SE453389B - Hydroxikarboxylsyror, ringslutna laktoner, salter och estrar derav samt forfarande for framstellning av nemnda foreningar - Google Patents

Hydroxikarboxylsyror, ringslutna laktoner, salter och estrar derav samt forfarande for framstellning av nemnda foreningar

Info

Publication number
SE453389B
SE453389B SE8103560A SE8103560A SE453389B SE 453389 B SE453389 B SE 453389B SE 8103560 A SE8103560 A SE 8103560A SE 8103560 A SE8103560 A SE 8103560A SE 453389 B SE453389 B SE 453389B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hiemalis
mucor
ifo
formula
nrrl
Prior art date
Application number
SE8103560A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8103560L (sv
Inventor
A Terahara
M Tanaka
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27465909&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE453389(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP7612780A external-priority patent/JPS572240A/ja
Priority claimed from JP11548380A external-priority patent/JPS57108039A/ja
Priority claimed from JP12438580A external-priority patent/JPS5750894A/ja
Priority claimed from JP13031180A external-priority patent/JPS5767575A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of SE8103560L publication Critical patent/SE8103560L/sv
Publication of SE453389B publication Critical patent/SE453389B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/65—Absidia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/785—Mucor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/845—Rhizopus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

453V 389 OH * * uooc /A HO R . (vari R betecknar en grupp med formeln 0 H eller och ringslutna laktøner, salter och estrar därav.
(I) ¿- \_ 1 r 4531389 Ö Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande §~ för framställning av en förening med formeln (I) eller en ring- ; ~~ sluten lakton, salt eller ester därav genom enzymatísk hydroxy- lering av ML-236B eller ML-236B-karboxylsyra eller ett salt eller ester därav.
ML-2368-karboxylsyra har formeln En grupp av föreningar enligt föreliggande uppfinning är de föreningar med formeln (II); on rflooc / Ho 0 (II) l| a/Yf CH s ens H0/ _ / (vari R1 betecknar en väteatom eller en C1-C5 alkylgrupp), farmaceutiskt godtagbara salter av syran, vari R betecknar en ' 453 389 ¿ < /ïk (nn use | - CH cfls 3, Med hänsyn till antalet asymmetriska kolatomer i dessa föreningar är en mängd geometriska ísomerer möjliga. Av dessa är de mest viktiga ísomererna följande: Föreningar med formeln (IV): (IV) (vari R1 är definierad såsom ovan) och farmaceutiskt godtag- bara salter av syran, vari R1 betecknar en väteatom, och mot- svarande lakton med formeln (V): 453 389 (\f) (VI) (vari R1 är definíerad'sásom ovan) och farmaceutiskt godtab- bara salter av syran, vari R1 betecknar en väteatom och mot- svarande lakton med formeln (VII): 453 389 H | (v11) /,/”\\\š HSC CH3 Hgöw 1 betecknar Hydroxi-karboxylsyran med formeln (IV), vari R en väteatom, hänföres häri till sásom M-4 och derivat ev denna syraüspeciellt salterna och estrarna»henämnes såsom derivat av M-4, under det att motsvarande lnkton med formeln (V) häri 5 hänföras till såsom M-4-lnkton. På liknande sätt hänföres hydroxi-karboxylsyran med formeln CVIY: vari R1 betecknar en väteatom, till såsom M-4' och derivat av denna syra hänföras till såsom derivat av M-4', under det att motsvarande lnkton med formeln (VII) hänföras till såsom M-4'-lakton. 10 En annan lämplig grupp av föreningar enligt föreliggande uppfinning är de föreningar med formeln (VIII): ou R1ooc / - H° , (VIII) CH3 OH 7 -453LM389 % _(varí R1 är definierad såsom ovan) och farmaceutiskt godtag- bara šalter av syran, vari R1 betecknar en väteatom, och mot- ~~ svarande lakton med formeln (IX): O š /OH Oi- (IX) En mängd geometriska isomerer av dessa föreningar är även möjliga, de mest viktiga är följande: Föreningar med formeln (X): (X) |l m CH (vari R är definiera1ïsåsom ovan) och farmaceutiskt godtagbara salter av syran, vari R1 betecknar en väteatom, och motsvarande lakton med formeln (XIJ: (XI) och föreningar med formeln (XII): çàà* \\ Rïooc/ z,- 9, , u J., H o ë/U\ ï /”/,\\\Ä 0 H50 i H .f (XII) c ons Y 3 \ 0/4/ 'ou 1 (vari R är definierad såsom ovan) och farmacoutiskt godtag- bara salter av syran, vari R betecknar en väteatom, och mot- svarande lakton med formeln (XIII): 10 15 20 25 453 sas I (XIII) Syran med formeln (X) hänföras härí till såsom IsoM-4 och dess derivat, såsom salter och estrar benämnes såsom deri- vat av IsoM-4, under det att motsvarande lakton med formeln (XI) häri hänföres till som lsoM-4-lakton. Syran med formeln (XII), vari RI betecknar en väteatom, hänföras häri till sa- som IsoM-4', och dess derivat benämnes~sdsom derivat av IsoM-4', under det att dess motsvarande lakton med formeln (XIII) häri hänföras till såsom IsoM-4'-lakton.
Av estrarna av hydroxi-karboxylsyrorna med formeln (Ill är C1-C5-alkylestrarna lämpliga. Dessa alkylgrupper kan vara grupper med rak eller grenad kedja och omfatta t.ox. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- och isobutylgrupperna, av vilka metylgruppen är speciellt lämplig. _ Hydroxi-karboxylsyrorna kommer även att bilda salter med en mängd katjoner, speciellt metaller och lämpligast alkalime- tallar, såsom natrium eller kalium. Natriumsalterna är lämp- ligast. ' 'I I Av föreningarna enligt föreliggande uppfinning är de mest lämpliga föreningarna M-4-lakton, M-4-natriumsalt, M-4-metyl- ešter, IsoM-4'-lakton, IsoM-4'-natriumsalt och IsoM-4'-metyl- _ ester, varvid M-4-natriumsalt är speciellt lämpligt.
Föreninganna enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las genom enzymatisk hydroxylering av ML-236B eller av ett de- ,rivat därav, speciellt ML-236B-karboxylsyra eller ett salt gpeller ester därav. 10 15 20 25 30 Mss _ 453' :se 1G , Denna enzymatiska hydrokylering kan utföras såsom del av däggdjursmetabolismen av ML-2363 eller ett derivat därav, t.ex. genom att administrera ML-236B till ett lämpligt djur, uppsamla en metabolisk produkt, t.ex{ urin,och_sedan separe- ra önskad förening eller föreningar enligt föreliggande upp- finning från urinen. Alternativt kan levern eller ett enzym- innehållande extrakt från levern användas i stället för det levande djuret. Emellertid har förfaranden, som använder djurmetabolismen eller djurprodukter, en relativt lag produk- tivitet och är svara att reproducera. Följaktligen är det lämp- ligt att använda mikroorganismer eller enzym-innehållande extrakt från mikroorganismer. ~ .
Följaktligen verkställes förfarandet enligt föreliggande _uppfinning lämpligen genom att använda en mikroorganísm i stånd att omvandla ML-236B eller ett derivat därav till en förening enligt föreliggande uppfinning eller att använda ett enzym-innehållande extrakt av en sådan mikroorganism.
Speciellt lämpliga mikroorganismer är de från följande släk- ten: Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Martiere1la,mPycnoporus, Rhizoctonia, Absidia, Cunninghamella, Syncephalastrum och Streptomyces.
Speciellt är följande arter lämpliga: Absidia coerulea, Cunninghamella echinulata Syncephalastrum racemosum Streptomyces roseochromogenus Mucor hiemalis f. hiemalis Mucor bacilliformis Mucor circinelloides f. circinelloides Mucor hiemalis f. corticolus Mucor dimorphosporus Mucor fragilis Mucor genevensis Mucor globosus Mucor circinelloides f. griseo-cyanus Mucor heterosporus Mucor spinescens Rhizopus chinensis Rhizopus circinans < o . 10 15 20 25 30 35 ¿ *f ï 453 sans9f~ ,Rhízopus arrhízus Z}gdrynchus'mcé11eri Circinella muscae Circinella rígida Círcinella umbellata Actinomucor elegans Phycomyces blakesleeanus Martierella isabe11ína~ Gøngronella butleri Pycnoporus coccineus Rhízoctonia solaní Syncephalastrum nígricans Absídia glauca var. paradoxa Bland stammarna av ovanstående arter är följande speciellt lämpliga: Absidia coerulea IPO-4423 Cunninghamella echinulata IFO-4445 Cunninghamella echinulata IFI-4444 Cunninghamella echinulata ATCC-9244 Syncephalastrum racomosum IFO-4814 nun* _ Syncephalastrum racemøsum IFO-4828 Streptomyces roseøchromogenus NRRL-1233 Stroptomyces roseochromogenus IFO-3363 Streptomyces roseochromcgenus IFO-3411 Mucør hiemalis f. hiemalis IFO-S834 Mucor hiemalis f. hiemnlis IFO-S303 Mucor Mucor Mucor Mucor hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis f. f. f. f. hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis IFO-8567 IFO-8449 IFO-8448 IFO-8565 fMucor'hiema1is f, hiemalis Mucpr bacilliformis NRRL-2346 f.Mucor circinelloides fu circinelloides IFO-4554 n(Mucor circínelloides f. circinelloides IFO-5775 hiemalis hiemalis hiemalis hiemalís hiemalis cßs-111.os cßs-109.19 css-zoo.zs css-z4z.ss css-11o.19 css-201.65 Mucor hiemalis f.
Mucor hiemalis f, Mucor híemalis f.
Mucor.hiema1is f.
Mucor hiemalis f.
Mucor hiémalis f. corticolus NRRL-12473v 10 15 20 25 30 i 12 V Mucor ' Mucor dímorphosporus IFO>A556 'fragilis CBS-236>35“ genevensís IFO-4585 globosus NRRL 12474 circinelloides f. griseo-cyanus IFO-4563 Mucor heterosporus NRRL-3154 Mucor spinescens IAM-6071 Rhizopus chínensis IFO-4772 Rhizopus circinans ATCC-1225 Rhízopus arrhizus ATCC-11145 _Mucor Mucor Mucor Alygorynchus moelleri IFO-4833 Circinella muscae IFO-4457 Circinella rigida NRRL-2341 Circinella umbellata NRRL-1713 Cireinena umbenaua Ir-'o-Msz Circinella umbellata IFO-5842 Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475 Martierella isabellina IFO-6739 Gongronella butleri IFO-8080 Pycnoporus coccineus NRRL-12476 Rhizoctonia solani NRRL-12477 Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 Syncophalastrum nigricans NRRL-12479 Syncephalastrum nigricans NRRL-12480 Absidia glauca var. paradoxa IFO-4431 Actinomucor elegans ATCC-6476. um. nä.
Ovan uppräknade mikroorganismer är tillgängliga för inter- nationella odlingssamlingar, som anges av koderna, som är bifo- gade till deras tillträdesnummer, vilka koder har följande be~ tydelser: IFO I Institute for Fermentation, Osaka, Japan NRRL I Agricultural Research Culture Collection, Illinois, USA i i CBS I Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Nederländerna IAM I Institute of Applied Microbiology, Tokyo, Japan ¶ATCC,- American Type Culture Collection, Maryland, USA. .10 15 20 25 30 35 \Äbsidía coerulea Cunnínghamella echínulata' Syncephalastrum racemosum hiemalis f. híemalis bacilliformís Círcinelloides f. circinelloídes cortícolus _ Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Muçør Muccr Mucor Mucor Rhizoctonia solani hiemalis fi dimorphosporus fragilís genevensis globosus ~<-~-ï«~-fl W. .. v ,, _ .. ”_” . . 13 circinelloides f. griseo-cyanus heterosporus spínescens Pycnoporus coccineus Syncephalastrum nigricans øch följande är speciellt Absidia coerulea IFO-4423 Cunninghamelln echinulatn Cunninghamolla echinulnta Cunninghamella echinulata Syncephalastrum racemosum IFO-4814 Syncephalastrum racemosum Mucor Mucor Mucor Mucor Mucør Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucpr Mucor Mucor hiemalís hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis híemalis hiemalis hiemalis hiemalís f. f. f. f. f. f. f? f. f. f. hiemalis híemalis hiemalís hiemalís hiemalis hiemalis hiemalís hiemalis hiemalis híemalis hiemalis f. hiemalis hiemalis f. hiemalis bacíllíformis NRRL-2345 circínelloídes f. circinelloides IFO-4554 lämpliga stammar av arterna: IFO-4445 IFO-4444 ATCC-9244 Iro-aszs :Fo-sss4 1Fo~ssø3 :Fo-sssv :Fo-8449 1Fo-s44s :Fo-ssßs css-117.08 css-109.19 css-zoo.zs css-242.35 cßs-110.19 css-zo1.es 453ï389 Av ovan noterade ärter äf följande speciellt lämpliga: 10 15 20 25 30 35 40 14 453 389 circínelloides f. circinelloides IFO-5775 hiemalis f. corticolus NRRL-12473 ~Mucor Mucor dimorphosporus, IFO-4556 fragilis CBS-236135 genevensis IFO-4585 globosus NRRL-12474 icircinelloides f. griseo-cyanus IFO-4563 heterosporus NRRL-3154 spinescens IAM-6071 Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor Mucor 9 Pycnoporus coccineus NRRL-12476 Rhizoctonia solani NRRL-12477 Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 Syncephalastrum nigricans NRRL-12479 Syncephalastrum nigricans NRRL-12480.
