JP4948165B2 - 心臓及び循環器系疾患の治療において使用するための分娩後由来細胞 - Google Patents
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Description
これは、2003年6月27日に出願された米国仮出願第60/483,264号明細書に対して優先権を主張し、この全体の内容はこの参照により組み込まれる。他の関連出願は、次の同一出願人による同時係属出願、米国出願第10/877,012号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国出願第10/877,446号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国出願第10/877,269号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国出願第10/877,541号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国出願第10/877,009号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国出願第10/876,998号明細書(2004年6月25日に出願)と、米国仮出願第60/555,908号明細書(2004年3月24日に出願)とを含み、これらの全体の内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
培養系において少なくとも約40代倍加する能力、
コーティング或いは非コーティング組織培養容器上で接着及び増殖するものであって、コーティング組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、或いはフィブロネクチンのコーティングを有するものである、
組織因子、ビメンチン、及びアルファ−平滑筋アクチンの少なくとも一つを産生する、
CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cの少なくとも1つを産生する、
フローサイトメトリーにより検出されたように、CD31、CD34、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、及びHLA−DR、DP、DQの少なくとも1つを産生しない、
インターロイキン8、レチキュロン1、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(メラノーマ増殖刺激活性、アルファ)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3、腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質3の少なくとも1つを発現する、
C型(カルシウム依存性、糖鎖認識ドメイン)レクチン、スーパーファミリーメンバー2(活性化誘導)、ウィルムス腫瘍1、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーのメンバーA2、レニン、酸化型低密度型リポタンパク質(レクチン様)受容体1、ヒトクローンIMAGE:4179671のmRNAの部分的コード領域(cds)、プロテインキナーゼCのゼータ、仮定上タンパク質DKFZp564F013、卵巣癌で下方制御されている遺伝子1、ヒトmRNA、cDNA DKFZp547K1113(クローンDKFZp547K1113から)の少なくとも1つを発現する、
低身長感受性(short stature)ホメオボックス(SHOX)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(DKFZp586M2022クローンから)、間柔織(mesenchyme)ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculisホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンアルファB、形態形成のdishevelled関連性活性化因子2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似物、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src相同体3(SH3)及びシステインリッチドメイン、抗増殖性のB−Cell転座遺伝子1、コレステロール 25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体アルファ、プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIアルファ1、テネイシンC(hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン(hephaestin)、インテグリンベータ8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisのクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャネルのサブファミリーNメンバー4、インテグリンアルファ7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写性活性化補助因子(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタルレス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373,アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−アルファヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンベータ様1(EGF−like反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿性ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿性ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA、cDNA DKFZp564B222(DKFZp564B222クローンから)、小胞関連性膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF含有フィブリン様細胞外基質タンパク質1、BCL2/アデノウイルスE1Bの19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロームCオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、神経芽細胞腫の腫瘍形成抑制1、インスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つの発現が、線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関して減少している、
MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、及びTIMP1の少なくとも1つを分泌する、
ELISAで検出されたように、TGF−ベータ2、ANG2,PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、及びVEGFの少なくとも1つを分泌しない、の少なくとも1つを有するものである。
インターロイキン8、レチキュロン1、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(メラノーマ成長刺激活性、アルファ)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球遊走タンパク質2)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3、及び腫瘍壊死因子アルファ誘導タンパク質3の少なくとも1つを発現する細胞;
C型(カルシウム依存性、糖認識ドメイン)レクチンスーパーファミリー2(活性誘導)、ウィルムス腫瘍1、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2、及びレニン、酸化型低比重リポタンパク質(レクチン様)受容体1、ヒトクローンIMAGE4179671 mRNA部分cds、プロテインキナーゼC−ゼータ、仮定上タンパク質 DKFZp564F013、卵巣癌で下方制御されたタンパク質1,ヒトmRNA、及びDKFZp547K1113(DKFZp547K1113クローンから)のcDNAの少なくとも1つを発現する細胞;
低身長感受性(short stature)ホメオボックス(SHOX)2、熱ショック27kDaタンパク質2、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1)、エラスチン(大動脈弁上狭窄、Williams−Beuren症候群)、ヒトmRNA、cDNA DKFZp586M2022(DKFZp586M2022クローンから)、間柔織(mesenchyme)ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス)、sine oculisホメオボックス相同体1(ショウジョウバエ)、クリスタリンアルファB、形態形成のdishevelled関連性活性化因子2、DKFZP586B2420タンパク質、ニューラリン1の類似物、テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質)、src相同体3(SH3)及びシステインリッチドメイン、抗増殖性のB−Cell転座遺伝子1、コレステロール 25−水酸化酵素、ラント関連性転写因子3、仮定上タンパク質FLJ23191、インターロイキン11受容体アルファ、プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー、縮合(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)、仮定上遺伝子BC008967、コラーゲンタイプVIIIアルファ1、テネイシンC(hexabrachion)、イルコイホメオボックスタンパク質5、へファエスチン(hephaestin)、インテグリンベータ8、シナプス小胞糖タンパク質2、ヒトcDNA FLJ12280 fisのクローンMAMMA1001744、サイトカイン受容体様因子1、カリウム中間体/低透過性カルシウム活性化チャネルのサブファミリーNメンバー4、インテグリンアルファ7、DKFZP586L151タンパク質、PDZ−結合モチーフを有する転写性活性化補助因子(TAZ)、sine oculisホメオボックス相同体2(ショウジョウバエ)、KIAA1034タンパク質、初期成長反応3、ディスタルレス(distal−less)ホメオボックス5、仮定上タンパク質FLJ20373,アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3−アルファヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプII)、バイグリカン、フィブロネクチン1、プロエンケファリン、インテグリンベータ様1(EGF−like反復ドメインを有する)、ヒトmRNA完全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE1968422、EphA3、KIAA0367タンパク質、ナトリウム利尿性ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿性ペプチド受容体C)、仮定上タンパク質FLJ14054、ヒトmRNA、cDNA DKFZp564B222(DKFZp564B222クローンから)、小胞関連性膜タンパク質5(ミオブレビン)、EGF含有フィブリン様細胞外基質タンパク質1、BCL2/アデノウイルスE1Bの19kDa相互作用タンパク質3様、AE結合タンパク質1、シトクロームCオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉)、神経芽細胞腫の腫瘍形成抑制1、インスリン様成長因子結合タンパク質2(36kDa)の少なくとも1つの発現が、線維芽細胞、間葉系幹細胞、或いは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関して減少している細胞;
MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、TIMP1の少なくとも1つを分泌する細胞、
ELISAによって検出されたように、TGF−ベータ2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、VEGFの少なくとも1つを分泌しない細胞。
本明細書および請求項を通して、使用されるさまざまな用語は以下に記載されるように定義される。
ANG2(或いはAng2)は、アンジオポイエチン2、
APCは、抗原提示細胞、
BDNFは、脳由来栄養因子
bFGFは、塩基性線維芽細胞増殖因子、
bid(BID)は、1日2回(bis in die)、
BSPは、骨シアロタンパク質、
C:Dは、コラゲナーゼおよびディスパーゼ処理、
C:D:Hは、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、およびヒアルロニダーゼ処理、
CK18は、サイトケラチン18、
CXC リガンド3は、ケモカイン受容体リガンド3、
DAPIは、4’−6−ジアミジノー2−フェニルインドール−2塩酸、
DMEMは、ダルベッコ最小必須培養液、
DMEM:lg(或いはDMEM:Lg、DMEM:LG)は、低グルコース含有DMEM、
EDTAは、エチレンジアミンテトラアセチル酸、
EGFは、上皮細胞成長因子、
FACSは、蛍光活性細胞分類、
FBSは、胎児ウシ血清、
GCP−2は、顆粒球走化性タンパク質2、
GCP−2は、顆粒球走化性タンパク質2、
GFAPは、グリア線維性産生タンパク質、
HB−EGFは、ヘパリン結合性上皮細胞成長因子、
HCAECは、ヒト冠動脈内皮細胞、
HGFは、肝細胞成長因子、
hMSCは、ヒト間葉系幹細胞、
HNF−1アルファは、肝細胞特異的転写因子、
HUVECは、ヒト臍帯静脈内皮細胞、
I309はケモカインであって、CCR8受容体に対するリガンドであり、TH2型T細胞の走化性に関わるものである。I309は、内皮細胞に結合し、これら細胞の走化性及び浸潤を刺激し、HUVECがin vitro(試験管内)でのマトリゲルアッセイにおいて、毛細血管様構造に分化することを促進する。さらに、I309は、ウサギ角膜及び鶏奬尿膜アッセイ(CAM)の両方において、in vivo(生体内)で、血管新生誘導体である
IL−6は、インターロイキン6、
IL−8は、インターロイキン8、
K19は,ケラチン19、
K8は、ケラチン8、
KGFは、ケラチノサイト成長因子、
MCP−1は、単球走化タンパク質1、
