CZ20031166A3 - Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi - Google Patents
Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031166A3 CZ20031166A3 CZ20031166A CZ20031166A CZ20031166A3 CZ 20031166 A3 CZ20031166 A3 CZ 20031166A3 CZ 20031166 A CZ20031166 A CZ 20031166A CZ 20031166 A CZ20031166 A CZ 20031166A CZ 20031166 A3 CZ20031166 A3 CZ 20031166A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pravastatin
- sodium
- salt
- solution
- pravastatin sodium
- Prior art date
Links
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- OQARDMYXSOFTLN-PZAWKZKUSA-N pravastatin lactone Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 OQARDMYXSOFTLN-PZAWKZKUSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 29
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 title claims 8
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims abstract description 162
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- -1 pravastatin salt cation Chemical class 0.000 claims description 59
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 11
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 7
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N Isopropyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 2
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- AZFUASHXSOTBNU-UHFFFAOYSA-N Propyl 2-methylpropanoate Chemical class CCCOC(=O)C(C)C AZFUASHXSOTBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OAEQYDZVVPONKW-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl formate Chemical compound CCC(C)OC=O OAEQYDZVVPONKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical class CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLCOZYBKYHZNL-UHFFFAOYSA-N butylisobutyrate Chemical class CCCCOC(=O)C(C)C JSLCOZYBKYHZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N propyl butyrate Chemical compound CCCOC(=O)CCC HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/04—Sodium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin, C-6 epimer pravastatinu. Nové způsoby, jimiž se z fermentační půdy izoluje sodná sůl pravastatinu v takové vysoké čistotě.
CZ 2003-1166 A3 • · • ·
7/
Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin, a kompozice na její bázi
Oblast techniky
Vynález se týká statinů, konkrétněji sodné soli pravastatinu a způsobů její izolace z fermentační půdy, jako produktu enzymatické hydroxylace kompaktinu.
Dosavadní stav techniky
Statinová léčiva jsou v současné době terapeuticky nejúčinnějšími dostupnými léčivy pro snižování hladiny LDL v krevním oběhu pacientů ohrožených kardiovaskulární chorobou. Do této třídy léčiv patří pravastatin a také kompaktin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin a atorvastatin.
Pravastatin je generickým názvem chemické sloučeniny, [1S- [Ια (β*, δ*) 2α, 6α, 8β (R*) , 8aa] ] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-/3, δ , 6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutyloxy)-1-náftalenheptanové kyseliny (registrační číslo CAS 81093-370). Molekulární struktura pravastatinu odpovídá obecnému vzorci Ia
kde R představuje hydroxyskupinu. Laktonová forma odpovídá obecnému vzorci Ib • · · · · · ·
HO.
4 * ϊ Η I nu
CH3 /tU/N >^Π3 »· | „✓k^W8
R 5 4 (Ib) v němž je vyznačeno číslování atomů.
Pravastatin, kompaktin (sloučenina obecného vzorce Ia, kde R představuje vodík), lovastatin (sloučenina obecného vzorce Ia, kde R představuje skupinu CH3) , simvastatin, fluvastatin a atorvastatin vždy obsahují alkylový řetězec, který je zakončen skupinou karboxylové kyseliny a který nese dvě hydroxyskupiny v polohách' β a δ vzhledem ke skupině karboxylové kyseliny. Skupina karboxylové kyseliny a hydroxyskupina v poloze δ mají sklon k laktonizaci (viz obecný vzorec Ib) . Laktonizovatelné sloučeniny, jako statiny, se mohou vyskytovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě laktonu nebo jako rovnovážná směs obou těchto forem. Laktonizace je při výrobě statinových léčiv zdrojem zpracovatelských obtíží, jelikož forma volné kyseliny a forma laktonu mají rozdílnou polaritu. Při čištění jedné formy dojde pravděpodobně k odstranění druhé formy spolu s nečistotami, což povede k nižšímu výtěžku. Při zpracování laktonizovatelných sloučenin za účelem jejich izolace ve vysokém výtěžku je tudíž obvykle nutno postupovat velmi opatrně.
V současné době je z ekonomického hlediska nejvýhodnější připravovat pravastatin mikrobiální hydroxylací kompaktinu v poloze C-6. Ačkoliv jsou enzymatické způsoby vysoce stereoselektivní, sodná sůl pravastatinu získaná po izolaci z fermentační půdy je obvykle znečištěna značným množstvím C-6 epimeru pravastatinu (epiprava). Uhlík v poloze 6 je bis• · • ·
• · · · • 4 4 ·4 4 4 • · · • · · allylický, a má tedy sklon k epimerizaci. Minimalizace epimerizace vyžaduje pečlivou regulaci pH a jiných podmínek během izolace pravastatinu. Známé způsoby izolace pravastatinu z fermentační půdy však nejsou vhodné pro izolaci pravastatinu ve formě sodné soli nebo se jimi získá sodná sůl pravastatinu, která je znečištěná výraznými množstvími pravastatin laktonu a/nebo epiprava. Řešení podle vynálezu splňuje- potřebu vyvinout účinný způsob izolace sodné soli pravastatinu z fermentační půdy v preparativním měřítku, jímž se získá produkt o vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku, bez nutnosti chromatografického čištění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epiprava, C-6 epimer pravastatinu. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby takové v podstatě čisté sodné soli pravastatinu, který lze provádět v průmyslovém měřítku.
V přednostním provedení tento způsob zahrnuje extrakci pravastatinu z vodné fermentační půdy do organického rozpouštědla, zpětnou extrakci pravastatinu do bázického vodného roztoku a reextrakci do organického rozpouštědla za vzniku organického roztoku, který obsahuje pravastatin. Tento vynález umožňuje získat pravastatin z organického roztoku ve formě soli a následně přečistit tuto sůl překrystalováním. Překrystalovaná sůl pravastatinu se poté převede na formu sodné soli a veškerý nadbytek sodných iontů se zachytí ionexovou pryskyřicí. Sodnou sůl pravastatinu je poté možno z roztoku izolovat ve vysoce čistém stavu překrystalováním, lyofilizací nebo jinými způsoby.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
• · · · · * · · · • · · · · · · · · · · • · ··· ···· • · ·· · · ·· ····· • · ··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· »
Předmětem vynálezu je sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epiprava a způsob izolace sodné soli pravastatinu o vysoké čistotě z fermentační půdy.
