JP3490443B2 - 血管形成阻害性抗体 - Google Patents

血管形成阻害性抗体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、血管形成阻害性抗体、ならびに血管形成、
特に充実性腫瘍（solidtumor）の増殖、増殖性網膜症お
よびある種の炎症性疾病に関連する血管形成の阻害にお
けるその使用に関する。
発明の背景 循環系は、酸素および栄養分を組織に供給するため、
および代謝副産物を除去するために必須である血管の広
範囲な枝分かれしている網状組織を表す。成人では、創
傷治癒の間を除き、または「血管形成依存性疾患」と称
される多くの病理的状態の結果として、新しい血管の発
生または「血管形成」が稀に生じる（1,2）。これらの
うち最も重要なものは、充実性腫瘍の増殖および増殖性
網膜症に関連する血管形成である。血管形成は、慢性関
節リウマチおよび乾癬においても重要な役割を果たす。
したがって、血管形成阻害剤は、血管形成依存性疾患
の治療にかなり有用なものであるはずである。例えば、
充実性腫瘍の場合、血液供給の増加は、腫瘍の増殖およ
び生存のために必須である。かくして、血管形成の阻害
は、腫瘍後退を誘発する非常に選択的な手段を提供する
ことができる。同様に、血管形成阻害剤は、糖尿病の主
な合併症のうちの１つである増殖性糖尿病性網膜症に関
連する失明を予防するためにも使用される。
本発明に至る研究において、増殖性／血管形成性ヒト
内皮細胞に対するモノクローナル抗体（mAbs）を発生さ
せて、これを使用して、血管形成を直接阻害するか、ま
たは血管形成部位を細胞毒もしくは放射性同位体標識の
標的とすることができる。血管形成は、成人において
は、組織創傷の結果として起こる以外は生じないので、
かかるmAbsは、非常に特異的であり得る。さらにまた、
腫瘍を細胞毒の標的とする癌細胞特異的mAbsを産生させ
た他の研究ラインとは異なって、本発明は、宿主抗原に
対するmAbsを産生させることに関する。この研究は、腫
瘍の「耐性」突然変異株の世代が生じることができず、
理論的には、１つのmAbを使用して全ての充実性腫瘍を
治療することができるという主な長所を有する。さらな
る長所は、内皮細胞が、それらの血管位置によって、循
環においてmAbsに非常に到達しやすいということであ
る。
発明の概要 本発明は、増殖性／血管形成性ヒト内皮細胞に対して
特異的なモノクローナル抗体を含む抗体を提供するもの
である。
さらに詳しくは、本発明は、増殖性／血管形成性ヒト
臍静脈内皮細胞（HUVEC）またはヒト臍動脈内皮細胞（H
UAEC）に対して特異的なモノクローナル抗体を含む抗体
を提供するものである。
本発明は、当業者によく知られている方法によって生
産される前記モノクローナル抗体を産生するハイブリド
ーマ細胞系にまでも及ぶ。
前記のとおり、本発明の抗体は、患者における血管形
成依存性疾患の治療において抗血管形成剤として単独で
使用される。
また、本発明は、増殖性／血管形成性ヒト内皮細胞に
対して特異的な抗体およびそれにコンジュゲートされた
毒素物質または標識からなる抗体コンジュゲートを提供
するものでもある。
毒素物質としては、例えば、細胞毒または他の細胞毒
性物質が挙げられるが、当業者によく知られている他の
毒素物質が本発明の抗体コンジュゲートに取り込まれて
もよい。標識は、放射性同位体である。好適な毒素物質
としては、例えば、リシンＡ鎖、ジフテリア毒素、シュ
ードモナス（Pseudomonas）細菌外毒素Ａおよびイダル
ビシン（idarubicin）が挙げられる。好適な放射性標識
は、テクネチウム−99mである。種々の毒素のモノクロ
ーナル抗体への結合は、公知の方法によって行われる
（3,4,5,6）。同様に、放射性標識とのコジュゲートの
製造は、公知の方法を使用する(7)。
さらにまた、本発明は、前記に広範に示した抗体また
は抗体コジュゲートならびに医薬的に許容される担体ま
たは希釈剤からなる組成物、特に血管形成阻害用、また
は血管形成依存性疾患治療用の治療組成物を提供するも
のである。
本発明は、前記の抗体または抗体コジュゲートの阻害
有効量を患者に投与することからなる、患者における血
管形成、例えば、充実性腫瘍の増殖または増殖性網膜症