MDCは、マクロファージ由来ケモカイン、
MIP1アルファは、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ、
MIPbetaは、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ、
MSCは、間葉系幹細胞、
NDRIは、国立疾患研究インターチェンジ(ペンシルバニア州フィラデルフィア)
NHDFは、正常ヒト皮膚線維芽細胞、
NPEは、神経前駆細胞増殖培養液、
PBMCは、末梢血単核細胞、
PBSは、リン酸緩衝食塩水、
PDGFbbは、血小板由来成長因子、
PDGFr/アルファは、血小板由来因子受容体アルファ、
PD−L2は、プログラムされた−デスリガンド2、
PO(或いはpo)は、経口("per os")、
PPDCは、分娩後由来細胞、
Rantes(或いはRANTES)は、活性化を調節された、発現され分泌された正常T細胞、
rhGDF−5は、組み換えヒト成長及び分化因子5、
SCは、皮下、
SDF−1アルファは、間質由来因子1アルファ、
SHHは、ソニックヘッジホッグ、
SOPは、標準手術法、
TARCは、胸腺及び活性調節ケモカイン、
TCPは、組織培養プラスチック、
TGFベータ2は、トランスフォーミング増殖因子ベータ2、
TGFベータ3は、ドラン巣フォーミング増殖因子ベータ3、
TIMP1は、組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質1、
TPOは、トロンボポエチン、
TuJ1は、BIIIチューブリン、
UDCは、臍帯由来細胞、
VEGFは、血管内皮細胞増殖因子、
vWFは、フォンウィルブランド因子、
アルファFPは、アルファ−フェトタンパク質をそれぞれ表している。
さまざまな論文と引用文献がここに及び全体を通して引用され、それぞれの全体はこの参照により、ここに組み込まれる。
ELISAによって検出される、TGF−ベータ2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、及びVEGFの少なくとも1つを分泌しない細胞を有する。
要約
分娩後細胞は、臨月及び早産の胎盤及び臍帯組織から単離された。これら組織から細胞を単離する非常に好ましい方法は、消化酵素の組み合わせを使用することによるものであった。特に、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ、ディスパーゼが好ましかった。この組み合わせは良い増殖能及び分化能を有する細胞集団をもたらした。別の酵素の組み合わせを使用しても増殖する細胞集団が得られた。
胎盤及び臍帯組織からの細胞集団を単離した。分娩後臍及び胎盤は臨月或いは早産の妊娠の出産より獲得した。細胞は5つの別々の提供者の臍及び胎盤組織から集めた。(1)異なった表現型、幹細胞に共通した特長を有する細胞に分化する能力、或いは、(2)別の細胞及び組織に有益な重要な栄養素を提供する能力を有する細胞回収能力のために、異なる細胞単離法で試験した。
臍帯細胞単離
臍帯は、National Disease Research Interchange(NDRI、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)から獲得した。前記組織は正常分娩の後、獲得した。前記細胞単離方法は、層流カバー内で無菌的に行った。血液と壊死組織片を除去するために、前記帯は、リン酸緩衝食塩水(PBS、Invitrogen、カールスランド、カリフォルニア州)内で、100ミリリットルのPBS中10000ユニットの抗真菌剤及び抗生物質の存在下で洗浄した。前記組織はその後、前記組織が分割され細かくなるまで、50ミリリットルの培養液(DMEM−低グルコース或いはDMEM−高グルコース、Invitrogen)の存在下で、150cm2の組織培養プレート内に機械的に単離した。裁断された組織は50ミリリットルコニカルチューブ(チューブあたり約5グラムの組織)に移した。前記組織をその後、DMEM−低グルコース或いはDMEM−高グルコースの培養液中で消化し、各培養液は100ミリリットルのPBSあたり10000ユニットの抗真菌剤及び抗生物質、及び消化酵素を含ませた。一部の実施例において、コラゲナーゼおよびディスパーゼの混合酵素物を使用した。("C:D",500ユニット/ミリリットルのコラゲナーゼ(Sigma、ミズーリ州セントルイス)、及び50ユニット/ミリリットルのディスパーゼ(Invitrogen)、DMEM−低グルコース培養液中において)別の実施例において、コラゲナーゼ、ディスパーゼ、ヒアルロニダーゼ(C:D:H)が使用された(500ユニット/ミリリットルのコラゲナーゼ、50ユニット/ミリリットルのディスパーゼ、5ユニット/ミリリットルのヒアルロニダーゼ(Sigma)、DMEM−低グルコース中において)。前記組織、培養液、消化酵素を含む前記コニカルチューブは摂氏37℃、オービタルシェーカー(Environ、ブルックリン、ニューヨーク州)で、225rpmで2時間、培養した。
胎盤組織は、NDRI(フィラデルフィア、ペンシルバニア州)から獲得された。前記組織は妊婦から、正常外科的出産のときに獲得した。胎盤細胞は、臍帯細胞単離のために記載したように単離した。
細胞はLIBERASE(2.5ミリグラム/ミリリットルのBlendzyme3(Roche、インディアナポリス、インディアナ州)及びヒアルロニダーゼ(5ユニット/ミリリットル、Sigma)を含むDMEM−低グルコース中で分娩後組織から単離した。前記組織の消化及び前記細胞の単離は、上記の別の消化のために記載したように、C:D或いはC:D:Hの酵素混合物ではなくて、前記LIBERASE/ヒアルロニダーゼの混合物を用いた。LIBERASEによる組織の消化は容易に増殖する分娩後組織からの細胞集団の単離をもたらした。
この方法は、異なる酵素の組み合わせを使用して臍帯からの細胞単離に対して比較したものである。消化のために比較した酵素は、i)コラゲナーゼ、ii)ディスパーゼ、iii)ヒアルロニダーゼ、iv)コラゲナーゼ、ディスパーゼ混合(C:D)、v)コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ混合(C:H)、vi)ディスパーゼ、ヒアルロニダーゼ混合(D:H)vii)コラゲナーゼ、ディスパーゼ、ヒアルロニダーゼ混合(C:D:H)を含む。これら異なった酵素消化条件を利用した細胞単離において違いが観察された(表1−1)。
臍帯からの細胞貯蔵物を単離するために異なる方法によって別の試みを行った。一つの例においては、臍帯をスライスし、成長培養液で洗浄し、血液塊およびゼラチン状物質を除去した。血液、ゼラチン状物質及び成長培養液の前記混合物を集め、150xgで遠心分離した。前記ペレットを、再懸濁した、成長培養液を含むゼラチンコーティングされたフラスコ上に播種した。容易に増殖する細胞集団を単離した。
細胞はNDRIから得られた臍帯血サンプルから単離した。本明細書において使用した前記単離方法は、Hoらによる国際特許出願第WO03/025149号のものであった。臍帯血(NDRI、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)のサンプル(それぞれ、50ミリリットル及び10.5ミリリットル)は溶解緩衝液(ろ過滅菌した155ミリモル濃度の塩化アンモニウム、10ミリモル濃度の炭酸水素カリウム、pHを7.2に緩衝された0.1ミリモル濃度のEDTAで(全ての組成物は、Sigma、ミズーリ州セントルイス))と混合した。細胞は臍帯と溶解緩衝液の割合が1:20の割合で溶解した。前記得られた細胞懸濁を5秒間ボルテックスし、2分間、外界温度で培養した。前記溶解物質は遠心分離した(10分、200xg)。前記細胞ペレットを、10%ウシ胎児血清(Hyclone、ローガン、ユタ州)、4ミリモル濃度のグルタミン(Mediatech、バージニア州ヘルンドン)、100ユニット/100ミリリットルのペニシリン及び100マイクログラム/100ミリリットルのストレプトマイシン(Gibco、カールスバド、カリフォルニア州)を含む完全最小培養液(Gibco、カールスバド、カリフォルニア州)中に再懸濁した。前記再懸濁された細胞は、遠心分離した(10分、200xg)、前記上清を吸引し、前記細胞ペレットを完全培養液で洗浄した。この細胞をT75フラスコ(Corning、ニューヨーク)、T75ラミニンコーティングされたフラスコ或いはT175フィブロネクチンコーティングされたフラスコ(ともにベクトンディキンソン社、ベドフォード、MA)中に直接播種した。
細胞集団を、異なった条件で単離し、さまざまな条件の下で、単離直後に増殖可能かどうかを決定するために、細胞は、上記に提供した方法に従って、前記C:D:H酵素の組み合わせを使用し、0.001%の(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)の有無にかかわらず、成長培養液中で消化した。このように単離した胎盤細胞を様々な条件下で播種した。全ての細胞はペニシリン/ストレプトマイシンの存在下で増殖させた。(表1−2)。
試験した全ての条件において、細胞は接着し、約継代0から1までよく増殖した。(表1〜2)。条件5〜8及び13〜16のもとで細胞は播種した後、継代4までよく増殖し、その時点で細胞を冷凍保存した。全ての細胞は、後の実験のために貯蔵した。
異なった酵素の組み合わせを使用した細胞単離
前記C:D:Hの酵素の組み合わせは、単離された後、最良の細胞産生を提供し、前記別の条件よりも培養においてより多くの世代へと増殖する細胞を産生した(表1)。増殖可能な細胞集団は、コラゲナーゼ或いはヒアルロニダーゼ単独の使用では達成しなかった。この結果が、試験したコラゲナーゼに対して特異的であるかどうかを決めるための試みはしなかった。
細胞は、酵素消化及び成長のために試験された全ての条件の下で約継代0から1までよく接着し、増殖した(表1−2)。実験的条件5〜8、及び13〜16において、細胞は、播種後、4継代までよく増殖し、その時点で、冷凍保存した。全ての細胞は更なる実験のために貯蔵した。
有核の細胞は接着し、素早く増殖した。これら細胞はフローサイトメトリーで分析し、酵素消化により得られた細胞に類似していた。
調整物は赤血球と血小板を含むものであった。有核の細胞は、最初の3週間、接着も分裂もしなかった。前記培養液は播種後、3週後に取替え、細胞の接着も成長も観察されなかった。
細胞集団は臍及び胎盤組織から、コラゲナーゼ(メタロプロテアーゼ)、ディスパーゼ(中性プロテアーゼ)及びヒアルロニダーゼ(ヒアルロン酸を分解する粘膜溶解酵素)の酵素の組み合わせを使用して最も効果的に単離された。コラゲナーゼと別のプロテアーゼの商用混合物である、LIBERASE Blendzymeを、使用した。本研究では、コラゲナーゼ(4Wunsch ユニット/g)及びテルモリシン(1714カゼインユニット/g)を含むBlendzyme3もまた細胞を単離するためにヒアルロニダーゼとともに使用した。これら酵素を用いて単離した細胞は、例えば、ゼラチンコーティングされたプラスチック上の成長培養液中で培養した場合、数継代にわたりよく増殖した。
分娩後組織から細胞集団を単離するためにはC:D:Hの酵素の組み合わせの使用が好ましい。この酵素の組み合わせを使用して単離した細胞は、広く特徴付けられ、多くの望ましい特性を有している。LIBERASEで抽出した細胞及び別の酵素の組み合わせにより処理した細胞は増殖能を有する細胞を提供する。前記組織を最小限に取り扱い移動するのを手助けする細胞単離のための過程や方法を選択することは有益である。そのような方法は、例えば、ブレンダー、組織ホモジナイザ−、及び同等物などの機械的消化を含んでもよい。
S1.HO,Tony.W.; KOPEN,Gene、C;RIGHTER,William,F.;RUTKOWSKI、J.,Lynn;HERRING,W.,Joseph;RAGAGLIA,Vanessa;WAGNER,Joseph WO2003025149A2 CELL POPULATIONS WHICH CO−EXPRESS CD49C AND CD90、NEURONYX,INC。Application No.PCT/US02/029971,Filed20020920,A2Published20030327,A3Published20031218
要約
市販の細胞の産生物は、前記治療を必要とする患者に対して、治療的処置を提供するために十分な量で産生されなければならない。分娩後細胞はそのような目的のために培養中で増殖可能であった。培養中での分娩後細胞の成長は、間葉系幹細胞を含む別の細胞集団の成長と比較した。前記データは本明細書に開発したような分娩後細胞株が、例えば、前臨床的貯蔵のために、十分な細胞数を提供するために40倍加数以上増殖することができることを示した。さらに、これら分娩後由来細胞は低或いは高密度の播種からでも、よく増殖しうるものであった。この研究は、対照的に、間葉系幹細胞は増殖し、大量の細胞を獲得することはできなかった。
前記分娩後細胞の増殖能力を、別に単離した幹細胞の集団と比較した。細胞が増殖し老化する本技術はヘイフリックの限界(Hayflick L.老化の戦略 Gerontologist14(1):37−45,1974)として参照される。老化は、細胞分裂が完全に止まる時点、すなわち、前記細胞が増殖及び拡大する能力を失う時点として定義される。分娩後由来細胞は、それらは十分な細胞数へと容易に増殖することができるための治療用使用のために非常に適しているからである。
ゼラチンコーティングされたフラスコ
組織培養プラスチックフラスコは20ミリリットルの2%(w/v)ゼラチン(タイプB:225ブルーム、Sigma、ミズーリ州セントルイス)溶液を各T75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)に室温、20分でコーティングした。前記ゼラチン溶液を除去した後、10ミリリットルのリン酸緩衝食塩水(PBS)(Invitrogen、カールスバド、カリフォルニア州)を加え、その後吸引した。
成長増殖能の比較のために、以下の細胞集団、1)間葉系幹細胞(MSC;Cambrex、ウォーカースビル、MD)、2)脂肪由来細胞(US6555374B1;米国特許出願第US20040058412)、3)正常皮膚線維芽細胞(cc−2509ロット#9F0844;Cambrex、ウォーカースビル、MD)、4)臍帯由来細胞、及び5)胎盤由来細胞を利用した。この細胞は、まず、ゼラチンコーティングしたT75フラスコ上の成長培養液中に5000細胞/cm2で播種した。
10継代で貯蔵した細胞の増殖能も試験した。異なった条件設定を使用した。正常皮膚線維芽細胞(cc−2509ロット#9F0844;Cambrex、ウォーカースビル、MD)、臍帯由来細胞、及び胎盤由来細胞について検討した。これらの細胞集団は、先に10継代で貯蔵し、各継代で、5000細胞/cm2で培養した。細胞が10継代で解凍した後、前記細胞集団の細胞密度の効果を検討した。細胞を標準な条件の下で解凍し、トレパンブルー染色を用いて数を数えた。解凍した細胞はその後、成長培養液中に1000細胞/cm2で播種した。細胞は標準空気条件で37℃で増殖させた。成長培養液は週に2度取り替えて、細胞が85%のコンフルエンスに達したときに継代した。細胞は老化、すなわち、それ以上増殖できないまで、継代した。細胞は各継代において、トリプシン処理し、数を数えた。前記細胞収率、集団倍加数、倍加時間を測定した。継代あたりの総細胞収率は、前の継代に対する前記総収率に各継代に対する増加因子を掛けることにより決定した(すなわち、増加因子=最終細胞/最初の細胞)。
