las líneas celulares de la placenta y el cordón umbilical fueron negativas para la expresión de las proteínas de estimulación de HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, CD80, CD86 y B7-H2, medida por citometría de flujo. Las líneas celulares de la placenta y el cordón umbilical fueron negativas para la expresión de PD-L2, medida por citometría de flujo. Las PBMCs de donantes alogénicos contienen células que presentan antígenos que expresan HLA-DR, DP, DQ, CD80, CD86, y B7-H2, permitiendo de este modo la estimulación de células CD4+T vírgenes. La ausencia de moléculas de superficie celular que presentan antígenos en las células derivadas de la placenta y el cordón umbilical requeridas para la estimulación directa de células CD4+T vírgenes y la presencia de PD-L2, una proteína inmuno-moduladora, puede explicar el índice de estimulación baja mostrado por estas células en un MLR en comparación con los controles alogénicos.
Ejemplo 11
Ensayo de Coagulación de Plasma
La terapia celular puede inyectarse sistemáticamente para ciertas aplicaciones cuando las células son capaces de apuntar al sitio de acción. Es importante que las células inyectadas no causen trombosis, que puede ser fatal. El factor tisular, una glicoproteína procoagulante enlazada a la membrana, es la iniciadora de la cascada de coagulación extrínseca, que es la vía de coagulación predominante in vivo. El factor tisular también juega un papel importante en la formación de vasos embrionarios, por ejemplo, en la formación de la pared vascular primitiva (Brodsky et al. (2002) Exp. Nephrol. 10:299-306). Para determinar el potencial de las PPDCs de iniciar la coagulación, se evaluaron las PPDCs derivadas del cordón umbilical y la placenta para la expresión del factor tisular y su capacidad de iniciar la coagulación del plasma.
Métodos y Materiales
Factor Tisular Humano. Se reconstituyó SIMPLASTIN, un factor tisular humano (Organon Tekailca Corporation, Durham, NC), con 20 mililitros de agua destilada. La solución madre fue diluida en serie (1:2) en ocho tubos. Se descongeló plasma humano normal (George King BioMedical, Overland Park, KS) a 37º C en un baño de agua y después de almacenó en hielo antes del uso. A cada pocillo de una placa de 96 pocillos se le añadieron 100 microlitros de solución salina tamponada con fosfato (PBS), 10 microlitros diluidos de SIMPLASTIN (excepto un pocillo vacío), 30 microlitros de 0.1M de cloruro de calcio, y 100 microlitros de plasma humano normal. La placa fue
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Tabla 11-1. Se evaluó el efecto del factor tisular humano (SIMPLASTIN), células derivadas de la placenta (Pla), y células derivadas del cordón umbilical (Umb) en la coagulación de plasma. El tiempo a la media absorbancia máxima T½ a máxima en el aplanamiento en segundos se usó como una unidad de medida
Dilución de SIMPLASTIN
T½ a máxima (segundos)
1:2
61
1:4
107
1:8
147
1:16
174
1:32
266
1:64
317
1:128
378
0 (control negativo)
1188
Células J-82 cells
100,000
122
50,000
172
25,000
275
Pla P5
50,000
757
Umb P5
50,000
833
Umb P18
50,000
443
Resumen. Las PPDCs derivadas de la placenta y cordón umbilical expresan factor tisular. La adición de un anticuerpo al factor tisular puede inhibir el factor tisular. El factor tisular se encuentra normalmente en células en una conformación que es inactiva pero se activa por tensión mecánica o química (por ejemplo LPS) (Sakariassen et al. (2001) Thromb. Res. 104:149-74; Engstad et al. (2002) Int. Immunopharmacol. 2:1585-97). Por lo tanto, la minimización de la tensión durante el proceso de preparación de las PPDCs puede evitar la activación del factor tisular. Además de la actividad trombogénica, el factor tisular se ha asociado con la actividad angiogénica. Por lo tanto, la actividad del factor tisular puede ser beneficiosa cuando las PPDCs derivadas del cordón umbilical o la placenta se trasplantan en tejido pero debería inhibirse cuando las PPDCs se inyectan por vía intravenosa.
Figura 11-1. La coagulación de plasma con células J82 y células del cordón umbilical sin (A) y con (B) CNTO 859, factor tisular anti-humano, 20 µg/mililitros. El tratamiento con anticuerpos mostró que la coagulación se debió al factor tisular en células umbilicales.
