JP2007528703A - 分娩後由来細胞を使用する眼組織の修復および再生 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本明細書は、2003年6月27日出願の米国仮出願番号第60/483,264号に対して優先権を主張するものであって、この参照によってその全体の開示は本明細書に組み込まれる。他の関連出願には、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP1]号明細書、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP2]号明細書、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP3]号明細書、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP4]号明細書、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP7]号明細書、2004年6月25日出願の米国特許出願第[ETH−5073 NP8]号明細書、および2004年3月24日出願の米国特許仮出願第60/555,908の同一出願者の同時係属出願を含むものであって、この参照によって、これら全体の開示は本明細書に組み込まれる。
本明細書および本請求項を通して使用される種々の用語は、下記のように定義する。
眼変性疾患(急性、慢性、および進行性の障害および広範に異なる原因を有する疾患を網羅する)は、特定または脆弱な群の眼細胞の機能障害または損失を、1つの共通の特色として有する。この共通性は、脆弱な眼組織または損失された眼組織の修復または再生のための類似な治療アプローチの開発を可能にし、その1つが、細胞に基づく治療である。これまでの眼変性疾患の細胞治療の開発は、眼由来幹細胞(例えば、網膜幹細胞および角膜幹細胞)、胚幹細胞、および2〜3の成人の幹細胞または前駆細胞(例えば、神経幹細胞、粘膜上皮幹細胞、および骨髄幹細胞)を含む、比較的少数の幹細胞または前駆細胞に限られていた。本発明者は、この目的用の幹細胞の重要な新しい由来、すなわち、分娩後の胎盤および臍帯から単離された細胞を同定した。従って、ここに記載される種々の実施形態で、本発明は、分娩後組織から由来する前駆細胞および細胞集団を利用する、眼組織の修復および眼再生のための方法および薬剤成分を特色とする。本発明は任意の眼変性疾患に適用できるが、治療または療法がこれまで困難であったか、または利用できなかった、いくつかの眼障害に特に適していると予測される。これらには、限定するものではないが、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症および他の網膜症、緑内障および他の視神経症、および縁上皮幹細胞欠損に関する障害を含む。
当明細書に記載された方法に従うと、満期妊娠または早産のどちらかの終了後に、またはそのすぐ後に、例えば出産後の娩出後に、1つの哺乳類の胎盤および1つの臍帯が回収される。前記分娩後組織は、滅菌済みの容器(例えば、フラスコ、ビーカー、培養皿、または袋)で、出産場所からラボまで輸送され得る。前記容器には溶液または培地が含まれていてもよく、そのような溶液または培地には、限定するものではないが、食塩水(例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS))、または移植用臓器輸送に使用される任意の溶液(例えば、UW(University of Wisconsin)液またはパーフルオロケミカル溶液)が含まれる。1若しくはそれ以上の抗生物質/抗真菌剤(例えば、限定するものではないが、ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB、ゲンタマイシン、およびナイスタチン)が前記培地または前記緩衝液に加えられてもよい。前記分娩後組織は、ヘパリン含有溶液などの抗凝血剤溶液でリンスされ得る。PPDCの摘出前に、前記組織を約4〜10℃に保つことが好ましい。PPDCの摘出前に、前記組織を凍結させないことがさらに好ましい。
PPDCを特徴付けることが可能である。これは、例えば、成長特性(例えば、集団倍加能力、倍加時間、老化までの継代数)、核型分析(例えば、正常な核型、母性系統または新生児系統)、フローサイトメトリー(例えば、FACS分析)、免疫組織化学および/または免疫細胞化学(例えば、エピトープの検出)、遺伝子発現プロファイリング(例えば、遺伝子チップアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応(例えば、逆転写酵素PCR、リアルタイムPCR、および従来のPCR))、タンパク質配列、タンパク質分泌(例えば、血漿凝固アッセイまたはPDC条件培地の分析(例えば、酵素免疫測定吸着法(ELISA)によって))、混合培養試験(例えば、末梢血単核球(PBMC)の刺激の指標として)および/または当分野で周知の他の方法、で行える。
本発明の別の観点は、胎盤組織または臍帯組織から単離された細胞の集団を特徴とする。好適な実施形態では、前記集団は上記のPPDCを含み、これらの細胞集団は以下の項に記述される。いくつかのの実施形態では、前記細胞集団は不均一な集団である。本発明の不均一な細胞集団は、PPDCを、少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%含み得る。本発明の前記不均一な細胞集団はさらに、例えば、上皮前駆細胞または神経前駆細胞のような、幹細胞または他の前駆細胞を含んでもよく、または、さらに完全に分化した細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態では、前記集団は、実質的に均一であり、すなわち実質的にPPDCのみ(好適には、少なくとも約96%、97%、98%、99%、若しくはそれ以上のPPDC)を含む。本発明の前記均一な集団は、臍帯または胎盤に由来する細胞を含み得る。臍帯由来細胞の均一な集団は、好適には、母性系統の細胞を含まない。胎盤由来細胞の均一な集団は、新生児系統または母性系統であり得る。均一な細胞集団の均一性は、当分野で周知の任意の方法(例えば、細胞選別(例えば、フローサイトメトリー)によって、または周知の方法に従うクローン性増殖によって)によって達成され得る。したがって、好適な均一なPPDC集団は、クローン細胞株の分娩後由来細胞を含み得る。非常に望ましい機能性を有する細胞クローンが単離された場合は、そのような集団は特に有用である。
別の観点では、本発明は、眼変性疾患の治療のために、種々の方法で分娩後細胞(好適にはPPDC)、分娩後細胞集団、分娩後細胞の成分および産物を利用する薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態は、生細胞(例えば、PPDCのみ、または他の細胞タイプと混合)を含む薬学的組成物を網羅する。他の実施形態は、PPDC細胞性成分(例えば、細胞溶解物、溶解性細胞分画、条件培地、ECM、または前述のいずれかの成分)、またはPPDC産物(例えば、PPDCによって産生されるか、または遺伝的修正を通して産生される栄養因子および他の生物学的因子、PPDC培養からの条件培地)を網羅する。いずれの場合でも、前記薬理成分は、さらに他の活性試薬(例えば、当分野で周知の、抗炎症剤、抗アポトーシス薬剤、酸化防止剤、成長因子、神経栄養因子、神経再生薬剤、神経保護薬剤、または点眼薬)を含み得る。
分娩後細胞(好適にはPPDC)、または、それらの細胞集団、そのような細胞の成分またはそのような細胞によって産生される産物は、眼細胞および眼組織の修復および再生を支持し促進するための種々の方法で使用され得る。そのような利用法には、in vitro(試験管内)、ex vivo(生体外)、およびin vivo(生体内)の方法を網羅する。以下に説明された前記方法はPPDCを対象にするが、他の胎盤細胞もまた、これらの方法の使用に適している可能性がある。
1つの実施形態では、PPDCは、薬理学的試薬、成長因子、調節因子などの効力および細胞毒性のために広範な化合物をスクリーニングするためにin vitroで使用され得る。例えば、そのようなスクリーニングは、実質的に均一な集団に行え、眼病状の治療のために、前記PPDCと共に調製される、または前記PPDCと同時投与される、候補化合物の効力または毒性を査定し得る。別法では、そのようなスクリーニングは、新しい薬剤候補の効率を評価する目的で、刺激されて、眼に見られる細胞タイプまたはその前駆細胞に分化したPPDCに行え得る。この実施形態では、前記PPDCはin vitroで維持され、検査される前記化合物に曝される。細胞毒性の能力を有する化合物の活性は、培養内の細胞を損傷するか、殺す能力によって測定され得る。これは、生体染色技術によって容易に査定され得る。成長因子または調製因子の効果は、前記因子に曝されていない細胞に比較して、前期培養細胞の数または頑健性を分析することによって査定され得る。これは、標準の細胞学的技術および/または組織学的技術を用いて達成することができ、タイプ特異的な細胞抗原を特徴付ける抗体を使用した免疫細胞化学技術の使用が含まれる。
実施例16、実施例17、および実施例18で説明されるように、ヒトでの効力の予測に関して受け入れられている動物モデルで、PPDCが、その体に効果的に移植され、失われた神経機能または眼機能を提供することが示された。これらの結果は、眼変性疾患を治療するためにPPDCが細胞治療で使用されることを特徴とする、本発明の好適な実施形態を支持する。PPDCが眼の標的神経部位に移植されると、PPDC自体が1若しくはそれ以上の表現型に分化することが可能であり、またはPPDCがin situの眼細胞の栄養支持を提供することが可能であり、またはPPDCは、とりわけ、これらの方法の両方で有益な効果を果たす可能性がある。
別の観点では、本発明は、上記のように、眼の再生および修復ための種々の方法で分娩後細胞(好適には、PPDC)、細胞集団、それらの成分および産物を利用するキットを提供する。眼変性疾患の治療または他の定期的な治療のために使用される場合は、前記キットは、少なくとも分娩後細胞を含む、1若しくはそれ以上の細胞集団、および薬理的に許容される担体(液体、半固形、または固形)を含み得る。前記キットは、オプションとして、前記細胞を投与する手段(例えば、注射によって)を含み得る。前記キットはさらに、前記細胞を使用するための使用説明書を含み得る。軍隊用のように野外病院での使用に調製されるキットは、全手順の供給品を含んでもよく、そのような供給品には、組織骨格、手術用縫合糸などが含まれ、前記細胞は、急性な損傷の修復と共に使用される。当明細書に記載されたアッセイおよびin vitro方法のキットは、例えば、(1)PPDC、PPDCの成分、またはPPDCの産物、(2)in vitro方法を実践するための試薬、(3)必要に応じて、他の細胞または他の細胞集団、および(4)in vitro方法を行うための使用説明書、の1若しくはそれ以上を含み得る。
この実施例は、胎盤組織および臍帯組織から分娩後由来細胞の調製を説明する。分娩後の臍帯および胎盤は、満期妊娠または早産妊娠のいずれかの出産時に取得された。細胞は、5人の別のドナーの臍帯組織および胎盤組織から収集された。細胞単離の異なる方法は、1)異なる表現型を有する細胞に分化する能力(幹細胞に共通の特徴)、または2)他の細胞および組織に有用な栄養因子を提供する能力、を有する細胞を産出する能力に関してテストされた。
臍帯細胞の単離
臍帯は、National Disease Research Interchange(NDRI、ペンシルバニア州フィラデルフィア)から取得された。前記組織は、正常の分娩後に取得された。細胞単離のプロトコールは、層流フード内で無菌操作で行われた。血液と残渣を除くため、前記臍帯は、抗真菌剤および抗生物質(100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンホテリシンB)の存在下でリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄された。その後、前記組織は、細かい果肉に刻まれるまで、50ミリリットルの培地(低グルコースDMEMまたは高グルコースDMEM、Invitrogen)の存在下で150cm2の組織培養プレート内で機械的に分離された。この刻まれた組織は、50ミリリットルのコニカルチューブに移された(各チューブに約5グラムの組織)。その後、前記組織は、低グルコースDMEMまたは高グルコースDMEM内で消化され、各DMEMは前述のような抗真菌剤と抗生物質を含んでいた。いくつかの実験では、コラゲナーゼおよびディスパーゼの酵素混合物が使用された(低グルコースDMEM培地中に、500ユニット/ミリリットルの「C:D;」コラゲナーゼ(Sigma、ミズーリ州セントルイス)、50ユニット/ミリリットルのディスパーゼ(Invitrogen))。他の実験では、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、およびヒアルロニダーゼの混合物(「C:D:H」)が使用された(低グルコースDMEM培地中に、500ユニット/ミリリットルのコラゲナーゼ、50ユニット/ミリリットルのディスパーゼ、5ユニット/ミリリットルのヒアルロニダーゼ(Sigma))。前記組織、培地、および消化酵素を含む前記コニカルチューブは、毎分225回転で、オービタルシェーカー(Environ社、ニューヨーク州ブルックリン)内で37℃で2時間インキュベートした。
胎盤組織は、NDRI(ペンシルバニア州フィラデルフィア)から取得された。前記組織は、妊娠に由来し、正常な手術分娩時に取得された。胎盤細胞は、臍帯細胞の単離で記述されたのと同様に単離された。
細胞は、LIBERASE(Boeringer Mannheim社、インディアナ州インディアナポリス)(2.5ミリグラム/ミリリッター、Blendzyme3、Roche Applied Sciences、インディアナ州インディアナポリス)およびヒアルロニダーゼ(5ユニット/ミリリットル、Sigma)を含む低グルコースDMEM培地中で臍帯組織から単離された。前記組織の消化および前記細胞の単離は、他のプロテアーゼ消化で記述されたと同様であり、C:DまたはC:D:Hの代わりにLIBERASE/ヒアルロニダーゼの混合物を使用した。LIBERASEでの組織消化の結果、分娩後組織から細胞集団が単離され、これらは容易に増殖した。
異なる酵素組み合わせを使用して、前記臍帯から細胞を単離する手順が比較された。消化に関して比較された酵素には、i)コラゲナーゼ、ii)ディスパーゼ、iii)ヒアルロニダーゼ、iv)コラゲナーゼ:ディスパーゼ混合物(C:D)、v)コラゲナーゼ:ヒアルロニダーゼ混合物(C:H)、vi)ディスパーゼ:ヒアルロニダーゼ混合物(D:H)、およびvii)コラゲナーゼ:ディスパーゼ:ヒアルロニダーゼ混合物(C:D:H)が含まれる。これらの異なる酵素消化条件を使用して、細胞単離の差異が観察された(表1−1)。
異なるアプローチによって臍帯から細胞集団を単離する他の試みがなされた。一例では、血塊およびゲル状物質を取り除くために、臍帯は薄切りにされ、成長培地で洗浄された。血液、ゲル状物質、および成長培地の混合物は収集され、150xgで遠心された。その沈殿物は、成長培地に再懸濁され、ゼラチンコーティングされたフラスコに播種された。これらの実験から、容易に増殖した細胞集団が単離された。
細胞はまた、NDRIから取得された臍帯血からも単離された。ここで使用されたプロトコールは、Hoらによる国際特許出願US0229971号(Ho、T.W.ら、WO2003025149 A2)のプロトコールである。臍帯血(NDRI、ペンシルバニア州フィラデルフィア)の検体(それぞれ、50ミリリットルおよび10.5ミリリットル)は、溶解バッファー(濾過滅菌、155mM塩化アンモニウム、10ミリモル炭酸水素カリウム、0.1ミリモルEDTA、pH7.2に緩衝化(全成分はミズーリ州セントルイスのSigmaから購入))で混合された。臍帯血と溶解バッファーの比を1:20にして、細胞が溶解された。その結果得られた細胞懸濁液は5秒間ボルテックスにかけ、室温で2分間インキュベートした。前記溶解液は遠心された(200xgで10分間)。その細胞沈殿物は、10%のウシ胎児血清(Hyclone、ユタ州ローガン)、4ミリモルのグルタミン(メディアテック社、バージニア州ハーンドン)、100ミリリットル当たり100ユニットのペニシリン、および100ミリリットル当たり100マイクログラムのストレプトマイシン(Gibco社、カリフォルニア州カールズバッド)を含む、完全最小必須培地(Gibco社、カリフォルニア州カールズバッド)に再検濁された。前記懸濁細胞は遠心(200xgで10分間)され、その上清が吸引され、その細胞沈殿物は完全培地で洗浄された。細胞は、T175フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州)、ラミニンでコーティングされたT75フラスコまたはフィブロネクチンでコーティングされたT75フラスコ(両フラスコは、Becton Dickinson、マサチューセッツ州ベッドフォードから取得)に直接、播種された。
