KR20120139723A - 재발협착증의 치료 및 예방을 위한 원격 허혈 처치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 원격 허혈 처치의 사용을 통해 재발협착증의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

재발협착증의 치료 및 예방을 위한 원격 허혈 처치{REMOTE ISCHEMIC CONDITIONING FOR TREATMENT AND PREVENTION OF RESTENOSIS}

관련 출원

본 출원은 2010년 2월 1일자로 출원된 명칭이 “재발협착증의 치료 및 예방(TREATMENT AND PREVENTION OF RESTENOSIS)”인 미국 가출원 일련번호 제61/300,316호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

재발협착증(restenosis), 또는 관의 재협착 또는 기타 좁아진 생물학적 구조는 확장술 또는 스텐트 설치 후의 일반적인 합병증이다. 이는 환자의 10% 내지 50%에서 어느 곳에서도 일어날 수 있다. 보고에 따르면 특정 약물 용출 스텐트는 재발협착증을 발생을 낮추는 것과 연관되어 있다. 그러나 이러한 스텐트는 또한 재발협착증에 의해 악화되고, 자체의 결점을 가지는데 그 중 가장 중요한 것은 비용 문제이다. 재발협착증이 일어나는 환자는 통상적으로 협착된 부위를 재확장 또는 우회하기 위하여 반복된 처치를 받아야만 한다.

본 발명은 일반적으로 재발협착증의 발생 및 중증도를 감소시키는 원격 허혈 처치(remote ischemic conditioning, RIC)의 사용에 관한 것이다. 재발협착증은 혈관 또는 생물학적 관(이에 제한되는 것은 아니지만, 식도, 담도, 기관지 등을 포함함)을 개방하거나 넓히는 것을 목적으로 하는 의학적 처치(또는 중재) 후에 일어날 수 있다. 이러한 처치는 이에 제한되는 것은 아니지만 스텐트 설치 및 풍선 혈관 형성을 포함하며, 이 둘 모두 혈관 손상을 야기할 수 있다.

그러므로 본 발명은 또한 재발협착증으로 이어질 수 있는 관 손상이 있거나 관 손상이 발생할 가능성이 있는 개체에서 RIC의 사용을 고려한다. 이러한 개체에서, RIC는 관 손상을 유도할 가능성이 있는 의학적 처치와 같은 사건의 발생 전 및 후에 실행될 수 있다. 대안적으로, RIC는 관 손상을 유도할 가능성이 있는 사건의 발생 전(전처치(pre-conditioning)), 발생 동안(동시처치(per-conditioning)), 및/또는 발생 후(후처치(post-conditioning))에, 전처치, 동시처치 및 후처치의 임의의 조합으로 실행될 수 있다.

대부분의 경우에서, 본 발명은 개체가 두 번 이상의 RIC 요법을 받을 것을 고려한다. 예를 들어, RIC는 하루에 여러 번 및/또는 여러 날에 한 번 이상 실행될 수 있다. 다시 말해서, 사건의 이전에 한 번의 RIC 요법을 실행하는 것 대신에, 본 발명은 여러 번의 RIC 요법을 실행하는 것을 예상하며, 이러한 RIC 요법은 하루에(예컨대, 사건 전 또는 후에) 또는 2일 이상에(예컨대, 사건 전 및/또는 후에) 일어날 수 있다.

그러므로 하나의 양태에서, 본 발명은 재발협착증이 있거나 재발협착증으로 발전할 위험이 있는 개체에서 반복된 원격 허혈 처치(RIC) 요법을 실행하는 것을 포함하는 개체에서 재발협착증을 감소시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 재발협착증을 감소시키는 것은 대조 개체 또는 집단과 비교하여 재발협착증의 발생률을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 재발협착증을 감소시키는 것은 개체에서 재발협착증의 중증도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 재발협착증을 감소시키는 것은 (예컨대, 대조 집단과 비교하여) 개체에서 재발협착증의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지연은 길이가 수 개월 또는 수 년일 수 있다.

하나의 실시형태에서, 재발협착증은 의학적 중재 후에 일어난다.

다양한 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 하루에 실행되는 두 번 이상의 RIC 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 하루에 실행되는 두 번, 세 번, 네 번 또는 다섯 번의 RIC 요법을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 2일 이상에 한 번 이상의 RIC 요법(예컨대, 수 일 동안 하루에 한 번의 RIC 요법, 또는 2일 이상 동안 하루에 두 번 이상의 RIC 요법)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 1달 이상 동안 날마다 실행되는 한 번 이상의 RIC 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 1달 이상 동안 간헐적으로 실행되는 한 번 이상의 RIC 요법을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 2일 이상에 두 번 이상의 RIC 요법을 포함한다.

중요한 실시형태에서, 개체는 인간이다.

하나의 실시형태에서, 개체는 의학적 중재를 받을 것이다. 하나의 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전에 실행된다. 하나의 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 후에 실행된다. 하나의 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전 및 후에 실행된다. 또 다른 실시형태에서, RIC 요법은 의학적 중재 전 및 동안에, 의학적 중재 전, 동안 및 후에, 또는 의학적 중재 동안 및 후에 실행된다.

하나의 실시형태에서, 의학적 중재는 (예컨대, 체내의 협착된 부위로의) 스텐트 설치 또는 삽입이다. 하나의 실시형태에서, 의학적 중재는 협착된 부위로의 혈관내 스텐트 설치이다. 하나의 실시형태에서, 혈관내 스텐트 설치는 동맥 스텐트 설치이다. 하나의 실시형태에서, 혈관내 스텐트 설치는 정맥 스텐트 설치이다. 하나의 실시형태에서, 혈관내 스텐트 설치는 베어 메탈(bare-metal) 스텐트 설치이다. 하나의 실시형태에서, 혈관내 스텐트 설치는 약물 용출 스텐트 설치이다.

하나의 실시형태에서, 의학적 중재는 (예컨대, 체내의 협착된 부위를 확장시키는데 사용되는) 풍선 혈관 형성과 같은 혈관형성술이다.

하나의 실시형태에서, 의학적 중재는 비혈관내 스텐트 설치이다. 하나의 실시형태에서, 의학적 중재는 식도 스텐트 설치, 기관 스텐트 설치, 요도 스텐트 설치, 또는 담관 스텐트 설치이다.

하나의 실시형태에서, (반복된 RIC 요법 내에서) 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 24시간 이내에 실행된다. 하나의 실시형태에서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 2시간 이내에 실행된다. 하나의 실시형태에서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 1시간 이내에 실행된다. 이러한 RIC는 의학적 중재 전 및/또는 후에 실행될 수 있다.

각각의 RIC 요법은 초과-수축기 압력(supra-systolic pressure) 후 재관류의 주기를 2회, 3회, 4회, 5회 이상 포함할 수 있다. 초과-수축기 압력의 각각의 기간은 지속 기간이 약 30초, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분 이상일 수 있다. 재관류의 각각의 기간은 지속 기간이 약 30초, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분 이상일 수 있다. 초과-수축기 압력 기간의 지속 기간은 재관류 기간의 지속 기간과 동일 또는 상이할 수 있다.

하나의 실시형태에서, (반복된 RIC 요법 내에서) 적어도 한 번의 RIC 요법은 적어도 4회의 주기를 포함하고, 각각의 주기는 초과-수축기 압력 및 재관류를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 초과-수축기 압력 5분 및 재관류 5분을 포함하는 주기를 2회 이상 포함한다.

초과-수축기 압력은 수축기 혈압을 5mmHg, 10mmHg, 15mmHg, 20mmHg, 25mmHg, 30mmHg, 35mmHg 이상으로 초과할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 초과-수축기 압력은 수축기 압력을 적어도 15mmHg 초과하는 압력이다. 다른 실시형태에서, 초과-수축기 압력은 160mmHg, 170mmHg, 180mmHg, 190mmHg, 200mmHg, 210mmHg, 220mmHg, 230mmHg, 240mmHg, 250mmHg 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 초과-수축기 압력은 수축기 압력의 백분율로서, 예를 들어 수축기 압력의 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110% 이상으로서 표현될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 동일한 부위에서 실행된다. 하나의 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 사지(예컨대, 팔 또는 다리)에서 실행된다. 하나의 실시형태에서, 개별적인 RIC 요법 또는 반복된 RIC 요법은 선택적으로 신체 상 상이한 부위에 배치된, 2개 이상의 커프(예컨대, 팔당 1개의 커프, 또는 다리당 1개의 커프, 또는 팔 상 1개의 커프 및 다리 상 1개의 커프 등)와 같은 2개 이상의 장치를 사용하여 실행된다. 1개 이상이 사용될 수 있든 아니든 각각의 커프는 단일 주머니(bladder) 또는 복수의 주머니, 예를 들어 2개, 3개 이상의 주머니를 포함하여 를 포함할 수 있다.

하나의 실시형태에서, 방법은 개체에 항혈소판제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하나의 실시형태에서, 방법은 개체에 항염증제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

하나의 실시형태에서, 개체에 아스피린을 투여한다. 하나의 실시형태에서, 개체에 항혈소판제, 예를 들어 클로피도그렐을 투여한다. 하나의 실시형태에서, 개체에 항응고제, 예를 들어 헤파린을 투여한다. 하나의 실시형태에서, 개체에 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예를 들어 엡티피바타이드 또는 티로피반을 투여한다. 하나의 실시형태에서, 개체에 스타틴을 투여한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 원격 허혈 처치를 실행하기 위한 장치 또는 장치 요소 및 스텐트 또는 카테터를 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 장치 요소는 일회용 커프와 같은 커프, 또는 이러한 커프용 라이너 또는 슬리브일 수 있으며, 여기에서 바람직하게 이러한 라이너 또는 슬리브는 일회용이다. 키트는 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 커프, 라이너 또는 슬리브, 및 1개 이상의 스텐트 또는 카테터를 포함할 수 있다.

다양한 실시형태에서, 개체에 상기 언급한 제제 중 2가지 이상을 투여할 수 있다.

본 발명의 이들 양태 및 다른 양태와 실시형태는 본원에서 더 상세하게 논의될 것이다.

첨부 도면은 일정한 비율로 그리고자 한 것이 아니다. 도면에서, 다양한 도면에 예시된 각각의 동일하거나 거의 동일한 요소는 유사한 번호로 표현된다. 명확하게 하기 위하여, 모든 요소가 모든 도면에 표시되어 있지 않을 수 있다.
이제 첨부 도면과 관련하여 예로서 본 발명의 다양한 실시형태를 기술한다.
도 1은, 개체의 사지 주위에서 수축하도록 구성된 공압식 압박대(pneumatically inflatable cuff)를 포함하는 원격 허혈 처치 시스템의 하나의 실시형태를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 RIC 시스템의 작동 도식의 하나의 실시형태를 나타낸 블록도이다.
도 3은 개체의 사지 주위에서 수축하도록 구성된 커프의 대안적인 실시형태를 나타낸다.
도 4는 장골 동맥 풍선 손상 모델에서 혈관 손상 전 및 혈관 손상 후 7일 동안 실행된 원격 처치의 효과를 나타낸다. 모든 이용가능한 개별적인 측정은 파라미터 추정에 대한 최대공산법을 사용하여 각각의 파라미터에 대한 개체 편중 선형 회귀 모델(subject-weighted linear regression model)을 만드는데 사용되었다. p-값에 더하여 그룹 평균 및 표준 오차가 기록되어 있다.

