JP6301263B2 - ヒト臍帯組織由来細胞の検出 - Google Patents
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Description
本出願は、合衆国特許仮出願61/579,710(2011年12月23日出願)に基づく優先権を主張し、当該出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
本発明は、治療用細胞による治療を受けた患者からの標本において、ヒト臍帯由来細胞などの治療用同種細胞を検出する方法に関する。
ここで使用する「サンプル」とは、所望の分析物を含む可能性のある任意の物質を意味する。サンプルは、全血又は全血構成物などの生体液であってもよい。これには、赤血球、白血球、血小板、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液、及び身体の他の構成物が含まれる。
本出願は、治療用同種細胞が患者に投与された後に、患者の血液中の治療用同種細胞を検出する方法を提供する。これらの方法は、(a)治療用同種細胞による治療を受けた患者の血液サンプルを提供する段階、(b)患者の末梢血単核球(「PBMC」)(例えば、円形の核を有する任意の血液細胞)に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び/又は治療用細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを検出する分析方法を使用して、そのサンプルをを分析する段階、(c)ヒト末梢血単核球と、治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーであってヒト末梢血単核性からは発現しないマーカーとの間で区別する段階を含む。ヒト末梢血単核性に対するマーカーと、治療用細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーであって末梢血単核性からは発現しないマーカーとの間で区別するためには、まず、これらのマーカーを同定する必要がある。そのため、これらの方法には、これらのマーカーを分析する段階も更に含む。本発明の方法は、治療用細胞の核型(すなわち、XY対XX)及び患者の性別による制限を受けることなく、その細胞の検出を可能にする。したがって、これらの方法は、性別による制約を受けることなく、かつ、女性患者において男性の治療用同種細胞(XX)を同定することだけに限定されることもない。
本発明の方法には、PBMCを含む患者血液サンプル中における治療用細胞(ヒト臍帯組織由来細胞など)の存在に基づき、特徴的かつ特異なマーカープロフィールを同定する段階が含まれる。
患者サンプルを取得する段階には、患者から血液サンプルを採取する段階が含まれる。上述のとおり、一実施形態においては、患者は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、犬又は豚であってもよい。血液サンプルは、細胞を分離させるために、更に精製又は濃縮してもよい。例えば、一実施形態では、血漿を血液から除去してもよい。血漿は、遠心分離など、当該技術分野において標準的な技術を用いて除去してもよい。
一般的に、分析する段階には、患者の血液サンプルの採取、及び治療用同種細胞(例えば、hUTC)に対する特徴的かつ特異なマーカーの存在に関して当該サンプルへの試験実施が含まれる。分析する段階には、上記のとおり決定された特異なマーカーに基づき、PBMCの存在を判定することが含まれていてもよい。例えば、患者サンプルの分析する段階には、治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーについて試験を行う分析方法の使用が含まれる。したがって、分析する段階には、上記のとおり分析された特異なマーカープロフィールに基づき、細胞の存在を検出することが含まれる。別の方法としては、患者サンプルの分析する段階には、治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上の特異なマーカーであって、末梢血単核球からこれらの治療用同種細胞を区別するために十分なマーカーに関して、試験を行う分析方法の使用が含まれる。
本発明の方法は、1つ又は2つ以上の濃縮する段階を更に含んでもよい。ここで使用する「濃縮」という用語は、処理済みの分析サンプル中において、非標的物質(PBMCなど)に対する標的バイオエンティティー(例えば、治療用同種細胞(hUTCなど))の比率を、当初の生物学的サンプルにおける比率と比較して、大幅に増加させるプロセスを意味する。
濃縮する段階には、電磁粒子/ビーズによる細胞分離が含まれていてもよい。磁性粒子は、免疫的及びその他生物特異的親和性反応において利用されるように、当該技術分野において周知である。一般には、磁気又は重力分離を容易にする任意の物質がこの目的で利用できる。電磁ビーズを使用した濃縮手順の例は、参照により本明細書に援用する米国特許第7,863,012号及び米国特許公開出願第2011/0147180号に記載している。
本発明の方法は、末梢血単核球のサンプル中において、治療用同種細胞の存在を判定することを更に含む。当該細胞の存在を判定する段階には、サンプルの分析結果と、上記のとおり分析された特異なマーカーとの比較が含まれ、治療用同種細胞に対する特異なマーカーの存在は、サンプル中における治療用同種細胞の存在を示している。判定の段階には、結果と、PBMCに対して上記のとおり同定された特異なマーカーとの比較も含まれていてもよい。したがって、判定の段階には、治療用同種細胞(hUTCなど)に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー及びPBMCに対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーに関する結果と、上記のマーカープロフィールとを比較することが含まれる。
