DE3122499C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate der an sich bekannten Verbindung ML-236B, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die Verbindung ML-236B, welche die nachstehende chemische Strukturformel besitzt:
ist in der US-PS 39 83 140 beschrieben. Sie wurde aus den Stoffwechselprodukten von Mikroorganismen des Genus Penicillium, insbesondere Penicillium citrinum, einer Blauschimmel-Spezies, isoliert und in gereinigter Form erhalten. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung die Biosynthese von Cholesterin durch Enzyme oder Zellkulturen, die von Versuchstieren abgetrennt wurden, inhibiert, indem sie mit dem geschwindigkeitsbegrenzenden, bei der Biosynthese des Cholesterins aktiven Enzym, nämlich 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-Coenzym A-Reduktase konkurriert und infolgedessen den Serum-Cholesterinspiegel von Tieren drastisch vermindert (Journal of Antibiotics, 29, 1346 (1976)). Eine Anzahl von Verbindungen mit strukturellem Zusammenhang mit ML-236B wurden ebenfalls aufgefunden und haben sich als befähigt zur Inhibierung der Biosynthese des Cholesterins erwiesen.
Erfindungsgemäß wird nun eine Reihe von neuen Verbindungen zur Verfügung gestellt, die durch enzymatische Hydroxilierung von ML-236B oder dessen Derivaten hergestellt werden können, und die Fähigkeit zur Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin besitzen, die mindestens mit der von ML-236B selbst vergleichbar ist und diese in einigen Fällen wesentlich überschreitet.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R für eine Gruppe der nachstehenden Formeln
oder
steht und R¹ Wasserstoff, eine C₁-C₅-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Alkalimetall bedeutet, sowie die durch Ringschluß gebildeten Lactone.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I), deren durch Ringschluß gebildete Lactone, sowie deren Salze oder Ester, das durch die Merkmale des Anspruches 2 gekennzeichnet ist.
Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus Arzneimittel, enthaltend einen Wirkstoff sowie gegebenenfalls übliche Arzneimittelzusätze bzw. Trägersubstanzen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
Diese Arzneimittel eignen sich zur Behandlung der Hypercholesteraemie.
ML-236B-carbonsäure entspricht folgender Formel
Eine Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (II)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe bedeutet, pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, falls R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und das entsprechende Lacton der Formel (III)
Im Hinblick auf die Anzahl von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in diesen Verbindungen sind zahlreiche geometrische Isomere möglich. Unter diesen sind folgende Isomere am wichtigsten:
Verbindungen der Formel (IV):
worin R¹ die vorstehend gegebene Definition hat, und pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und das entsprechende Lacton der Formel (V)
sowie Verbindungen der Formel (VI)
in der R¹ die vorstehend gegebene Definition hat, sowie pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und das entsprechende Lacton der Formel (VII)
Die Hydroxycarbonsäure der Formel (IV), in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, wird in dieser Beschreibung auch abgekürzt als M-4 bezeichnet und Derivate dieser Säure, insbesondere ihre Salze und Ester, werden als Derivate von M-4 bezeichnet, während das entsprechende Lacton der Formel (V) als M-4-Lacton bezeichnet wird.
In entsprechender Weise wird die Hydroxycarbonsäure der Formel (VI), in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, als M-4′ benannt und Derivate dieser Säure werden als Derivate von M-4′ bezeichnet, während das entsprechende Lacton der Formel (VII) als M-4′-Lacton bezeichnet wird.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formel (VIII)
worin R¹ die vorstehend gegebene Definition hat, sowie pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und das entsprechende Lacton der Formel (IX)
Darüber hinaus ist eine Vielfalt von geometrischen Isomeren dieser Verbindungen möglich, deren wichtigste nachstehend angegeben sind:
Verbindungen der Formel (X):
worin R¹ die vorstehend gegebene Definition hat, und pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und das entsprechende Lacton der Formel (XI)
und Verbindungen der Formel (XII)
in der R¹ die vorstehend gegebene Definition hat, und pharmazeutisch geeignete Salze der Säure, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie das entsprechende Lacton der Formel (XIII):
Die Säure der Formel (X) wird in dieser Beschreibung kurz als IsoM-4 bezeichnet, und ihre Derivate, wie Salze und Ester, werden als Derivate von IsoM-4 bezeichnet, während das entsprechende Lacton der Formel (XI) als IsoM-4-Lacton benannt wird.
Die Säure der Formel (XII), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, wird kurz als IsoM-4′ und ihre Derivate werden als Derivate von IsoM-4′ bezeichnet, während das entsprechende Lacton der Formel (XIII) als IsoM-4-′ abgekürzt wird.
Die Alkylgruppen können geradekettige oder verzweigte Gruppen sein und umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe, wobei die Methylgruppe speziell bevorzugt wird.
Die Hydroxycarbonsäuren bilden auch Salze mit zahlreichen Kationen, insbesondere Metallen und bevorzugt Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium. Die Natriumsalze werden am stärksten bevorzugt.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen M-4-Lacton, M-4-Natriumsalz, M-4-Methylester, IsoM-4′-Lacton, IsoM-4′-Natriumsalz und IsoM-4′-Methylester, wobei M-4-Natriumsalz besonders bevorzugt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch enzymatische Hydroxylierung von ML-236B oder dessen Derivaten, speziell von ML-236B-Carbonsäure oder einem Salz oder Ester von ML-236B-Carbonsäure hergestellt werden.
Diese enzymatische Hydroxylierung kann als Teil des Metabolismus von ML-236B oder eines Derivats davon in Säugetieren durchgeführt werden, beispielsweise durch Verabreichung von ML-236B an ein geeignetes Tier, Gewinnen des Stoffwechselprodukts, beispielsweise Urin, und anschließende Abtrennung der gewünschten Verbindung bzw. Verbindungen gemäß der Erfindung aus dem Urin.