본 발명은 재발협착증의 발생률 및/또는 중증도가 개체에서 유도된 일과성 허혈 및 재관류의 주기를 고의적이고 반복적으로 실행함으로써 감소될 수 있다는 결과에 관한 것이다. 이러한 개체는 재발협착증을 겪고 있는 개체 및 재발협착증으로 발전할 위험이 있는 개체를 포함한다. 특히, 이러한 개체는 재발협착증과 연관된 의학적 처치를 겪은 개체를 포함한다. 따라서, 심지어 재발협착증의 임의의 증상을 나타내지 않는 개체도, 특히 재발협착증의 개시를 지연, 재발협착증의 완화(예컨대, 재발협착증의 중증도를 감소) 또는 완전한 예방의 목적을 위하여 본 발명에 따라서 치료될 수 있다.

일부 양태에서 본 발명은 개체에 대하여 반복된 RIC 요법을 실행하는 것을 고려한다. 본원에서 사용된 바와 같이, RIC 요법(또는 개별적인 RIC 요법, 상기 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용됨)은 유도된 일과성 허혈 사건 또는 기간(본원에서 초과-수축기 압력의 기간으로도 지칭됨) 후 재관류 사건 또는 기간의 적어도 1회의 주기를 의미한다. 그러므로 개별적인 RIC 요법은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 이상의 이러한 주기로 이루어질 수 있다. RIC는, 예를 들어 도 4에 나타낸 바와 같이 또한 RIPC로도 지칭될 수 있다.

또한 본원에서 사용된 바와 같이, 반복된 RIC 요법은 하루에 일어나는 두 번 이상의 개별적인 RIC 요법 및/또는 수 일에 일어나는 한 번 이상의 RIC 요법이다. 예를 들어, 반복된 RIC 요법은 하루에 복수의 RIC 요법을 실행하는 것, 또는 수 일에 한 번의 RIC 요법을 실행하는 것, 또는 수 일에 복수의 RIC 요법을 실행하는 것을 포함할 수 있다. 반복된 RIC 요법이 하루에 일어난다면, 개별적인 요법 사이의 시간은 예를 들어 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 40분, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 또는 적어도 6시간일 수 있다.

명백할 바와 같이, 반복된 RIC 요법에서 임의 또는 모든 RIC 요법은 타이밍, 요법당 주기의 수, 초과-수축기 압력, 위치 등과 관련하여 동일해야 할 필요는 없다.

RIC는 통상적으로 의학적 중재를 수용하는 영역에서 원거리인 신체의 영역에서 실행된다. 통상적으로 RIC는 팔 또는 다리와 같은 사지 상에서 실행된다. 반복된 RIC 요법은 신체의 단일 부위 또는 복수 부위 상에서 실행될 수 있다. 예를 들어, 반복된 RIC 요법은 오른팔 상에서 실행되는 제1 RIC 요법 후, 왼팔 상에서 실행되는 제2 RIC 요법을 포함할 수 있다. 반복된 RIC 요법은 신체 상 부위 사이에서 교대로 이루어질 수 있다. 일부 경우에서, RIC 요법은 동시를 포함하여 중복된 시간에서 2개의 상이한 부위에서 개체 상에서 실행될 수 있다. 이러한 경우에서, 2개의 장치는 하기 기술된 바와 같이 사용될 수 있다.

비인간 개체도 또한 고려되지만, 본 발명의 개체는 바람직하게 인간일 것이다. 본질적으로, 재발협착증을 겪을 수 있는 어떤 개체라도 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 일부 경우에서, 개체는 심근경색증의 위험이 없다.

의학적 처치/중재

본 발명에 따른 의학적 중재는 개체에서 비정상적인 협착을 확장시키도록 실행하는 중재 및/또는 개체에서 관 손상을 유도하거나 유도할 가능성이 있는 중재를 포함한다. 본 발명에 따라서 치료될 개체는 관에서 협착을 겪은(또는 겪고 있는) 개체를 포함한다. 본 발명에 따라서 치료될 개체는 관 손상을 유도하거나 또는 유도할 가능성이 있는 의학적 중재를 겪은 개체를 포함한다. 개체는 또한 이러한 의학적 중재를 겪을 것으로 예정되는 개체를 포함한다. 이러한 중재는 선택적 또는 응급 처치일 수 있다. 그러므로 이러한 중재는 재발협착증과 연관되어 있다. 일부 경우에서, 이러한 중재는 그 자체가 개체에서 허혈 환경을 생성하지 않는다.

관 손상을 유도하거나 유도할 가능성이 있는 것으로 공지된 의학적 중재는 신체에서 임의의 관에 손상을 입히는 임의의 수술적 또는 비수술적 처치일 수 있다. 관은 혈관, 예를 들어 동맥 또는 정맥일 수 있다. 관은 비혈관(예컨대, 혈액 이외에, 또는 혈액에 더하여 유체를 운반하는 관), 예를 들어 담관, 식도, 창자(대장 및 소장을 포함함), 기관, 요도, 유스타키오관 등일 수 있다.

이러한 중재의 예는 스텐트 설치(또는 삽입 또는 이식)이다. 스텐트 설치 또는 삽입은, 바람직하게 RIC 요법이 스텐트의 위치에서 떨어져서 실행된다면 본원에 논의된 다수의 관을 포함하여 신체의 임의의 관에서, 그리고 신체의 임의의 부위(예컨대, 뇌, 예를 들어 두개 내 스텐트)에서 일어날 수 있다. 일반적으로, 스텐트 설치는 동맥 또는 정맥내의 혈관 내에서 일어난다. 스텐트 설치는 또한 기타 다른 관, 예를 들어 담관, 식도, 유스타키오관, 기관에서 일어날 수 있다. 스텐트 설치는 관의 협착을 교정 또는 개선하기 위하여 임의의 관에서 사용될 수 있다.

스텐트는 “베어” 스텐트(예를 들어, 관 스텐트로서 사용되는 베어 메탈 스텐트) 및 약물 용출 스텐트를 포함하여, 임의의 유형일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 약물 용출 스텐트는 1가지 이상의 치료제로 코팅되거나 또는 다르게는 1가지 이상의 치료제를 포함하는 스텐트를 말한다. 반면에, 베어 스텐트는 이러한 제제를 포함하지 않는다. 베어 스텐트 및 약물 용출 스텐트는 당업계에 공지되어 있다.

의학적 중재의 다른 예는 혈관형성술(또는 경피적 관상동맥 형성술(PTCA))이다. 재발협착증은 단순한 풍선 혈관 형성을 겪은 30% 내지 50%에서 일어나는 것으로 보고되어 있다.

당업자는 관 손상을 야기하고/야기하거나 재발협착증과 연관된 다른 기타 의학적 중재를 용이하게 인식한다. 본 발명은 임의의 이러한 중재를 겪고 있는 개체의 치료를 포함하고자 함을 이해하여야 한다.

반복된 RIC 및 타이밍

반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전 및/또는 동안 및/또는 후에(예컨대, 관 손상을 유도할 가능성이 있는 의학적 중재 또는 다른 사건 전; 전 및 동안; 전 및 후; 전, 동안 및 후; 동안; 동안 및 후; 또는 후에) 실행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전에 전체 또는 부분적으로 실행된다. 이러한 예에서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재 전 48시간 이내, 24시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 4시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내, 30분 이내, 20분 이내, 10분 이내, 5분 이내, 또는 직전에 실행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 후 전체 또는 부분적으로 실행된다. 이러한 예에서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재 후 48시간 이내, 24시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 4시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내, 30분 이내, 20분 이내, 10분 이내, 5분 이내, 또는 직후에 실행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 반복된 RIC 요법은 수 일, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 15일 또는 30일 이상, 또는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 이상에 걸쳐 있다. 이러한 경우에서, 개체는 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일마다, 1주, 2주, 3주, 4주마다, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월마다 RIC 요법을 받을 수 있다. 추가적으로, RIC 요법은 비규칙적, 또는 무작위 방식으로 실행될 수 있다.

재발협착증의 감소

본원에서 사용된 재발협착증은 협착을 완화시키도록 실행된 처치 후에 관(또는 다른 구조)의 재협착을 말한다. 일부 경우에서 본 발명은 개체에서 재발협착증의 발생(또는 발생률)를 감소시키고/감소시키거나 재발협착증의 중증도 또는 정도를 감소시키고/감소시키거나 재발협착증과 연관된 증상을 감소시키거나 개선하는 것을 목적으로 한다.

재발협착증의 감소된 발생은 치료된 개체를 다른 개체, 또는 보다 바람직하게는 반복된 RIC 요법을 받지 않았지만 그 이외에 치료된 개체에 의학적으로 비교할만 개체의 집단과 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 대조군에서 재발협착증의 평균 시간은 치료된 개체의 평균 시간과 비교되며, 대조군에 대해 치료된 개체에서 재발협착증의 지연된 개시는 감소된 발생을 나타낸다.

재발협착증의 중증도 또는 정도에서의 감소는 직접적으로 또는 간접적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 재발협착증의 중증도 또는 감소는 예를 들어 관 직경의 측정을 통하여 직접적으로 측정될 수 있다. 간접 측정은 기능적인 측정을 포함할 수 있다. 기능적인 측정의 성질은 손상된 관의 성질 및 정상적인 기능에 따라 달라질 것이다. 기능적인 측정의 예는 관을 통하는 유속 및 유량이다. 이러한 측정은, 비슷하지만 치료되지 않은 개체로부터의 과거 자료를 기초로 하여, 바람직하게는 재발협착증이 일어날 가능성이 있을 때 이루어질 수 있다. 이러한 타이밍은 치료 후 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년일 수 있다.

재발협착증에 관한 증상의 분석은 또한 재발협착할 수 있는 관(들)의 성질에 따라 달라질 수 있다. 재발협착증이 맥관 구조에서 일어난다면, 증상은 혈류 장애에 관련된 임의의 심혈관 증상, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 심장 및 뇌 증상을 포함한다. 이들은 가슴 통증(협심증), 특히 이후의 격렬한 신체 운동, 심한 피로감, 숨가쁨, 및 흉부 압박을 포함할 수 있다.

생물학적 마커는 또한 재발협착증의 지표로서 측정될 수 있다. 생물학적 마커의 예는 트로포닌이며, 이는 재발협착증의 존재 하에서 상승된다.

영상 진단법(예컨대, CT, 핵자기 공명 영상법, 방사성핵종 영상법, 혈관 조영검사, 도플러 초음파검사, MRA 등), 및 운동 부하 검사와 같은 기능적 시험을 포함하여, 다양한 시험이 재발협착증을 탐지하는데 이용가능하다.

추가적인 치료법

본 발명의 반복된 RIC 요법은 재발협착증을 감소시키는 것을 목적으로 하는 다른 치료법 또는 처치와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료법은 국소적 혈관내 방사선 치료(근접 방사선 치료( brachytherapy)) 및 다양한 화학 요법, 예를 들어 혈소판 기능의 억제제, 혈소판 수를 감소시키는 제제, 항응고제, 피브린용해제, 항염증제, 지질감소제, 직접 트롬빈 억제제, 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제, 세포 부착 분자에 결합하고 상기 분자에 부착하려는 백혈구의 능력을 억제하는 제제, 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 안지오텐신계 억제제를 포함한다. 실시형태에 따라서, 하나 이상의 이러한 제제가 반복된 RIC 요법 전에, RIC 요법과 동시에 또는 RIC 요법 후에 및/또는 의학적 중재 전에, 의학적 중재와 동시에 또는 의학적 중재 후에 투여될 수 있다.