細胞集団は異なる条件下で単離され、単離後すぐに或る種の条件下で増殖できるかどうかを決定するために、細胞は、0.001%(v/v)の2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含む、または含まない成長培地内で、上記の処置にしたがってC:D:Hの酵素組み合わせを使って消化された。このように単離された胎盤由来細胞は、種々の条件下で播種された。すべての細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシンの存在下で増殖された(表1−2)。
すべての条件で、細胞は継代0および継代1の間で接着し、増殖した(表1−2)。5〜8、および13〜16の条件の細胞は、播種後、継代4まで十分に増殖することが実証され、その時点で冷凍保存され、貯蔵された。
異なる酵素組み合わせを使用した細胞単離
C:D:Hの組み合わせが、単離後の最も良好な細胞数を提供し、また、他の条件よりも、培養内で多い世代数で増殖した細胞を発生した(表1)。増殖可能な細胞集団は、コラゲナーゼまたはヒアルロニダーゼのみを使用した場合には得られなかった。この結果が、検査した前記コラーゲンに特異的であるかどうかを決定する試みはなされなかった。
酵素の消化および成長に関して検査されたすべての条件下で、継代0および継代1の間の細胞は、良好に接着し増殖した(表2)。実験条件5〜8および13〜16の細胞は、播種後4回の継代まで十分に増殖し、その時点で細胞は冷凍保存された。すべての細胞は更なる研究のために貯蔵された。
有核細胞は急速に接着し、成長した。これらの細胞はフローサイトメトリーで分析され、酵素消化によって得られた細胞と類似していた。
前記製剤は、赤血球および血小板を含んでいた。有核細胞は最初の3週間、接着したり、分裂しなかった。前記培地は播種後3週間で交換され、接着し成長した細胞は観察されなかった。
細胞集団は、コラゲナーゼ(マトリックスメタロプロテアーゼ)、ディスパーゼ(神経プロテアーゼ)、およびヒアルロニダーゼ(ヒアルロン酸を分解する粘液溶解性酵素)の前記酵素組み合わせを用いて、臍帯組織および胎盤組織から効率的に導き出し得る。BlendzymeであるLIBERASEを使用してもよい。特に、細胞を単離するために、コラゲナーゼ(4Wunschユニット/グラム)およびサーモライシン(1714カゼインユニット/グラム)であるBlendzyme3もまた、ヒアルロニダーゼと共に使用した。これらの細胞は、ゼラチンコーティングされたプラスチック上で、成長培地内で培養されたとき、多くの継代にわたって容易に増殖した。
分娩後由来細胞(PPDC)の細胞増殖の能力が、他の単離された幹細胞集団と比較された。老化までの細胞増殖の過程は、Hayflickの限界(Hayflick L.1974a、1974b)と呼ばれる。分娩後由来細胞は、十分な細胞数に容易に増殖することが可能であるため、治療用に非常に適している。
ゼラチンコーティングされたフラスコ
組織培養用のプラスチック製フラスコは、1つのT75フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州コーニング)に2%(w/v)のブタのゼラチン(タイプB:225ブルーム、Sigma、ミズーリ州セントルイス)を20ミリリットル加えて、20分間室温でコーティングした。前記ゼラチン溶液を取り除いた後、10ミリリットルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)を加えて、次に吸引した。
成長増殖の能力の比較に関して、以下の細胞集団が使用された。それらは、i)間葉系幹細胞(MSC、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウォーカーズビル)、ii)脂肪由来細胞(米国特許第6555374 B1号公報、米国特許出願第US20040058412号)、iii)正常皮膚繊維芽細胞(cc−2509 ロット番号:9F0844、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウォーカーズビル)、iv)臍由来細胞、およびv)胎盤由来細胞、である。細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテリシンBを含む成長培地内で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコに、5,000細胞/cm2で最初に播種された。その後の継代のために、細胞培養は以下のように処理した。トリプシン処理後、トリパンブルー染色した後、生細胞が計数された。細胞懸濁液(50マイクロリットル)と、トリパンブルー液(50ミリリットル、Sigma、ミズーリ州セントルイス)とが混ぜられた。生細胞数が、血球計算板を用いて推定された。
異なるセットの条件を使用して、継代10で保存された細胞の増殖能力もまた検査された。正常な皮膚繊維芽細胞(cc−2509 ロット番号:9F0844、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウオーカーズビル)、臍帯由来細胞、および胎盤由来細胞が検査された。継代10で以前に保存されていた、これらの細胞集団は、5,000細胞/cm2で培養され、その時点まで各継代でコンフルエントまで増殖されていた。継代10で細胞解凍後、細胞密度が細胞集団に与える影響を決定した。細胞は標準条件下で凍解し、トリパンブルー染色を使用して計数した。解凍された細胞は、その後、上記のように抗生物質/抗真菌剤を含む低グルコースDMEM成長培地内で1000細胞/cm2で播種された。細胞は37℃で標準的大気圧条件下で増殖された。成長培地は1週間に2回交換され、前記細胞は約85%コンフルエントに達すると継代された。細胞は、老化まで(すなわち、前記細胞が増殖できなくなるまで)、繰返し継代された。各継代時には、細胞はトリプシン処理され、計数された。細胞数、集団倍加時間[ln(最終的細胞数/初期細胞数)/ln 2]および倍加時間(培養内での時間/集団倍加時間)。その前の継代の全細胞数に各継代に対する増殖因子(すなわち、増殖因子=最終的細胞数/初期細胞数)を掛け算することによって、継代あたりの全細胞数が決定された。
新しく単離されたPPDCの増殖能力が、低密度の播種条件下で検査された。PPDCは、当明細書で記述されたように調製された。細胞は1000細胞/cm2で播種され、老化に至るまで上記の方法で継代された。細胞は37℃で標準的大気圧条件下で増殖された。前記成長培地は1週間に2回交換された。細胞は約85%コンフルエントに達すると継代された。各継代時には、細胞はトリプシン処理され、トリパンブルー染色によって計数された。細胞数、集団倍加時間[ln(最終的細胞数/初期細胞数)/ln 2]および倍加時間(培養内での時間(h)/集団倍加時間)が各継代に対し計算された。その前の継代の全細胞数に各継代に対する増殖因子(すなわち、増殖因子=最終的細胞数/初期細胞数)を掛け算することによって、継代あたりの全細胞数が決定された。細胞は、ゼラチンコーティングされたフラスコおよびゼラチンコーティングされていないフラスコで増殖された。
胎盤組織から新生児性細胞の集団を増殖するためにクローニングが使用された。前記胎盤から3種類の異なる細胞集団の単離に続いて、これらの細胞集団は標準的成長条件下で増殖し、その後、前記単離された細胞集団の特定を明らかにするために核型分析された。前記細胞は、一人の男児を分娩した一人の母親から単離されたため、中期染色体伸展を行って男性の染色体および女性の染色体の間で区別することは容易であった。これらの実験は、新生児側の細胞は、核型が新生児表現型に陽性であり、中層の細胞は、核型が新生児表現型および母性表現型の両方に陽性であり、母側の細胞は、核型が母性表現型に陽性であった。
低酸素の培養条件での細胞の増殖低酸素の細胞培養条件は、或る種の状況で細胞増殖を改善し得ることが実証されている(米国特許第20040005704号公報)。PPDCの細胞増殖が、細胞培養条件を変更することによって改善され得るかを決定するために、臍帯由来細胞の培養を低酸素条件で成長した。細胞は、ゼラチンコーティングされたフラスコで、成長培地内で5000細胞/cm2で播種された。細胞はまず、継代5まで標準の大気条件下で培養され、その時点で前記細胞は低酸素培養条件(5%のO2)に移された。
他のプロトコールでは、細胞は、コーティングされていないプレート、コラーゲンコーティングされたプレート、フィブロネクチンコーティングされたプレート、ラミニンコーティングされたプレート、および細胞外マトリックスでコーティングされたプレートで増殖された。培養は、これらの異なるマトリックス上で十分に増殖することが実証されている。
PPDCの増殖の能力と、他の幹細胞集団および非幹細胞集団との比較
臍帯由来細胞および胎盤由来細胞の両者は、40回を上回る継代の回数、増殖し、60日内に>1E17の細胞数を生み出した。対照的に、MSCおよび繊維芽細胞は、それぞれ25日後未満および60日後未満に老化した。脂肪由来細胞は約60日間増殖したが、>4.5E12の全細胞数を産生した。このように、使用した実験条件下で分娩後由来細胞が5000細胞/cm2で播種されたとき、前記細胞は、同一の条件下で増殖された他の細胞タイプより、ずっと良好に増殖した(表2−1)。
臍帯由来細胞と胎盤由来細胞と繊維芽細胞は、10回を上回る継代の回数、増殖し、60日内に>1E11の細胞数を生み出した(表2−2)。これらの条件下で60日後に、前記繊維芽細胞は老化になったが、前記臍帯由来細胞集団および胎盤由来細胞集団は80日後に老化し、それぞれ50回超の集団倍加および40回超の集団倍加を完了した。
PPDCは、ゼラチンコーティングされた、および、ゼラチンコーティングされていない、プレートまたはフラスコに低い密度(1,000細胞/cm2)で増殖された。これらの条件下でのこれらの細胞の成長能力は良好であった。前記細胞は、対数期に容易に増殖した。細胞増殖の割合は、胎盤由来細胞が、ゼラチンコーティングされたフラスコ上で、成長培地内で5000細胞/cm2で播種されたときに観察された割合と同様であった。コーティングされていないフラスコ、またはゼラチンコーティングされたフラスコのどちらかでの培養の間で、細胞増殖能力に差は見られなかった。しかし、ゼラチンコーティングされたフラスコ上では、細胞が表現型としてずっと小さく見え、コーティングされていないフラスコ上では、より大きな細胞の表現型が観察された。
新生児性または母性のクローン細胞系細胞集団は、前記胎盤の新生児側または母性側のそれぞれから単離された胎盤由来細胞から増殖することができる。細胞は順に希釈され、増殖のために、成長培地内で、ゼラチンコーティングされたプレート上に播種され、ゼラチンコーティングされた96ウェルプレート内に各ウェルにつき1つの細胞で播種される。この最初のクローニングから、増殖クローンが同定され、トリプシン処理され、成長培地内で、ゼラチンコーティングされた12ウェルプレート上に再播種され、その後、成長培地内で、ゼラチンコーティングされたT25フラスコに5,000細胞/cm2で継代される。クローン系集団の細胞が同定されたことを確認するために、サブクローニングが実施される。サブクローニング実験では、細胞はトリプシン処理され、各ウェルに0.5細胞の割合で再播種される。良好に成長する前記サブクローンは、ゼラチンコーティングされたT25フラスコに、5,000細胞 cm2/フラスコで増殖される。細胞は5,000細胞 cm2/T75フラスコで継代される。細胞の増殖を実証するために、クローンの増殖特性がプロットされてもよい。核型分析は、前記クローンが新生児性または母性のいずれであるかを確認できる。
低酸素条件下で細胞は良好に増殖した。しかし、低酸素条件下での培養は、使用した条件下で、PPDCの細胞増殖に重大な影響を与えなかったようであった。
標準の大気酸素下で、ゼラチンコーティングされたフラスコまたはコーティングされていないフラスコで、成長培地内で、約5000細胞/cm2の密度で、単離された分娩後由来細胞を成長させることを含む細胞増殖条件は、継代11で大量数の細胞を発生させるのに十分である。さらに、前記データは、より低い密度の培養条件(例えば、1000細胞/cm2)を用いると前記細胞が容易に増殖され得ることを示唆している。低酸素条件での分娩後由来細胞の増殖もまた、細胞増殖を促進するが、これらの条件を成長に使用しても、細胞増殖の可能性に漸進的な改善はまだ観察されていない。現在のところ、標準の大気条件下で分娩後由来細胞を培養することが、大量の細胞を発生するのに望ましい。しかし、前記培養条件が変更されると、分娩後由来細胞の増殖も同様に変わる可能性がある。この対策を用いて、これらの細胞集団の増殖能力および分化能力を向上することが可能である。
1)Hayflick L.1974a. J Am Geriatr Soc.22:1〜12.
2)Hayflick L.1974b. Gerontologist.14:37〜45.
3)米国特許第20040058412号公報
4)米国特許第20040048372号公報
5)米国特許第20040005704号公報
いくつかの細胞培養培地が、胎盤由来細胞の成長を支える能力について評価された。正常レベル(20%)の酸素および低レベル(5%)の酸素での胎盤由来細胞の成長が、MTS比色分析を使用して3日後に評価された。
継代8(P8)の胎盤由来細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地内で、96ウェルプレートで、各ウェルに1×103細胞で播種された。8時間後、前記培地は以下に記載されるように交換され、細胞は正常レベル(大気圧)の酸素または低レベル(5%、v/v)の酸素で、37℃、5%のCO2で、48時間インキュベートされた。MTSが前記培地(CELLTITER 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay、プロメガ社、ウイスコンシン州マジソン)に3時間加えられ、その吸収が、490ナノメートルで測定された(モレキュラーデバイス社、カリフォルニア州サニーベール)。
MTSアッセイの標準曲線は、吸収の増加、および細胞数の増加の間に線形相関を確立した。取得された吸収値は、推定細胞数に変換され、最初の播種と比較した変化(%)が計算された。
正常酸素条件での培養液への血清の添加は、再現性のある吸光度の用量依存的増加、さらには生存細胞数の増加を導いた。MSCGMを完成するために血清を添加すると、用量依存的な吸収の減少が起こった。血清なしの培地では、細胞は、CELLGRO−FREEと、Ham’s F10と、DMEMで認識できるほどしか成長しなかった。
酸素を減らすと、成長培地と、Ham’s F10と、MSCGM内での細胞の成長速度が増加したようであった。前記細胞の最良の成長を起こす培地は、成長が良好な順番に、成長培地>MSCGM>Iscove’s+10%のFBS=DMEM−H+10%のFBS=Ham’s F12+10%のFBS=RPMI 1640+10%のFBSであった。
胎盤由来細胞は、正常の酸素または低酸素下で、種々の培養培地で成長し得る。胎盤由来細胞の短期間の成長が、0%(v/v)と、2%(v/v)と、10%(v/v)の血清を含む、12種類の基本培地で、5%酸素または大気中酸素で決定された。一般的に、胎盤由来細胞は、Ham’s F10およびCELLGRO−Freeを除いては無血清の条件下ではそれほど成長しなかった。Ham’s F10およびCELLGRO−Freeはまた、タンパク質をも含まない。これらの無血清の培地での成長は、15%の血清を含む培地で観察される最大の成長の約25〜33%であった。
通常のL−バリンのイソ型の代わりにD−バリンを含む培地を使用して、培養内の繊維芽様細胞の成長を選択的に阻害し得ることが報告されている(Hongpaisan、2000; Sordilloら、1988)。分娩後由来細胞がD−バリンを含む培地内で成長できるかどうか、以前には知られていなかった。
胎盤由来細胞(P3)と、繊維芽細胞(P9)と、臍帯由来細胞(P5)は、ゼラチンコーティングされたT75フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州コーニング)に5×103細胞/cm2で播種された。24時間後、培地が取り除かれ、前記細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で洗浄し、残余の培地を取り除いた。前記培地は、改変成長培地(D−バリン(Gibco、特別注文)、15%(v/v)の透析済みウシ胎仔血清(Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)のベータメルカプトエタノール(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)を含むDMEM)に取り替えられた。
D−バリンを含む培地に播種された、胎盤由来細胞と、臍帯由来細胞と、繊維芽細胞は、透析済み血清を含む成長培地に播種された細胞とは違って、増殖しなかった。繊維芽細胞は形態的に変化し、より大きく、形態が異なっていた。4週間後には、すべての細胞が死んで、最終的には前記フラスコの表面から剥離した。これらの結果は、D−バリンを含む培地は、分娩後由来細胞を選択的に増殖するのに適していないことを示している。
1)Hongpaisan J.2000.Cell Biol Int.24:1〜7.
2)Sordillo LM,Oliver SP,Akers RM. 1988).Cell Biol Int Rep.12:355〜64.