Gemäß einer Alternativmethode kann anstelle des lebenden Tiers die Leber oder ein enzymhaltiger Extrakt aus der Leber verwendet werden.
Verfahren unter Anwendung des tierischen Metabolismus oder tierischer Produkte besitzen jedoch relativ niedere Produktionsleistung und sind schwierig in reproduzierbarer Weise durchzuführen. Es ist daher vorteilhaft, Mikroorganismen oder enzymhaltige Extrakte aus Mikroorganismen einzusetzen, welche befähigt sind, ML-236B oder dessen Derivate in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überzuführen. Dazu gehören Mikroorganismen der Genera Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Martierella, Pycnoporus, Rhizoctonia, Absidia, Cunninghamella, Syncephalastrum und Streptomyces, insbesondere
Absidia coerulea
Cunninghamella echinulata
Syncephalostrum racemosum
Mucor hiemalis f. hiemalis
Mucor bacilliformis
Mucor hiemalis f. corticolus
Mucor globosus
Mucor heterosporus
Circinella rigida
Circinella umbellata
Phycomyces blakesleeanus
Pycnoporus coccineus
Rhizoctonia solani
Syncephalastrum nigricans
Streptomyces roseochromogenus
besonders bevorzugt sind:
Absidia coerulea IFO-4423
Cunninghamella echinulata IFO-4445
Cunninghamella echinulata IFO-4444
Cunninghamella echinulata ATCC-9244
Syncephalastrum racemosum IFO-4814
Syncephalastrum racemosum IFO-4828
Streptomyces roseochromogenus NRRL-1233
Streptomyces roseochromogenus IFO-3363
Streptomyces roseochromogenus IFO-3411
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303
Mucor bacilliformis NRRL-2346
Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473
Mucor globosus NRRL 12474
Mucor heterosporus NRRL-3154
Circinella rigida NRRL-2341
Circinella umbellata NRRL-1713
Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475
Pycnoporus coccineus NRRL-12476
Rhizoctonia solani NRRL-12477
Syncephalastrum nigricans NRRL-12478
Syncephalastrum nigricans NRRL-12479
Syncephalastrum nigricans NRRL-12480
Die vorstehend aufgezählten Mikroorganismen sind von den internationalen Hinterlegungsstellen, deren Abkürzungen zusammen mit den Hinterlegungsnummern abgegeben sind, erhältlich. Dabei haben die genannten Abkürzungen (Codes) die nachstehende Bedeutung:
IFO= Institute for Fermentation, Osaka, Japan NRRL= Agricultural Research Culture Collection, Illinois, USA CBS= Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Netherlands IAM= Institute of Applied Microbiology, Tokyo, Japan ATCC= American Type Culture Collection, Maryland, USA
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird unter Verwendung eines der folgenden Mikroorganismen durchgeführt:
Absidia coerulea IFO-4423
Cunninghamella echinulata IFO-4445
Syncephalastrum racemosum IFO-4814
Syncephalastrum racemosum IFO-4828
Streptomyces roseochromogenus NRRL-1233
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303
Mucor bacilliformis NRRL-2346
Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473
Mucor globosus NRRL-12474
Mucor heterosporus NRRL-3154
Circinella rigida NRRL-2341
Circinella umbellata NRRL-1713
Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475
Pycnoporus coccineus NRRL-12476
Rhizoctonia solani NRRL-12477
Syncephalastrum nigricans NRRL-12478
Syncephalastrum nigricans NRRL-12479
Syncephalastrum nigricans NRRL-12480
Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (IV) und (V) und ihrer Salze werden die nachstehenden Spezies bevorzugt:
Mucor hiemalis f. hiemalis
Pycnoporus coccineus
Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) und ihrer Salze werden die Spezies Syncephalastrum nigricans und Syncephalastrum racemosum besonders bevorzugt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) und ihrer Salze werden die Spezies Absidia coerulea und Cunninghamella echinulata bevorzugt.
Unter allen vorstehend aufgeführten Spezies wird Mucor hiemalis f. hiemalis besonders bevorzugt, da dieser Mikroorganismus befähigt ist, ML-236B und seine Derivate in einer Umwandlungsrate von 90% oder sogar mehr in die gewünschten Verbindungen der Formel (I) überzuführen.
Die Umwandlung von ML-236B oder dessen Derivaten in Verbindungen der Formel (I) kann erreicht werden, indem ML-236B oder ein Derivat dieser Verbindung mit den in Form von vollständigen Zellen vorliegenden Mikroorganismen oder in manchen Fällen einem zellfreien Extrakt aus dem Mikroorganismus in Kontakt gehalten wird. Die Form der gebildeten Verbindung hängt von den Kulturbedingungen und der Form des verwendeten Mikroorganismus ab. Wenn beispielsweise die vollständigen Mikroorganismenzellen in Gegenwart von ML-236B oder dessen Derivaten gezüchtet werden, wird in Abhängigkeit von den Kulturbedingungen, insbesondere dem pH-Wert, als Produkt die Carbonsäure, das Lacton oder das Alkalimetallsalz gebildet. Wenn andererseits ML-236B oder ein Derivat davon einfach mit einem verbliebenen Zellsystem oder mit einem zellfreien Extrakt in Berührung gehalten wird, so wird die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Alkalimetallsalzes erhalten.