피브린용해제는 통상적으로 효소 작용에 의해 피브린의 용해를 통하여 혈전(예컨대, 혈병)을 용해하는 제제이다. 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 안크로드(ancrod), 아니스트레플라제(anistreplase), 비소브린 락테이트(bisobrin lactate), 브리놀라제(brinolase), 하게만 인자(즉, 인자 XII) 절편, 몰시도민(molsidomine), 플라스미노겐 활성제(예를 들어 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 및 우로키나아제), 및 플라스민 및 플라스미노겐을 포함한다.

항응고제는 혈병의 형성에서 본질적인 인자의 생성, 침전, 절단 및/또는 활성화에 대하여 음성적으로 영향을 미침으로써 응고 경로를 억제하는 제제이다. 항응고제는 이에 제한되는 것은 아니지만 비타민 K 길항제, 예를 들어 쿠마린 및 쿠마린 유도체(예컨대, 와파린 나트륨); 글리코소아미노글리칸, 예를 들어 미분획 형태 헤파린 및 저분자량 형태인 헤파린 모두; 아르데파린 나트륨, 비발이루딘, 브로민디온, 쿠마린 달데파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로쿠몬, 술파티드, 틴자파린 나트륨, 인자 Xa, 인자 TFPI, 인자 VIIa, 인자 IXc, 인자 Va, 인자 VIIIa의 억제제뿐만 아니라 기타 다른 응고 인자의 억제제를 포함한다.

혈소판 기능의 억제제는 정상적인 생리학적 역할(즉, 정상적인 기능)을 실행하는 성숙한 혈소판의 능력을 손상시키는 제제이다. 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 아카데신, 아나그렐리드, 아니파밀, 아르가트로반, 아스피린, 클로피도그렐, 사이클로옥시게나제 억제제 예를 들어 비스테로이드성 항염증약 및 합성 화합물 FR-122047, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 하이드로클로라이드, 디아데노신 5',5"'-P1,P4-테트라포스페이트(Ap4A) 유사체, 데피브로티드, 딜라제프 디하이드로클로라이드, 1,2- 및 1,3-글리세릴 디니트레이트, 디피리다몰, 도파민 및 3-메톡시티라민, 에페가트란 술페이트, 에녹사파린 나트륨, 글루카곤, 당단백질 IIb/IIIa 길항제 예를 들어 Ro-43-8857 및 L-700,462, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 일로프로스트, 이소카르바사이클린 메틸 에스테르, 이소소르비드-5-모노니트레이트, 이타지그렐, 케탄세린 및 BM-13.177, 라미피반, 리파리진, 몰시도민, 니페디핀, 옥사그렐레이트, PGE, 혈소판 활성화 인자 길항제 예를 들어 렉시파판트, 프로스타사이클린 (PGI₂), 피라진, 피리디놀 카르바메이트, 레오프로(즉, 압식시맙), 술핀피라존, 합성 화합물 BN-50727, BN-52021, CV-4151, E-5510, FK-409, GU-7, KB-2796, KBT-3022, KC-404, KF-4939, OP-41483, TRK-100, TA-3090, TFC-612 및 ZK-36374, 2,4,5,7-테트라티아옥탄, 2,4,5,7-테트라티아옥탄 2,2-디옥사이드, 2,4,5-트리티아헥산, 테오필린 펜톡시필린, 트롬복산 및 트롬복산 합성 효소 억제제 예를 들어 피코타미드 및 술로트로반, 티클로피딘, 티로피반, 트라피딜 및 티클로피딘, 트리페나그렐, 트리리놀레인, 3-치환 5,6-비스(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진, 및 당단백질 IIb/IIIa에 대한 항체뿐만 아니라 미국 특허 제5,440,020호에 개시된 것, 및 항세로토닌약, 클로프리도그렐; 술핀피라존; 아스피린; 디피리다몰; 클로피브레이트; 피리디놀 카르바메이트; PGE; 글루카곤; 항세로토닌약; 카페인; 테오필린 펜톡시필린; 티클로피딘을 포함한다.

항염증제는 알클로페낙; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알게스톤 아세토니드; 알파 아밀라아제; 암시나팔; 암시나피드; 암페낙 나트륨; 아미프릴로스 하이드로클로라이드; 아나킨라; 아니롤락; 아니트라자펜; 아파존; 발살라지드 디소듐; 벤다작; 베녹사프로펜; 벤지다민 하이드로클로라이드; 브로멜라인; 브로페라몰; 부데소니드; 카프로펜; 시클로프로펜; 신타존; 클리프로펜; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손 부티레이트; 클로피락; 클로티카손 프로피오네이트; 코르메타손 아세테이트; 코르토독손; 데프라자코르트; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손 디프로피오네이트; 디클로페낙 칼륨; 디클로페낙 나트륨; 디플로라손 디아세테이트; 디플루미돈 나트륨; 디플루니살; 디플루프레드네이트; 디프타론; 디메틸 술폭시드; 드로시노니드; 엔드리손; 엔리모맙; 엔노리캄 나트륨; 에피리졸; 에토돌락; 에토페나메이트; 펠비낙; 페나몰; 펜부펜; 펜클로페낙; 펜클로락; 펜도살; 펜피팔론; 펜티아작; 플라자론; 플루아자코르트; 플루페나믹산; 플루미졸; 플루니솔리드 아세테이트; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루오코르틴 부틸; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루쿠아존; 플루르비프로펜; 플루레토펜; 플루티카손 프로피오네이트; 푸라프로펜; 푸로부펜; 할시노니드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로프레돈 아세테이트; 이부페낙; 이부프로펜; 이부프로펜 알루미늄; 이부프로펜 피코놀; 일로니다프; 인도메타신; 인도메타신 나트륨; 인도프로펜; 인독솔; 인트라졸; 이소플루프레돈 아세테이트; 이속제팍; 이속시캄; 케토프로펜; 로페미졸 하이드로클로라이드; 로르녹시캄; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로페나메이트 나트륨; 메클로페나믹산; 메클로리손 디부티레이트; 메페나믹산; 메살라민; 메세클라존; 메틸프레드니솔론 술렙타네이트; 모르니플루메이트; 나부메톤; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나프록솔; 니마존; 올살라진 나트륨; 오르고테인; 오르파녹신; 옥사프로진; 옥시펜부타존; 파라닐린 하이드로클로라이드; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜부타존 나트륨 글리세레이트; 피르페니돈; 피록시캄; 피록시캄 신나메이트; 피록시캄 올아민; 피르프로펜; 프레드나제이트; 프리펠론; 프로돌릭산; 프로쿠아존; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 리멕솔론; 로마자리트; 살코렉스; 살나세딘; 살살레이트; 살리실레이트; 상귀나리움 클로라이드; 세클라존; 세르메타신; 수독시캄; 술린닥; 수프로펜; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 테부페론; 테니답; 테니답 나트륨; 테녹시캄; 테시캄; 테시미드; 테트리다민; 티오피낙; 틱소코르톨 피발레이트; 톨메틴; 톨메틴 나트륨; 트리클로니드; 트리플루미데이트; 지도메타신; 글루코코르티코이드; 조메피락 나트륨을 포함한다. 하나의 바람직한 항염증제는 아스피린이다.

지질감소제는 겜피브로질, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 니코틴산, 프로부콜 로바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴을 포함한다.

직접 트롬빈 억제제는 히루딘, 히루겐, 히룰로그, 아가트로반, PPACK, 트롬빈 앱타머를 포함한다.

당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제는 항체 및 비항체가 모두 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만 레오프로(압식시맙), 라미피반, 티로피반을 포함한다.

칼슘 채널 차단제은 여러 가지 심혈관 장애, 예를 들어 고혈압, 협심증 및 심장 부정맥을 포함하는 다양한 질환의 제어에서 중요한 치료적 가치를 가지는 화합물의 화학적으로 다양한 부류이다(Fleckenstein, Cir . Res . v. 52, (suppl. 1), p.13-16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects , John Wiley, New York (1983); McCall, D., Curr Pract Cardiol, v. 10, p. 1-11 (1985)). 칼슘 채널 차단제는 세포 칼슘 채널을 조절함으로써 세포로의 칼슘의 유입을 방지하거나 늦추는 약물의 이종(heterogeneous) 그룹이다. (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, PA, p.963 (1995)). 대부분의 현재 이용가능하고 본 발명에 따라 유용한 칼슘 채널 차단제는 3가지 주요 약물의 화학적 그룹인 디하이드로피리딘(예를 들어 니페디핀), 페닐 알킬 아민(예를 들어 베라파밀), 및 벤조티아제핀(예를 들어 딜티아젬) 중 하나에 속한다. 본 발명에 따라 유용한 기타 다른 칼슘 채널 차단제는 이에 제한되는 것은 아니지만 암리논, 암로디핀, 벤시클란, 페로디핀, 펜디린, 플루나리진, 이스라디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 페르헥실렌, 갈로파밀, 티아파밀 및 티아파밀 유사체(예를 들어 1993RO-11-2933), 페니토인, 바르비투레이트, 및 펩티드 다이놀핀, 오메가-코노톡신, 및 오메가-아가톡신 등 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

베타-아드레날린 수용체 차단제는 협심증, 고혈압 및 심장 부정맥에서 카테콜아민의 심혈관 효과를 길항하는 약물의 부류이다. 베타-아드레날린 수용체 차단제는 이에 제한되는 것은 아니지만 아테놀롤, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 부니트롤롤, 카르테올롤, 세리프롤롤, 헤드록살롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀, 메틴돌, 메토프롤롤, 메트리조라놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 프락톨롤, 소타롤나돌롤, 티프레놀롤, 토마롤롤, 티몰롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 트리메프라놀, 2-(3-(1,1-디메틸에틸)-아미노-2-하이드록시프로폭시)-3-피리덴카르보니트릴HCl, 1-부틸아미노-3-(2,5-디클로로페녹시)-2-프로판올, 1-이소프로필아미노-3-(4-(2-사이클로프로필메톡시에틸)페녹시)-2-프로판올, 3-이소프로필아미노-1-(7-메틸인단-4-일옥시)-2-부탄올, 2-(3-t-부틸아미노-2-하이드록시-프로필티오)-4-(5-카르바모일-2-티에닐)티아졸,7-(2-하이드록시-3-t-부틸아민프로폭시)프탈리드를 포함한다. 상기 확인된 화합물은 이성질체 혼합물로서, 또는 이들 각각의 좌선성 또는 우선성 형태로 사용될 수 있다.