Enzymatická hydroxylace kompaktinu
Půdou pro enzymatickou hydroxylaci, z níž se pravastatin izoluje, může být jakákoliv vodná půda, která je známá pro fermentaci kompaktinu v průmyslovém měřítku, jako jsou způsoby popsané v US patentu č. 5 942 423 nebo 4 346 227. Enzymatická hydroxylace se přednostně provádí za použití živé kultury Streptomyces a živné směsi kompaktinu a dextrosy. Pokud je půda po dokončení fermentace neutrální nebo bázická, přidává se k ní kyselina, aby se pH půdy upravilo na asi 1 až asi 6, přednostně na asi 1 až asi 5,5, a výhodněji na 2 až 4. Jako kyseliny, kterých je možno použít, lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou nebo jakoukoliv jinou protickou kyselinu, přednostně kyselinu, jejíž 1M roztok ve vodě má pH méně než 1. Okyselením fermentační půdy se všechny karboxylátové soli pravastatinu převedou na volnou kyselinu a/nebo lakton.
Izolace v podstatě čisté sodné soli pravastatinu
Přednostně se pravastatin nejprve získá z vodné fermentační půdy v relativně vysoce koncentrovaném organickém roztoku sekvencí stupňů extrakce a zpětné extrakce. Organickým roztokem pravastatinu je přednostně obohacený organický roztok pravastatinu.
V prvním stupni se pravastatin přednostně extrahuje z fermentační půdy. Z vodné fermentační půdy je pravastatin efektivně možno extrahovat alkylformiáty se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku karboxylových kyselin se 2 až 4 atomy uhlíku, kde alkylskupiny mohou mít řetězec lineární, rozvětvený nebo cyklický. Jako přednostní estery je možno uvést ethylformiát, n-propylformiát, isopropylformiát, n-butylformiát, sek-butylformiát, isobutylformiát, terc-butylformiát, methylacetát, ethylacetát, n-propylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, sek-butylacetát, isobutylacetát, terc-butylacetát, methylpropionát, ethylpropionát, n-propylpropionát, isopropylpropionát, butylpropionát, methylbutyrát, ethylbutyrát, n-propylbutyrát, isopropylbutyrát, butylbutyráty, methylisobutyrát, ethylisobutyrát, propylisobutyráty a butylisobutyráty. Zjistili jsme, že z těchto přednostních organických rozpouštědel jsou zvláště vhodné ethylacetát, isobutylacetát, propylacetát a ethylformiát. Nejvýhodnějším extrakčním rozpouštědlem je isobutylacetát. Namísto esterů je možno použít jiných organických rozpouštědel. Je možno použít halogenovaných uhlovodíků, aromatických sloučenin, ketonů a etherů. Jako jejich příklady lze uvést dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen, methylbutylketon, diethylether a methylterc-butylether.
Pravastatin je popřípadě možno zpětně extrahovat do bazického vodného roztoku o pH od asi 8,0 do asi 9,5. Bází je přednostně hydroxid sodný, hydroxid amonný nebo hydroxid draselný, nejvýhodněji hydroxid sodný. Extrakční rozpouštědlo se s bázickým vodným roztokem uvádí do styku, dokud množství pravastatinu v organické fázi není v podstatě vyčerpáno, což se stanoví chromatografií na tenké vrstvě nebo jakýmkoliv jiným postupem, včetně subjektivního posouzení, že došlo ke kontaktu, který je dostatečný pro úplnou extrakci. Za účelem optimální izolace lze provádět vícenásobnou zpětnou extrakci. Když je však organickou fází isobutylacetát, je již jediná * · • · · • · · ·«
Zpětné extrakce je možno oravastatinu tak. že se zpětná extrakce vysoce efektivní použít za účelem zkoncentrování použije vodné báze v objemu, který je menší než objem organického extraktu. Přednostně se zpětná extrakce provádí za použití bázického vodného roztoku v objemu, který je menší než jedna třetina objemu organického extraktu, přednostně menší než jedna čtvrtina, a nejvýhodněji představuje asi jednu pětinu objemu organického extraktu.
Vodný roztok se přednostně okyselí kyselinou, přednostně kyselinou trifluoroctovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou nebo kyselinou fosforečnou, výhodněji kyselinou sírovou, na pH v rozmezí od asi 1,0 do asi 6,5, výhodněji od asi 2,0 do asi 3,7.
Pravastatin se přednostně reextrahuje do jednoho z organických rozpouštědel, která jsou uvedena výše jako rozpouštědla, kterých se používá pro extrakci pravastatinu z fermentační půdy. Jako organického rozpouštědla se může, ale nemusí použít stejného rozpouštědla, jakého bylo použito pro extrakci pravastatinu z fermentační půdy. Při této reextrakci se dosáhne dalšího obohacení pravastatinu tak, že se reextrahuje do množství organického rozpouštědla, které představuje přednostně méně než asi 50 % objemových vodného extraktu, výhodněji asi 33 % objemových až asi 20 % objemových, a ještě výhodněji asi 25 % objemu vodného extraktu.
Pravastatin lze zkoncentrovat ze 100 litrů fermentační půdy na 8 litrů organického roztoku s 89% výtěžkem, vztaženo na počáteční organický extrakt. Odborník v tomto oboru však bude schopen pomocí vícenásobné extrakce dosáhnout vyššího výtěžku přečištěného pravastatinu. Výše však bylo popsáno pouze přednostní provedení s jedinou extrakcí. Při tomto přednostním provedení se dosahuje rovnováhy mezi náklady na rozpouštědla a vysokým výtěžkem produktu. Odchylky od tohoto přednostního způsobu, jimiž se dosáhne dalšího zlepšení výtěžku opakovanými extrakcemi a z nichž je výše popsáno pouze jedno provedení, nezbytně nemusejí představovat odklon od ducha vynálezu. Před zpracováním za účelem získání pravastatinu z organického roztoku vysolováním se organický roztok přednostně vysuší, což lze provádět za použití obvyklých sušicích činidel, jako síranu horečnatého, síranu sodného, síranu vápenatého, siliky, perlitu apod., a popřípadě odbarví aktivním uhlím. Vysušený a/nebo odbarvený organický roztok se přédnostně poté oddělí za použití obvyklých způsobů, například filtrací nebo dekantací.
Tento vynález umožňuje získat pevný pravastatin z organického roztoku vysolovacím způsobem. Vysolovací způsob přednostně zahrnuje stupně, v nichž se pevný pravastatin získá ve formě soli pravastatinu. Kationtem soli pravastatinu může být ammonium nebo aminový kation. Alternativně kationtem soli pravastatinu může být kation alkalického kovu. Jako přednostní kationty alkalického kovu je možno uvést kationty lithia, sodíku a draslíku.
V jednom provedení tohoto vynálezu se pevný pravastatin z organického roztoku vysolí působením amonia nebo aminového kationtu. Aminem může být primární, sekundární nebo terciární amin. Lze použít jakéhokoliv alkyl- nebo arylaminu, který není bráněný takovým způsobem, který by znemožnil iontovou interakci mezi aminovým dusíkem a karboxyskupinou pravastatinu. Jako neomezující příklady aminů lze uvést methyl-, dimethyl-, trimethyl-, ethyl-, diethyl-, triethylamin a jiné primární, sekundární a terciární aminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z uhlovodíkových zbytků, a dále morfolin, N-methylmorfolin, isopropylcyklohexylamin, piperidin apod. Bez • · • to • to • · • •to· ohledu na absenci, přítomnost nebo vícenásobnost substituce na dusíku se sůl vznikající reakcí s amoniakem nebo aminem dále označuje jako amonná sůl. Pod tímto termínem se tedy rozumějí jak soli s aminy, tak soli s amoniakem.