EJEMPLO 12
Diferenciación de Células Postparto con el Fenotipo de Cardiomiocitos
Hay una necesidad tremenda para terapia que ralentice la progresión de y/o cure enfermedad del corazón, como enfermedad isquémica del corazón e insuficiencia cardiaca congestiva. Las células que pueden diferenciarse en cardiomiocitos que puedan integrarse completamente en el músculo cardiaco del paciente sin arritmias es altamente deseable. Se ha demostrado que las células madre mesenquimales de roedor tratadas con 5-azacitidina expresan marcadores de cardiomiocitos (Fukuda et al. (2002) C. R. Biol. 325:1027-38). Lo mismo no se ha
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separación del tejido suave con bastoncillos de algodón humedecidos en solución salina estéril. Se usó un bastoncillo de algodón humedecido para empujar ligeramente el ápice del corazón en la abertura donde se unió una longitud de 6-0 de sutura de seda el miocardio para la manipulación del corazón. Después de una pausa para permitir que el corazón se recuperase, la sutura colocada en el ápice se uso para facilitar al corazón fuera de la cavidad torácica y para colocar suficiente tensión en el corazón para permitir el acceso al corazón superior y la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD). Se colocó otra longitud de 6-0 de sutura de seda en el miocardio para rodear la LAD. La presión de la sutura apical se liberó y se permitió que el corazón retornase al interior de la cavidad torácica.
Una vez que el ritmo cardíaco y el ECG volvieron las valores de la línea de base, las ligaduras alrededor de la LAD se ataron para ocluir la LAD. Esto era una oclusión permanente con la sutura atada y los extremos recortados. Una vez que la ligadura se hubo atado, el cirujano buscó las siguientes indicaciones de oclusión exitosa: cambio en el color del área del corazón directamente debajo de la ligadura a un blanco/blanco grisáceo como resultado de una finalización del flujo sanguíneo al área y un cambio significativo en el ECG correspondiente a la oclusión de la LAD. Pueden desarrollarse arritmias dentro de los primeros 10 minutos de la oclusión. La rata se monitorizó estrechamente durante este periodo temporal para el caso de que fuese necesaria reanimación. En el caso de arritmia severa e insuficiencia de la rata par volver al ritmo sinusal normal sin asistencia, se prestó ayuda por masaje cardiaco. Aproximadamente 15 minutos después del inicio de la oclusión de la LAD, el área del ventrículo izquierdo hecha isquémica se trató con vehículo a artículo de prueba por inyección directa en el miocardio isquémico. El tratamiento consistió de tres a diez inyecciones intramiocardiacas (100 microlitros/inyección) en la zona isquémica del miocardio.
Las células humanas se cultivaron en Medio de Crecimiento en matraces T300 recubiertos de gelatina. Las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS, Gibco, Carlsbad CA) y se tripsinizaron usando Tripsina/EDTA (Gibco, Carlsbad CA). La tripsinación se paró añadiendo Medio de Crecimiento. Las células se centrifugaron a 150 x g, se retiró el sobrenadante y el pellet celular se resuspendió en aproximadamente 1 mililitro de Medio de Crecimiento por millón de células. Se retiró una alícuota de células y se añadió a azul de tripano (Sigma, St. Louis, MO). El número de células viables se estimó usando un hemocitómetro. La suspensión celular se centrifugó y resuspendió in 1 mililitro de Medio de Crecimiento que contenía 10% (v/v) de DMSO (Hybrimax, Sigma, St. Louis, MO) por 5 millones de células y se transfirió a crioviales (Nalgene). Las células se enfriaron a aproximadamente 1º C/minuto durante la noche en un congelador a -80º C usando un contenedor de congelación "Mr Frosty" (Nalgene, Rochester, NY). Los recipientes de células se transfirieron a nitrógeno líquido. Los recipientes se enviaron de CBAT, Somerville, NJ a Charles River, Worcester, MA en hielo seco y se almacenaron a -80º C. Aproximadamente 1-2 horas antes de la inyección de las células en los animales, se descongeló rápidamente un recipiente de células en un baño de agua a 37º C. Bajo condiciones asépticas en una cabina de bioseguridad BSL2, las células se añadieron a 40 mililitros de PBS con magnesio y calcio (Sigma St. Louis, MO) y se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos antes de resuspender el pellet celular en 10 mililitros de PBS. El número de células y la viabilidad se estimaron como se ha descrito anteriormente. Las células se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos y se resuspendieron en PBS a una concentración final de 106 células viable/100 microlitros. La suspensión celular se cargó en jeringuillas de 1 mililitro con una aguja de 30G y se mantuvieron en hielo. La viabilidad se evaluó de nuevo hasta 5 horas en hielo.