胎盤由来細胞の冷凍保存用の冷凍保存培地が評価された。
ゼラチンコーティングされたT75フラスコ内で成長培地で成長された胎盤由来細胞はPBSで洗浄され、1ミリリットルのトリプシン/EDTA(Gibco)を使用してトリプシン処理された。前記トリプシン処理は、10ミリリットルの成長培地を加えることによって停止された。前記細胞は150xgで遠心され、その上清が取り除かれ、その細胞沈殿物は1ミリリットルの成長培地中に再懸濁された。一定量の細胞懸濁液(60マイクロリットル)が取り除かれ、60マイクロリットルのトリパンブルー液(Sigma)に加えられた。生細胞数が、血球計算板を用いて推定された。前記細胞懸濁液は、各一定量が88×104の細胞を含むように、4つの一定量に分割された。前記細胞懸濁液は遠心され、1ミリリットルの以下の各培地に懸濁され、クライオバイアル(ナルゲン社)に移された。
2.)細胞凍結培地(DMSOおよびメチルセルロースを含む、無血清)(C6295、Sigma、ミズーリ州セントルイス)
3.)無血清細胞凍結培地(C2639、Sigma、ミズーリ州セントルイス)
4.)細胞凍結培地(グリセロールを含む)(C6039、Sigma、ミズーリ州セントルイス)
冷凍保存される前記細胞の初期生存能力は、トリパンブルー染色によって、100%であることが評価された。冷凍保存される前記細胞の初期生存能力は、トリパンブルー染色によって、100%であることが評価された。
細胞の冷凍保存は、細胞バンクまたは細胞製品の準備に利用できる1つの処理である。4種類の冷凍保存混合液が、ヒトの胎盤由来細胞を冷凍による損傷から防護する能力に関して比較された。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)および10%(v/v)のジメチルスルホキシド(DMSO)が、胎盤由来細胞の冷凍保存で比較された培地の中で好適な培地である。
細胞治療で使用される細胞株は、好適には均一で、混在する細胞タイプを含まない。細胞治療で使用される細胞は、正常の染色体数(46)および構造を有するべきである。胎盤由来細胞株および臍帯由来細胞株が、均一であって、分娩後組織以外の由来の細胞を含まないことを同定するために、細胞標本の核型が分析された。
男子の新生児の分娩後組織からのPPDCが、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地で培養された。男子の新生児(X、Y)からの分娩後組織が選択されたため、新生児由来細胞および母性由来細胞(X、X)の間の区別を可能にした。細胞は、T25フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州コーニング)内で、成長培地で5,000細胞/cm2で播種され、80%のコンフルエントまで増殖された。細胞を含むT25フラスコは、首部まで成長培地で満たされた。標本は、臨床細胞遺伝学研究室まで配達業者によって配達された(両研究室の間の推定輸送時間は1時間である)。細胞は、染色体の視覚化が最適である中期の間に分析された。中期にあった20細胞の内、5つの細胞が、正常の均一な核型数(2)に関して分析された。2つの核型が観察された場合は、細胞標本は均一として特徴付けられた。2つ以上の核型が観察された場合は、細胞標本は不均一として特徴付けられた。不均一な核型(4)が同定されたときは、追加の中期の細胞が分析された。
染色体分析に送られた全細胞標本は、正常の外観を示すと判断された。分析された16細胞株の内の3株が、不均一な発現型(XXおよびXY)を示した。これは、新生児および母性の両方の由来から由来する細胞の存在を示す(表6−1)。胎盤−Nの組織から由来する細胞は、胎盤の新生児側から単離された。継代0では、この細胞株は均一(XY)であるようであった。しかし、継代9で、前記細胞株は不均一(XX/XY)であった。これは、以前に検出できなかった、母性を由来とする細胞の存在を意味する。
染色体分析は、胎盤由来細胞および臍帯由来細胞を同定し、その核型は、臨床細胞遺伝学研究室によって解釈されたところでは、正常のようであった。核型分析はまた、母性細胞のない細胞株を同定したが、これは、均一な核型によって決定された。
細胞表面タンパク質、すなわち「マーカー」、のフローサイトメトリーによる特徴付けを使用して、細胞株の特定性を決定し得る。発現の一貫性は、複数のドナーから決定されることができ、また異なる処理および培養の条件に曝露された細胞で決定され得る。胎盤および臍帯から単離された分娩後由来細胞(PPDC)株は、(フローサイトメトリーによって)特徴付けられ、これらの細胞株の同定のための特徴を提供する。
培地および培養容器
細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)内で培養された。細胞は、血漿で処理された、T75とT150とT225の組織培養フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州コーニング)内でコンフルエントになるまで培養された。前記フラスコの成長表面は、2%(w/v)のゼラチン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を室温で20分間インキュベートすることによって、ゼラチンコーティングされた。
フラスコ内の接着細胞は、PBSで洗浄され、トリプシン/EDTAで剥がされた。細胞は集められ、遠心され、細胞の濃度が1ミリリットル当たり1×107になるように、3%(v/v)のFBSを含むPBS中に懸濁された。目的の細胞表面マーカー(下記を参考)に対する抗体を、その製造業者の仕様に従って、100マイクロリットルの細胞懸濁液に加えられ、その混合液は、4℃で30分間、暗室でインキュベートされた。インキュベートの後、細胞はPBSで洗浄され、結合していない抗体を除くために遠心された。細胞は500マイクロリットルのPBSに懸濁され、フローサイトメトリーで分析された。フローサイトメトリー分析は、FACScalibur装置(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホゼ)で行われた。
継代8で、胎盤由来細胞が臍帯由来細胞と比較された。
胎盤由来細胞および臍帯由来細胞が、8と15と20の継代で分析された。
ドナー別の比較ドナーの中での差を比較するために、異なるドナーからの胎盤由来細胞が互いに比較され、また異なるドナーからの臍帯由来細胞が互いに比較された。
ゼラチンコーティングされたフラスコ上で培養された胎盤由来細胞が、コーティングされていないフラスコ上で培養された胎盤由来細胞と比較された。ゼラチンコーティングされたフラスコ上で培養された臍帯由来細胞が、コーティングされていないフラスコ上で培養された臍帯由来細胞と比較された。
細胞の単離および調製に使用された4種類の処理が比較された。1)コラゲナーゼ、2)コラゲナーゼ/ディスパーゼ、3)コラゲナーゼ/ヒアルロニダーゼ、および4)コラゲナーゼ/ヒアルロニダーゼ/ディスパーゼ、で処理された、胎盤から単離された細胞が比較された。
胎盤組織の母側から由来する細胞は、胎盤組織の絨毛域から由来する細胞および胎盤の新生児側から由来する細胞と比較された。
胎盤と臍帯の比較
フローサイトメトリーで分析された胎盤由来細胞および臍帯由来細胞は、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cの陽性の発現を示したが、これはIgGのコントロールに比較して上昇した蛍光値によって示された。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの検出可能な発現で陰性であったが、これはIgGのコントロールに比較して蛍光値によって示された。陽性のカーブの蛍光値の変動は説明が付けられた。前記陽性カーブの平均(すなわち、CD13)および範囲(すなわち、CD90)がいくらかの変動を示したが、前記カーブは正常のようであり、均一な集団であることを確認した。両方のカーブは個々に、IgGコントロールより大きな値を示した。
IgGのコントロールに比較して上昇した値によって反映されたように、フローサイトメトリーで分析された8と15と20の継代の胎盤由来細胞はすべて、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cの発現で陽性であった。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの検出可能な発現で陰性であり、これらの発現はIgGのコントロールと一致した蛍光値を有していた。
IgGのコントロールに比較して上昇した値によって反映されたように、フローサイトメトリーで分析された、8と15と20の継代の臍帯由来細胞はすべて、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cを発現した。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQで陰性であったが、これはIgGのコントロールと一致する蛍光値によって示された。
IgGのコントロールに比較して上昇した蛍光値によって示されたように、別のドナーから単離され、フローサイトメトリーで分析された胎盤由来細胞はそれぞれ、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cを発現した。IgGのコントロールと一致した蛍光値によって示唆されたように、これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であった。
別のドナーから単離され、フローサイトメトリーで分析された臍帯由来細胞はそれぞれ、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cの陽性の発現を示し、これらはIgGの前記コントロールに比較して上昇した蛍光値によって反映された。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であり、IgGの前記コントロールと一致した蛍光値を有していた。
ゼラチンコーティングされたフラスコ、またはゼラチンコーティングされていないフラスコ上で増殖された胎盤由来細胞が、フローサイトメトリーで分析され、すべてはCD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cを発現していたが、これらはIgGの前記コントロールに比較して上昇した蛍光値によって反映された。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であったが、これは、IgGの前記コントロールと一致した蛍光値によって示された。
ゼラチンコーティングされたフラスコ、またはコーティングされていないフラスコ上で増殖された臍帯由来細胞が、フローサイトメトリーで分析され、すべてはCD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cの発現で陽性であったが、これらはIgGの前記コントロールに比較して上昇した蛍光値を有していた。これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であり、IgGの前記コントロールと一致した蛍光値を有していた。
種々の消化酵素を用いて単離された胎盤由来細胞が、フローサイトメトリーで分析され、すべてはCD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cを発現したが、これは、IgGの前記コントロールに比較して上昇した蛍光値によって示された。IgGの前記コントロールと一致した蛍光値によって示されたように、これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であった。
前記胎盤の母性層、絨毛層、新生児側層から単離された細胞が、それぞれ、フローサイトメトリーで分析され、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、およびHLA−A、B、Cの陽性の発現を示したが、これはIgGの前記コントロールに比較して上昇した蛍光値によって示された。IgGの前記コントロールと一致した蛍光値によって示されたように、これらの細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの発現で陰性であった。
フローサイトメトリーによる胎盤由来細胞および臍帯由来細胞の分析は、これらの細胞株の特定性を確立した。胎盤由来細胞および臍帯由来細胞は、CD10とCD13とCD44とCD73とCD90とPDGFr−アルファとHLA−A、B、Cに対し陽性であり、CD31とCD34とCD45とCD117とCD141とHLA−DR、DP、DQに対し陰性である。この特定性は、ドナー、継代、培養容器の表面コーティング、消化酵素、および胎盤層を含む変数の変動の間で一貫性があった。個々の蛍光値のヒストグラムカーブの平均および範囲での程度の変動が観察されたが、検査された、すべての条件下でのすべての陽性カーブは正常であり、前記IgGコントロールより高い蛍光値を発現し、したがって前記細胞は、前記マーカーの陽性の発現を有する均一な集団を含むことを確証した。
ヒトの分娩後組織、すなわち臍帯および胎盤の中に見つけられる細胞の発現型が免疫組織化学によって分析された。
組織の調製ヒトの臍帯組織および胎盤組織は、収集され、4%(w/v)のパラホルムアルデヒドで一晩、4℃で固定された。次のエピトープに対する抗体を用いて免疫組織化学が行われた。それらは、ビメンチン(1:500、Sigma、ミズーリ州セントルイス)、デスミン(1:150、ウサギに対する抗体、Sigma、または1:300、マウスに対する抗体、Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、アルファ−平滑筋アクチン(SMA、1:400、Sigma)、サイトケラチン18(CK18、1:400、Sigma)、フォンウィルブラント因子(vWF、1:200、Sigma)、およびCD34(ヒトCD34、クラスIII、1:100、ダコサイトメーション社、カリフォルニア州カーピンテリア)、である。さらに、以下のマーカーがテストされた。それらは、抗ヒトGROalpha−PE(1:100、Becton Dickinson、ニュージャージー州フランクリンレークス)、抗ヒトGCP−2(1:100、Sunta Cruz Biotech、カリフォルニア州サンタクルーズ)、抗ヒト酸化LDL受容体1(ox−LDL R1、1:100、Sunta Cruz Biotech)、および抗ヒトNOGO−A(1:100、Sunta Cruz Biotech)である。固定された標本は、外科用メスで切り取られ、エタノールを含むドライアイス槽の上でOCT包埋剤(Tissue−Tek OCT,Sakura、Torrance,カリフォルニア州)内に置かれた。凍結ブロックは、標準的クライオスタット(Leica Microsystems)を用いて切片(10μmの厚さ)に切られた。
免疫組織化学は、以前の研究(例えば、Messinaら、2003,Exper.Neurol.184:816〜829)に類似した方法で行われた。組織切片はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、および0.3%(v/v)のTriton(Triton X−100、Sigma)を含むタンパク質ブロッキング溶液に1時間に曝し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。目的の前記エピトープが細胞表面上に位置するであろう場合(CD34、ox−LDL R1)は、エピトープの損失を避けるために、トライトンが前記手順の全ステップで省略された。さらに、前記1次抗体がヤギに対して作られた場合(GCP−2、ox−LDL R1、NOGO−A)は、前記手順を通してヤギ血清の代わりに3%(v/v)のロバ血清が使用された。ブロッキング溶液に希釈された1次抗体は、室温で4時間、前記切片に適用された。1次抗体溶液が取り除かれ、PBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−テキサスレッド(1:250、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)および/またはヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)またはロバ抗ヤギIgG−FITC(1:150、Sunta Cruz Biotech)と共にブロッキング剤を含む2次抗体溶液が適用された(室温、1時間)。培養は洗浄され、細胞核を視覚化するために、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)が10分間適用された。
臍帯の特徴付け
ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、およびCD34のマーカーは、臍帯内に見つけられる細胞の一部の細胞で発現されていた。特に、vWFおよびCD34の発現は、前記臍帯内に含まれる血管に限られていた。CD34+細胞は、最も内側の層(内腔側)にあった。ビメンチンの発現は、前記臍帯の基質および血管に見つけられた。SMAは、前記基質と、動脈および静脈の外壁に限られていたが、前記血管自体には含まれていなかった。CK18およびデスミンは前記血管内にのみ観察され、デスミンは中層と外層に限られていた。
ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、およびCD34はすべて、胎盤内に見つけられ、領域的に特異的であった。
これらのマーカーのいずれも、臍帯組織または胎盤組織内で観察されなかった。
ビメンチン、デスミン、アルファ−平滑筋アクチン、サイトケラチン18、フォンウィルブラント因子、およびCD34は、ヒトの臍帯および胎盤内の細胞で発現されている。
AffymetrixのGENECHIPアレイを使用して、臍帯由来細胞および胎盤由来細胞の遺伝子発現プロフィールが、繊維芽細胞およびヒトの間葉系幹細胞と、ヒト骨髄から由来する別の細胞株とで比較された。この分析は、前記分娩後由来細胞の特徴付けを提供し、これらの細胞に対するユニークな分子マーカーを同定した。
細胞の単離および培養
ヒトの臍帯および胎盤は、National Disease Research Interchange(NDRI、ペンシルバニア州フィラデルフィア)から、患者の承諾を得て、正常の満期出産から取得された。実施例1に記載されたように、これらの組織は受け取られ、細胞が単離された。細胞は、ゼラチンコーティングされた組織培養プラスチック製フラスコで、成長培地(DMEM−LG)内で培養された。前記細胞は、5%のCO2下で37℃でインキュベートされた。
活動的に成長している培養の細胞が、冷やしたPBS中で、セルスクレーパーを用いて、前記フラスコから取り除かれた。前記細胞は、300xgで5分間遠心され、その上清が除かれ、その細胞は新鮮なPBS中に再懸濁され、再び遠心された。その上清が取り除かれ、その細胞沈殿物はすぐに冷凍され、−80℃で保存された。細胞性mRNAが抽出され、cDNAに転写され、このcDNAはcRNAおよびビオチン標識に転写された。前記ビオチン標識cRNAは、HG−U133AGENECHIPオリゴヌクレオチドアレイ(Affymetrix、カリフォルニア州サンタクララ)とハイブリダイゼーションされた。前記ハイブリダイゼーションおよびデータ収集は、前記製造業者の仕様に従って行われた。分析は、「Significance Analysis of Microarrays」(SAM)バージョン1.21コンピューターソフトウェア(Stanford University,www−stat.stanford.edu/〜tibs/SAM; Tusher,V.G.ら、2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:5116〜5121)を用いて行われた。