Srážení amonné soli pravastatinu je také možno vyvolat přídavkem amonné soli, a to bud' samotné nebo v kombinaci s amoniakem nebo aminem. Z amonných solí se dává přednost následujícím solím amoniaku: chloridu amonnému, NH4C1; bromidu amonnému, NH4Br; jodidu amonnému, NH4I; síranu amonnému, (NH4)2SO4; dusičnanu amonnému, NH4NO3; fosforečnanu amonnému, (NH4)3PO4; siřičitanu amonnému, (NH4)2S2O4; a octanu amonnému, NH4OAc. Největší přednost se dává chloridu amonnému. Amonné soli a vysokovroucí kapalné a pevné aminy je možno přidávat obvyklými způsoby, přednostně v prostorách s dobrým větráním, bud' jako pevné látky, kapaliny in substancia nebo roztoky ve vodných nebo organických rozpouštědlech. Přidávání plynného amoniaku vyžaduje speciální vybavení pro zacházení s leptavými plyny. Takové vybavení, jako tlakové nádoby, regulátory, ventily a potrubí jsou dobře dostupné. Ve zvláště přednostním provedení se pravastatin z organického roztoku získá jako amonná sůl tak, že se k organickému roztoku přidá plynný amoniak a chlorid amonný.
Teplotu, při níž by se měl přidávat amoniak, amin a/nebo amonná sůl, lze stanovit rutinními zkouškami, tak že se provede reakce v malém měřítku a monitoruje se její exotermičnost. V přednostním provedení se neumožní zvýšení teploty roztoku nad 40°C. Ačkoliv lze použít i tak vysokých teplot, jako 80°C, aniž by došlo k významnému rozkladu pravastatinu, řada rozpouštědel používaných pro účely tohoto vynálezu bude vřít při teplotách nižších. Pokud se používá amoniaku, teplota přednostně leží v rozmezí od asi -10 do asi 40°C.
• 9999
9999
V alternativním provedeni je pevný pravastatin možno vysolit z organického roztoku ve formě soli s alkalickým kovem tak, že se k organickému roztoku přidá kation alkalického kovu ve formě soli alkalického kovu. Jako přednostní kationty alkalického kovu je možno uvést kationty lithia, sodíku a draslíku.
Získaný pevný pravastatin může být ve formě krystalu nebo ve formě amorfní sraženiny.
Přednostně jakmile se tvorba pevného pravastatinu zastaví nebo se jinými prostředky určí, že pravastatin byl v podstatě spotřebován, mělo by se přidávání aminu nebo soli alkalického kovu ukončit.
Pevný pravastatin podle tohoto vynálezu může být ve formě krystalu. Alternativně pevný pravastatin může být ve formě amorfní pevné látky.
Když se použije amoniaku nebo těkavého aminu, nádoba by přednostně měla být větrána, aby došlo k rozptýlení nadměrných výparů. Pevný pravastatin lze poté izolovat filtrací, dekantací rozpouštědla, odpařením rozpouštědla nebo jiným takovým způsobem, přednostně filtrací. Následně je pevný pravastatin možno promýt, přednostně isobutylacetátem a acetonem.
Po případném promytí pevného pravastatinu se amonná sůl pravastatinu přednostně přečistí jednonásobným. nebo vícenásobným, nejvýhodněji trojnásobným, překrystalováním. Za účelem přečištění se sůl pravastatinu přednostně rozpustí ve vodě. Polarita roztoku se přednostně sníží přídavkem antirozpouštědla. Antirozpouštědlem je přednostně vodorozpustné organické rozpouštědlo nebo rozpouštědlová směs, v nichž je pravastatin špatně rozpustný. Antirozpouštědlem je nejvýhodněji isobutylacetát a aceton.
• · • ·
Sůl pravastatinu je možno nechat překrystalovat spontánně nebo je možno její překrystalování indukovat tak, že se provede další stupeň, v němž se přidá společný ion. Při přednostním způsobu, při němž se pravastatin čistí ve formě amonné soli, se překrystalování této amonné soli indukuje přídavkem chloridu amonného.
Překrystalování je možno provádět při asi -10°C až asi 40°C, přednostně při asi 0 až asi 40°C. Poté, co je sůl pravastatinu z roztoku v podstatě překrystalována, se krystaly izolují a je možno je promýt, například směsí isobutylacetátu a acetonu v poměru 1:1, a vysušit. Sušení lze provádět při teplotě okolí, přednostně však při mírně zvýšené teplotě nižší než 45°C, přednostně při asi 40°C. Aby se dosáhlo dobrého účinku, jako při postupech podle příkladů 3 a 4, je překrystalování popřípadě možno opakovat. Každé opakování probíhá s výtěžkem asi 92 %.
Po přečištění · soli pravastatinu se kation soli
| pravastatinu pravastatinu. | přednostně | převede za | vzniku | sodné | soli |
| Bez omezení | jakoukoliv | teorií máme | za to, že | j e výhodné | |
| převést kation | soli pravastatinu za | vzniku | sodné | soli |
pravastatinu, jelikož v tomto stupni výměny protiontu dochází k odstranění anorganických nečistot.
Pravastatin se přednostně uvolní ze své soli s aminem nebo alkalickým kovem tak, že se rozpustí ve vodném rozpouštědle, vodný roztok se okyselí jakoukoliv protickou kyselinou, přednostně kyselinou sírovou, na pH asi 2 až asi 4, výhodněji na pH asi 3,1, a pravastatin se extrahuje organickým rozpouštědlem. Organické rozpouštědlo, kterým může být kterékoliv z výše uvedených organických rozpouštědel, přednostně však isobutylacetát, se popřípadě uvádí do styku s okyseleným
• · • · ···· roztokem dokud pravastatin není v podstatě úplně převeden do organické fáze. Organická fáze se přednostně oddělí od vodné fáze a po případném promytí vodou, kterým se odstraní zbytky, se pravastatin zpětně extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného při pH od asi 7,4 do asi 13,0. Zpětná extrakce se přednostně provádí při snížené teplotě od asi 8 do asi 10°C.
Po extrakci do vodného hydroxidu sodného se nadbytek sodných kationtů zachytí, aby se dosáhlo ekvivalence sodného kationtu a pravastatinu téměř 1 : 1, za použití ionexové pryskyřice, která je nerozpustná ve vodě. Vhodnými ionexovými pryskyřicemi jsou pryskyřice kationtového a chelátového typu, přednostně silně a slabě kyselé ionexové pryskyřice.