다수의 선택적인 “COX-2 억제제”는 당업계에 공지되어 있다. 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제5,474,995호 “cox-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클(Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,521,213호 “사이클로옥시게나제-2의 억제제로서 디아릴 비사이클릭 헤테로사이클(Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2)”; 미국 특허 제5,536,752호 “COX-2 억제제로서 페닐 헤테로사이클(Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,550,142호 “COX-2 억제제로서 페닐 헤테로사이클(Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,552,422호 “항염증제로서 아릴 치환된 5,5 융합 방향족 질소 화합물(Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents)”; 미국 특허 제5,604,253호 “사이클로옥시게나제 억제제로서 N-벤질인돌-3-일 프로판산 유도체(N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”; 미국 특허 제5,604,260호 “사이클로옥시게나제-2의 억제제로서 5-메탄술폰아미도-1-인다논(5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2)”; 미국 특허 제5,639,780호 “사이클로옥시게나제 억제제로서 N-벤질 인돌-3-일 부탄산 유도체(N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”; 미국 특허 제5,677,318호 “항염증제로서 디페닐-1,2-3-티아디아졸(Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents)”; 미국 특허 제5,691,374호 “COX-2 억제제로서 디아릴-5-산소화-2-(5H)-푸라논(Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,698,584호 “COX-2 억제제에 대한 전구약물로서 3,4-디아릴-2-하이드록시-2,5-디하이드로푸란(3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,710,140호 “COX-2 억제제로서 페닐 헤테로사이클(Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,733,909호 “COX-2 억제제에 대한 전구약물로서 디페닐 스틸벤(Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,789,413호 “COX-2 억제제에 대한 전구약물로서 알킬화 스티렌(Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,817,700호 “사이클로옥시게나제 억제제로서 비스아릴 사이클로부텐 유도체(Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”; 미국 특허 제5,849,943호 “사이클로옥시게나제-2 억제제로서 유용한 스틸벤 유도체(Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,861,419호 “선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제로서 치환된 피리딘(Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,922,742호 “선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제로서 피리디닐-2-사이클로펜텐-1-온(Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors)”; 미국 특허 제5,925,631호 “COX-2 억제제에 대한 전구약물로서 알킬화 스티렌(Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors)”에 기술된 COX-2 억제제를 포함하며, 이들 모두 공통적으로 Merck Frosst Canada , Inc.(Kirkland, CA)로 양도되어 있다. 추가적인 COX-2 억제제는 또한 G. D. Searle & Co.(Skokie, IL)로 양도되어 있고 명칭이 “사이클로옥시게나제-2 및 5-리폭시게나제 억제제로서 치환된 술포닐페닐헤테로사이클(Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors)”인 미국 특허 제5,643,933호에 기술되어 있다.

다수의 상기 확인된 COX-2 억제제는 선택적인 COX-2 억제제의 전구약물이며, 생체 내에서 활성적이고 선택적인 COX-2 억제제로 전환함으로써 작용을 발휘한다. 상기 확인된 COX-2 억제제 전구약물로부터 형성된 활성적이고 선택적인 COX-2 억제제는 1995년 1월 5일에 발행된 WO 제95/00501호, 1995년 7월 13일에 발행된 WO 제95/18799호, 1995년 12월 12일에 발행된 미국 특허 제5,474,995호에 상세히 기술되어 있다. 명칭이 “인간 사이클로옥시게나제-2 cDNA 및 사이클로옥시게나제-2 활성을 평가하기 위한 분석(Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity)”인 미국 특허 제5,543,297호의 교시 내용을 고려해 볼 때, 당업자는 제제가 선택적인 COX-2 억제제 또는 COX-2 억제제의 전구체인지 여부를, 따라서 본 발명의 부분인지를 결정할 수 있을 것이다.

안지오텐신계 억제제는 안지오텐신 II의 기능, 합성 또는 이화작용을 방해하는 제제이다. 이러한 제제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II의 이화작용을 활성화하는 제제, 및 안지오텐신 II가 궁극적으로 유도되는 안지오텐신 I의 합성을 방지하는 제제를 포함한다. 레닌-안지오텐신계는 혈액동력학 및 물 및 전해질 균형의 조절에 관여한다. 혈액 부피, 신장 관류 압력, 또는 혈장 내 Na⁺의 농도를 낮추는 인자는 상기 계를 활성화시키는 경향이 있는 반면, 이들 파라미터를 증가시키는 인자는 이의 기능을 억제하는 경향이 있다.

안지오텐신 II 길항제는 안지오텐신 II 수용체에 결합하여 그의 활성을 방해함으로써 안지오텐신 II의 활성을 방해하는 화합물이다. 안지오텐신 II 길항제는 익히 공지되어 있으며 펩티드 화합물 및 비펩티드 화합물을 포함한다. 대부분의 안지오텐신 II 길항제는, 8번 위치에서 페닐알라닌이 일부 다른 아미노산으로 대체됨으로써 작용제의 활성이 감쇠되는 약간 변형된 동질체(congener)이며, 안정성은 생체 내에서 변성을 늦추는 다른 대체에 의해 향상될 수 있다. 안지오텐신 II 길항제의 예는 펩티드 화합물(예컨대 사랄라신, [(San^{1 )}(Val⁵)(Ala⁸)] 안지오텐신-(1-8) 옥타펩티드 및 관련 유사체); N-치환된 이미다졸-2-온(미국 특허 제5,087,634호); 이미다졸 아세테이트 유도체, 예를 들어 2-N-부틸-4-클로로-1-(2-클로로벤질) 이미다졸-5-아세트산(문헌[Long et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 247(1), 1-7 (1988)] 참조); 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-이미다조 [4, 5-c] 피리딘-6-카르복시산 및 유사체 유도체(미국 특허 제4,816,463호); N2-테트라졸 베타-글루쿠로니드 유사체(미국 특허 제5,085,992호); 치환된 피롤, 피라졸 및 트리아졸(미국 특허 제5,081,127호); 페놀 및 헤테로사이클릭 유도체, 예를 들어 1,3-이미다졸(미국 특허 제5,073,566호); 이미다조 융합 7원 고리 헤테로사이클(미국 특허 제5,064,825호); 펩티드(예컨대, 미국 특허 제4,772,684호); 안지오텐신 II에 대한 항체(예컨대, 미국 특허 제4,302,386호); 및 아랄킬 이미다졸 화합물, 예를 들어 비페닐-메틸 치환된 이미다졸(예컨대, EP 제253,310호, 1988년 1월 20일); ES8891(N-모르폴리노아세틸-(-1-나프틸)-L-알라닐-(4, 티아졸릴)-L-알라닐(35, 45)-4-아미노-3-하이드록시-5-사이클로-헥사펜타노일-N-헥실아미드, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566(E-알파-2-[2-부틸-1-(카르복시 페닐)메틸] 1H-이미다졸-5-일[메틸란]-2-티오펜프로판산, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, PA); 로자탄(DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceutical Company); 레미키린(RO42-5892, F. Hoffman LaRoche AG); A₂ 작용제(Marion Merrill Dow) 및 특정 비펩티드 헤테로사이클(G.D.Searle and Company)을 포함한다.

ACE 억제제는 ACE의 활성을 억제하고 이에 의하여 기능 촉진(pressor) 물질 안지오텐신 II의 형성을 감소시키거나 제거함으로써 레닌-안지오텐신계에 중재하는 아미노산 및 이의 유도체, 펩티드, 예를 들어 디- 및 트리-펩티드 및 ACE에 대한 항체를 포함한다. ACE 억제제는 고혈압, 울혈성 심부전, 심근경색증 및 신장 질환을 치료하는데 의학적으로 사용되어 왔다. ACE 억제제로서 유용하다고 공지된 화합물의 부류는 아실메르캅토 및 메르캅토알카노일 프롤린 예를 들어 캅토프릴(미국 특허 제4,105,776호) 및 조페노프릴(미국 특허 제4,316,906호), 카르복시알킬 디펩티드 예를 들어 에날라프릴(미국 특허 제4,374,829호), 리시노프릴(미국 특허 제4,374,829호), 퀴나프릴(미국 특허 제4,344,949호), 라미프릴(미국 특허 제4,587,258호), 및 페린도프릴(미국 특허 제4,508,729호), 카르복시알킬 디펩티드 모방체 예를 들어 실라자프릴(미국 특허 제4,512,924호) 및 베나자프릴(미국 특허 제4,410,520호), 포스피닐알카노일 프롤린 예를 들어 포시노프릴(미국 특허 제4,337,201호) 및 트란돌로프릴을 포함한다.

레닌 억제제는 레닌의 활성을 방해하는 화합물이다. 레닌 억제제는 아미노산 및 이의 유도체, 펩티드 및 이의 유도체, 및 레닌에 대한 항체를 포함한다. 미국 특허의 대상인 레닌 억제제의 예는 펩티드의 우레아 유도체(미국 특허 제5,116,835호); 비펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산(미국 특허 제5,114,937호); 디- 및 트리-펩티드 유도체(미국 특허 제5,106,835호); 아미노산 및 이의 유도체(미국 특허 제5,104,869호 및 제5,095,119호); 디올 술폰아미드 및 술피닐(미국 특허 제5,098,924호); 변형된 펩티드(미국 특허 제5,095,006호); 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트(미국 특허 제5,089,471호); 피롤이미다졸론(미국 특허 제5,075,451호); 펩티드를 포함하는 불소 및 염소 스타틴 또는 스타톤(미국 특허 제5,066,643호); 펩티딜 아미노 디올(미국 특허 제5,063,208호 및 제4,845,079호); N-모르폴리노 유도체(미국 특허 제5,055,466호); 펩스타틴 유도체(미국 특허 제4,980,283호); N-헤테로사이클릭 알코올(미국 특허 제4,885,292호); 레닌에 대한 단일클론 항체(미국 특허 제4,780,401호); 및 다양한 다른 펩티드 및 이의 유사체(미국 특허 제5,071,837호, 제5,064,965호, 제5,063,207호, 제5,036,054호, 제5,036,053호, 제5,034,512호, 및 제4,894,437호)가 있다.

본 발명의 제제와 공동투여에 유용한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 이에 제한되는 것은 아니지만 심바스타틴(미국 특허 제4,444,784호), 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 프라바스타틴 나트륨(미국 특허 제4,346,227호), 플루바스타틴(미국 특허 제4,739,073호), 아토르바스타틴(미국 특허 제5,273,995호), 세리바스타틴, 및 미국 특허 제5,622,985호, 미국 특허 제5,135,935호, 미국 특허 제5,356,896호, 미국 특허 제4,920,109호, 미국 특허 제5,286,895호, 미국 특허 제5,262,435호, 미국 특허 제5,260,332호, 미국 특허 제5,317,031호, 미국 특허 제5,283,256호, 미국 특허 제5,256,689호, 미국 특허 제5,182,298호, 미국 특허 제5,369,125호, 미국 특허 제5,302,604호, 미국 특허 제5,166,171호, 미국 특허 제5,202,327호, 미국 특허 제5,276,021호, 미국 특허 제5,196,440호, 미국 특허 제5,091,386호, 미국 특허 제5,091,378호, 미국 특허 제4,904,646호, 미국 특허 제5,385,932호, 미국 특허 제5,250,435호, 미국 특허 제5,132,312호, 미국 특허 제5,130,306호, 미국 특허 제5,116,870호, 미국 특허 제5,112,857호, 미국 특허 제5,102,911호, 미국 특허 제5,098,931호, 미국 특허 제5,081,136호, 미국 특허 제5,025,000호, 미국 특허 제5,021,453호, 미국 특허 제5,017,716호, 미국 특허 제5,001,144호, 미국 특허 제5,001,128호, 미국 특허 제4,997,837호, 미국 특허 제4,996,234호, 미국 특허 제4,994,494호, 미국 특허 제4,992,429호, 미국 특허 제4,970,231호, 미국 특허 제4,968,693호, 미국 특허 제4,963,538호, 미국 특허 제4,957,940호, 미국 특허 제4,950,675호, 미국 특허 제4,946,864호, 미국 특허 제4,946,860호, 미국 특허 제4,940,800호, 미국 특허 제4,940,727호, 미국 특허 제4,939,143호, 미국 특허 제4,929,620호, 미국 특허 제4,923,861호, 미국 특허 제4,906,657호, 미국 특허 제4,906,624호 및 미국 특허 제4,897,402호에 기술된 다수의 다른 것들을 포함하며, 이들 특허의 개시 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

본 발명은 본 발명의 반복된 RIC 요법과 조합하여 상기 제제 중 임의의 것에서 하나 이상의 용도를 고려함이 이해되어야 한다.

