JP2011519616A - 組織工学による血管 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/049067号の非仮出願である。
本発明は、血管疾患の治療用の組織工学による血管に関する。特に、本発明は、損傷を受けた又は病的な生体血管を修復する又は置換するために、足場、及び細胞、細胞シート、細胞溶解物、細切組織のうち1つ以上、及びバイオリアクタープロセスから調製された組織工学による血管を提供する。
PDOの静電紡糸管
1)高濃度(140mg/mL)から
140mg/mLのポリ(p−ジオキサノン)(PDO)(Ethicon Inc.,Somerville,NJ)の溶液を、1,1,1,3,3,3−ヘキサフロロ−2−プロパノール(HFP,TCI America Inc.,Portland,OR)の溶媒で作製した。確実にPDOがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を箱(暗室環境)に入れて、攪拌プレート上で一晩放置した。次に、4mLのポリマー溶液を、プラスチック注射器(5mL)(Beckton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)に取り込んで、8mL/時の速度で分注するように、注射器ポンプ(KD Scientific Model 100,Hollison,MA)に取り付けた。高電圧電源(Spellman CZE1000R,Spellman High Voltage Electronics Corporation,Hauppauge、NY)を使用して、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に、+25kVの電圧を印加した。針先から20.3cm(8インチ)離して配置され、〜400rpmの速度で回転する5mm直径の円筒形の接地したマンドレル上で、溶液を静電紡糸して、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。マンドレルの長さに沿って均一の被覆度を確実にするために、18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。静電紡糸直後に、マンドレル及び足場を、エタノール浴に素早く浸漬させて、足場をマンドレルから注意深くスライドさせて外した。次に、管(内径5mm、厚さ〜500マイクロメートル、長さ10cm)を、30分間ドラフトチャンバに入れ、任意の残余のエタノールを蒸発させた。
100mg/mLのPDOの溶液は、ポリマーをHFPの溶媒に入れて、確実にPDOがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を暗所で、攪拌プレート上で一晩放置することで作製した。次に、所望量のポリマー溶液を、プラスチック製のBeckton Dickinson注射器に取り込んで、10mL/時の速度で分注するように、注射器ポンプに取り付けた。2つの高電圧電源を使用した。1つの高電圧電源は、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に、+20kVの電圧を印加するために使用され、もう1つの高電圧電源は、接地したマンドレル(直径2mm又は5mm)の後方15.2cm(6インチ)に配置された直径12.7cm(5インチ)の平たい金属製対象物に−8kVを供給する。接地したマンドレルを、針先から20.3cm(8インチ)離して〜400rpmの速度で回転させて配置し、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。管状の作製物用に、静電紡糸直後に、マンドレル及び足場をエタノール浴に素早く浸漬させ、管をマンドレルからスライドさせて外し易くした。次に、管を30分間ドラフトチャンバに入れ、任意の残余のエタノールを蒸発させた。
60mg/mLのPDOの溶液をHFPの溶媒で作製した。確実にPDOがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を箱(暗室環境)に入れて、攪拌プレート上で一晩放置した。次に、15mLのポリマー溶液を、プラスチック製のBeckton Dickinson注射器(30mL)に取り込んで、12mL/時の速度で分注するように、注射器ポンプに取り付けた。2つの高電圧電源を使用した。1つの高電圧電源は、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に+22kVの電圧を印加するために使用され、もう1つの高電圧電源は、接地したマンドレルの後方15.2cm(6インチ)に配置された平たい金属製対象物に−10kVを供給した。ランダム配向したファイバーの足場を作製するために、針先から30.5cm(12インチ)離して配置され、〜400rpmの速度で回転する5mm直径の円筒形の接地したマンドレル上で、溶液を静電紡糸した。18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。静電紡糸直後に、マンドレル及び足場を、エタノール浴に素早く浸して、足場をマンドレルから注意深くスライドさせて外した。次に、管(内径5mm、厚さ〜500マイクロメートル、長さ10cm)を、30分間ドラフトチャンバに入れ、任意の残余のエタノールを蒸発させた。
1)高濃度(120mg/mL)から