K silně kyselým katexovým pryskyřicím, kterých je možno, použít, patří katexy obsahující skupiny sulfonové kyseliny (SO3'H+) . Jako jejich příklady lze uvést komerční produkty Amberlite(R) IR-118, IR-120, 252H; Amberlyst(R) 15, 36;
AmberjetÍR) 1200 (H) (Rohm and Haas) ; Dowex<R) řady 50WX, Dowex
HCR-W2, Dowex 650C, Dowex Marathon C, Dowex DR-2030 a Dowex HCR-S, ionexové pryskyřice (Dow Chemical Co.); pryskyřice řady Diaion SK 102 až Diaion SK 116 a Lewatit SP 120 (Bayer) . Přednostní silně kyselou katexovou pryskyřicí je Amberlite(R) 120, Dowex 50WX a řada Diaion SK.
Jako slabě kyselé katexové pryskyřice lze uvést pryskyřice obsahující pendantní skupiny karboxylové kyseliny. Jako slabě kyselé katexové pryskyřice je možno jmenovat komerční produkty Amberlite CG-50, IRP-64, IRC 50 a C 67, řady Dowex CCR, řady
Lewatit CNP (Bayer) a řady Diaion WK (Mitsubishi) , z nichž se největší přednost dává pryskyřicím Amberlite(R) IRC50, Lewatit CNP80 a Diaion WK 10. Menší přednost se dává ionexovým pryskyřicím chelátového typu. Jako některé z druhů dostupných na trhu lze uvést Amberlite<R)
IRC-718 a IRC-467.
• «
Roztok obsahující sodnou sůl pravastatinu a nadbytek sodných kationtů je možno uvést do styku s ionexovou pryskyřicí jakýmkoliv způsobem známým v tomto oboru, například tak, že se roztok nechá projít sloupcem nebo ložem pryskyřice nebo že se roztok v nádobě míchá s dostatečným množstvím pryskyřice. Způsob kontaktu není rozhodující. Po zachycení nadbytku sodných iontů by pH roztoku sodné soli pravastatinu mělo být v rozmezí od asi 7 do asi 10, přednostně od asi 7,4 do asi 7,8, ačkoliv se pH bude měnit v závislosti na zředění. Snížení pH roztoku sodné soli pravastatinu z vyšší hodnoty na nižší a jeho ustálení na nižší hodnotě je důkazem, že zachycování nadbytku sodných iontů je v podstatě dokončeno. Poté, co je zachycování v podstatě dokončeno, se roztok sodné soli pravastatinu přednostně od pryskyřice obvyklým způsobem oddělí. Roztok je možno shromáždit jako eluát ze sloupce nebo lože, nebo ho lze odfiltrovat, dekantovat apod.
Sodnou sůl pravastatinu je z roztoku sodné soli pravastatinu možno izolovat krystalizací. Efektivní krystalizace může nejprve vyžadovat částečné odstranění vody, což lze provést vakuovou destilací nebo nanofiltrací. V přednostním provedení se vodný roztok sodné soli pravastatinu před krystalizací zkoncentruje na asi 20 až asi 50 % (hmotn./objem) . V případě potřeby lze po zkoncentrování vodného roztoku sodné soli pravastatinu upravit pH na asi 7 až asi 10 za použití ionexové pryskyřice v H+ formě.
Krystalizací může usnadnit přídavek vodorozpustného organického rozpouštědla nebo organické rozpouštědlové směsi k roztoku sodné soli pravastatinu. V této souvislosti lze zmínit zejména aceton a směsi acetonu a acetonitrilu, ethanolu a acetonitrilu, a ethanolu a ethylacetátu. Jedním z nejvýhodnějších rozpouštědlových systémů pro krystalizací sodné soli pravastatinu je směs vody, acetonu a acetonitrilu v poměru 1 : 3 : 12, která vznikne tak, že se roztok sodné soli
• · · · · · · • · · · · · · ··«« • * · · · · ·* ··· ·· · pravastatinu zkoncentruje na asi 30 % (hmotn./objem) a poté se k němu přidá příslušný objem směsi acetonu a acetonitrilu v poměru 1 : 4. Nejvýhodnější krystalizačni rozpouštědlovou směsí je směs vody a acetonu v poměru 1 : 15.
Sodnou sůl pravastatinu lze také izolovat lyofilizací vodného roztoku sodné soli pravastatinu.
Bez ohledu na to, zda izolace provádí lyofilizací nebo krystalizací nebo jinými způsoby, které nesnižují čistotu produktu, sodná sůl pravastatinu izolovaná při provádění tohoto vynálezu v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epiprava. Jak dokládají dále uvedené příklady, je možno izolovat sodnou sůl pravastatinu, která obsahuje méně než 0,5 % hmotn. znečištění tvořeného pravastatin laktonem a méně než 0,2 % hmotn, znečištění tvořeného epiprava. Za použití přednostních provedení vynálezu, z nichž dvě jsou popsána v
| příkladech 1 a 3, obsahuje méně než epiprava. | lze izolovat sodnou sůl pravastatinu, | která 0,1 % | ||
| 0,2 | % | hmotn. pravastatin | 1aktonu a | |
| Vysoce čisté | sodné | soli pravastatinu | získané způsobem | |
| podle tohoto vynálezu | se | přednostně používá | při léčení | hyper- |
cholesterolemie a za tímto účelem ji lze podávat savcům jakýmkoliv způsobem. Nejvýhodnějším předepsaným způsobem podávání je denní perorální režim. U lidí s normální funkcí jater a střední tělesnou hmotností je snížení hladiny cholesterolu v séru typicky pozorováno při perorálním podávání denní dávky sodné soli pravastatinu 10 mg nebo více. Podávaným množstvím vysoce čisté sodné soli pravastatinu může být jakékoliv účinné množství. Přednostní dávky při perorálním podávání obsahují asi 10 mg až asi 40 mg sodné soli pravastatinu. Jako perorální dávkovači formy je možno uvést tablety, pilule, tobolky, pastilky, sáčky, suspenze, prášky, elixíry apod. V podstatě čistou sodnou sůl pravastatinu lze ·· • v to •
to to ···« · ·· * «· « • · ·· toto· e · · · ···· * · · · · · · ···· • · · · · · ·· ··· ·* « přednost se dává perorálnímu možno podávat samotný nebo v podávat jakýmkoliv způsobem, ale podávání.
Vysoce čistý pravastatin je kompozici obsahující farmaceutické excipienty. Bez ohledu na to, zda je podáván samotný nebo v kompozici, vysoce čistá sodná sůl pravastatinu podle vynálezu může mít formu roztoku nebo pevné látky, jako prášku, granulí, agregátů nebo jakoukoliv jinou pevnou formu.