Después de la administración del tratamiento (Tabla 13-2) y la estabilización del corazón, el cirujano empezó a cerrar la incisión quirúrgica. Se retiró el retractor. Los pulmones se sobre-inflaron durante 3 -4 respiraciones y se inspeccionaron visualmente lo máximo posible para asegurar que estaban completamente reinflados. Esto creó una presión negativa necesaria para evitar un neumotórax después de la recuperación. Para evacuar fluido y el exceso de aire de la cavidad torácica después de cerrar la cavidad, se colocó un catéter intravenoso (es decir, calibre 20, 2 mm de longitud) a través de las capas de la piel y el músculo de tal manera que la punta permaneciese en la cavidad torácica. Se tuvo cuidado para que la punta no perforase el pulmón o el corazón. Las costillas separadas y el músculo asociado se suturaron juntos con sutura apropiada. Las capas superiores del músculo se suturaron usando un patrón continuo simple. La piel se cerró con seda 4-0 usando un patrón de colchón horizontal. Se unió una jeringuilla de 10 mililitros al catéter intravenoso que se había colocado anteriormente en la cavidad torácica y se tiró lentamente del émbolo para extraer fluidos y aire de la cavidad. Al mismo tiempo, se extrajo el catéter con cuidado del sitio de entrada, permitiendo de este modo que la masa del músculo colindante y la piel sellaran la punción. Se retiró la sábana quirúrgica y se dieron los fluidos (es decir solución láctica de Ringer , 25 mililitros/kilogramo por vía subcutánea [SC] o vía intraperitoneal [IP]).

Tabla 13-2 Regímenes de Tratamiento
Gr. No.
No. of Machos Artículo de Prueba Nivel de Dosificación (células/animal) Conc. De Dosis (células/mililitros ) Vía / Régimen de Dosis Tiempo de Administración del Tratamiento Día de Necropsia
1
8 Vehículo 0 0 Inyecciones directas en la región isquémica del ventrículo izquierdo del corazón, consistentes de 3 a 10 inyecciones intramiocardiacas 100 µL en total. 15 minutos después del ligado de la arteria coronaria Día28(± 1 Día)
2
8 Placenta #4 (P10) (A) 1 millón 10 millones
3
8 Umbilical (P10) (B)
4
8 Placenta #3 (P10) (C)
5
8 Fibroblast os humanos 1F1853 (P10) (D)
Gr. = Grupo; No. = Número; Conc. = Concentración
Inmediatamente después de que cada rata e había sometido a tratamiento con artículo de prueba y la incisión se hubo suturado, el animal se sometió a un examen de (ECG). La anestesia se mantuvo hasta la finalización del examen de eco. Tras la finalización del examen de eco, la ventilación se suspendió, y la rata se retornó al área de recuperación para recuperarse en una jaula de recuperación oxigenada, climatizada.
Se completó un segundo examen de eco de cada animal sobreviviente al final del estudio (aproximadamente 28 días después del tratamiento), antes de la finalización. Durante el segundo examen, los animales se anestesiaron como se ha descrito anteriormente.
Para cada examen de eco, se afeitó el área torácica izquierda, y se calentó, se aplicó gel ultrasónico a la piel para potenciar el contacto con el transductor. Las almohadillas de electrodos se colocaron alrededor de las extremidades apropiadas para recibir una señal ECG. Las imágenes ecocardiográficas incluían vistas de eje corto y eje largo para permitir la determinación de las dimensiones de la cavidad ventricular, la contractilidad, el flujo sanguíneo a través de la vasculatura, y el grosor de la pared. Estas imágenes se guardaron en un disco óptico para análisis adicional. Después del examen, el medio de gel se retiro de la piel con gasa o toallita de papel. La rata se retiró del ventilador y se colocó en una jaula de recuperación calentada hasta la movilidad.
A la conclusión de los procedimientos quirúrgicos, se apagó la ventilación respiratoria. Se observó a los animales para reflejo de pedal. Posteriormente se retiraron la sonda rectal y los electrodos ECG, y se extubó al animal y se colocó en una jaula de recuperación oxigenada calentada. Después de la recuperación completa de la anestesia, se dio a los animales buprenorfina (0,05 miligramos/kilogramo, SC). Se hicieron observaciones regularmente hasta que los animales mostraron movilidad completa e interés en comida y agua. Los animales se colocaron entonces en una jaula de alojamiento limpia y se retornó al animal a la sala de alojamiento. Los animales se monitorizaron para la integridad de la incisión quirúrgica dos veces al día después de la cirugía.
Se dieron analgésicos (es decir buprenorfina, 0,05 miligramos/kilogramo SC.) dos veces al día durante 4 días después de la operación y posteriormente cuando fue necesario. Las indicaciones visuales del dolor postoperatorio incluyen falta de posturas y movimientos corporales normales (por ejemplo, el animal permanece en posición encogida, antipatía, falta de comer/beber, falta de aseo, etc.
Se registró el peso corporal para cada animal antes del tratamiento inicial, semanalmente después, y en el día de la necropsia. Los animales que se encontraron muertos se pesaron y se les practicó la autopsia.