に関連する血管形成の阻害方法にも及ぶ。
また、本発明は、前記抗体または抗体コジュゲートの
治療有効量を患者に投与することからなる、患者におけ
る血管形成依存性疾患の治療方法を提供するものであ
る。
抗体または抗体コジュゲートの投与は、いずれかの好
適な経路によるものである。好ましくは、患者への投与
は、非経口的であり、例えば注射による。
発明の詳細な説明 本発明の１つの具体例は、増殖性／血管形成性内皮細
胞に対して特異的なモノクローナル抗体（mAbs）を増加
させることである。これらのmAbsの主な使用は、血管形
成を簡単に阻害することであるが、所望により、mAbs
は、血管形成部位を細胞毒または標識の標的とするため
に使用することができる。腫瘍の場合、この研究は、腫
瘍特異性、最小副作用、および「耐性」腫瘍突然変異株
をほとんど発生させないことなどの主な長所を有する。
さらにまた、これらのmAbsは、タイプおよび組織位置に
関係なく全ての充実性腫瘍について使用することがで
き、充実性腫瘍における血管形成の阻害により、腫瘍後
退が生じる。
最初の実験は、増殖性／血管形成性ヒト臍静脈内皮細
胞（HUVEC）に対するネズミmAbsを生じさせることであ
った。得られたmAbsを、まず、HUVEC反応性についてス
クリーニングし、次いで、他のヒト細胞系、例えば、ヒ
ト黒色腫細胞系と反応するmAbsを削除した。最後に、新
しく単離された非増殖性／非血管形成性ヒト内皮細胞と
反応しない内皮特異性mAbsを同定した。この研究を使用
して、増殖性／血管形成性ヒト内皮細胞に対して特異的
なmAbsを得ることができることを明確に立証した。
図面の簡単な説明 第１図は、免疫蛍光フローサイトメトリーによって検
出された、mAbsの増殖性／血管形成性および静止（非増
殖性／非血管形成性）ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）へ
の結合を示す。CONTは、mAbsと一緒にインキュベートさ
れていないHUVECを表し、20G5は、増殖性／血管形成性
および静止HUVECと反応するHUVEC特異的mAbであり、9B1
1は、増殖性／血管形成性HUVECとだけ反応するHUVEC特
異的mAbである。
本発明の詳細は、本発明に関する内皮特異的mAbsの製
造の以下の詳細な説明により明らかである。
実施例 A.物質および方法 細胞 ジャフェ（Jaffe）(8)の方法によってヒト臍帯からヒ
ト臍静脈内皮細胞（HUVEC）およびヒト臍動脈内皮細胞
（HUVEC）を調製し、次いで、20％ウシ胎児血清（FC
S）、Ｌ−グルタミン、抗生物質、130μg/mlヘパリンお
よび1.2mg/ml内皮細胞増殖補足物（シグマ（Sigma））
を補足した培地199中で培養した。mAb結合研究のため
に、２〜７継代の間のHUVECを使用した。ヒト腫瘍細胞
系（例えば、MM−170黒色腫、K562赤白血症）をRPMI−1
640/10％FCS中で培養した。希釈した血液をポリモルフ
プレプ（PolymorphprepTM）［ノルウェー国オスロのニ
コムド・ファルマ・アクティー・ゼルスカブ（Nycomed
Pharma A.S.）］上で遠心分離することによって、ヒト
末梢血から単核細胞（リンパ球および単球）および好中
球を同時に単離した。分画遠心分離によって、クエン酸
処理されたヒト血液から血球および血小板を単離した。
ハイブリドーマの生産 BALB/cマウスを、PBS中15×106HUVECで２〜４週間ご
とに３〜４回、腹腔内免疫し、脾臓細胞を取り出す３日
前に15×106HUVECで抗原投与した。脾臓細胞懸濁液を調
製し、黒色腫NS1/1.AG4.1と融合させ、従前に従って(9)
ハイブリドーマを増殖させ、クローン化させた。ハイブ
リドーマ増殖およびクローニング効率を改良するため
に、培養培地中に10％内皮細胞調整培地（HUVECまたは
ウシ角膜EC）を含ませた。
mAbスクリーニングアッセイ まず、免疫蛍光フローサイトメトリーによって、ハイ
ブリドーマ培養上澄み液をHUVECとの反応性について試
験した。すなわち、HUVEC（５×104）を非希釈ハイブリ
ドーマ上澄み液と一緒にインキュベートし（30分、４
℃）、洗浄し、FITC−ヒツジＦ（ab'）２抗マウスIg（1