14の異なる細胞集団が分析された。表9−1に細胞、継代データ、培養基質、および培養培地がリストされている。
この検査は、臍帯および胎盤に由来する分娩後細胞の分子的特徴付けを提供するために行われた。この分析には、3種類の異なる臍帯、および3種類の異なる胎盤から由来する細胞が含まれた。この検査にはまた、異なる2株の皮膚繊維芽細胞、3株の間葉系幹細胞、および3株の腸骨稜骨髄細胞が含まれた。これらの細胞によって発現されたmRNAは、22,000の遺伝子に対するプローブを含むオリゴヌクレオチドアレイを用いて分析された。結果は、5種類の異なる細胞タイプで290の遺伝子が差次的に発現されている。これらの遺伝子には、前記胎盤由来細胞で特異的に増加されている10の遺伝子と、前記臍帯由来細胞で特異的に増加した7つの遺伝子が含まれる。54の遺伝子は、他の細胞タイプと比較して、胎盤および臍帯で特異的に低いレベルの発現を有することが発見された。選択された遺伝子の発現はPCRによって確認されている(以下の実施例を参照)。これらの結果は、前記分娩後由来細胞が、例えば、骨髄由来細胞および繊維芽細胞と比較して、特有の遺伝子発現プロフィールを有することを実証している。
上記の実施例では、ヒトの胎盤およびヒトの臍帯から由来する細胞での類似性および差が、その遺伝子発現を他の由来から由来する細胞の遺伝子発現と比較すること(オリゴヌクレオチドアレイを用いて)によって評価された。6つの「サイン」遺伝子が同定された。それらは、酸化LDL受容体1、インターロイキン‐8、レニン、レチキュロン(reticulon)、ケモカイン受容体リガンド3(CXCリガンド3)、および顆粒球走化性タンパク質2(GCP−2)である。これらの「サイン」遺伝子は、分娩後由来細胞で比較的高レベルで発現された。
細胞
胎盤由来細胞(3つの単離株、主に新生児系(核型分析によって同定)の1つの単離株を含む)、臍帯由来細胞(4つの単離株)、および正常のヒト皮膚繊維芽細胞(Normal Human Dermal Fibroblasts):(NHDF、新生児および成人)が、ゼラチンコーティングされたT75フラスコで、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地内で成長された。間葉系幹細胞(MSC)は、間葉系幹細胞成長培地キット(MSCGM、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウオーカーズビル)で成長された。
胎盤および臍帯からの分娩後由来細胞、並びにヒト新生児の包皮から由来するヒト繊維芽細胞は、ゼラチンコーティングされたT75フラスコ上で成長培地で培養された。細胞は、継代11で液体窒素で冷凍保存された。細胞は解凍され、15ミリリットル遠心管に移された。150xgで5分間遠心された後、その上清が廃棄された。細胞は4ミリリットルの培養培地に再懸濁され、計数された。細胞は、15ミリリットルの成長培地を含む75cm2フラスコで、375,000細胞/フラスコの密度で24時間成長された。前記培地は血清飢餓培地に8時間取り替えられた。血清飢餓培地はインキュベートの終了時に収集され、14,000xgで5分間遠心された(−20℃で保管)。
前記細胞が血清飢餓培地に分泌したIL−8量は、ELISAアッセイ(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)で分析された。すべてのアッセイは、前記製造業者が提供した使用説明書に従って行われた。
RNAはコンフルエントの分娩後由来細胞および繊維芽細胞から抽出され、またIL−8発現用RNAは上記のように処理された細胞から抽出された。細胞は、ベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含む350マイクロリットルのバッファーRLTで溶解されたが、これは前記製造会社(RNeasy Mini Kit、Qiagen、カリフォルニア州バレンシア)の使用説明書に従って行われた。RNAは、製造会社(RNeasy Mini Kit、Qiagen、カリフォルニア州バレンシア)の使用説明書に従って抽出され、デオキシリボヌクレアーゼ処理(2.7ユニット/サンプル)(Sigma、ミズーリ州セントルイス)された。RNAは50マイクロリットルのDEPC処理水で溶出され、−80℃で保管された。
RNAはまた、ヒトの胎盤および臍帯からも抽出された。組織(30ミリグラム)は、2−メルカプトエタノールを含む、700マイクロリットルのバッファーRLTに懸濁された。標本は機械的にホモジナイズされ、RNA抽出は製造会社の仕様に従って行われた。RNAは50マイクロリットルのDEPC処理水で抽出され、−80℃で保管された。RNAは、25℃で10分間と、37℃で60分間と、95℃で10分間、TaqMan逆転写試薬(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)でランダム六量体を用いて逆転写された。標本は−20℃で保管された。
PCRは、Assays−on−Demand(商標)遺伝子発現製品を用いてcDNA標本に行われた。それらは、酸化LDL受容体(Hs00234028)、レニン(Hs00166915)、レチキュロン(Hs00382515)、CXCリガンド3(Hs00171061)、GCP−2(Hs00605742)、IL−8(Hs00174103)である。GAPDH(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)がcDNAとTaqManユニバーサルPCRマスターミックスと混合され、これは製造業者の使用説明書(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)に従って、ABI Prism 7000 SDSソフトウェア(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)付きの7000シークエンス・ディテクション・システムを用いて行われた。熱サイクル条件は、最初50℃で2分間および95℃で10分間、その後、40回の、95℃で15秒および60℃で1分間であった。PCRデータは製造会社の仕様(ABI Prism 7700シークエンス・ディテクション・システム用のアプライドバイオシステムズからのユーザー用広報No.2)に従って分析された。
従来のPCRは、前記リアルタイムPCRからの結果を確認するために、ABI PRISM 7700(Perkin Elmer Applied Biosystems、米国マサチューセッツ州ボストン)を用いて行われた。PCRは、2マイクロリットルのcDNA溶液、1×AmpliTaq GoldユニバーサルミックスPCR反応バッファー(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)および94℃で5分間の初期の変性を用いて行われた。増殖は各プライマーセットで最適化された。IL−8、CXCリガンド3、およびレチキュロンには、94℃で15秒、55℃で15秒間、および72℃で30秒間を30回、レニンには、94℃で15秒、53℃で15秒間、および72℃で30秒間を38回、酸化LDL受容体およびGAPDHには、94℃で15秒、55℃で15秒間、および72℃で30秒間、を33回。表1に増殖に使用されたプライマーがリストされている。最終的なPCR反応でのプライマー濃度は、GAPDH以外は1マイクロモルであった。GAPDHは0.5マイクロモルであった。GAPDHプライマーは、製造業者のTaqManプローブが最終的なPCR反応に加えられなかった以外は、前記リアルタイムPCRと同一であった。標本は2%(w/v)のアガロースゲルで泳動され、エチジウムブロマイド(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で染色された。焦点長ポラロイドカメラ(VWRインターナショナル、ニュージャージー州サウスプレーンフィールド)を用いて、667ユニバーサル・ツインパック・フィルム(VWRインターナショナル、ニュージャージー州サウスプレーンフィールド)を用いて、画像が取られた。
PPDCは、4%(w/v)のパラホルムアルデヒド(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)で、室温で10分間固定された。継代0(P0)(単離後直接に)および継代11(P11)にある、臍帯由来細胞および胎盤由来細胞のそれぞれの1単離株(2単離株の胎盤由来細胞株、2単離株の臍帯由来細胞株)、および繊維芽細胞(P11)が使用された。次のエピトープに対する抗体を用いて免疫細胞化学が行われた。それらは、ビメンチン(1:500、Sigma、ミズーリ州セントルイス)、デスミン(1:150、Sigma、ウサギに対する抗体、または1:300、Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ、マウスに対する抗体)、アルファ−平滑筋アクチン(SMA、1:400、Sigma)、サイトケラチン18(CK18、1:400、Sigma)、フォンウィルブラント因子(vWF、1:200、Sigma)、およびCD34(ヒトCD34、クラスIII、1:100、ダコサイトメーション社、カリフォルニア州カーピンテリア)、である。さらに、以下のマーカーが継代11の分娩由来細胞にテストされた。それらは、抗ヒトGROalpha−PE(1:100、Becton Dickinson、ニュージャージー州フランクリンレークス)、抗ヒトGCP−2(1:100、Sunta Cruz Biotech、カリフォルニア州サンタクルーズ)、抗ヒト酸化LDL受容体1(ox−LDL R1、1:100、Sunta Cruz Biotech)、および抗ヒトNOGO−A(1:100、Sunta Cruz Biotech)である。
フラスコ内の接着細胞は、リン酸緩衝生理食塩(PBS)(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で洗浄され、トリプシン/EDTA(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で剥がされた。細胞は集められ、遠心され、細胞の濃度がミリリットル当たり1×107になるように、3%(v/v)のFBSを含むPBS中に懸濁された。100マイクロリットルの一定量がコニカルチューブに移された。細胞内抗原のために染色される細胞は、Perm/Washバッファー(BD Pharmingen、カリフォルニア州サンディエゴ)で透過処理された。製造会社の仕様にしたがって抗体を一定量で加え、前記細胞は暗所に4℃で30分間インキュベートされた。インキュベートの後、細胞はPBSで洗浄され、余分の抗体を除くために遠心された。2次抗体を必要とする細胞は、100マイクロリットルの3%のFBSに再懸濁された。製造会社の仕様にしたがって2次抗体が加えられ、前記細胞は暗所に4℃で30分間インキュベートされた。インキュベートの後、細胞はPBSで洗浄され、余分の2次抗体を除くために遠心された。洗浄された細胞は0.5ミリリットルのPBSに再懸濁され、フローサイトメトリーで分析された。以下の抗体が使用された。それらは、酸化LDL受容体1(sc−5813、Sunta Cruz Biotech)、GROa(555042、BD Pharmingen、マサチューセッツ州ベッドフォード)、マウスIgG1カッパ(P−4685およびM−5284;Sigma)、ヤギIgGに対するロバ抗体(sc−3743、Sunta Cruz Biotech)、である。フローサイトメトリー分析は、FACScalibur(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホゼ)で行われた。
ヒト胎盤に由来する細胞、成人および新生児の繊維芽細胞、および間葉系幹細胞(MSC)からのcDNAで行われた選択「サイン」遺伝子に対するリアルタイムPCRの結果は、酸化LDL受容体およびレニンの両者が、他の細胞に比べ前期胎盤由来細胞で高レベルに発現されていたことを示す。リアルタイムPCRから得られたデータは、ΔΔCT法で分析され、対数目盛で表された。レチキュロンおよび酸化LDL受容体の発現レベルは、他の細胞に比べ臍帯由来細胞で高かった。CXCリガンド3およびGCP−2の発現レベルでは、分娩後由来細胞およびコントロールの間で有意な差は見つけられなかった。リアルタイムPCRの結果は従来のPCRにより確認された。PCR産物の配列決定はさらに、これらの観察結果を確認した。CXCリガンド3の発現レベルは、従来のPCR CXCリガンド3プライマーを使用したコントロール群と分娩後由来細胞の間で有意な差は見つけられなかった。
マイクロアレイおよびPCR(リアルタイムおよび従来の両方)で測定された遺伝子発現レベルの間での一致性が、4つの遺伝子、酸化LDL受容体1、レニン、レチキュロン、およびIL−8で確立された。これらの遺伝子の発現は、PPDCのmRNAレベルで差次的に調節されており、IL−8はタンパク質レベルでも差次的に調節されていた。酸化LDL受容体の存在は、胎盤から由来する細胞では、FACS分析によるタンパク質レベルで検出されなかった。GCP−2およびCXCリガンド3の差次的発現は、mRNAレベルで確認できなかったが、GCP−2は胎盤由来細胞で、FACS分析によるタンパク質レベルで検出された。この結果は、前記マイクロアレイ実験から最初得られたデータに反映されえいないが、これは前記方法の感度の差による可能性がある。
分娩後由来細胞(PPDC)が、in vivo移植の際に誘導するであろう免疫学的応答を予測する試みとして、これらの細胞の免疫学的特徴がin vitroで評価された。PPDCは、HLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、CD80、CD86、およびB7−H2の存在下でフローサイトメトリーで分析された。これらのタンパク質は、抗原提示細胞(APC)によって発現され、ナイーブCD4+T細胞の直接の刺激に必要である(Abbas & Lichtman、CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY、第5版(2003)Saunders(フィラデルフィア)、171ページ)。前記細胞株はまた、HLA−G(前述のAbbas & Lichtman、2003、Supra.)、CD178(Coumansら、(1999)Journal of Immunological Methods 224,185〜196)、およびPD−L2(前述のAbbas & Lichtman、2003、Supra.、Brownら、(2003)The Journal of Immunology 170,1257〜1266)の発現についてフローサイトメトリーによって分析された。胎盤組織内に存在する細胞による、これらのタンパク質の発現は、in utero(胎内)で胎盤組織塁の免疫特権的(immuno−privileged)ステータスを仲介すると考えられる。胎盤由来細胞株および臍帯由来細胞株がin vivoで免疫応答を誘導する程度を推定するために、前記細胞株が一方向(one−way)法のリンパ球混合反応(MLR)で検査された。
細胞の培養
細胞は、2%ゼラチン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)でコーティングされたT75フラスコ(コーニング社、ニューヨーク州コーニング)で、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地にコンフルエントまで培養された。
細胞は、リン酸緩衝生理食塩(PBS)(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で洗浄され、トリプシン/EDTA(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)で剥がされた。細胞は集められ、遠心され、細胞の濃度がミリリットル当たり1×107になるように、3%(v/v)のFBSを含むPBS中に懸濁された。製造会社の仕様にしたがって、抗体(表11−1)が100マイクロリットルの細胞懸濁液に加えられ、暗所に4℃で30分間インキュベートされた。インキュベートの後、細胞はPBSで洗浄され、結合していない抗体を除くために遠心された。細胞は500マイクロリットルのPBSに再懸濁され、FACSCalibur装置(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホゼ)を用いてフローサイトメトリー分析が行われた。
細胞株Aとしてラベルされた継代10の臍帯由来細胞、および、細胞株Bとしてラベルされた継代11の胎盤由来細胞の冷凍保存されたバイアルがドライアイス上に置かれて、CTBR(ケベック州Senneville)に送られ、CTBR SOP No.CAC−031を用いてリンパ球混合反応を行った。末梢血単核細胞(PBMC)は複数の男女ドナー志願者から収集された。刺激性(ドナー)同種異型PBMC、自己PBMC、および分娩後細胞株はマイトマイシンCで処理された。自己細胞およびマイトマイシンC処理済み刺激性細胞が、応答性(受容者)PBMCに加えられ、4日間培養された。インキュベーション後、[3H]チミジンが各標本に加えられ、18時間培養された。前記細胞の収集後、放射性標識されたDNAが抽出され、[3H]チミジンの取り込みがシンチレーションカウンタを用いて測定された。
リンパ球混合反応−胎盤由来細胞
1人の同種異型のドナーを同定するために、7人のドナー志願者の血液がスクリーニングされた。その1人のドナーは、他の6人のドナーの血液とのリンパ球混合反応で強い増殖応答を示すはずである。このドナーが同種異型の陽性コントロールドナーとして選択された。残りの6人の血液ドナーは受容者として選択された。前記同種異型の陽性コントロールドナーおよび胎盤由来細胞株は、マイトマイシンCで処理され、前記6人の個々の同種異型受容者とリンパ球混合反応で培養された。反応は、2細胞培養プレート(two cell culture plates)を用い、各プレートに3つの受容体を入れて、3回の多重検査で行われた(表11−2)。平均の刺激計数は1.3(プレート2)から3(プレート1)の範囲であり、前記同種異型ドナーの陽性コントロールは46.25(プレート2)から279(プレート1)までの範囲であった(表11−3)。
1人の同種異型のドナーを同定するために、6人のドナー志願者の血液をスクリーニングし、この1人のドナーは、他の5人のドナーの血液とのリンパ球混合反応で強い増殖応答を示すはずである。このドナーが同種異型の陽性コントロールドナーとして選択された。残りの5人の血液ドナーは受容体として選択された。前記同種異型の陽性コントロールドナーおよび胎盤細胞株は、マイトマイシンCで処理され、前記5人の個々の同種異型受容体とリンパ球混合反応で培養された。反応は、2細胞培養プレートを用い、各プレートに3つの受容体を入れて、3回の多重検査で行われた(表11−4)。平均の刺激計数は6.5(プレート1)から9(プレート2)の範囲であり、前記同種異型ドナーの陽性コントロールは42.75(プレート1)から70(プレート2)までの範囲であった(表11−5)。