Para recolectar el corazón, cada rata se anestesió como se hizo para la cirugía. Se canuló la vena yugular. El corazón fue detenido en diástole con KCl infundido a través de la cánula yugular. Se retiró después el corazón de la cavidad torácica. Se realizó después una necropsia limitada en el corazón después de lo cual el corazón se colocó en 10% de formalina tamponada neutra. El resto de cada cadáver fue después descartado sin evaluación adicional.
Los corazones de todos los animales que se encontraron muertos o fueron sacrificados moribundos se
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La Tabla 15-1 muestra niveles de factores angiogénicos conocidos liberados por las células postparto en Medio de Crecimiento. Las células postparto se sembraron sobre insertos como se ha descrito anteriormente. Las células se cultivaron a 37º C en oxígeno atmosférico durante 48 horas en los insertos y después se cambiaron a un medio con 2% de FBS y se retornaron a 37º C durante 24. horas. Se retiraron los medios, se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80º C, y se analizaron por el ensayo ELISA multiplexado SearchLight (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Los resultados muestran las medias de las mediciones de duplicados. Los resultados muestran que las células postparto no liberan niveles detectables de factor de crecimiento derivado de las plaquetas-bb (PDGF-bb) o factor de crecimiento epidérmico de enlace con heparina (HBEGF). Las células liberan cantidades medibles de inhibidor del tejido de metalinoproteasa-1 (TIMP-1), angiopoyetina 2 (ANG2), trombopoyetina (TPO), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Tabla 15-1. Factores angiogénicos potenciales liberados de células postparto. Las células postparto se cultivaron en 24 horas en medio con 2% de FBS en oxígeno atmosférico. Los medios se retiraron y ensayaron por el ensayo ELISA multiplexado SearchLight (Pierce). Los resultados son las medias de un análisis de duplicados. Los valores son concentraciones en los medios informados en microgramos por mililitro de medio de cultivo
TIMP1 ANG2 PDGFBB TPO KGF HGF FGF VEGF HBEGF
(pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL)
Placenta
91655.3 175.5 <2.0 275.5 3.0 58.3 7.5 644.6 <1.2
(P4)
Placenta
(P11)
1592832.4 28.1 <2.0 1273.1 193.3 5960.3 34.8 12361.1 1.7
Cordón
Umbilical
81831.7 <9.8 <2.0 365.9 14.1 200.2 5.8 <4.0 <1.2
(P4)
Solo medio
<9.8 25.1 <2.0 <6.4 <2.0 <3.2 <5.4 <4.0 <1.2
La Tabla 15-2 muestra niveles de factores angiogénicos conocidos liberados por las células postparto. Las células postparto se sembraron sobre insertos como se ha descrito anteriormente. Las células se cultivaron en Medio de Crecimiento a 5% de oxígeno durante 48 horas en los insertos y después se cambiaron a un medio con 2% de FBS y se retornaron a incubación con 5% de O2 durante 24 horas. Los medios se retiraron, se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80º C, y se analizaron por el ensayo ELISA multiplexado SearchLight (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Los resultados muestran las medias de las mediciones de duplicados. Los resultados muestran que las células postparto no liberan niveles detectables de factor de crecimiento derivado de las plaquetas-bb (PDGF-bb) o factor de crecimiento epidérmico de enlace con heparina (HBEGF). Las células liberan cantidades medibles de inhibidor del tejido de metalinoproteasa-1 (TIMP-1), angiopoyetina 2 (ANG2), trombopoyetina (TPO), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Tabla 15-2. . Factores angiogénicos potenciales liberados de células postparto. Las células postparto se cultivaron en 24 horas en medio con 2% de FBS en 5% de oxígeno. Los medios se retiraron y ensayaron por el ensayo ELISA multiplexado SearchLight (Pierce). Los resultados son las medias de un análisis de duplicados. Los valores son concentraciones en los medios informados en microgramos por mililitro de medio de cultivo
TIMP1 ANG2 PDGFBB TPO KGF HGF FGF VEGF HBEGF
(pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL)
Placenta
72972.5 253.6 <2.0 743.1 2.5 30.2 15.1 1495.1 <1.2
(P4)
Placenta
(P11)
458023.1 55.1 <2.0 2562.2 114.2 2138.0 295.1 7521.3 1.8
Cordón
Umbilical
50244.7 <9.8 <2.0 403.3 10.7 156.8 5.7 <4.0 <1.2
(P4)
Solo medio
<9.8 25.1 <2.0 <6.4 <2.0 <3.2 <5.4 <4.0 <1.2
Resumen. Las células postparto pueden estimular a tanto las células endoteliales de la vena umbilical humana como de la arteria coronaria para formar redes en un ensayo Matrigel™ in vitro. Este efecto es similar a las

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