本発明の他の実施形態は、本発明の方法を用いて、血液サンプル中におけるhUTCなどの治療用同種細胞の存在を試験するためのキットである。
本発明の方法は、宿主細胞から治療用細胞(例えば、前駆細胞/肝細胞)を区別し得ることが意図されているが、好ましい実施形態では、細胞は、ヒト臍帯組織由来細胞(「hUTC」又は「UTC」)とすることができる。有用なヒト臍帯組織由来細胞は、血液が実質的に含まれないヒト臍帯組織から単離され、培養下で自己複製及び増殖が可能であり、分化する潜在能力を有する。本発明の方法による同定に好適なhUTC及びUTCの集団は、本明細書において以下に詳述するとともに、米国特許第7,510,873号、同第7,524,489号、及び米国特許出願第2005/0058631号にも詳述されている。
本明細書で説明される方法によれば、哺乳類の臍帯は、満期産若しくは早期産のいずれかの終了時に、又はその直後に、例えば、出産後の圧出の後に回収される。この分娩後組織は、出産場所から、実験室へと、フラスコ、ビーカー、培養皿、又は袋などの、滅菌容器内で移送することができる。この容器は、溶液又は培地を含み得、それらの溶液又は培地としては、例えば、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(ダルベッコ最小必須培地とも呼ばれる)若しくはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの、食塩水、又はウィスコンシン大学液若しくはペルフルオロ化合物溶液などの、移植に使用される器官の移送のために使用される、任意の溶液が挙げられるが、これらに限定されない。限定するものではないが、ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB、ゲンタマイシン、及びナイスタチンなどの、1種以上の抗生物質及び/又は抗真菌剤を、培地若しくは緩衝液に添加することができる。分娩後組織は、ヘパリン含有溶液などの抗凝固溶液で、すすぐことができる。この組織は、UTCの抽出の前に、約4〜10℃に保つことが好ましい。この組織は、UTCの抽出の前に凍結させないことが、更により好ましい。
上記のとおり、及び以下の実施例に示すとおり、hUTCはCD45、CD13及びCD10並びにその他のマーカーの存在に基づいてPBMCと区別が可能であるが、hUTCは、他の特異な特性を多様に有している。
hUTCの単離、維持及び増殖
ヒト臍帯組織由来細胞は、4人のドナーから単離され、米国特許第7,510,873号、同7,524,4894号、及び米国特許出願第2005/0058631号、並びに以下の実施例に記述するとおり、15%のウシ胎児血清を補充した増殖培地下で増殖された。初期継代培養は、凍結保存され、それぞれDCB及びWCBと名付けられた開発セルバンク及びワーキングセルバンクを作成した。生きたhUTCの培養は、以下の方法のうち1つを使用して維持された。1)組織培養フラスコ中での懸垂培養、並びに2)スピナーフラスコ及び撹拌タンクバイオリアクター中での浮遊培養。細胞は、まず、後者の方法に関して、マイクロキャリア上に播種された。
このサンプルセットでは、細胞は、スピナーフラスコ内で培養され、初期継代細胞系の集団倍加PDL5から開始し、PDL44で終了した。
このサンプルセットでは、細胞は、採取前に、最長18時間、25℃〜42℃の温度範囲で維持された。この試験で使用したサンプルを、下表1−2に示す。
この試験では、8つのサンプルのセットを使用した。細胞は、撹拌タンクバイオリアクターで増殖され、PDL30で採取された。この試験で使用したサンプルを、下表1−3に示す。
マイクロアレイデータ生成には、Affymetrix GeneChip(登録商標)HT HG−U133+PMアレイを使用した。データは、2段階で分析された。第1段階では、温度逸脱試験(試験2,表1−2)からマイクロアレイデータが生成され、hUTCの発現プロフィールと、ヒトPBMCの発現プロフィールが比較された。PBMCにおける多様な遺伝子の発現レベルは、国立衛生研究所が管理する国立生物工学情報センター(NCBI)データベースを含む公的な情報源から取得された。第2段階では、試験1から生成されたマイクロアレイデータ、及び試験3(表1−1及び1−3を参照)において生成された8つのサンプルからの保存データを使用した。hUTCの発現プロフィールと、(1)ヒトPBMC及び(2)ラットPBMCの発現プロフィールを比較した。ヒトPBMCの発現プロフィールは健康なヒト被験者から取得され(NCBIデータベース試験GSE14642)、ラットPBMCの発現プロフィールはNCBIデータベース試験GSE11083及びGSE19537から取得された。ヒト血液細胞(B細胞、NK細胞、樹状細胞、リンパT細胞、骨髄系単核細胞、及び好中球)のサブタイプにおける発現プロフィールは、NCBIデータベース(試験GSE22886及び試験GSE3982)からも取得された。更に、遺伝子オントロジー及びEntrezデータベースを検索して、3976ヒトプラズマ細胞膜タンパク質遺伝子(GO:0005886)、355細胞表面タンパク質遺伝子(GO:0009986)及び349 CD抗原遺伝子を同定した。2614ヒト及びラットのプラズマ細胞膜タンパク質遺伝子並びに288細胞表面タンパク質遺伝子のサブセットを、ヒト及びラットのマイクロアレイ上の遺伝子と適合させるとともに、315 CD抗原遺伝子を、ヒトマイクロアレイと適合させた上で、本試験に含められた。
同定されたマーカーのRT−PCRによる確認
hUTC及びヒトPBMCにおける選択された遺伝子であって、実施例1で同定された遺伝子の転写レベルが、RT−PCRによって確認された。選択された遺伝子であって、そのhUTCにおける発現とヒトPBMCにおける発現とが比較された遺伝子のRT−PCR結果は、図3に示されている。