フローサイトメトリーで分析された胎盤由来細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールと一致する蛍光値によって示されるように、HLA−DR、DP、DQ、CD80、CD86、およびB7−H2の陰性の発現を示し、前記胎盤細胞株がCD4+T細胞を直接に刺激するのに必要な細胞表面分子を欠くことを示唆している。
フローサイトメトリーで分析された胎盤由来細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールに比較して増加した蛍光値によって示されるように、PD−L2の陽性の発現を示し、前記IgGコントロールと一致する蛍光値によって示されるように、CD178およびHLA−Gの陰性の発現を示す。
フローサイトメトリーで分析された臍帯由来細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールに比較して増加した蛍光値によって示されるように、PD−L2の陽性の発現を示し、前記IgGコントロールと一致する蛍光値によって示されるように、CD178およびHLA−Gの陰性の発現を示す。
胎盤由来細胞株で行われたリンパ球混合反応では、平均刺激係数は1.3から3までの範囲にあり、前記同種異型陽性コントロールの平均刺激係数は46.25から279までの範囲にあった。臍帯由来細胞株で行われたリンパ球混合反応では、平均刺激係数は6.5から9までの範囲にあり、前記同種異型陽性コントロールの平均刺激係数は42.75から70までの範囲にあった。胎盤由来細胞株および臍帯由来細胞株は、フローサイトメトリーで測定されたように、HLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、CD80、CD86、およびB7−H2の刺激タンパク質の発現で陰性であった。胎盤由来細胞株および臍帯由来細胞株は、フローサイトメトリーで測定されたように、免疫調節性タンパク質のHLA−GおよびCD178の発現で陰性であり、PD−L2の発現で陽性であった。同種異型ドナーのPBMCは、HLA−DR、HLA−DQ、CD8、CD86、およびB7−H2を発現する抗原提示細胞を含み、それらによって、ナイーブCD4+T細胞の刺激を可能にする。胎盤由来細胞株および臍帯由来細胞株に、ナイーブCD4+T細胞を直接に刺激するために必要な抗原提示の細胞表面分子がないこと、および免疫調節製タンパク質であるPD−L2が存在することは、同種異型コントロールに比較して、MLRでこれらの細胞が示した低い刺激係数を説明し得る。
臍帯由来細胞および胎盤由来細胞からの選択栄養因子の分泌が測定された。検出に選択された因子には、(1)血管形成活性を有することが知られる因子、例えば、肝細胞増殖因子(HGF)(Rosenら、(1997)Ciba Found.Symp.212:215〜26)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)(Salcedoら、(2000)Blood 96;34〜40)、インターロイキン−8(IL−8)(Liら、(2003)J.Immunol.170:3369〜76)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)(Hughesら、(2004)Ann.Thorac.Surg.77:812〜8)、マトリックスメタロプロテアーゼ1(TIMP1)、アンジオポエチン2(ANG2)、血小板由来増殖因子(PDGF−bb)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、ストローマ細胞由来因子1アルファ(SDF−1アルファ)、(2)神経栄養活性/神経保護的活性を有することが知られる因子、例えば、脳由来神経栄養因子(BDNF)(Chengら、(2003)Dev.Biol.258;319〜33)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、形質転換成長因子ベータ2(TGFベータ2)、および(3)ケモカイン活性を有することが知られる因子、例えば、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ(MIP1a)、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ(MIP1b)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、RANTES(活性化を制御された、発現し分泌された正常T細胞)、I309、TARC(胸腺および活性−調節性ケモカイン)、エオタキシン、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、IL−8が含まれる。
細胞の培養
胎盤および臍帯からのPPDC、並びにヒト新生児の包皮から由来するヒト繊維芽細胞は、ゼラチンコーティングされたT75フラスコ上で、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む成長培地で培養された。細胞は継代11で冷凍保存され、液体窒素中に保管された。前記細胞を解凍した後、成長培地が前記細胞に加えられ、15ミリリットルの遠心管に移され、150xgで5分間遠心された。その上清が廃棄され、その細胞沈殿物は4ミリリットルの成長培地に再懸濁され、細胞が計数された。細胞は、15ミリリットルの成長培地を含む75cm2フラスコにつき375,000細胞の割合で播種され、24時間培養された。前記培地は、8時間の間、無血清培地(低グルコースDMEM(Gibco)、0.1%(w/v)のウシ血清アルブミン(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))に取り替えられた。インキュベートの終了時に14,000xgで5分間遠心することによって、無血清の条件培地が収集され、−20℃で保管された。各フラスコにある細胞数を推定するために、細胞はPBSで洗浄され、2ミリリットルのトリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がした。トリプシン活性は、8ミリリットルの成長培地を加えることで阻害された。細胞は150Gで5分間、遠心された。その上清が除され、細胞は1ミリリットルの成長培地に再懸濁された。血球計算板を用いて細胞数が推定された。
細胞は、5%の二酸化炭素と大気中酸素下で37℃で増殖させた。胎盤由来細胞(バッチ番号:101503)はまた、5%の酸素またはベータメルカプトエタノール(BME)の存在下で増殖された。各細胞標本によって産生されるMCP−1、IL−6、VEGF、SDF−1アルファ、GCP−2、IL−8、およびTGF−ベータ2の量が、ELISAアッセイ(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)によって測定された。すべてのアッセイは、前記製造業者の使用説明書に従って行われた。
ケモカイン(MIP1a、MIP1b、MCP−1、Rantes、I309、TARC、エオタキシン、MDC、IL8)、BDNF、および血管形成因子(HGF、KGF、bFGF、VEGF、TIMP1、ANG2、PDGF−bb、TPO、HB−EGF)は、サーチライト・プロテオームアレイ(ピアス・バイオテクノロジー社)を用いて測定された。前記プロテオームアレイは、ウェル当たり2〜16のタンパク質の定量的測定用のマルチプレックスのサンドイッチELISAである。前記アレイは、96ウェルプレートの各ウェルに2×2、3×3、または4×4のパターンの4〜16の異なる捕捉用抗体をスポットすることによって作製される。サンドイッチELISA処置の後に、前記プレートの各ウェル内の各スポットで発生される化学発光シグナルを捕獲するために、全体のプレートの画像を取得する。各スポット内で発生するシグナル量は、本来の標準または標本内の標的タンパク質の量に比例する。
ELISAアッセイ
MCP−1およびIL−6は、胎盤由来細胞、臍帯由来細胞、および皮膚繊維芽細胞によって分泌されていた(表12−1)。SDF−1アルファは、5%O2で培養された胎盤由来細胞、および繊維芽細胞によって分泌された。GCP−2およびIL−8は、臍帯由来細胞によって、および、BMEまたは5%のO2の存在下で培養された胎盤由来細胞によって、分泌されていた。GCP−2はまた、ヒト繊維芽細胞によって分泌されていた。TGF−ベータ2はELISAアッセイによって検出されなかった。
TIMP1、TPO、KGF、HGF、FGF、HBEGF、BDNF、MIP1b、MCP1、RANTES、I309、TARC、MDC、およびIL−8が、臍帯由来細胞から分泌されていた(表12−2および12−3)。TIMP1、TPO、KGF、HGF、HBEGF、BDNF、MIP1a、MCP−1、RANTES、TARC、エオタキシン、およびIL−8が、胎盤由来細胞から分泌されていた(表12−2および12−3)。Ang2、VEGF、またはPDGF−bbは検出されなかった。
臍帯由来細胞および胎盤由来細胞はいくつかの栄養因子を分泌していた。これらの栄養因子のいくつか、例えば、HGF、bFGF、MCP−1、およびIL−8、は血管形成で重要な複数の役割を果たしている。他の栄養因子、例えば、BDNFおよびIL−6、は神経再生で重要な複数の役割を果たしている。
胎盤由来細胞および臍帯由来細胞(集合的に、分娩後由来細胞またはPPDC)が神経系統細胞に分化する能力について、検査された。
分娩後細胞の単離および増殖
胎盤組織および臍帯組織からのPPDCは、実施例1に記載されたように、単離され、増殖された。
(A)このアッセイは、骨髄間質細胞(1)の神経系誘導の能力を検査するために本来行われたアッセイから適応された。臍帯由来細胞(022803)P4および胎盤由来細胞(042203)P3が解凍され、5,000細胞/cm2で成長培地で、サブコンフルエント(75%)に達するまで増殖された。細胞はトリプシン処理され、TitretekIIスライドグラス(VWRインターナショナル、コネチカット州ブリストル)の各ウェルごとに6,000細胞で播種された。コントロールとして、間葉系幹細胞(P3、1F2155、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウオーカーズビル)、骨芽細胞(P5、CC2538、Cambrex Incortporated)、脂肪由来細胞(アーテセル(Artecel)社、US6555374 B1)(P6、ドナー2)およびヒト新生児皮膚繊維芽細胞(P6、CC2509、Cambrex Incortporated)もまた、同一の条件下で播種された。
PPDC(臍帯(042203)P11、胎盤(022803)P11)およびヒト成人皮膚繊維芽細胞(P11、1F1853、ケンブレックス)が解凍され、5,000細胞/cm2で成長培地で、サブコンフルエント(75%)に達するまで増殖された。その後、細胞はトリプシン処理され、bFGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州ロッキーヒル)およびEGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech)を添加したNPE培地の存在下[この全培地成分は、NPE+F+Eと呼ぶ]で、2,000細胞/cm2で、ラミニン(BDバイオサイエンスズ社、ニュージャージー州フランクリンレーク)でコーティングされた24ウェルプレートに播種された。同時に、海馬から単離されたラット成体神経前駆細胞(P4、(062603))もまた、NPE+F+E培地内で、ラミニンでコーティングされた24ウェルプレート上にプレーティングされた。すべての培養は、6日間、そのような条件下で維持され(細胞は、その期間中1回栄養補給された。)、その時点で、培地は、表N1−2にリストされた分化条件下に切り替えられ、さらに7日間維持された。培養は、氷冷された4%(w/v)のパラホルムアルデヒド(Sigma)で室温で10分間固定され、ヒトまたはラットのネスチン、GFAP、およびTuJ1タンパク質の発現に関して染色された。
臍帯由来細胞(P11、(042203))が解凍され、5,000細胞/cm2で成長培地で、サブコンフルエント(75%)まで増殖された。その後、細胞はトリプシン処理され、NPE+F(20ナノグラム/ミリリットル)+E(20ナノグラム/ミリリットル)の存在下で、2,000細胞/cm2で、ラミニンでコーティングされた24ウェルプレートに播種された。さらに、いくつかのウェルはNPE+F+E+2%FBSまたは10%FBSを含んでいた。4日間の「分化前」条件の後、すべての培地が除かれ、標本は、ソニック・ヘッジホッグ(SHH、200ナノグラム/ミリリットル、Sigma、ミズーリ州セントルイス)、FGF8(100ナノグラム/ミリリットル、Peprotech)、BDNF(40ナノグラム/ミリリットル、Sigma)、GDNF(20ナノグラム/ミリリットル、Sigma)、およびレチン酸(1μM、Sigma)が添加されたNPE培地に切り替えられた。培地の交換後7日後に、培養は、氷冷された4%(w/v)のパラホルムアルデヒド(Sigma)で室温で10分間固定され、ヒトのネスチン、GFAP、TuJ1、デスミン、およびアルファ平滑筋アクチンの発現に関して染色された。
成体ラット海馬前駆細胞(062603)は、NPE+F(20ナノグラム/ミリリットル)+E(20ナノグラム/ミリリットル)の存在下で、ラミニンでコーティングされた24ウェルのシャーレ(BDバイオサイエンスズ社)に、ニューロスフェアとして、または単一の細胞(10,000細胞/ウェル)としてプレーティングされた。
免疫細胞化学は、表NU1−1にリストされた前記抗体を使用して行われた。培養はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、および0.3%(v/v)のトライトン(Triton X−100、Sigma)を含むタンパク質ブロッキング溶液に30分に曝し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。ブロッキング溶液に希釈された1次抗体は、室温で1時間、前記培養に適用された。次に、1次抗体溶液が取り除かれ、培養をPBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−テキサスレッド(1:250、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)およびヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)と共にブロッキング剤を含む2次抗体溶液が適用された(室温、1時間)。培養は洗浄され、細胞核を視覚化するために、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)が10分間適用された。
Woodbury−Blackプロトコール
(A)この神経誘導性成分内でインキュベートすると、すべての細胞タイプは、伸長した突起を伴う双極性の形態を有する細胞に変形した。他の大きな非双極性の形態もまた、観察された。さらに、これらの誘導された細胞集団は、多分化能神経幹細胞および神経前駆細胞のマーカーであるネスチンに陽性に染色された。
臍帯および胎盤のPPDC単離(並びに、陰性および陽性のコントロール細胞タイプとして、それぞれヒト繊維芽細胞およびげっ歯類の神経前駆細胞)が、ラミニン(神経促進)コーティングされたディシュにプレーティングされ、神経前駆細胞が神経細胞およびアストロサイトに分化するのを促進することが知られている13の異なる成長条件(および2つのコントロール条件)に曝された。さらに、GDF5およびBMP7のPPDCの分化への影響を検査するために、2つの条件が加えられた。一般的に、2段階の分化アプローチが取られ、前記細胞はまず、6日間、神経前駆細胞増殖条件に置かれ、その後、7日間、完全な分化条件に置かれた。形態的には、臍帯由来細胞および胎盤由来細胞は、この過程の期間を通じて、細胞形態で根本的な変化を示した。しかし、神経細胞またはアストロサイトの形態の細胞は、神経前駆細胞のプレーティングされた条件のコントロールを除いては観察されなかった。ヒトのネスチン、TuJ1、およびGFAPに対して陰性であった免疫細胞化学は、前記形態学的観察を確認した。
種々の神経分化薬剤に1週間曝された後、細胞は神経前駆細胞(ヒトのネスチン)、神経細胞(TuJ1)、およびアストロサイト(GFAP)を示すマーカーで染色された。最初の段階で無血清培地で成長された細胞は、血清を含む(2%または10%)培地の細胞より異なる形態を有していたが、これは神経分化能力を示す。特に、臍帯由来細胞をEGFおよびbFGFに曝し、その後、SHH、FGF8、GDNF、BDNF、およびレチン酸に曝す2段階処置の後に、細胞は、培養されたアストロサイトの形態に似た、長く伸長した突起を示した。2%FBSまたは10%FBSが分化の第1段階に含まれたときには、細胞数が増し、細胞形態は、高密度のコントロール培養と変わらなかった。神経分化能力は、ヒトのネスチン、TuJ1、またはGFAPに対する免疫細胞化学分析によって明らかにならなかった。
PPDCが、神経増殖条件(NPE+F+E)に2日前に播種されたラットの神経前駆細胞の培養の上にプレーティングされた。プレーティングされたPPDCの肉眼の確認は、これらの細胞が単一の細胞としてプレーティングされたことを立証したが、プレーティング後4日目(合計6日目)に行ったヒトに特異的な核染色(hNuc)は、PPDCが丸くなりがちで、前記神経前駆細胞と接触を避ける傾向があった。さらに、PPDCが接着している場合は、これらの細胞は伸展し、ラット由来である分化した神経細胞によって神経支配されているようであり、これは、前記PPDCが筋細胞に分化した可能性があることを示唆する。この観察は、位相差顕微鏡下の形態に基づいていた。別の観察では、大きな細胞体(神経前駆細胞より大きい)は通常、神経前駆細胞に似た形態を有しており、複数の方向に細い突起が出ていた。HNuc染色(前記細胞の核の半分に見られた)は、いくつかの場合には、これらのヒト細胞はラット前駆細胞と融合し、前記ラット前駆細胞の表現型を示していた可能性があったことを示唆していた。神経前駆細胞のみを含むコントロールウェルでは、臍帯PPDCまたは胎盤PPDCを含む共培養のウェルに比べて、前駆細胞および明らかに分化した細胞の合計が少なかったが、これは、臍帯由来細胞および胎盤由来細胞が、ケモカインおよびサイトカインの放出によって、または接触を仲介とする効果によって、のいずれかで、神経前駆細胞の分化および振る舞いに影響を与えたことを示す。
PPDCは神経系統細胞に分化する短期間の能力を決定するために、複数のプロトコールが行われた。これらには、多分化能神経幹細胞および前駆細胞、未成熟神経細胞および成熟神経細胞、およびアストロサイトのそれぞれに関連するタンパク質である、ネスチン、TuJ1、およびGFAPに対する免疫細胞化学と組み合わせた、形態の位相差画像法が含まれた。これらの短期間プロトコールのいくつかの場合に、神経分化が起こったことを示唆する証拠が観察された。
(1)Woodbury,D.ら、(2000).J Neurosci.Research.61(4):364〜70.
(2)Jang,Y.K.ら、(2004).J.Neurosci.Research.75(4):573〜84.
(3)Jones−Villeneuve,E.M.ら、(1983).Mol Cel Biol.3(12):2271〜9.