85/15のラクチド対グリコリドのモルパーセント比を有する120mg/mLのポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(Purac,Linolnshire,IL)の溶液(85/15 PLGA)をHFPの溶媒で作製した。確実に85/15 PLGAがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を箱(暗室環境)に入れて、攪拌プレート上で一晩放置した。次に、15mLのポリマー溶液を、プラスチック製のBeckton Dickinson注射器(5mL)に取り込んで、8mL/時の速度で分注するように、注射器ポンプに取り付けた。2つの高電圧電源を使用した。1つの高電圧電源は、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に、+22kVの電圧を印加するために使用され、もう1つの高電圧電源は、接地したマンドレルの後方15.2cm(6インチ)に配置された平たい金属製対象物に−10kVを供給した。針先から20.3cm(8インチ)離して配置され、〜400rpmの速度で回転する5mm直径の円筒形の接地したマンドレル上で、溶液を静電紡糸して、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。静電紡糸の前に、マンドレルを、アルミホイルの小切片で包み、管を取り出し易くした。静電紡糸が完了次第、アルミホイルのライナーをマンドレルからスライドさせて外し、管(内径5mm、厚さ〜500マイクロメートル、長さ10cm)の内部から注意深く取り出した。
85/15PLGAの50mg/mLの溶液をHFPの溶媒で作製した。確実に85/15PLGAがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を箱(暗室環境)に入れて、攪拌プレート上で一晩放置した。次に、15mLのポリマー溶液を、プラスチック製のBeckton Dickinson注射器(30mL)に取り込んで、注射器ポンプに取り付け、12mL/時の速度で分注した。2つの高電圧電源を使用した。1つの高電圧電源は、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に、+22kVの電圧を印加するために使用され、もう1つの高電圧電源は、接地したマンドレルの後方15.2cm(6インチ)に配置された平たい金属製対象物に−5kVを供給した。針先から20.3cm(8インチ)離して配置され、〜400rpmの速度で回転する5mm直径の円筒形の接地したマンドレル上で、溶液を静電紡糸して、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。マンドレルの平行移動速度を18cm/秒に設定した。静電紡糸の前に、マンドレルをアルミホイルの小切片で包み、管を取り出し易くした。静電紡糸が完了次第、アルミホイルのライナーをマンドレルからスライドさせて外し、管(内径5mm、厚さ〜500マイクロメートル、長さ10cm)の内部から注意深く取り出した。
1)コラーゲン静電紡糸管
コラーゲン(牛コラーゲンタイプI、Kensey Nash,Exton,PA)をHFPで120mg/mLの濃度で静電紡糸した。確実にコラーゲンがすべて溶解するように、コラーゲンの溶液を混ぜて、攪拌プレート上に置いた暗箱の中に一晩静置した。コラーゲン管用に、少量(マンドレル径に応じて0.2〜0.5mL)のコラーゲン溶液を1mLのBeckton Dickinson注射器に取り込んで、管が取り外し易いように回転するマンドレル上で静電紡糸した。このコラーゲンの予備的なコーティングは、3mL/時の速度で、尖っていない18ゲージの注射針を通して分注した。2つの高電圧電源が、針先、及びマンドレル(直径2又は5mm)の15.2(6インチ)後方に配置された直径12.7(5インチ)の後部対象物に接続されて、それぞれ+25kv及び−10kvに設定される。接地したマンドレルを、荷電した針先から20.3cm(8インチ)離して〜400rpmの速度で回転させて配置し、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。コラーゲンの予備的な犠牲層が完成次第、最初の注射器を処分して、所望量のコラーゲン溶液を含有する新しい注射器を注射器ポンプに取り付けた。この溶液を、犠牲層と同じパラメータを使用して静電紡糸した。静電紡糸プロセスが完了次第、マンドレルを静電紡糸チャンバから取り出して、移植片を、マンドレルから注意深くスライドさせて外した。このプロセス中に、まだマンドレル上にあるコラーゲンの薄層を残したまま、最初の層が移植片から引きはがされる。
50:50のPDO:コラーゲンの足場は、50:50の容量比の100mg/mLのPDO及び120mg/mLのコラーゲン(牛コラーゲンタイプI、Kensey Nash,Exton,PA)溶液からなる足場である。HFP溶液に入ったポリマーを攪拌プレート上に置いた暗箱の中に一晩入れておくことで、ポリマーを個別に静電紡糸した条件と同じ条件下で、2つのポリマー溶液を、別々のシンチレーションバイアルに作製した。ポリマーが完全に溶解した時点で、等量の2つの溶液を、新しい1本のシンチレーションバイアルに混ぜ合わせて、30秒間ボルテックスして、攪拌器に置いた。2つの溶液を混合している間、純粋なコラーゲン管を静電紡糸するために、上述のプロトコルと同一のプロセスを用いて、少量の純粋コラーゲン溶液を、犠牲層として機能するように、接地したマンドレル上で静電紡糸した。コラーゲンの予備層が静電紡糸した時点で、所望する量の混合したPDO:コラーゲンの溶液を、Beckton Dickinson注射器に取り込んで、管が取り外し易いように回転するマンドレル(直径2又は5mm)上で静電紡糸した。コラーゲンの予備的な犠牲層が完成次第、最初の注射器を処分して、所望量のコラーゲン溶液を含有する新しい注射器を注射器ポンプに取り付けた。この溶液を、実施例2のパート1で説明するように、犠牲層と同じパラメータを使用して静電紡糸した。