PBMCにおけるhUTCのフローサイトメトリーによる検出
hUTC及びヒトPBMCにおいて示差的発現を示した遺伝子のリスト(表1−4及び1−5を参照)からは、細胞表面及び/又はプラズマ細胞膜上で遺伝子産物を発現する5つの遺伝子サブセットが選択された。更に、細胞内で対応するタンパク質産物を発現する2つの遺伝子が選択された。これらのマーカーには、NRP1、DKK3、LAMB、LAMP1、MME(CD10)、PTPRC(CD45)及びANPEP(CD13)が含まれていた。
hUTC及びヒトPBMCの混合物におけるhUTCの検出
血液中のhUTCの検出を実証するため、様々な濃度を100万のヒトPBMCと混合した。この混合物を、CD45(PBMCに対して陽性のマーカー)、CD10及びCD13(hUTCに対して陽性のマーカー)を使用してフローサイトメトリーにより分析した。特に、hUTC(1,500細胞/mlから110,000細胞/mLまでの範囲)及びヒトPBMC(100万細胞/mL)を含む混合物中におけるhUTCの検出は、図5A及び5Bに示されている。
hUTCの単離
臍細胞の単離。臍帯は、National Disease Research Interchange(NDRI,Philadelphia,PA)から得た。それらの組織は、正常分娩の後に得たものであった。細胞単離プロトコルを、層流フード内で、無菌的に実行した。血液及び残滓を除去するため、ペニシリン100単位/lm、ストレプトマイシン100mg/ml、及びアンホテリシンB 0.25μg/mL(Invitrogen Carlsbad,CA)の存在下において、臍帯をリン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen,Carlsbad,CA)で洗浄した。
細胞の核型分析
細胞療法に使用される細胞株は、好ましくは、均質であり、いずれの汚染性の細胞型も含まない。細胞治療に使用されるヒト細胞は、通常の構造を有する染色体を通常数46において有していなければならない。均質であり、かつ、非分娩後組織起源の細胞を含まない、臍由来細胞株を同定するために、細胞サンプルの核型を分析した。
細胞表面マーカーのフローサイトメトリー評価
フローサイトメトリーによる、細胞表面タンパク質又は「マーカー」の特性評価を使用して、細胞株の同一性を判定することができる。この発現の一貫性は、複数のドナーから、並びに種々の処理及び培養条件に曝された細胞内で、判定することができる。臍から単離された分娩後細胞株を、フローサイトメトリーによって特徴付けることにより、これらの細胞株の同定に関するプロファイルが提供された。
オリゴヌクレオチドアレイによる細胞分析
オリゴヌクレオオチドアレイを使用して、臍由来細胞及び胎盤由来細胞の遺伝子発現プロファイルを、繊維芽細胞、ヒト間葉系幹細胞、及びヒト骨髄由来の別の細胞株と比較した。この解析により、分娩後に誘導された細胞の特性評価が提供され、これらの細胞に関係する固有の分子マーカーが特定された。
細胞の表現型の免疫組織化学的評価
ヒト臍帯組織に見出される細胞の表現型を、免疫組織化学によって分析した。
栄養因子の分泌
選択された栄養因子のUTCからの分泌を測定した。血管由来活性を有する因子が選択された。例えば、肝細胞増殖因子(HGF)(Rosenら、Ciba Found.Symp.,1997;212:215〜26);単核走化性タンパク質1(MCP−1)(Salcedoら、Blood,2000;96;34〜40);インターロイキン−8(IL−8)(Liら、J.Immunol.,2003;170:3369〜76);ケラチノサイト増殖因子(KGF);塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);血管内皮増殖因子(VEGF)(Hughesら、Ann.Thorac.Surg.2004;77:812〜8);マトリックスメタロプロテアーゼの組織阻害剤1(TIMP1);アンジオポチエン2(ANG2);血小板由来増殖因子(PDGFbb);トロンボポエチン(TPO);ヘパリン結合表皮成長因子(HB−EGF);間質由来因子1α(SDF−1alpha),神経栄養/神経保護活性(脳由来神経栄養因子(BDNF)(Chengら、Dev.Biol.,2003;258;319〜33);インターロイキン−6(IL−6);顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2);トランスフォーミング成長因子β2(TGFbeta2));又はケモカイン活性(マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP1α);マクロファージ炎症性タンパク質1β(MIP1beta);単核ケモアトラクタント−1(MCP−1);Rantes(活性化における制御、通常T細胞の発現及び分泌);I309;胸腺及び活性化制御ケモカイン(TARC);エオタキシン;マクロファージ由来ケモカイン(MDC);並びに(IL−8)。
テロメラーゼ活性の分析
テロメラーゼは、染色体の完全性を保護し、また細胞の複製寿命を延長するために役立つ、テロメア繰り返し体を合成するように機能する(Liu,Kら、PNAS,1999年:96:5147〜5152)。テロメラーゼは、テロメラーゼRNAテンプレート(hTER)、及びテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の、2つの成分からなる。テロメラーゼの調節は、hTERではなく、hTERTの転写によって決定される。hTERTmRNAに関するリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、それゆえ、細胞のテロメラーゼ活性を判定するための、公認された方法である。