RIC

본원에서 사용된 바와 같이 RIC 요법은 유도된 일과성 허혈 사건 후 재관류 사건의 적어도 1회 주기이다. 통상적으로, 이러한 요법은 개체의 사지 또는 말초 조직에서 혈류를 제한한 다음 혈류 제한을 제거하고 혈액이 사지 또는 조직을 재관류하게 함으로써 실행된다. 요법은 단일 주기 또는 다회 주기, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회 이상의 주기를 포함할 수 있다. 하나의 중요한 실시형태에서, 요법은 허혈 및 재관류의 주기를 4회 포함한다.

혈류 제한은 통상적으로 수축기 압력을 초과하여(즉, 초과-수축기 압력) 사지 또는 조직에 대하여 적용되는 압력의 형태를 취한다. 이는 수축기 압력을 약 5mmHg, 약 10mmHg, 약 15mmHg, 약 20mmHg, 약 25mmHg, 약 30mmHg, 약 35mmHg 이상(또는 이를 초과)으로 초과할 수 있다. 수축기 압력은 개체마다 상이할 것이므로, 허혈을 유도하는데 필요한 절대 압력은 개체마다 다를 것이다. 다른 실시형태에서, 압력은 예를 들어 200mmHg에서 미리 설정될 수 있다. 다른 실시형태에서, 압력은 약 160mmHg, 약 170mmHg, 약 180mmHg, 약 190mmHg, 약 200mmHg, 약 210mmHg, 약 220mmHg, 약 230mmHg, 약 240mmHg, 약 250mmHg 이상에서 미리 설정될 수 있다. 이러한 점으로 본 발명이 제한되는 것은 아니므로, 혈류 제한은 임의의 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 지혈 시스템이 또한 적당하지만, 통상적으로 혈류 제한은 압박대로 이루어질 수 있다. RIC를 실행하기 위한 자동화된 장치의 추가의 예는 하기 기술되어 있다.

유도된 허혈 사건은 일과성이다. 즉, 지속 기간이 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분 이상일 수 있다. 유사하게, 재관류 사건은 지속 기간이 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분 이상일 수 있다. 실시예는 신체적 성능에 대한 허혈 5분 후 재관류 5분의 주기 4회의 영향을 입증한다.

사지를 사용하여 실행된다면, 팔 또는 다리가 사용될 수 있지만 일부 경우에서는 팔이 바람직하다. 일부 경우에서, RIC는 중복 또는 동시 방식으로 신체 상 2개의 상이한 부위에서 실행된다.

수동으로든 자동으로든 일과성 허혈 및 재관류를 유도할 수 있다면, RIC는 임의의 장치를 사용하여 실행될 수 있다.

가장 단순한 형태 중 하나에서, 방법은 혈압계(즉, 통상적으로 개체의 혈압을 측정하는데 사용되는 장비)를 사용하여 수행될 수 있다. 혈압계의 커프는 개체의 사지(예컨대, 팔 또는 다리)의 주위에 배치되고 사지를 통한 혈류를 막기에 충분히 큰 압력(즉, 개체의 수축시 혈압보다 큰 압력)으로 부풀려진다. 커프는 부풀려진 상태로 유지되어 명시된 기간(본원에서는 허혈 지속 기간으로 지칭됨)동안 사지를 통한 혈류를 방지한다. 허혈 지속 기간 후, 압력은 커프로부터 해제되어서 본원에서 재관류 지속 기간으로 지칭되는 기간 동안 사지를 통한 혈액의 재관류를 가능하게 한다. 그 다음 커프는 다시 부풀려지고, 처치는 즉시 수 회 반복된다.

방법은 유사하게 수동 방식의 지혈대를 사용하여 수행될 수 있다. 공개된 PCT 출원 WO 제83/00995호 및 공개된 미국 출원 제20060058717호에 기술된 것과 같은 장치가 또한 사용될 수 있다.

사용될 수 있는 다른 시스템은 공개된 미국 출원 제20080139949호에 기술되어 있다. 이러한 시스템의 이점은 의사와 독립적으로 사용될 수 있다는 것, 및 필요로 하는 RIC 요법을 자동적으로 유도한다는 것이다. 이러한 시스템은 도 1에 부분적으로 예시되어 있으며, 도 1은 커프(10), 액추에이터(12), 제어기(14) 및 사용자 인터페이스(16)를 예시한다. 커프는 개체의 사지(15), 예를 들어 개체의 팔 또는 다리 주위에 배치되도록 구성된다. 작동될 때 액추에이터는 커프가 사지 주위에서 수축하게 하여 사지를 통한 혈류를 막는다. 제어기는 1회 이상 주기를 반복하는 것을 포함하는 프로토콜을 실행한다. 주기 그 자체는 혈류를 방지하도록 커프를 작동시키는 것, 허혈 지속 기간 동안 작동된 상태로 커프를 유지하는 것, 커프를 해제하는 것, 및 완화된 상태로 커프를 유지하여 재관류를 가능하게 하는 것을 포함한다.

도 2는 RIC를 실행하는데 사용될 수 있는 도식을 나타낸 블록도를 나타낸다. 도식은 개체의 사지 주위에 커프를 설치하는 것으로 시작한다. 그 다음 시스템은 활성화되고 프로토콜은 제어기를 통하여 개시된다. 하나의 실시형태에서, 시스템은 전문 의료진에 의해 활성화된다. 다른 실시형태에서, 시스템은 개체에 의해 활성화될 수 있다. 커프는 수축하여 개체의 사지에 수축기 압력보다 큰 초기 압력을 적용한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 초기 압력은 시스템의 디폴트 값일 수 있거나 또는 특정 프로토콜로 프로그래밍될 수 있다. 그 다음 커프는 공기가 빠져서 개체의 수축기 압력을 확인한다. 이는 코로트코프음(Korotkoff sound) 또는 진동의 개시에 대하여 개체를 모니터링함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 원위(distal) 원격 센서(예컨대, 혈류의 존재 또는 부재, 또는 혈류의 유지에 대하여 민감한 손가락 끝 상의 장치)가 사용될 수 있다. 일단 수축기 압력이 확인되면, 시스템은 프로토콜의 제1 주기를 개시한다. 일부 실시형태에서, 수축기 압력은 프로토콜의 개시 부분으로서 확인될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "프로토콜" 및 "요법"은 상호교환적으로 사용된다.

커프가 프로토콜에서 한정된 양으로 개체의 수축기 압력보다 큰 목표 압력을 개체의 사지에 적용하면서 주기는 시작한다. 이는 개체의 사지를 통한 혈류를 막는다. 개체의 사지에 대한 외부 압력은 프로토콜에서 한정된 허혈 지속 기간 동안 유지된다. 시스템은 압력 해제 기준에 대하여 허혈 지속 기간 동안 개체를 모니터링하며, 상기 기준은 시스템 정전, 시스템 전력 스파이크, 및 빠른 해제 장치의 수동 활성화를 포함할 수 있다. 시스템은 또한 개체의 사지를 통한 재관류의 임의의 징후에 대하여 허혈의 지속 기간 동안 개체를 모니터링하며, 따라서 커프에 의해 적용된 외부 압력을 증가시켜 이러한 재관류를 방지한다. 재관류의 징후는 코로트코프음(Korotkoff sound) 또는 진동의 개시를 포함할 수 있다. 허혈 지속 기간의 통과 후, 커프는 개체의 사지 주위로부터 압력을 해제하여 재관류를 가능하게 한다. 재관류는 주기에서 한정된 재관류 기간 동안 허용된다.

통상적으로 처음 주기는 재관류 지속 기간 후에 끝난다. 이 때, 커프가 개체 사지의 주위에서 수축하도록 작동하여 다른 허혈 지속 기간 동안 사지를 통한 혈류를 막으면서 이후의 주기가 시작할 수 있다.

도 1에 예시된 커프는 개체의 사지 주위에 배치되고 작동될 때 사지 주위에서 수축하도록 구성된다. 하나의 실시형태에서, 슬리브는 개체의 상박, 종아리, 또는 대퇴부 주위를 둘러싸며, 제자리에서 바싹 붙어서 고정된다. 커프의 부분은 개체의 사지 주위의 제자리에서 슬리브를 고정하는데 사용될 수 있는 후크 및 루프형 물질을 포함할 수 있다. 액추에이터는 커프를 부풀려서 개체의 사지를 통한 혈류를 막는 지점으로 사지가 수축되도록 한다.

예시된 커프는 유체, 예를 들어 공기를 수용하여 개체의 사지 주위에서 커프가 팽창 및 수축하게 하는 공기 주입식 주머니(나타내지 않음)를 포함한다. 주머니는 공기 불투과성 물질, 예를 들어 가요성 플라스틱 또는 고무로 구성된다. 연결 포트(18)는 주머니의 한쪽 말단에 존재하여 공기가 팽창 동안 주머니로 들어갈 수 있게 하거나, 또는 수축 동안 주머니에서 나올 수 있게 한다. 포트는 예를 들어 공기 호스에 의해 액추에이터에 연결을 용이하게 하는 맞물림 특징부를 포함할 수 있다. 이러한 특징부는 나사산, 클립 등을 포함할 수 있다. 예시된 실시형태가 커프 내에 배치된 단일 주머니를 포함하지만, 다른 실시형태가 또한 가능한 것으로 인지되어야 한다. 예로서, 일부 실시형태에 따라서, 섬유 슬리브는, 어떠한 분리된 주머니도 필요로 하지 않도록 그 자체가 공기 불투과성일 수 있다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 다른 실시형태에서는 복수의 분리된 팽창가능한 주머니가 공통의 슬리브 내로 포함될 수 있다.

특히 방법이 적용될 수 있는 종의 범위를 고려하여, RIC를 받는 개체의 일반적인 크기는 매우 다양할 수 있다. 이러한 변이성을 고려하여, 커프의 일부 실시형태는 예상될 수 있는 개체 사지 둘레 치수의 다양성을 수용하도록 넓은 범위에 걸쳐서 조정될 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에 따라서, 커프는, 3피트까지의 둘레 치수가 수용될 수 있도록 3피트 초과의 길이를 가지는 팽창가능한 섬유 슬리브를 포함한다. 커프의 실시형태는, 훨씬 더 작은 개체, 예를 들어 신생아의 상박 또는 상부 하지를 수용하도록, 2인치, 1인치만큼 작은 폭 또는 훨씬 더 작은 폭을 포함할 수 있다. 그러나 본 발명의 양태가 이러한 점으로 제한되는 것은 아니므로, 다른 실시형태는 훨씬 더 작은 범위의 사지 크기를 둘러싸도록 구성될 수 있음이 인지되어야 한다.