純粋なコラーゲンの足場、並びに実施例2のパート2及び3で調製されたPDO及びコラーゲンの配合物を、純粋なエタノール中で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)を使用して、架橋させた。試料を40mM(HFP中のコラーゲンのモル濃度の50倍)のEDC溶液をエタノール中に18時間浸漬し、続いて、未反応のO−イソアシルウレア(isoacylurea)中間体を加水分解するために、2時間0.1Mのリン酸二ナトリウム溶液で濯いだ。架橋させた後に、試料を脱イオン水で濯いで、冷凍し、一晩凍結乾燥して、任意の残留水分を取り除いた。
100mg/mLのPDOの溶液を、ポリマーをHFPの溶媒に入れ、確実にPDOがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を暗箱に入れて、攪拌プレート上で一晩放置することで作製した。次に、所望量のポリマー溶液を、プラスチック製のBeckton Dickinson注射器に取り込んで、10mL/時の速度で分注するように、注射器ポンプに取り付けた。2つの高電圧電源を使用した。1つの高電圧電源は、溶液を含有する注射器に固定された先端が丸い18ゲージ針に、+20kVの電圧を印加するために使用され、もう1つの高電圧電源は、接地したマンドレル(直径2.5cm)の後方15.2cm(6インチ)に配置された金属製対象物に−8kVを供給する。接地したマンドレルを、針先から20.3cm(8インチ)離して〜400rpmの速度で回転させて配置し、ランダム配向したファイバーの足場を作製した。18cm/秒の平行移動速度で、マンドレルの平行移動距離は18cmであった。静電紡糸直後に、マンドレル及び足場をエタノール浴に素早く浸し、管をマンドレルからスライドさせて外し易くした。シートを形成するために管を切断し、次に30分間ドラフトチャンバに入れて、任意の残余のエタノールを蒸発させた。
50:50のPDO:コラーゲンの足場は、50:50の容量比の100mg/mLのPDO及び120mg/mLのコラーゲン溶液からなる足場であり、実施例3で説明するプロセスで作製された。
1)35/65ポリ(カプロラクトン−コ−グリコリド)(35/65のPCL/PGA)凍結乾燥した管(1,4−ジオキサンに10重量%溶液)
この実施例は、栄養素の輸送及び組織再生誘導法の経路を提供することになる多孔構造を含有する管の作製を説明する。したがって、10%重量/重量のポリマー溶液を、1部の35/65のPCL/PGA(Ethicon Inc.,Somerville,NJ)を、9部の1,4−ジオキサン溶媒で溶解することで調製した。溶液を、磁気撹拌棒を用いてフラスコ内で調製した。コポリマーを完全に溶解するために、混合液を、穏やかに60℃まで加熱して、一晩連続的に撹拌した。次に、超荒目のフィルター(商標Pyrexのフリットディスク付き抽出円筒ろ紙)で溶液をろ過することで、透明の均一溶液を得た。
この実施例は、栄養素の輸送及び組織再生誘導法の経路を提供することになる多孔構造を含有する管の作製を説明する。したがって、5%重量/重量のポリマー溶液を、1部の35/65のPCL/PGAを、9部の1,4−ジオキサンで溶解することで調製した。溶液を、磁気撹拌棒を用いてフラスコ内で調製した。コポリマーを完全に溶解するために、混合液を穏やかに60℃まで加熱して、一晩連続的に撹拌した。次に、超荒目のフィルター(商標Pyrexのフリットディスク付き抽出円筒ろ紙)で溶液をろ過することで、透明の均一溶液を得た。
長さおよそ50mm、内径およそ4mm、壁厚およそ0.5〜1.0mmの不織布管を、様々な生体再吸収性フィラメントから作製した。具体的には、フィラメントは、ポリ(ラクチド)(PLA)、ポリ(グリコリド)(PGA)及び90:10(90/10 PGA/PLA)のモル比でPGAとPLAとのコポリマーからなる。これらの試料は、乾燥不織布の一般技術を使用し、まず直径およそ20マイクロメートル、及び長さおよそ50mmのフィラメントから不織布のバットを製造することで作製した。次に、このバットをマンドレルを使用して、ニードルパンチ技法で統合した。
高純度アテロコラーゲン(Colbar,Johnson & Johnson Co.,Israel)を組織工学による管状足場をコーティングするために使用して、実施例1〜6及び8〜11で説明するように調製した。組織工学による管状足場(実施例1、パート2)をマンドレル上に置いて、1mg/mLのコラーゲンを含有する10mMのHCl溶液に浸した。組織工学による管状足場を、室温で30分間コラーゲン溶液に浸漬した。組織工学による管状足場を溶液から取り出して、8時間室温で乾燥した。
ブタの網を収集後に、0.9%の生理食塩水に入れた。血液及び他の外来の細塵を洗い流すために、生理食塩水で3回濯いだ後、網を30分間70%エタノールに入れる。70%エタノールによる処理の後、新しいエタノールに2回交換しながら30分間100%エタノールで組織を脱水した。次に、組織を、60分ごとに新鮮なアセトン溶液を使用しながら、180分間アセトン溶液に移した。続いて、脂質を取り除くために、組織を60分間50:50アセトン−ヘキサン混合液に入れた後、24〜48時間20:80アセトン−ヘキサン混合液に入れた(新しい溶液に3回交換)。次に、組織を、30分間100%エタノールに移し、続いて、脱細胞化プロセスを開始するまで4℃で保存が可能な場合は、必要に応じて、70%エタノールに移す。次に、組織を、30分間TRITON(登録商標)X−100(1%w/V;非イオン性界面活性剤)(Sigma−Aldrich,St.Louis,NJ)及び50mMのトリス−HCl(pH7.2)に溶解したMgCl2(1%)を含む脱細胞化緩衝液に浸した。続いて、脱細胞化緩衝液で混合したエンドヌクレアーゼ(BENZONASE;41.8U/mL,Sigma−Aldrich,St.Louis,NJ)を含む酵素溶液で処理する。組織を20時間この溶液中で回転する。次に、組織を、50mMのトリス−HCl(pH7.2)、5mMのMgCl2、及び1%(W/V)のTRITON(登録商標)X−100を含む溶液で、2回(それぞれ2時間)洗浄する。次に、組織を、1時間1MのNaCl、20mmのEDTA、0.2%(W/V)のTRITON(登録商標)X−100pH7.0を含む細胞抽出溶液に入れてから、超純水で洗浄する(4回、それぞれ5分間)。組織を、水で洗浄(4回、それぞれ20分)した後、1時間、0.15%の過酢酸(又は酢酸)の入った80:20水:エタノール(標準強度200)を含む消毒液に移して、組織を4℃の70%アルコールで保存する。