Das Fortschreiten der Umwandlungsreaktion kann bestimmt werden, indem während des Verlaufs der Reaktion Proben aus dem Reaktionsgemisch entnommen werden, um den Umwandlungsgrad zu bestimmen. So kann beispielsweise das Vorliegen von M-4-Lacton durch Flüssigphasenchromatographie nachgewiesen werden, wobei als Träger Micro Bonda C₁₈ (hergestellt von Waters Co., USA) und als Lösungsmittel 62%iges (Volumen/Volumen) wäßriges Methanol in einer Rate von 1 ml/min angewendet wird. Beim Nachweis unter Ausnutzung seiner Ultraviolettabsorption bei 237 nm ergibt M-4 einen Peak bei einer Retentionszeit von 10 Minuten, was für den Nachweis ausgenutzt werden kann. Ähnliche Methoden sind zum Nachweis der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zugänglich.
Wenn die Mikroorganismen in Gegenwart von ML-236B oder eines Derivats davon zur Erzeugung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezüchtet werden, werden die Kulturbedingungen und Kulturmedien unter Berücksichtigung des speziellen zu züchtenden Mikroorganismus gewählt. Da die Mikroorganismenspezies, die zur Anwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmt sind, gut bekannte Mikroorganismen darstellen, sind auch die Kulturbedingungen und Kulturmedien zur Anwendung für diese Mikroorganismen gut bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, beispielsweise durch Abfiltrieren der Mikroorganismenzellen (falls erforderlich) und anschließende Behandlung des verbleibenden Gemisches mit jeder beliebigen Kombination aus Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie. Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen können, falls zwei oder mehrere gemeinsam hergestellt werden, im Verlauf eines oder mehrerer dieser chromatischen Reinigungsstufen voneinander getrennt werden.
Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einigen Fällen auch eine Verbindung hergestellt werden, die von der Anmelderin als M-3 bezeichnet wurde und die unter dem Namen 3′,5′-Dihydroxy-(dihydro-ML-236B) bekannt ist. Diese Verbindung ist in der deutschen Patentanmeldung P 31 16 066.2 mit dem Titel: "Hydronaphthalinderivate, ihre Herstellung und Verwendung" beschrieben. Auch diese Verbindung kann in gleicher Weise abgetrennt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen, die den im Fall von ML-236B und gewissen anderen ähnlichen bekannten Verbindungen erforderlichen Konzentrationen entsprechen oder in manchen Fällen in bedeutend geringeren Konzentrationen eine 50%ige Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin verursachen. Die inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, angegeben als Konzentration in µg/ml, die zu einer 50%igen Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin erforderlich ist (gemessen nach der Methode, die in "The Journal of Biological Chemistry, 234, 2835 (1959)" beschrieben ist), ist wie folgt:
M-4-Methylester0,001 M-4-Natriumsalz0,0008 M-4-Lacton0,016 IsoM-4′-Methylester0,007 IsoM-4′-Lacton0,013 M-4′0,019 M-4′-Natriumsalz0,00049 ML-236B0,01
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1 Herstellung von M-4-Lacton
20 500 ml-Sakaguchikolben, von denen jeder 100 ml eines Mediums der nachstehend beschriebenen Zusammensetzung enthielt, wurden mit Sporen von Absidia coerulea IFO 4423 inokuliert. Die Kolben wurden einer Schüttelkultur bei 26°C mit 120 Ausschlägen pro Minute während 2 Tagen unterworfen. Am Ende dieser Dauer wurde das Natriumsalz von ML-236B zu jedem der Kolben bis zu einer Endkonzentration von 0,05% (Gewicht/Volumen) zugefügt. Die Züchtung wurde bei 26°C und 120 Ausschlägen pro Minute (Apm) weitere 5 Tage durchgeführt.
Das Medium hatte folgende Zusammensetzung (in Gewicht/Volum-%):
Glucose2,0% K₂HPO₄0,15% MgSO₄ · 7 H₂O0,15% NH₄NO₃0,1% Pepton0,1% Maisquellflüssigkeit0,2% Hefeextrakt0,1% ZnSO₄ · 7 H₂O0,001% LeitungswasserRest auf 100% (eingestellt auf pH 7,0)
Nach Beendigung der Züchtung wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert und der pH-Wert des Filtrats wurde mit Trifluoressigsäure auf 3 eingestellt. Das gebildete Gemisch wurde mit 3 1-l-Anteilen Äthylacetat extrahiert, wobei Extrakte mit einem Gehalt an M-4 erhalten wurde. Diese Verbindung zeigt einen Rf-Wert von 0,45 in der Dünnschichtchromatographie (TLC) (Platte: Merck Silicagel Art 5715; Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure im Volumenverhältnis 50 : 50 : 3). Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und dann wurde eine katalytische Menge an Trifluoressigsäure zur Lactonisierung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit einer 1%igen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Flüssigkeitschromatographie unterworfen.
Nach Reinigung mit einem System aus 55%igem (Volumen/Volumen) wäßrigen Methanol wurden 50,1 mg M-4-Lacton erhalten.
M-4-Lacton hat folgende physikalische Eigenschaften.
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Das NMR-Spektrum, das bei 60 MHz in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard gemessen wurde, ist in Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen gezeigt.
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Methanol)
    λ max nm: 230; 236,7; 244,6.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)
    ν cm-1: 3400, 2950, 1725.
  • 4) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte: Merck Silicagel Art 5717;
    Lösungsmittel: Benzol, Aceton, Essigsäure (Volumenverhältnis 50 : 50 : 3);
    Rf-Wert: 0,62.
Beispiel 2
48 mg M-4-Lacton wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Cunninghamella echinulata IFO 4445 hergestellt.
Beispiel 3
30 mg M-4-Lacton wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233 hergestellt.
Beispiel 4
5 mg M-4-Lacton wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Synchephalastrum racemosum IFO 4814 hergestellt.
Beispiel 5
6 mg M-4-Lacton wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Syncephalastrum racemosum IFO 4828 hergestellt.