(4)Mayer−Proschel,M.ら、(1997).Neuron.19(4):773〜85
胎盤由来細胞および臍帯由来細胞(まとめて、分娩後由来細胞またはPPDC)が長期的に神経系統細胞に分化する能力について、評価された。
PPDCの単離および増殖
PPDCは、以前の実施例に記載されたように、単離され、増殖された。
以前に成長培地で増殖されたPPDC(臍帯(022803)P11、(042203)P11、(071003)P12、胎盤(101503)P7)の冷凍一定量が解凍され、B27(B27添加物、Invitrogen)、L−グルタミン(4mM)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(10ミリリットル)を含むNeurobasal−A(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)(この組み合わせは、本明細書で、神経前駆細胞増殖(Neural Progenitor Expansion:NPE)培地と呼ぶ)中で、ラミニン(BD、ニュージャージー州フランクリンレーク)でコーティングされたT75フラスコに5,000細胞/cm2でプレートされた。NPE培地はさらに、bFGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州ロッキーヒル)およびEGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州ロッキーヒル)が添加された(本明細書で「NPE+bFGF+EGF」と呼ばれる)。
さらに、ヒト成人皮膚繊維芽細胞(P11、Cambrex Incortporated、メリーランド州ウオーカーズビル)および間葉系幹細胞(P5、Cambrex Incortporated)が解凍され、NPE+bFGF+EGF内で、ラミニンでコーティングされたT75フラスコに同一の細胞播種密度でプレーティングされた。。更なるコントロールとして、繊維芽細胞、臍帯PPDC、および胎盤PPDCが、成長培地で、すべての培養で指定された期間、成長された。
すべての培養からの培地は、1週間で1回新鮮な培地と取り替えられ、細胞の増殖が観察された。一般的には、NPE+bFGF+EGF内での成長が限られているため、各培養は1ヶ月の期間に1回継代された。
1ヶ月の期間後、すべてのフラスコは、4%(w/v)の冷やしたパラホルムアルデヒド(Sigma)で、室温で10分間固定された。免疫細胞化学は、TuJ1(BIIIチューブリン、1:500、Sigma、ミズーリ州セントルイス)およびGFAP(グリア細胞繊維性酸性タンパク、1:2000、ダコサイトメーション社、カリフォルニア州カーピンテリア)に対する抗体を用いて行われた。簡潔に述べると、培養はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、および0.3%(v/v)のトライトン(Triton X−100、Sigma)を含むタンパク質ブロッキング溶液に30分に曝し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。ブロッキング溶液に希釈された1次抗体は、室温で1時間、前記培養に適用された。次に、1次抗体溶液が取り除かれ、培養をPBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−テキサスレッド(1:250、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)およびヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)と共にブロッキング剤を含む2次抗体溶液が適用された(室温、1時間)。培養は洗浄され、細胞核を視覚化するために、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)が10分間適用された。
NPE+bFGF+EGF培地はPPDCの増殖を遅くし、それらの形態を変える
プレーティング後すぐに、サブセットのPPDCが、ラミニンでコーティングされた培養フラスコに接着した。この理由は、冷凍/解凍の過程の結果としての、または新規の成長培地のための、細胞死であった。接着した細胞は、成長培地で観察された形態とは異なる形態を取っていた。
培養は、解凍/プレーティングの後、1ヶ月で固定され、前記神経タンパク質であるTuJ1およびGFAP(アストロサイトに見つけられる中間径フィラメント)に対して染色された。成長培地で成長されたすべてのコントロール培養、および、NPE+bFGF+EGFで成長されたヒト繊維芽細胞およびMSCは、TuJ1−/GFAP−であることが発見されたが、TuJ1は臍帯および胎盤のPPDCで検出された。発現は、神経細胞様の形態を有する細胞、および、そのような形態を有しない細胞で観察された。GFAPの発現は、どちらの培養でも観察されなかった。TuJ1を発現し、神経細胞様の形態を有する細胞の割合は、全集団の1%以下であった(n=3で検査された臍帯由来細胞単離)。定量化はされなかったが、神経細胞の形態を有しない、TuJ1+の細胞の割合は、胎盤由来細胞培養より臍帯由来細胞培養で高かった。成長培地内で年齢の一致するコントロールはTuJ1を発現しなかったため、これらの結果は特異的であるらしい。
臍帯由来細胞から分化した神経細胞(TuJ1の発現および神経細胞の形態に基づく)を発生する方法が開発された。1ヶ月以前では、in vitroでのTuJ1の発現は検査されなかったが、少なくとも少数集団の臍帯由来細胞が、既定の分化に沿って、または、L−グルタミン、塩基性FGF、およびEGFを添加した最小培地に1ヶ月曝された後の長期間誘導に沿って、ニューロンを生じ得ることは明らかである。
(1)Mayer−Proschel,M.ら、(1997).Neuron.19(4):773〜85
(2)Yang,H.ら、(2000).PNAS.97(24):13366〜71
非接触依存性(栄養性)のメカニズムを介して、臍帯由来細胞および胎盤由来細胞(集合的に、分娩後由来細胞またはPPDC)が、成体の神経幹細胞および神経前駆細胞の生存性および分化におよぼす影響を検査した。
成体の神経幹細胞および神経前駆細胞の単離
Fisher 344成体ラットは、CO2で窒息させて、その後、頚椎脱臼させて犠牲された。骨鉗子を用いて脳全体が無傷で除かれ、海馬組織が、脳の運動領域および体性感覚領域の後方の冠状切開(coronal incisions)に基づいて解離された(Paxinos,G.& Watson,C.1997.The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates)。組織は、B27(B27添加物、Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)、L−グルタミン(4mM、Invitrogen)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を含むNeurobasal−A培地(Invitrogen)(この組み合わせは、当明細書で神経前駆細胞増殖(Neural Progenitor Expansion:NPE)培地と呼ばれる)で洗浄された。NPE培地はさらにbFGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州ロッキーヒル)およびEGF(20ナノグラム/ミリリットル、Peprotech、ニュージャージー州ロッキーヒル)が添加された(本明細書で「NPE+bFGF+EGF」と呼ばれる)。
成長培地で以前に成長された分娩後由来細胞(臍帯(022803)P12、(042103)P12、(071003)P12、胎盤(042203)P12)は、5,000細胞/トランスウェル(24ウェルプレート用の大きさ)でプレーティングされ、インサート内で、成長培地で一週間の期間成長され、コンフルエントを達成した。
ニューロスフェアとして、または単一の細胞として成長された神経前駆細胞が、約2,000細胞/ウェルの密度で、NPE+bFGF+EGF内で、ラミニンでコーティングされた24ウェルプレート上に、1日の期間、播種され、細胞の接着を促進させた。1日後、分娩後細胞を含むトランスウェルインサートは、以下のスキームで加えられた。
(1)トランスウェル(成長培地内の臍帯由来細胞、200マイクロリットル)+神経前駆細胞(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(2)トランスウェル(成長培地内の胎盤由来細胞、200マイクロリットル)+神経前駆細胞(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(3)トランスウェル(成長培地内の成人ヒト皮膚繊維芽細胞[1F1853、ケンブレックス、メリーランド州ウオーカーズビル]P12、200マイクロリットル)+神経前駆細胞(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(4)コントロール:神経前駆細胞のみ(NPE+bFGF+EGF、1ミリリットル)
(5)コントロール:神経前駆細胞のみ(NPEのみ、1ミリリットル)
共培養で7日後、すべて条件は、4%(w/v)の冷やしたパラホルムアルデヒド(Sigma)で、室温で10分間固定された。免疫細胞化学は、表15−1にリストされた前記エピトープに対する抗体を使用して行われた。簡潔に述べると、培養はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄され、PBS、4%(v/v)のヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州テメキュラ)、および0.3%(v/v)のトライトン(Triton X−100、Sigma)を含むタンパク質ブロッキング溶液に30分に曝し、細胞内抗原にアクセスできるようにした。ブロッキング溶液に希釈された1次抗体は、室温で1時間、前記培養に適用された。次に、1次抗体溶液が取り除かれ、培養をPBSで洗浄してから、ヤギ抗マウスIgG−テキサスレッド(1:250、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)およびヤギ抗ウサギIgG−Alexa488(1:250、Molecular Probes)と共にブロッキング剤を含む2次抗体溶液が適用された(室温、1時間)。培養は洗浄され、細胞核を視覚化するために、10マイクロモルのDAPI(Molecular Probes)が10分間適用された。
海馬の神経前駆細胞の分化の定量的分析が検査された。各条件につき、最小1000の細胞が計数され、それより少ない場合は、その条件で観察された全細胞数が計数された。与えられた染色に対し陽性の細胞の割合は、陽性の細胞数を、DAPI(核)染色で決定された全細胞数で割って評価された。
共培養の結果としてのユニークな分泌因子を同定するために、培養固定の前に取られた条件培地の検体が−80℃で一晩冷凍された。その後、検体は限外濾過回転装置(分子量カットオフ:30kD)に適用された。保持物は、免疫親和性クロマトグラフィー(抗ヒトアルブミン、IgY)にかけられた(免疫親和性が前記検体からアルブミンを除去しなかった)。濾過物はMALDLによって分析された。前記通過物は、シバクロンブルー(Cibachron Blue)親和性クロマトグラフィーにかけられた。検体はSDS−PAGEおよび2次元電気泳動によって分析された。
PPDC共培養は成体神経前駆細胞の分化を刺激する
臍帯由来細胞または胎盤由来細胞との培養後、成体ラット海馬から由来し、共培養された神経前駆細胞は、中枢神経系の3種類のすべての主要系統に沿っての有意な分化を示した。この効果は、共培養で5日後にはっきりと観察され、多くの細胞は複雑な突起を出し。分裂する前駆細胞の特徴である、位相差で明るい特徴(phase bright features)を失っていた。逆に、bFGFおよびEGFの非存在下でそれだけで成長された神経前駆細胞は健康的でないように見え、生存性も限定されていた。
臍帯由来との共培養および胎盤由来との共培養からの条件培地が、好適なコントロール(NPE培地±1.7%血清、繊維芽細胞との共培養からの培地)と共に、それらの差異について検査された。潜在的にユニークな化合物が同定され、それらの個々の2Dゲルから切り取られた。
成人神経前駆細胞と、臍帯PPDCまたは胎盤PPDCとの共培養によって、これらの細胞の分化が起こった。この実施例で示された結果は、臍帯由来細胞との共培養後の成人神経前駆細胞の分化が特に著しい。特に、有意な割合の成熟オリゴデンドロサイトが、臍帯由来細胞との共培養内で発生された。前記臍帯由来細胞および前記神経前駆細胞の間で接触がなかったことから考えると、この結果は、前記臍帯由来細胞からの水溶性因子の機能であるらしい(栄養作用)。
前記分娩後臍帯および前記分娩後胎盤から由来する細胞は、再生治療に有用である。重症複合免疫不全(SCID)マウスに、生体分解性の物質と共に移植された分娩後由来細胞(PPDC)が産生した組織が評価された。評価された前記物質は、不織Vicryl、35/65PCL/PGA発泡体、およびRAD16自己集合性ペプチドヒドロゲルであった。
細胞の培養
胎盤由来細胞および臍帯由来細胞は、成長培地(低グルコースDMEM(Gibco、カリフォルニア州カールズバッド)、15%(v/v)のウシ胎仔血清(カタログ番号SH30070.03、Hyclone、ユタ州ローガン)、0.001%(v/v)のベータメルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))中で、ゼラチンコーティングされたフラスコで成長された。
100万の生細胞は、直径5mmで2.25mmの厚さの不織Vicryl骨格(64.33ミリグラム/cc、ロット番号:3547−47−1)または直径5mmの35/65PCL/PGA発泡体(ロット番号:3451−53)上に、15マイクロリットルの成長培地内に播種された。細胞は接着するまで2時間置かれ、前記骨格を覆うために成長培地がさらに加えられた。細胞は骨格上で一晩、成長された。細胞のない骨格もまた培地にインキュベートされた。
1.不織Vicryl+1×106臍帯由来細胞
2.35/65PCL/PGA発泡体+1×106臍帯由来細胞
3.RAD16自己集合性ペプチド+1×106臍帯由来細胞
4.不織Vicryl+1×106胎盤由来細胞
5.35/65PCL/PGA発泡体+1×106胎盤由来細胞
6.RAD16自己集合性ペプチド+1×106胎盤由来細胞
7.35/65PCL/PGA発泡体
8.不織Vicryl
動物は、米国動物保護法の現在の必要条件にしたがって扱われ、維持された。前記公法の順守は、米国動物保護法の規制(9 CFR)を忠実に守り、動物実験指針(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、第7版で公表された現在の基準を確認することによって、達成された。
それぞれが約1.0cmの長さの、4つの皮膚切開が、前記マウスの背に作られた。2つの上方部位は、背側外側の胸部上で、肩甲骨の触診的下方縁から約5mm尾側の位置で、横に位置し、1つの切開が背柱の左側に、もう1つの切開が右側に行われた。別の2つは、触診的腸骨稜から約5mm尾側で、尾側の仙腰椎レベルの殿筋部位上に、横に位置しており、1つの切開が正中線の左側に、もう1つの切開が右側に行われた移植物は、実験の計画にしたがって、これらの部位に無作為に置かれた。皮膚が、その下にある結合組織から分離され、小さいポケットが作られ、前記切開部から約1cm尾側に前記移植物が置かれた(或いはRAD16の場合は注入された)。好適な検査物質が前記皮膚下空間に移植された。前記皮膚切開部は金属クリップで閉じられた。
マウスは、前記検査期間中を通して、マイクロアイソレーター・ケージ内で、64〜79°Fの温度範囲、30%から70%までの相対的湿度で、個々に飼育され、約12時間の昼/12時間の夜の照明サイクルで維持された。温度および相対湿度は、最大限可能な限り、記述された範囲内に維持された。餌は、放射線照射されたPico Mouse Chow 5058(Purina Co.)から成り、水は無制限に与えた。
移植物の付いた摘出皮膚は、10%の中性に緩衝化されたホルマリン(Richard−Allan Kalamazoo、ミシガン州カラマズー)で固定された。覆っている組織および隣接組織の付いた検体は中央部で二等分され、パラフィンで処理され、通常の方法を用いて切断表面に埋め込まれた。5ミクロンの組織切片がミクロトームで取得され、通常の方法を用いてヘマトキリンおよびエオシン(Poly Scientific、ニューヨーク州ベイショア)で染色された。
30日後に、SCIDマウスの皮下に移植された発泡体への組織の成長は最小限であった(細胞なし)。対照的に、臍帯由来細胞または胎盤由来細胞で移植された発泡体には広範な組織の充填があった。ある程度の組織の成長は、不織Vicrylの骨格に観察された。臍帯由来細胞または胎盤由来細胞が播種された不織の骨格は、マトリックスの沈殿および成熟した血管の増加を示した。
合成吸収性の不織/発泡体の円板(5.0mm直径×1.0mm厚さ)または自己集合性のペプチドヒドロゲルが、ヒトの臍帯または胎盤のどちらかから由来する細胞で播種され、SCIDマウスの脊椎部分の両側に皮下に移植された。その結果は、分娩後由来細胞は、生体分解性骨格に良質の組織形成を劇的に増加させ得ることを実証した。
網膜神経節細胞(RGC)病変が、哺乳類成体CNSでの種々の修復の方策のモデルとして広範に使用されている。げっ歯類成体のRGCの軸索の球後部分が、不成功の発芽(Zengら、1995)および親細胞集団の進行的死亡(Villegas−Perezら、1993)に至ることが実証されている。多くの研究は、軸索切断されたRGCの生存性およびそれらの軸索の再生への種々の外因性因子および内因性因子の刺激的効果を実証している(YipおよびSo,2000、Fischerら、2001)。さらに、他の複数の研究は、細胞移植が、切断された神経軸索の再生に用いられて得ることを実証している(Liら、2003、Ramon−Cuetoら、2000)。このように、これらの研究および他の研究は、脊髄、末梢神経、陰部神経、視神経、または、神経損傷が起こり得る損傷による他の疾患/外傷を治療するために、細胞に基づく治療が利用されうることを実証している。
細胞
ヒト成人のPPDC(臍帯および胎盤)、および繊維芽細胞(継代10)の培養が、1回の継代で増殖された。すべての細胞は、まず、100ユニット/ミリリットルのペニシリン、100マイクログラム/ミリリットルのストレプトマイシン、0.25マイクログラム/ミリリットルのアンホテリシンB(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)を含む成長培地内で、ゼラチンコーティングされたT75フラスコに、5,000細胞/cm2で播種された。継代11で、細胞はトリプシン処理され、生存性がトリパンブルー染色によって決定された。簡潔に述べると、50マイクロリットルの細胞懸濁液が、50マイクロリットルの0.04%(w/v)トリパンブルー液(Sigma、ミズーリ州セントルイス)と混ぜられ、血球計算板を用いて生細胞数が推定された。その後、細胞は、添加物を含まないLeibovitzのL−15培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)内で3回洗浄された。その後、細胞は、製造会社の推奨の通り、緩衝化され等張化された25マイクロリットルのRAD−16(3DM Inc.、マサチューセッツ州ケンブリッジ)中に200,000細胞の濃度で懸濁された。100マイクロリットルの、添加物を含まないLeibovitzのL−15培地が、上記の細胞/マトリックス懸濁液に加えられ、使用までそれを湿った状態に保った。これらの細胞/マトリックス培養は、移植が起こるまで標準の大気条件に維持された。移植の時点で、過剰な培地が除かれた。
ロングエバンスのメスのラット(220〜240グラムの体重)が使用された。腹腔内でトリブロモエタノールの麻酔下(20ミリグラム/100グラムの体重)で、視神経が露出され、視神経髄が視神経円板から焼く2ミリメートルのところで眼窩内で切開され、前記神経が前記髄から持ち上げられ、細いはさみで完全に横に切断することを可能にした(Liら、2003)。切断の完全性は、近位断端および遠位断端の完全な分離を視覚的に観察することで確認された。コントロールグループは、移植されなかった障害ラットから成る。移植ラットでは、1つのマイクロピンセットを用いて、RAD−16に播種され、培養された細胞が、前記近位断端および前記遠位断端の間に挿入された。RAD−16中の約75,000細胞が、切断された視神経に移植された。1つの細いマイクロピンセットを用いて、細胞/マトリックスが前記切断部に塗布された。切断された視神経の髄は、10/0ブラック・モノフィラメント・ナイロン(Ethicon,Inc.、英国エジンバラ)で閉じられた。このように、前記間隙は、前記神経の前記切断近位端および前記切断遠位端が互いに近づくように引っ張って閉じられた。
動物が犠牲にされる3日前に、麻酔下で、30〜50ミリメートルの先端を有するガラスマイクロピペットが、前記レンズの後ろに前記強膜を通して、接線方向に挿入され、1%逆行性トレーサーコレラ毒素B(CTB)水溶液(List Biologic、カリフォルニア州カンベル)の2定量分(各一定量は4〜5マイクロリットル)がガラス体に注入された。動物は、固定液で潅流され、視神経が同一の固定液中で1時間、収集された。前記視神経は、一晩蔗糖中に移された。20マイクロメートルの凍結切片は、0.1モルのグリシンに30分間インキュベートされ、2.5%のウシ血清アルブミン(BSA)(Boeringer Mannheim、ドイツ、マンハイム)および0.5%Triton X−100(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含むPBS溶液でブロックされた後、PBS中に2%の正常のウサギ血清(NRS)(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)、2.5%BSA、および2%Triton X−100(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含むPBSに、1:4000で希釈されたヤギ抗CTB抗体(List Biologic、カリフォルニア州カンベル)を含む溶液でブロックされ、PBS中に2%Triton X−100で、1:200で希釈されたビオチン化ウサギ抗ヤギIgG抗体(Vector Laboratories、カリフォルニア州バーリンガム)中に、室温で2時間インキュベートされた。これは、その後、PBS中で1:200希釈のストレプトアビジン・グリーン(Alexa Flour 438、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)中で、室温で2時間、染色された。染色された切片は、その後、PBSで洗浄され、共焦点顕微鏡のためにプロピジウムヨウ素で対比染色された。
簡潔に述べると、CTB注射の5日後、ラットは4%ホルムアルデヒドで潅流された。ラットは4立方センチメートルのウレタンが与えられ、次にPBS(0.1モル)で潅流され、その後4%のパラホルムアルデヒドで潅流された。脊髄が切断され、頭から骨が除かれて、小隆起を露出した。前記小隆起が取り除かれて、4%パラホルムアルデヒド中に置かれた。前記眼の外側に沿ってできるだけ後方まで切断して、前記眼を取り除いた。前記眼の下側に横たわる前記視神経を切断しないように注意が払われた。前記眼が取り除かれ、筋肉が切断され、前記視神経が露出された。その後、これは4%パラホルムアルデヒド中に置かれた。
病変部のみ
前記視神経の管後方(retrotubular)の切断の1ヶ月後に、いくつかのCTB標識の軸索が、前記網膜に付着した神経部分に同定された。前記切断部の近くの200マイクロメートル内に、軸索が、主軸に直角にいくつかの副軸索を出し、前記切断面に神経腫様(neuromatous)として末端化ことが発見された。前記近位断端および前記遠位断端の間のこの切断部では、前記間隙は、2〜3ミリメートル断片の血管新生化結合組織によって進行的に橋渡しされていることが観察されたが、軸索がこの橋渡し部分に進行するのは見られなかった。したがって、病変のみを受容した動物では、軸索成長が前記遠位断端に到達することは観察されなかった。
前記切断部へのRAD−16の移植後、血管新生化結合組織の内部への可視的な成長が観察された。しかし、前記近位断端および前記遠位断端の間で、軸索の内部への成長は観察されなかった。RAD−16の適用のみは、この状況での軸索再生を誘導するには不十分であることが、前記結果から実証される。
分娩後由来細胞の前記切断視神経への移植は、視神経の成長を刺激した。繊維芽細胞が移植された条件では、いくつかの再成長がまた観察されたが、前記移植胎盤由来細胞で観察された前記再成長に比較すると、これは最小限であった。視神経の再成長は、胎盤由来細胞で移植された動物の4/5で観察され、成人皮膚繊維芽細胞で移植された動物の3/6で観察され、臍帯由来細胞で移植された動物の1/4で観察された。再成長が観察された状況では、CTB標識によって、網膜神経節細胞の軸索の再生が確認された。これらの軸索は前記移植部分を貫通していることが実証された。グリア瘢痕のレベルを決定するために、GFAP標識もまた行われた。GFAP発現は、前記近位断端で高く、前記再神経化された移植片内に程度の免疫染色が観察された。
これらの結果は、移植されたヒト成人の分娩後由来細胞が、切断された網膜神経節細胞軸索の再生を刺激して、導くことができることを実証する。
1)Zeng BY,Anderson PN,Campbell G,Lieberman AR.1995.J.Anat.186:495〜508.