För framställning av föreningar med formlerna (IV) och (V) och salter därav är följande arter lämpliga: Mucor hiemalis f. hiemali Mucor circinelloides f. circínelloides Mucor fragilís Mucor genevensis ~'~ Mucor circinelloides f. grisoo-cyanus Pycnoporus coccineus Rhlzoctonia solani.
För framställning av föreningar med formlerna (VI) och (VIII) och salter därav är arterna Syncephalastrum nigricans och Syncephalastrum racemosum lämpliga.
För framställning av föreningar med formlerna (VIII) och (IX) och salter därav är arterna Absidia coerulea och Cunnínghamella echinulata lämpliga.
Av alla ovan uppräknade arter är Mucor hiemalis f. hiemalis speciellt lämplig emedan den är i stånd att omvandla ML-236B och dess derivat till de önskade föreningarna med formeln (I) vid en omvandling på 90 % eller till och med högre.
Omvandling av ML-236B eller derivat därav till föreningar med formeln (I) kan uppnås genom att bringa den fullständigt cellulära mikroorganismen eller i några fall ett cellfritt extrakt från mikroorganismen i kontakt med ML-236B eller ett derivat därav. Formen av alstrad förening kommer att bero på odlíngsförhållandena och formen av använd mikroorganism. Sålunda kommer t.ex., om den fullständigt cellulära míkroorganismen 10 15 20 25 'so 35 40 ;;1.-_»v--m~>.-w~~«,»-W-fm-f-~«-,-;-<--,»=--~;~«-:»~ 15 ï4ss:za9at odlas i närvaro av ML-236B eller ett derivat därav, produkten *våra karboxylsyran, laktonen eller alkalimetallsaltet beroende på odlingsförhållandena, speciellt pH. Å andra sidan, om ML-236B eller derivat därav helt enkelt bringas i kontakt med ett vilande cellulärt system eller med ett cellfritt extrakt erhålles före- ningen enligt föreliggande uppfinning i form av ett alkalimetall- salt. I Förloppet av omvandlingsreaktionen kan bestämmes genom ana- lysprov av reaktionsblandningen under reaktíonsförloppet för att bestämma graden omvandling. Exempelvis kan närvaron av M-4-lak- ton analyseras med vätskekromatografi under användning av en bärare "Micro Bondapak C1§'(tillverkad av Waters Co. USA) och såsom lösningsmedel 62-procentig v/v vattenhaltig metanol med hastigheten 1 ml/minut. När man pavisar,under användning av dess ultravioletta absorption vid 237 nm, ger M-4 en topp vid en uppehállstid av 10 minuter och detta kan användas för analysen.
Liknande tekniker är tillgängliga för analys av de andra före- ningarna enligt föreliggande uppfinning.
När mikroorganismerna skall odlas i närvaro av ML-236B eller ett derivat därav för att alstra föreningarna enligt föreliggande uppfinning kommer odlingsförhallanden och odlings- media väljas med avseende pa den speciella mikroorganismen, som skall odlas. Emedan arterna av mikroorganism, som föreslas för användning i förfarandet enligt föreliggande uppfinning, är välkända, är odlingsförhållanden och odlingsmedia för använd- ning med dessa mikroorganismer även välkända.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan frànskiljas från reaktionsblandningen på konventionellt sätt, t.ex. genom att avfiltrera mikrobiella celler (om nödvändigt) och sedan un- derkasta återstående blandning vilken kombination som helst av tunnskiktskromatografi, kolonnkromatografi eller vdtskekromato- grafi med hög prestanda. De olika föreningarna enligt förelig- gande uppfinníngkan, när två eller flera framställes till- sammans, separeras från varandra inom loppet av en eller flera av dessa kromatografiska reningssteg.
Förutom föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan i nâgra fall även framställas en förening, som har betecknats M-3 och som är känd under namnet 3',5'-dihydroxi-(díhydro-ML- -2363) i en ansökan benämnd "Hydronaphthalene Derivatives, their Preparation and Use". Denna kan även separeras på samma sätt. 10 15 20 25 30 453 389 e ,, Det har nu visat sig att föreningar enligt föreliggande uppfinning ger en Süéprocentig hämning av kolesterolbiosynte- sen vid koncentratíoner jämförbara med eller i nâgra fall betydligt mindre än koncentrationerna, som erfordras av ML-236B och vissa andra liknande kända föreningar. De hämmande verk- ningarna hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning är uttryckta i koncentrationen i ng/ml, som behövs för att hämma kolesterolbiosyntesen med 50 1 [mått enligt metoden beskriven i Journal of Biologícal Chemistry, Ååí, 2835 (1959)] , följande: '“fl M-4-metylester 0,001 M-4-natríumsalt 0,0008 M-4-lakton 0,016 IsoM-4'-metylester V “ 0,007 IsoM-4'-lakton 0,013 M-4' 0,019 M-4'-Na-salt 0,00049 ML-2363 0,01 Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom följande exempel.
Exemgel 1 Framställning av M-4-lakton Tjugo S00 ml Sakaguchi-kolvar, vardera innehållande 100 ml av ett medium med sammansättningen beskriven nedan, ympades med sporer av Absidia coerulea IFO 4423. Kolvarna underkastades skakodling vid 26°C och 120 slag/minut (s.p.m.) i 2 dagar.
Vid slutet av denna tid sattes natriumsaltet av ML-2368 till vardera av kolvarna till en slutlig koncentration av 0,05 1 vikt/volym. Odling fortsattes vid-26°C och 120 s.p.m. i ytter- ligare S dagar.
Sammansättningen av mediumet var (procent är vikt/vo1ym): Glukos 2,0 $ KZHPO4 0,15 % MgSO4.7H2O 0,15 1 NH4N03 0,1 % Pepton 0,1 % Majsstöpvatten 0,2 1 Jästextrakt 0,1 % ZnS04.7H2O 0,001 % Ledningsvatten jämnvikt (reglerad till pH 7,0) 17¿ 4531389.. ¿ Efter fullbordan av odlingen filtrerades reaktionsvätskan 'och filtratet reglerades med trifluoroättiksyra till pH 3. Er- 10 15 20 30 SS hallen blandning extraherades med tre 1 liters portioner etyl- acetat för att ge extrakt, som innehöll M-4. Denna förening visar ett Rf-värde på 0,45 på tunnskíktskromatografi (TLC) (Platta: Merck silikagel Art 5715; lösningsmedel: en 50:50:3 i volym blandning av bensen, aceton och ättiksyra). De kombine- rade extrakten tvättades med mättad vattenhaltig natriumklorid ocnßsedan tillsattes en katalytisk mängd trifluoroättiksyra för lafitoniseríng. Erhàllen blandning tvättades sedan med en 1 $ vikt/volym vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck till torrhet. Återstoden underkastades preparativ vätske- kromatografí, system 500 under användning av en patron av "Prep PAK-S00/C18" tillverkad av Waters Associates ("Prep PÅK" är ett varumärke). Rening med ett 55-procentigt volym/volym vattenhaltigt metanolsystem gav i utbyte 50,1 mg av M-4-lakton.
M-4-lakton har följande fysikaliska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum: NMR-spektrum mättes vid 60 MH: i douterokloroform under an- vändning av tetrametylsilan såsom inrewstandard såsom visas i fig 1 i bifogade ritningar. 2) Ultruviolett absorptionsspektrum (metanollösníng) Am 230; 236,7; 244,6.
Infnwött absorptionsspektrum (vätskefilm) v cm"1: 3400, 2950, 1725.
Tunnskiktskromatografi: TLC-platta: "Merck silikagel Art 5715"; Lösningsmedelz bensen, aceton, ättiksyra (50:50:3 i volymlš Rf-värde: 0,62.
Exemgel 2 48 mg M-4-lakton framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 1 men använder Cunninghamella echínulata IFO 4445.
Exemgel 3 _ _ 30 mg M-4-lakton framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 1 men använder Streptomyces Ilmå GX. 3) 4) roseochromogenus NRRL 1233. 10 15, 20 25 30 35 453 389 18 _ExemQe1 4 S mg M-4-lakton framställdes under det man följer samma ~ förfaranden som i exempel 1 men använder Syncephalastrum racemosum IFO 4814.
Exemgel 5 6 mg M-4-lakton framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 1 men använder Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
Exemgel 6 Framställning av IsoM-4'-metylester _ Tjugo S00 ml Sakaguchi-kolvar, vardera innehållande 100 ml av ett medium med sammansättningen beskriven nedan, ympades med sporer av Absídin coerulea IFO 4423. Kolvarna underkastades V skakodling vid 120 s.p.m. och 26°C i 2 dagar. Vid slutet av denna tid tillsattes natriumsaltet av ML-2368 till vardera kol- varna till en slutlig koncentration av 0,05 $ vikt/volym.
Odling fortsattes vid 120 s.p.m. och 26°C i ytterligare 5 dagar.
Mediets sammansättning var (procent är vikt/volym): Glukos 2,0 $ KZHPO4 0,15,$ MgS04.7H2O 0,15 % NH4N03 0,1 $ Pepton 0,1 $ Majsstöpvatton 0,2 $ Jästextrakt 0,1 % ZnS04.7H20 0,001 $ Ledningsvntten jämvikt (reglerad tiil pu 1,0).
Efter fullbordan av odlingen filtrerades reaktions- vätskan och filtratet reglerades med trifluoroättiksyra till pH 3. Erhàllon blandning extraherades med tre 1 liters portioner etylacetat för att ge extrakt, som innehöll IsoM-4'. Denna fö- rening har ett Rf-värde pá 0,45 på tunnskíktskromatografi (platta: "Merck silikagel Art 5715"; lösningsmedel: en S0:S0:3 i volym blandning av bensen, aceton och ättiksyra).Extraktet tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid och sedan tillsattes en eterhaltig lösning av diazometan. Bland- ningen fick stå i 30 minuter och indunstades sedan under för- minskat tryck till torrhet. Återstoden placerades pá en Lobar- 10 15 20 25 30 35 40 *under användning av lösningsmedelssystemet en 1:1 i volym bland-I 19 453 329 Qkolonn ("Merck Si 60? storlek A) och renades under användning v 'av lösningsmedelssystemet 1:1 i volym blandning av bensen och etylacetat. Man erhöll 200 mg av en IsoM-4'-metylesterfraktion.
Denna fraktion renades ytterligare pà en Lobar-kolonn (“Merck RP-8", storlek A) under användning av 35-procentíg volym/volym vattenhaltiga acetonitril såsom elueringsmedel för att ge 78 mg ren lsoM-4'-metylester med följande egenskaper: 1) Kärnmagnetisk resonansspektrum: _ NMR-spektrum mättes vid 100 MHz i deuterokloroform under användning av tetrametylsilan såsom inre standard såsom visas i fig 2 i bifogade ritningar. 2)d Masspektrum: Mätning gjordes [efter sílylering med N,O-bis(trimety1- si1yl)trif1uoroacetamid] under användning av en masspektrometer av typ D-300 tillverkad av Nippon Electronics.
M/e: 654 (M*), 552, 462, 372, 272, 233, 231. 3) Ultraviolett absorptionsspektrum (metanollösning)k maxnm: 229; 234,8; 244,5. 4) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm): Såsom visas i fig 3 i bifogade ritningar. 5) Tunnskiktskromatografi: “"^” rLc-pnrun: "Merck smkßger Ar: 5715", Lösningsmedel: bensen, nceton (1:1 i volym); Rf-värde: 0,88.
Genom att förfara såsom beskrives ovan men ersätta diazo- metan med en annan lämplig diazoalkan är det möjligt att fram- ställa andra estrar av IsoM-4'.
Bxemgel 7 Framställning av IsoM-4*-lakton Förfnrandet beskrivet i exempel 6 upprepades och omfattade ertraktion med etylacetat för att ge extrakt som innehöll IsoM-4'. De kombinerade extrakten tvättades med en mättad vat- tenhaltig lösning av natriumklorid och indunstades sedan till torrhet för att ge laktonprodukten. Erhàllen återstod placera- des på en Lobar-kolonn ("Merck Si 60", storlek A) och renades ning av bensen och etylacetat för att ge 198 mg IsoM-4'-lakton.