この実施例は、フィルム上でヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)からなる細胞シートの生成を説明する。これらのシートを次に、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)のみからなるTEBVにつながる管状構造体に作製することができる。細胞シートを得るために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をPCL/PGAフィルム上に播種した。これを行うために、2.5mLのポリマー溶液(ジオキサンに45/55のPCL/PGA 10%(w/w)、又はジオキサンに35/65のPCL/PGA 10%(w/w))を60mmの培養皿上に加えることで、フィルムをキャストした。キャストした後、フィルムをエタノールで洗浄して滅菌し、空気乾燥させた。HUVECはトリプシン処理によって収集され、Guava製装置(Guava Technologies,Hayward,CA)を使用して計数した。細胞を、5000個細胞/cm2の密度(141,350個細胞/60mmの皿)でフィルム上に播種させて、次に9日間37℃のインキュベーターに入れた。細胞を、顕微鏡で又はカルセイン染色によって視覚化した。HUVEC細胞を、細胞シートを提供するポリ(カプロラクトン−コ−グリコリド35/65モル−モル%)(35/65のPCL/PGA)フィルム、又はポリ(カプロラクトン−コ−グリコリド45/55モル−モル%)(45/55のPCL/PGA)フィルム上でコンフルエントな層に達するまで増殖させた。顕微鏡画像で、細胞のコンフルエントな単層が確認された。カルセイン染色は、細胞が9日目に、死細胞がほとんど又はまったく認められずに、付着して増殖したことを示した。
この実施例は、フィルム上でヒト臍帯組織由来細胞(hUTC)からなる細胞シートの生成を説明する。ヒト臍帯組織由来細胞は、米国特許第7510873号で説明される方法によって得られ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらのシートを、hUTCのみからなるTEBVにつながる管状構造体に作製する。細胞シートを得るために、hUTCをPCL/PGAフィルム上に播種する。これを行うために、2.5mLのポリマー溶液を60mmの培養皿上に加えることで、フィルムをキャストする。キャストした後、フィルムをエタノールで洗浄して滅菌し、空気乾燥させる。hUTCをトリプシン処理によって収集し、Guava製装置を使用して計数する。細胞を、5000個細胞/cm2の密度(141,350個細胞/60mmの皿)でフィルム上に播種させて、次に37℃のインキュベーターに入れる。細胞は、顕微鏡で又はカルセイン染色によって視覚化される。hUTC及びポリ(カプロラクトン−コ−グリコリド35/65モル−モル%)(35/65のPCL/PGA)フィルム、又はポリ(カプロラクトン−コ−グリコリド45/55モル−モル%)(45/55のPCL/PGA)フィルムからなる細胞シートが調製される。
この実施例は、TEBVを作製するために、凍結乾燥又は脱細胞化した細胞シートの使用に関する。細胞シートはインビトロで生成され、次に凍結乾燥又は脱細胞化される。必要に応じて、必要な型の細胞シートが解凍され、次に管状構造体に形成されてTEBVを作製することができる。一方で脱細胞化した細胞シートは、栄養の因子の支援又は細胞外マトリックスタンパク質を供給することによってTEBVの構成体を増強するために、他の細胞シートの回りに巻くことができる。
この実施例は、組織工学による血管(TEBV)を作製するための、ヒト臍帯組織由来細胞(hUTC)の使用に関する。TEBVは、ヒト臍帯組織由来細胞で血管移植片又は足場材料を播種することによって生成することができる。TEBV上にhUTCを播種することは、インビトロで播種した時、又は移植後の血管移植片上で播種した時、内皮(endothelian)細胞(EC)、及び平滑筋細胞(SMC)の播種、付着、増殖が増強されるであろうことが想定される。hUTCは更に、浸潤、及びそれに続くEC又はSMCの前駆細胞の移植片作製物への分化を促進する可能性がある。これは、栄養の支援を提供すること又はECMタンパク質の発現を提供することによって、インビボに移植中に、TEBVの成熟及び生着を促進する可能性がある。
PDOのESS足場(100mg/mL及び140mg/mL、実施例1)上の、ヒト臍帯動脈平滑筋細胞(UASMC)及びヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の付着及び増殖を評価した。UASMC(Lonza Rockland Inc.,Rockland,ME)、及びHUVEC(Lonza Rockland Inc.,Rockland,ME)をPDOのESS足場上に播種させて、特定の時点(3日目及び7日目)に、それぞれの表面上の細胞の増殖を、生/死染色によって生存能について評価した。