Do rozsahu kompozic podle vynálezu spadají tabletovací kompozice. V závislosti na použitém způsobu tabletování, na požadované rychlosti uvolňování a jiných faktorech kompozice podle vynálezu mohou obsahovat menší či větší počet excipientů. Kompozice podle vynálezu mohou například obsahovat ředidla, jako látky odvozené od celulosy, jako práškovanou celulosu, mikrokrystalickou celulosu, mikrojemnou celulosu, methylcelulosu, ethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, soli karboxymethylcelulosy a jiné substituované a nesubstituované deriváty celulosy; škrob; předšelatinovaný škrob; anorganická ředidla, jako uhličitan vápenatý a hydrogenfosforečnan vápenatý a jiná ředidla známá ve farmaceutickém průmyslu. Jako ještě další vhodná ředidla lze uvést vosky, cukry a cukerné alkoholy, jako mannitol a sorbitol, akrylátové polymery a kopolymery a také pektin, dextrin a želatinu.
Dalšími tabletovacími excipienty jsou pojivá, jako klovatina, předšelatinovaný škrob, alginát sodný, glukosa a jiná pojivá, kterých se používá při vlhké a suché granulaci a přípravě tablet přímým lisováním. Jako excipienty, které rovněž mohou být přítomny v pevných kompozicích nových forem sodné soli pravastatinu, lze dále uvést rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, krospovidon, nízkosubsti-
tuovanou hydroxypropylcelulosu atd. Dalšími excipienty jsou tabletovací lubrikanty, jako stearan horečnatý a vápenatý a stearylfumarát sodný; aromatizační a ochucovaci látky;
sladidla; konzervační činidla; farmaceuticky vhodná barviva a kluzné látky, jako oxid křemičitý.
Tobolkové aplikační formy mohou obsahovat pevnou kompozici uvnitř tobolky, která je vytvořena z želatiny nebo jiné obalové látky. Tablety a prášky mohou být potahované. Tablety a prášky mohou být potaženy enterosolventními povlaky. Enterosolventní povlaky práškových forem mohou obsahovat acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát polyvinylalkoholu, karboxymethylcelulosu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu a podobné látky a v případě potřeby je možno použít vhodných změkčovadel a/nebo ředidel. Potahovaná tableta může obsahovat povlak na svém povrchu nebo může být vylisována z prášku nebo granulí opatřených enterosolventními povlaky.
Vysoce čistou sodnou sůl pravastatinu je také možno podávat v injekčních aplikačních formách, jako rozpuštěnou látku nebo suspendovanou pevnou látku ve sterilním roztoku nebo suspenzi. Jako vhodné nosiče pro sterilní injekční aplikační formy lze uvést vodu a oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · • · · • · · · · · ·
·· · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přečištění pravastatinu
Fermentační půda (100 litrů) se přídavkem kyseliny sírové okyselí na pH asi 2,5 až asi 5,0. Okyselená fermentační půda se extrahuje isobutylacetátem (3 x 50 litrů). Výtěžek extrakce isobutylacetátem je podle HPLC analýzy kalibrované k vnitřnímu standardu v půdě 95 %. Spojené isobutylacetátové fáze se extrahují vodou (35 litrů) při pH od asi 7,5 do asi 11,0 upraveným přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Získaný vodný roztok pravastatinu se znovu okyselí na pH asi 2,0 až asi 4,0 přídavkem 5M kyseliny sírové a zpětně extrahuje isobutylacetátem (8 litrů). Výsledný roztok pravastatinu v isobutylacetátu se částečně vysuší Perlitem a síranem sodným. Roztok pravastatinu se dekantuje, filtrací zbaví sušicího činidla a odbarví aktivním uhlím (1,7 g). Roztok se přefiltruje, aby se zbavil aktivního uhlí a umístí se do nádoby opatřené přívodem plynu.
Do horního prostoru nad roztokem se za rychlého míchání zavede plynný amoniak. Vysrážené krystaly amonné soli pravastatin karboxylátu se shromáždí filtrací a promyjí isobutylacetátem a poté acetonem, čímž se získá amonná sůl pravastatinu o asi 94% čistotě, stanoveno HPLC spojenou s UV absorbancí měřenou při λ = 238 nm.
Amonná sůl pravastatinu se dále přečistí krystalizací z nasyceného roztoku chloridu amonného následujícím postupem:
Sůl pravastatinu obsahující 162 g aktivní látky se rozpustí ve vodě (960 ml) . Vzniklý roztok se při asi 35 až 40°C zředí * · • · acetotem (96 ml) a isobutylacetátem (96 ml) . Výsledný roztok se ochladí na asi 30 až 32 °C a přídavkem pevného chloridu amonného se indukuje krystalizace amonné soli pravastatinu. Chlorid amonný se přidává až do doby, kdy další přídavek nevede k žádnému zjevnému dalšímu růstu krystalů. Po přidání chloridu amonného se roztok ochladí na 0 až 26°C. Krystaly amonné soli pravastatinu se shromáždí filtrací, promyjí isobutylacetátem a acetonem jako předtím a vysuší při asi 40°C. Získají se krystaly amonné soli pravastatinu (155,5 g) o asi 98% čistotě podle stanovení HPLC za výše uvedených podmínek.
Amonná sůl pravastatinu se přečistí dalším překrystalováním následujícím postupem. Amonná sůl pravastatinu (155,5 g aktivní látky) se rozpustí ve vodě (900 ml) . Ke vzniklému roztoku se přidá isobutanol (2 ml) . Hodnota pH výsledné směsi se přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného zvýší na asi 10 až asi 13,7. Získaný roztok se 30 minut míchá při teplotě okolí a přídavkem kyseliny sírové zneutralizuje na pH asi 7. Krystalizace amonné soli pravastatinu se indukuje přídavkem pevného chloridu amonného. Krystaly (150 g) se shromáždí filtrací a promyjí acetonem. Pomocí HPLC za výše uvedených podmínek se zjistí, že byla získána amonná sůl pravastatinu o čistotě asi 99,3 %.
Amonná sůl pravastatinu se převede na sodnou sůl následujícím způsobem. Krystaly amonné soli pravastatinu se rozpustí ve vodě (1800 ml). K vodnému roztoku se přidá isobutylacetát (10,5 litru). Výsledný roztok se přídavkem kyseliny sírové okyselí na pH asi 2 až asi 4, čímž se pravastatin převede zpět na volnou kyselinu. Isobutylacetátová fáze obsahující pravastatin se promyje vodou (5 x 10 ml) . Pravastatin se poté převede na sodnou sůl a zpětně extrahuje do jiné vodné fáze tak, že se isobutylacetátový roztok vířivým pohybem promíchá s vodou (900 až 2700 ml), přičemž se β ·
• · · · • · · « · · · • · · • · · přerušovaně přidává 8M hydroxid sodný, dokud se pH nezvýší na asi 7,4 až asi 13.