Denna produkt renades,ytterlígare med hjälp av en Lobar-kolonn ("Merck RP-8", storlek A), eluerades med 35-procentig volym/vo- lym vattenhaltig acetonitril för att ge 82 mg ren IsoM-4-lakton Å r 10 15 20 25 30 35 453- 389 2” \ _med fö jande egenskaper: 10 Kärnmagnetiskt resonansspektrum: NMR-spektrum mättes vid 100 MH: i deuterokloroform under användning av tetrametylsilan sásom inre standard såsom visas i fig 4 i bifogade ritningar. . 2) Ultraviolett absorptíonsspektrum (met8fl011Öflfing) A max nm: 229; 234,8; 244,5.' g 3) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm): lâásom visas i fig 5 i bifogade ritningar.
Exemgel 8 _ ; 65 mg IsoM-4'-lakton framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 7 men använder Cunninghamella echinulata IFO 4445.
Exemgel 9 24 mg IsoM-4'-lakton framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 7 men använder Syncephalestrum racemosum IFO 4814.
Exemgel 10 35 mg IsoM-4'-lukten framställdes under det man följer samma förfaranden som i exempel 7 men_använder Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
Bxemgel 11 12 mg IsoM-4'-lnkton framställdes under användning av för- farandet beskrivet i exempel 7 men använder Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233.
Bxemgel 12 Framställning av IsoM -4'-natriumsalt I en liten mängd aceton löstes 10 mg IsoM-4'-lakton.
Till lösningen sattes en ekvivalent mängd natríumhydroxid och blandningen fick stå i 1 timme. pH i erhàllen blandning regle- rades med 0,1N saltsyra till ett värde av 8,0. Acetonen avdes- tillerades sedan och återstoden placerades på en XAD-ZO-kolonn (ca 20 ml). Kolonnen tvättades med destillerat vatten och eluera-4 des med S0 ml S0-procentig volym/volym vattenhaltig aceton.
Aceton avdestillerades igen och återstoden frystorkades för att ge 6 mg IsoM-4'-natriumsalt med följande egenskaper: 1) _Ultraviolett absorptionsspektrum Cmetanollösning) lmaxnm: 229 (ansatS); 23S;'245 (ansats). “ 2) Infrarött absorptionsspektrum (KBr) v cmf1 3400, 2850, 1710, 1580. 10 15 20 25 30 35 3) Tunnskiktskromotografi: 2' 453 sas; TLC-platta: "Merck silikagel Art S?15";_ Lösningsmedel: bensen, aceton, ättiksyra (50:S0:3 i vo1ym); Rf-värde: 0,45.
Exemgel 13 V_ AA Framställning av M-4-metylester Tjugo 500 ml Sakaguchí-kolvar, vardera innehållande 100 ml av ett medium av samma sammansättning som visas i exempel 1, ympades med sporer av Absidia coerulea IFO 4423. Kolvarna under- kastades skakodling vid 26°C och 120 s.p.m. i 2 dagar. Natrium- saltet av ML-2363 sattes sedan till vardera av kolvarna till en slutlig koncentration av 0,05 $ vikt/volym. Odling fortsattes vid 26°C och 120 s.p.m. i ytterligare 5 dagar.
Efter fullbordan av odlingen filtrerades reaktionsvätskan och filtratet reglerades med trifluoroättiksyra till pH 3.
Erhâllen blandning extraherades med tre 1-liters portioner etylacetat för att ge extrakt, som innehöll M-3, M-4 och IsoM-4'. Både M-4 och IsoM-4' visar ett Rf-värde på 0,45 pà tunnskiktskrematografi (Platta: "Merck silikagel Art S715"; lösningsmedel: en 50:S0:3 i volym blandning av bensen, aceten och öttiksyra). De kombinerade extrakten tvöttades med mättad vattenhaltig natriumklorid och sedan tillsattes en eterhaltig lösning av diazometan. Blandningen fick stå i 30 minuter och indunstades sedan under reducerat tryck till torrhet. När åter- stoden placerades pà en Lobar-kolonn (“Merck Si 60", storlek A) och rening utfördes under användning av en 1:1 i volym bland- ning av bensen och etylacetat frànskildes en fraktion som inne- höll IsoM-4'-metylester och en fraktion som innehöll N-4-metyl- ester. Man erhöll 185,3 mg av den senare fraktionen, från vil- ken 20 mg ren M-4-metylester erhölls såsom en färglös olja genom användning av en Lobar-kolonn-("Merck RP-8", storlek A) och eluering med 35-procentig volym/volym vattenhaltig aceto- nitril.
M-4-metylester har följande egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum: Mätning gjordes vid 200 MHz i deuterokloroform under an- vändning av tetrametylsilan sàsom inre standard. 10 15 20 25 30 35 453 389 22 . § PPm= 0,88 (SH, triplett, J = 7,3 Hz): o,s9 (sn, aubb1ete, J e 6,5 H23: 1,12 (SH, dubblett, J = 6,8 Hzlz 1,1 - 1,7 (10H, mu1típ1ett): 2,34 (1H, sextett, J = 7 Hz): 2,3 - 2,5 (zu, mu1rip1e;c)= 2,49 (2H, dubblett, J -96,4 Hz): 2,53 (1H, mu1típ1ett): 5,72 (SH, singlettlß 3,78 (1H, multíplett): 4,25 (1H, kvintett, J = 7 Hz): 4,4 (1H, mu1tiplett): 5,42 (1H, mu1típ1ett): 5,56 (1H, mu1típ1ett): 5,90 (1H, dubblerad dubblett, J = 9,8 och 5,6 Hz): 5,99 (1H, dubblett, J - 9,8 Hz). 2) Masspektrum: Mätning gjordes [efter sílyleríng med N,O-bis(trímetyl- si1y1)trif1uoroacetamídJ under användnßng av en masspektrome- ter, typ D-500 tillverkad av Nippon Electronics. ' M/e: 654 (M+), S52, 462, 372, 290, 272, 233, 231. 3) Ultraviolett absorptionsspektrum (etanollösníng) Ämaxnm: 230,1; 237,3;246,4. 4) Infrarött'absorptionsspektrum (vätskefilm) Vcm'1: 3400, 2950, 1730. 5) Tunnskiktskromatografi: TLC-platta: "Merck silikagel Art 571S"; Lösningsmedelz bensen och aceton (1:1 i vo1ym); Rf-värde: 0,88. ~ Genom att förfara som beskrivits ovan men ersätta díaáo- metan med en annan lämplig diazoalkan är det möjligt att alstra andra estrar av M-4.
Bxemgel 14 Framställníng av natriumsalter av M-4 och IsoM44' _ Förfarandet i exempel 1 upprepades med undantag av att Na2HP04nanvänts'í.stället för;§2HPO4 och inkluderade filtre- ring av reaktionsvätskan. Filtratet absorberades sedan på en 10 15 20 ZS 30 *35 1 40. r 23 453- 2189 . av-20-kølønn (tillverkåd av Mifsubishi chemical Industries).
Efter tvättning av kolonnen med vatten eluerades fràktionpr, som innehöll M-4-natríumsalt, IsoM-4'-natríumsalt och M-3-nat- riumsalt, med 50-procentíg volym/volym vattenhaltig aceton.
De aktiva fraktionerna frystorkades för att ge 830 mg av en frystorkad produkt, som renades genom att upprepade gånger un- derkasta den vätskekromatografi med hög prestanda (kolonn: "Micro Bondapak C18", 40-procentíg volym/volym vattenhaltíg metanol 1 ml/min) för att ge 32 mg M-4-natrlumsalt och 280 mg IsoM-4'-natríumsalt. 5 ïßgenskaperna hos IsoM-4'-natríumsaltet var identiska för de hos produkten i exempel 12 och egenskaper hos M-4-natrium- saltet är följande: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum: 9 Mätning gynfißs vid 200 MHz i deuterometanol under använd- ning av tetrametylsilan såsom inre standard. 6 ppm: 0,91 (SH, triplett, J - 7,5 Hz): 0,92 (SH, dubblett, J I 7 Hz): 1,12 (SH, dubblett, J -17 Hz): M , 1,1 - 1,8 (10H, mu1tip1ett): 2,25 (IH, dubblorad dubblett, J I 15 och 7,6 Hz): 2,34 (1H, dubblerad dubblett, J I 15 och 5,5 Hz)r 2,2 - 2,4 (SH, mu1típ1ett); 2,48 (1H, mu1t1p1etc); 3,68 (1H, mu1tip1ett); 4,01 c1H, mu1v1§1e:u); 4,28 (IH, mu1tiplett); 5,36 (1H, mu1tip1ett); 5,48 (1H, dubblerad dubblett, J = 3 och 2 Hz); 5,88 (1H, dubblerad dubblott, J I 9,6 och 5,3 Hz); 5,98 (1H, dubblett, J I 9,8 H2). 2) Ultraviolett absorptionsspoktrum (metanollösning) Amaxnm: 230,0; 237,2;245,0. 5) Infrarött absorptionsspektrum (KBr)v cm*1: 3400, 2900, 1725, 1580. _ 41'¶Tunnskiktskromatografi:_ fTLC-platta: "Merck silikagel Art S71S"; Lösníngsmedel: bensen, aceton.och ättiksyra (50:S0:3 i pvolym).
Rf-värde: 0,45. ' ._ H ' ~, vt a;ö:¶orvar ~ 4sz.o=jï2»s,9«.- i _a§em2e1f1s“_' nu 24 yë 18 mg MQ4-metylester framställes under det man följer samma ~ ~ förfaranden som i exempel 13 men använder Cunninghamella S 10 0 15 20 25 * so §f¿5 echinulata IFO 4445. 33 mg M-4~metylester framställes under det man följer samma förfaranden som i exempel 13 men använder Streptomyces reseochremegenus NRRL 1233. ßxä”'e1 17 " Ä 12 mg M~4-metylester framställes under det man följer samma för aranden som i exempel 13 men använder Syncephalastrum racemosum IFO 4814.
Exem2e1'18 - - V 0 _ 16 mg M-4-metylester framställes under det man följer samma förfaranden som i exempel 13 men använder Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
Bxemgel 19 Framställning av M-4-metylester~ Fem beaglar (hanar, medelvikt 10 kg) administrerades med ML-2368 vid en dos av 200 mg/kg/dag och deras urin uppsamlades vi 3 dagar. 3 liter uppsamlad urin passerades genom en 500 ml "XAD-2"-kolonn, eluerades med 500 ml SQ-procentig volym/volym vattenhaltig aceton och efter avdestillering av acetonen under förminskat tryck reglerades erhállen vätska till pH 3 genom tillsats av trifluoroättiksyra. Blandningen extraherades sedan tre gånger, varje gang med 1 liter etylacetat för att ge M-4.
Denna förening visar ett Rf-värde pá 0,45 på tunnskiktskromato- grafi (TLC-platta: "Silica Gel Art 5715" tillverkad av Merck & Co., lnc.; lösningsmedel: en 50:50:3 i volym blandning av I bensen, aceton och ättiksyra)- Extraktet tvättades med en mät- tad vattenhaltig lösning av natriumklorid och efter att ha *tillsatt en eterhaltig lösning av diazometan fick det sta i 30 min. Det indunstades sedan till torrhet under förminskat tryck. Aterstoden löstes i'10 ml av en 55-procentíg volym/volym r.vattenhaltig metanollösning och passerades genom en kolonnkromaê ftograf (produkt från Merck_& Co;, Ince; "RP-8"; storlek B). syd-Efter Qasserande 200 ml av en SS-ëprocentig' volym/volym vatten- ~ haltig metanollösning'e1nerades den med en 604procentíg volym/ lfvolymfvattenhaltigametånollösning;4De5förstag240fml^av_eluatet ríbortkaštades och nästa 120 ml uppsamlades. Denna fraktion in~ 10 15 20 25 30 35 ߶ gon '25 4s3ese9f dunstades till torrhet och återstoden löstes i 2,5 ml av en b óö-procentig volym/volym vattenhaltig metanollösning och rena- - des genom vätskekromatografi med hög prestanda ("JASCO-Trirotarö, kolonn: n - Bondapak C18"). Delen, som visar den fjärde toppen fránskildes och lösníngsmedlet avdestillerades för att ge M-4- metylester såsom en färglös olja med egenskaperna som visas i exempel 13. 4 mg produkt erhölls. i V Bxemgel 20 _ - Fišfïšaefrrsraiining av “M-a , aa Homogeniserad kaninlever användes i detta exempel för\att Éfáila M-4 från ML-zsea. (aj Enzymatisk lösning Tre volymer av en 1,5-procentig vikt/volym kaliumklorid- -10 mM fosfat- (pH 7,4)-bmflkrtlösníng sattes till en volym kaninlever och blandningen homogeniserades. Den homogeníseradei blandningen centrifugerades sedan i 20 minuter vid 9000 G och den överskiktade fraktionen togs såsom en enzymatisk lösning. (b) Samfaktorlösning Beta-nikotinadenin- dinukleotidfosfat, reducerad form (NADPH) 3 mg » Mgciz-1esn1ng csos mg/10 mi) .W'"i o,1 m1 1,15-procentig vikt/volym KCL-lösning 0,3 ml 0,2 M fosfatbuffertlösning (pH 7,4) 0,6 ml Ovanstående substanser blandas till en total volym av 1 ml för att tillverka samfaktorlösningen. (c)'Reaktions1ösning 80 ul av ovanstående enzymatiska lösning, 20 ul av ovan- stående samfaktorlösning och 2 ul av en metanollösning av ML-2368 blandades för att tillverka slutlig koncentration av ML-2363 av 1 mM. Erhàllen lösning skakades i 30 min vid 37°C.
M-4 bildades i reaktionsblandningen och idontifierades genom TLC (samma förhållanden som i exempel 19).
”Exemgel 21 Framställníng av M-4#natriumsalt V 2 mg Mf4-metylester löstes i 1 ml av en 0,1N vattenhaltig lösning av natriumklorid och underkastades hydrolys vid 30°C i 1 timme. Reaktionsblandningen tvättades med 1 ml kloroform och erhàllen vattenhaltig fas reglerades till pH 8 med 0,1N Vsaltsyra och passerades genom en XAD-2 kolonn (ca 5 ml), Ko- lonnen tvättades med 20 ml destillerat vatten och önskad produkt 3 llll a- ..... .i -ffà ä? .'w" 15 E t l 20 í l i l i i '!_ n; Mm zs :iv . ml 30 SS 26 " 453«389 U 'eluerades med 15 ml 50-procentig volym/volym vattenhaltig ace- _tpn. Acetonen avdestillerades från eluatet. Återstoden bekräf- tades med vätskekromatografi med hög prestanda fdr att ge en.enda ' topp {uppehá1lstíd var 30 min, eluerades med 40-procentig volym/volym vattenhaltig metanol vid 1 ml/min). Aterstoden lyo- filiserades sedan för att ge 0,8 mg M-4-natriumselt med samma egenskaper som produkten í exempel 14.