この実施例は、組織工学による血管移植片(TEBV)を作製するための、ヒト臍帯組織由来細胞(hUTC)の使用に関する。TEBVは、ヒト内皮細胞(EC)及びヒト平滑筋細胞(SMC)で血管移植片又は足場材料を播種することによって生成することができる。hUTCは、血管移植片上のEC及びSMCの播種、付着、増殖が増強されるであろうことが想定される。hUTCは更に、移植片作製物中のEC、SMC又は前駆細胞の分化を促進する可能性がある。これは、インビトロ培養中のTEBVの成熟、並びにインビボ移植中の生着を促進する可能性がある。hUTCは、栄養の補助を提供する可能性、又はECMタンパク質の発現を提供及び増強する可能性がある。
この実施例で、hUTCを、凍結解凍サイクルを繰り返すことにより、拡大培養し、収集し、溶解して、実施例1〜11の生体吸収性足場に適用して、凍結乾燥した。細胞溶解物で増強した足場は、それ自体で、細胞を播種させて(実施例16及び17のとおり)、又は細切組織(実施例25)として、移植することができ、組織工学による血管を作製するために培養することができる。
PDOの管状足場(実施例1、パート2)を、5.2mg/mLのタンパク質濃度(ロット番号082908低)で5分間、hUTC溶解物溶液(実施例15)に浸漬被覆し、次に凍結乾燥器(DURA−STOP,FTS sytem)を使用して、24時間凍結乾燥した。凍結乾燥器を起動させて、棚チャンバをおよそ15分間−40℃に保持した。棚の温度をモニターするための熱電対を取り付けてモニターした。足場管を−40℃に保持した凍結乾燥器に入れた(予冷却)。凍結乾燥サイクルを開始して、棚の温度を15分間−40℃に維持して、次に60分間−37℃に維持した。減圧した。棚の温度を−40℃に保持して、180分間この温度に維持した。棚の温度を−25℃に上げて、500分間維持した。棚の温度を−15℃に上げて、180分間維持した。棚の温度を−5℃に上げて、180分間維持した。棚の温度を5℃に上げて、120分間維持した。棚の温度を120分間20℃に維持した。棚の温度を120分間−20℃に維持した。凍結乾燥の後、管状足場を細胞の付着について評価した。
この実施例は、溶解物処理したPDOシート上に播種したhUTCは、足場に付着、移動及び浸透することができることを実証するためである。これらのシートを、インビボで損傷した血管部位に直ちに移植するために、又はバイオリアクターで培養することで更に成熟させるために、hUTCのみからなるTEBV(次の実施例を参照)につながる管状構造体に作製することができる。PDOシート(2.0cm×2.0cm×0.01μM)(ロット番号3904−78)(実施例3)を、40μLの溶解物(合計5.2mg/mLのタンパク質を含有、ロット番号082908)で浸漬して、続いて一晩4℃で空気乾燥した。次に、処理した足場を、hUTCで播種して、培養し、実施例15で説明するように、1.75×105個細胞/cm2の密度で得た。次に、細胞を播種した足場を、実施例15で説明する細胞と同じ条件で培養した。播種後11及び14日目に、細胞シートをH&E染色のために固定した。示されるように、細胞を片側のみに播種したが、細胞が表面一面及び足場の内部に広がり、hUTCが溶解物処理したPDOの足場内で、付着し、移動し、増殖しているのが示されている(図7)。
2枚のPDOシート(2×5×0.05cm、ロット番号5−6−08−2シート3904−50−3)を実施例3で説明するように、700μLのPBS又はhUTC溶解物(合計5.2mg/mLのタンパク質を含有、ロット番号082908低)で添加して、3日間−20℃に保存することで乾燥させた。それぞれのシートを、350μLの増殖培地(DMEM中に15%のFBS)で水和した。実施例15で説明するように、350μLのhUTC(5×106個細胞/mL)を得て、1.75×105/cm2の密度(細胞ロット番号120304、P.9)で添加した。細胞を加えたシートを増殖培地で培養した。4日目に、それぞれのシートを2つに切断した(2×2.5×0.05cm)。1組を、巻いて直径5mm及び長さ2.5cmの単層管にして、もう1つの組を、シートの形状のままにした。
実施例3で説明するように、PDOシート(2×2.5×0.005cm、ロット番号3904−72−23)に、60μLのhUTC溶解物を添加した(合計5.2mg/mLのタンパク質を含有、ロット番号082908低)。およそ250μLのrSMCs(Cell Applications,San Diego,CA)を3.75×106個細胞/mLで、PDOシート上に1.75×105個細胞/cm2の密度で播種した。37℃で2時間後に、播種した材料をSMC増殖培地(GM)に浸した。5日間の培養の後に、シートをマンドレルのまわりに巻いて管(〜4層)にした(φ=2mm)。
この実施例は、異なる内径のPDO−ESS管に、ヒト臍帯細胞(hUTC)を均一に播種し、続いて細胞を増殖させてマトリックスを生成させるように培養することに関する。この増殖には、静置培養、あるいは圧力を伴った若しくは伴わない管腔の流れ及び/又は拍動流等の、バイオリアクターで生理的条件下での培養を含むことができる。PDO−ESS管は、最初にタイプIコラーゲン、又は他の細胞外マトリックス成分でコーティングすることができる。
この実施例は、異なる内径のPDO−ESS管に、平滑筋細胞を均一に播種し、続いて細胞を増殖させてマトリックスを生成させるように培養することに関する。この増殖には、静置培養、あるいは圧力を伴った若しくは伴わない管腔の流れ及び/又は拍動流等の、バイオリアクターで生理的条件下での培養を含むことができる。
この実施例は、異なる内径のPDO−ESS管に、平滑筋細胞を均一に播種し、続いて細胞を増殖させてマトリックスを生成させるように動的条件で培養することに関する。これらの動的条件には、圧力を伴った若しくは伴わない管腔の流れ、及び/又は拍動流等の、バイオリアクターで生理学的又は非生理学的条件下での培養を含むことができる。更に、流れは外側のチャンバに導入することができるが、これは組織工学による血管作製物の外側を培地に浴させる。