リアルタイムPCR実験を実行して、ヒト臍帯組織由来細胞のテロメラーゼ産生を判定した。ヒト臍帯組織由来細胞は、上記実施例及び米国特許第7,510,873号に定める例に従って調製した。全般的には、正常な分娩後の、National Disease Research Interchange(Philadelphia,Pa.)から得た臍帯を洗浄して、血液及び残渣を除去し、機械的に解離させた。次いで、その組織を、培養培地中、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、及びヒアルロニダーゼを含む消化酵素と共に、37℃でインキュベートした。ヒト臍帯組織由来細胞は、‘012出願の実施例に定める方法に従って培養した。間葉系幹細胞及び通常の皮膚線維芽細胞(cc−2509ロット番号9F0844)は、Cambrex,Walkersville,Md.から取得した。多能性ヒト精巣胎児性癌(テラトーマ)細胞株nTera−2細胞(NTERA−2 cl.D1)(Plaiaら,Stem Cells,2006;24(3):531〜546を参照)は、ATCC(Manassas,Va.)から購入し、米国特許第7,510,873号に定める方法に従って培養した。
RNeasy(登録商標)kit(Qiagen(Valencia,Ca.))を使用して、RNAを細胞から抽出した。RNAは、50μlのDEPC処理水により溶離させ、−80℃で保存した。RNAは、25℃で10分間、37℃で60分間、95℃で10分間、TaqMane逆転写試薬(Applied Biosystems,Foster City,Ca.)を併用したランダムへキサマーを使用して、逆転者した。各試料を−20℃で保存した。
Applied Biosystems Assays−On−Demand(商標)(TaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイとしても既知)を、製造元の仕様(Applied Biosystems)に従って使用して、cDNAサンプルに対してPCRを実行した。この市販のキットは、ヒト細胞内のテロメラーゼに関してアッセイするために、広く使用される。簡潔には、hTERT(ヒトテロメラーゼ遺伝子)(Hs00162669)及びヒトGAPDH(内部対照)を、ABI prism 7000 SDSソフトウェア(Applied Biosystems)と共に7000配列検出システムを使用して、cDNA及びTaqMan(登録商標)Universal PCRマスターミックスと混合した。熱サイクル条件は、最初に50℃で2分間及び95℃で10分間とし、その後に、95℃で15秒間及び60℃で1分間の40サイクルとした。PCRデータは、製造元の仕様書に従って分析した。
(1) 血液中の治療用同種細胞を検出する方法であって、
a.治療用同種細胞及びヒト末梢血単核球を分析して、治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを同定することと、
b.前記治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び前記患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを比較して、前記治療用同種細胞と前記患者の末梢血単核球とを区別する1つ又は2つ以上の特異なマーカーを同定することと、
c.治療用同種細胞による治療を受けた患者から血液サンプルを提供することと、
d.前記治療用同種細胞に対して陽性の前記1つ又は2つ以上の特異なマーカーを検出する分析方法を使用して、前記サンプルを分析することと、
e.前記1つ又は2つ以上の特異なマーカーの検出に基づき、前記患者の末梢血単核球と治療用同種細胞とを区別することと、
を含む、方法。
(2) 実施態様1に記載の方法であって、前記患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーにCD45が含まれる、方法。
(3) 実施態様1に記載の方法であって、段階bの分析方法が、フローサイトメトリー、ELISA、免疫組織化学、核酸検出、PCR、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
(4) 実施態様1に記載の方法であって、段階(a)と段階(b)との間に濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
(5) 実施態様4に記載の方法であって、前記濃縮する段階が、磁気捕捉技術である、方法。
(7) 実施態様1に記載の方法であって、前記患者が、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、犬、又は豚である、方法。
(8) 血液サンプル中における治療用同種細胞を検出する実施態様1に記載の方法に使用するキットであって、治療用同種細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを有するマーカープロフィールを含む、キット。
(9) 実施態様1に記載の方法であって、前記治療用同種細胞が、ヒト臍帯組織由来細胞、ヒト臍帯血由来細胞、胎盤由来細胞、間葉系幹細胞由来細胞、肝細胞、膵島細胞、心筋細胞、及び不溶性コラーゲン骨基質細胞からなる群から選択される、方法。
(10) 血液中のヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.ヒト臍帯組織由来細胞及びヒト末梢血単核球を分析して、ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを同定することと、
b.前記ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーと、前記ヒト末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーと、を比較して、前記臍帯組織由来細胞と前記患者の末梢血単核球とを区別する、1つ又は2つ以上の特異なマーカーを同定することと、