E "mée1 22 ,_ __ __ mfitällnini av M-4-metylester ~Vardera &v_tjugo S00 ml Erlenmeyerkolvar, som innehöll w l av et medium med sammansättningen uppräknad nedan, ympades med sporer av Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-S834.
Det ympade mediet underkastades sedan skakodling vid 26°C och 220 r.p.m. Efter 4 dagar tillsattes ML-236B till en slutlig koncentration av 0,05 S vikt/volym och odling utfördes vid 26°C och 220 r.p.m. i ytterligare 6 dagar. Sammansättningen hos mediet var (procent är vikt/volym): Glukos 1,0 3 Pepton 0,2 $ Kwutextrekt 0,1 S Jästextrakt 0,%-$ Majsstöpvatten 0,3 $ Ledningsvatten jämvikt (pH oreglerat) Efter fullbordan av odlingen reglerades filtratet till ett pH 3 med trifluoroättiksyra. Blandningen extraherades sedan tre gånger, var gdng med 100 ml etylacetat. Man erhöll en fraktion som innehöll M-4. M-4 har ett Rf-värde pá 0,45 pà tunnskiktskromatografi (platta: HMerck silikagel Art S715";4 losningsmedel: en S0:S0:3 i volym blandning av bensen, aceton och ättiksyra). Omvandlingsförhállandet var 90 $. Detta extrakt tvättades med en mättad vettenhaltig lösning av natriumklorid, várefter man tillsatte eterhaltig lösning av diazometan. Er- hállen blandning fick stå i 30 min och koncentrerades sedan under förminskat tryck till torrhet. Aterstoden placerades pá den Lobar-kolonn §"Merck Si 600 storlek A) och renades med en '1:1 i volym blandning av bensen och etylacetat¿ Man erhöll cirka 600 mg M-4-metylester med samma egenskaper som produkten i exempel 13. 10 15 20 25 35 s 27; A453 t389 s ExemQel'23 'Ffamställning av M-4-lakton A_ Förfarandet beskrivet i exempel 22 upprepades och innefat- tade tvättning av de tre etylacetatextrakten med en mättad vat- tenhaltíg lösning av natríumkloríd. Erhållen lösning índunsta- des sedan till torrhet för att ge en laktonprodukt. Produkten omk“'sta11iserades från etylacetat för att ge cirka 560 mg J Praäetällníng av M-4-natriumsalt Förfarandet beskrivet i exempel 22 upprepades för att ge 1,9 liter av filtratet från omvandlíngsreaktíonen. Detta extra- herades tre gånger, var gang med 1 liter etylacetat, för att ge fraktioner som innehöll M-4. Genom omedelbar överföring av ~ dessa i en 5-procentig vikt/volym vattenhaltig lösning av natrfumbikarbonet erhöll man en fraktion, som innehöll N-4- _ natríumsalt. Sedan reglerades M-4-natríumfraktionen med 2N salt- syra till ett pH av 7,0 och adsorberades på en HP-20-kolonn L (tillverkad av Mitsubishi Chemical IndnstriesJ. Tvattning med vatten och elueríng med 50-proeentig volym/volym vattenhaltíg aceton gav en fraktion, som innehöll M-4-natriumsalt, från vil- ken man erhöll S70 mg (S2 %) av en frystorkad produkt med egen- skaperna, som beskrevs i exempel 14.
Exemgel 25 _ Framställning av M-4 Förfarandet, som beskrevs i exempel 22, upprepades med undantag av att följande mikroorganismer användes och omvand- lingen till M-4 var som visas av åtföljande koder: Mikroorganism: -Omvandling till M-4 Mucor hiemalis f. hiemalís IFO-5503 +4 Mucor hiemalis f._híemalís IFO-8567 +4 Mucor híemalis ft hiemalis IFO-S449 +4 Mucor hiemalis f. híemalís IFO~8448 +4 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO~8565 +4 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-117.08 +4 Mucor hiemalis f. híemalis CBS-109.19 +4 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-200.28 +4 Mucor hiemalis f. hiemalís CBS-242.35 +4 É 1 10 15 20 25 30 I Mikroorganism: \ 453 389 R (forts.)' Mheer hiema1is f. hiema1is cßs-110.19 Mucor híemalís f. híemalís CBS-201.65 Mucor bacillíformis NRRL-2346 Mucor circinneloides f, circinelloides :Fo-4554 ? Mucor circínelloídes f. círcinnelloídes 1Fo-5775 ' N Mucor hiemalis f. cørticolus NRRL-12473 Mucor dímorphosporus IFO-4556 Mucor fragilis CBS~236,35 Mucor genevensís IFO-4585 Muc°r"g1obo§u§ NRRL-12474 Mucor círcínelloideš-f. griseo-cyanus IFO-4563 Mucor heterospørus NRRL-3154 Mucor spinescens IAM-6071 Mucor chinensís IFO-4772 Rhízcpus círcínans ATCC-1225 Rhízopus arrhizus ATCC-11145 Zygorynchus moellerí IFO-4833 Circinella muscae IFO-4457 Circinella rígida NRRL-2341 Circine11a umbellate NRRL-1713 Círcínella umbellata IFO-4452 Circinella umbellata IFO-5842» Actinomucor elegans ATCC-6476 Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475 Martíerella ísabellina IFO-6739 Gongronella butleri IFO-8080 Pycnopørus coccineus NRRL-12476 Rhízoctonia solani NRRL-12477 Koderna, som representerar omvandlingen till M-4,har jande betydelser: "ófiv¿fidiing'ci11 M-4 .+4 '+4 spår .+1 +2 föl- ..... .» f . n... 1 10 15 20 25 30 35 29 1-~453fl589, spår = = 0,5 %_eller'mindre' ~ +1 " =- 0,5 - s'%_ ' +2 = 5,0 - 10,0.% +3 = 10,0 - 30,0"% +4 '= 70,0 - 90,0 %.
Exemgel'26 Framställning'av'IsoMÅ4l¿lakton A Vardera av tjugo S00 ml Sakaguchikolvar, som innehöll 100 ml av ett medium med sammansättningen som beskrives i exempel 22, ympades med sporer av Circinella muscae IFO-4457. Det ympade mediet underkastades skakodling vid 26°C och 120 s.p.m. Efter 4 dagar tillsattes ML-236B till en slutlig koncentration_av 0,05 % vikt/volym och odling utfördes vid 2600 och 120 s.p.m. i ytterligare 6 dagar. I Efter fullbordan av odlingen filtrerades den omvandlade reak- tionsblandningen och filtratet reglerades med trifluoroättik- syra till ett pH av 3,0. Blandningen extraherades sedan tre gånger, var gång med 1 liter etylacetat, för att ge en frak- tion, som innehöll IsoM-4'. Detta extrakt tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid och indunstades sedan till torrhet. Man erhöll en laktontrodukt. Återstoden placerades på en Lobar-kolonn ("Merck Si 60", storlek A) och renades maiett etylacetatsystem för att ge 12 mg IsoM-4'-1ak- ton med egenskaperna, som beskrevs i exempel 7.
Exemgel"27 Framställning av M-4'-lakton Vardera av tjugo 500 ml Erlenmeyerkolvar, som innehöll 100 ml av ett medium med sammansättningen som visas nedan, ympades_med sporer av Syncephalastrum nigríeans NRRL-12478.
Det vmpade mediet underkastades skakodling vid 26°C och 220 tvn. Efter 3 dagar tillsattes ML-2362 till en slutlig koncentration av 0,05 i vikt/volym och odling utfördes vid ZÉÛC och 220 rpm.
Mediets sammansättning vf* följande Qprocent är vikt/volym): Glukos 1 % Pepton 0,2 % Köttextrakt - 0,1 % Jästextrakt 0,1 % Majsstöpvatten 0,3 % (pH oreglerat). .10 15 20 25 30 35 453 389-~ n 30 Efter fullbordan av odlingen filtrerades den omvandlade reaktionsb1andningen'oçh fíltratet reglerades med trifluoro- , ättiksyra till ett pH av 3. Blandningen extraherades sedan tre gånger, var gång med 1 liter etylacetat, för att ge en frak- tion, som innehöll M-4f, vilken har ett Rf-värde av 0,46 på tunnskiktskromatografi (p1atta:'Merck sílikagel Art 5715"; lösningsmedel: en 50:50:3 i volym blandning av bensen, aceton och ättiksyra). Detta extrakt tvättades med en mättad vatten- haltig lösning av natriumklorid, törkades över vatteâfrítt 3 natriumsulfat och underkastades laktonisering genom tillsats en katalytísk mängd trifluoroättiksyra. Erhållen blandning tvättades sedan med en 5-procentíg vikt/volym vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, dehydratiserades med vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden kris- talliserades från etylacetat för att ge cirka 180 mg M-4'-lak- ton med följande fysikaliska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum: Mätt i deuterokloroform vid 100 MHz under användning av tetrametylsílan såsom inre standard. 6 ppm: 6,01 (TH, dubblett); 5,90 (1H, kvartett); 5,75 (1H, multiplett); 5,50 (1H, multiplett); 4,60 (1H, multiplett); 4,25 (TH. multiplett). 2) Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol) lmaxnm: 230, 237, 245. 3) Infrarött absorptionsspektrum (KBr) v Cm“1¿ _ ssoo, 1720 0 4) Masspektrum: M/e: 4o6 s) optisk vridning: /a725 = +s1o,o° cc = 0,66, metanol) 6) Smälgpunktz 141 - 143°c. 7) Elementaranalysz ' Beräknad; c s7,9s%; H, 8,43% Funnet: C 68,05%; H, 8,37%. 10 15 20 25 30 3* ¿ 4253, sites) ~ 8) Tunnskiktskromatografi: TLC-platta: "Merck silíkagel Art.5715".
Lösningsmedel: Bensen - aceton (1 1 i volym) L Rf-värde: 0,64'%.
'Exempel 28 Framställning'aviM¥Åi4natriumsalt Genom att följa väsentligen samma odlingsförfaranden som i exempel 27 erhöll man en omvandlingsreaktionsblandning.
Efter fullbordan av odlingen filtrerades den omvandlade reaktionsblandningen och filtratet reglerades med trifluoro- ättiksyra till ett pH av 3. Det extraherades sedan tre gånger, var gång med 1 liter etylacetat, för att ge en fraktion, som innehöll M-4', som tvättades med en mättad vattenhaltig lös- ning av natriumklorid och omedelbart därefter passerade in i Q en 5-procentig vikt/volym vattenhaltig lösning av natriumbi- karbonat för att ge en fraktion, som innehöll M-4'-natrium- salt. Sålunda erhållet vattenhaltigt skikt reglerades till pH 8,0 med 0,1N saltsyra och adsorberades på en "Diaion HP 20"-hartskolonn (tillverkad av Mitsubishi Chemical Industries).
Det eluerades sedan med 50-procentigmvolym/volym vattenhaltig aceton. Acetonen avdestillerades och återstoden frystorkades för att ge 1,41 g M-4'-natriumsalt med följande fysikaliska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrumi Mätt i deuterokloroform vid 60 MHz under användning tetrametylsilan såsom inre standard. 6 ppm: 6,00 (1H, dubblett); 5,95 (1H, kvartett); 5,70 (1H, bred singlett); 5,50 (1H, bred singlett). 2) Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol) Åmaxnmz 230, 238, 246. 3) Infrarött absorptionsspektrum (KBr) v cm_1; 3400, 2900, 1680. 10 15 20 25 30 32 453»389^ Exempel 29 “'*FramsfäI1niqgf¿v'måaíàmëryièstér Genom att följa väsentligen samma odlingsförfaranden som i exempel 27 erhöll man en omvandlad reaktionsblandning.
Efter fullbordan:av odlingen filtrerades den omvandlade reaktionsblandningen och filtratet reglerades med trifluoro- ättiksyra till ett pH av 3. Det extraherades_sedan tre gånger, var gäng med 1 liter etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid och sedan sattes en eterhaltig lösning av diazometan därtill.
Erhàllen blandning . fick stå i 30 min och koncentrerades se- dan under förminskat tryck till torrhet. Återstoden renades under användning av en Lobar-kolonn ("Merck RP-8", storlek A) och en 1:1 i volym blandning av bensen och aceton såsom fram- 'kallande lösningsmedel. Man erhöll 150 mg M-4'-metylester så- som en färglös oljig substans med följande egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum: Mätt i deuterokloroform vid 60 MHz under användning av tetrametylsilan såsom inre standard. 6 ppm: 6,01 (1H, dubblett); 5,90 (1H, kvartett); 5,75 (1H, bred sínglett); 5,50 (1H, bred singlett); '3,70 (3H, singlett). 2) Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol) Åmaxnm: 230, 238, 246. V 3) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm) 's4oo, 1730. _4) Massanalys: Mätning gjordes efter silylering med N,0-bis(trimetyl- si1yl)trifluoroacetamid under användning av en masspektrome- ter, typ D-300; tillverkad av Nippon Electronics.
M/e: es4 (M*).- V cm'1:

Claims (18)

33 'Patentkrav
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln (1): Hooc /OH e HO (1) ï R vari R betecknar en grupp med formeln ïï ////\\\ H3C 0 CH3 ::;:::¶//§H3 Q //, H0// /\/'\ l 3 H 3 / / 3 K 1 , \\ \\D . H och ringslutna laktoner, salter och estrar därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln (II): eller HSC 453 389 455 589% ° I “SC “ (11) CH H3 /. // 3 C HO vari R1 betecknar en väteatom eller en C1-Cs alkylgrupp, eller formeln (IIIJ: I 0§§ //OH O I ////\\ \ * (III) H3C T CHS /CH3 samt salter av (II), vari R' betecknar en väteatom. \ /,/ HO
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har konfigurationen som visas i formeln (IVJ: 453 389 1110cc »~*“0H H (f :UNI/IH ( I å ////~,_ï///L\\\O HSC å H CHS CH3 / H0 vari R1 är definierad såsøm í krav 2, eller i formeln (V): 0 e OH v o H XX: \ H (V) = \\D A É HN HO och salter av (IV).
4. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har konfigurationen som visas i formeln (VI): 1 R OOC ¶ H0 -H ///,\\\} O (VI) Hzc š C 453., 389 ' 36 ' 1 ¿;l vari R1 är definierad såsom i kravet 2, eller i formeln (VII): (V11) C12 1 0 H 6,/”\\\T,//\\\ä \\\v 3 = H CH3 CHSA «*{\\\jí>” HO och salter av (VI).
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln (VIII): /' OH Rïøocf” f”/ Ho (VIII) H3c/\ 1% cus ///,cH3 fïi-w \\ \\\oH vari R1 betecknar en väteatom eller en C1-Csalkylgrupp, eller formeln (IXJ: ----»-,.,._4_.._..,,_....,.,....:.._, e., . . e _ . h. 4sz]ss9 37 I 0 /,/^\\\ *\\O V _ /,1 HSC | CHS /, /CH3 í, K/L\ \OH 1 och salter av (VIII), vari R betecknar en väteatom.
6. Förening enligt krav 2-S, k ä n n e t e c k n a d därav, att R] betecknar en väteatom.
7. Förening enligt krav 2-5, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en C1~C5alkylgrupp, företrädesvis en metylgrupp.
8. Förening enligt krav 2-5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den föreligger i form av ett alkalimetallsalt, före- trädesvis natríumsalt.
9. Förfarande för framställning av en förening enligt något av krav 1-8, k ä n n e t e c k n a t därav, att man enzymatiskt hydroxylerar ML-2363 eller ML-236B-karboxylsyra med formlerna: (IX) “ nllununnnlflfläv-Lv 4ssvss9r 3ßf -oH_ zmoc 1” Ho. , 0 1 Ä E ”f”/\¶ H /P 3 CH3 /f eller ett salt eller en ester därav.
10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e cvk n a t därav, att den enzymatiska hydroxyleringen utföres med en mikro- organism, som utväljes från mikroorganismer av släktena Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gøngronella, Phygomyces, Martíerella, Pycnoporus, Rhizoctonia, Absidia, Cunninghamella, Syncephalastrum och Streptomyces, eller med ett cellfritt, enzyminnehállande extrakt från míkroorganismerna.
11. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att mikroørganismen utväljes från en grupp, som består respektive av: Absídia coerulea Cunninghamella echinulata Syncephalastrum racemosum Streptomyces roseochromogenus Mucor hiemalis f. hiemalis Mucor bacilliformis Mucor circinelloides f. circinelloides Mucor hiemalis f. corticolus Mucor dimorphosporus Mucor fragílis MMucer genevensis Mucor;g1ebosus Mucer eireinelloides f. griseo-cyanus V Mucor heterosporus .Mucor spinescens Rhizopus chinensis “lakszïvk zšáë. 39f Rhízopus circínans Rhizopus arrhízus Zygorynchus moelleri Circinella muscae Círcínella rigida Circínella umbellata Actínomucor elegans Phycomyces blakesleeanus Martíerella isabellína Gongronella butleri Pycnoporus coccineus Rhizoctonia solani Syncephalastrum nigricans Absídia glauca var. paradoxa.
12. Förfarande enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t därav, att mikroorganismen utväljes från en grupp, som består av: Absídia coerulea IFO-4423 Cunninghamella echinulata IFO-4445 Cunnínghamella echinulata IFQ-4444 Cunninghamella eßhinulata ATCC-9244 Syncephalastrum racemosum IFO-4814 Syncephalastrum racemosum IFO-4828 Streptomyces roseochromogenus NRRL-1233 Streptomyces roseochromogenus IFO-3363 Streptomyces roseochromogenus IFO-3411 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8567 Mucor Mucor Mucor Å Mucor kkMucof kgMucor k _Mqcdrß V;,fMücoj¿ fkMuçór 'GMuCor hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis hiemalis hiémalis hiemalis» . hiemalis hiemalis . hiemalis hiemalis hiemalis . hiemalis . hiemalis . hiemalis ;'híema1is :Fo-8449 1Fo-8448 Ipo-sses cßs-117;os cßs-109.19 css-zoo.zs CBS-242.35- CBS-110.19' CBS-201.65 bacíllíformís NRRL-2346 Å _ . n 453 zs9¶ L V 40 Mucor círcinelloídes f. círcinelloídes IFO-4554 Mucor círcinelloides f. circinelloídes IFO-5775 Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473 Mucor dimorphosporus IFO-4556 Mucor fragílís CBS-236.35 Mucor genevensis IFO-4585 Mucor globosus NRRL-12474 Mucor circínelloides f. griseo-cyanus IFO-4563 Mucor heterosporus NRRL-3154 Mucor spinescens IAM-6071 Rhizopus chinensís IFO-4772 Rhizopus circinans ATCC-1225 Rhízopus arrhízus ATCC-11145- Zygorynchus moelleri IFO-4833 Circínella muscae IFO-4457 Circinella rigida NRRL-2341 Circinella umbellata NRRL-1713 Circínella umbellata IFO-4452 Círcinella umbellata IFO-5842 Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475 Martierella isabellina IFO-6739 Gongronella butleri IFO-8080 Pycnoporus coccineus NRRL-12476 Rhizoctonia solaní NRRL-12477 Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 Syncephalastrum nigricans NRRL-12479 Syncephalastrum nigricans NRRL-12480 Absidia glauca var. paradoxa IFO-4431 Actinomucor elegans ATCC-6476.
13. Förfarande enligt krav 9-12, Vk ä n n e t e c k n a d därav, att från reaktionsblandningen separeras en förening, som utgöres av M-4, M-4', IsoM-4, IsoMe4', med formlerna: (IV) 453 389 41* (V1) VAQH H (U respektive _§»OH (XII) ett salt, ester eller lakton av M-4, M-4', IsoM-4 eller IsoM-4' eller en blandning därav.
14. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer en förening, som utgöres av en förening med formeln (VI): V 453 389' 42 (V1) vari R1 betecknar en väteatom eller en C1-Câalkylgrupp, farma- ceutiskt godtagbara salter av syran, vari R betecknar en väte- atom, eller föreningar med formeln (V1I); OH \\\\\“w 0 11 O w (V ) H ¶ IHM / H och mikroorganismen utväljes firån en grupp som består av Syncephalastrum nigricans och Syncephalastrum racemosum. t av 453 saa 43 ø
15. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e't e c k n a t därav, att man framställer en förening, som utgöres av en före- ning med formeln (VIII) oH R' ooc / H0 (VIII) CH3 A O' I H 3G/ \\ _ ons /, / \ / \oH vari Rï betecknar en väteatom eller en C1-Cäalkylgrupp, farma- ceutískt godtagbara salter av syran, vari R betecknar en väte- atom, eller en förening med formeln (IX): (IX) H o 3C I (f ca' CH; /\/ / 3 \\ \\ \\\ OH och mikroorganismen utväljes från en grupp, som består av Absidia coerulea och Cunninghamella echinulata.
16. Förfarande enligt krav 14 ellåfi 15, k ä n n e t e c k- n a t därav, att R1 betecknar en väteatom. _ r' x. lf' 453 A389 44'
17. Förfarande enligt krav 14 eller 15, k ä n n e t e c k- n a t därav, att R1 betecknar en C1-Csalkylgrupp, företrädesvis en metylgrupp.
18. Förfarande enligt krav 14 eller 15, k ä n n e t e c k- n a t därav, att saltet är ett álkalímetallsalt, företrädes- vis ett natríumsalt.
SE8103560A 1980-06-06 1981-06-05 Hydroxikarboxylsyror, ringslutna laktoner, salter och estrar derav samt forfarande for framstellning av nemnda foreningar SE453389B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7612780A JPS572240A (en) 1980-06-06 1980-06-06 Ml-236b derivative
JP11548380A JPS57108039A (en) 1980-08-22 1980-08-22 Ml-236b derivative
JP12438580A JPS5750894A (en) 1980-09-08 1980-09-08 Preparation of ml-236b derivative
JP13031180A JPS5767575A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Ml-236b derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8103560L SE8103560L (sv) 1981-12-07
SE453389B true SE453389B (sv) 1988-02-01