Beispiel 6 Herstellung von IsoM-4′-Methylester
20 500-ml-Sakaguchikolben, die jeweils 100 ml eines Mediums der nachstehend beschriebenen Zusammensetzung enthielten, wurden mit Sporen von Absidia coerulea IFO 4423 angeimpft. Die Kolben wurden während 2 Tagen einer Schüttelkultur mit 120 Ausschlägen pro Minute (120 ApM) bei 26°C unterworfen. Nach Beendigung dieser Dauer wurde das Natriumsalz von ML-236B bis zu einer Endkonzentration von 0,05% (Gewicht/Volumen) zu jedem der Kolben gegeben. Die Züchtung wurde dann bei 120 ApM und 26°C weitere 5 Tage fortgesetzt.
Das verwendete Medium hatte folgende Zusammensetzung (die Prozentangaben beziehen sich auf Gewicht-Volumen):
Glucose2,0% K₂HPO₄0,15% MGSO₄ · 7 H₂O0,15% NH₄NO₃0,1% Pepton0,1% Maisquellflüssigkeit0,2% Hefeextrakt0,1% ZnSO₄ · 7 H₂O0,001% LeitungswasserErgänzung auf 100% (eingestellt auf pH 7,0)
Nach Beendigung der Züchtung wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert und der pH-Wert des Filtrats wurde mit Trifluoressigsäure auf 3 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 1-l-Anteilen von Äthylacetat extrahiert, wobei Extrakte mit einem Gehalt an IsoM-4′ erhalten wurden. Diese Verbindung hat in der Dünnschichtchromatographie (Platte: Merk Silicagel Art 5715; Lösungsmittel: ein Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure im Volumenverhältnis 50 : 3) einen Rf-Wert von 0,45. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann wurde eine ätherische Lösung von Diazomethan zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Lobar-Kolonne (Merck Si 60, Größe A) aufgegeben und gereinigt, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1 : 1 verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 200 mg einer IsoM-4′-Methylester-Fraktion erhalten. Diese Fraktion wurde weiterhin an einer Lobar-Kolonne (Merck RP-8, Größe A) unter Verwendung einer 35%igen (Volumen/Volumen) wäßrigen Lösung von Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt, wobei 78 mg reiner IsoM-4′- Methylester erhalten wurden, der folgende Eigenschaften zeigte:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Das NMR-Spektrum, das bei 100 MHz in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylhylsilan als innerem Standard gemessen wurde, ist in Fig. 2 der beigefügten Zeichnungen gezeigt.
  • 2) Massenspektrum:
    Die Messung erfolgte (nach der Silylierung mit N,O-Bis- (trimethylsilyl)-trifluoracetamid) mit Hilfe eines Massenspektrometers Typ D-300 der Nippon Electronics.
    M/e: 654 (M⁺), 552, 462, 372, 272, 233, 231.
  • 3) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Methanol)
    g max nm: 229; 234,8; 244,5.
  • 4) Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
    Wie in Fig. 3 der beigefügten Zeichnungen gezeigt.
  • 5) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte: Merck Silicagel Art 5715;
    Lösungsmittel: Benzol und Aceton im Volumverhältnis 1 : 1;
    Rf-Wert: 0,88.
Nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, jedoch durch Ersetzen von Diazomethan durch ein anderes geeignetes Diazoalkan ist es möglich, andere Ester von IsoM-4′ herzustellen.
Beispiel 7 Herstellung von IsoM-4′-Lacton
Die in Beispiel 6 beschriebene Verfahrensweise wurde bis einschließlich der Extraktion mit Äthylacetat unter Bildung von IsoM-4′ enthaltenden Extrakten wiederholt. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann zur Trockene eingedampft, wobei das Lacton als Produkt erhalten wurde. Der erhaltene Rückstand wurde auf eine Lobar- Kolonne (Merck Si 60, Größe A) aufgegeben und unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumverhältnis 1 : 1 als Lösungsmittelsystem gereinigt. Dabei wurden 198 mg IsoM-4′-Lacton erhalten. Dieses Produkt wurde unter Anwendung einer Lobar-Kolonne (Merck RP-8, Größe A) und Elution mit 35%igem (Volumen/Volumen) wäßrigen Acetonitril weiter gereinigt, wobei 82 mg reines IsoM-4′-Lacton mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Das bei 100 MHz in Deuterochloroform und unter Anwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard gemessene NMR- Spektrum ist in Fig. 4 der beigefügten Zeichnungen gezeigt.
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Methanol)
    g max nm: 229; 234,8; 244,5.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film):
    Wie in Fig. 5 der beigefügten Zeichnungen dargestellt.
Beispiel 8
63 mg IsoM-4′-Lacton wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Cunninghamella echinulata IFO 4445 hergestellt.
Beispiel 9
24 mg IsoM-4′-Lacton wurden mit Hilfe der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, als Mikroorganismus wurde jedoch Syncephalastrum racemosum IFO 4814 verwendet.
Beispiel 10
35 mg IsoM-4′-Lacton wurden nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Syncephalosporum racemosum IFO 4828 hergestellt.
Beispiel 11
12 mg IsoM-4′-Lacton wurden nach der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, wobei jedoch Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233 als Mikroorganismus eingesetzt wurde.
Beispiel 12 Herstellung von IsoM-4′-Natriumsalz
In einer kleinen Menge Aceton wurden 10 mg IsoM-4′-Lacton gelöst. Zu der Lösung wurde eine äquivalente Menge an Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde lang stehengelassen. Der ph-Wert des resultierenden Gemisches wurde mit 0,1 n Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 8,0 eingestellt. Das Aceton wurde dann abdestilliert und der Rückstand wurde auf eine XAD-20-Kolonne (etwa 20 ml) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und dann mit 50 ml 50%igem (Volumen/Volumen) wäßrigen Aceton gewaschen. Das Aceton wurde erneut abdestilliert und der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei 6 mg IsoM-4′-Natriumsalz mit den nachstehenden charakteristischen Daten erhalten wurden:
  • 1) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Methanol)
    λ max nm: 229 (Schulter), 235, 245 (Schulter).
  • 2) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)
    ν cm-1: 3400, 2850, 1710, 1580.
  • 3) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte: Merck Silicagel Art 5715;
    Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure (Volumverhältnis 50 : 50 : 3);
    Rf-Wert: 0,45.
Beispiel 13 Herstellung von M-4-Methylester
20 500-ml-Sakaguchi-Kolben, die jeweils 100 ml eines Mediums der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 enthielten, wurden mit Sporen von Absidia coerulea IFO 4423 inokuliert. Die Kolben wurden 2 Tage lang einer Schüttelkultur bei 26°C mit 120 Ausschlägen pro Minute unterworfen. Dann wurde das Natriumsalz von ML-236B jedem der Kolben bis zu einer endgültigen Konzentration von 0,05% (Gewicht/Volumen) zugefügt. Die Züchtung wurde dann weitere 5 Tage bei 26°C mit 120 A. p. M. fortgesetzt.
Nach Beendigung der Züchtung wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert und das Filtrat mit Trifluoressigsäure auf pH 3 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wurde mit drei 1-l-Anteilen Äthylacetat extrahiert, wobei Extrakte gebildet wurden, die M-3, M-4 und IsoM-4′ enthielten. Die beiden Substanzen M-4 und IsoM-4′ zeigen in der Dünnschichtchromatographie (Platte: Merck Silicagel Art 5715; Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure im Volumenverhältnis 50 : 50 : 3) einen Rf-Wert von 0,45. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, wonach eine ätherische Lösung von Diazomethan zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Lobar-Kolonne (Merck Si 60, Größe A) aufgegeben und die Reinigung erfolgte unter Anwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1 : 1. Auf diese Weise wurden eine Fraktion, die IsoM-4′-Methylester enthielt und eine Fraktion, die M-4-Methylester enthielt, abgetrennt. Dabei wurden 185,3 mg der letzteren aktiven Fraktion erhalten, aus der 20 mg reiner M-4-Methylester als farbloses Öl durch Reinigung an einer Lobar- Kolonne (Merck RP-8, Größe A) unter Elution mit 35%igem (Volumen/Volumen) wäßrigen Acetonitril erhalten wurden.
M-4-Methylester zeigt folgende charakteristische Daten:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Die Messung erfolgte bei 200 MHz in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard.
    δ ppm: 0,88 (3 H, Triplett, J=7,3 Hz);
    0,89 (3 H, Duplett, J=6,5 Hz);
    1,12 (3 H, Duplett, J=6,8 Hz);
    1,1 - 1,7 (10 H, Multiplett);
    2,34 (1 H, Sextuplett, J=7 Hz);
    2,3 - 2,5 (2 H, Multiplett);
    2,49 (2 H, Duplett, J=6,4 Hz);
    2,58 (1 H, Multiplett);
    3,72 (3 H, Singulett);
    3,78 (1 H, Multiplett);
    4,25 (1 H, Quintuplett, J=7 Hz);
    4,4 (1 H, Multiplett);
    5,42 (1 H, Multiplett);
    5,56 (1 H, Multiplett);
    5,90 (1 H, doppeltes Duplett, J=9,8 und 5,6 Hz);
    5,99 (1 H, Duplett, J=9,8 Hz).
  • 2) Massenspektrum:
    Die Messung erfolgte (nach der Silylierung mit N,O-Bis-(trimethysilyl)- trifluoracetamid) unter Anwendung eines Massenspektrometers Typ D-300 der Nippon Electronics.
    M/e: 654 (M⁺), 552, 462, 372, 290, 272, 233, 231.
  • 3) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Äthanol)
    λ max nm: 230; 237,3; 246,4.
  • 4) Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)
    ν cm -1: 3400, 2950, 1730.
  • 5) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte: Merck Silicagel Art 5715;
    Lösungsmittel: Benzol und Aceton (Volumverhältnis 1 : 1);
    Rf-Wert: 0,88.
Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch Diazomethan durch ein anderes geeignetes Diazoalkan ersetzt wird, ist es möglich, andere Ester von M-4 herzustellen.
Beispiel 14 Herstellung der Natriumsalze von M-4 und IsoM-4′
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde bis einschließlich der Filtration der Reaktionsflüssigkeit wiederholt, jedoch mit der Abänderung, daß Na₂HPO₄ anstelle von K₂HPO₄ verwendet wurde. Das Filtrat wurde dann an einer HP-20-Kolonne (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) adsorbiert. Nach dem Waschen der Kolonne mit Wasser wurden Fraktionen, die M-4-Natriumsalz, IsoM-4′- Natriumsalz und M-3-Natriumsalz enthielten, mit 50%igem (Vol/Vol) wäßrigen Aceton eluiert. Die aktiven Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei 830 ml eines gefriergetrockneten Produkts erhalten wurden, welches dann durch wiederholte Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Kolonne: Mikro Bondapak C₁₈; 40%iges (Vol/Vol) Methanol, 1 ml/min) gereinigt wurde, wobei 32 mg M-4- Natriumsalz und 280 mg IsoM-4′-Natriumsalz erhalten wurden.
Die Eigenschaften des IsoM-4′-Natriumsalzes waren identisch mit denen des Produkts gemäß Beispiel 12. Die charakteristischen Daten des M-4-Natriumsalzes sind nachstehend angegeben:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Die Messung erfolgte bei 200 MHz in Deuteromethanol unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard.
    δ ppm: 0,91 (3 H, Triplett, J=7,5 Hz);
    0,92 (3 H, Duplett, J=7 Hz);
    1,12 (3 H, Duplett, J=7 Hz);
    1,1 - 1,8 (10 H, Multiplett);
    2,25 (1 H, doppeltes Duplett, J=15 und 7,6 Hz);
    2,34 (1 H, doppeltes Duplett, J=15 und 5,5 Hz);
    2,2 - 2,4 (3 H, Multiplett);
    2,48 (1 H, Multiplett);
    3,68 (1 H, Multiplett);
    4,07 (1 H, Multiplett);
    4,28 (1 H, Multiplett);
    5,36 (1 H, Multiplett);
    5,48 (1 H, doppeltes Duplett, J=3 und 2 Hz);
    5,88 (1 H, doppeltes Duplett, J=9,6 und 5,3 Hz);
    5,98 (1 H, Duplett, J=9,8 Hz).
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Lösung in Methanol)
    λ max nm: 230,0; 237,2; 245,0.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)
    ν cm-1: 3400, 2900, 1725, 1580.
  • 4) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte: Merck Silicagel Art 5715;
    Lösungsmittel: Benzol, Aceton und Essigsäure (Volumverhältnis 50 : 50 : 3);
    Rf-Wert: 0,45.
Beispiel 15
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13, jedoch mit Hilfe von Cunninghamella echinulata IFO 4445, wurden 18 mg M-4-Methylester hergestellt.
Beispiel 16
33 mg M-4-Methylester wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233 hergestellt.
Beispiel 17
12 mg M-4-Methylester wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von Syncephalastrum racemosum IFO 4814 hergestellt.
Beispiel 18
16 mg M-4-Methylester wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von Syncephalastrum racemosum IFO 4828 als Mikroorganismus hergestellt.
Beispiel 19 Herstellung von M-4-Methylester
An fünf männliche Beagles mit einem Durchschnittsgewicht von 10 kg wurde ML-236B in einer Dosis von 200 mg/kg/Tag verabreicht und der Urin der Hunde wurde 3 Tage lang gesammelt. 3 l des gesammelten Urins wurden durch eine 500-ml-XAD-2-Kolonne geleitet und diese mit 500 ml 50%igem (Vol/Vol) wäßrigen Aceton eluiert. Nach dem Abdestillieren des Acetons unter vermindertem Druck wurde der pH-Wert der verbleibenden Flüssigkeit durch Zusatz von Trifluoressigsäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 3mal mit jeweils 1 l Äthylacetat extrahiert, wobei M-4 erhalten wurde. Diese Verbindung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie (TLC-Platte: Silicagel Art 5715 der Merck und Co., Inc.; Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure, Volumverhältnis 50 : 50 : 3) einen Rf-Wert von 0,45. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und nach der Zugabe einer ätherischen Lösung von Diazomethan 30 Minuten lang stehengelassen. Er wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml einer 55%igen (Vol/Vol) wäßrigen Methanollösung gelöst und durch einen Kolonnenchromatograph (Produkt der Merck und Co., Inc. RP-8, Größe B) geleitet. Nach dem Durchleiten von 200 ml einer 55%igen (Vol/Vol) wäßrigen Methanollösung wurde die Kolonne mit einer 60%igen (Vol/Vol) wäßrigen Methanollösung eluiert. Die ersten 240 ml des Eluats wurden verworfen und die nächsten 120 ml wurden aufgefangen. Diese Fraktion wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 2,5 ml einer 65%igen (Vol/Vol) wäßrigen Methanollösung gelöst und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (JASCO-Trirotar, Kolonne: µ-Bondapak C₁₈) gereinigt. Der Anteil, der den vierten Peak zeigte, wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei M-4-Methylester als farbloses Öl mit den in Beispiel 13 gezeigten Eigenschaften erhalten wurde. Es wurden 4 mg des gewünschten Produkts erhalten.
Beispiel 20 Herstellung von M-4
In diesem Beispiel wurde homogenisierte Kaninchenleber angewendet, um M-4 aus ML-236B zu erhalten.
(a) Enzymlösung
Drei Volumteile einer 1,15% (Gew/Vol) Kaliumchlorid und 10 mM Phosphat enthaltenden Pufferlösung (pH 7,4) wurden zu einem Volumteil Kaninchenleber gegeben und das Gemisch wurde homogenisiert. Das homogenisierte Gemisch wurde dann 20 Minuten bei 9000 G zentrifugiert und die überstehende Fraktion wurde als Enzymlösung entnommen.
(b) Lösung des Cofaktors
Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (Beta-Typ) in der reduzierten Form (NADPH)3 mg MgCl₂-Lösung (508 mg/10 ml)0,1 ml 1,15% (Gew/Vol) KCl-Lösung0,3 ml 0,2 m Phosphatpufferlösung (pH 7,4)0,6 ml
Die vorstehenden Substanzen wurden bis zu einem Gesamtvolumen von 1 ml vermischt, um die Cofaktor-Lösung zu erhalten.
(c) Reaktionslösung
80 µl der vorstehend beschriebenen Enzymlösung, 20 µl der vorstehend erhaltenen Cofaktor-Lösung und 2 µl einer methanolischen Lösung von ML-236B wurden vermischt, so daß eine Endkonzentration an ML-236B von 1 mM erhalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei 37°C geschüttelt. M-4 wurde in dem Reaktionsgemisch gebildet und wurde durch Dünnschichtchromatographie (unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 19) identifiziert.
Beispiel 21 Herstellung von M-4-Natriumsalz
2 mg M-4-Methylester wurden in 1 ml einer 0,1 n wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gelöst und eine Stunde lang bei 30°C hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 ml Chloroform gewaschen und die erhaltene wäßrige Phase wurde mit 0,1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 8 eingestellt und dann durch eine XAD-2-Kolonne (etwa 5 ml) geleitet. Die Kolonne wurde mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und das gewünschte Produkt wurde mit 15 ml 50%igem (Vol/Vol) wäßrigen Aceton eluiert. Das Aceton wurde aus dem Eluat abdestilliert. Durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie wurde bestätigt, daß der Rückstand einen einzigen Peak ergab (Retensionszeit 13 Minuten, Elution mit 40%igem (Vol/Vol) wäßrigen Methanol mit 1 ml/min). Der Rückstand wurde dann gefriergetrocknet, wobei 0,8 mg M-4-Na-Salz erhalten wurde, das die gleichen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 14 zeigte.
Beispiel 22 Herstellung von M-4-Methylester
20 500-ml-Erlenmeyer-Kolben, die jeweils 100 ml eines Mediums der nachstehend angegebenen Zusammensetzung enthielten, wurden jeweils mit Sporen von Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834 inokuliert. Das Inokulum wurde einer Schüttelkultur bei 26°C und 220 Ausschlägen pro Minute unterworfen. Nach 4 Tagen wurde ML-236B bis zu einer Endkonzentration von 0,05% (Gew/Vol) zugefügt und die Züchtung erfolgte bei 26°C und 220 A. p. M. während weiterer 6 Tage.
Das Medium hatte folgende Zusammensetzung (Prozentangaben in Gew/Vol):
Glucose1,0% Pepton0,2% Fleischextrakt0,1% Hefeextrakt0,1% Maisquellflüssigkeit0,3% LeitungswasserErgänzung auf 100% (pH nicht eingestellt).
Nach Beendigung der Züchtung wurde das Filtrat mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 3mal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Dabei wurde eine M-4 enthaltende Fraktion erhalten. M-4 zeigt einen Rf-Wert von 0,45 bei der Dünnschichtchromatographie (Platte: Merck Silicagel Art 5715; Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure im Volumverhältnis 50 : 50 : 3). Die Umwandlungsrate betrug 90%. Dieser Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wonach eine ätherische Lösung von Diazomethan zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Lobar-Kolonne aufgegeben (Merck Si 60, Größe A) und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumverhältnis 1 : 1 gereinigt. Auf diese Weise wurden etwa 600 mg M-4-Methylester erhalten, der die gleichen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 13 hatte.
Beispiel 23 Herstellung von M-4-Lacton
Die in Beispiel 22 beschriebene Verfahrensweise wurde bis einschließlich der Stufe der Wäsche der drei Äthylacetatextrakte mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wiederholt. Die gebildete Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft, wobei das Lacton als Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei etwa 560 mg (56%) M-4-Lacton erhalten wurden, das die gleichen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 1 zeigte.
Beispiel 24 Herstellung von M-4-Natriumsalz
Die in Beispiel 22 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, wobei 1,9 l des Filtrats aus der Umwandlungsreaktion erhalten wurden. Das Filtrat wurde 3mal mit jeweils 1 l Äthylacetat extrahiert, wobei M-4 enthaltende Fraktionen gebildet wurden. Diese Fraktionen wurden unmittelbar in eine 5%ige (Gew/Vol) wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat überführt, wobei eine Fraktion gebildet wurde, die das M-4-Natriumsalz enthielt. Die M-4-Natriumsalz enthaltende Fraktion wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und an einer HP-20- Kolonne adsorbiert. Durch Waschen mit Wasser und Elution mit 50%igem (Vol/Vol) wäßrigen Aceton wurde eine das M-4-Natriumsalz enthaltende Fraktion erhalten, aus der dann 570 mg (52%) eines gefriergetrockneten Produkts hergestellt wurden, das die in Beispiel 14 beschriebenen charakteristischen Eigenschaften zeigte.
Beispiel 25 Herstellung von M-4
Die in Beispiel 22 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß die nachstehend angegebenen Mikroorganismen verwendet wurden. Die Umwandlung in M-4 ist durch die daneben angezeigten Abkürzungen angegeben:
MikroorganismusUmwandlung in M-4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303+4 Mucor bacilliformis NRRL-2346Spuren Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473Spuren Mucor globosus NRRL-12474Spuren Mucor heterosporus NRRL-3154Spuren Circinella rigida NRRL-2341Spuren Circinella umbellata NRRL-1713+1 Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475Spuren Rhizoctonia solani NRRL-12477+2
Die Abkürzungen, welche die Umwandlung in M-4 angeben, haben folgende Bedeutung:
Spuren=  0,5% oder weniger +1=  0,5 -  5,0% +2=  5,0 - 10,0% +3= 10,0 - 30,0% +4= 70,0 - 90,0%
Beispiel 26 Herstellung von M-4′-Lacton
20 500-ml-Erlenmeyer-Kolben, die jeweils 100 ml eines Mediums der nachstehend gezeigten Zusammensetzung enthielten, wurden jeweils mit Sporen von Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 angeimpft. Das Inokulum wurde dann einer Schüttelkultur bei 26°C und 220 A. p. M. unterworfen. Nach 3 Tagen wurde ML-236B bis zu einer Endkonzentration von 0,05% (Gew/Vol) zugesetzt und die Züchtung erfolgte bei 26°C und 220 A. p. M.
Das verwendete Medium hatte folgende Zusammensetzung (Prozentangaben in Gew/Vol):
Glucose1% Pepton0,2% Fleischextrakt0,1% Hefeextrakt0,1% Maisquellflüssigkeit0,3% (pH nicht eingestellt)
Nach Beendigung der Züchtung wurde das durch die Umwandlung erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 3mal mit jeweils 1 l Äthylacetat extrahiert, wobei eine M-4′ enthaltende Fraktion gebildet wurde, die in der Dünnschichtchromatographie (Platte: Merck Silicagel Art 5715; Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol, Aceton und Essigsäure im Volumverhältnis 50 : 50 : 3) einen Rf-Wert von 0,46 zeigte. Dieser Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Zugabe einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure lactonisiert. Das gebildete Gemisch wurde dann mit einer 5%igen (Gew/Vol) wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei etwa 180 mg M-4′-Lacton erhalten wurden, das folgende physikalische Eigenschaften zeigte:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Gemessen in Deuterochloroform bei 100 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard. δ ppm:
    6,01 (1 H, Duplett);
    5,90 (1 H, Quadruplett);
    5,75 (1 H, Multiplett);
    5,50 (1 H, Multiplett);
    4,60 (1 H, Multiplett);
    4,25 (1 H, Multiplett).
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol)
    λ max nm: 230, 237, 245.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)
    ν cm-1: 3500, 1720.
  • 4) Massenspektrum:
    M/e: 406 (M⁺), 304, 286.
  • 5) Optische Drehung:
  • 6) Schmelzpunkt:
    141-134°C.
  • 7) Elementaranalyse:
    Berechnet:C: 67,95%; H: 8,43% Gefunden:C: 68,05%; H: 8,37%.
  • 8) Dünnschichtchromatographie:
    TLC-Platte:Merck Silicagel Art 5715 Lösungsmittel:Benzol/Aceton (Volumenverhältnis 1 : 1) Rf-Wert:0,64.
Beispiel 27 Herstellung von M-4′-Natriumsalz
Unter Nacharbeitung im wesentlichen des gleichen Züchtungsverfahrens wie in Beispiel 27 wurde ein Umwandlungsreaktionsgemisch hergestellt.
Nach Beendigung der Züchtung wurde das durch die Umwandlung erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und der pH-Wert des Filtrats wurde mit Trifluoressigsäure auf einen Wert von 3 eingestellt. Das Filtrat wurde dann 3mal mit jeweils 1 l Äthylacetat extrahiert, wobei eine M-4′ enthaltende Fraktion gebildet wurde, die mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und unmittelbar danach in eine 5%ige (Gew/Vol) wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben wurde. Auf diese Weise wurde eine das M-4′- Natriumsalz enthaltende Fraktion gebildet. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 0,1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 8,0 eingestellt und an einer Diaion-HP-20-Harz-Kolonne adsorbiert. Die Elution erfolgte mit 50%igem (Vol/Vol) wäßrigen Aceton. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei 1,41 g M-4′-Natriumsalz mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Gemessen in Deuterochloroform bei 60 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard. δ ppm:
    6,00 (1 H, Duplett);
    5,95 (1 H, Quadruplett);
    5,70 (1 H, breites Singulett);
    5,50 (1 H, breites Singulett).
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol)
    g max nm: 230, 238, 246.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)
    ν cm-1: 3400, 2900, 1680.
Beispiel 28 Herstellung von M-4′-Methylester
Unter Nacharbeitung im wesentlichen des gleichen Züchtungsverfahrens wie in Beispiel 27 wurde ein Umwandlungsreaktionsgemisch erhalten.
Nach Beendigung der Züchtung wurde das Umwandlungsgemisch filtriert und das Filtrat mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Es wurde dann 3mal mit jeweils 1 l Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach eine ätherische Lösung von Diazomethan zugesetzt wurde. Das gebildete Gemisch wurde 30 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Lobar- Kolonne (Merck RP-8, Größe A) und unter Anwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton im Volumverhältnis 1 : 1 als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 150 mg M-4′-Methylester als farblose ölige Substanz erhalten, welche die nachstehenden Eigenschaften zeigte:
  • 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
    Gemessen in Deuterochloroform bei 60 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard. δ ppm:
    6,01 (1 H, Duplett);
    5,90 (1 H, Quadruplett);
    5,75 (1 H, breites Singulett);
    5,50 (1 H, breites Singulett).
    3,70 (3 H, Singulett).
  • 2) Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Methanol)
    λ max nm: 230, 238, 246.
  • 3) Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)
    ν cm-1: 3400, 1730.
  • 4) Massenanalyse:
    Die Messung erfolgte nach der Silylierung mit N,O-Bis- (trimethylsilyl)-trifluoracetamid unter Anwendung eines Massenspektrometers Typ D-300 der Nippon Electronics.
    M/e: 654 (M⁺).

Claims (3)

1. Derivate von ML-236B der allgemeinen Formel in der R für eine Gruppe der nachstehenden Formeln oder steht und R¹ Wasserstoff, eine C₁-C₅-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Alkalimetall bedeutet, sowie die durch Ringschluß gebildeten Lactone.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Substrat eine der Substanzen ML-236B, ML-236B-carbonsäure, deren Salz oder Ester unter Verwendung eines der folgenden Mikroorganismen Absidia coerulea IFO-4423
Cunninghamella echinulata IFO-4445
Syncephalastrum racemosum IFO-4814
Syncephalastrum racemosum IFO-4828
Streptomyces roseochromogenus NRRL-1233
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303
Mucor bacilliformis NRRL-2346
Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473
Mucor globosus NRRL-12474
Mucor heterosporus NRRL-3154
Circinella rigida NRRL-2341
Circinella umbellata NRRL-1713
Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475
Pyconoporus coccineus NRRL-12476
Rhizoctonia solani NRRL-12477
Syncephalastrum nigricans NRRL-12478
Syncephalastrum nigricans NRRL-12479
Syncephalastrum nigricans NRRL-12480oder eines zellfreien enzymhaltigen Extrakts aus einem dieser Mikroorgansismen enzymatisch hydroxyliert und aus dem Reaktionsgemisch die Einzelverbindungen oder ein Gemisch derselben abtrennt.
3. Die Biosynthese von Cholesterin inhibierendes Arzneimittel, enthaltend einen Wirkstoff sowie gegebenenfalls übliche Arzneimittelzusätze bzw. Trägersubstanzen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
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