2)Villegas−Perez MP,Vidal−Sanz M,Bray GM,Aguayo AJ.1988.J Neurosci.8:265〜80.
3)Yip HK,So KF.2000.Prog Retin Eye Res.19:559〜75.
4)Fischer D,Heiduschka P,Thanos S.2001.Exp Neurol.172:257〜72.
5)Ramon−Cueto A,Cordero MI,Santos−Benito FF,Avila J.2000.Neuron 25:425〜35.
網膜内の細胞の変性から起因する失明障害に対する真の治療は現在存在しない。アポトーシスまたは二次的変性の結果としての視細胞の損失は、視覚の進行的劣化をもたらし、最終的には盲目に至らせる。これが起こる疾患には、加齢性黄斑変性症(AMD)および網膜色素変性症(RP)が含まれる。RPは通常、1つの遺伝子突然変異に関連しており、この遺伝子突然変異が視細胞の細胞死に関与している。
細胞移植
ヒト成人の臍帯細胞、胎盤細胞、および繊維芽細胞(継代10)の培養が、1回の継代で増殖された。すべての細胞は、最初、ゼラチンコーティングされたT75フラスコ上に、成長培地内で5,000細胞/cm2で播種された。それ以降の継代では、すべての細胞は以下のように処理された。トリプシン処理後、トリパンブルー染色した後、生細胞が計数された。簡潔に述べると、50マイクロリットルの細胞懸濁液が、50マイクロリットルの0.04%(w/v)トリパンブルー液(Sigma、ミズーリ州セントルイス)と混ぜられ、血球計算板を用いて生細胞数が推定された。細胞はトリプシン処理され、添加物を含まない低グルコースDMEM培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)内で3回洗浄された。継代11のヒトの臍帯細胞、胎盤細胞、および繊維芽細胞の培養はトリプシン処理され、LeibovitzのL−15培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)で2回洗浄された。移植の手順のために、栄養障害性RCSラットはキシラジン−ケタミン(以下の混合物を1mg/kg i.p.:20mg/mlで2.5mlのキシラジン、100mg/mlで5mlのケタミン、および0.5mlの純水)で麻酔され、それらの頭部がノーズバー(nose bar)で固定された。血清のない細胞は、2マイクロリットルのLeibovitzのL−15培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)中に再懸濁(1回の注入につき2×105細胞)され、細いガラスピペット(75〜150マイクロメーターの内径)を用いて移植された。細胞は、麻酔された生後3週間の栄養障害性で色素性のRCSラット(全体でN=10/細胞タイプ)の背側−側頭(dorso−temporal)網膜下空間に送達された。
一晩、暗順応した後、以前に記述した(3)ように、暗赤色灯でERG記録のために動物が準備された。簡潔に述べると、麻酔下(150mg/kg i.pのケタミン、および10mg/kg i.p.のキシラジンの混合物を用いて)で、頭が定位ヘッドホルダーで固定され、その体温は直腸体温計で監視され、保温毛布を用いて38℃に維持された。局所的2.5%のフェニレフリンおよび1%のトロピカミドの等量分を用いて、瞳孔が散大された。角膜反射を防ぐために、0.75%のブピバカインでの局所的麻酔が使用され、角膜の脱水を防ぎ、記録用電極(金線ループ)との電気的接触を可能にするために、0.9%の食塩水の1滴が頻繁に適用された。2つの眼の間の頭皮に25ゲージの針が挿入され、基準電極として作動した。増殖(1〜1000Hzバンドパスで、ノッチフィルタリングなし)と刺激呈示とデータ収集は、LKCテクノロジーズ(LKC Technologies)(メリーランド州ゲイサーズバーグ)からのUTAS−3000システムによって提供された。ERGは、前記臍帯細胞のグループでは60日目および90日目で記録され、前記胎盤および繊維芽細胞のグループでは60日目のみに記録された。
暗順応のb波の定量化のために、記録は、1回のフラッシュ提示(10マイクロ秒の時間長)から成り、必要に応じて、反応の信頼性を確認するために、またシグナル対雑音比を改善するために、3〜5回繰り返した。刺激は、輝度で−3.6から1.4の対数カンデラ/m2まで1対数ユニットのステップで変わる、6つの増加する強度で提示された。桿体の退色の可能性を最小限にするために、前記刺激輝度が増加するにつれて刺激間の間隔が、最も低い刺激強度の10秒から、最も高い刺激強度の2分まで増加された。最大のb波の振幅は、前記刺激強度にかかわらず、フラッシュ強度シリーズから取得された振幅として定義された。栄養障害性動物では、高輝度レベルでのERG反応はしばしば異常であり、0.4および1.4の対数カンデラ/m2の周辺では低下した反応の傾向を示したため、Naka−Rushton曲線でのデータ近似法からの真のVmaxは使用されなかった。ERG成分が得られ、失われた週齢を決定するために、判断基準振幅が使用された。それは、a波およびb波で20μVであり、STR様反応では10μVである。前記b波の振幅は、前記a波の負のピークから、振動のピーク(ピークは前記b波の正の頂点を超える可能性がある)ではなく、前記b波の正の頂点までで測定された(4)。
ダブルフラッシュプロトコールを使用して、桿体および錐体の反応の分離を決定した(5)。較正された全体野を有する前記UTAS−3000システム(LKCテクノロジーズ)の特殊な機能を用いて、条件性フラッシュの1秒後にプローブフラッシュが提示され、使用された前記条件下で前記刺激装置の完全な充電を確実にした。前記処置での前記条件性フラッシュの役割は、桿体を一時的に飽和させて、前記プローブフラッシュに無反応性にすることである。前記プローブフラッシュへの反応は、錐体による活性を反映していると考えられた。桿体によるb波は、前記混合反応(1回のプローブフラッシュのみの提示後に得られた。すなわち、いずれの条件性フラッシュもその前に行われなかった。)から前記錐体による反応を差し引くことによって得られた。
生理的な網膜の感度の検査が、薄暗い光への網膜反応を実証するために行われた。動物は、1.25g/kg i.p.の回復用用量のウレタンで麻酔された。移植後の動物で、90日目に、前記動物での生理学的評価が検査されたが、これは、それぞれの視覚受容野の照明に対する、上丘内での複合的細胞外活性を記録することによって行った(6)。前記手順は、無関連の20ヶ所で繰り返され(200mmの間隔で、各ステップは前記視覚野の約10〜150の移動に対応)、前記視覚野を覆った。視覚閾値は、バックグランド以上に強度を増加させて測定され、前記上丘の200μm平方内の単位を活性化に必要な、0.02カンデラ/m2(輝度単位)[桿体の飽和より少なくとも2.6対数単位低い(7)]に維持された。移植された眼と媒介物のみを受容した虚偽コントロール眼の間で、反応パラメータが比較された。
動物は、過剰用量(12.5g/kg)のウレタンで犠牲にされた。目の方向は、摘出前に、6.0縫合糸を上直筋に通して固定された。角膜切開をした後、前記眼は、2.5%パラホルムアルデヒド、2.5%グルタルアルデヒド、0.01%のピクリン酸を含む、0.1Mのカコジル酸緩衝液(pH7.4)(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で固定された。固定後、毛様体の周りを切断することによって、角膜およびレンズが取り除かれた。眼の方向の維持を補助している前記上直筋の除去の前に、網膜後方の周辺に小さい切り目が入れられた。前期網膜は、その後、1%四酸化オスミウムで1時間、術後固定された。一連のアルコールおよびエポキシプロパンを介する脱水化の後、前記網膜はTAAB包埋樹脂(TAABラボラトリーズ、英国アルデマーストン)に包埋された。半薄切片は、1%トルイジンブルーを含む1%ホウ酸緩衝液で染色され、超薄切片は、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で造影された。
ERG記録
臍帯細胞の注入を受けた動物は、術後60日目および90日目に視覚反応の特性の相対的な維持を示した(表18−1)。これらの動物で観察された反応は、胎盤、繊維芽細胞、または虚偽の処理動物で見られた反応より大きかった。胎盤細胞移植(n=4)は、60日目に、虚偽コントロール(0)に対して、a波で改善が見られなかった(20±20)が、混合b波(81±72)では、虚偽コントロール(1.5±2)に対して、程度の改善が見られ、錐体b波(50±19)では、虚偽コントロール(7±7)に対して、良好な改善が見られ、桿体の寄与(30%)で、虚偽コントロール(0)に対して、良好な改善が見られた。これらの結果は、虚偽コントロールに対して、視覚反応性で程度の改善を示した。
移植後に、炎症反応の組織学的証拠はなく、浸潤する免疫細胞が、前記分娩後細胞グループのニッスル染色切片に観察されなかった。しかし、繊維芽細胞の移植は、動物の死を起こし(n=7)、初期段階の炎症反応の兆候があった。臍帯移植の動物で90日目の組織学検査では、視細胞の救済が形態学的に、はっきりと実証された。前記視細胞は、前記内顆粒層から、間隙によって分離された厚い層を形成しており、これは他の網膜細胞から構成されていた。これに比較して、前記虚偽コントロールで前記外層の厚さは、最善でも不連続的な単層であり、前記移植された眼の約5つの細胞の厚さと対照的であった。正常な動物に比較すると、これは、通常観察される視細胞層の厚さの半分よりわずかに大きかった。
移植物が視力喪失を防護する効力は、2匹の動物で電気生理学的反応を評価することによって監視された。光反応の感度閾値を使用して、虚偽注入のコントロール眼と臍帯細胞が移植された眼で、視覚野の救済の領域を明確にした。非栄養障害ラットでは、視覚閾値は、バックグランドより0.5対数カンデラ/m2高い値を超えることは決してなかった。手術されていない栄養障害性ラットでは、前記閾値は通常、4対数カンデラ/m2の高さである(8)。対照的に、手術されていない虚偽注入の栄養障害性ラットでは、前記閾値は2.9〜4.9対数カンデラ/m2の範囲であり、平均の閾値は4.0対数カンデラ/m2であった。また、いくつかの場合には記録が取得できなかった。このように、前記虚偽注入のラットは、耳側網膜で非常に局所的な機能的な救済を示した。しかし、前記ヒト臍帯で移植されたラットは、閾値が0.8から2.1対数カンデラ/m2の範囲であり、平均閾値が1.3対数カンデラ/m2であって、実質的により高いレベルの視覚維持を示した。
栄養障害性RCSラットに臍帯細胞を移植すると、視細胞を保護することが示された。この反応は、胎盤細胞での移植後にも少し見られた。しかしa波反応での改善は観察されなかった。この変性モデルでは、前記a波は30日目から60日目の間に消え、前記b波は3ヶ月以内に消えると予想される。したがって、維持されたa波は、真の正常な桿体機能が保持されたことを示す。b波への桿体の寄与は、異常な桿体の機能の可能性がなお存在することを示唆する。維持された非桿体b波は、どれだけの錐体の機能が維持されているかの基準であり、それは視覚の真の基準である。したがって、臍帯移植後に、生理的および解剖的の両方で査定された改善のレベルが、当明細書で明確である。ERG測定値は、視細胞の損失後の視覚機能の評価を提供し、前記網膜での電気活動の変化を示す。しかし、ERGは、画像形成機能に関しては直接の情報を提供しない。この研究で使用された小丘の感度閾値の測定は、視覚野が比較的に維持されている兆候を提供する。この測定の重要性は、機能的な救済および解剖学的な維持の程度の間の相関に基づき、また、収集された前記データと、ヒトでの視覚野の視野測定結果との比較に基づいている(9)。前記移植は、前記検査された動物で疾患過程の遅滞を実証した。このように、当明細書で示された前記結果は、前記網膜下空間へのヒトPPDCを移植することの機能的効力の明らかな証拠と、前記移植された細胞が位置する一般的な領域に救済が起こることを実証している。
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Claims (50)
- 実質的に血液を含まないヒト胎盤またはヒト臍帯組織に由来する細胞を有する単離された分娩後由来細胞であって、前記細胞は、培養において自己複製および増殖増殖することができ、また神経表現型の細胞へ分化する能力を有するものであり、前記細胞は、成長にL−バリンを必要とし、少なくとも約5%の酸素中で成長することができ、また前記細胞はさらに、以下の特徴、
a)培養内で少なくとも約40回倍加の能力、
b)コーティングされた、またはコーティングされていない組織培養容器に接着し増殖増殖するものであり、前記コーティングされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、
c)組織因子、ビメンチン、およびα−平滑筋アクチンの少なくとも1つを産生する、
d)CD10とCD13とCD44とCD73とCD90とPDGFr−アルファとPD−L2とHLA−A、B、Cの少なくとも1つを産生する、
e)フローサイトメトリーで検知すると、CD31とCD34とCD45とCD80とCD86とCD117とCD141とCD178とB7−H2とHLA−GとHLA−DRとHLA−DPとHLA−DQのマーカー少なくとも1つの産生の欠如、
f)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関して、インターロイキン8とレチキュロン(reticulon)1とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫成長刺激活性、アルファ)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3と腫瘍壊死因子アルファ誘導性タンパク質3とC−タイプレクチンスーパーファミリーメンバー2とウィルムス腫瘍1とアルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2とレニンと酸化低密度リポプロテイン受容体1とヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671とプロテインキナーゼCゼータと仮想的タンパク質DKFZp564F013と卵巣癌で下方制御されている遺伝子1(downregulated in ovarian cancer 1)とクローンDKFZp547k1113のヒト(Homo sapiens)遺伝子をコードする遺伝子少なくとも1つが増加した遺伝子の発現、
g)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関して、低身長感受性(short stature)ホメオボックス2と、熱ショック27kDaタンパク質2と、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)と、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA:cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022から)と、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)と、sine oculis ホメオボックス・ホモログ1(ショウジョウバエ:Drosophila)と、クリスタリンアルファBと、形態形成のdisheveled 関連アクチベータ2(disheveled associated activator of morphogenesis 2)と、DKFZP586B2420タンパク質と、ニューラリン1の類似体と、テトラネクチン(プラスミノゲン結合タンパク質)と、Srcホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメインと、コレステロール25ヒドロキシラーゼと、runt関連転写因子3と、インターロイキン11受容体アルファと、プロコラーゲンCエンドペプチダーゼ・エンハンサーと、frizzledホモログ7(ショウジョウバエ:Drosophila)と、仮想的遺伝子BC008967と、コラーゲンタイプVIIIアルファ1と、テネイシンC(ヘキサブラチオン(hexabrachion))と、iroquoisホメオボックスタンパク質5と、ヘファエスチンと、インテグリンベータ8と、シナプス小胞糖タンパク2と、神経芽細胞腫 腫瘍原性の抑制1(neuroblastoma,suppression of tumorigenicity 1)と、インスリン様成長因子結合タンパク質2 36kDaと、ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis クローンMAMMA1001744と、サイトカイン受容体様因子1と、カリウム中間体/低透過性カリウム活性化チャネルサブファミリーN メンバー4と、インテグリン ベータ7と、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、sine oculisホメオボックス・ホモログ2(ショウジョウバエ:Drosophila)と、KIAA1034タンパク質と、小胞関連膜タンパク5(ミオブレビン(myobrevin))と、EGF含有フィブリン(fibulin)様細胞外マトリックスタンパク質1と、初期成長応答3と、ディスタル・レス・ホメオボックス5と、仮想的タンパク質FLJ20373と、アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−アルファ・ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ、タイプII)と、バイグリカンと、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、プロエンケファリンと、インテグリンベータ様1(EGF様リピートドメインを含む)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422と、EphA3と、KIAA0367タンパク質と、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)と、仮想的タンパク質 FLJ14054と、ヒト(Homo sapiens)mRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222から)と、BCL2/アデノウイルスE1B 19kD相互作用タンパク質3様と、AE結合タンパク質1と、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)と、ニューラリン1の類似体と、B細胞転座遺伝子1と、仮想的タンパク質FLJ23191と、DKFZp586L151をコード化する遺伝子の少なくとも1つが減少した遺伝子の発現、
h)MCP−1とIL−6とIL−8とGCP−2とHGFとKGFとFGFとHB−EGFとBDNFとTPOとMIP1aとRANTESとTIMP1の少なくとも1つの分泌、
i)ELISAで検出されるように、TGF−ベータ2とANG2とPDGFbbとMIP1bとI309とMDCとVEGFの少なくとも1つの分泌の欠如、
の少なくとも1つを有するものである細胞。 - メタルプロテアーゼ活性、粘性溶解活性、および中性プロテアーゼ活性を含む1若しくはそれ以上の酵素活性の存在下で単離される、請求項1の分娩後由来細胞。
- 正常な核型を有することを特徴とする、請求項6の分娩後由来細胞。
- フローサイトメトリーで検知されるように、CD10とCD13とCD44とCD73とCD90とFDGFr−アルファとHLA−A、B、Cのそれぞれを含むが、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、またはHLA−DR、DP、DQのいずれをも含まないことを特徴とする、請求項9の分娩後由来細胞。
- 請求項1の前記分娩後由来細胞群を有する、細胞集団。
- 前記分娩後由来細胞群の実質的に均一な集団であることを特徴とする、請求項5の細胞集団。
- 分娩後由来細胞群のクローン細胞株を含むことを特徴とする、請求項6の細胞集団。
- 前記分娩後由来細胞群および少なくとも1つの他の細胞タイプを有する不均一な集団である、請求項5の細胞集団。
- 請求項8の細胞集団において、
前記少なくとも1つの他の細胞タイプは、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、神経細胞、神経前駆細胞、神経幹細胞、網膜上皮幹細胞、角膜上皮幹細胞、他の多分化能幹細胞、または他の多能性幹細胞である。 - 請求項5の細胞集団から調製された、細胞溶解物。
- 請求項10の細胞溶解物から調製された、溶解性細胞分画。
- 請求項5の細胞集団から調製された、細胞外マトリックス。
- 幹細胞の分化を神経系統または上皮系統の方へ刺激させる1若しくはそれ以上の因子に接触させて培養される、請求項5の細胞集団。
- 眼変性の病状を有する患者を治療する方法であって、
前記方法は、前記眼変性疾患を治療するのに有効な量で、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された、多分化能または多能性の細胞を前記患者に投与する工程と有するものである。 - 請求項14の方法において、
前記眼変性疾患は、急性眼変性疾患である。 - 請求項15の方法において、
前記急性眼変性疾患は、脳損傷、視神経損傷、または眼障害である。 - 請求項14の方法において、
前記神経眼病状は、慢性変性病状、または進行性変性病状である。 - 請求項17の方法において、
前記慢性病状または前記進行性変性病状は、黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、または縁上皮細胞欠損症である。 - 請求項14の前記方法において、
前記多分化能細胞または前記多能性細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤またはヒト臍帯の組織に由来する単離分娩後由来細胞であり、前記細胞は、培養において自己複製および増殖をすることができ、少なくとも1つの神経表現型の細胞群に分化する能力を有するものであって、さらに前記細胞は、成長にL−バリンを必要とし、少なくとも約5%の酸素中で成長することができるものであって、また、前記細胞はさらに以下の特徴、
a)培養内で少なくとも約40回の倍加の能力、
b)コーティングされた組織培養容器、またはコーティングされていない組織培養容器に接着し増殖するものであり、前記のコーティングされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含むもの、
c)組織因子、ビメンチン、およびα−平滑筋アクチンの少なくとも1つの産生、
d)CD10とCD13とCD44とCD73とCD90とPDGFr−アルファとPD−L2とHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
e)フローサイトメトリーで検知すると、CD31とCD34とCD45とCD80とCD86とCD117とCD141とCD178とB7−H2とHLA−GとHLA−DRとHLA−DPとHLA−DQの細胞表面マーカー類の少なくとも1つの産生の欠如、
f)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞のいずれかであるにヒト細胞に関連して、インターロイキン8とレチキュロン(reticulon)1とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫成長刺激活性、アルファ)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3と腫瘍壊死因子とアルファ誘導性タンパク質3とC−タイプレクチンスーパーファミリーメンバー2とウィルムス腫瘍1とアルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2とレニンと酸化低密度リポプロテイン受容体1とヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671とプロテインキナーゼCゼータと仮想的タンパク質DKFZp564F013と卵巣癌で下方制御1(downregulated in ovarian cancer 1)とクローンDKFZp547k1113のヒト(Homo sapiens)遺伝子をコード化する少なくとも1つの遺伝子の発現が増加していること、
g)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞のいずれかであるヒト細胞に関連して、低身長感受性(short stature)ホメオボックス2と、熱ショック27kDaタンパク質2と、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)と、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA:cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022から)と、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)と、sine oculis ホメオボックス・ホモログ1(ショウジョウバエ:Drosophila)と、クリスタリンアルファBと、形態形成のdisheveled 関連アクチベータ2(disheveled associated activator of morphogenesis 2)と、DKFZP586B2420タンパク質と、ニューラリン1の類似体と、テトラネクチン(プラスミノゲン結合タンパク質)と、Srcホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメインと、コレステロール25ヒドロキシラーゼと、runt関連転写因子3と、インターロイキン11受容体アルファと、プロコラーゲンCエンドペプチダーゼ・エンハンサーと、frizzledホモログ7(ショウジョウバエ:Drosophila)と、仮想的遺伝子BC008967と、コラーゲンタイプVIIIアルファ1と、テネイシンC(ヘキサブラチオン(hexabrachion))と、iroquoisホメオボックスタンパク質5と、ヘファエスチンと、インテグリンベータ8と、シナプス小胞糖タンパク2と、神経芽細胞腫 腫瘍原性の抑制1(neuroblastoma,suppression of tumorigenicity 1)と、インスリン様成長因子結合タンパク質2 36kDaと、ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis クローンMAMMA1001744と、サイトカイン受容体様因子1と、カリウム中間体/低透過性カリウム活性化チャネルサブファミリーN メンバー4と、インテグリン ベータ7と、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、sine oculisホメオボックス・ホモログ2(ショウジョウバエ:Drosophila)と、KIAA1034タンパク質と、小胞関連膜タンパク5(ミオブレビン(myobrevin))と、EGF含有フィブリン(fibulin)様細胞外マトリックスタンパク質1と、初期成長応答3と、ディスタル・レス・ホメオボックス5と、仮想的タンパク質FLJ20373と、アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−アルファ・ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ、タイプII)と、バイグリカンと、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、フィブロネクチン1、プロエンケファリンと、インテグリンベータ様1(EGF様リピートドメイン群を含む)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422と、EphA3と、KIAA0367タンパク質と、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)と、仮想的タンパク質 FLJ14054と、ヒト(Homo sapiens)mRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222から)と、BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様と、AE結合タンパク質1と、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)と、ニューラリン1の類似体と、B細胞転座遺伝子1と、仮想的タンパク質FLJ23191と、DKFZp586L151をコード化する遺伝子の少なくとも1つに対する発現が減少していること、
h)MCP−1とIL−6とIL−8とGCP−2とHGFとKGFとFGFとHB−EGFとBDNFとTPOとMIP1aとRANTESとTIMP1の少なくとも1つの分泌、
i)ELISAで検出されるように、TGF−ベータ2とANG2とPDGFbbとMIP1bとI309とMDCとVEGFの少なくとも1つの分泌の欠如、
の少なくとも1つを有するものである方法。 - 請求項14の方法において、
前記細胞は、神経系統細胞または上皮系統細胞に分化するように、投与前にin vitroで誘導されるものである。 - 請求項14の方法において、
前記細胞は、少なくとも1つの他の細胞タイプと共に投与されるものである。 - 請求項21の方法において、
前記他の細胞タイプは、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロン、ニューロン前駆細胞、神経幹細胞、網膜上皮幹細胞、角膜上皮幹細胞、または他の多分化能または多能性の幹細胞である。 - 請求項21の方法において、
前記少なくとも1つの他の細胞タイプは、前記分娩後由来細胞と同時に、以前に、または以後に投与されるものである。 - 請求項14の方法において、
前記細胞は、少なくとも1つの他の薬剤と共に投与されるものである。 - 請求項24の方法において、
前記少なくとも1つの他の薬剤は、前記細胞と同時に、以前に、または以後に投与されるものである。 - 請求項14の方法において、
前記細胞は、眼の表面に投与されるものである。 - 請求項14の方法において、
前記細胞は、眼の内部に投与されるものである。 - 請求項27の方法において、
前記細胞は、眼内部でまたは眼の近辺で、前記患者の身体に移植されたカニューレを通して、若しくは装置から投与されるものである。 - 請求項27の方法において、
前記細胞は、前記細胞を含む基質または骨格の移植によって投与されるものである。 - 眼変性疾患を有する患者を治療するための薬学的組成物であって、薬理学的に許容される担体と、前記眼変性疾患を治療するのに有効な量の、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された多分化能または多能性の細胞とを有するものである薬学的組成物。
- 請求項30の薬学的組成物において、
前記眼変性疾患は、急性眼変性疾患である。 - 請求項30の薬学的組成物において、
前記神経眼病状は、慢性変性病状、または進行性変性病状である。 - 請求項30の前記薬学的組成物において、
前記多分化能または多能性の細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤またはヒト臍帯の組織に由来する単離された分娩後由来細胞であって、前記細胞は、培養において自己複製および増殖をすることができ、少なくとも1つの神経表現型の細胞群に分化する能力を有するものであって、また、前記細胞は、成長にL−バリンを必要とし、少なくとも約5%の酸素中で成長することができるものであって、さらに前記細胞は、以下の特徴、
a)培養内で少なくとも約40回の倍加の能力、
b)コーティングされた組織培養容器、またはコーティングされていない組織培養容器に接着し増殖するものであって、前記コーティングされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含むものである、
c)組織因子とビメンチンとα−平滑筋アクチンの少なくとも1つの産生、
d)CD10とCD13とCD44とCD73とCD90とPDGFr−アルファとPD−L2とHLA−A、B、Cの少なくとも1つの産生、
e)フローサイトメトリーで検知すると、CD31とCD34とCD45とCD80とCD86とCD117とCD141とCD178とB7−H2とHLA−GとHLA−DRとHLA−DPとHLA−DQの細胞表面マーカー類の少なくとも1つの産生の欠如、
f)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞のいずれかであるヒト細胞に関連して、インターロイキン8とレチキュロン(reticulon)1とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫成長刺激活性、アルファ)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2)とケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3と腫瘍壊死因子とアルファ誘導性タンパク質3とC−タイプレクチンスーパーファミリーメンバー2とウィルムス腫瘍1とアルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2とレニンと酸化低密度リポプロテイン受容体1とヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671とプロテインキナーゼCゼータと仮想的タンパク質DKFZp564F013と卵巣癌で下方制御1(downregulated in ovarian cancer 1)とクローンDKFZp547k1113のヒト(Homo sapiens)遺伝子をコード化する遺伝子の少なくとも1つの遺伝子の発現が増加している、
g)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞のいずれかであるヒト細胞に関連して、低身長感受性(short stature)ホメオボックス2と、熱ショック27kDaタンパク質2と、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)と、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA:cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022から)と、間葉ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)と、sine oculis ホメオボックス・ホモログ1(ショウジョウバエ:Drosophila)と、クリスタリンアルファBと、形態形成のdisheveled 関連アクチベータ2(disheveled associated activator of morphogenesis 2)と、DKFZP586B2420タンパク質と、ニューラリン1の類似体と、テトラネクチン(プラスミノゲン結合タンパク質)と、Srcホモロジー3(SH3)およびシステインリッチドメインと、コレステロール25ヒドロキシラーゼと、runt関連転写因子3と、インターロイキン11受容体アルファと、プロコラーゲンCエンドペプチダーゼ・エンハンサーと、frizzledホモログ7(ショウジョウバエ:Drosophila)と、仮想的遺伝子BC008967と、コラーゲンタイプVIIIアルファ1と、テネイシンC(ヘキサブラチオン(hexabrachion))と、iroquoisホメオボックスタンパク質5と、ヘファエスチンと、インテグリンベータ8と、シナプス小胞糖タンパク2と、神経芽細胞腫 腫瘍原性の抑制1(neuroblastoma,suppression of tumorigenicity 1)と、インスリン様成長因子結合タンパク質2 36kDaと、ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis クローンMAMMA1001744と、サイトカイン受容体様因子1と、カリウム中間体/低透過性カリウム活性化チャネルサブファミリーN メンバー4と、インテグリン ベータ7と、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、sine oculisホメオボックス・ホモログ2(ショウジョウバエ:Drosophila)と、KIAA1034タンパク質と、小胞関連膜タンパク5(ミオブレビン(myobrevin))と、EGF含有フィブリン(fibulin)様細胞外マトリックスタンパク質1と、初期成長応答3と、ディスタル・レス・ホメオボックス5と、仮想的タンパク質FLJ20373と、アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−アルファ・ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ、タイプII)と、バイグリカンと、PDZ結合モチーフ(TAZ)を含む転写コアクチベータと、プロエンケファリンと、インテグリンベータ様1(EGF様リピートドメイン群を含む)と、ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422と、EphA3と、KIAA0367タンパク質と、ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)と、仮想的タンパク質 FLJ14054と、ヒト(Homo sapiens)mRNA cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222から)と、BCL2/アデノウイルスE1B 19kD相互作用タンパク質3様と、AE結合タンパク質1と、シトクロムc酸化酵素サブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)と、ニューラリン1の類似体と、B細胞転座遺伝子1と、仮想的タンパク質FLJ23191と、DKFZp586L151をコード化する遺伝子の少なくとも1つに対する遺伝子の発現が減少している、
h)MCP−1とIL−6とIL−8とGCP−2とHGFとKGFとFGFとHB−EGFとBDNFとTPOとMIP1aとRANTESとTIMP1の少なくとも1つの分泌、
i)ELISAで検出されるように、TGF−ベータ2とANG2とPDGFbbとMIP1bとI309とMDCとVEGFの少なくとも1つの分泌の欠如、
の少なくとも1つを有する薬学的組成物。 - 請求項30の薬学的組成物において、
前記細胞は、神経系統細胞群または上皮系統細胞群に分化するように、投与前にin vitroで誘導されるものである。 - 少なくとも1つの他の細胞タイプを有する、請求項30の薬学的組成物。
- 請求項35の薬学的組成物において、
前記他の細胞タイプは、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロン、ニューロン前駆細胞、神経幹細胞、網膜上皮幹細胞、角膜上皮幹細胞、または他の多分化能または多能性の幹細胞である。 - 少なくとも1つの他の薬剤を有する、請求項30の薬学的組成物。
- 請求項37の薬学的組成物において、
前記他の薬剤は、前記眼変性疾患を治療するための薬剤である。 - 眼の表面に投与するために調製された、請求項30の薬学的組成物。
- 眼の内部に投与するために調製された、請求項30の薬学的組成物。
- 前記細胞を含む基質または骨格として調製された、請求項30の薬学的組成物。
- 眼変性の病状を有する患者を治療するためのキットであって、
前記キットは、薬理学的に許容される担体、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された多分化能または多能性細胞の集団、及び前記患者を治療する方法で前記キットを使用するための使用説明書を有するキット。 - 前記細胞群を培養するための少なくとも1つの試薬および使用説明書をさらに有する、請求項42のキット。
- 少なくとも1つの他の細胞タイプの集団をさらに有する、請求項42のキット。
- 眼変性疾患を治療するための少なくとも1つの試薬をさらに有する、請求項42のキット。
- 眼変性疾患を有する患者を治療する方法であって、
前記方法は、前記眼変性疾患を治療するのに有効な量で、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された多分化能または多能性の細胞から作られた製剤を前記患者に投与する工程を有するものであって、前記製剤は、前記細胞群の細胞溶解物、若しくは前記細胞が増殖した条件培地、或いは前記細胞の細胞外マトリックスを有するものである方法。 - 眼変性疾患を有する患者を治療する薬学的組成物であって、
前記組成物は、薬理学的に許容される或る担体、および、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された多分化能または多能性の細胞から作られた製剤を有するものであって、前記製剤は、前記細胞群の細胞溶解物、若しくは前記細胞が増殖した条件培地、或いは前記細胞の細胞外マトリックスを有するものである薬学的組成物。 - 眼変性疾患を有する患者を治療するキットであって、
前記キットは、薬理学的に許容される或る担体、および、分娩後胎盤または分娩後臍帯から単離された多分化能または多能性の細胞から作られた製剤を有するものであって、前記製剤は、前記細胞の細胞溶解物、若しくは前記細胞が増殖した条件培地、或いは前記細胞の細胞外マトリックス、及び前記眼変性疾患の治療のための前記キット構成成分を使用するための使用説明書を有するものであるキット。 - 眼変性疾患を治療するための移植用の細胞の生存、増殖、または活性を増加させる方法であって、移植用の前記細胞の生存、増殖、または活性を増加するのに有効な条件下で、分娩後胎盤組織または分娩後臍帯組織から由来する培養細胞と、前記移植用の細胞とを共培養する工程を有する方法。
- 眼変性疾患を治療するための移植用の細胞の生存、増殖、または活性を増加させるキットであって、分娩後胎盤組織または分娩後臍帯組織から由来する培養細胞、および前記移植用の細胞の生存、増殖、または活性を増加するのに有効な条件下で、分娩後細胞と、前記移植用の細胞群とを共培養するための使用説明書を有するキット。
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