Family

ID=27465909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8103560A SE453389B (sv) 1980-06-06 1981-06-05 Hydroxikarboxylsyror, ringslutna laktoner, salter och estrar derav samt forfarande for framstellning av nemnda foreningar

Country Status (17)

Country Link
US (3) US4346227A (sv)
AT (1) AT374495B (sv)
AU (1) AU549988B2 (sv)
BE (1) BE889150A (sv)
CA (1) CA1150170A (sv)
CH (1) CH655090A5 (sv)
DE (1) DE3122499A1 (sv)
DK (1) DK149080C (sv)
ES (1) ES502827A0 (sv)
FI (1) FI71168C (sv)
FR (1) FR2483912B1 (sv)
GB (1) GB2077264B (sv)
IE (1) IE51270B1 (sv)
IT (1) IT1144598B (sv)
MX (1) MX7065E (sv)
NL (2) NL191738C (sv)
SE (1) SE453389B (sv)

Families Citing this family (527)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS56150037A (en) 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
US4432996A (en) * 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
JPS57185275A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives
JPS57185276A (en) * 1981-05-11 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Dihydro-dum-4 and dihydro-isodum-4 and their derivative
JPS5815968A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
JPS5889191A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
PH20405A (en) * 1983-07-21 1987-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-tumor agent container fr.900216 substance or its pharmaceutically acceptable salts thereof
DE3580863D1 (de) * 1984-06-04 1991-01-24 Merck & Co Inc Herstellungsverfahren von hemmstoffen der hmg-coa-reduktase mit einer 3,5-dihydroxypentanoatteilstruktur.
US4611068A (en) * 1984-11-19 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
EP0204287A3 (en) * 1985-06-04 1987-07-01 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4611081A (en) * 1985-07-05 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
USRE33033E (en) * 1985-07-05 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
US4668699A (en) * 1985-08-05 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5272174A (en) * 1985-09-13 1993-12-21 Sankyo Company, Limited Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use
EP0215665B1 (en) * 1985-09-13 1991-11-21 Sankyo Company Limited Hydroxy-ml-236b derivatives, their preparation and use
JPH0633312B2 (ja) * 1986-05-02 1994-05-02 大正製薬株式会社 １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法
EP0245004A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-26 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4661483A (en) * 1986-05-05 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic lactone compounds, compositions and use
EP0245003A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-19 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4766145A (en) * 1986-05-05 1988-08-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4864038A (en) * 1986-05-05 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0245990A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-19 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4937264A (en) * 1986-05-05 1990-06-26 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4771071A (en) * 1986-05-05 1988-09-13 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4847306A (en) * 1986-05-05 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5116870A (en) * 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
AU1422388A (en) * 1987-01-27 1988-08-10 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
US4833258A (en) * 1987-02-17 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
EP0306263B1 (en) * 1987-09-02 1992-03-18 Merck & Co. Inc. Novel hmg-coa reductase inhibitors
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US4857547A (en) * 1988-01-07 1989-08-15 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) * 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US5155229A (en) * 1988-03-21 1992-10-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin and method of making the same
US4857522A (en) * 1988-03-21 1989-08-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US5047549A (en) * 1988-03-21 1991-09-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US4997755A (en) * 1988-04-15 1991-03-05 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455)
US4963538A (en) * 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US5075327A (en) * 1988-08-10 1991-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5073568A (en) * 1988-11-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5200549A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 Hoffman-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5021451A (en) * 1988-11-14 1991-06-04 Hoffman-La Roche Inc. Method for inhibiting hyperproliferative diseases
US5376383A (en) * 1988-11-21 1994-12-27 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels
US5260305A (en) * 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
JP2763782B2 (ja) * 1989-02-14 1998-06-11 旭電化工業株式会社 メバロン酸の製造方法
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5041562A (en) * 1989-06-09 1991-08-20 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US4937259A (en) * 1989-06-09 1990-06-26 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001241A (en) * 1989-06-09 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) * 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4970231A (en) * 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5010105A (en) * 1989-06-09 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4965200A (en) * 1989-06-23 1990-10-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs
US4997849A (en) * 1989-06-23 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of simvastatin
FI94339C (sv) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbar /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorfenyl)- , -dihydroxi-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptansyra och farmaceutiskt användbara salter därav
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
US5212296A (en) * 1989-09-11 1993-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Expression of herbicide metabolizing cytochromes
US5173487A (en) * 1989-11-13 1992-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5177104A (en) * 1990-04-03 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
GB9007738D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 British Bio Technology Compounds
US5089523A (en) * 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
US6630502B2 (en) 1990-05-15 2003-10-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
US5140012A (en) * 1990-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5264455A (en) * 1990-07-06 1993-11-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
IE75349B1 (en) * 1991-03-07 1997-08-27 Lonza Ag A process for the terminal hydroxylation of ethyl groups on aromatic 5- or 6-membered heterocyclic compounds
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5286746A (en) * 1991-12-20 1994-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5620876A (en) * 1992-04-29 1997-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic hydrolysis and esterification processes for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
NZ247617A (en) 1992-05-15 1995-07-26 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions
US5369123A (en) * 1992-10-09 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
IL108432A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2709126B1 (fr) * 1993-08-18 1995-09-29 Adir Nouveaux dérivés de naphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6043064A (en) * 1993-10-22 2000-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
AU8095594A (en) 1993-11-02 1995-05-23 Merck & Co., Inc. Dna encoding triol polyketide synthase
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5681278A (en) * 1994-06-23 1997-10-28 Cormedics Corp. Coronary vasculature treatment method
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US5942423A (en) * 1995-06-07 1999-08-24 Massachusetts Institute Of Technology Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura
US5900433A (en) * 1995-06-23 1999-05-04 Cormedics Corp. Vascular treatment method and apparatus
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
KR100186758B1 (ko) * 1996-08-09 1999-04-01 영진약품공업 주식회사 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
CA2276467A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an mpt inhibitor and cholesterol lowering drugs
KR100210482B1 (ko) * 1997-04-10 1999-07-15 김종인 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법
EP0877089A1 (en) 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
ATE389026T1 (de) 1997-08-07 2008-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren für die herstellung von inhibitoren der hmg-coa-reduktase.
WO1999010499A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Dsm N.V. Statin production by fermentation
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6083497A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
SI9800144A (sl) 1998-05-21 1999-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4'
WO1999067809A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US5985907A (en) * 1998-08-12 1999-11-16 Health Research, Inc. Method for inhibiting growth of methanogens
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
CN1287769C (zh) 1998-11-20 2006-12-06 斯凯伊药品加拿大公司 可分散的磷脂稳定的微粒
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6391583B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of producing antihypercholesterolemic agents
MXPA01006468A (es) * 1998-12-23 2004-03-10 Searle Llc Combinaciones para indicaciones cardiovasculares.
EA009466B1 (ru) * 1998-12-23 2007-12-28 Джи.Ди. Сирл Ллс Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила
ATE242007T1 (de) * 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
ATE228012T1 (de) 1998-12-23 2002-12-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
WO2000038726A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
EP1340510A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
HUP0104793A2 (en) 1998-12-23 2002-06-29 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
EP1146126B1 (en) 1999-01-20 2007-04-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. PROCESS FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
DE60042879D1 (de) 1999-01-29 2009-10-15 Kyowa Hakko Bio Co Ltd Verfahren zur herstellung eines hmg-coa reduktase hemmers
US6682913B1 (en) 1999-02-03 2004-01-27 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HUP9902352A1 (hu) * 1999-07-12 2000-09-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
RS50377B (sr) * 1999-08-30 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena
JP3881240B2 (ja) * 1999-11-30 2007-02-14 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法
JP2003516959A (ja) * 1999-12-14 2003-05-20 ビオガル ジョジセルジャール アール テー． プラバスタチンナトリウムの新規フォーム
IN191580B (sv) * 1999-12-17 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
WO2001054728A1 (fr) * 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOUVEAUX REMEDES ET UTILISATION D'UN AGONISTE β3
BR0108077A (pt) 2000-02-04 2002-10-22 Children S Hospital Res Founda Processo para reduzir placas ateroscleróticas em um mamìfero, método para tratamento da aterosclerose em um mamìfero, composição, métodos para prover proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo ou mistura deles, para células de um mamìfero tendo deficiência na proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo , para prover lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa para células de um mamìfero tendo deficiência de lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa, para prover lipase de ácido lisossoal biologicamente ativa para células de um mamìfero com aterosclerose, para tratamento da doença de wolman em um mamìfero, para tratamento de doença de armazenagem de colesteril éster em um mamìfero, e, para tratamento da aterosclerose em um mamìfero
AU2001240115A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2406574C (en) 2000-04-10 2006-12-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
CZ20031166A3 (cs) * 2000-10-05 2004-04-14 Biogal Gyogyszergyar Rt Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
US6936731B2 (en) * 2000-10-05 2005-08-30 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
JP3236282B1 (ja) * 2000-10-16 2001-12-10 三共株式会社 プラバスタチンを精製する方法
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
US6916849B2 (en) 2000-10-23 2005-07-12 Sankyo Company, Limited Compositions for improving lipid content in the blood
CN1240379C (zh) 2000-11-07 2006-02-08 三共株式会社 过氧化脂质降低剂组合物
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US20030232834A1 (en) * 2001-03-08 2003-12-18 Keller Bradley T Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
SK13022003A3 (sk) * 2001-03-27 2004-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Stabilná farmaceutická kompozícia pravastatínu
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
WO2002085382A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
CA2449998A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
MXNL04000022A (es) * 2001-09-27 2004-11-26 Biocon Ltd Proceso para la produccion de pravastatina de sodio usando flavidovirenos estreptomicios dsm 14455.
KR100414334B1 (ko) * 2001-09-29 2004-01-07 코바이오텍 (주) 프라바스타틴 나트륨의 생산 방법
BR0213377A (pt) * 2001-10-18 2006-05-23 Bristol Myers Squibb Co mìmico de peptìdeo semelhante ao glucagon 1 humano e seu uso no tratamento de diabetes e condições relacionadas
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
MXPA04003524A (es) * 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AU2002367060A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Heterocyclic modulators of nuclear receptors
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
KR100379075B1 (en) * 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
BR0215644A (pt) * 2002-03-18 2004-12-21 Biocon Ltd Inibidores de redutase de hmg-coa amorfos do tamanho de partìcula desejado
US20050089572A1 (en) * 2002-03-22 2005-04-28 Manoj Kumar Controlled release drug delivery system of pravastatin
JP2005528400A (ja) * 2002-04-16 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
SI2336359T1 (sl) 2002-05-09 2016-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1L1RL-1 kot marker kardiovaskularne bolezni
AU2003245832A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Siemens Aktiengesellschaft Method for producing a transmission signal
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2003103632A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
WO2004009093A1 (de) * 2002-07-23 2004-01-29 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes mittel aus ballaststoffen und cholesterinsenkenden stoffen
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
JP2006506445A (ja) 2002-08-28 2006-02-23 ホリス − イーデン ファーマスーティカルズ、 インコーポレイテッド 治療処置の方法
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
DE60332856D1 (de) * 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
NZ539672A (en) * 2002-10-24 2006-09-29 Enos Pharmaceuticals Inc Sustained release L-arginine-formulations and methods of manufacture and use
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
BR0317521A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem compreendendo um inibidor da cetp e um inibidor da redutase hmg-coa
EP1585500B8 (en) 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
EP1452602A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-01 Antibiotic Co., Method for production of pravastatin by fermentation
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
WO2004096276A1 (ja) * 2003-04-28 2004-11-11 Sankyo Company, Limited 糖取り込み能増強剤
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR100470078B1 (ko) * 2003-06-12 2005-02-04 씨제이 주식회사 컴팩틴을 프라바스타틴으로 전환할 수 있는 스트렙토마이세스 종(Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ.)ＣＪＰＶ 975652 및 그를 이용한 프라바스타틴의 제조방법
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1752448A3 (en) 2003-06-18 2007-03-14 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fluvastatin sodium crystal form lxxix, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
CA2535920C (en) * 2003-08-29 2009-06-23 Kowa Co., Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
EP1675619A4 (en) * 2003-09-29 2010-10-06 Palmetto Pharmaceuticals Llc EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
WO2005046706A1 (ja) * 2003-11-17 2005-05-26 Toyo Shinyaku Co., Ltd. 松樹皮抽出物を含む脂質代謝改善剤
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
NZ547752A (en) 2003-11-12 2009-12-24 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0416639A (pt) 2003-11-19 2007-01-16 Metabasis Therapeutics Inc tiromiméticos contendo fósforo
US7425644B2 (en) 2003-11-24 2008-09-16 TEVA Gyógyszergyár Zártkörűen Működő Részvénytársaság Method of purifying pravastatin
EP1601658A1 (en) * 2003-11-24 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2005053683A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
CN1277826C (zh) * 2003-12-01 2006-10-04 叶红平 辉伐他汀及其合成方法和以辉伐他汀为原料药的制剂
DE602004032465D1 (de) * 2003-12-02 2011-06-09 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
CA2548790A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicinal compositions and combinations
CA2550373C (en) 2003-12-23 2012-01-31 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CA2550742A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
TWI252253B (en) * 2004-01-09 2006-04-01 Chinese Petroleum Corp A novel Pseudonocardia sp RMRC PAH4 and a process for bioconverting compactin into pravastatin using the same
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
JP4711952B2 (ja) * 2004-02-25 2011-06-29 興和株式会社 Ｒａｃタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
DK1725234T4 (en) 2004-03-05 2016-05-09 Univ Pennsylvania METHODS OF TREATING DISEASES OR DISEASES CONNECTED WITH HYPERLIPIDEMIA AND HYPERCOLESTEROLYMIA WITH MINIMIZATION OF SIDE EFFECTS
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20070258969A1 (en) * 2004-03-19 2007-11-08 Eliezer Zomer Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
DE602004017784D1 (de) * 2004-03-30 2008-12-24 Lupin Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 4-hydroxypyran-2-onderivaten
KR20060135826A (ko) * 2004-03-31 2006-12-29 코와 가부시키가이샤 외용제
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
WO2005115380A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US20070021346A1 (en) * 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006017357A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
KR100637762B1 (ko) * 2004-07-30 2006-10-23 주식회사 지니스 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법
US20110217412A1 (en) * 2004-07-30 2011-09-08 Jinis Biopharmaceuticals Co. Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
JP2008516890A (ja) * 2004-08-06 2008-05-22 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法
BRPI0514189A (pt) * 2004-08-06 2008-06-03 Transform Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de estatina e métodos de tratamento relacionados
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006026273A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20060058261A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Andre Aube Chitin derivatives for hyperlipidemia
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
CA2588215A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
TWI307360B (en) 2004-12-03 2009-03-11 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability
AU2005314230B2 (en) 2004-12-09 2011-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
WO2006064016A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006074265A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20070014733A1 (en) * 2005-01-31 2007-01-18 O'donnell John P Hydroxylated nebivolol metabolites
CN101115706A (zh) * 2005-02-09 2008-01-30 特瓦药厂私人有限公司 制备普伐他汀钠的方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
KR100945763B1 (ko) * 2005-02-22 2010-03-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 제조 방법
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
AU2006228525A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2006125304A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Liponex, Inc. Pharmaceutical compositions for treating or preventing coronary artery disease
WO2006130174A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comrising nebivolol
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US8703805B2 (en) 2005-06-27 2014-04-22 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
EA200800430A1 (ru) * 2005-07-28 2008-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов
AU2006278444A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment
JP2008515931A (ja) * 2005-08-16 2008-05-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形ロスバスタチン中間体
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007030375A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Children's Hospital Medical Center Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
EP1951224A2 (en) * 2005-10-18 2008-08-06 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US8440695B2 (en) * 2005-11-09 2013-05-14 St Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007063866A1 (ja) * 2005-11-29 2007-06-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 新規蛋白質および該蛋白質をコードするｄｎａ
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090018118A1 (en) * 2005-12-29 2009-01-15 Uros Urleb Heterocyclic compounds
JP2009523177A (ja) * 2006-01-11 2009-06-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１調節因子、並びに糖尿病および関連症状の治療におけるその使用
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
CA2569776A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-17 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
TW200813039A (en) 2006-04-19 2008-03-16 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
JP2009534423A (ja) 2006-04-20 2009-09-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１化合物
CA2650607A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
NZ573378A (en) 2006-07-05 2012-03-30 Nycomed Gmbh Combination of hmg-coa reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
KR101455413B1 (ko) 2006-08-30 2014-10-27 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 스타틴-캡슐화된 나노입자를 함유하는 약학적 조성물
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
GEP20115337B (en) 2007-01-10 2011-11-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2008106227A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Concourse Health Sciences Llc Isomers of inositol niacinate and uses thereof
EP2134169A2 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Indigene Pharmaceuticals Inc. Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US20080227846A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CN101795684A (zh) * 2007-04-09 2010-08-04 赛多斯有限责任公司 他汀类化合物与抗肥胖药的组合
EP2474549A1 (en) 2007-04-17 2012-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP4896220B2 (ja) 2007-04-27 2012-03-14 国立大学法人九州大学 肺疾患治療薬
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
ES2452349T3 (es) 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2010530419A (ja) 2007-06-20 2010-09-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジフェニル置換アルカン
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
US20090076148A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched pravastatin
JP5465177B2 (ja) * 2007-09-20 2014-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
US8309730B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor AP-1 and/or NF-kappab acitivity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
ES2413504T3 (es) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
WO2010041619A1 (ja) 2008-10-06 2010-04-15 メルシャン株式会社 シュードノカルディア・オートトロフィカ（Pseudonocardia autotrophica）発現ベクター
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US20100256153A1 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing or reducing risk of mortality
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme HAMMER OF ACT ACTIVITY
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
JP5625050B2 (ja) 2009-05-28 2014-11-12 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒの調節因子
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
AU2010303780B2 (en) 2009-10-09 2014-02-20 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
RU2712757C3 (ru) 2009-11-13 2021-06-09 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
SI2498759T1 (sl) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011074690A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Kyoto University Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis
KR20120139723A (ko) 2010-02-01 2012-12-27 더 호스피탈 포 식 칠드런 재발협착증의 치료 및 예방을 위한 원격 허혈 처치
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
AU2011234189B2 (en) 2010-03-31 2015-12-03 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
US9393025B2 (en) 2010-04-08 2016-07-19 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
RU2596787C2 (ru) 2010-07-09 2016-09-10 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
KR20130137623A (ko) 2010-10-06 2013-12-17 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 림프 부종 예방 치료제
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012085191A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Crystalline form of pravastatine and process for the preparation thereof
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
AU2012208837B2 (en) 2011-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
DK2670486T3 (en) 2011-01-31 2016-05-17 Cadila Healthcare Ltd TREATMENT FOR LIPODYSTROPHY
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012120414A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Inc. Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US20140045832A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
EP2765859B1 (en) 2011-10-13 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
CN104902892A (zh) 2012-02-02 2015-09-09 悉尼大学 泪液膜稳定性的改进
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
NZ728724A (en) 2012-05-11 2018-03-23 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
EP2879666B1 (en) 2012-08-01 2020-04-08 Tavakoli, Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
US8729092B2 (en) 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
BR112015011298B1 (pt) 2012-11-20 2021-12-14 Lexicon Pharmaceuticals, Inc Inibidores de cotransportador 1 de glicose de sódio e composição farmacêutica que os compreende
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
MX373639B (es) 2012-12-20 2020-05-04 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US9834542B2 (en) 2013-03-15 2017-12-05 Bristo-Myers Squibb Company LXR modulators
MX378109B (es) 2013-03-21 2025-03-10 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Composicion inyectable de liberación sostenida y metodo para su uso con el fin de tratar la inflamación en las articulaciones y el dolor asociado con ella.
KR101695582B1 (ko) 2013-04-17 2017-01-13 화이자 인코포레이티드 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
SG11201506218UA (en) 2013-04-22 2015-09-29 Cadila Healthcare Ltd A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
WO2014195967A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (sv) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
US9458181B2 (en) 2013-10-08 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP6536871B2 (ja) 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
CA2950390C (en) 2014-05-30 2020-09-22 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US11253588B2 (en) 2015-02-27 2022-02-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
KR20170138570A (ko) 2015-04-30 2017-12-15 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017075232A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Sustained release formulations of local anesthetics
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
ES2894261T3 (es) 2016-12-09 2022-02-14 Cadila Healthcare Ltd Tratamiento de la colangitis biliar primaria
JP7370252B2 (ja) 2017-05-30 2023-10-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 神経炎症性疾患の治療
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210290598A1 (en) 2018-05-08 2021-09-23 National University Corporation Okayama University Medicament useful for cardiovascular disease
WO2020017575A1 (ja) 2018-07-19 2020-01-23 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞由来の板状軟骨およびその製造方法
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
JP7446282B2 (ja) 2018-08-07 2024-03-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
US12435311B2 (en) 2018-12-21 2025-10-07 The University Of Osaka Lubricin-localized cartilage-like tissue, method for producing same and composition comprising same for treating articular cartilage damage
CN119060040A (zh) 2019-01-18 2024-12-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
TW202100155A (zh) 2019-03-13 2021-01-01 國立大學法人濱松醫科大學 主動脈瘤的治療用醫藥組成物
CA3133929A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Lin Zhi Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
CA3141505A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Immatics US, Inc. Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
BR112022012032A2 (pt) 2019-12-17 2022-09-06 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
US12441730B2 (en) 2019-12-17 2025-10-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021126728A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2021167088A1 (ja) 2020-02-21 2021-08-26 良和 中岡 肺高血圧症改善用組成物、肺高血圧症の予後予測方法、肺高血圧症の重症度判定補助方法および肺高血圧症の診断補助方法
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
PT4188389T (pt) 2020-07-27 2025-10-07 Astrazeneca Ab Dapagliflozina para utilização em métodos de tratamento de doença renal crónica
KR20230047381A (ko) 2020-07-29 2023-04-07 앰릿 파마수티컬즈, 인크. 소아 환자에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에서 사용하기 위한 로미타피드
TW202227616A (zh) 2020-08-21 2022-07-16 美商英麥提克斯股份有限公司 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
KR20250152667A (ko) 2023-03-02 2025-10-23 카르치문 바이오테크 게엠베하 암 및/또는 급성 염증성 질환을 진단하는 수단 및 방법
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196154A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (sv) * 1974-06-07 1981-03-18
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
US4319039A (en) * 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
IL60219A (en) * 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294926A (en) * 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4342767A (en) * 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products

Also Published As

Publication number Publication date
US4410629A (en) 1983-10-18
MX7065E (es) 1987-04-10
AT374495B (de) 1984-04-25
FR2483912A1 (fr) 1981-12-11
ES8300353A1 (es) 1982-11-01
FI71168C (fi) 1986-11-24
IT8167777A0 (it) 1981-06-05
US4346227A (en) 1982-08-24
AU7137681A (en) 1981-12-10
CH655090A5 (de) 1986-03-27
SE8103560L (sv) 1981-12-07
DE3122499A1 (de) 1981-12-24
NL960028I2 (nl) 1997-07-01
FI71168B (fi) 1986-08-14
ATA256781A (de) 1983-09-15
GB2077264B (en) 1984-04-26
CA1150170A (en) 1983-07-19
FI811762L (fi) 1981-12-07
ES502827A0 (es) 1982-11-01
DE3122499C2 (sv) 1987-11-26
AU549988B2 (en) 1986-02-27
IE51270B1 (en) 1986-11-26
IE811257L (en) 1981-12-06
IT1144598B (it) 1986-10-29
NL191738C (nl) 1996-05-03
DK149080C (da) 1986-07-28
BE889150A (fr) 1981-12-09
GB2077264A (en) 1981-12-16
NL8102737A (nl) 1982-01-04
NL960028I1 (nl) 1997-01-06
US4448979A (en) 1984-05-15
FR2483912B1 (fr) 1985-07-12
NL191738B (nl) 1996-01-02
DK149080B (da) 1986-01-13
DK247081A (da) 1981-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453389B (sv) Hydroxikarboxylsyror, ringslutna laktoner, salter och estrar derav samt forfarande for framstellning av nemnda foreningar
JPH0371419B2 (sv)
NO300730B1 (no) Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse
RU2235780C2 (ru) Гидроксилирование компактина до правастатина с помощью micromonospora
JP3645491B2 (ja) プラバスタチンの微生物学的製法
DE3621024C2 (de) 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0128651A2 (en) Pyranones and related compounds and methods for their production and use
JP2768829B2 (ja) 抗生物質
KR840001055B1 (ko) Ml-236b 유도체의 제조방법
US3873529A (en) Novel antibiotic ascofuranone and process for the production thereof
KR820001342B1 (ko) 디메틸메이탄 시노이드 화합물의 제조법
JP3209791B2 (ja) オキサゾリン誘導体及びその製造法
US4359529A (en) Microbial process for producing cholanic acid derivatives
Sakuda et al. Isolation of tautomycetin as a regulator of secondary metabolite production for Penicillium urticae
KR900007642B1 (ko) 스트렙토마이세스 아우레우스 hb601과 이를 이용한 항생물질 테트라낙틴의 제조방법
JPS6348858B2 (sv)
JPH05317068A (ja) 抗生物質マグネシジンの一成分の選択的製造法
JPH03504600A (ja) ストレプトマイセス属菌類からの新規なシクリトール、その製造およびその使用
JPH0482135B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 8103560

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 8103560, EXPIRES: 20060314

NAL Patent in force

Ref document number: 8103560-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8103560-2

Format of ref document f/p: F