다양한 장치가 개체의 사지 주위에서 커프를 수축하거나 또는 커프를 해제하는 액추에이터로서 사용될 수 있다. 도 1의 실시형태에 예시된 바와 같이, 액추에이터는 공압식 펌프를 포함하여 공기 호스를 통하여 팽창식 커프로 가압 공기를 제공한다. 액추에이터는 또한 작동될 때 팽창식 커프 및 외부 환경 사이의 통로를 개방하여 가압 공기가 커프로부터 빠져나가서 커프가 개체의 사지 주위에서 느슨해지도록 하는 방출 밸브(20)를 포함한다.

공기 펌프는 압축된 공기를 전달할 수 있는 임의의 장치를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에 따르면 공기 펌프는 피스톤형 압축기를 포함하지만, 원심 펌프 및 스크롤압축기와 같은 기타 다른 유형의 펌프가 또한 사용될 수 있다. 펌프는, 일부 실시형태에 따라서 헤드 압력이 50psi까지이고 분 당 0.1cfm(cubic feet per minute) 내지 20cfm의 속도로 공기 유속을 제공하도록 구성될 수 있다. 그러나, 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 다른 유속 및/또는 압력이 가능하다.

상기 논의된 바와 같이, 액추에이터는 또한 개체의 사지 주위로부터 커프를 해제하는 해제 장치를 포함할 수 있다. 예시된 실시형태에서, 해제는 제어기 하우징 내에 배치된 방출 밸브(20)를 포함한다. 나타낸 바와 같이 방출 밸브는 커프로부터 공기를 빠르게 제거하여, 결국 개체로부터 커프를 빠르게 해제하는 완전히 폐쇄된 위치와 완전히 개방된 위치 사이에서 빠르게 이동하는 솔레노이드일 수 있다. 일부 실시형태에 따라서, 동일한 방출 밸브 또는 다른 방출 밸브는 또한 천천히 개방하도록, 예를 들어 커프의 압력을 조정 또는 개체의 혈압이 측정될 때 필요로 할 수 있는 바와 같이 압력의 보다 제어된 해제가 가능하도록 작동될 수 있다.

시스템의 실시형태는 개체의 사지로부터 커프의 빠른 해제를 가능하게 하는 안전 장치 특징부를 포함할 수 있다. 게다가, 이러한 실시형태 중 일부는, 개체가 불쾌한 증상을 느낄 때와 같이 개체에 의해 용이하게 활성화될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 안전 장치 해제부(22)는 커프 상 또는 커프 근처에 배치된 큰 버튼을 포함한다. 이러한 점에서, 안전 장치 해제부는 개체의 손이 미치는 범위 이내에 있다. 다른 실시형태에서, 안전 장치 해제부는 개체의 자유로운 손에 잡힐 수 있는 것과 같이 분리된 액추에이터를 포함할 수 있다. 안전 장치 해제부를 활성화시키는 것은 공압식 커프의 방출 밸브가 개방되게 하여 커프로부터 공기의 빠른 제거를 가능하게 할 수 있다.

시스템은 또한 연속적으로 커프 해제 장치를 작동하는 것을 포함할 수 있다. 예로서, 서방형 밸브(slow release valve)가 공압식 커프에 포함되어 커프로부터 가압 공기의 연속적인 서방을 제공할 수 있다. 연속적인 서방 장치는, 심지어 정전 또는 여분의 안전 장치 특징부가 적절하게 작동하는 것을 방지할 수 있는 기타 다른 사건에 직면할 경우에도 개체의 사지에서 안전한 해제를 제공할 수 있다. 연속적인 서방 장치가 공압식 커프에 제한되지 않으므로, 유사한 유형의 장치가 공압식 압박대를 이용하지 않는 실시형태에 포함될 수 있다.

시스템의 실시형태는 프로토콜로부터 정보를 수용하는 제어기 및 차례로 액추에이터를 제어하여 RIC를 실행하는 시스템 내 임의의 기타 다른 센서를 포함한다. 제어기 및 프로토콜 조합은 다수의 방식 중 임의의 것으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 제어기 및 프로토콜 조합은 하드웨어, 소프트웨어 또는 이의 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 소프트웨어로 구현될 때, 단일 컴퓨터로 제공되든지 또는 복수의 컴퓨터 중으로 분배되든지, 소프트웨어 코드는 임의의 적당한 프로세서 또는 프로세서의 집합 상에서 실행될 수 있다. 본원에 기술된 기능을 실행하는 임의의 요소 또는 요소의 집합은 일반적으로 본원에 논의된 기능을 제어하는 하나 이상의 제어기로서 고려될 수 있음이 인지되어야 한다. 하나 이상의 제어기는 다수의 방식으로, 예를 들어 상기 언급된 기능을 실행하는 마이크로코드 또는 소프트웨어를 사용하여 프로그래밍되는 전용 하드웨어를 이용, 또는 일반적인 목적의 하드웨어(예컨대, 하나 이상의 프로세서)를 이용하여 구현될 수 있다. 하나 이상의 제어기는 하나 이상의 호스트 컴퓨터, 하나 이상의 저장 시스템, 또는 하나 이상의 제어기에 연결된 하나 이상의 저장 장치를 포함할 수 있는 임의의 다른 유형의 컴퓨터로 포함될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제어기는 통신 회선을 포함하여 무선으로, 또는 전기 또는 광학 케이블을 통하여 원격 위치와 통신한다.

이러한 점에서, 본 발명의 실시형태의 하나의 구현은, 컴퓨터 프로그램의 형태(즉, 복수의 명령)로 프로토콜로 암호화된 적어도 하나의 컴퓨터로 판독가능한 매체(예컨대, 컴퓨터 메모리, 플로피 디스크, 컴팩트 디스크, 테이프 등)를 포함하며, 이는 제어기에 의해 실행될 때, 본 발명의 실시형태의 본원에 논의된 기능을 실행한다. 컴퓨터로 판독가능한 매체는 이동가능할 수 있어, 이에 저장된 프로토콜은 임의의 컴퓨터 시스템 수단 상으로 로딩되어 본원에 논의된 본 발명의 양태를 구현할 수 있다. 이에 더하여, 실행될 때 본원에 논의된 기능을 실행하는 프로토콜 또는 제어기에 대한 언급은 호스트 컴퓨터 상에서 응용 프로그램 실행에 제한되지 않음이 인식되어야 한다. 오히려, 용어 "프로토콜"은 프로세서를 프로그래밍하여 본 발명의 본원에 논의된 양태를 구현하는데 이용될 수 있는 컴퓨터 코드(예컨대, 소프트웨어 또는 마이크로코드)의 임의의 유형을 언급하는 일반적인 의미로 본원에서 사용된다.

시스템은 또한 개체 및/또는 시스템 그 자체의 부분으로부터 정보를 수용하는 하나 이상의 센서(26)를 포함할 수 있다. 이러한 센서는 개체의 임의의 부분, 예를 들어 치료될 사지에서 혈류에 관한 정보를 수용할 수 있다. 이러한 센서는 또한 시스템의 다른 작동 파라미터, 예를 들어 공압식 커프 내 기압, 커프에 의해 적용된 압력의 직접 판독, 또는 인장 밴드의 부분 내 장력에 관한 정보를 수용할 수 있다.

공압식 퍼프는 커프 내 압력을 측정하는 센서를 포함할 수 있다. 커프 압력은 종종 커프 아래 사지의 혈관 내에 존재하는 압력을 직접적으로 나타낸다. 시스템의 제어기는 종종 본원에 논의된 바와 같이 주기의 허혈 지속 기간 동안 유지되어야 하는 특정 커프 압력을 표적화하도록 프로그래밍된다. 공압식 커프를 포함하는 실시형태에서, 압력 센서는 커프의 가압 공간, 공기 호스 내, 또는 심지어 액추에이터 자체 내의 임의의 곳에 배치될 수 있다. 압력 센서는 또한 개체의 사지의 외부 표면과 커프 사이의 압력을 직접적으로 측정하기 위하여 커프의 내부 표면 상에 배치될 수 있다. 사용에 있어서, 커프는, 압력 센서가 개체의 동맥 위에 직접적으로 배치되어 관심의 혈관에서 압력의 보다 직접적인 측정을 제공하도록 배향될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 시스템은 또한 코로트코프음을 확인하는 하나 이상의 진동 및/또는 초음파 센서(28)를 포함할 수 있다. 수축기 및 확장기 사이의 압력이 개체의 동맥에 외부에서 적용될 때 일반적으로 코로트코프음이 존재하는 것으로 이해된다. 수축기 압력은 개체의 혈관을 통한 혈류를 완전히 막는 압력 값과 연관되고, 이러한 점에서 시스템 내 압력이 혈류를 가능하게 하기에 충분히 낮거나 또는 혈류를 막기에 충분히 높을 때를 확인하기 위한 피드백으로서 시스템에 의해 사용될 수 있다.

하나 이상의 센서가 포함되어 커프를 수용하는 사지 내 혈류 또는 재관류의 정지를 확인할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 산소포화도측정기(30)는 커프를 수용하는 사지의 원위 부분 상, 예를 들어 사지의 손가락 또는 발가락 상에 배치될 수 있다. 산소포화도측정기는 개체의 혈관을 통하여 맥동하는 혈액에 관한 정보 및 산소로 포화된 헤모글로빈의 백분율을 제공할 수 있다. 사지를 통한 혈류가 일어나지 않을 때 산소포화도측정기는 맥박의 부재를 탐지하여 혈류의 폐색을 확인할 것이다. 게다가, 산소포화도측정기는 또한 산소로 포화된 헤모글로빈의 백분율을 탐지할 수 있으며, 사지를 통한 혈류가 정지하면서 상기 산소로 포화된 헤모글로빈의 백분율은 떨어질 것이다. 본 발명의 양태가 이러한 점으로 제한되는 것은 아니므로, 기타 다른 센서, 예를 들어 광맥파계 변환기(photoplethysmographic transducer), 초음파 혈류 변환기(ultrasonic flow transducer), 온도 변환기, 적외선 검출기, 및 근적외선 변환기가 또한 혈류의 정지를 확인하는데 사용될 수 있음이 인지되어야 한다.

상기 언급된 바와 같이, 시스템은 제어기를 통하여 시스템의 작동을 지시하는 프로토콜을 포함한다. 프로토콜의 실시형태는 커프 작동, 허혈 지속 기간, 커프 해제, 및 재관류 지속 기간을 포함하는 주기를 포함한다. 프로토콜의 다수의 실시형태에서, 주기는 다수 회 반복될 수 있다. 추가적으로, 프로토콜의 일부 실시형태는 수축기 압력 확인을 포함한다.

주기의 커프 작동 부분은 사지를 통한 혈류를 막는 개체의 사지 주위에서 커프를 수축시키는 것을 포함한다. 커프의 수축은 제어기에 의해 프로토콜로부터 명령, 예를 들어 커프 압력에 대한 목표 설정점을 판독하고, 그 다음 제어기를 개시하여 커프를 목표 설정점으로 가져감으로써 이루어진다. 목표 설정점의 달성은 본원에 기술된 센서 및 기술 중 임의의 것을 통하여 감지될 수 있다.