低細胞播種条件下で新鮮に単離した分娩後細胞培養物の増殖能は別の実験においてで検討した。臍及び胎盤細胞は本明細書に記載されているように単離した。細胞は上述のように1000細胞/cm2で播種し、老化まで継代した。細胞は標準空気条件下、37℃で増殖させた。成長培養液は週に2度取り替えた。細胞は約85%のコンフルエンスに達するように継代した。各継代において、細胞をトリプシン処理し、トレパンブルー染色により数を数えた。前記細胞収率、集団倍加数、及び倍加時間は各継代対して計算した。継代あたりの総細胞収率は、前の継代に対する前記総収率に各継代に対する増加因子を掛けることにより決定した(すなわち、増加因子=最終細胞/最初の細胞)。細胞は、ゼラチンコーティングした、およびゼラチンコーティングしていないフラスコ上で増殖させた。
クローニングは、胎盤組織からうまく得られた新生児細胞集団を増殖するために使用した。前記胎盤からの3つの異なった細胞集団を単離した後(本明細書に記載されるように)、これら細胞集団を標準成長条件下で増殖し、その後前記単離した細胞集団の同一性を明らかにする為に核型を決めた。これら細胞は男児を出産した母親から単離したので、分裂中期伸展を行うことにより、男女の染色体を区別することは非常に単純であった。これらの実験は、前記新生児の観点から単離した細胞が、主に新生児表現型に対して核型陽性であり、前記母体の観点から単離した細胞が、主に母体細胞に対して核型陽性であり、前記絨毛部位から単離した細胞は、新生児及び母体の表現型に対して核型陽性であることを示した。新生児及び母体の観点に由来する集団のサブクローニングは、クローン性集団が、新生児及び母体の両方の細胞で得られることを確実にするために、必要とされる。
低酸素細胞培養条件はある環境において細胞増殖を改善しうることが示されている(Csete,Marie;Doyle,John; Wold,Barbara J;McKay,Ron;Studer,Lorenz.中枢神経系前駆細胞の低酸素培養 US20040005704)。細胞培養条件を変えることにより、分娩後由来細胞の増殖が改善するかどうかを決定するために、臍帯由来細胞の培養物を低酸素条件中で増殖させた。細胞は、ゼラチンでコーティングフラスコ上に、成長培養液中5000細胞/cm2で播種した。初めは細胞を5継代まで標準空気条件下で培養し、この時点で低酸素(5%酸素)培養条件に転換した。
別の実験において、細胞は非コーティング、コラーゲンコーティング、フィブロネクチンコーティング、ラミニンコーティング、及びマトリジェルコーティングされたプレート上で増殖した。培養物は、これら異なった基質上でよく増殖することが示された。
分娩後細胞と、他の幹細胞及び非幹細胞の増殖能の比較
臍由来及び胎盤由来細胞の両方は40継代以上増殖し、60日で1E17細胞以上の細胞収率を生み出した。対照的に、MSCs及び線維芽細胞は、それぞれ、25日以内、および、60日以内に老化した。脂肪由来及び、大網細胞の両方が、ほぼ60日間増殖したが、それらは、それぞれ、4.5E12及び4.24E13の全細胞収率を生み出した。。従って、前記利用した実験条件下で5000細胞/cm2播種した場合、分娩後由来細胞は、前記同じ条件下で、前記別のタイプの細胞に比べかなり多く増殖した(表1)。
臍帯由来細胞、胎盤由来細胞、及び線維芽細胞は10継代以上増殖し、60日で1E11細胞以上の細胞収率を生み出した。これらの条件下で、前記線維芽細胞は、60日後に老化したが、前記臍由来及び胎盤由来細胞集団は、80日後に老化し、それぞれ50以上、及び40以上の集団倍加数に達した。
胎盤由来細胞は低密度(1000細胞/cm2)で、ゼラチンコーティング及び非コーティングしたプレート或いはフラスコ上で増殖した。このような条件下でこれら細胞の成長能は良いものであった。前記細胞は対数成長で増殖した。細胞増殖率は、胎盤由来細胞をゼラチンコーティングフラスコ上において成長培養液中5000細胞/cm2で播種した場合に観察されるものと類似していた。非コーティング或いはゼラチンコーティングされたフラスコ上での培養において、細胞増殖能に違いは観察されなかった。しかしながら、ゼラチンコーティングフラスコ上で細胞はより小さい表現型を現し、非コーティングされたフラスコ上でより大きな細胞表現型が観察された。
前記胎盤の前記新生児及び母体の観点から単離された胎盤由来細胞の細胞集団の増殖を研究した。新生児及び母体の観点に由来する集団は連続的に希釈し、96ウェルゼラチンコーティングプレート内において1細胞/ウェルで増殖するために、成長培養液中、ゼラチンコーティングプレート上に播種した。この最初のクローニングから増殖するクローンを同定し、トリプシン処理し、成長培養液中、12ウェルゼラチンコーティングプレート内に再び播種し、その後成長培養液中5000細胞/cm2でT25ゼラチンコーティングフラスコ上で継代した。その後、クローン性細胞集団が同一であることを確実にするためにサブクローニングを行った。サブクローニングの実験のために、細胞をトリプシン処理し、0.5細胞/ウェルで再び播種した。その後、よく増殖させた前記サブクローンは、5,000細胞/cm2でゼラチンコーティングT25フラスコにおいて増殖させた。細胞はT75フラスコ内で5000細胞/cm2で継代した。そのように誘導したクローンは新生児或いは母体の性質であることが核型により確認された。
細胞は低減酸素条件下において良く増殖したが、低酸素条件下の培養物は分娩後由来細胞に対する細胞増殖において顕著な効果を有しているようには思われなかった。このような結果は、低減酸素の効果に関してなされた任意の最終的結論が、最初の単離から低酸素において細胞成長する実験から得られるデータを含むべきであるという意味では、予備的なものである。標準的な空気条件は既に十分な細胞数の成長の成功を証明しており、低酸素培養は分娩後由来細胞の成長に耐えうるが必要なものではない。
約5000細胞/cm2の密度で、成長培養液中、ゼラチンコーティング或いは非コーティングされたフラスコ上、標準空気酸素下で単離させた分娩後由来細胞が成長する細胞増殖条件は、11継代で多数の細胞を産生するのに十分である。さらに、前記データは、前記細胞がより低密度培養条件(例えば、1000細胞/cm2)の使用で、容易に増殖できることを提案している。これらの条件を成長のために利用する場合、細胞増殖能における増加的改善は見られないが、低酸素条件下における分娩後由来細胞の増殖は細胞増殖を促進する。現在、標準空気条件下における分娩後由来細胞の培養は、細胞の大きな貯蔵を生み出すために好ましい。しかしながら、前記細胞条件を変える場合、分娩後由来細胞の増殖は同様に変化しうる。この方法は、このような細胞集団の増殖及び分化の能力を高めるために使用されうるものである。
分娩後由来細胞培養の増殖及びスケールアップを最適化するために、細胞増殖のための新しい方法、培養液条件、細胞接着と細胞密度のための細胞外基質を用いた更なる作業は有益であろう。しかしながら、これら全ての変化により、前記細胞能は、再び決定されなければならない。
1)Hayflick L.The Longevity of cultured human human cells.J Am Geriatr Soc.1974 Jan,22(1):1−12
2)Hayflick L.The strategy of senescence.Gerontologist.1974 Feb;14(1):37−45
3)特許US20040058412
4)特許US20040048372
5)(Csete,Marie;(Ann Arbor,MI);Doyle,John(South Pasadena,CA); Wold,Barbara J;(San Marino,CA);McKay,Ron(Bethesda,MD);Studer,Lorenz;(New York,NY).Low oxygen culturing of central nervous system progenitor cells.US20040005704)
要約
L−バリンイソ型ではなく、D−バリンを含む培養液は、培養中で線維芽細胞葉細胞の増殖を選択的に阻害すると報告されている。分娩後由来細胞がD−バリンを含む培養液中で成長できるかどうかを決定するために、胎盤及び臍帯由来細胞はD−バリンを含む培養液中で4週間増殖させた。前記細胞は増殖せず、最終的に死滅した。D−バリンを含む培養液は分娩後由来細胞の選択的な成長に適さない。L−バリンは分娩後由来細胞の増殖及び長期生存に必要である。
前記正常L−バリンイソ型の代わりにD−バリンを含む培養液が、培養中で線維芽様細胞の成長を選択的に阻害するために使用されることが報告されている。(Hongpaisan,2000:Sordilloら。1988)分娩後由来細胞がD−バリンを含む培養液中で成長できるかどうかは、以前に知られていなかった。
胎盤由来細胞(P3)、線維芽細胞(P9)、臍帯由来細胞(P5)はゼラチンコーティングされたT75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)に5×103細胞/cm2で播種した。24時間後、前記培養液を除去し、前記細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)(Gibco、カールスバド、カリフォルニア州)で洗浄し、残留培養液を除去した。前記培養液は、修正成長培養液(D−バリン(Gibcoからの特注)、15%透析胎児ウシ血清(Hyclone、ローガン、ユタ州)、0.001%ベータメルカプトエタノール(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)を含むDMEM)で置き換えた。
胎盤由来細胞、臍帯由来細胞、及び線維芽細胞は透析血清を含む成長培養液に播種した細胞と異なり、D−バリンを含む培養液中で増殖しなかった。線維芽細胞は、形態学的に変化し、大きさを増し、形状が変化した。全ての細胞は死滅し、結果的に4週後にフラスコ表面からはがれた。
分娩後由来細胞は細胞成長及び長期生存率を維持するためにL−バリンを必要とする。従って、L−バリンは、分娩後由来細胞のために前記成長培養液から除去するべきではない。
Hongpaisan J.(2000)Inhibition of contaminating fibroblasts by D−valine in culture of smooth muscle cells from human myometrium.Cell Biol Int.24:1−7
Sordillo LM,Oliver SP,Akers RM.(1988)Culture of bovine mammary epithelial cells in D−valine modified medium:selective removal of contaminating fibroblasts.Cell Biol Int Rep.12:355〜64.
細胞治療に使用される細胞株は、均一で、いかなるの細胞タイプも混入していないことが好ましい。細胞治療に使用される細胞は正常の染色体数(46)および構造を有するべきである。均一で、非分娩後由来組織起源を含まない分娩後胎盤及び臍帯細胞株を同定するために、細胞サンプルの核型を分析した。
新生男児の分娩組織からのPPDCを成長培養液で培養した。新生男児(X,Y)からの分娩後組織は、新生児細胞と母体由来細胞(X,X)を区別可能にするために選択した。細胞はT25フラスコ(Corning、コーニング、ニューヨーク)内で成長培養液中に、5000細胞/cm2で播種し、80%コンフルエンスに増殖した。細胞を含むT25フラスコはそのネックのところまで成長培養液で満たされた。サンプルは、臨床細胞遺伝学研究室へ宅配業者により配達した(研究室から研究室への推定輸送時間は1時間)。染色体分析は、ニューヨーク州、ニューアーク、ニュージャージー医科大学にあるヒト及び分子遺伝センターにおいて行った。細胞は、染色体がもっとも視覚化される分裂中期の間に分析した。計測した分裂中期中の20細胞のうち、5つは正常均一核数(2)のために分析された。2つの核型が観察される場合に、細胞サンプルは均一であるとして特徴付けた。2つ以上の核型が観察される場合に、細胞サンプルは、不均一であるとして特徴付けた。不均一な核数(4)が同定された場合、さらに分裂中期細胞を計測し分析した。
染色体分析のために送った全ての細胞サンプルは、遺伝学研究室のスタッフにより、正常型であるとして解釈された。分析した16の細胞株のうち3つは、不均一な表現型(XX及びXY)を示し、そのことは、新生児及び母体起源の両方の細胞の存在を示唆する(表4−1)。胎盤―N組織由来細胞は胎盤の前記新生児観点から単離した。0継代の時点で、この細胞株は均一なXYを現した。しかしながら、9継代の時点で、前記細胞株は、不均一(XX/XY)を示し、このことは、以前は検出不可能であった母体起源の細胞の存在を示す。
臨床細胞遺伝学研究室よって解釈されたように、染色体分析によって核型が正常と思われる胎盤及び臍帯由来PPDCsを同定した。均一核型を決定したように、核型分析によって母細胞を含まない細胞株も同定した。
要約
蛍光モノクローナル抗体で標識した培養細胞株のフローサイトメトリーによる細胞表面タンパク質発現或いは、"マーカー"の特徴は、細胞株の識別の測定を可能にする。胎盤及び臍由来分娩後細胞は、フローサイトメトリーにより、CD10、CD13、CD31、CD34、CD44、CD45、CD73、CD90、CD117、CD141、PDGFr−アルファ、HLA−A、B、C、及びHLA−DR、DP、DQの細胞表面マーカーの発現により特徴付けた。胎盤及び臍由来のいずれの分娩後細胞も、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、HLA−A、B、Cを陽性に発現し、CD31、CD34、CD44、CD45、CD73、CD90、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQを陰性に発現した。この発現パターンは、単離において使用した、細胞ドナー、継代、培養容器表面コーティング、及び消化酵素などの変数を超えて、一貫していた。この発現パターンは、前記胎盤の母体観点、新生児観点、及び絨網領域から単離された細胞においても一貫していた。
フローサイトメトリーによる細胞表面タンパク質或いは"マーカー"の特徴は細胞株の識別を測定するために使用されうる。前記発現の一貫性は、多数のドナーから、及び異なった工程及び培養条件に暴露した細胞において測定できる。前記胎盤及び臍から単離した分娩後細胞株は、(フローサイトメトリーにより)特徴付けられ、これらの細胞株の同定のための分析結果が提供された。
培養液
細胞は成長培養液中で培養した。
細胞はコンフルエンスになるまで、プラズマ処理したT75、T150、及びT225組織培養フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)中で培養した。前記フラスコの成長表面は、2%(w/v)ゼラチン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を20分間、室温で培養することによりゼラチンでコーティングした。