実施例1〜11で説明するように、回転壁容器灌流バイオリアクター(Synthecon,Inc.,Houston TX)で、細胞(臍帯動脈平滑筋細胞−UASMC)を足場上に播種した。バイオリアクターは、足場が接続されることになるバーブを備えた中央回転芯を有する。核は、外面が培地に浴されている間、培地が足場の内腔を通して灌流されることを可能にする。組み立て品全体が、上述のように水平に回転するので、この場合もずれ応力が最小限に抑えられる。足場の管腔表面上に細胞を播種するために、細胞懸濁液(106個細胞/mL)を足場の内腔に注入した。流れを止めて、回転を継続させる。バイオリアクターが回転するにつれて、細胞が均一な方法で、回転する内腔の表面に付着する。付着させるために2〜4時間インキュベートした後に、残留した付着していない細胞を内腔から排出させて、増殖培地が内腔を通して灌流された。この培養期間は〜14日間継続され、細胞が増殖して足場の孔に移動することを可能にする(培養の実時間は経験的に判定されるであろう)。
実施例17〜18で説明するように巻いて管にした細胞シートは、バイオリアクタープロセスを使用して、組織工学による血管を形成するために、更にバイオプロセスすることができる。細胞シートは、回転壁容器灌流バイオリアクター(Synthecon,Inc.)で、hUTC又はIMA等の細胞を播種されることになる。バイオリアクターは、足場が接続されることになるバーブを備えた中央回転芯を有する。核は、外面が培地に浴されている間、培地が足場の内腔を通して灌流されることを可能にする。組み立て品全体が、上述のように水平に回転するので、この場合もずれ応力が最小限に抑えられる。細胞シートの管腔表面上に細胞を播種するために、細胞懸濁液(106個細胞/mL)を足場の内腔に注入した。流れを止めて、回転を継続させる。バイオリアクターが回転するにつれて、細胞が均一な方法で、回転する内腔の表面に付着する。付着させるために2〜4時間インキュベートした後に、残留する付着していない細胞を内腔から排出させて、増殖培地を内腔を通して灌流した。この培養期間は〜14日間継続され、細胞が増殖して足場の孔に移動することを可能にする(培養の実時間は経験的に判定されるであろう)。
生検組織の2小片を、5mmの直径生検パンチ(Miltex、参照番号33〜35)で、ラット筋肉(Harlan、Indianapolis、INからのLewis rat)から収集した。それぞれの生検は、約50〜60mgの重量があり、標準濃度(100U/mL)でペニシリンを補充したPBSに入れられた。組織を、PBSで3回洗浄して、細切に刻んだ。細切組織を計量して、25mg及び50mgに分割して、次に、それぞれの管状の作製物の外側表面に均等に伸ばした(図14)。フィブリン接着剤(EVICEL、カタログ番号3905、Ethicon,Somerville,NJ)を使用して、組織片を足場上に維持した。管状の作製物に、細切組織を添加して、37℃で2時間及び72時間インキュベーターに入れた(図15)。
この実施例は、細胞源として細切した自家組織で播種された生体吸収性足場から作成された、組織工学による血管の調製を説明する。実施例1〜11で概説する寸法で、管状又は平たい生体再吸収性足場を調製する。例えば、中空器官(消化管、食道の下部、胃及び腸、膀胱壁、子宮、様々な腺管、並びに血管壁等)の壁の筋肉層の組織源から、平滑筋細胞を含有する組織の小さい生検を得る。生検組織を、標準濃度(100U/mL)でペニシリンを補充したPBSに入れる。組織をPBSで3回洗浄し、次に細切組織を得るためにメスを用いて刻んだ。次に組織を、管状又は平たい作製物の外側表面に均等に分配した。別の組織生検を血管の内膜等の内皮組織源から得る。組織を標準濃度(100U/mL)でペニシリンを補充したPBSに入れる。組織を刻んで、管状の作製物の内側表面又は水平な作製物の内側表面に分配した。組織片は、両方の場合で、フィブリン接着剤等の細胞にやさしい接着剤を使用して、足場上に維持することができる。平たい足場作製物は、ここで管状の作製物に縫合することができる。次に、作製物をペニシリン/ストレプトマイシン及び15%FBSを含むDMEMを含有する培地に、低細胞付着皿で4〜8週間培養することができ、その間、平滑筋細胞及び内皮細胞は、細切組織から足場上に移動する。次に、実施例27で説明するように、工学による血管を、20% FBS、ペニシリンG(100U/mL)、5mM HEPES、アスコルビン酸(0.05mg/mL)、CuSO4((3ナノグラム/mL)、プロリン(0.05mg/mL)、アラニン(0.03mg/mL)、及びグリシン(0.05mg/mL)を補充したDMEM中で、37℃の温度で、10%CO2の雰囲気中で、数週間又は数ヶ月間、バイオリアクターで更に培養することができる。
別の実施例では、細切組織を播種した作製物は、実施例25で概説するように、調製することができる。しかしながら、細切組織源は、単一の組織源が平滑筋細胞及び内皮細胞の両方を含有するような単一源であることが可能で、同じ細切組織断片が、足場の内側表面及び外側表面に当てられる。
実施例1〜11、24〜26で説明するように、細切組織又は細胞溶解物を含有する作製物及び足場は更に、バイオリアクタープロセスを使用して、組織工学による血管を形成するためにバイオリアクター処理をすることができる。細切組織及び足場を含有する作製物は、回転壁容器灌流バイオリアクター(Synthecon,Inc.Houston TX)内で、hUTC又はIMA等の細胞を播種されることになる。バイオリアクターは、足場が接続されることになるバーブを備えた中央回転芯を有する。核は、外面が培地に浴されている間、培地が足場の内腔を通して灌流されることを可能にする。組み立て品全体が、上述のように水平に回転するので、この場合もずれ応力が最小限に抑えられる。細切組織及び足場を含有する作製物の管腔表面上に細胞を播種するために、細胞懸濁液(106個細胞/mL)を作製物の内腔に注入した。流れを止めて、回転を継続させる。バイオリアクターが回転するにつれて、細胞が均一な方法で、回転する内腔の表面に付着する。付着させるために2〜4時間インキュベートした後に、残留する付着していない細胞を内腔から排出させて、増殖培地を内腔を通して灌流した。この培養期間は〜14日間継続され、細胞が増殖して足場の孔に移動することを可能にする(培養の実時間は経験的に判定されるであろう)。