c.ヒト臍帯組織由来細胞による治療を受けた患者から血液サンプルを提供することと、
d.ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上の特異なマーカーを検出する分析方法を使用して、前記サンプルを分析することと、
e.前記1つ又は2つ以上の特異なマーカーの検出に基づき、前記患者の末梢血単核球とヒト臍帯組織由来細胞とを区別することと、
を含む、方法。
(12) 実施態様10に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞に対する1つ又は2つ以上の特異なマーカーが、CD10、CD13、NRP1、LAMP1、DKK3、NRP1又はLAMB1を含む、方法。
(13) 実施態様10に記載の方法であって、前記患者の末梢血単核球に対する陽性のマーカーが、CD45であり、前記ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーが、CD10である、方法。
(14) 実施態様13に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてCD13を更に含む、方法。
(15) 実施態様13に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてNRP1、DKK3及びLAMP1のうち1つ又は2つ以上を更に含む、方法。
(17) 実施態様10に記載の方法であって、段階(c)と段階(d)との間に濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
(18) 実施態様17に記載の方法であって、前記濃縮する段階が、磁気捕捉技術である、方法。
(19) 実施態様10に記載の方法であって、前記区別する段階が、前記患者に投与したヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者の末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
(20) 実施態様10に記載の方法であって、前記患者がヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、犬、又は豚である、方法。
(22) 実施態様10に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞が、血液が実質的に含まれないヒト臍帯組織から単離され、培養下で自己複製及び増殖が可能であり、分化する潜在能力を有し、かつ以下の特性:(1)CD10、CD13、CD44、CD90及びHLA−ABCの発現、(2)CD31、CD34、CD45、HLA−DR及びCD117の不発現、並びに(3)hTERT又はテロメラーゼの不発現、を有する、方法。
(23) 血液中のヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.ヒト臍帯組織由来細胞及びヒト末梢血単核球を分析して、ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及びヒト末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを同定することと、
b.ヒト臍帯組織由来細胞を含む血液サンプルを提供することと、
c.前記血液サンプルから前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分離することと、
d.末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてのCD10又はCD13と、に関するフローサイトメトリーにより、前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することと、
e.ヒト末梢血単核球に対して陽性のマーカーとしてのCD45と、ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD10又はCD13と、の検出に基づき、前記ヒト末梢血単核球及び前記ヒト臍帯組織由来細胞の存在を検出することと、
を含む、方法。
(24) 実施態様23に記載の方法であって、前記分析する段階が、末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性の特異なマーカーとしてのCD10と、に関するフローサイトメトリーにより、前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することを含む、方法。
(25) 実施態様23に記載の方法であって、前記分析する段階が、末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性の特異なマーカーとしてのCD13と、に関するフローサイトメトリーにより、前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することを含む、方法。
(27) 実施態様26に記載の方法であって、前記濃縮する段階が磁気捕捉技術である、方法。
(28) 実施態様23に記載の方法であって、前記検出する段階が、前記患者に投与したヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者のヒト末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
(29) 血液中のヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.ヒト臍帯組織由来細胞を含む血液サンプルを提供することと、
b.前記血液サンプルから前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分離することと、