フラスコに接着した細胞は、リン酸緩衝食塩水(PBS)(Gibco、カールスバド、ミズーリ州)で洗浄し、トリプシン/EDTA(Gibco、カールスバド、ミズーリ州)ではがした。細胞を収穫し、遠心分離し、3%(v/v)FBSを含むPBSで1×107/ミリリットルとなるように再懸濁した。前記製造者の規格に従い、目的の細胞表面マーカーに対する抗体(以下を参照)を100マイクロリットルの細胞懸濁に加え、この混合物を前記暗室で30分間、4℃で培養した。培養後、細胞をPBSで洗浄し、結合していない抗体を除去するために遠心分離した。細胞は500マイクロリットルのPBSに再懸濁し、フローサイトメトリーにより分析した。
フローサイトメトリー分析は、FACSカリバーインストルメント(Becton Dickinson、カリフォルニア州、サンホセ)によって行った。
細胞表面マーカーに対して以下の抗体を使用した。
胎盤細胞は8継代のときに臍帯細胞と比較した。
胎盤と臍は8、15、20継代において分析した。
ドナー間での違いを比較するために、異なったドナーからの胎盤細胞をお互いに比較し、異なったドナーからの臍をお互いに比較した。
ゼラチンコーティングフラスコ上で培養した胎盤を、非コーティングフラスコ上で培養した胎盤と比較した。ゼラチンコーティングフラスコ上で培養した臍は、非コーティングフラスコ上で培養した臍と比較した。
細胞の単離及び準備のために使用した4つの処理を比較した。1)コラゲナーゼ、2)コラゲナーゼ/ディスパーゼ、3)コラゲナーゼ/ヒアルロニダーゼ、及び4)コラゲナーゼ/ヒアルロニダーゼ/ディスパーゼ、により処理した胎盤から単離した細胞を比較した。
胎盤組織の母体観点から単離した細胞は、胎盤組織の絨毛領域から単離した細胞と、新生児胎児の観点から単離した細胞とを比較した。
胎盤対臍の比較
フローサイトメトリーにより分析した胎盤及び臍帯由来細胞は、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cの陽性発現を示し、それらはIgG対照に対して上昇した蛍光値を示した。これら細胞は、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの検出可能発現は陰性であり、それらは前記IgG対照に相当する蛍光値を示された。陽性曲線の蛍光値における変化を計算した。前記陽性曲線の中間値(すなわちCD13)及び範囲(すなわちCD90)はいくつかの変化を示したが、前記曲線は正常に見え、均一な集団を確認した。両曲線は、個別に、前記IgG対照以上の値を示した。
フローサイトメトリーにより分析した8、15、20継代の分娩後由来細胞は全て、IgG対照に対して蛍光値の上昇により反映されたように、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cの発現は陽性であった。前記細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有する、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。前記陽性曲線の蛍光検出値における変化を計算した。前記陽性曲線の範囲(すなわちCD10)は変化したが、前記曲線は正常であり、均一な集団を確認し、各曲線は、個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーにより分析した8、15、20継代の臍帯由来細胞は全て、IgG対象に対して蛍光値の上昇を示し、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cを発現した。これらの細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有する、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。前記陽性曲線の蛍光検出値における変化は予想された範囲内であった。前記陽性曲線の中間値(すなわちCD13)は変化したが、すべての曲線は個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーにより分析した別々のドナーから単離した胎盤由来細胞はそれぞれ、IgG対象に対してな蛍光値の上昇とともに、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cを発現した。前記細胞は、IgG対照と一致した蛍光値により示されるように、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。前記陽性曲線の蛍光検出値における変化は予測された範囲であった。前記陽性曲線の範囲(すなわちCD44)は変化したが、前記曲線は正常であり、均一な集団を確認し、両曲線は、個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーにより分析した別々のドナーから単離した臍帯由来細胞のそれぞれは、IgG対象に対する相対的な蛍光値の上昇において反映するように、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cの陽性発現を示した。これらの細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有していたので、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。前記陽性曲線の蛍光検出値における変化を計算した。前記陽性曲線の中間値(すなわちCD10)は変化したが、両曲線は個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーで分析したゼラチンコーティング或いは非コーティングフラスコ上で増殖した胎盤由来細胞はすべて、IgG対照に対する相対的な蛍光値の上昇において反映するように、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cの陽性発現を示した。これらの細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有していたので、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。
フローサイトメトリーにより分析した様々な消化酵素を使用して単離した胎盤由来細胞は全て、IgG対照に対する相対的な蛍光値の上昇により示されるように、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cを発現した。これらの細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有していたので、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。前記CD13中間蛍光値における変化が見られた。コラゲナーゼ処理細胞のCD13中間蛍光値は別のCD13曲線より低かったが、前記コラゲナーゼ処理曲線は正常であり、均一な集団を確認し、それは、個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーにより分析した前記胎盤の前記母体、絨毛及び新生児の層から単離した細胞は、それぞれIgG対照に対する相対的な蛍光値の上昇により示されるように、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、及びHLA−A、B、Cを発現した。これらの細胞は、IgG対照と一致した蛍光値を有していたので、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、及びHLA−DR、DP、DQの発現は陰性であった。陽性曲線の蛍光検出値における変化が見られた。前記陽性曲線の中間値及び範囲(すなわちCD10、CD70)は変化したが、曲線は正常であり、均一な集団を確認し、全ての曲線は個別に前記IgG対照よりも大きい値を示した。
フローサイトメトリーによる胎盤及び臍由来分娩後由来細胞の分析はこれら細胞株の同定を確立した。胎盤及び臍由来分娩後由来細胞は、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、HLA−A、B、Cに対して陽性であり、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、HLA−DR、DP、DQに対して陰性であった。この同定は、前記ドナー、継代、培養容器表面コーティング、消化酵素、及び胎盤層を含様々な変数間において一貫していた。個別の蛍光値ヒストグラムの中間値及び範囲においてある変化が観察されたが、全ての試験された条件下で、全ての陽性曲線は、正常で、IgG対照よりも大きい蛍光値を発現した。従って、前記細胞は均一な集団を含み、前記マーカーの陽性発現を有したことが確認された。
オリゴヌクレオチド配列は、臍及び胎盤由来細胞と、線維芽細胞、ヒト間葉系幹細胞、及びヒト骨髄由来の別細胞株との遺伝子発現特性を比較するために使用した。この分析は前記分娩後由来細胞の特徴を提供し、これら細胞に特異的な分子マーカーを同定した。
細胞の単離と培養
分娩後組織由来細胞
ヒト臍帯および胎盤はNational Disease Research Interchange(NDRI、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)より、患者の同意が得られた正常満期妊娠者から獲得した。実施例1に記載されているように、前記組織を受け取り、細胞を単離した。細胞はゼラチンコーティング組織培養プラスチックフラスコ上で成長培養液内で培養した。前記培養は37℃、5%二酸化炭素で培養した。
ヒト皮膚線維芽細胞は、Cambrex社(ウォーカースビル、MD;ロット番号9F0844)及びATCC CRL−1501(CCD39SK)より購入した。両細胞株は、10%胎児ウシ血清(Hyclone)及びペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDMEM/F12培養液(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバド)中で培養した。前記細胞は標準組織処理プラスチック上で増殖させた。
ヒト腸骨稜骨髄はNDRIから患者の同意を得て受け取った。前記骨髄は、Hoら(WO03/025149)により概要が述べられた前記方法に従って、処理した。前記骨髄は、1骨髄に対して20溶解緩衝液の比率で緩衝液(155ミリモル濃度のNH4Cl、10ミリモル濃度のKHCO3、及び0.1ミリモル濃度のEDTA、pH7.2)と混合した。前記細胞懸濁液はボルテックスし、外気温で2分間培養し、10分間、500xgで遠心分離した。前記上清を捨て、前記細胞ペレットを、10%(v/v)胎児ウシ血清及び4ミリモル濃度のグルタミンを補充した最小必須培養液アルファ(Invitrogen)で再懸濁した。前記細胞を再び遠心分離し、前記細胞ペレットを新鮮培養液で再懸濁した。前記生存単核細胞はトレパンブルー排除(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を使用して、計測した。前記単核細胞は組織培養プラスチックフラスコ内に5×104細胞/cm2で播種した。前記細胞は37℃、5%二酸化炭素、及び標準空気酸素或いは5%酸素で培養した。細胞は培養液の交換をせずに5日間培養した。培養5日後に培養液及び非接着性細胞を除去した。前記接着生細胞は培養内で維持した。
活動的に成長している細胞の培養は細胞スクレーパーを用いて、冷えたPBS内で前記フラスコから除去した。前記細胞は5分間300xgで遠心分離した。前記上清は除去され、前記細胞は、新鮮PBSで再懸濁され、再び、遠心された。前記上清を除去し、前記細胞ペレットを直ちに凍結し、−80℃で保存した。細胞mRNAを抽出し、cDNAに転写した。その後cDNAはcRNAへと転写し、ビオチン標識した。前記ビオチン標識されたcRNAをアフィメトリックスGENECHIP HG−U133Aオリゴヌクレオチドアレイ(アフィメトリックス社、サンタクララ、カリフォルニア州)にハイブリダイズした。前記ハイブリダイゼイション及びデータの回収は、前記製造者の規格に従って行った。データ分析はマイクロアレイの有意解析(SAM)1.21版コンピュータソフトウェア(Tusher,V.G et al.,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:5166〜5121)を使用して行った。
14の異なった細胞の集団を本研究で分析した。継代情報、培養基質、培養液に沿った前記細胞は表6−1に載せた。
本研究は、臍帯及び胎盤に由来する分娩後細胞の分子的特徴を提供するために行った。この分析は、3つの異なる臍帯及び3つの異なる胎盤に由来する細胞を含んだ。本研究は、2つの異なる線維芽細胞株、3つの間葉系幹細胞株、及び3つの腸骨稜骨髄細胞株も含んだ。これらの細胞により発現したmRNAは22,000遺伝子に対してオリゴヌクレオチドプローブを含むGENECHIPオリゴヌクレオチド配列上で分析した。
要約
ヒト胎盤及びヒト臍帯に由来する細胞を調べるために、アフィメトリックスジーンチップ(GENECHIP)を使用して、それらの遺伝子発現プロフィールを別の起源に由来する細胞の遺伝子プロフィールと比較した。この技術を通して、分娩後細胞において高度に発現した6つの遺伝子を同定した:酸化型LDL受容体1、インターロイキン8、レニン、レチキュロン、ケモカイン受容体リガンド3(CXCリガンド3)、及び顆粒球走化性タンパク質2(G−CP−2)。これら遺伝子のうち4つ(酸化型LDL受容体1、レニン、レチキュロン、及びインターロイキン8、)は分娩後細胞において、mRNAレベルで異なって調節されていた。IL−8は前記タンパク質レベルでも異なって調節されていた。
前記ヒト胎盤及び前記ヒト臍帯に由来する細胞における類似性及び差異は、(アフィメトリックスジーンチップ(GENECHIP)を使用して)それらの遺伝子発現プロフィールを別の起源に由来する細胞ものと比較することにより評価した。6つの「有意な」遺伝子を同定した:酸化型LDL受容体1、インターロイキン8、レニン、レチキュロン、ケモカイン受容体リガンド3(CXCリガンド3)、及び顆粒球走化性タンパク質2(GCP−2)。これら「有意」な遺伝子は、分娩後由来細胞において、比較的高いレベルで発現した。
細胞
胎盤由来細胞(核型分析によって同定した場合に優位に単離された新生児のものを含む3つの単離物)、臍帯由来細胞(4つの単離物)、及び正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF;新生児及び成人)は成長培養液中、ゼラチンコーティングT75フラスコ内で増殖させた。間葉系幹細胞(MSCs)は間葉系幹細胞成長培養液ブレット(Bullet)キット(MSCGM、Combrex、Walkerville、メリーランド州)中で増殖させた。