주기의 허혈기 동안에, 압력은 개체의 사지 주위에서 유지되어 사지를 통한 혈류의 재관류를 방지한다. 허혈 지속 기간으로 불리는 허혈기의 길이는 통상적으로 의사, 또는 다른 전문 의료진에 의해 한정되고, 프로토콜로 프로그래밍된다. 본 발명의 양태가 이러한 점으로 제한되는 것은 아니므로, 허혈 지속 기간은 수 초만큼 짧거나 20분만큼 길거나, 또는 훨씬 더 길 수 있다. 일부 실시형태에서 허혈 지속 기간은 동일한 프로토콜 동안 주기마다 다르지만, 다른 실시형태에서 허혈 지속 기간이 일정하게 유지된다.

제어기는 개체의 수축기 압력을 초과하여 설정점에서 커프에 의해 적용되는 압력을 유지하도록 작동한다. 커프의 실시형태는 시간의 경과에 따라서 개체의 사지에 대하여 완화하여 압력을 감소시키고 궁극적으로 재관류를 가능하게 할 수 있다. 이는 다양한 인자, 예를 들어 개체의 사지에서 근육의 이완, 사지 주위 커프의 늘어남, 공기 누설(의도적 또는 무의식적) 등에 의해 야기될 수 있다. 이를 위하여, 센서는 제어기에 대한 피드백으로서 압력 판독을 제공할 수 있다. 제어기는 설정점과 실제 압력 판독 사이의 임의의 차이점을 측정할 수 있고, 액추에이터에 대한 임의의 필요한 명령을 제공하여 오차에 대하여 보상할 수 있다.

다양한 접근법은 허혈 지속 기간 동안 제어기에 대하여 적절한 설정점을 한정하는데 사용할 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서, 설정점은 의사(또는 다른 전문 의료진)에 의해 프로토콜로 수동으로 입력된다. 대안적으로, 의사는 개체의 수축기 혈압의 관점에서 설정점을 선택할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 설정점은 개체의 수축기 혈압 초과로 고정된 압력양, 예를 들어 개체의 수축기 압력을 5mmHg, 10mmHg, 15mmHg, 20mmHg, 25mmHg, 30mmHg 초과 또는 임의의 다른 고정된 양으로서 선택될 수 있다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 다른 실시형태에서, 설정점은 개체의 수축기 혈압의 백분율, 예를 들어 수축기 압력의 102%, 105%, 110%, 115%, 및 다른 백분율로서 한정될 수 있다. 수축기 압력을 초과하는 지점은 전문 의료진에 의해 설정될 수 있고 여러 가지 인자, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 개체의 크기, 개체 사지의 크기, 개체의 혈압, 혈류 정지의 확인 등에 의존적일 수 있다.

일부 실시형태에 따라서 프로토콜은 개체의 수축기 혈압을 확인하는 단계를 포함한다. 센서가 코로트코프음 또는 진동의 개시에 대하여 사지를 모니터링하면서 커프는, 수축기 압력을 초과하는 것으로 여겨지는 지점에서부터 개체의 사지 주위에서 체계적인 방법으로 느슨하게 될 수 있다. 일단 수축기 압력이 확인되면, 프로토콜은 정상적인 과정에서 계속될 수 있다.

수축기 압력의 확인은 프로토콜 동안 임의의 시간에서 선택적으로 일어날 수 있거나, 또는 전혀 일어나지 않을 수 있다. 일부 실시형태에 따라서, 각각의 주기는 개체의 수축기 혈압의 확인으로 시작한다. 다른 실시형태에서, 수축기 압력은 프로토콜의 개시 부분 동안 단 한 번 확인될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 각각의 주기의 커프 해제 부분 동안 커프가 해제됨에 따라, 수축기 압력이 확인될 수 있다. 또한, 본 발명의 양태가 이러한 점으로 제한되는 것은 아니므로, 본원에서 논의된 바와 같이, 수축기 압력은 프로토콜 동안 전혀 확인되지 않을 수 있다.

시스템은 허혈 지속 기간 동안 압력 설정점을 조정하도록 구성될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 시스템은 재관류의 개시를 탐지하는 센서를 포함할 수 있다. 예로서, 이는 코로트코프음 또는 진동의 존재를 탐지함으로써 이루어질 수 있다. 허혈 지속 기간 동안 코로트코프음의 존재는 커프 압력이 수축기 압력 미만으로 떨어지거나 또는 수축기 압력이 이전에 수축기 압력을 초과한 설정점을 초과하여 상승함을 나타낼 수 있다. 예를 들어 유량의 존재 또는 부재를 탐지하는 디지털 장치를 포함하여 기타 다른 장치가 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 이러한 상황에서, 제어기는 새로이 확인된 수축기 압력 및/또는 기타 다른 정보에 기초하여 설정점을 조정할 수 있고, 이와 관련하여 다르게 일어날 수 있는 원치 않는 재관류를 확인하고 방지할 수 있다.

주기의 커프 해제 부분은 허혈 지속 기간의 마지막에 일어나며, 확장기 혈압 미만의 지점으로 커프의 해제를 포함한다. 일부 실시형태에 따라서, 커프 해제는 커프의 압력 또는 장력을 해제하는 것을 포함한다. 공압식 커프를 이용하는 실시형태에서, 이는 커프 압력에서 빠른 감소 및 개체의 사지 주위에서 상응하는 커프의 빠른 완화를 가능하게 하는 완전한 개방 위치로 공기 방출 밸브를 이동시키는 것과 단순히 연관될 수 있다. 그러나, 본 발명의 양태가 이러한 점으로 제한되는 것은 아니므로, 다른 실시형태에서 커프 완화는 더 천천히 더 제어된 방식으로 일어날 수 있음이 인식되어야 한다. 추가적으로, 본원에서 논의된 바와 같이, 커프 해제는 코로트코프음 또는 진동의 개시에 대하여 모니터링하여 개체의 수축기 압력을 식별 또는 확인함으로써 이루어질 수 있다.

재관류 지속 기간은 주기의 실시형태에서 커프 해제 후에 일어난다. 사지를 통한 재관류는 재관류 지속 시간이라 불리는 시간 동안 가능하다. 허혈 지속 기간과 매우 유사하게, 재관류는 5초만큼 짧은, 1분 이상, 20분만큼 긴, 또는 훨씬 더 긴, 다양한 길이의 시간 동안 가능하다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 재관류 지속 기간은 일반적인 프로토콜 동안 주기마다 일정하게 유지될 수 있거나, 또는 각각의 주기마다 다를 수 있다.

프로토콜은 임의의 수의 주기를 포함할 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 공통적인 주기는 단순히 다수 회, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상 반복되어 프로토콜을 완료할 수 있다. 대안적으로, 프로토콜의 주기는 상이한 파라미터, 예를 들어 상이한 허혈 지속 기간, 재관류 지속 기간, 허혈 지속 기간 동안 압력 설정점 등으로 프로그래밍될 수 있다.

일부 실시형태에서, 시스템은 프로토콜의 모든 단계 동안 시스템 파라미터, 예를 들어 커프 압력 또는 장력을 기록하는 데이터 기록(data logging) 특징부를 포함할 수 있다. 또한 작동 시간의 날짜도 기록될 수 있다. 기타 다른 특징, 예를 들어 개체를 식별하는 개인 정보도 또한 시스템에 의해 기록될 수 있다.

시스템의 실시형태는 프로토콜의 진행에 대하여 개체 또는 전문 의료진에게 정보를 주는 다양한 특징부를 포함할 수 있다. 음향식 또는 시각적 표시기가 프로토콜의 임의의 단계를 수반할 수 있다. 예로서, 시계는 프로토콜의 특정 부분 또는 전체 프로토콜에 있어서 경과한 시간의 양 또는 남아 있는 시간의 양을 나타낸다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 실시형태는 또한 개체 및/또는 전문 의료진에게 계속 정보를 제공하는 기타 다른 특징부를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에 따라서, 시스템은 개체에 의한 부당 변경(tampering) 또는 돌발적인 재프로그래밍을 방지하는 특징부를 포함한다. 예로서, 일부 실시형태에서 재프로그래밍할 수 있는 특징부는 암호를 입력한 후에만 접속할 수 있다. 이는 개체가 실수로 프로토콜을 재프로그래밍하거나 또는 그 외에 시스템의 작동을 방해하는 것을 방지할 수 있다. 전자키, 기계적 자물쇠 등과 같은 기타 다른 장치가 또한 돌발적인 재프로그래밍을 방지하는데 사용될 수 있다.

시스템은 다양한 환경에서 사용될 수 있도록 구성될 수 있다. 예로서, 시스템은 이동용 바퀴가 있는 휴대용 스탠드 상에 장착되어 이동을 용이하게 할 수 있다. 스탠드는 개체에 대하여 알맞은 높이에서, 제어기, 사용자 인터페이스 및 연결부를 커프에 대하여 배치할 수 있다. 다른 실시형태에서, 시스템은 휴대용 용도로 구성된다. 이러한 실시형태에서, 시스템은 용이한 운반을 위하여 가방 내에 쉽게 설치되도록 구성될 수 있다.

시스템은 또한 도 1의 실시형태에 예시한 요소로 제한되지 않는다. 예로서, 다른 실시형태에 따라서, 도 3에 예시한 것과 같이 커프는 대안적인 장치를 통하여 개체의 사지를 수축하도록 구성될 수 있다. 예시된 실시형태에서, 커프는 한쪽 말단에 래칫 기구(ratcheting mechanism)가 배치되어 있는 밴드로서 구성된다. 사용에 있어서, 밴드는 래칫 기구를 통과하는 밴드의 자유 말단으로 개체의 사지 주위를 감싼다. 이러한 실시형태에서, 액추에이터는 래칫 기구를 통하여 밴드의 자유 말단을 더 당겨서 사지 주위에서 커프를 수축하거나, 또는 래칫 기구를 해제하여 밴드를 풀고, 결국 사지로부터 밴드를 해제하는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 또 다른 장치, 예를 들어 지혈대가 사용 가능하다.

도 3을 참조하여 상기 기술된 바와 같이, 일부 실시형태는 팽창하지 않지만, 오히려 다른 장치에 의해 개체의 사지 주위를 단단히 죄는 밴드를 포함하는 커프를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 액추에이터는 팽팽한 상태로 밴드를 댈 수 있도록 밴드의 한쪽 말단을 밴드의 다른 부분에 대하여 움직일 수 있게 구성된 인장 장치(tensioning mechanism)를 포함할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 상기 장치는 하우징 내에서 서로 아주 근접하여 수용된 대향 롤러를 포함한다. 상기 하우징은 밴드의 자유 말단을 수용하기 위한 홈 및 밴드의 반대편 말단에 고정 부착을 위한 고정점을 포함한다. 밴드의 자유 말단은 홈 내부와 롤러 사이를 통과한다. 상기 롤러는 예를 들어 전동기에 의해 기계적으로 작동하여 서로에 대하여 회전하고, 자유 말단은 하우징을 통하여 당겨지며, 따라서 개체 사지 주위에 밴드를 단단히 조일 수 있다.