TEBVを、14匹の成熟したイヌの大腿動脈に外科的に移植した。生体血管の5〜10mmの切片を切除して、標準手術手技を用いて、実験用のTEBVと置換した。標準的な縫合手技を用いて吻合した。血管内腔を、標準ヘパリン溶液で洗浄した。筋肉及び皮膚を、標準手技で閉じる。手術後に、開存性を標準超音波でモニターする。
冠動脈バイパス(CABG)処置で、TEBVは、動脈壁が厚くなり(塞栓)、弾力性を失い、石灰化することによって特徴づけられる一般的な動脈障害である、動脈硬化症を患う患者に使用されるであろう。この疾患は、心臓の損傷、脳卒中及び心臓発作につながる可能性がある血液供給の減少を引き起こす。
胸動脈由来細胞の隔離
内胸動脈(IMA)を、National Disease Research Interchange(NDRI,Philadelphia PA)から入手する。血液及び残屑を除去するために、動脈をトリミングして、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM−低グルコース、Invitrogen,Carlsbad、CA)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Invitrogen)で洗浄する。次に、動脈を、細胞が微細のパルプ状に刻まれるまで、組織培養プレートの中で機械的に分離する。次に、組織を50ミリリットルの円錐管に移す。次に、組織を、0.25ユニット/ミリリットルのコラゲナーゼ(Serva Electrophoresis,Heidelberg,Germany)、2.5ユニット/ミリリットルのディスパーゼ(Roche Diagnostics Corporation,Indianapolis IN)、及び1ユニット/ミリリットルのヒアルロニダーゼ(Vitrase,ISTA Pharmaceuticals,Irvine,CA)を含有する酵素混合物で消化させる。次に、酵素混合物を、1%ウシ胎仔血清(FBS)を含有する増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco)、ペニシリン(50ユニット/ミリリットル)及びストレプトマイシン(50ug/mL、Gibco))と混合する。組織、培地及び消化酵素を含有する円錐管を、225rpmで2時間、軌道攪拌器に37℃でインキュベートする。
IMA由来細胞は、5000個細胞/cm2でT75フラスコに増殖培地でプレーティングして、5%二酸化炭素中で、37℃で培養されることになる。細胞を3〜5日ごとに継代する。それぞれの継代で、細胞を計数して、Guava製の装置(Guava Technologies,Hayward,CA)を使用して、生存能を測定する。次に、細胞分裂[ln(最終的に得られた細胞/プレーティングした初代細胞数)/ln2]を計算する。
フローサイトメトリー分析が、IMA由来細胞について実施される。細胞を、37℃及び5%の二酸化炭素でT225フラスコの増殖培地で、継代4及び10に拡大する。粘着細胞をPBSで洗浄し、トリプシン/EDTA(Gibco)ではがす。細胞を収集して、遠心分離機にかけ、1×107個細胞/mLの濃度で、PBSに3%(v/v)のFBSに再懸濁させる。特定の抗体を、100マイクロリットルの細胞懸濁液に加え、混合液を4℃で30〜45分間暗所でインキュベートする。インキュベートした後、細胞をPBSで洗浄して、超過の抗体を除去するために遠心分離機にかける。細胞を、500マイクロリットルのPBSに再懸濁させて、フローサイトメトリーによって分析する。フローサイトメトリー分析は、Guava製の装置で実施される。使用する抗体を表3に示す。
RNAをIMA由来細胞から抽出する。(RNeasyミニキット、Qiagen,Valencia,CA)RNAを、50μLのDEPC処理水で溶出して、−80℃で保存する。
RNAを、ランダムヘキサマーを用いて、TaqMan逆転写試薬(Applied biosystems,Foster City,CA)で、10分間25℃で、60分間37℃で、及び10分間95℃で逆転写する。試料を−20℃で保存する。選択した遺伝子(下表を参照)を、従来のPCRを使用して調べる。
PCR反応(GAPDHを除く−以下のチャートを参照)を、RT2 PCRプライマーセット(SuperArray Biosciences Corp,Frederick MD)を使用して、cDNA試料上で実施される。以下に示すプライマーはすべて、シーケンスが確認される。
IMA由来細胞を、継代4及び継代10で解凍し、それぞれ15ミリリットルの増殖培地を含有する5000個細胞/cm2でT75フラスコ上に播種する。細胞を、5%の二酸化炭素及び大気中酸素で、37℃で24時間培養する。培地を、無血清培地(DMEM−低グルコース(Gibco)、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(Sigma)、ペニシリン(50ユニット/ミリリットル)、及びストレプトマイシン(50μg/mL、Gibco))に変えて、更に8時間培養する。次に、条件付けをした無血清培地を、インキュベーションの終わりに5分間14,000×gで遠心分離機にかけて採取して、−20℃で保存する。
この実施例は、ラット平滑筋細胞R354−05(Cell Applications)をPDO−ESS管(実施例1、パート2)に、均一に静置播種することに関する。細胞を増殖させてマトリックスを生成させるために、細胞を培養する。この増殖には、静置培養、あるいは圧力を伴った若しくは伴わない管腔の流れ及び/又は拍動流等の、バイオリアクター中で生理的条件下での培養を含むことができる。