胎盤及び臍帯に由来する分娩後細胞及び新生児包皮に由来する線維芽細胞は成長培養液中、ゼラチンコーティングT75内で培養した。細胞を11継代において液体窒素中凍結した。細胞を解凍し、15ml遠心チューブに移した。150xg、5分間の遠心分離後、前記上清を捨てた。この細胞を4ml培養液に再懸濁し、数を数えられた。この細胞は、15ml成長培養液を含む75cm2のフラスコ内で、1フラスコあたり375,000細胞で24時間、増殖させた。前記培養液は、8時間、血清欠乏培養液に変えた。血清欠乏培養液は、前記培養の最後に集めて、14,000xgで5分間遠心分離した。(そして、−20℃で貯蔵した)。
前記細胞により、血清欠乏培養液中に分泌されたIL−8の量をELISAアッセイ(R&D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)を用いて分析した。全てのアッセイは、前記製造者により提供された使用説明書に従って試験した。
RNAはコンフルエンスな分娩後由来細胞及び線維芽細胞から抽出するか、IL−8の発現のためには、上記のように処理した細胞から抽出した。細胞は、使用製造者の説明書(RNeasy ミニキット、Qiagen、バレンシア、カリフォルニア州)に従って、ベータ−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含む350マイクロリットルのRLT緩衝液に溶解した。RNAは製造者の使用説明書(RNeasy ミニキット、Qiagen、バレンシア、カリフォルニア州)に従って抽出し、DNase処理(2.7U/サンプル)にさらした。RNAは50マイクロリットルのDEPC処理水によって溶出し、−80℃で貯蔵した。
RNAはヒト胎盤及び臍帯からも抽出した。組織(30mg)はベータメルカプトエタノールを含む700マイクロリットルのRLT緩衝液に懸濁した。サンプルは機械的にホモジナイズし、さらに前記RNA抽出物は製造者の使用説明書に従って進めた。RNAは50マイクロリットルのDEPC処理水に抽出し、−80℃で貯蔵した。RNAはタクマン(TaqMan(登録商標))逆転写試薬(Applied Biosystems,Foster City,CA)とともに、ランダムヘキサマー(random hexamer)を使用して、25℃で10分間、37℃で60分間、95℃で、10分間逆転写した。サンプルは−20℃で貯蔵した。
PCRは、Assays−on−Demand(商標)遺伝子発現産物を使用して、cDNAサンプル上で行い、酸化型LDL受容体(Hs00234028)、レニン(Hs00166915)、レチキュロン(Hs00382515)、CXCリガンド3(Hs00171061)、GCP−2(Hs00605742)、IL−8(Hs00174103)、及びGAPDH(Applied Biosystems,Foster City,CA)は、ABI Prism7000SDSソフトウェア(Applied Biosystems,Foster City,CA)を有する7000の配列検出システムを使用して、製造者の使用説明書(Applied Biosystems,Foster City,CA)に従って、cDNAとTaqMan Universal PCRマスターミックスと混合した。熱サイクル条件は、まず、50℃で2分間、95℃で10分間であり、続いて、95℃で15秒間及び60℃で1分間の40サイクルであった。PCRデータは、製造者の使用説明書(ABI Prism7700Sequence Detection Systemに対するApplied Biosystemsの使用者掲示板#2)に従って分析した。
古典的PCRはリアルタイムPCRからの結果を確認するために、ABI Prism7700(Perkin Elmer Applied Biosystems,Boton,Massachusetts,USA)を使用して行った。PCRは、2マイクロリットルのcDNA溶液、1×AmpliTag GoldユニバーサルミックスPCR反応緩衝液(Applied Biosystems,Foster City,CA)を使用して行い、最初の変性は94℃で5分であった。増幅は各プライマーセットに最適化した。IL−8,CXCリガンド3、及びレチキュロンに対して(94℃で15秒、55℃で15秒、及び72℃で℃秒を30サイクル);レチンに対して(94℃15秒、55℃15秒、及び72℃30秒、38サイクル)、レニン対して(94℃15秒、53℃15秒、72℃30秒、38サイクル)、酸化型LDL受容体及びGAPDHに対して(94℃15秒、55℃15秒、及び72℃30秒、33サイクル)であった。増幅に使用されたプライマーは表7−1に記載した。前記最終PCR反応のプライマー濃度は、0.5μMのGAPDHを除いては、1μMであった。GAPDHプライマーは、製造者のTaqMan(登録商標)プローブを前記最終PCR反応に添加しなかったことを除いては、リアルタイムPCRと同じであった。サンプルは2%アガロースゲル上で流し、エチジウムブロマイド(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で染色した。画像は、焦点距離ポラロイドTMカメラ(VWR International,South Plainfield、NJ)を使用した667Universal Twinpackフィルム(VWR International,South Plainfield、NJ)を使用して獲得した。
分娩後細胞は、冷却4%パラフォルムアルデヒド(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を用いて10分間、室温で固定した。、それぞれ0継代(P1)(単離直後)及び11継代(P11)(胎盤由来細胞の2つの単離物、臍帯由来の細胞の2つの単離物)の臍由来及び胎盤由来細胞、及び線維芽細胞(継代11)のそれぞれの単離物を使用した。免疫細胞化学は以下のエピトープに対する抗体を使用して行った:ビメンチン(1:500、Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、デスミン(ウサギに対して産生−Sigma1:150、或いはマウスに対して産生−Chemicon、テメクラ、カリフォルニア州、1:300、)、アルファ平滑筋アクチン(SMA,1:400、Sigma)、サイトケラチン18(CK18,1:400、Sigma)Willebrand Factor(vWF,1:200、Sigma)、及びCD34(ヒトCD34クラスIII、1:100、DAKOCytomation,カーピンテリア,カリフォルニア州)。さらに、以下のマーカーを11継代の分娩後細胞上で試験した:抗ヒトGROアルファ−PE(1:100、Becton Dickinson、フランクリンレイク、ニュージャージー州)、抗ヒトGCP−2(1:100、Santa Cruz Biotech、サンタクルス、カリフォルニア州)、抗ヒト酸化型LDL受容体1(ox−LDL R1、1:100、Santa Cruz Biotech)、及び抗ヒトNOGA−A(1:100、Santa Cruz Biotech)。
フラスコに接着性の細胞は、リン酸緩衝食塩水(PBS)(Gibco、カリフォルニア州カールスバド)で洗浄し、トリプシン/EDTA(Gibco、カリフォルニア州カールスバド)で剥がした。細胞を収穫し、遠心分離し、3%(v/v)FBSを含むPBS1ミリリットルあたり1×107細胞となるように再懸濁した。100マイクロリットルの分割量で各コニカルチューブに分注した。細胞内抗原のために染色した細胞は、Perm/Wash緩衝液(BD Pharmingen、サンディエゴ、カリフォルニア州)に浸透可能であった。製造者の規格のように抗体を分割物に加え、前記細胞を暗室中、30分間室温で培養した。培養後、細胞をPBSで洗浄し、過剰な抗体を除去するために遠心分離した。2次抗体を必要とする細胞は、3%FBS100マイクロリットル中に再懸濁した。製造者の規格どおりに2次抗体を加え、前記細胞を暗室中、30℃で4分間培養した。培養後、細胞は0.5マイクロリットルのPBSで再懸濁し、フローサイトメトリーにより分析した。以下の抗体を使用した:酸化型LDL受容体1(sc−5813、SantaCruz,Biotech)、GROa(555042、BD Pharmingen,Bedford,MA)、マウスIgG1カッパ(P−4685及びM5284、Sigma)、ロバ抗ヤギIgG(sc−3743,SantaCruz,Biotech)。
フローサイトメトリー分析はFACScalibur(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホセ)を用いて行った。
ヒト胎盤に由来する細胞、成人及び新生児線維芽細胞、及び間葉系幹細胞(MSCs)からのcDNA上で行われた、選択された「有意な」遺伝子のためのリアルタイムPCRの結果によると、酸化型LDL受容体及びレニンの両方は、他の細胞と比較して、胎盤由来細胞において、高いレベルで発現していた。リアルタイムPCRから得られた前記データは前記ΔΔCT方法により分析し、対数尺度で表した。レチキュロン及び酸化型LDL受容体発現のレベルは他の細胞と比較して、臍帯由来細胞において高かった。CXCリガンド3及びGCP−2の前記発現レベルにおいて分娩後細胞と対照間の有意な差はなかった。リアルタイムPCRの前記結果は、従来のPCRにより確認した。PCR産物の配列はこれらの観察結果をさらに立証した。CXCリガンド3の発現レベルに有意な差がないことが、表7−1に記載した従来のPCR CXCリガンド3プライマーを用いた分娩後細胞とコントロールの間で見出された。
これまで、マイクロアレイ及びPCR(リアルタイム及び従来型の両方)間による計測した遺伝子発現レベルの一致は、4つの遺伝子、すなわち、酸化型LDL受容体1、レニン、レチキュロン、及びIL−8において、確立してきた。これら遺伝子の前記発現は、分娩後細胞においてmRNAレベルで異なって調節されており、IL−8も、タンパク質レベルで異なって調節されていた。酸化型LDL受容体の存在は、前記胎盤に由来する細胞におけるFACS分析により、前記タンパク質レベルで検出されなかった。GCP−2及びCXCリガンド3の異なった発現は、mRNAレベルで確認されなかったが、前記胎盤由来細胞におけるFACS分析により前記タンパク質レベルで、GCP−2は検出された。これらデータとマイクロアレイ実験から得られたデータの間の相違は、前記方法の感受性の違いによるものかもしれない。
ヒト分娩後組織、すなわち、臍帯及び胎盤内で見出される細胞の前記表現型は免疫組織化学により分析した。
組織の準備
ヒト臍帯及び胎盤組織は、回収され、4%(w/v)パラフォルムアルデヒドにより4℃で、一晩、液浸固定された。免疫組織化学は、次のエピトープ(表8−1を参照)に対する抗体を使用して行われた。すなわち、ビメンチン(1:500、Sigma、ミズーリ州セントルイス)、デスミン(1:150、ラビットに対して産生、Sigma、或いは1:300、マウスに対して産生、Chemicon、カリフォルニア州テメクラ)、アルファ平滑筋アクチン(SMA,1:400、Sigma)、サイトケラチン18(CK18,1:400、Sigma)フォンビルブランドファクター(vWF,1:200、Sigma)及びCD34(ヒトCD34クラスIII、1:100、DAKOCytomatin,カリフォルニア州カーピンテリア、)である。さらに、次のマーカーが試験された。すなわち、抗ヒトGROアルファ−PE(1:100、Becton Dickinson、ニュージャージー州フランクリンレイク)、抗ヒトGCP−2(1:100、サンタクルスバイオテック社、カリフォルニア州サンタクルス)、抗ヒト酸化型LDL受容体1(ox−LDL R1、1:100、サンタクルスバイオテック社)、及び抗ヒトNOGO−A(1:100、サンタクルスバイオテック社)である。固定された検体は、メスで調えられ、OCT包埋組成物(ティシューテクOCT,サクラ、カリフォルニア州トランス)の中で、エタノールを含むドライアイス浴上に置かれた。凍結されたブロックは、それから、標準クライオスタット(ライカマイクロシステムズ社)を使用して、切片にされ(10umの厚さ)染色のためにガラススライド上に乗せられた。
免疫組織化学は以前の研究(例えば、Messinaら(2003)Exper.Neurol.184:816−829)に類似して行われた。組織セクションは、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄され、PBS,4%(v/v)ヤギ血清(Chemicon、カリフォルニア州テメクラ)及び、0.3%(v/v)Triton(TritonX−100,Sigma)を含むタンパク質ブロッキング溶液に1時間曝され、細胞内抗原にアクセスした。前記関係のあるエピトープが前記細胞表面に局在している場合(CD34,ox−LDL R1)、Tritonは、エピトープの消失を防ぐために、全ての方法の段階で省略された。さらに、前記一次抗体がヤギに対して産生されている場合(GCP−2,ox−LDL R1,NOGO−A)、3%(v/v)ロバ血清がヤギ血清の代わりに、前記方法を通して使用された。一次抗体はブロッキング溶液に希釈され、それから、4時間、室温で、前記セクションに処理された。一次抗体は除去され、培養はPBSで洗浄され、ヤギ抗マウスIgG−テキサスレッド(1:250、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)及び/或いは、ヤギ抗ラビットIgG−アレクサ488(1:250、Molecular Probes)或いは、ロバ抗ヤギIgG―FITC(1:150、サンタクルスバイオテック)とともにブロックを含む2次抗体溶液(1時間、室温)で処理された。培養は洗浄され、10μMのDAPI(Molecular Probes)は細胞核を視覚化するために10分間処理された。
臍帯特徴化
ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、及びCD34マーカーは、臍帯血中に発見された細胞のサブセットの中に発現していた。特に、vWF及びCD34の発現は前記臍帯の中に含まれる血管に限定されていた。CD34陽性細胞は、最も内側の層(内腔側)上にあった。ビメンチンの発現は、前記帯の前記基質及び血管を通して見られた。SMAは、前記動脈及び静脈の前記基質及び外壁に限定されており、前記血管自体には含まれていなかった。CK18及びデスミンは、前記血管のみに観察され、デスミンは前記真ん中及び外側の層に限定していた。
ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、及びCD34は、すべて、前記胎盤及び領域特異的に観察された。
臍帯或いは胎盤組織内に、これらのマーカーは観察されなかった。
ビメンチン、デスミン、アルファ平滑筋アクチン、サイトケラチン18、フォンウィルブランド因子、及びCD34はヒト臍帯及び胎盤内の細胞に発現する。