인장 장치는 래칫 장치 상에 장착된 대향 롤러, 즉 프리 휠 장치(free wheel mechanism)를 포함할 수 있다. 프리 휠 장치는 밴드가 최소한의 저항력으로 홈을 통해 한 방향으로 당겨질 수 있게 하여 밴드가 개체의 사지 주위의 꼭 맞는 위치로 빠르게 당겨질 수 있게 한다. 프리 휠 장치가 해제되지 않거나 대향 롤러가 작동되지 않는다면, 상기 장치는 또한 밴드가 홈을 통해 느슨한 방향으로 이동하는 것을 방지한다. 이러한 점으로 본 발명의 양태가 제한되는 것은 아니므로, 모든 실시형태가 프리 휠 장치를 포함하지는 않는다는 점이 인지되어야 한다.

대향 롤러는 사용하는 동안 밴드를 단단하게 죄고 느슨하게 하기 위하여 한 방향으로 회전한다. 필요하다면, 상기 롤러는 밴드가 특정 장력을 획득할 때까지 빠르게 회전할 수 있다. 상기 롤러는 사용하는 동안 밴드의 장력에 맞춰서 작은 조정을 하도록 추가로 작동될 수 있다. 커프가 개체의 사지로부터 해제될 때, 래칫 장치 또는 클러치가 해제되어 대향 롤러가 자유롭게 움직일 수 있게 되며, 따라서 빠르게 장력을 해제할 수 있다.

본 발명은 예를 들어 스텐트 또는 카테터와 같은 의학적 중재를 실행하기 위한 장치, 및 예를 들어 일회용 커프와 같은 커프 또는 오염 없이 커프의 반복된 사용을 가능하게 하는 커프용 커버(예컨대, 슬리브)와 같은 원격 허혈 처치를 실행하기 위한 요소 또는 전체 장치를 포함하는 키트를 추가로 고려한다. 예로서, 본 발명은 스텐트 또는 카테터, 및 일회용 커프 또는 혈압 커프용 일회용 라이너 또는 슬리브를 포함하는 키트를 고려한다. 상기 키트는 2개 이상의 커프, 예를 들어 2개, 3개, 4개 이상의 커프를 포함할 수 있다. 상기 키트는 2개 이상의 라이너 또는 슬리브, 예를 들어 2개, 3개, 4개 이상의 라이너 또는 슬리브를 포함할 수 있다.

본 발명의 양태는 본원에 예시된 커프의 실시형태로 제한되지 않는다.

실시예

방법

12마리의 뉴질랜드 흰토끼(평균 체중 3.4kg)에 대하여 근육내 펜토바르비탈을 주입한 후, 아산화질소를 이용하여 전신마취하였다. 기관내 삽입술 후, 호흡을 기계적으로 제어하여 간헐적 혈액 가스 분석에 의하여 PaCO₂를 32mmHg 내지 35mmHg로 유지하였다. 기계 사용 완료 후, 동물을 5분 동안 안정화시킨 다음, 허위 또는 실제 허혈 전처치 자극을 실행하였다. 허혈 전처치 자극은 좌측 뒷다리에 5분 허혈 후 5분 재관류하는 주기 4회로 이루어졌다. 지혈대의 유효성은, 허혈 및 재관류시 플러싱 동안 동측 족부에 대한 맥박 산소 측정법 및 창백함에 대한 육안 검사로 확인하였다. 뒷다리 둘레에 배치된 지혈대의 허위 조임이 실행되는 동안 마취의 지속 기간은 비슷하지만, 허위 허혈성 기간 동안 혈류의 수축 또는 복귀가 없이, 허위 그룹의 동물을 동일하게 처치하였다.

허혈성 전처치 또는 허위 처치 후에, 무작위화에 대하여 알지 못하는 외과의가 모든 동물에서 우측 경동맥 절개를 실행하였다. 직접적인 시각화 하에서, 3 프렌치 동맥초(French arterial sheath)를 우측 경동맥에 배치하였고, 3 프렌치 주드킨스(judkins) 관상동맥 유도 카테터를 좌측 및 우측 장골 동맥으로 갈라지는 원위 배대동맥으로 와이어를 통하여 접근시켰다. 이는 수술실에 존재하는 c-암(c-arm) 카메라를 사용하여 직접 투시법(direct fluoroscopy)에 의해 시각화하였다. 방사선조영제(radio contrast dye) 주입을 사용하여, 0.14” 가이드 와이어를 우측 장골 동맥 아래로 향하게 하고, 3mm 또는 3.5mm 논컴플라이언트(non-compliant) 풍선을 우측 장골 동맥의 중간 지점의 와이어를 통하여 놓았다. 혈관의 곁가지(side branch)가 아닌 직선인 내경의 영역에서 원위 대동맥으로부터 대략 20mm인 곳에 놓도록 시도하였다. 풍선은 세 번의 반복적인 주기(30초 팽창, 30초 수축)로 장골 동맥 크기의 대략 1.5배로 팽창되었다. 풍선 손상 이후 및 일부 안티그레이드 흐름(antigrade flow)을 보장하기 위한 최종 혈관 조영검사 후에, 풍선 및 유도 카테터는 경동맥초와 함께 제거하였으며, 우측 경동맥은 묶고 절개된 부위를 봉합하였다.

만성적 처치 프로토콜

풍선 손상 이전에 원격 전처치에 대하여 무작위화된 동물을 또한 풍선 손상 후 추가 6일 동안 매일 반복된 처치로 치료하였다. 이는 상기 기술한 것과 동일한 평가법을 이용하는 허혈 5분 후 재관류 5분의 주기 4회의 동일한 프로토콜을 좌측 뒷다리에 사용하여 달성하였다. 그러나 동물은 마취하지 않고 간단히 통제하면서 조건 자극(conditioning stimulus)을 받았다. 관 손상이 있을 때 허위 그룹의 동물은 이후의 기간 동안 계속 허위 그룹에 속하였다. 원격 처치를 받는 것 대신에, 허위 그룹의 동물은 좌측 뒷다리 둘레에 지혈대를 단단히 죄지 않고 댄 상태로 7일 동안 매일 비슷한 기간의 통제를 받았다.

그 다음 모든 동물을 수술 절차 지침에 따라서 30일 동안 주시하였다. 이 때에 모든 동물을 펜토바르비탈로 마취한 후, 안락시시켰다. 우측 및 좌측 장골 동맥을 채취하였다. 맹검 관찰자에 의한 분석을 위해 이를 고정시키고 염색하였다. 관 손상의 정도의 시각적 평가 및 순위를 모든 동물에 대하여 실행하였고, 상세한 형태 계측을 위하여 각각의 손상 영역을 통한 6개의 조각을 수득하였다. 관 조직 구조의 평가는 치료 무작위화에 대하여 알지 못하는 관찰자에 의하여 실행하였다.

결과

상세한 형태 계측의 결과는 도 4에 주어져 있다. 만성적 처치를 받은 무작위화 동물에서, 임의의 내측 변화의 증거가 없이 연구된 부분에서 위 내막 증식에서 매우 유의한(p = 0.02) 감소가 있었다. 따라서, 내측 두께에 대한 내막의 비율에서 유의한(p = 0.04) 감소가 있었다.

결론

이러한 데이터는 만성 처치와 연관된 관 손상의 감소를 시사하며, 동물에서 측정가능한 관 손상에서 대락 50%의 감소가 있었다.

균등물

상기 기재된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 하는데 충분한 것으로 여겨진다. 실시예는 본 발명의 하나 이상의 양태의 단지 예시에 불과한 것으로 의도되므로, 본 발명은 제공된 실시예에 의하여 제한되어서는 안 된다. 기타 다른 기능적으로 균등한 실시형태는 본 발명의 범주 내인 것으로 여겨진다. 본원에 나타내어지고 기술된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 다양한 실시형태를 포함할 수 있다. 그러므로, 임의의 하나의 요소 또는 요소의 조합을 수반하는 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 각각의 양태에 포함될 수 있음이 예상된다. 본 발명은 도면에 제시 또는 예시된 구성 및 요소의 배열의 상세 내용에 대한 적용으로 제한되지 않는다. 본 발명은 기타 다른 실시형태가 가능하며, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.

또한, 본원에서 사용된 어구 및 용어는 설명의 목적으로 사용된 것이며, 제한으로서 여겨져서는 안된다. 본원에서 "포함하는(including, comprising)", 또는 "가지는", "함유하는", "수반하는" 과, 이의 변형어의 사용은 이후에 열거된 사항 및 이의 균등물뿐만 아니라, 추가적인 사항을 포함하는 것으로 의미된다.

Claims (34)

1. 재발협착증의 발생률 또는 중증도를 감소시키는데 충분한 양 및 빈도로, 재발협착증이 있거나 재발협착증으로 발전할 위험이 있는 개체에서 반복된 원격 허혈 처치(RIC) 요법을 실행하는 것을 포함하는, 개체에서 재발협착증을 감소하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 재발협착증은 의학적 중재 후에 일어나는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 하루에 실행되는 두 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
4. 제3항에서, 반복된 RIC 요법은 하루에 실행되는 두 번, 세 번, 네 번 또는 다섯 번의 RIC 요법을 포함하는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 2일 이상에 한 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 1개월 동안 매일 실행되는 한 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
7. 제5항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 1개월 동안 격일로 실행되는 한 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 6개월의 기간에 걸쳐서 한 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 2일 이상에 두 번 이상의 RIC 요법을 포함하는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 의학적 중재를 받게 될 방법.
12. 제11항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전에 실행되는 방법.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 동안에 실행되는 방법.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 후에 실행되는 방법.
15. 제11항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 의학적 중재 전 및 후에 실행되는 방법.
16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 중재는 관내 스텐트 설치인 방법.
17. 제16항에 있어서, 관내 스텐트 설치는 동맥 스텐트 설치인 방법.
18. 제16항에 있어서, 관내 스텐트 설치는 정맥 스텐트 설치인 방법.
19. 제16항에 있어서, 관내 스텐트 설치는 베어 메탈(bare-metal) 스텐트 설치인 방법.
20. 제16항에 있어서, 관내 스텐트 설치는 약물 용출 스텐트 설치인 방법.
21. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 중재는 혈관형성술인 방법.
22. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 중재는 비혈관내 스텐트 설치인 방법.
23. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 중재는 식도 스텐트 설치, 기관 스텐트 설치, 요도 스텐트 설치, 또는 담관 스텐트 설치인 방법.
24. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 24시간 이내에 실행되는 방법.
25. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 2시간 이내에 실행되는 방법.
26. 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 의학적 중재의 1시간 이내에 실행되는 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 적어도 4회의 주기를 포함하고, 각각의 주기는 초과-수축기 압력 및 재관류를 포함하는 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 번의 RIC 요법은 초과-수축기 압력 5분 및 재관류 5분을 포함하는 주기를 2회 이상 포함하는 방법.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 초과-수축기 압력은 수축기 압력을 적어도 15mmHg 초과하는 압력인 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 동일한 부위에서 실행되는 방법.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 팔에서 실행되는 방법.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 반복된 RIC 요법은 다리에서 실행되는 방법.
33. 제1항에 있어서, 개체에 항혈소판제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
34. 제1항에 있어서, 개체에 항염증제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

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