(1) ポリ(p−ジオキサノン)を含む足場、並びに細胞、細胞シート、細胞溶解物及び細切組織のうち1つ以上を含む、組織工学による血管用の管状の作製物。
(2) 前記足場が更にコラーゲンを含む、実施態様1に記載の管状の作製物。
(3) 前記細胞が、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞(fibrobasts)、ヒト臍帯由来細胞及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様1に記載の管状の作製物。
(4) a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場に、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞及びヒト臍帯由来細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞を播種する工程と、
c.前記細胞を播種した足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
(5) a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場をヒト臍帯由来細胞シートで包む工程と、
c.前記細胞シートで包まれた足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
(6) a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場を細切筋組織と細切内皮組織とに当てる工程と、
c.前記細切組織足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
(7) a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場を細胞溶解物に当てる工程と、次に、
c.前記足場を凍結乾燥する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
(8) a.細胞及び細切組織のうち1つ以上を前記細胞溶解物足場に当てる工程と、
b.細胞及び細切組織のうち1つ以上を有する前記細胞溶解物足場をバイオリアクターで培養する工程と、を更に含む、実施態様7に記載の方法。
(9) a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む足場を提供する工程と、
b.前記足場シートに細胞を播種する工程と、
c.前記播種したシートを巻いて管にする工程と、
d.前記管をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
Claims (9)
- ポリ(p−ジオキサノン)を含む足場、並びに細胞、細胞シート、細胞溶解物及び細切組織のうち1つ以上を含む、組織工学による血管用の管状の作製物。
- 前記足場が更にコラーゲンを含む、請求項1に記載の管状の作製物。
- 前記細胞が、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞、ヒト臍帯由来細胞及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の管状の作製物。
- a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場に、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞及びヒト臍帯由来細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞を播種する工程と、
c.前記細胞を播種した足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。 - a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場をヒト臍帯由来細胞シートで包む工程と、
c.前記細胞シートで包まれた足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。 - a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場を細切筋組織と細切内皮組織とに当てる工程と、
c.前記細切組織足場をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。 - a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む管状に形成された足場を提供する工程と、
b.前記足場を細胞溶解物に当てる工程と、次に、
c.前記足場を凍結乾燥する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。 - a.細胞及び細切組織のうち1つ以上を前記細胞溶解物足場に当てる工程と、
b.細胞及び細切組織のうち1つ以上を有する前記細胞溶解物足場をバイオリアクターで培養する工程と、を更に含む、請求項7に記載の方法。 - a.ポリ(p−ジオキサノン)を含む足場を提供する工程と、
b.前記足場シートに細胞を播種する工程と、
c.前記播種したシートを巻いて管にする工程と、
d.前記管をバイオリアクターで培養する工程と、を含む、組織工学による血管を作製する方法。
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