00μg/ml）と一緒にインキュベートした。最後の洗浄の
後、ベクトン−ディッキンソンFACスキャン（Becton−D
ickinson FACScan）による分析によって、HUVECをmAb結
合について試験した。次いで、正のハイブリドーマ上澄
み液をヒト黒色腫細胞系MM−170についてスクリーニン
グして、非内皮特異的mAbsを削除した。さらに、ヒト腫
瘍細胞系ならびにヒトリンパ球、単球、好中球、赤血球
および血小板のパネルについてmAbをスクリーニングす
ることによって、内皮特異性を確認した。最後に、新し
く単離した（非培養）HUVECについてハイブリドーマ上
澄み液をスクリーニングすることによって、増殖性HUVE
Cについての特異性を確立した。増殖性HUVECについて正
であったが、新しく単離したHUVECについて負であるハ
イブリドーマを別の研究のためにクローン化した。内皮
特異的であるが、増殖／血管形成特異的ではなかった多
くのハイブリドーマ（例えば、20G5）もまたクローン化
した。
HUVEC増殖アッセイ 0.1％ゼラチンで被覆され、かつ、培養培地150μｌ中
2.5×104HUVEC/ウエルを含有する96ウエルの平底マイク
ロプレート中でアッセイを行った。24時間後、さらに24
時間、3H−チミジンを用いて培養細胞にパルスを与え
た。タイターテク（Titertek）530セルハーベスター
（フロー・ラブズ（Flow Labs））を使用して、洗浄
し、収穫した細胞において3H−チミジン取込みを評価し
た。mAbブロッキング実験において、負の対照として使
用される、HUVECと反応しないハイブリドーマからの上
澄み液と一緒に培養の開始時に、ハイブリドーマ上澄み
液50μl/ウエルを添加した。
B.結果 増殖性／血管形成性内皮細胞に対して特異的なmAbsの生
産 第１表は、増殖性／血管形成性ヒト内皮細胞に対して
特異的なmAbsを得ることができることを示す。
スクリーニングした1196個のハイブリドーマの最初の
融合において、811個が増殖性／血管形成性内皮細胞と
反応し、そのうち541個が特異的な、すなわち、ヒト黒
色腫系MM−170などの他の増殖性ヒト細胞系と反応しな
い増殖性／血管形成性内皮細胞であった。特に重要なこ
とは、増殖性／血管形成性ヒト内皮細胞に対して特異的
な541個のハイブリドーマのうち25個が非増殖性／非血
管形成性（新しく単離した）内皮細胞と反応しないとい
う事実であった。かくして、ハイブリドーマの4.6％
は、増殖／血管形成特異的であるmAbsを生産する。該研
究の明確な確認を使用した。HUVEC特異的mAbsの16.6％
が血管形成特異的である第２融合において同様の結果が
得られた。増殖／血管形成特異的mAbs（9B11）および増
殖／血管形成非特異的（20G5）mAbsを用いて得られた結
果の典型的な例を、免疫蛍光フローサイトメトリーによ
って明らかにされるように、第１図に示す。
第２表には、実施例として、HUVEC反応性である６つ
のクローン化mAbsの詳細な特異性分析を示す。１つのmA
b（20G5）は、静止内皮細胞および増殖性／血管形成性
内皮細胞の両方と反応する対照であり、おそらくCD31抗
原に対して特異的である。残りの５つのmAbsは、静止内
皮細胞とではなく、増殖性／血管形成性内皮細胞と反応
する。これらのmAbsのうち３つ（10A5、14G11、21F10）
は、多くの他の増殖性細胞型と反応する。残りの２つの
クローン（9D9および12E5）は、増殖性／血管形成性内
皮細胞に対して相当な特異性を示す。9D9は、最大特異
性を有するmAbsであり、血小板との弱い反応性を示すだ
けである。
9D9 mAbは、非増殖性（静止）内皮細胞とではなく、
増殖性／血管形成性小静脈または動脈内皮細胞と反応す
る（第２表）。次の研究により、9D9抗原は、培養の24
時間以内に培養されたHUVECS上に出現し、多くの継代、
すなわち、２カ月間にわたる10継代の間、培養されたHU
VEC上に生き残ることが示された。9D9抗原は、また、HU
VECが20％FCS＋ウシ増殖補足物または20％ヒト血清のい
ずれで培養されても該HUVEC上に出現し、これは、9D9抗
原が培養培地成分に由来しないことを示す。
内皮細胞増殖に対するmAbsの効果 増殖特異的mAbsのいくつかを増殖性HUVECにin vitro
で添加した場合、mAbsのいくつかがHUVEC増殖を直接阻
害することができることが判明した。典型的な実施例の
結果を第３表に示す。
これらのデータは、増殖／血管形成特異的mAbsのいく
つかが血管形成を直接阻害し、かくして、細胞毒−mAb
コンジュゲートの必要性を回避することが強く示唆され
る。第２表に示したデータが精製および濃縮されたmAb
調製物を用いてではなく、ハイブリドーマ上澄み液を用
いて得られたことが強調されるべきである。
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｃ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 16/28 ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＰｕｂＭｅｄ

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】増殖性ヒト内皮細胞に特異的に結合する抗
    体であって、該抗体は増殖性ヒト臍静脈内皮（HUVE）細
    胞および増殖性ヒト臍動脈内皮（HUAE）細胞からなる群
    より選択される増殖性ヒト内皮細胞に結合し、非増殖性
    HUVE細胞および非増殖性HUAE細胞からなる群より選択さ
    れる細胞には結合しない抗体。
  2. 【請求項２】モノクローナル抗体である請求項１記載の
    抗体。
  3. 【請求項３】請求項２記載のモノクローナル抗体を産生
    するハイブリドーマ細胞系。
  4. 【請求項４】それにコンジュゲートされた毒素物質また
    は検出可能な標識を有する、請求項１記載の抗体を含む
    コンジュゲート。
  5. 【請求項５】抗体がモノクローナル抗体である請求項４
    記載の抗体コンジュゲート。
  6. 【請求項６】抗体が細胞毒性物質にコンジュゲートされ
    る請求項４記載の抗体コンジュゲート。
  7. 【請求項７】細胞毒性物質がリシンＡ鎖、ジフテリア毒
    素、シュードモナス細菌外毒素Ａまたはイダルビシンで
    ある請求項６記載の抗体コンジュゲート。
  8. 【請求項８】抗体が放射性同位体標識にコンジュゲート
    される請求項４記載の抗体コンジュゲート。
  9. 【請求項９】放射性同位体標識がテクネチウム−99mで
    ある請求項８記載の抗体コンジュゲート。
  10. 【請求項１０】請求項１もしくは２記載の抗体または請
    求項４〜９のいずれか１項記載の抗体コンジュゲートお
    よび医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、血管
    形成阻害用または血管形成依存性疾患治療用の治療組成
    物。
  11. 【請求項１１】請求項１もしくは２記載の抗体または請
    求項４〜９のいずれか１項記載の抗体コンジュゲートの
    阻害有効量を含む、患者における血管形成の阻害剤。
  12. 【請求項１２】請求項１もしくは２記載の抗体または請
    求項４〜９のいずれか１項記載の抗体コンジュゲートと
    医薬的に許容される担体または希釈剤とを混合すること
    を含む、患者における血管形成阻害用医薬組成物の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】請求項１もしくは２記載の抗体または請
    求項４〜９のいずれか１項記載の抗体コンジュゲートの
    治療有効量を含む、患者における血管形成依存性疾患の
    治療剤。
  14. 【請求項１４】請求項１もしくは２記載の抗体または請
    求項４〜９のいずれか１項記載の抗体コンジュゲートと
    医薬的に許容される担体または希釈剤とを混合すること
    を含む、血管形成依存性疾患治療用医薬組成物の製造方
    法。
JP51046794A 1992-10-29 1993-10-29 血管形成阻害性抗体 Expired - Fee Related JP3490443B2 (ja)

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