Roztok sodné soli pravastatinu se poté smísí s ionexovou pryskyřicí, aby se zachytil nadbytek sodných kationtů. Po oddělení se vodná fáze 30 minut při teplotě okolí míchá s ionexovou pryskyřicí IRC 50 v H+ formě. V míchání se pokračuje, dokud se nedosáhne pH asi 7,4 až asi 7,8.
Roztok se poté přefiltruje, aby se odstranila pryskyřice a za sníženého tlaku částečně zkoncentruje na hmotnost 508 g. K částečně zkoncentrovanému roztoku se přidá acetonitril (480 ml) a výsledný roztok se míchá s aktivním uhlím (5 g) , aby se odbarvil. Sodná sůl pravastatinu se získá ve formě krystalů (90% výtěžek) tak, že se ke směsi přidá další aceton a acetonitril za vzniku směsi vody, acetonu a acetonitrilu v poměru 1 : 3 : 12 (5,9 litru) za chlazení na asi -10 až asi 0°C. Sodná sůl pravastatinu se získá v celkovém výtěžku 65 % a čistotě asi 99,8 %, vztaženo na výchozí fermentovanou aktivní látku a měřeno pomocí HPLC za výše popsaných podmínek.
Příklad 2
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, ale vypustí se překrystalování ze směsi vody, acetonu a acetonitrilu. Lyofilizací koncentrovaného roztoku sodné soli pravastatinu ve vodě se získá sodná sůl pravastatinu o asi 99% čistotě v asi 72% výtěžku.
Příklad 3
Postupuje se podle příkladu 1, ale provede se další přečištění amonné soli pravastatinu tak, že se jednou zopakuje krystalizace amonné soli pravastatinu. Získá se sodná sůl pravastatinu o asi 99,8% čistotě a v asi 68,4% výtěžku.
• · • ·
Příklad 4
Postupuje se podle příkladu 1, ale provede se další přečištění amonné soli pravastatinu tak, že se dvakrát zopakuje krystalizace amonné soli pravastatinu. Získá se sodná sůl pravastatinu o asi 99,6% čistotě a v asi 53% výtěžku.
Příklad 5
Způsobem popsaným v příkladu 1 se fermentační půda (100 litrů) okyselí přídavkem kyseliny sírové na pH od asi 2,5 do asi 5,0. Okyselená fermentační půda se extrahuje isobutylacetátem (3 x 50 litrů) . Spojené isobutylacetátové fáze se poté extrahují vodou (35 litrů) při pH asi 7,5 až asi 11,0 upraveným přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného.
Namísto opětovného okyselení vodného extraktu a jeho extrakce isobutylacetátem za vzniku dále obohaceného organického roztoku, které se provádějí při postupu podle, příkladu 1, se vodný extrakt za sníženého tlaku zkoncentruje na koncentraci 140 g/litr. Vzniklý koncentrovaný roztok se poté přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH asi 4,0 až asi 7,5.
Ke zkoncentrovanému roztoku se poté přidají krystaly chloridu amonného (405 g) a amonná sůl pravastatinu se nechá vykrystalovat při teplotě okolí. Krystaly se izolují filtrací, promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného a při 40°C přidají k vodě (1 litr) . Po rozpuštění se teplota sníží na 30°C a k roztoku se přidá chlorid amonný (330 g) . Roztok se poté míchá 15 hodin při teplotě okolí. Krystaly amonné soli pravastatinu se izolují filtrací, promyjí isobutylacetátem a poté acetonem a vysuší. Získané krystaly se dále přečistí • · • · · • · · · · • · překrystalováním, převedou na sodnou sůl, která se izoluje, což se provádí způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se sodná sůl pravastatinu o čistotě asi 99,9 % ve výtěžku 67,7 %.
Příklad 6
Postupuje se podle příkladu 1, ale sodná sůl pravastatinu se překrystaluj e ze směsi vody a acetonu v poměru 1 : 15. Získá se produkt v celkovém výtěžku, vztaženo na fermentovanou aktivní látku, 64 % o 99,8% čistotě podle HPLC.
Příklad 7
Postupuje se podle prvních dvou odstavců příkladu 5. Získá se zkoncentrovaný vodný extrakt (140 g/litr). Tento extrakt se rozdělí na stejné části.
Příklad 8
Postupuje se podle příkladu 1, amonná sůl pravastatinu se izoluje z fermentační půdy, ale aktivní látka se rozpustí a nechá vykrystalovat po vysrážení plynným amoniakem.
Obohacený isobutylacetátový roztok pravastatinu (6500 litrů) se odbarví aktivním uhlím (6,5 kg) a poté přefiltruje, aby se odstranilo aktivní uhlí a převede do nádoby vybavené přívodem plynu.
Roztok obsahuje 183,2 kg aktivní látky.
Amonná sůl pravastatinu se vysráží způsobem popsaným v příkladu 1.
plynným amoniakem • 4 • 4 4 ·
Vysrážená amonná sůl pravastatinu se rozpustí tak, že se do nádoby za přítomnosti isobutylacetátového matečného louhu přidá voda (1099 litrů).
Amonná sůl pravastatinu se nechá vykrystalovat tak, že se do nádoby přidá chlorid amonný (412 kg). Chlorid amonný se přidá v 31 částech během 5 hodin při 30 až 32°C. Výsledná suspenze se 1.hodinu míchá při 24 až 26°C. Krystaly se odfiltrují, suspendují v isobutylacetátu, odfiltrují a suspendují ve směsi isobutylacetátu a acetonu v poměru 2 : 1, odfiltrují, suspendují v acetonu a odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší za sníženého tlaku.
Tímto způsobem se získá amonná sůl pravastatinu o asi 93% čistotě, stanoveno pomocí HPLC s UV detekci při λ = 23 8 nm. Vykrystalovaná aktivní látka má hmotnost 168,7 kg.
Příklad 9
Postupuje se podle příkladu 1, amonná sůl pravastatinu se izoluje z fermentační půdy, ale namísto vysrážení plynným amoniakem se použije krystalizace.
Obohacený isobutylacetátový roztok pravastatinu (4150 ml) se odbarví aktivním uhlím (4,15 g) a poté přefiltruje, aby se odstranilo aktivní uhlí a převede do nádoby.
K isobutylacetátovému roztoku se přidá voda (300 ml). Hodnota pH se koncentrovaným roztokem amoniaku (27 ml) upraví na 9,36.
Amonná sůl pravastatinu se nechá vykrystalovat tak, že se do nádoby přidá chlorid amonný (121,5 g) . Chlorid amonný se přidá ve více částech během 5 hodin při 3 0 až 32°C. Výsledná
• 0 · · 0 • · · 0 0 0 0 • 0 0 0000 000 0 0 0 0 0 0 00 000 0· · suspenze se 15 hodin míchá při 24 až 26°C. Krystaly se odfiltrují, několikrát suspendují, promyji a vysuší.