PPDCsから由来する胎盤及び臍帯からの選択的栄養因子の分泌が測定された。血管原性活性(すなわち、肝細胞成長因子(HGF)(Rosenら(1997)Ciba Found.Symp.212:215〜26)、単球走化タンパク質1(MCP−1)(Salcedoら(2000)Blood.96;34−40)、インターロイキン8(IL−8)(Liら(2003)J.Immunol.170:3369〜76)、角化細胞成長因子(KGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、(Hughesら(2004)Ann.Thorac.Surg.77:812−8)組織マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤1(TIMP1)アンジオポイエチン2(ANG2)、血小板由来成長因子(PDGF−bb)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン結合上皮細胞成長因子(HB−EGF)、間質由来因子1アルファ(SDF−1アルファ))、及び、神経栄養性/神経保護性活性(脳由来神経栄養因子(BDNF)(Chengら(2003)Dev.Biol.258;319−33)、インターロイキン6(IL−6)、顆粒球走化タンパク質−2(GCP−2)、腫瘍壊死因子ベータ2(TGFbeta2))或いはケモカイン活性(マクロファージ炎症タンパク質1アルファ(MIP1a)、マクロファージ炎症タンパク質1ベータ(MIP1b)、単球化学遊走物質−1(MCP−1)、Rantes(活性化が制御された、発現され分泌されている正常T細胞)、I309,胸腺及び活性調節ケモカイン(TARC)、エオタキシン(Eotaxin),マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、IL−8)を有する因子が分泌された。
細胞培養
胎盤及び臍帯から由来するPPDCs及びヒト新生児包皮から由来するヒト線維芽細胞はゼラチンコーティングT75フラスコ上で成長培養液内で培養された。細胞は継代11で冷凍凍結され、液体窒素に貯蔵された。前記細胞を解凍後、成長培養液が加えられ、15ミリリットル遠心チューブに移され、150xgで5分間遠心された。前記上清は捨てられた。前記細胞ペレットは、4ミリリットルの成長培養液で再懸濁され、細胞は数えられた。細胞は、15ミリリットルの成長培養液を含むフラスコ内で、375000細胞/75cm2で播種し、24時間培養された。前記培養液は、無血清培地(DEME−低糖(Gibco)、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))に8時間、変えられた。条件無血清培地は、14000xg、5分間の遠心により回収され、−20℃で貯蔵された。各フラスコ内の前記細胞数を推定するため、細胞はリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄され、2ミリリットルのトリプシン/EDTA(Gibco)を使用して、はがされた。トリプシン活性は、8ミリリットルの成長培養液を加えることにより阻害された。細胞は、150xgで、5分間遠心された。上清は除去され、細胞は1ミリリットルの成長培養液内で再懸濁された。細胞数は血球計数板を使用して推定された。
細胞は37℃、5%CO2及び空気中酸素内で増殖させた。胎盤由来―PPDCs(101503)は5%酸素或いはベータメルカプトエタノール(BME)内でも増殖させた。各細胞サンプルにより産生された、MCP−1,IL−6,VEGF,SDF−1アルファ、GCP−2,IL−8,及びTGFベータ2の前記量が、ELISAアッセイ(R&D Systems、メネソタ州ミネアポリス)により測定された。全てのアッセイは、前記製造者の説明書に従って行われた。表される値は、pg/ml/百万細胞(n=2、sem)である。
ケモカイン(MIP1a、MIP1b、MCP−1、Rantes、I309,TARC,エオタキシン(Eotaxin)、MDC,IL−8)、BDNF、及び血管原性因子(HGF、KGF、bFGF、VEGF、TIMP1、ANG2、PDGF−bb、TPO、HG−EGF)はサーチライトプロテオームアレイ(ピアースバイオテクノロジー社)を使用して測定された。前記プロテオームアレイは、各ウェル、2から16のタンパク質の量的測定のための多発性サンドウィッチELISAである。前記アレイは、96ウェルプレートの各ウェルの中に、4−16の異なったキャプチャー抗体の、2x2、3x3、或いは4x4パターンをスポットすることにより産生される。サンドウィッチELISA方法の次に、前記プレート全体は、前記プレートの各ウェル内の各スポットで産生される化学蛍光信号を捕らえるために画像化される。各スポットで産生される信号の前記量は、前記標準或いはサンプルにおける目標タンパク質の前記量と相関する。
ELISAアッセイ
MCP−1及びIL−6は胎盤及び臍帯由来PPDCs及び皮膚線維芽細胞により分泌された(表9−1)。SDG−1アルファは、5%酸素で培養された胎盤由来PPDCs、及び線維芽細胞により分泌された。GCP−2及びIL−8はBME或いは5%酸素の存在下で培養された臍帯由来PPDCs及び胎盤由来PPDCsにより分泌された。GCP−2はヒト線維芽細胞によっても分泌された。TGFベータ2はELISAアッセイによって、検出不能であった。
TIMP1,TPO,KGF,HGF,FGF,HBEGF,BDNF,MIP1b、MCP1、Rantes、I309,TARC,MDC,及びIL−8は臍帯由来PPDCsから分泌された(表9−2及び9−3)。TIMP1,TPO,KGF,HGF,HBEGF,BDNF,MIP1a、MCP−1,Rantes、TARC,エオタキシン(Eotaxin)、及びIL−8は胎盤由来PPDCsから分泌された(表9−2及び9−3)。Ang2,VEGF,或いはPDGF−bbは検出されなかった。
臍帯及び胎盤由来細胞は多くの栄養因子を分泌した。HGF,bFGF,MCP−1,及びIL−8などのこれら栄養因子のいくつか、血管新生において重要な役割を果たす。BDNFおよびIL−6のような別の栄養因子は神経再生において重要な役割を果たす。
分娩後由来細胞は、これらの細胞が、生体内(in vivo)での移植を引き出す前記免疫学的反応を予測するために、試験管内(in vitro)での、それらの免疫学的特徴を見積もられた。分娩後細胞は、HLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、CD80、CD86、およびB7−H2の発現のためにフローサイトメトリーによりアッセイされた。3つのタンパク質は抗原提示細胞(APC)により発現され、未処理T細胞の直接刺激に必要とされた(Abbas&Lichtman、細胞及び分子免疫学、5版、(2003)Sauders,フィラデルフィア、p171)。前記細胞株はHLA−G(Abbas&Lichtman、細胞及び分子免疫学、5版、(2003)Sauders,フィラデルフィア、p171)、CD178(Coumansら、(1999)Journal of Immunological Methods 224、185〜196)、及びPD−L2(Abbas&Lichtman、細胞及び分子免疫学、5版、(2003)Sauders、フィラデルフィア、p171;Brownら(2003)The Journal of Immunology 170,1257〜1266)の前記発現のため、フローサイトメトリーにより分析された。胎盤組織に属する細胞による3つのタンパク質の前記発現は、子宮の胎盤組織の前記免疫を免除された状態を成立すると考えられる。どの程度、分娩後胎盤及び臍帯由来細胞株が生体内(in vivo)で免疫反応を引き起こすかを予測するために、前記細胞株は、一方通行混合リンパ球反応(MLR)で試験された。
細胞培養
細胞は2%ゼラチン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)によりコーティングされたT75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)内でコンフルエンスになるまで成長培養液中で培養された。
細胞は、リン酸緩衝食塩水(PBS)(Gibco、カリフォルニア州カールスバド)で洗浄され、トリプシン/EDTA(Gibco、カリフォルニア州カールスバド)によりはがされた。細胞は回収され、遠心され、3%(v/v)FBSを含むPBSで、1x107細胞/ミリリットルの細胞数で再懸濁された。抗体(表10−1)は製造者の規格のように、100マイクロリットルの細胞懸濁液に加えられ、4℃で30分、室温で、培養された。培養後、細胞はPBSで洗浄され、結合していない抗体を除去するために遠心された。細胞は500マイクロリットルのPBSで再懸濁され、FACSCalibur instrument(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホセ)を使用して、フローサイトメトリーにより分析された。
細胞株Aとして標識された継代10の臍帯由来PPDCs及び、細胞株Bと標識された継代11の胎盤由来PPDCsの冷凍保存されたバイアルはドライアイス上で、CTBR(カナダ国ケベック州、セネビル)に送られ、CTBR SOP番号CAC−031を使用して、混合リンパ球反応が行われた。末梢血単核細胞(PBMCs)は男性及び女性のボランティアドナーから集められた。刺激者(ドナー)同種PBMC,自己PBMC、及び分娩後細胞株は、マイトマイシンCで処理された。自己及びマイトマイシンで処理された刺激細胞は反応(レシピエント)PBMCに加えられ、4日間培養された。培養後、[3H]チミジンが各サンプルに加えられ、18時間培養された。前記細胞を回収した後、放射標識されたDNAは抽出され、[3H]−チミジンの取り込みはシンチレーターカウンターを使用して測定された。
混合リンパ球反応―胎盤
7人のボランティア血液ドナーはスクリーンされ、別の5人の血液ドナーとの混合リンパ球反応において、急激な増殖反応を示すような一人の同種ドナーが、同定された。このドナーは前記同種陽性コントロールドナーとして選択された。前記残りの6人の血液ドナーはレシピエントとして選択された。前記同種陽性コントロール及び胎盤細胞株は、マイトマイシンCで処理され、前記6人の同種受給者と混合リンパ球反応内で培養された。反応は、1プレートにつき、3受給者ををのせて、2つの細胞培養プレートを使用して、三つ組みで行われた。(表10−2)前記平均刺激インデックスは、1.3(プレート2)から3(プレート1)の範囲で、前記同種ドナー陽性コントロールは、46.25(プレート2)から279(プレート1)の範囲であった(表10−3)。
6人のボランティア血液ドナーはスクリーンされ、別の6人の血液ドナーとの混合リンパ球反応において、急激な増殖反応を示すような一人の同種ドナーが、同定された。このドナーは前記同種陽性コントロールドナーとして選択された。前記残りの5人の血液ドナーはレシピエントとして選択された。前記同種陽性コントロール及び胎盤細胞株は、マイトマイシンCで処理され、前記5人の同種受給者と混合リンパ球反応内で培養された。反応は、1プレートにつき、3受給者ををのせて、2つの細胞培養プレートを使用して、三つ組みで行われた。(表10−4)前記平均刺激インデックスは、6.5(プレート1)から9(プレート2)の範囲で、前記同種ドナー陽性コントロールは、42.75(プレート1)から70(プレート2)の範囲であった(表10−5)。
フローサイトメトリーにより分析された胎盤細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールと一致した蛍光値により、認識されるように、HLA−DR、DP,DQ,CD80,CD86及び、B7−H2の陰性の発言を示し、胎盤細胞株は、CD4陽性T細胞を直接刺激するのに必要な、前記細胞表面分子を欠くことを示す。
フローサイトメトリーにより分析された胎盤細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールに比較して、前記上昇した蛍光値により認識されたように、PD−L2の陽性発現を示し、前記IgGコントロールと一致した蛍光値により、認識されるように、CD178及びHLA−Gの陰性の発現を示す。
フローサイトメトリーにより分析された臍帯細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールと一致した蛍光値により、認識されるように、HLA−DR、DP,DQ,CD80,CD86及び、B7−H2の陰性の発言を示し、臍帯細胞株は、CD4陽性T細胞を直接刺激するのに必要な、前記細胞表面分子を欠くことを示す。
フローサイトメトリーにより分析された臍帯細胞のヒストグラムは、前記IgGコントロールに比較して、前記上昇した蛍光値により認識されたように、PD−L2の陽性発現を示し、前記IgGコントロールと一致した蛍光値により、認識されるように、CD178及びHLA−Gの陰性の発現を示す。
胎盤細胞株と行われた前記リンパ球混合反応において、前記平均刺激インデックスは1.3〜3の範囲であり、前記同種陽性コントロールのそれは、46.25〜279の範囲であった。臍帯細胞株と行われた前記リンパ球混合反応において、前記平均刺激インデックスは6.5〜9の範囲であり、前記同種陽性コントロールのそれは、42.75〜70の範囲であった。胎盤及び臍帯細胞株は、フローサイトメトリーにより測定されたように、前記刺激因子、HLA−DR,HLA−DP,HLA−DQ,CD80,CD86及びB7−H2、の発現は陰性であった。胎盤及び臍帯細胞株は、フローサイトメトリーにより測定されたように、免疫調節タンパク質であるHLA−G及びCD178の発現は陰性であった。同種ドナーPBMCsは、HLA−DR、DP、DQ、CD80,CD86及びB7−H2を発現する抗原提示細胞を含み、従って、未処置T細胞の前記刺激を可能とする。未処置T細胞の前記直接刺激に必要な、胎盤及び臍帯由来細胞上の抗原提示細胞表面マーカーの前記欠如、及びPD−L2、免疫調節タンパク質の存在は、同種コントロールに比較して、MLR内でのこれら細胞により表される低い刺激インデックスの原因かもしれない。
細胞治療は、細胞が作動部位を標的とすることができる特定の適応に、系統的に注入される。注入された細胞は、致死的となるような血栓症を引き起こさないことが重要である。組織因子である、膜結合凝血源糖タンパクは生体内(in vivo)での前記優位な凝結経路である、外因性凝血経路の作動因子である。組織因子は、例えば、前記原始的血管壁の形成(Brodskyら(2002)Exp.Nephrol.10:299〜306)におけるような、塞栓性血管形成において重要な役割も果たす。PPDCsが凝血を開始する能力があるかどうかを決定するために、臍帯及び胎盤由来PPDCsは組織因子の発現及び血漿凝血を開始する能力が評価された。
ヒト組織因子
ヒト組織因子(Organon,Tekailca Corporation,ノースカロライナ州Durham)であるSIMPLASTINは、20ミリリットルの希釈された水と再構成された。前記原液は、8本のチューブに連続的に希釈された(1:2)。正常ヒト血漿(George King Bio−Medical、カンザス州オーバーランド)は水槽で37℃で解凍され、その後、使用前に氷上で貯蔵された。100マイクロリットルのリン酸緩衝食塩水(PBS)、10マイクロリットルに希釈されたSIMPLASTIN(ブランクウェル除いて)、30マイクロリットルの0.1M塩化カルシウム、及び100マイクロリットルの正常ヒト血漿は96ウェルプレートの各ウェルに加えられた。前記プレートは、即座に、温度制御マイクロプレートリーダーに置かれ、吸光度は405ナノメートルで、40秒の間隔で、30分間測定された。