c.血漿を除去することと、
d.末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45、及びヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてのCD13に関するフローサイトメトリーにより、前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することと、
e.ヒト末梢血単核球に対して陽性のマーカーとしてのCD45、及びヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD13の検出に基づき、前記ヒト末梢血単核球及び前記ヒト臍帯組織由来細胞の存在を検出することと、
を含む、方法。
(30) 実施態様29に記載の方法であって、ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD10に関する分析を更に含む、方法。
(32) 実施態様29に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析する前に、濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
(33) 実施態様32に記載の方法であって、前記濃縮する段階が、磁気捕捉技術である、方法。
(34) 実施態様29に記載の方法であって、前記検出する段階が、前記患者に投与したヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者のヒト末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
Claims (23)
- 血液中の循環ヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.ヒト臍帯組織由来細胞及びヒト末梢血単核球を分析して、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及び患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを同定することと、
b.循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の前記1つ又は2つ以上のマーカーと、ヒト末梢血単核球に対して陽性の前記1つ又は2つ以上のマーカーと、を比較して、前記循環臍帯組織由来細胞と前記患者の末梢血単核球とを区別する、1つ又は2つ以上の特異なマーカーを同定することと、
c.循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上の特異なマーカーを検出する分析方法を使用して、ヒト臍帯組織由来細胞による治療を受けた患者からの血液サンプルを分析することと、
d.前記1つ又は2つ以上の特異なマーカーの検出に基づき、前記患者の末梢血単核球と循環ヒト臍帯組織由来細胞とを区別することであって、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の前記1つ又は2つ以上のマーカー、及び患者の末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーが、CD10、CD13、NRP1、CD45、LAMP1、DKK3、NRP1又はLAMB1のうちの1つ又は2つ以上を含むことと、
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する前記1つ又は2つ以上の特異なマーカーが、CD10、CD13、NRP1、LAMP1、DKK3、NRP1又はLAMB1を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、患者の末梢血単核球に対する前記陽性のマーカーが、CD45であり、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する前記陽性のマーカーが、CD10である、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する前記陽性のマーカーとしてCD13を更に含む、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する前記陽性のマーカーとしてNRP1、DKK3及びLAMP1のうち1つ又は2つ以上を更に含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、段階bの分析方法が、フローサイトメトリー、ELISA、免疫組織化学、核酸検出、PCR、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記血液サンプルを分析する前に濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記濃縮する段階が、磁気捕捉技術である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記区別する段階が、前記患者に投与した循環ヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者の末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記患者がヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、犬、又は豚である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞が、血液が実質的に含まれないヒト臍帯組織から単離され、培養下で自己複製及び増殖が可能であり、分化する潜在能力を有し、かつ以下の特性:(1)CD10、CD13、CD44、CD90及びHLA−ABCの発現、(2)CD31、CD34、CD45、HLA−DR及びCD117の不発現、並びに(3)hTERT又はテロメラーゼの不発現、を有する、方法。
- 血液中の循環ヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.ヒト臍帯組織由来細胞及びヒト末梢血単核球を分析して、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカー、及びヒト末梢血単核球に対して陽性の1つ又は2つ以上のマーカーを同定することと、
b.循環ヒト臍帯組織由来細胞を含む血液サンプルから前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分離することと、
c.末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてのCD10又はCD13と、に関するフローサイトメトリーにより、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することと、
d.ヒト末梢血単核球に対して陽性のマーカーとしてのCD45と、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD10又はCD13と、の検出に基づき、前記ヒト末梢血単核球及び前記循環ヒト臍帯組織由来細胞の存在を検出することと、
を含む、方法。 - 請求項12に記載の方法であって、前記分析する段階が、末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性の特異なマーカーとしてのCD10と、に関するフローサイトメトリーにより、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することを含む、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記分析する段階が、末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45と、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性の特異なマーカーとしてのCD13と、に関するフローサイトメトリーにより、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することを含む、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析する前に、濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記濃縮する段階が磁気捕捉技術である、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記検出する段階が、前記患者に投与した循環ヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者のヒト末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
- 血液中の循環ヒト臍帯組織由来細胞を検出する方法であって、
a.循環ヒト臍帯組織由来細胞を含む血液サンプルから前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分離することと、
b.血漿を除去することと、
c.末梢血単核球に対する陽性のマーカーとしてのCD45、及び循環ヒト臍帯組織由来細胞に対する陽性のマーカーとしてのCD13に関するフローサイトメトリーにより、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析することと、
d.ヒト末梢血単核球に対して陽性のマーカーとしてのCD45、及びヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD13の検出に基づき、前記ヒト末梢血単核球及び前記循環ヒト臍帯組織由来細胞の存在を検出することと、
を含む、方法。 - 請求項18に記載の方法であって、循環ヒト臍帯組織由来細胞に対して陽性のマーカーとしてのCD10に関する分析を更に含む、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ヒト臍帯組織由来細胞が、血液が実質的に含まれないヒト臍帯組織から単離され、培養下で自己複製及び増殖が可能であり、分化する潜在能力を有し、かつ以下の特性:(1)CD10、CD13、CD44、CD90及びHLA−ABCの発現、(2)CD31、CD34、CD45、HLA−DR及びCD117の不発現、(3)hTERT又はテロメラーゼの不発現、(4)酸化低比重リポタンパク質受容体1、レチクロン、ケモカイン受容体リガンド3、及び/又は顆粒球走化性タンパク質の発現、並びに(5)ヒト線維芽細胞、間葉系幹細胞、又は腸骨稜骨髄細胞と比較しての、インターロイキン8又はレチクロン1の濃度上昇の発現、を有する、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記循環ヒト臍帯組織由来細胞/末梢血単核球の分画を分析する前に、濃縮する段階を実施することを更に含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記濃縮する段階が、磁気捕捉技術である、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記検出する段階が、前記患者に投与した循環ヒト臍帯組織由来細胞と、前記患者のヒト末梢血単核球と、を差別化することを含む、方法。
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