Tímto způsobem se získá amonná sůl pravastatinu o asi 95% čistotě, stanoveno pomocí HPLC. Vykrystalovaná aktivní látka má hmotnost 42,7 g.
Příklad 10
Způsobem popsaným v příkladu 8 se získá amonná sůl pravastatinu o asi 93% čistotě.
Aktivní látka (10 g) se při 35 až 40°C rozpustí ve směsi vody (60 ml) , acetonu (6 ml) a isobutylacetátu (6 ml) . Výsledný roztok se ochladí na 30 až 32°C. K roztoku se po více částech během 5 hodin přidá chlorid amonný (22 g).
Výsledná suspenze se ochladí na 24 až 26°C a hodinu míchá. Amonná sůl pravastatinu se poté odfiltruje a promyje isobutylacetátem a poté acetonem.
Amonná sůl pravastatinu se suší při 40°C. Získá se produkt ve výtěžku 96 % a o čistotě 97 %.
Příklad 11
Způsobem popsaným v příkladu 8 se získá amonná sůl pravastatinu o asi 93% čistotě.
Aktivní látka (10 g) se při 35 až 40°C rozpustí ve směsi vody (60 ml) , acetonu (6 ml) a isobutylacetátu (6 ml) . Výsledný roztok se ochladí na 30 až 32°C. K roztoku se po více částech během 3 hodin přidá chlorid amonný (11,4 g).
• to • · • •to • ···
Amonná sůl pravastatinu se odfiltruje a promyje isobutylacetátem a poté acetonem a suší při 40°C.
Získá se produkt ve výtěžku 77 % a o čistotě 97 %.
Příklad 12
Způsobem popsaným v příkladu 8 se získá amonná sůl pravastatinu o asi 93% čistotě.
Aktivní látka (10 g) se při 35 až 40°C rozpustí ve směsi vody (60 ml) , acetonu (6 ml) a isobutylacetátu (6 ml) . Výsledný roztok se ochladí na 30 až 32°C. Pro vysolovací krystalizaci se použije chloridu lithného (9,3 g).
Lithná sůl pravastatinu se promyje isobutylacetátem a vysuší.
Získá se lithná sůl pravastatinu ve výtěžku 96 % a o čistotě 89
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu.
- 2. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,5 % pravastatin laktonu.
- 3. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,2 % epiprava.
- 4. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,5 % pravastatin laktonu a méně než 0,2 % epiprava.
- 5. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,2 % pravastatin laktonu.
- 6. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,1 % epiprava.
- 7. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 0,2 % pravastatin laktonu a méně než 0,1 % epiprava.
- 8. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu připravená způsobem, který zahrnujea) stupeň, v němž se připraví organický roztok pravastatinu;b) stupeň, v němž se získá pevný pravastatin ve formě soli pravastatinu;c) stupeň, v němž se sůl pravastatinu přečistí překrystalováním;·· · ·· · ·· · *··· · · *· ··· • · · · · · · · · ůc · · · · · · ·· · ··· · · · · · · · * ···· ··· ·· ··· ·· ·d) stupeň, v němž se převede kation soli pravastatinu za vzniku sodné soli pravastatinu; ae) stupeň, v němž se izoluje sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epiprava.
- 9. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde organickým roztokem je obohacený organický roztok pravastatinu.
- 10. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde kationtem soli pravastatinu je amoniový ion nebo alkylamoniový ion aminu.
- 11. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 10, kde amin je zvolen ze souboru sestávajícího z amonia, primárního aminu, sekundárního aminu a terciárního aminu.
- 12. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde kationtem soli pravastatinu je kation alkalického kovu.
- 13. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 12, kde kation alkalického kovu ze zvolen ze souboru sestávajícího z kationtů lithia, sodíku a draslíku.
- 14. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde pevný pravastatin je ve formě krystalu.
- 15. Sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde pevný pravastatin je ve formě amorfní sraženiny.
- 16. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde se organický roztok pravastatinu připraví tak, že se vodná fermentační půda extrahuje prvním organickým rozpouštědlem, pravastatin se zpětně extrahuje vodným roztokem při pH φ φ φφφ φφφφφ φφφ φφ φ • φ • φ φ φ od asi 8,0 do asi 9,5, bazický vodný roztok se okyselí na pH asi 2,0 až asi 3,7 a okyselený vodný roztok se extrahuje druhým organickým rozpouštědlem za vzniku organického roztoku pravastatinu.• ΦΦΦ
- 17. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu podle nároku 16, kde prvním a druhým organickým rozpouštědlem je isobutylacetát.
- 18. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, kde se amonná sůl přečistí alespoň jednou krystalizací ze směsi vody a antirozpouštědla.
- 19. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu podle nároku 18, kde antirozpouštědlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z isobutylacetátu a acetonu.
- 20. V podstatě čistá sodná sůl pravastatinu podle nároku 18, kde se ke směsi vody a antirozpouštědla za účelem indukce krystalizace amonné soli přidá chlorid amonný.
- 21. V podstatě čistá sodná 8, kde se amonná sůl převede za ní ionexové pryskyřice.
- 22. V podstatě čistá sodná 8, kde se sodná sůl pravastatinu
- 23. V podstatě čistá sodná 8, kde se sodná sůl pravastatinu
- 24. Formulace, vyznačující pravastatinu a méně než asi 0,5 ϊ sůl pravastatinu podle nároku použití kyselé nebo chelatačsůl pravastatinu podle nároku izoluje překrystalováním.sůl pravastatinu podle nároku izoluje lyofilizací.se tím, že obsahuje sodnou sůl pravastatin laktonu.·· • · · · • · ··· • · ·
- 25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě čistou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 1.
- 26. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici podle nároku 25.