J−82細胞(ATCC、メリーランド州)は10%ウシ胎児血清(FBS;Hyclone、ユタ州ローガン)、1ミリモル濃度のピルビン酸ナトリウム(Sigma Chemical、ミズーリ州セントルイス)、2ミリモル濃度のLグルタミン(Mediatech、バージニア州Herndon)、1x不必須アミノ酸(Mediatech、バージニア州Herndon)を含むIscove’s修飾したDulbecco培地(IMDM;Gibco、カリフォルニア州カールスバド)内で増殖させた。70%コンフルエンスになったとき、細胞は、100,000、50,000、25,000細胞/ウェルで、96ウェルプレートのウェルに移された。胎盤及び臍帯から由来する分娩後由来細胞は、ゼラチンコーティングされたT75フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)内で、成長培養液内で培養された。継代5の胎盤由来細胞及び、継代5及び18の臍帯由来細胞は50,000細胞/ウェルでウェルに移された。培養液は150xg、5分間の遠心の後に、各ウェルから除去された。細胞は、カルシウム及びマグネシウムを含まないPBSで懸濁された。抗組織因子抗体で培養された細胞は、20マイクログラム/ミリリットルのCNTO859(Centocor、ペンシルベニア州Malvern)で30分間培養された。塩化カルシウム(30マイクロリットル)は各ウェルに加えられた。前記プレートは、即座に、温度制御マイクロプレートリーダーに置かれ、吸光度は405ナノメートルで、40秒の間隔で、30分間測定された。
細胞はPBSで洗浄され、トリプシン/EDTA(Gibco、カリフォルニア州カールスバド)で前記フラスコからはがされた。細胞は回収され、遠心され、3%(v/v)FBSを含むPBSで1x107細胞/ミリリットルとなる細胞密度で再懸濁された。前記製造者の説明書にあるように、抗体は、100マイクロリットルの細部懸濁液に加えられ、前記細胞は4℃で30分間、暗室で培養された。細胞は、100マイクロリットルの3%FBSで再懸濁され、前記製造者の規格のように、2次抗体が加えられた。細胞は4℃で30分間、暗室で培養された。培養後、細胞は、PBSで洗浄され、遠心されて、結合していない2次抗体が除去された。洗浄された細胞は、500マイクロリットルのPBSで再懸濁され、フローサイトメトリーで分析された。
フローサイトメトリー分析は、FACSCalibur instrument(Becton Dickinson、カリフォルニア州サンホセ)を使用して行われた。
フローサイトメトリー分析は、胎盤及び臍帯由来分娩後細胞のいずれも、組織因子を発現することを明らかにした。血漿凝固アッセイは、組織因子が活性であることを示した。胎盤及び臍帯由来細胞のいずれも、前記半最高吸光度時間(T1/2 to max;表11−1)により示されるように、凝血率は上昇した。凝血は、初期(P5)及び後期(P18)のいずれにおいても観察された。前記T1/2 to max(半最高吸光度時間)は、J82細胞の前記数と逆相関である。臍帯細胞のCNTO 859(組織因子への抗体)のプレインキュベーションが、前記凝血反応を阻害したことによって、組織因子が凝血の原因であることを示した。
胎盤及び臍帯由来PPDCsは組織因子を発現した。抗体を組織に付加することにより、組織因子は阻害された。組織因子は、不活性の高次構造の細胞上で、通常見られるが、機械的或いは化学的ストレス(例えば、LPS)により活性化される。(Sakariassenら(2001)Thromb.Res.104:149−74;Engstadら(2002)Int.Immunopharmacol.2:1585−97)。従って、PPDCsの前記準備の過程中、ストレスを最小化することにより、組織因子の活性化を防ぐことができる。前記血栓形成活性に加えて、組織因子は、血管原性活性と関連する。従って、組織因子活性は、臍帯或いは胎盤由来PPDCsが組織内に移植されるとき、有益であるが、PPDCsが静脈内に注入されるとき、阻害されるべきである。
虚血性心疾患及び先天性心不全などの心疾患の進行を遅らせ、及び/或いは治癒する治療の十分な必要性がある。不整脈を起こすことなく、心筋細胞に分化し、前記患者の心筋に完全に取り込まれる細胞が強く望まれている。5−アザシチジンで処理されたマウス間葉系幹細胞は、心筋細胞のマーカーを発現していることが示されている。(Fukudaら(2002)C.R.Biol.325:1027−38)。同様のことは、成人幹細胞では示されていない。付加的因子が幹細胞の分化のために使用されてきており、付加的因子は、低酸素(Storch(1990)Biochin.Biophys.Acta 1055:126〜9)、レチノイン酸(Wobusら(1997)J.Mol.CellCardiol.29:1525〜39)、DMSO(Xuら(2002)Circ.Res.91:501〜8)、及び塩化ヘレリスリン(国際PCT公報番号第WO03/025149号)を含み、PKCが前記細胞質から形質膜へと移動するのに影響を与え、PKC活性の阻害剤である。本研究において、PPDCs(継代10)は5−アザシチジン単独、或いはDMSO若しくは塩化ヘレリスリンとの併用で処理され、心筋細胞のマーカーがリアルタイムPCRにより測定された。
細胞
冷凍保存された臍帯由来細胞(継代10)及び胎盤由来細胞(継代24)はゼラチンコーティングされたフラスコ内で、成長培養液中で増殖させた。細胞は、96ウェルプレート内に成長培養液中で24時間、5x104細胞/ウェルに播種された。前記培養液は、0,3,10、及び30μMの5−アザシチジン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)単独或いは、5μMの塩化ヘレリスリン(Sigma)、1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma)或いはMEM−アルファ中(Sigma)の1μMレチノイン酸(Sigma)、インスリン、トランスフェリン、及びセレニウム(ITS,Sigma)、及び10%(v/v)ウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシンに変えられ、細胞は37℃、5%(v/v)酸素で、48時間或いは72時間で培養された。培養液の後、MEM−アルファ、インスリン、トランスフェリン、セレニウム、10%(v/v)ウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシンに変えられ、37℃、5%(v/v)酸素で14日間培養された。
細胞は、前記製造者説明書(RNeasy 96キット、Qiagen、バレンシア、カリフォルニア州)に従って、β−メルカプトエタノール(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含む150マイクロリットルのRLT緩衝液で溶解され、−80℃で貯蔵された。細胞溶解物は解凍され、前記製造者説明書(RNeasy 96キット、Qiagen、バレンシア、カリフォルニア州)に従って、RNAは、2.7U/サンプルのDNase処理(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で抽出された。RNAはDEPC処理された50マイクロリットルの水に溶出され、−80℃で貯蔵された。RNAは前記タクマン(TaqMan(登録商標))逆転者試薬(アプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州フォスター)とともに、ランダム六量体を使用して、25℃で10分間、37℃で60分間、および95℃で10分間、逆転写された。サンプルは−20℃で貯蔵された。
PCRは、Assays−on−Demand(商標)遺伝子発現産物を使用して、cDNAサンプル上で実行され、心臓ミオシン(Hs00165276ml)、骨格ミオシン(Hs00428600)、GATA4(Hs00171403ml)、及びGAPDH(アプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州フォスター)は、ABIプリズム7000SDSソフトウェア(アプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州フォスター)とともに、7000のシークエンス検出システムを使用して、前記製造者(Assays−on−Demand(商標))での説明書に従って、cDNAとTaqManユニバーサルPCDマスターミックスとが混合された。熱サークル条件は、最初に、50℃2分、95℃10分で、続いて、95℃15分で、95℃15秒及び、60℃、1分を40サイクルであった。心臓及び骨格筋からのcDNA(Ambion Austin TX)はコントロールとして使用された。
心筋からのRNAの分析は、心臓ミオシン及びGATA4の発現を示した。骨格筋RNA分析は、骨格ミオシン及び心臓ミオシンの発現は示したが、GATA4の発現は示さなかった。因子と共に72時間処理され、更に14日間増殖た胎盤由来細胞(継代24)はGATA4を発現したが、骨格ミオシン或いは心臓ミオシンは発現しなかった。48時間、因子で処理され、さらに14日間培養された臍帯由来細胞(継代12)はGATA4の低レベルの発現を示したが、骨格ミオシン或いは心臓ミオシンは発現しなかった。分析された胎盤及び臍帯細胞の付加的サンプルは前記試験された条件の下で、GATA4の発現を示した。
処理されていない胎盤及び臍帯由来細胞は、恒常的に、GATA4、心筋細胞、セルトリ細胞、及び肝細胞での核転写因子を発現する。
心不全の動物モデルは、我々の疾患の病態生理学の理解を深め、先天性心疾患(CHD)のための新治療の発展に寄与してきた。冠動脈閉塞、或いは前記心臓組織に供給する血管の遮断は、ネズミにおいて、ヒトにおける急性心筋梗塞の病態生理に非常に類似し、CHFのための薬理学的介入の研究に、成功のうちに使用されてきた。心臓病変へのヒト細胞の移植は、CHFのための潜在的な実行可能な治療上の処置である。
チャールズリバーウォーセスター(マサチューセッツ州)試験施設は、国際研究動物保護評価及び認定団体(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,International:AAALAC)により、認定されており、米国農務省により実験動物において研究を実行できるように登録されている。全ての試験条件は、動物保護法(9CFR)お呼びその改正案に順守している。前記プロトコルは、研究開始前に、前記国際動物保護及使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee:IACUC)により、規則に準拠して前記試験設備で検査され認可された。
ステンレス鉄製冠状心臓基質(Harvard Apparatus、マサチューセッチ州Holliston)により薄切りにされた固定された組織は、4つの、2ミリメートルの厚さの連続組織セクションを産生した。セクションは、決まった方法を使用して処理され、パラフィンに包埋された。マイクロトームにより、5マイクロンのセクションが得られ、製造者の方法を使用して、結合組織のためにMasson’sトリクローム染色された(Poly Scientific、ニューヨーク州Bay Share)。電子顕微鏡写真は取り込まれ、フェイズ3イメージングシステム(ペンシルベニア州グレンミルズ)により開発された画像分析法を使用して、分析された。トリクローム染色セクションの顕微鏡写真は、前記心室及び自由壁の全体部及び前記鑑別染色の前記部位を電子的に決定するために、色計測的に分析された。
氷の上に置かれたとき、前記基剤に5時間以上置かれた細胞の最初の生存力に消失はなかった。細胞は、前記梗塞巣に、1〜3の針入部で、針の進行方向を様々に変化させて注入された。
本研究の前記結果は、前記分娩後由来細胞が、ラットにおいて、外科的に誘導される心筋梗塞の損傷を減少するという利点があることを示唆している。前記基質処置された動物は、分画短縮により測定されたように、0日目と比較して、28日目で、心機能における有意な低下を示し、一方で前記胎盤及び臍帯由来細胞に処置された動物は、最小の変化を示したが、2動物しか本研究を生き残れなかった。梗塞サイズの評価は、28日目に、前記基質コントロールと比較して、前記分娩後由来細胞に処置された動物における前記梗塞サイズの中程度だが、統計学的に有意ではない減少があることを示唆した。総合すれば、これらデータは、心筋梗塞からの損傷を減少させることにおいて、前記分娩後由来細胞の効果を立証する。
前記分娩後臍帯から由来する細胞は再生治療のために有用である。生体分解性材料とともに、SCIDマウスに移植される分娩後由来細胞により産生される前記組織が、評価された。前記評価された材料は、Vicryl不織、35/65 PCL/PGA発泡体、及びRAD16自己集合性ペプチドハイドロジェルであった。
細胞培養
臍帯由来細胞は、ゼラチンコーティングされたフラスコ内で成長培養液中で培養された。
百万の生細胞は、15ミリリットル成長培養液中で、直径5mm、2.25mmの太さのVicryl不織骨格(64.33mg/cc;ロット番号#3547−47−1)或いは直径5mm、35/65PCL/PGA発泡体(ロット番号#3415−53)上に播種された。細胞は、前記骨格を覆うために成長培養液をより加える2時間前に、接着させた。細胞のない骨格も培養液中で培養された。
1.Vicryl不織+1x106臍帯由来細胞
2.35/65PCL/PGA発泡体+1x106臍帯由来細胞
3.RAD16自己集合性ペプチド+1x106臍帯由来細胞
4.5/65PCL/PGA発泡体
5.Vicryl不織
本研究で利用された前記動物は、前記動物保護法の現在の規則に従って、扱われ、維持された。上記一般法律の順守は、前記動物保護規則(9CFR)に忠実であること及び、実験動物の保護と使用のための指導書(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)第7版に公表されている現在の基準に従うことにより達成された。
4皮膚切開、それぞれ約1.0cmの長さ、が前記マウスの背側に作られた。2頭蓋部位は、背側側胸部を超えて横断し、前記肩甲骨の触手可能な下端まで約5mm尾側で、一つは前記脊柱の左側、一つはその右側に設けられた。別の2つは、尾側腰仙レベルの臀筋部位を横断して、触手可能な腸骨稜へ約5mm尾側に、一方を他方の真ん中に設けた。移植は、無作為にこれら部位に置かれた。前記皮膚は、下にある結合組織から分けられ、小さなポケットを作り、前記移植は前記切開創へ約1cm尾側に置かれた(或いはRAD16を注入された)。前記適切な試験材料は、前記皮下の空間に移植された。前記皮膚切開創は金属クリップで閉じられた。
マウスは、本研究のコースを通して、64°F〜79°Fの温度の範囲で、30%〜70%の相対湿度で、マイクロアイソレーターの中で個別に飼育され、12時間は光、12時間は暗いサイクルで適切に維持された。前記温度及び相対湿度は、一定の範囲で、可能な最大程度までで維持された。食事は、放射性Pico Mouse Chow5088(Purina社、コロラド州)及び水が自由に与えられた。
移植された切除された皮膚は、10%中性緩衝ホルマリン(Richard−Allan、ミシガン州Kalamazoo)で固定された。組織の上にあって、近接するサンプルは、中心を二分され、パラフィン化され、包埋され、決まった方法を使用して、表面を切られた。5マイクロンの組織セクションはマイクロトームにより得られ、決まった方法を使用して、ヘマトキシリン及びエオジン(PolyScientific、ニューヨーク州Bay Shore)で染色された。
30日後、SCIDマウスに皮下に移植された発泡体内で、組織の成長は最小であった。対照的に、臍帯由来細胞とともに移植された発泡体で満たされた拡張した組織があった。
本研究の目的は、免疫欠損マウス内で、骨格の中で、ヒト臍帯から由来する細胞により形成された組織のタイプを決定することである。合成吸収性の不織/発泡体状のディスク(5.0mm直径、1.0mm厚さ)或いは自己集合性ペプチドハイドロゲルはヒト臍帯由来細胞とともに播種され、SCIDマウスの背側脊椎部位に、皮下に、両側に移植された。本研究は、分娩後由来細胞が生体分解性の骨格において、良質の組織形成を劇的に増加することを示す。
血管新生或いは新血管の形成は、新しい組織の成長のために必要である。血管新生の誘導は、多くの病態生理学的条件において、重要な治療の目標である。本研究は、前記分娩後細胞のin vitroアッセイにおける血管新生の活性能を同定することを目的とされた。本研究は、内皮細胞を、基底膜抽出物でコーティングされた培養プレート上に播種し(Nicosia及びOttinetti(1990)In Vitro Cell Dev.Biol 16(2):119〜28)、よく確立された方法に従った。血管新生因子とともに細胞外基質上に内皮細胞を処理することは、前記細胞が、毛細血管に類似したネットワークを形成することを刺激する。本研究は、培養ウェルインサート上に播種された前記分娩後細胞を有する共培養システムを利用する。前記透過性インサートは、前記内皮と前記分娩後培養液間の培養組成物の能動的交換を可能にする。
細胞培養
分娩後組織由来細胞。ヒト臍帯及び胎盤は、上述したように(例1)、受け取られ、単離された。細胞は、ゼラチンコーティングされた培養プラスチックフラスコ上で成長培養液内で培養された。前記培養は、37℃、5%CO2で培養された。実験に使用された細胞は、約継代4〜12であった。
HUVECは、Cambrex(メリーランド州ウォーカースビル)から得られた。細胞は、EBM或いはEGMいずれかで、内皮細胞培養液(Cambrex)内で分けられた培養で増殖させた。細胞は、標準組織培養プラスチック上で、37℃、5%CO2で成長された。前記アッセイで使用された細胞は約継代4〜10であった。
HCAECはCambrex社(メリーランド州ウォーカースビル)から購入された。前記細胞は前記EBM或いはEGM培地製剤のいずれかにおいて分けられた培養液中で維持された。細胞は標準組織培養プラスチック上で、37℃、5%CO2で成長された。実験に使用された細胞は、約継代4〜8であった。
培養プレートは、製造者の規格に従って、Matrigel(商標)でコーティングされた。つまり、Matrigel(商標)(BD Discovery Labware、マサチューセッツ州Bedford)は4℃で解凍され、約250ミリリットルに分注され、冷却された24ウェル培養プレート(Corning)の各ウェルに均等に分配された。前記プレートは、それから、前記材料が硬くなるように、37℃で30分間培養された。活発に成長している内皮細胞培養は、トリプシン処理され、数えられた。細胞は、遠心、再懸濁、及び前記上清を吸引することにより2%FBSを含む成長培養液で2度洗浄された。細胞は前記コーティングされたウェル上に、2%FBSを含む約0.5ミリリットルの成長培養液内に、20000細胞/ウェルで播種された。細胞は、その後、細胞が定着するように約30分間培養された。
胎盤由来細胞或いは臍帯由来細胞を含む共培養システムにおいて、HUVECは、細胞ネットワークを形成する。HUVEC細胞は、hMSC及び、10ナノモル濃度のbFGFを含む共培養実験において限定された細胞ネットワークを形成する。いかなる処置も施されないHUVEC細胞は、ネットワーク形成をほとんど或いはまったく示さなかった。これらの結果は、前記分娩後細胞が前記HUVECを刺激する血管新生因子を放出することを示唆する。
分娩後細胞は、in vitroMatrigel(商標)アッセイにおいて、ネットワークを形成するために、ヒト臍静脈及び冠動脈内皮細胞の両方を刺激することができる。この効果は、このアッセイシステムにおける既知の血管新生因子を有するものに類似し、前記分娩後細胞は、in vivoで血管新生を刺激するために有益であることを示唆する。
本明細書に提供された前記詳細な記載及び記述された例と一致して、本発明の臍帯由来細胞の例は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC、バージニア州Manassas)とともに、2004年6月10日に委託され、ATCCアクセッション番号が次のように割り当てられた。(1)細胞株名UMB 022803(P7)はアクセッション番号PTA−6067、(2)細胞株名UMB 022803(P17)はアクセッション番号PTA−6068である。
Claims (33)
- 心臓疾患又は循環器系疾患の治療のために使用される治療用細胞組成物であって、この組成物は、実質的に均一な細胞集団を有し、この集団は、実質的に血液を含まないヒト臍帯組織から単離される、単離された臍帯組織の細胞を有し、この集団は、培養において自己複製および増殖することができ、他の表現型の細胞に分化する能力を有し、少なくとも40回の倍加能力を有し、且つ以下の、
(a)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cのそれぞれを発現し、
(b)CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、又はHLA−DR、DP、DQのいずれも発現せず、且つ
(c)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞と比較して、インターロイキン−8;レチキュロン(reticulon)1;及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3の発現が増加している、
という特徴を有するものである、治療用細胞組成物。 - 請求項1記載の組成物において、前記単離された臍帯組織の細胞集団は、さらに、以下の、
(a)MCP−1、MIP1ベータ、IL6、IL8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、RANTES、及びTIMP1の各因子を分泌し、且つ
(b)SDF−1アルファ、TGF−ベータ2、ANG2、PDGFbb、MIP1a、及びVEGFのいずれの因子も分泌しない、
という特徴の1若しくはそれ以上を有するものである、組成物。 - 請求項1記載の治療用組成物において、前記臍帯組織の細胞集団は、メタロプロテアーゼ活性、ムコ多糖類加水分解酵素活性、及び中性プロテアーゼ活性を有する1若しくはそれ以上の酵素活性の存在下で単離されるものである、治療用組成物。
- 請求項3記載の治療用組成物において、前記臍帯組織の細胞は、コラゲナーゼ及びディスパーゼの存在下において単離されるものである、治療用組成物。
- 請求項4記載の治療用組成物において、前記臍帯組織の細胞集団は、ヒアルロニダーゼの存在下において単離されるものである、治療用組成物。
- 請求項1記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、継代において正常の核型を維持するものである、治療用組成物。
- 請求項1記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、増殖培養液中で培養された際、心原性、血管原性、血液血管性、或いは血管性経路へと自発的に分化しないものである、治療用組成物。
- 請求項1記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、心原性、血管原性、血液血管性、或いは血管性経路に沿って幹細胞分化を刺激する1若しくはそれ以上の因子の存在下で培養されるものである、治療用組成物。
- 請求項8記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、少なくとも1つの脱メチル化因子、BMP、FGF、TAK、GATA、Csx、NK、MEF2、ET−1及びWnt因子ファミリーのメンバー、ヘッジホッグ、Csx/Nkx−2.5、及び抗Wnt因子の存在下において培養されるものである、治療用組成物。
- 請求項9記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、少なくとも、DNAメチルトランスフェラーゼの阻害剤或いはヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、或いはリプレッサー複合体の阻害剤を含む脱メチル化因子の存在下において培養されるものである、治療用組成物。
- 請求項9記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、少なくとも、5−アザシチジン、5−アザ−2’−デオキシシチジン、DMSO,塩化ヘレリスリン、レチノイン酸及びその塩類、2−アミノ−4−(エチルチオ)酪酸、プロカインアミド、及びプロカインの少なくとも1つを含む脱メチル化因子の存在下において培養されるものである、治療用組成物。
- 請求項1記載の治療用組成物において、前記細胞集団は、マトリックス−細胞複合体を形成するためにマトリックス上に播種されるものである、治療用組成物。
- 請求項12記載の治療用組成物において、前記マトリックスは足場である、治療用組成物。
- 請求項13記載の治療用組成物において、前記足場は生体吸収性である、治療用組成物。
- 心臓疾患又は循環器系疾患を有する患者の治療において使用するための治療用細胞組成物であって、この組成物は、薬学的に許容可能な担体と、実質的に均一な細胞集団とを有し、この集団は、実質的に血液を含まないヒト臍帯組織から単離される、単離された臍帯組織の細胞を有し、この集団は、培養において自己複製および増殖することができ、他の表現型の細胞に分化する能力を有し、少なくとも40回の倍加能力を有し、且つ以下の、
(a)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−アルファ、PD−L2、及びHLA−A、B、Cのそれぞれを発現し、
(b)CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、又はHLA−DR、DP、DQのいずれも発現せず、且つ
(c)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞と比較して、インターロイキン−8;レチキュロン(reticulon)1;及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3の発現が増加している、
という特徴を有するものである、治療用細胞組成物。 - 請求項15記載の治療用細胞組成物において、前記疾患は、心筋症である、治療用細胞組成物。
- 請求項16記載の治療用細胞組成物において、前記心筋症は、特発性である、治療用細胞組成物。
- 請求項17記載の治療用細胞組成物において、前記心筋症は、虚血性心筋症、或いは非虚血性心筋症である、治療用細胞組成物。
- 請求項18記載の治療用細胞組成物において、前記心筋症は、拡張性心筋症、肥大性心筋症、及び拘束性心筋症から選択される非虚血性心筋症である、治療用細胞組成物。
- 請求項15記載の治療用細胞組成物において、前記細胞は、心原性、血管原性、血液血管性、或いは血管性経路に沿って誘導されるものである、治療用細胞組成物。
- 請求項20記載の治療用細胞組成物において、この組成物は、in vitroで誘導される細胞を有するものである、治療用細胞組成物。
- 請求項20記載の治療用細胞組成物であって、この組成物は、in vivo(ヒトを除く)で誘導された細胞を有するものである、治療用細胞組成物。
- 請求項15記載の治療用細胞組成物において、この組成物は、心臓に存在する成人幹細胞を、分裂する或いは分化する若しくはその両方を行うように刺激する細胞を有するものである、治療用細胞組成物。
- 請求項15記載の治療用細胞組成物において、前記細胞集団は、マトリックス−細胞複合体として提供されるものである、治療用細胞組成物。
- 請求項24記載の治療用細胞組成物において、前記マトリックスは足場である、治療用細胞組成物。
- 請求項25記載の治療用細胞組成物において、前記足場は生体吸収性である、治療用細胞組成物。
- 請求項20記載の治療用細胞組成物において、前記単離された臍帯組織の細胞集団は、さらに、以下の、
(a)5%〜20%の酸素の存在下で増殖する能力を有し、且つ
(b)繊維芽細胞、間葉系幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞と比較して、ケモカイン受容体(C−X−Cモチーフ)リガンド1、顆粒球走化性タンパク質2(GCP−2)、及び腫瘍壊死因子アルファ誘導性タンパク質3の発現が増加している、
という特徴を有するものである、治療用細胞組成物。 - 請求項1〜15記載の治療用細胞組成物において、前記実質的に均一な細胞集団は、他の哺乳類細胞と同時培養されるものであり、少なくとも1つの他の哺乳類細胞は、心筋芽細胞、血管芽細胞、或いはヘマンジオブラストであり、或いは心筋芽細胞、血管芽細胞、或いはヘマンジオブラストへと導く経路に沿って分化を誘導するものである、治療用細胞組成物。
- 請求項15記載の治療用細胞組成物において、前記細胞集団は、さらに、以下の、
(a)MCP−1、MIP1ベータ、IL6、IL8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、RANTES、及びTIMP1の各因子を分泌し、且つ
(b)SDF−1アルファ、TGF−ベータ2、ANG2、PDGFbb、MIP1a、及びVEGFのいずれの因子も分泌しない、
という特徴を有するものである、治療用細胞組成物。 - 請求項15〜29記載のいずれかの治療用細胞組成物において、この治療用細胞組成物は、注射用に製剤化されるものである、治療用細胞組成物。
- 請求項15〜29記載のいずれかの治療用細胞組成物において、この治療用細胞組成物は、さらに、
1若しくはそれ以上の抗血栓形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、及び抗アポトーシス剤を有するものである、治療用細胞組成物。 - 請求項15〜29記載のいずれかの治療用細胞組成物において、前記使用は、さらに、心機能における改善を、患者において評価することを含むものである、治療用細胞組成物。
- 請求項32記載の治療用細胞組成物において、前記改善は、胸部心拍出量(CO)、心係数(CI)、肺動脈楔入圧(PAWP)および心係数(CI)、左室系短縮率(%FS)、駆出分画(EF)、左室駆出分画(LVEF)、左室拡張末期径(LVEDD)、左室末期収縮経(LVESD)、収縮力(例えば、dP/dt)、血圧−容積ループ(pressure−volume loop)、心機能の測定値における改善、さらには心房或いは心室機能の上昇、拍出効率の上昇、拍出効率の損失率の減少、血行動態機能の損失の減少、及び心筋症に関連する合併症の減少を含むものである、治療用細胞組成物。
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