- 27. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě čistou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23827800P | 2000-10-05 | 2000-10-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031166A3 true CZ20031166A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=22897222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031166A CZ20031166A3 (cs) | 2000-10-05 | 2001-10-05 | Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1330245A4 (cs) |
| JP (6) | JP3737801B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030059173A (cs) |
| CN (1) | CN1468098A (cs) |
| AU (1) | AU2002211462A1 (cs) |
| CA (1) | CA2422744A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031166A3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030347A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400913A2 (cs) |
| IL (1) | IL155194A0 (cs) |
| IS (1) | IS6766A (cs) |
| MX (1) | MXPA03002963A (cs) |
| NO (1) | NO20031532D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ525631A (cs) |
| PL (1) | PL361230A1 (cs) |
| SK (1) | SK5232003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002030415A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302313B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1798214A3 (en) * | 1999-11-30 | 2007-08-01 | Teva Gyogyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth |
| HUP0204012A3 (en) * | 1999-11-30 | 2003-12-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth |
| EP1481674B1 (en) * | 1999-11-30 | 2008-01-02 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth |
| HK1049441A1 (zh) | 1999-12-14 | 2003-05-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt | 普伐他丁钠的崭新形式 |
| CN1468098A (zh) * | 2000-10-05 | 2004-01-14 | �ݰ¸Ƕ�ҩ������˾ | 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物 |
| JP3236282B1 (ja) * | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1452519A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | Balkanpharma-Razgrad AD | Method for the isolation and purification of pravastatin sodium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE04811862T1 (de) | 2003-11-24 | 2006-03-02 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Verfahren zur Reinigung von Pravastatin |
| MX2007001553A (es) | 2004-08-06 | 2008-03-07 | Transform Pharmaceuticals Inc | Nuevas composiciones farmaceuticas de estatina y metodos de tratamiento relacionados. |
| ES2254028B1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de pravastatina sodica purificada. |
| EP1851223A1 (en) * | 2005-02-25 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process of purifying tadalafil |
| JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
| HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| CN114031496B (zh) * | 2021-11-30 | 2024-09-27 | 广东蓝宝制药有限公司 | 一种高纯度普伐他汀1,1,3,3-四甲基丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3378441A (en) * | 1963-10-17 | 1968-04-16 | S B Penick & Company | Tetraene antibiotic purification |
| JPS5221594B2 (cs) * | 1973-09-29 | 1977-06-11 | ||
| NL7601227A (nl) * | 1975-02-07 | 1976-08-10 | Glaxo Lab Ltd | Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibioti- cum. |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS572240A (en) * | 1980-06-06 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Ml-236b derivative |
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| JPS5889191A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
| JPS5890509A (ja) * | 1981-11-25 | 1983-05-30 | Sankyo Co Ltd | 高コレステロ−ル血症治療用組成物 |
| JPH01190661A (ja) * | 1988-01-22 | 1989-07-31 | Konishi Kagaku Kogyo Kk | ４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの精製法 |
| JP2739328B2 (ja) * | 1988-09-14 | 1998-04-15 | 日本ケミファ株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の精製方法 |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| JPH06256278A (ja) * | 1993-03-03 | 1994-09-13 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性α−カルバモイルアルカン酸誘導体およびその製法 |
| CA2126365C (en) * | 1993-07-06 | 1999-08-24 | Steven W. Felman | Recovery of citric acid from impure process streams by addition of strong acids and salts thereof |
| EP0754239B1 (en) * | 1994-03-31 | 1997-10-08 | Cultor Ltd. | Process for natamycin recovery |
| SI0784605T1 (en) * | 1995-08-03 | 2000-08-31 | Dsm N.V. | Selective process for the deacylation of acylated compounds |
| JPH09124655A (ja) * | 1995-11-01 | 1997-05-13 | Sankyo Co Ltd | 新規スクアレンシンターゼ阻害活性化合物 |
| EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
| SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| JP2000229855A (ja) * | 1998-12-07 | 2000-08-22 | Satoshi Takebe | プラバスタチンナトリウム錠 |
| JP3645491B2 (ja) * | 1999-02-03 | 2005-05-11 | インスティテュート フォー ドラッグ リサーチ リミティド | プラバスタチンの微生物学的製法 |
| HUP9902352A1 (hu) * | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| HUP0204012A3 (en) * | 1999-11-30 | 2003-12-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth |
| CN1468098A (zh) * | 2000-10-05 | 2004-01-14 | �ݰ¸Ƕ�ҩ������˾ | 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物 |
-
2001
- 2001-10-05 CN CNA018168604A patent/CN1468098A/zh active Pending
- 2001-10-05 KR KR10-2003-7004764A patent/KR20030059173A/ko not_active Abandoned
- 2001-10-05 JP JP2002533858A patent/JP3737801B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-05 EP EP01979511A patent/EP1330245A4/en not_active Withdrawn
- 2001-10-05 SK SK523-2003A patent/SK5232003A3/sk unknown
- 2001-10-05 HR HR20030347A patent/HRP20030347A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-05 CZ CZ20031166A patent/CZ20031166A3/cs unknown
- 2001-10-05 PL PL01361230A patent/PL361230A1/xx unknown
- 2001-10-05 NZ NZ525631A patent/NZ525631A/en unknown
- 2001-10-05 WO PCT/US2001/031230 patent/WO2002030415A1/en not_active Ceased
- 2001-10-05 IL IL15519401A patent/IL155194A0/xx unknown
- 2001-10-05 AU AU2002211462A patent/AU2002211462A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-05 HU HU0400913A patent/HUP0400913A2/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-10-05 CA CA002422744A patent/CA2422744A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-05 MX MXPA03002963A patent/MXPA03002963A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-25 ZA ZA200302313A patent/ZA200302313B/en unknown
- 2003-04-01 IS IS6766A patent/IS6766A/is unknown
- 2003-04-04 NO NO20031532A patent/NO20031532D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-24 JP JP2004278522A patent/JP2005013238A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-08-18 JP JP2005237299A patent/JP2006036781A/ja active Pending
-
2009
- 2009-08-21 JP JP2009191951A patent/JP2009268479A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-25 JP JP2013011711A patent/JP2013128486A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-07-31 JP JP2015152088A patent/JP2015212300A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS6766A (is) | 2003-04-01 |
| NZ525631A (en) | 2005-05-27 |
| SK5232003A3 (en) | 2004-06-08 |
| JP2005013238A (ja) | 2005-01-20 |
| EP1330245A4 (en) | 2004-10-20 |
| JP3737801B2 (ja) | 2006-01-25 |
| AU2002211462A1 (en) | 2002-04-22 |
| ZA200302313B (en) | 2004-03-25 |
| JP2013128486A (ja) | 2013-07-04 |
| IL155194A0 (en) | 2003-11-23 |
| HUP0400913A2 (en) | 2006-11-28 |
| CA2422744A1 (en) | 2002-04-18 |
| JP2006036781A (ja) | 2006-02-09 |
| JP2015212300A (ja) | 2015-11-26 |
| PL361230A1 (en) | 2004-10-04 |
| NO20031532L (no) | 2003-04-04 |
| JP2009268479A (ja) | 2009-11-19 |
| WO2002030415A9 (en) | 2002-10-31 |
| JP2004510817A (ja) | 2004-04-08 |
| KR20030059173A (ko) | 2003-07-07 |
| MXPA03002963A (es) | 2005-01-25 |
| NO20031532D0 (no) | 2003-04-04 |
| EP1330245A1 (en) | 2003-07-30 |
| WO2002030415A1 (en) | 2002-04-18 |
| CN1468098A (zh) | 2004-01-14 |
| HRP20030347A2 (en) | 2005-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015212300A (ja) | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 | |
| EP1265604B1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| US6936731B2 (en) | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same | |
| US20080300305A1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| US20050215636A1 (en) | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same | |
| EP1481674B1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| CA2581031A1 (en) | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same | |
| EP1798214A1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| HK1071522A (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth |