NO300730B1 - Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents
Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO300730B1 NO300730B1 NO934852A NO934852A NO300730B1 NO 300730 B1 NO300730 B1 NO 300730B1 NO 934852 A NO934852 A NO 934852A NO 934852 A NO934852 A NO 934852A NO 300730 B1 NO300730 B1 NO 300730B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- acid
- ethyl
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 Hexahydronaphthalene ester Chemical class 0.000 title description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 396
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- IOBWXFUDWXQOCA-UHFFFAOYSA-N 7-[8-(2,2-diethylbutanoyloxy)-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(CC)(CC)CC)CC(O)C=C21 IOBWXFUDWXQOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUWIYRDJMFYAAN-UHFFFAOYSA-N 7-[8-(2,2-dimethylhexanoyloxy)-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)(C)CCCC)CC(O)C=C21 OUWIYRDJMFYAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXWHBGGKYMCZAL-UHFFFAOYSA-N 7-[8-(2-ethyl-2-methylbutanoyl)oxy-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)(CC)CC)CC(O)C=C21 QXWHBGGKYMCZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZIAOPLCXZGJNR-UHFFFAOYSA-N 7-[8-(2-ethyl-2-methylpentanoyl)oxy-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)(CC)CCC)CC(O)C=C21 UZIAOPLCXZGJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FEXXQLXCIOZHJY-UHFFFAOYSA-N 7-[8-(2,2-diethylpent-4-enoyloxy)-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(CC)(CC=C)CC)CC(O)C=C21 FEXXQLXCIOZHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 64
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 306
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 260
- 238000000034 method Methods 0.000 description 231
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 161
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 151
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 78
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 69
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 69
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 67
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 43
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 43
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 43
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 33
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 32
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 32
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 32
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 29
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 27
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 25
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 23
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 23
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 19
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- IMFPBWYNVCYKKK-WMZWYHRTSA-N (4r,6r)-6-[2-[(1s,2s,6s,8s,8ar)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]1C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 IMFPBWYNVCYKKK-WMZWYHRTSA-N 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 17
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 16
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 16
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 13
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 12
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 11
- 241000204087 Pseudonocardia autotrophica Species 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000306280 Mucor hiemalis f. hiemalis Species 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 10
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 9
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 9
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241000907556 Mucor hiemalis Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 8
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 7
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 6
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CNXSPCHFKHWBGA-BGYTUHEHSA-N (4r,6r)-6-[2-[(1s,2s,8s,8ar)-8-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 CNXSPCHFKHWBGA-BGYTUHEHSA-N 0.000 description 5
- VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCOC(=O)C1 VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 5
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000006837 my medium Substances 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000187603 Pseudonocardia Species 0.000 description 4
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 4
- 241000178285 Streptomyces carbophilus Species 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019646 color tone Nutrition 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007261 sc medium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001450911 Circinella Species 0.000 description 3
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 3
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001450909 Gongronella Species 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 3
- 241000235400 Phycomyces Species 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 3
- 241000736855 Syncephalastrum racemosum Species 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGEHCRXVUKWFDW-HGQWONQESA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 FGEHCRXVUKWFDW-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical class C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUXPPYATEKVUBJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)(CC)C(Cl)=O MUXPPYATEKVUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKLMIVDUZMCOR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpent-4-enoyl chloride Chemical compound CCC(CC)(C(Cl)=O)CC=C SLKLMIVDUZMCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(CC)C(Cl)=O XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- 241000908198 Actinomucor Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001450910 Circinella umbellata Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001221732 Mucor circinelloides f. circinelloides Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222354 Trametes Species 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBJHJJXZASTPFC-OKDJMAGBSA-M sodium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,8s,8ar)-2-methyl-8-[(2s)-2-methylpentanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CCC)CCC=C21 GBJHJJXZASTPFC-OKDJMAGBSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BRFDZRIBHJCWSH-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-ethyl-2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCC[C@@](C)(CC)C(Cl)=O BRFDZRIBHJCWSH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DWJRGHFFFDSGCE-UEWDXFNNSA-N (2s)-1,2-dimethyl-2-phenylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC[C@@]1(C)C1=CC=CC=C1 DWJRGHFFFDSGCE-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- WUWPVNVBYOKSSZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCC[C@](C)(CC)C(O)=O WUWPVNVBYOKSSZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BRFDZRIBHJCWSH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCC[C@](C)(CC)C(Cl)=O BRFDZRIBHJCWSH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OVBFMEVBMNZIBR-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MFIQXAVMTLKUJR-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCC[C@H](C)C(Cl)=O MFIQXAVMTLKUJR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 1
- PVRPUCICTIHHHI-GLGOKHISSA-N (4s)-4-methyl-4-phenylhexane-1,5-diol Chemical compound OCCC[C@](C)(C(O)C)C1=CC=CC=C1 PVRPUCICTIHHHI-GLGOKHISSA-N 0.000 description 1
- URKSABZRHBVMMO-CYBMUJFWSA-N (4s)-4-methyl-5-oxo-4-phenylhexanal Chemical compound O=CCC[C@](C)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 URKSABZRHBVMMO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAPVPNRFJQMQLS-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C(Cl)=O)C1(C)C PAPVPNRFJQMQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVURREQGLOFEIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(CC)(CC)C(Cl)=O CVURREQGLOFEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC=C BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRVHVZBSDSSNG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(C)(C)C(Cl)=O LXRVHVZBSDSSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldiselanyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1[Se][Se]C1=CC=CC=N1 CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCCC KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRFDZRIBHJCWSH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(CC)C(Cl)=O BRFDZRIBHJCWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMJCNQWHZTJDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C(Cl)=O)CCC QDMJCNQWHZTJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)CC=C OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCCHJNNRAIAJH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[6-hydroxy-2-methyl-8-(2-propylpentanoyloxy)-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(CCC)CCC)CC(O)C=C21 WOCCHJNNRAIAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical class O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCDJYYVAZTRLU-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-dimethylsilyloxyoxan-2-one Chemical compound C(CCC)C1C(C(OCC1)=O)O[SiH](C)C VFCDJYYVAZTRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293029 Absidia caerulea Species 0.000 description 1
- 241001545895 Absidia glauca var. paradoxa Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000005007 Actinomucor elegans Species 0.000 description 1
- 235000013650 Actinomucor elegans Nutrition 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000467320 Circinella muscae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241001450899 Gongronella butleri Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N LL-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001228981 Mucor bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241001489146 Mucor circinelloides Species 0.000 description 1
- 241000907547 Mucor fragilis Species 0.000 description 1
- 241000644111 Mucor hiemalis f. corticola Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241001278587 Nocardia coeliaca Species 0.000 description 1
- 241001503673 Nocardia farcinica Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235401 Phycomyces blakesleeanus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- 241000378861 Rhizopus circinans Species 0.000 description 1
- 241000235528 Rhizopus microsporus var. chinensis Species 0.000 description 1
- 241000576755 Sclerotia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000813867 Streptomyces roseochromogenus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228341 Talaromyces Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSIROJQZZHWQO-ZDUSSCGKSA-N [(1s)-1,2-dimethylcyclopent-2-en-1-yl]benzene Chemical compound CC1=CCC[C@]1(C)C1=CC=CC=C1 UBSIROJQZZHWQO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WTUZSSAYAFPMNZ-QAHDKYIESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-ethyl-2-methylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@](C)(CC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 WTUZSSAYAFPMNZ-QAHDKYIESA-N 0.000 description 1
- KVVLTROOHMLHLQ-RUDOQXHYSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 KVVLTROOHMLHLQ-RUDOQXHYSA-N 0.000 description 1
- MSHCYBRHZUYSLJ-FESQQQFGSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 MSHCYBRHZUYSLJ-FESQQQFGSA-N 0.000 description 1
- NHMJWOUNBLBESH-VPNNPPMVSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylpent-4-enoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC=C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 NHMJWOUNBLBESH-VPNNPPMVSA-N 0.000 description 1
- YDRSFQVJBDAYOT-VPNNPPMVSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 YDRSFQVJBDAYOT-VPNNPPMVSA-N 0.000 description 1
- QZVXNIDUPGHMAZ-FESQQQFGSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylhexanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CCCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 QZVXNIDUPGHMAZ-FESQQQFGSA-N 0.000 description 1
- FFCUPHJDNSUSLW-OMXYSMRYSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 FFCUPHJDNSUSLW-OMXYSMRYSA-N 0.000 description 1
- JAYXQFSORAVZTD-QRPJMDCDSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]1C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 JAYXQFSORAVZTD-QRPJMDCDSA-N 0.000 description 1
- DWQUIRGUXAEWFN-ITNYVCGNSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-butylhexanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CCCC)CCCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 DWQUIRGUXAEWFN-ITNYVCGNSA-N 0.000 description 1
- OMKGQLHXHUJHPB-OMXYSMRYSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 OMKGQLHXHUJHPB-OMXYSMRYSA-N 0.000 description 1
- PAFNENMCCPDHOH-UCHWXKAQSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 PAFNENMCCPDHOH-UCHWXKAQSA-N 0.000 description 1
- DZVHUYLSVYGQRV-VPNNPPMVSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-methyl-2-propylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CCC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 DZVHUYLSVYGQRV-VPNNPPMVSA-N 0.000 description 1
- KQCQZEOGRWVYOX-TUJSEUFASA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-propylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 KQCQZEOGRWVYOX-TUJSEUFASA-N 0.000 description 1
- KCMKIZHIJORBCQ-BKAWBYBLSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C)C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]1C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 KCMKIZHIJORBCQ-BKAWBYBLSA-N 0.000 description 1
- ULVTWCYLZIAOSY-ZXJFTTNRSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 3-methyl-2-propan-2-ylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C(C)C)C(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 ULVTWCYLZIAOSY-ZXJFTTNRSA-N 0.000 description 1
- NWINYQCVXJCWAK-BKAWBYBLSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)CC(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 NWINYQCVXJCWAK-BKAWBYBLSA-N 0.000 description 1
- BEGMBKSQUVDTIC-SPLKXNIFSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] hexanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)CCCCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 BEGMBKSQUVDTIC-SPLKXNIFSA-N 0.000 description 1
- KEGGSQPLSDJMFY-WPBQRSBTSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-ethyl-2-methylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@](C)(CC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 KEGGSQPLSDJMFY-WPBQRSBTSA-N 0.000 description 1
- QNLRQQQGPXRDEQ-FUWDJZMNSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylhexanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CCCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 QNLRQQQGPXRDEQ-FUWDJZMNSA-N 0.000 description 1
- KTECBPVUYYWLPA-VFKNZOLESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 KTECBPVUYYWLPA-VFKNZOLESA-N 0.000 description 1
- KNQCMPUWPYFUJY-VFKNZOLESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 KNQCMPUWPYFUJY-VFKNZOLESA-N 0.000 description 1
- KEGGSQPLSDJMFY-NCNWOTRBSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 KEGGSQPLSDJMFY-NCNWOTRBSA-N 0.000 description 1
- FLXLLUHVSRRIJP-SMHBSHPKSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-methyl-2-propylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CCC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 FLXLLUHVSRRIJP-SMHBSHPKSA-N 0.000 description 1
- LYPWAGOTKRODRZ-IDBMAFQUSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)CC(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LYPWAGOTKRODRZ-IDBMAFQUSA-N 0.000 description 1
- WZLDAFQFHQDOOS-XXOXGGEOSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 WZLDAFQFHQDOOS-XXOXGGEOSA-N 0.000 description 1
- GEJXJPIUZRDIAJ-DOALHDQJSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylpent-4-enoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC=C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 GEJXJPIUZRDIAJ-DOALHDQJSA-N 0.000 description 1
- OTZNFWXNKWXWRM-OPRSCSRJSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 OTZNFWXNKWXWRM-OPRSCSRJSA-N 0.000 description 1
- JOQICPYSAZOUMS-MFUVYNSNSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-diethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 JOQICPYSAZOUMS-MFUVYNSNSA-N 0.000 description 1
- AVLKDMLHFISKFL-BGYTUHEHSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(CC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AVLKDMLHFISKFL-BGYTUHEHSA-N 0.000 description 1
- SZVFMLRBNYPBKQ-WIKALNGPSA-N [(1s,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-propylpentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 SZVFMLRBNYPBKQ-WIKALNGPSA-N 0.000 description 1
- ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-HQMMCQRPSA-N acetic acid Chemical compound C[14C](O)=O QTBSBXVTEAMEQO-HQMMCQRPSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103272 aluminum potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000010975 amethyst Substances 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010079058 casein hydrolysate Proteins 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008056 dicarboxyimides Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)I BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020429 malt syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical class P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- FYZAONIGHXJSIJ-RNTWQRCJSA-M sodium (3R,5R)-7-[(1S,2S,8S,8aR)-8-(2,2-diethylpent-4-enoyloxy)-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(CC)(CC=C)CC)CCC=C21 FYZAONIGHXJSIJ-RNTWQRCJSA-M 0.000 description 1
- SNLOOAOAODOJJN-GVVNIZFTSA-M sodium (3R,5R)-7-[(1S,2S,8S,8aR)-8-(2-ethyl-2-methylbutanoyl)oxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(CC)CC)CCC=C21 SNLOOAOAODOJJN-GVVNIZFTSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 229940071440 soy protein isolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0093—Oxidoreductases (1.) acting on CH or CH2 groups (1.17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en rekke nye heksahydronaftalenderivater beslektet med klassen av forbindelser kjent som "ML-236B", som har evnen til å inhibere syntesen av kolesterol, og som således kan anvendes for behandling og profylakse av hyperkolesterolemi og av forskjellige hjertesykdom-mer. Oppfinnelsen tilveiebringer også metoder og preparater under anvendelse av disse forbindelser, så vel som fremgangs-måter for deres fremstilling.
Overdrevne nivåer av kolesterol i kroppen har vært involvert i mange livstruende sykdommer, og det er derfor et behov for legemidler som har den effekt at de reduserer blod-kolestérolnivåer. Én metode ved hvilken et legemiddel kan oppnå dette, er å inhibere biosyntesen av kolesterol.
En rekke forbindelser som generelt kan beskrives som 7-[substituerte 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-l-naftyl]-3,5-di-hydroksyheptanoater, er kjent, og slike forbindelser er blant annet beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 314 435 som også beskriver mer detaljert enn her utviklingen og forløperne for disse typer av forbindelser. De mest nærliggende forbindelser med de ifølge oppfinnelsen er imidlertid antatt å være forbindelsene beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 077 264 og japansk patentsøknad Kokai nr. Sho. 59-175459, hvilke forbindelser kan representeres ved formel (A) og (B):
Disse kjente forbindelser, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, har evnen til å inhibere biosyntesen av kolesterol og kan således anvendes for behandling og profylakse av de forskjellige sykdommer som forårsakes av hyperkolesterolemi, slik som atherosklerose og forskjellige hjertesyk-dommer .
Kort sammendrag av oppfinnelsen
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en rekke nye heksahydronaftalenderivater.
Et ytterligere og mer spesifikt mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe slike forbindelser som har evnen til å inhibere biosyntesen av kolesterol.
Andre mål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremkomme fra den etterfølgende beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel (I): hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II) eller (III):
R<5> betegner et hydrogenatom;
Ra betegner en hydroksygruppe;
R<6a> og R<6b> er uavhengig valgt fra hydrogenatomer og trialkyl-silylgrupper;
og enten:
(a) R<2> betegner en etylgruppe,
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, og
R<4> betegner en alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer eller en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer; eller
(b) R<2> betegner en propylgruppe,
R<3> betegner et hydrogenatom, og
R<4> betegner en propylgruppe; eller
(c) R<2> betegner en butylgruppe,
R<3> betegner en metylgruppe, og
R<4> betegner en metylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende et middel for inhibering av kolesterolbiosyntese i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori angitte middel er valgt fra gruppen bestående av forbindelser av formel (I) som definert ovenfor, og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder en fri karboksygruppe, f.eks. de hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II) og R<5> betegner et hydrogenatom, kan danne salter. Eksempler på slike salter innbefatter: salter med et alkalimetall," slik som natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, slik som barium eller kalsium; salter med et annet metall, slik som magnesium, aluminium, jern, sink, kobber, nikkel eller kobolt; ammoniumsalter; organiske base-salter, i særdeleshet salter med organiske aminer, slik som et salt med trietylamin, diisopropylamin, sykloheksylamin, t-oktylamin, dibenzylamin, morfolin, glukosamin, fenylglysin-alkylestere, etylendiamin, N-metylglukamin, guanidin, dietyl-amin, trietylamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendi-amin, klorprokain, prokain, dietanolamin, N-benzylfenetylamin, piperazin, tetrametylammonium eller tris(hydroksymetyl)amino-metan; og salter med en basisk aminosyre, slik som histidin, a, y-diaminosmørsyre, lysin, arginin, ornitin, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Også hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe i sitt molekyl, kan den danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter: salter med mineralsyrer, spesielt hydrohalogensyrer (slik som hydrofluorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre), salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosforsyre; salter med lavere alkylsulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter med arylsul-fonsyrer, slik som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; salter med organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre eller sitronsyre; og salter med aminosyrer, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og kan i et slikt tilfelle danne optiske isomerer. Selv om disse er alle representert her ved en enkelt molekylformel, innbefatter foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, innbefattende racemater derav. Hvor stereospesifikke synteseteknikker anvendes, eller hvor optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer, kan individuelle isomerer fremstilles direkte; hvis på den annen side en blanding av isomerer fremstilles, kan de individuelle isomerer erholdes ved konvensjonelle oppløsningsteknikker.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori: R<2> betegner en etylgruppe;
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer
eller en allylgruppe; og
R<4> betegner en alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer
eller en allylgruppe, eller
R<2> betegner en etylgruppe;
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;
og
R<4> betegner en alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene nr.: 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-propylpen-tanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre;
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dimetyl-heksanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre;
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-etyl-2-metylpentanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptan-syre;
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre;
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dietyl-butyryloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre;
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dietyl-4-
pentenoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre; og
3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-allyl-2-etyl-4-pentenoyloksy)-l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-l-naftyl]heptan-syre;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke metoder velkjente for fremstilling av forbindelser av denne type. Eksempelvis kan de generelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV): hvori R°' betegner et hydrogenatom eller en gruppe av formel R<6>'0-,„og symbolene R<6>' betegner hver enhver av gruppene representert ved R<6>, men kan ikke betegne et hydrogenatom, med en reaktiv forbindelse inneholdende gruppen R6' , fortrinnsvis med et acylerende middel, under dannelse av en forbindelse av formel (V):
hvori R<2>, R<3>, R4 og R<6>' er som ovenfor definert, og, om nødven-dig, at beskyttende grupper fjernes, og, om nødvendig, at forbindelsen av formel (V) underkastes ringåpnende hydrolyse eller solvolyse, og, om ønsket, hvor Ra betegner et hydrogenatom, at en gruppe av formel R<6>0- innføres istedenfor Ra.
Mer detaljert kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles som illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjema-ene A, B, C og D.
Reaksjonsskjema A
Forbindelser av formel (Ia) kan fremstilles som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema A.
I denne metode kan utgangsmaterialet, forbindelsen av formel (VI), være den kjente forbindelse pravastatin, hvori hydroksygruppen ved 6-stillingen er i p-konfigurasjon. Stereokjemien av de tilsvarende grupper ved 6-stillingen bibeholdes som p-konfigurasjon gjennom hele reaksjonsskjemaet. Alternativt kan en epimer isomer ved 6-stillingen av pravastatin anvendes som utgangsmateriale i trinn Al, i hvilket tilfelle det er mulig å fremstille de ønskede forbindelser av formlene (X), (XI) og (XII) hvori substituentene ved 6-stillingen er i a-konfigurasjon. Selv om stereokjemien ved 6- og andre stillin-ger ikke er vist i de etterfølgende formler, omfatter foreliggende oppfinnelse bruk av hver av de individuelle isolerte isomerer, f.eks. pravastatin eller dets epimer, eller blandinger av disse isomerer.
I de ovenfor angitte formler betegner:
R<5>' et hydrogenatom, en karboksybeskyttende gruppe som definert for R<5>, eller den kationiske del av et salt;
R<6>' betegner en hydroksybeskyttende gruppe, en alkylgruppe, en alkansulfonylgruppe, en halogenert alkansulfonylgruppe eller en arylsulfonylgruppe, alle som definert og eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<6>, etc;
R<7> betegner en gruppe av formel:
hvori R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor definert; og
M betegner den kationiske del av et salt.
Hvor R<5>' og M betegner den kationiske del av et salt, kan dette være hvilke som helst av de kationer som er eksemplifisert tidligere i forbindelse med de farmasøytisk akseptable salter.
Trinn Al
I trinn Al i dette reaksjonsskjema fremstilles en forbindelse av formel (VII) ved hydrolyse av en forbindelse av formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Hyd-rolysen kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved anvendelse av en base i et løsningsmiddel for å omdanne estersidekjeden ved 8-stillingen til en hydroksygruppe.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann og organiske løsningsmidler, slik som: etere, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl-alkohol, dietylenglykol eller etylenglykolmonometyleter; og blandinger av vann med ett eller flere av disse organiske løs-ningsmidler.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, og enhver base som vanligvis anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: uorganiske baser, slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat), alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid), og alkalimetallalkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid).
Hvor et alkalimetallkarbonat, et alkalimetallhydro-genkarbonat eller et alkalimetallhydroksid anvendes som base, utføres reaksjonen fortrinnsvis under anvendelse av én eller flere ekvivalenter av basen pr. mol av forbindelsen av formel (VI). Hvor et alkalimetallalkoksid anvendes som base, forløper reaksjonen når mer enn en katalytisk mengde av basen anvendes.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen enten ved en temperatur på fra -20 °C til 150 "C, fortrinnsvis fra 80 °C til 120 °C, eller ved temperaturen for kokepunktet av det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser, base og løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 3 til 100 timer, fortrinnsvis fra 24 til 60 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt av formel (VII) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I en egnet gjenvinningsprosedyre nøytral-iseres reaksjonsblandingen tilstrekkelig; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til filtratet; og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; hvorpå løsningsmidlet destilleres fra under dannelse av det ønskede
produkt som residuum.
Den således erholdte forbindelse av formel (VII) er et salt av en hydroksysyre, og, om nødvendig, kan den renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet éluerende løsningsmiddel.
Trinn A2
I dette trinn fremstilles en laktonforbindelse av formel (VIII) ved omsetning av saltet av en hydroksysyreforbindelse av formel (VII) med én eller flere ekvivalenter av en syre under dannelse av en fri karboksylsyre, hvoretter produktet deretter underkastes en ringlukningsreaksjon.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann og organiske løsningsmidler, slik som: etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter); alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietylenglykol og sykloheksanol); og blandinger av vann og ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Det er heller ingen bestemt begrensning på arten av den syre som anvendes i første del av dette trinn, og enhver katalysator som vanligvis anvendes i denne reaksjonstype, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 "C og rundt romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser, syre og løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, kan den forløpe til full-førelse umiddelbart etter tilsetning av syren; men alternativt kan en periode på opp til 2 timer, fortrinnsvis en periode på opp til 30 minutter, tillates for reaksjonen.
Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt ved denne reaksjon gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen tilfredsstillende; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til filtratet, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løsningsmidlet destilleres fra under dannelse av det ønskede produkt som et residuum. Alternativt kan den ønskede forbindelse etter fullførelse av reaksjonen gjenvinnes ved avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen; blanding av residuet med et organisk løsningsmiddel; filtrering av uløselige materialer og avdestillering av løsningsmid-let. Eksempler på organiske løsningsmidler som kan anvendes i denne gjenvinningsprosedyre, innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietylenglykol eller sykloheksanol; og ketoner, slik som aceton og metyletylketon.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller ved en kombinasjon av disse teknikker; etterfulgt av elueririg med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Ringlukningslaktonisering i den andre del av trinnet forårsaker at hydroksysyren omdannes til en laktonring. Reaksjonen kan utføres ved et utall metoder, f.eks.: Metode 1, som innbefatter enkel oppvarming av den tilsvarende hydroksysyre i et løsningsmiddel;
Metode 2t som innbefatter behandling av den tilsvarende hydroksysyre med et forestringsmiddel i et løsningsmiddel.
Metode 1:
Reaksjonen utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon,
metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; og nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, .og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstemp-eraturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra rundt romtemperatur til 100 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser og løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 6 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Reaksjonen kan akselereres ved anvendelse av en syre som katalysator. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syre, og enhver syre som kan anvendes som en syrekatalysator i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike syrer innbefatter: organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre; og Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid eller bortribromid. Blant disse foretrekkes de organiske syrer, fortrinnsvis de sterke, organiske syrer.
Metode. 2:
Reaksjonen ved metode 2 utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Løsningsmidlet skal imidlertid være vannfritt. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyridon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid.
Eksempler på forestringsmiddel som kan anvendes i metode 2, innbefatter: kondensasjonsmidler som eksemplifisert nedenfor; alkylhalogenformiater, slik som metylklorformiat eller etylklorformiat; og cyanofosforsyrediestere, slik som dietylcyanofosfonat. Eksempler på kondenseringsmidler innbefatter N-hydroksyderivater, slik som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboks-imid; disulfidforbindelser, slik som 2,2'-dipyridyldisulfid; ravsyreforbindelser, slik som N,N'-disuccinimidylkarbonat; fosfinkloridforbindelser, slik som N,N'-bis(2-okso-3-oksazol-idinyl)fosfinsyreklorid; oksalatderivater, slik som N,N'-disuccinimidyloksalat (DSO), N,N'-diftalimidoksalat (DPO), N,N'-bis(norbornenylsuccinimidyl)oksalat (BNO), 1,1'-bis-(benzotriazolyl)oksalat (BBTO), 1,1'-bis(6-klorbenzotriazol-yl)oksalat (BCTO) eller 1,1<1->bis(6-trifluormetylbenzotriazol-yl)oksalat (BTBO); triarylfosfiner, slik som trifenylfosfin; en kombinasjon av et di(lavere alkyl)azodikarboksylat og et triarylfosfin, slik som en kombinasjon av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin; N-(lavere alkyl)-5-arylisoksazolium-3'-sulfonater, slik som N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sul-fonat;,. karbodiimidderivater innbefattende N',N'-disykloalkyl-karbodiimider, slik som N',N'-disykloheksylkarbodiimid (DCC) eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDAPC); di-heteroaryldiselenider, slik som di-2-pyridyldiselenid; aryl-sulfonyltriazolider, slik som p-nitrobenzensulfonyltriazolid; 2-halo-l-(lavere alkyl)pyridiniumhalogenider, slik som 2-klor-1-metylpyridiniumjodid; diarylfosforylazider, slik som difen-ylfosforylazid (DPPA); imidazolderivater, slik som l,l'-oksal-yldiimidazol eller N,N'-karbonyldiimidazol; benzotriazolderi-vater, slik som 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); og dikarboks-imidderivater, slik som N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboks-imid (HONB). Blant disse foretrekkes diarylfosforylazidene.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 8 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 4 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (VIII) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering, vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til filtratet eller til den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; og ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet destilleres av under dannelse av det ønskede produkt som residuum.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, ytterligere renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil"
(inneholdende magnesium-silikagel); fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Trinn A3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (IX) ved selektiv beskyttelse av de to hydroksygrupper forskjellige fra hydroksygruppen ved 8-stilling, av en forbindelse av formel (VIII), med en gruppe R<6>' .
Beskyttelsen kan utføres ved en rekke metoder, delvis avhengig av arten av den valgte, beskyttende gruppe, f.eks. de følgende metoder 1 til 3: Metode 1;
Denne innbefatter omsetning av en forbindelse av formel (VIII) med en egnet mengde, f.eks. fra.l til 4 ekvivalenter (fortrinnsvis fra 2 til 3 ekvivalenter) av en forbindelse av formel: R<6>' -X eller en forbindelse av formel: R<6>' -O-R<6>'
(hvori R<6>' er som ovenfor definert, men betegner fortrinnsvis en acylgruppe, og X betegner en forlatende gruppe) i et løs-ningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. I de ovenfor angitte formler er R<6>' som ovenfor definert, men betegner fortrinnsvis en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis en sil-ylgruppe, og helst fortrinnsvis en t-butyldimetylsilylgruppe.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den forlatende gruppe, forutsatt at den er en gruppe som er i stand til å forlates som en nukleofil rest, hvilket er velkjent innen faget. Eksempler på foretrukne, forlatende grupper, innbefatter: halogenatomer, slik som klor, brom og jodatomer; lavere alkoksykarbonyloksygrupper, slik som metoksykarbonyl-oksy og etoksykarbonyloksygruppene; halogenerte alkylkarbonyl-oksygrupper, slik som kloracetoksy-, dikloracetoksy-, triklor-acetoksy- og trifluoracetoksygruppene; lavere alkansulfonyloksygrupper, slik som metansulfonyloksy- og etansulfonyloksy-gruppene; lavere halogenalkansulfonyloksygrupper, slik som trifluormetansulfonyloksy- og pentafluoretansulfonyloksy-gruppene; og arylsulfonyloksygrupper, slik som benzensulfonyl-oksy, p-toluensulfonyloksy- og p-nitrobenzensulfonyloksy-gruppene. Blant disse foretrekkes halogenatomene, de lavere halogenalkansulfonyloksygrupper og arylsulfonyloksygrupper.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av basen som anvendes i metode 1, og enhver base som kan anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetyl-amino )pyridin, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin. Om ønsket, er det også mulig å anvende en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin eller en kombinasjon av andre baser. For å aktivere reaksjonen effektivt kan et kva-ternært ammoniumsalt (slik som benzyltrietylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumklorid) eller en kroneeter (slik som dibenzo-18-krone-6) tilsettes til reaksjonssystemet.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 °C til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser, base og løsnings-middel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 1 til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 2
Denne metode omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VIII) med en forbindelse av formel: R<6>' -0H (hvori R<6>' er som ovenfor definert, og betegner fortrinnsvis en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel, slik som de som er eksemplifisert ovenfor i metode 2 i trinn A2, og en katalytisk mengde av en base.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter:" alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Eksempler på baser som kan anvendes i metode 2, er de samme som de som er beskrevet for anvendelse i foregående metode 1.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 3
Denne metode omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VIII) med en forbindelse av formel: R<6>' -0H (hvori R<6>' er som ovenfor definert, og betegner fortrinnsvis en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær av halogenert fosforsyre-dialkylester, slik som dietylklorfosfat, og en base.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Eksempler på baser som kan anvendes i metode 3, er de samme som de som er beskrevet for anvendelse i foregående metode* 1.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstemp-eraturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra ca. romtemperatur til ca. 50 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor R<6>' betegner en lavere alkylgruppe, kan denne innføres i forbindelsen av formel (VIII) på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av forbindelsen av formel (VIII) med et dialkylsulfat, slik som dimetylsulfat eller dietylsul-fat.
Ved anvendelse av beskyttende reagenser med forskjellige reaktiviteter er det mulig å fremstille en forbindelse som har to hydroksygrupper som er beskyttet av to forskjellige grupper R<6>' .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (IX) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løsningsmidlet destilleres deretter fra under dannelse av det ønskede produkt.
Den således erholdte forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium-silikagel); fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet eluerende løsnings-middel .
Trinn A4
I dette trinn fremstilles en esterforbindelse av formel (X) ved acylering av en hydroksygruppe ved 8-stilling av en forbindelse av formel (IX) med en gruppe av R<7>. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i trinn A3 under anvendelse av hvilke som helst av de nedenfor beskrevne metoder:
Metode 1
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IX) med en egnet mengde, f.eks. fra 1 til 4 ekvivalenter (fortrinnsvis fra 2 til 3 ekvivalenter) av en forbindelse av formel: R<7->X eller R7-0-R7 (hvori R<7> og X er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Metode 2
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IX) med en forbindelse av formel: R<7->OH (hvori R7 er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel, slik som de som er eksemplifisert ovenfor i metode 2 i trinn A2, og en katalytisk mengde av en base.
Metode 3
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IX) med en forbindelse av formel: R<7->OH (hvori R<7> er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av en halogenert fosforsyredietylester, slik som dietylklorfosfat og en base.
Trinn 5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XI) ved fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R<6>' fra forbindelsen av formel (X), og om ønsket, at enkelte eller alle av de resulterende frie hydroksygrupper beskyttes med de samme eller forskjellige beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder slik som hydrolyse.
Reaksjonsbetingelsene anvendt for å fjerne den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R6' , vil variere, avhengig av arten av den beskyttende gruppe, men reaksjonen utføres generelt etter velkjente metoder innen faget, f.eks. som følger.
Fjerning med et fluoridanion eller en organisk syre
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en silyl-gruppe, kan den vanligvis elimineres ved behandling av den beskyttede forbindelse med en forbindelse som er i stand til å danne et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid eller hydrofluorsyre, eller ved behandling av denne med en organisk syre, slik som metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre. Hvor et fluoridanion anvendes som det avbeskyttende middel, kan reaksjonen enkelte ganger akselereres ved tilsetning av en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Denne fjerningsreaksjon har den fordel at bireaksjoner undertrykkes .
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksj onstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis rundt romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 2 til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning ved reduksjon eller oksidasjon
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en aralkyl-eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan den fortrinnsvis fjernes ved at den beskyttede forbindelse bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. ved rundt romtemperatur) i et løsningsmiddel, eller ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel.
Reduksjonsreaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmid-ler innbefatter: alkoholer, slik som etanol og isopropanol; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen, benzen og xylen; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og sykloheksan; estere, slik som etylacetat og propylacetat; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyridon og heksametylfosforsyretriamid; alifatiske syrer, som maursyre og eddiksyre; eller vann. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes. Blant disse foretrekkes alkoholer, de alifatiske syrer, en blanding av en alkohol og en eter, en blanding av en alkohol og vann, eller en blanding av en alifatisk syre og vann.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte katalysator, og enhver katalysator som vanligvis anvendes ved katalytisk reduksjon, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne katalysatorer innbefatter: palladium-på-karbon, palladiumsort, Raney-nikkel, platinaoksid, platina-sort, xhodium-på-alumina, en kombinasjon av trifenylfosfin og rhodiumklorid og palladium-på-bariumsulfat.
Hydrogentrykket anvendt i reaksjonen, er ikke kritisk, men reaksjonen utføres normalt ved et trykk mellom om-givende trykk og 10 atmosfærer.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den foretrukne temperatur kan variere avhengig av slike faktorer som arten av reagensene og kata-lysatoren. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 20 °C til 70 " C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Når det gjelder oksidasjonsreaksjonen, utføres reaksjonen likeledes normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løs-ningsmiddel . Det er heller ikke noen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vandige, organiske løsningsmidler. Eksempler på slike organiske løsningsmidler innbefatter: ketoner, slik som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, som dimetylsulfoksid. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det oksidasjonsmiddel som anvendes, og ethvert oksiderende middel som vanligvis anvendes i konvensjonelle oksidasjonsreaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne oksidasjonsmidler innbefatter: kaliumpersulfat, natri-umpersulfat, ammoniumceriumnitrat (CAN) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p_-benzokinon (DDQ).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 150 °C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning ved behandling med et alkalimetall
Den beskyttende gruppe kan elimineres ved behandling med et alkalimetall, slik som litiummetall eller natriummetall i flytende ammoniakk eller i en alkohol, slik som metanol eller etanol, ved en egnet temperatur, f.eks. en temperatur på fra -78 °C til -20 °C.
Fjerning ved behandling med aluminiumklorid
Det er også mulig å fjerne den beskyttende gruppe ved å bringe den beskyttede forbindelse i kontakt med en blanding av aluminiumklorid med natriumjodid eller med et alkylsilyl-halogenid, slik som trimetylsilyljodid.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: nitriler, slik som acetonitril; og halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 3 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor reaksjonssubstratet inneholder et svovelatom, foretrekkes det å anvende en blanding av aluminiumklorid og natriumj odid.
Fjerning ved behandling med en base
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alifatisk acyl-, aromatisk acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, kan den beskyttende gruppe fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en base i et løsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, forutsatt at andre deler av forbindelsene ikke påvirkes når den beskyttende gruppe fjernes. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: metallalkoksider, slik som natriummetoksid; alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og bariumhydroksid; og ammoniakk, f.eks. i form av vandig ammoniakk eller av en blanding av konsentrert ammoniakk og metanol.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: vann; organiske løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som etanol og propanol; etere, slik som tetrahydrofuran og dioksan; eller en blanding av vann og hvilke som helst av ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 150 °C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 1 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alkenyl-oksykarbonylgruppe, kan avbeskyttelsen også utføres ved behandling med en base, og reaksjonsbetingelsene er lik de som anvendes når den hydroksybeskyttende gruppe er en alifatisk acyl-, aromatisk acyl- eller alkoksykarbonylgruppe.
Fjerning ved behandling med en syre
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alkoksy-metyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydro-furanyl-, tetrahydrotienyl- eller substituert etylgruppe, kan den normalt fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en syre. . Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syre som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes for dette formål, innbefattende Bronsted-syrer og Lewis-syrer, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter: uorganiske syrer, slik som hydrogenklorid; saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre; Bronsted-syrer, innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; Lewis-syrer, slik som bortrifluorid; og sterkt sure kationharpikser, slik som "Dowex-50W".
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl-alkohol, dietylenglykol og sykloheksanol; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; eller vann. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner, esterne og eterne.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra -5 °C til 50 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning med palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakar-bonyl
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en aryloksy-karbonylgruppe, kan den enkelt fjernes ved anvendelse av en kombinasjon av palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetra-karbonyl, som har den fordel at bireaksjoner undertrykkes.
Innføring av en hydroksybeskyttende gruppe
Om ønsket, kan den resulterende frie hydroksygruppe deretter beskyttes med en beskyttende gruppe, spesielt med en beskyttende gruppe som er i stand til å spaltes in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Dette kan utføres ved anvendelse av et tilsvarende reagens inneholdende den ønskede beskyttende gruppe ved å følge den prosedyre som er beskrevet i trinn A3.
Hvor det er mer enn én hydroksygruppe som skal beskyttes, kan disse beskyttes med den samme beskyttende gruppe eller wed forskjellige beskyttende grupper, f.eks.: (1) hvor to hydroksygrupper beskyttes av forskjellige beskyttende grupper hver representert ved R6' , kan hver av disse grupper selektivt elimineres, og den resulterende, frie hydroksygruppe kan deretter beskyttes én av gangen med egnede, beskyttende reagenser, under dannelse av en forbindelse med hydroksygrupper beskyttet av forskjellige grupper R<6>; eller (2) to hydroksygrupper beskyttes med forskjellige beskyttende grupper representert ved R6, ved anvendelse av for-skjellen mellom reaktivitetene av de beskyttende reagenser, hvilket er velkjent innen faget.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (XI) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til filtratet eller den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løs-ningsmidlet destilleres deretter fra ekstrakten under dannelse av det ønskede produkt som residuum.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium og silikagel); fordelingskolonnekromatografi gjennom en absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekroma-tograf! med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsnings-middel .
Trinn A6
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel
(XII) som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved hydrolyse eller solvolyse av laktonringen av forbindelsen av formel (XI) under dannelse av et salt av en karboksylsyre eller en karboksylsyreester. Reaksjonen kan, om ønsket, utføres ved:
(1) fremstilling av en fri karboksylsyre; (2) beskyttelse av enkelte eller alle av de frie hydroksygrupper med den samme eller forskjellige beskyttende grupper som fortrinnsvis er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse; (3) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe
med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av et annet salt av karboksylsyren; og/eller (4) om ønsket, at karboksylsyreforbindelsen igjen underkastes ringlukning under dannelse av en laktonforbindelse.
Fremstilling av saltet av en karboksylsyre kan ut-føres ved en konvensjonell hydrolysereaksjon under anvendelse av en base, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol av basen.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann eller en blanding av vann med ett eller flere organiske løsningsmidler, f.eks.: etere, slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol; ketoner, slik som aceton eller metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid.
Det er heller ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid; og alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -10 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur, den anvendte base og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 30 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, normalt være tilstrekkelig.
Reaksjonen for fremstilling av karboksylsyreesteren kan utføres ved solvolyse i nærvær av en syrekatalysator og et løsningsmiddel inneholdende en alkohol.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av "det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid. Det foretrekkes imidlertid å anvende som løsningsmiddel den alkohol som tilsvarer esterresten som det er ønskelig å innføre.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes som katalysator i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; Bronsted-syrer, f.eks. organiske syrer innbefattende karboksylsyrer (slik som eddiksyre, oksalsyre, maursyre og trifluoreddiksyre) og sulfonsyrer (slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og trifluormetansulfonsyre); Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid eller bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de organiske syrer, 0fortrinnsvis sterke, organiske syrer.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0 °C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 50 °C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 6 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 dager, normalt være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Hvor f.eks. reaksjonen utføres under anvendelse av en sur ionebytterharpiks som syrekatalysator, omfatter en egnet gjenvinningsprosedyre: filtrering av reaksjonsblandingen og deretter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon fra filtratet under dannelse av det ønskede produkt som residuum. Hvor reaksjonen utføres under anvendelse av en annen syre som syrekatalysator, omfatter en egnet gjenvinningsprosedyre: nøy-tralisering av reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; tilsetning av vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, til den nøytraliserte reaksjonsblanding eller til filtratet, og ekstrahering av produktet i løsningsmidlet; vasking av ekstrakten med vann og tørking, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og deretter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon under dannelse av produktet som residuum.
Det således erholdte, ønskede produkt renses, om nød-vendig, på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt, eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på slike kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker; etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Fortrinnsvis fremstilles en fri karboksylsyre ved justering av pH på filtratet inneholdende et salt av karboksylsyren erholdt ovenfor, til mindre enn pH 5, fortrinnsvis til en pH på 3 til 4, ved tilsetning av en egnet syre.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av syre som skal anvendes, og enhver organisk syre eller mineralsyre kan anvendes, forutsatt at den ikke har noen ugunstig effekt på den ønskede forbindelse. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; BrOnsted-syrer innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p_-toluensulf onsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre; og sure ionebytterharpikser.
Den således erholdte, frie karboksylsyreforbindelse kan gjenvinnes og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon, vasking, tørking eller lignende, og kan deretter anvendes i de etterfølgende reaksjoner.
Hydroksygruppen av den resulterende forbindelse (som inneholder en karboksylsyresaltgruppe, en karboksylsyreester-gruppe eller en fri karboksylsyregruppe i dens molekyl) kan beskyttes, fortrinnsvis med en beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Reaksjonsbetingelsene anvendt for innføring av denne beskyttende gruppe, er lik de som ble anvendt i trinn A5.
Hvor produktet er en forbindelse av formel (II) inneholdende to frie hydroksygrupper, kan hydroksygruppene beskyttes samtidig med en diolbeskyttende gruppe, slik som en iso-propyliden-, benzyliden- eller etylidengruppe, ved omsetning av forbindelsen med et egnet reagens i nærvær av en syrekatalysator .
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det reagens som anvendes for å innføre den diolbeskyttende gruppe, og ethvert slikt reagens som vanligvis anvendes ved beskyttelse av en diolgruppe, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne reagenser innbefatter: aldehydderivater, slik som benzaldehyd; ketonderivater, slik som aceton; og dimetoksyfor-bindelser, slik som 2,2-dimetoksypropan eller dimetoksybenzyl.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter halogener te hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform; etere, slik som dioksan eller tetrahydrofuran; hydrokarboner, slik som heksan eller pentan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen; estere, slik som etylacetat; og polare løsningsmidler, slik som dimetylformamid eller aceton.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes som katalysator i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: organiske syrer, slik som p_-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og pyridinium-p-toluensul-fonat;„ og uorganiske syrer, slik som saltsyre.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen selv om den foretrukne temperatur vil variere, avhengig av arten av den syrekatalysator og utgangsforbindelse som anvendes. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0 °C til 100 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 0,1 til 24 timer normalt være tilstrekkelig.
Når den beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder anvendt som den karboksybeskyttende gruppe, er en alkyl- eller analog gruppe, kan forbindelsen inneholdende en karboksylsyresaltgruppe eller en fri karboksylsyregruppe, beskyttes ved følgende metoder:
Metode 1
I denne metode omsettes den forbindelse som skal beskyttes, med en forbindelse av formel R<5>"-X' (hvori R<5> betegner en beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, innbefattet i definisjonen av R<5>, og X' betegner en gruppe eller atom som er i stand til å fjernes som en nukleofil rest). Eksempler på grupper og atomer som er i stand til å fjernes som en nukleofil rest, innbefatter: halogenatomer, slik som klor-, brom- og jodatomer; lavere alkansulfonyloksygrupper, slik som metansulfonyloksy- og etan-sulfonyloksygruppene; halogenalkansulfonyloksygrupper, slik som trifluormetansulfonyloksy- og pentafluoretansulfonyloksy-gruppene; og arylsulfonyloksygrupper, slik som benzensulfonyl-oksy-, p-toluensulfonyloksy- °9 p-nitrobenzensulfonyloksy-gruppene. Eksempler på slike forbindelser innbefatter: alifatiske acyloksymetylhalogenider, slik som acetoksymetylklorid, pivaloyloksymetylbromid og pivaloyloksymetylklorid; lavere alkoksykarbonyloksyalkylhalogenider, slik som etoksykarbonyl-oksymetylklorid, isopropoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(etoksykarbonyloksy)etylklorid og l-(etoksykarbonyloksy)etyl-jodid;- ftalidylhalogenider; og (5-metyl-2-okso-5-metyl-l,3-dioksolen-4-yl)metylhalogenider.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; -og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonen utføres også i nærvær av en base. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og litiumhydrogenkarbonat; alkali-metallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kali-umhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid og litiumhydroksid; alkali-metallfluorider, slik som natriumfluorid og kaliumfluorid; alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid og litiummetoksid; alkalimetallalkyltiolater, slik som natrium-metyltiolat og natriumetyltiolat; organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl )~-4-metylpyridin, kinolin, N, N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-diaza-bisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); og organiske metallbaser, slik som butyllitium, litiumdiisopropylamid og litium-bis(trimetylsilyl)amid.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -20 °C til 120 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til 80 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 0,5 til 10 timer normalt være tilstrekkelig.
Metode 2
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med en forbindelse av formel R<5>' -0H (hvori R<5>' er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel og en katalytisk mengde av en base. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i metode 2 i trinn A3.
Metode 3
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med en forbindelse av formel R<5>' -0H (hvori R<5>' er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av en halogenert fosforsyredietylester, slik som dietylklorfosfat, og en base. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i metode 3 i trinn A3.
Metode 4
Denne metode kan anvendes hvor den beskyttende gruppe er en lavere alkylgruppe, og omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med den tilsvarende alkohol anvendt som et reagens, slik som metanol, etanol, propanol og butanol i et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og at det kan oppløse et utgangsmateriale, i det minste i en viss grad. Eksempler på foretrukne løsningsmidler innbefatter: de samme alkoholer som anvendes som reagens; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler, som acetonitril og isobutyronitril; og amider, som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid. Blant disse foretrekkes det å anvende de samme alkoholer som anvendes som reagens. Reaksjonen utføres i nærvær av en syrekatalysator. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes som katalysator i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre; Bronsted-
syrer innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og sure ionebytterharpikser.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 20 °C til 60 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 1 til 24 timer normalt være tilstrekkelig.
Metode 5
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede karboksylsyreforbindelse med enten: (i) et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforpentaklorid, tionyl&lorid eller oksalylklorid, ved en egnet temperatur, f.eks. ca. romtemperatur, i en egnet periode, f.eks. en periode på fra 30 minutter til 5 timer, under dannelse av det tilsvarende syrehalogenid, eller (ii) et klorformiat, slik som metylklorformiat eller etylklorformiat, i nærvær av et organisk amin (slik som trietylamin ), som kan utføres ved en lignende temperatur og i et lignende tidsrom med de i trinn (i) ovenfor, under dannelse av det tilsvarende syreanhydrid;
etterfulgt av behandling av det resulterende syreanhydrid eller syrehalogenid med en egnet alkohol eller alkalimetallalkoksid under dannelse av den ønskede ester. For å fremstille t-butylesteren foretrekkes anvendelse av kalium-t-butoksid.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform; estere, slik som etylacetat og propylacetat; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan; og nitriler, slik som acetonitril. Den utføres også i nærvær av en base hvis art ikke er kritisk, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den "eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 °C til 150 °C, fortrinnsvis rundt romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 15 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 6
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede, frie karboksylsyreforbindelse med et diazoalkan, slik som diazometan eller diazoetan (generelt en eterisk løsning av diazoalkanet) ved en egnet temperatur, f.eks. rundt romtemperatur, men, om nødvendig, kan reaksjonen utføres under oppvarming.
Alternativt kan en karboksylsyreester anvendes som utgangsforbindelse, i hvilket tilfelle den ønskede forbindelse kan fremstilles på konvensjonell måte, dvs. ved omestring med en forbindelse av formel R<5>' -0H hvori R<5>' er som ovenfor definert.
Hvor den karboksybeskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder er en gruppe
av amidtype, kan beskyttelsesreaksjonen utføres ved:
Metode 7
Denne metode omfatter omdannelse av et salt av karboksylsyren eller den frie karboksylsyre, som kan ha blitt fremstilt som beskrevet ovenfor, til et syrehalogenid eller et syreanhydrid ved å følge prosedyren beskrevet i metode 5, og deretter å omsette syrehalogenidet eller syreanhydridet med den tilsvarende base, f.eks. gassformig ammoniakk eller di-metylamin.
Metode 8
Denne metode omfatter å underkaste en karboksylsyreester som kan ha blitt fremstilt som beskrevet ovenfor i metode 1 til 6, en konvensjonell ester-amidombytningsreaksjon.
Fremstilling av salter
Reaksjoner som danner et salt av karboksylsyren, kan utføres som følger:
( 1) Metallsalter av karboksvlsyrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med en egnet metallforbindelse, f.eks. fra et metallhydroksid eller metallkarbonat, i et vandig løs-ningsmiddel .
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; eller et keton, f.eks. aceton. Det foretrekkes spesielt å anvende en blanding av vann og et hydrofilt, organisk løsningsmiddel. Generelt utføres reaksjonen ved rundt romtemperatur, eller, om nødvendig, kan den eventuelt utføres under oppvarming.
( 2) Aminsalter av karboksvlsyrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med et egnet amin i et vandig løs-ningsmiddel .
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; en eter, f.eks. tetrahydrofuran; eller et nitril,- f.eks. acetonitril. Blant disse foretrekkes i særdeleshet vandig aceton.
Generelt utføres reaksjonen fortrinnsvis i pH-området på fra 7,0 til 8,5 ved en temperatur under romtemperatur, i særdeleshet ved en temperatur på fra 5 °C til 10 °C. Den full-føres umiddelbart.
Alternativt kan det ønskede salt fremstilles ved en salt-aminombytningsreaksjon, dvs. ved oppløsning av et metall-salt av karboksylsyre, som kan ha blitt fremstilt som beskrevet i (1) ovenfor, i et vandig løsningsmiddel, hvoretter det deretter tilsettes et mineralsyresalt av det ønskede amin (f.eks. et salt av hydrohalogensyre, slik som hydrokloridet). Reaksjonen kan utføres under de samme betingelser som beskrevet ovenfor.
( 3) Aminosyresalter av karboksvlsyrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med den ønskede aminosyre i et vandig løsningsmiddel.
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller^etanol; eller en eter, slik som tetrahydrofuran.
Reaksjonen utføres normalt under oppvarming, fortrinnsvis til en temperatur på fra 50 °C til 60 °C.
Fremstilling av et lakton
Den ønskede laktonforbindelse kan fremstilles ved å bringe karboksylsyreforbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor, i kontakt med en katalytisk mengde av en syre.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: vann; etere, slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan; eller en blanding av ett eller flere av disse organiske løs-ningsmidler med vann.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syrekatalysator som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre; Bronsted-syrer, innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de uorganiske syrer.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 °C til 170 °C, fortrinnsvis fra 0 "C til 50 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 1 dag vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den resulterende forbindelse av foimel (XII) gjenvinnes og renses ved en hvilken som helst egnet kombinasjon av de forskjellige typer av gjenvinnings- og rensemetoder, slik som de som er beskrevet og eksemplifisert ovenfor, i særdeleshet de forskjellige kromato-grafiteknikker. Eksempler på slike teknikker innbefatter: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent,
slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11
(Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); ionebytterkromatografi; gelfiltrering gjennom en "Sephadex"-kolonne; væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller enhver egnet kombinasjon av disse kromatografiske metoder. Den ønskede forbindelse kan deretter elueres med et egnet, eluerende løsningsmiddel. Produktet kan også effektivt ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, slik som dietyleter, etylacetat eller kloroform.
Hvor den ønskede forbindelse erholdt i de ovenfor beskrevne trinn fremstilles som en blanding av stereoisomerer, og hvor oppløsning av de individuelle isomerer er krevet, kan hver av isomerene separeres og renses ved konvensjonelle metoder beskrevet ovenfor ved slutten av hver reaksjon eller ved ethvert ønsket tidspunkt etter fullførelsen av hver reaksjon.
Reaksjonsskjema B
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjema B:
I de ovenfor angitte formler er R<5>' , R<6>, R6a, R6b, R<6>' og R<7> som ovenfor definert.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer en metode for fremstilling av forbindelser av formlene (XVIII) og (XIX) som er forbindelser ifølge oppfinnelsen, og en alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel (XI) og (XII) som også er forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Trinn Bl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XIV) ved hydrolyse av estersidekjeden ved 8-stillingen av en utgangsforbindelse av formel (XIII), under anvendelse av en base i et løsningsmiddel. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn Al i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksj onsbetingelser.
Trinn B2
I dette trinn fremstilles en laktonforbindelse av formel (XV) ved nøytralisering av saltet av en hydroksysyre av formel (XIV), fortrinnsvis i et løsningsmiddel med én eller flere ekvivalenter av en syre, hvoretter den resulterende, frie syre deretter ringlukkes. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A2 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XVI) ved selektiv beskyttelse av en hydroksygruppe forskjel-lig fra hydroksygruppen ved 8-stillingen av forbindelsen av formel (XV), med en gruppe R<6>' . Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A3 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XVII) ved acylering av hydroksygruppen ved 8-stillingen av forbindelsen av formel (XVI) med en gruppe R<7>. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A4 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XVIII) som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved elimi-nering av den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R<6!> , hvoretter, om ønsket, den resulterende hydroksygruppe beskyttes med en annen beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A5 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser .
Trinn B6
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XIX) ved hydrolyse eller solvolyse av en laktonring i en forbindelse av formel (XVIII) under dannelse av et salt av en karboksylsyre eller en karboksylsyreester, hvoretter, om ønsket, produktet underkastes hvilke som helst av følgende reaksj oner: (1) fremstilling av en fri karboksylsyre; (2) beskyttelse av enkelte eller alle av de frie hydroksygrupper med beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse; (3) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av andre salter av karboksylsyren; og/eller (4) om ønsket, fremstilling igjen av en laktonforbindelse ved ringlukning. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
Trinn B7, B8 og B9
I disse trinn fremstilles forbindelser av formel (XI) og (XII) ved stereospesifikk innføring av en hydroksygruppe i 6-stillingen av karboksylsyreforbindelsen av formel (XIX), et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, eller en laktonforbindelse av formel (XVIII) ved enzymatisk hydrolyse. Dette kan utføres under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i det etterfølgende under overskriften "Fremstilling ved biologiske metoder". Deretter kan, om ønsket, følgende reaksjoner utføres: (1) hydrolyse eller solvolyse; (2) fremstilling av en fri karboksylsyre; (3) beskyttelse av noen eller alle av de frie hydroksygrupper med beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, hvilke grupper kan være lik hverandre eller de kan være forskjellige fra hverandre; (4) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe som fortrinnsvis er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av andre salter av en karboksylsyre; og/eller (5) ringlukning igjen for å fremstille en laktonforbindelse.
Disse reaksjoner er hovedsakelig de samme som de som er beskrevet i trinn A6 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser .
Reaksjonsskjema C
Dette tilveiebringer en alternativ metode for fremstilling av forbindelsene av formel (XI) anvendt som et mellomprodukt i reaksjonsskjema A, og forbindelsen av formel (XVIII) anvendt som et mellomprodukt i reaksjonsskjema B.
I de ovenfor angitte formler er R<6>, R6a og R<7> som ovenfor definert.
Forbindelsene av formel (XI) og (XVIII) anvendt som mellomprodukter, kan fremstilles ved acylering av alle hydroksygruppene i en forbindelse av formel (VIII) eller (XV) med en gruppe av R<7>, for å danne en forbindelse av formel (XX) eller (XXI). Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A4 i reaksjonsskjema A, og kan ut-føres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser. Én eller to beskyttende grupper som er forskjellige fra den acylerte hydroksygruppe ved 8-stillingen, fjernes deretter selektivt ved å følge den prosedyre som er beskrevet i britisk patentskrift 2 255 974 A, hvoretter, om ønsket, den ene eller begge av de avbeskyttede grupper beskyttes med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, hvilke grupper kan være lik hverandre eller forskjellige fra hverandre. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A5 i reaksjonsskjema A, og kan ut-føres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser .
Reaksjonsskjema D
Dette tilveiebringer en alternativ metode for fremstilling av forbindelsene av formel (I') og (XXII) ved fermentering..
I de ovenfor angitte formler er R<5>, R6, R6a og R<6b> som ovenfor definert.
I trinn Dl fremstilles en forbindelse av formel (I') som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved inkubering av en mikroorganisme som er i stand til å produsere angitte forbindelse som hører til slekten Penicillium. Denne kan utføres under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i det etterfølgende under overskriften "Fremstilling ved biologiske metoder".
Om ønsket, kan én eller flere av følgende reaksjoner deretter utføres: (1) hydrolyse eller solvolyse; (2) fremstilling av en fri karboksylsyre; (3) beskyttelse av noen eller alle av de frie hydroksygrupper med beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, hvilke grupper kan være lik hverandre eller de kan være forskjellige fra hverandre; (4) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe som fortrinnsvis er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av andre salter av en karboksylsyre; og/eller (5) om ønsket, ringlukning igjen under dannelse av en laktonforbindelse.
Forbindelsen av formel (XIII) anvendt som utgangsmateriale i reaksjonsskjema B, kan fremstilles kjemisk ved å følge den prosedyre som er beskrevet i hvilke som helst av følgende litteraturreferanser: (1) D. J. Clive et al., J. Am. Chem. Soc, 112, 3018
(1990); (2) C. T. Hsu et al., J. Am. Chem. Soc, 105, 593 (1983); (3) N. N. Girotra et al., Tetrahedron Lett., 23, 5501
(1982); ibid., 24, 3687 (1983) og ibid., 25, 5371
(1984);
(4) M. Hirama et al., J. Am. Chem. Soc, 104, 4251
(1982);
(5) P.A. Grieco et al., J. Am. Chem. Soc, 108, 5908
(1986) ; (6) T. Rosen et al., J. Am. Chem. Soc, 107, 3731 (1985); (7) - G. E. Keck et al., J. Org. Chem. 51, 2487 (1986); (8) A. P. Kozikowski et al., J. Org. Chem., 52, 3541
(1987) ; (9) S. J. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 2599 (1989).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 56-12114 og japansk patentsøknad
Kokai nr. 51-136885, kan utgangsforbindelsene av formel (XIII) og (XV) anvendt i reaksjonsskjema B og C, fremstilles mikrobi-ologisk. I trinn Dl i reaksjonsskjema D kan begge forbindelser fremstilles samtidig.
Pravastatin som kan anvendes som et utgangsmateriale, kan fremstilles enzymatisk ved stereoselektiv hydroksylering av en forbindelse av formel (XIII) ved 6-stillingen under dannelse av en forbindelse med en 6p-hydroksygruppe ved å følge den prosedyre som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 61-13699 eller i trinn B7, B8 og B9.
En epimer ved 6-stillingen av pravastatin, dvs. en forbindelse som har 6-hydroksygruppen i a-konfigurasjon, kan også anvendes som utgangsmateriale i trinn A. Denne utgangsforbindelse kan fremstilles ved stereoselektiv hydroksylering ved 6-stillingen av en forbindelse av formel (XIII) på en lignende måte som syntesen av pravastatin, ved å følge den prosedyre som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 61-13699 eller som beskrevet i trinn B7, B8 og B9.
Karboksylsyren av formel R<7->0H som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan lett fremstilles etter kjente metoder, f.eks. den metode som er beskrevet av P. E. Pfeffer, J. Org. Chem., 37, 451 (1972).
Fremstilling ved biologiske metoder
Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved biologiske metoder som beskrevet mer detaljert i det etterfølgende.
Fremstilling av forbindelser av formel ( I')
Eksempelvis kan de forbindelser av formel (IV) som har en 2-metylpentanoyloksygruppe ved 8-stillingen, dvs. forbindelser av formel (I'): hvori R<1>' betegner en gruppe av formel (II') eller (III'):
kan fremstilles ved dyrkning av en mikroorganisme av slekten Peniclllium i et næringsmedium derfor og separering av angitte forbindelse av formel (I') fra næringsmediet. Denne metode utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
Det er ingen bestemt begrensning på de arter av mikroorganismer som anvendes for å fremstille forbindelsen av formel (I' ), forutsatt at den hører til slekten Peniclllium og har evnen til å produsere en forbindelse av formel (I'). Et eksempel på en stamme av mikroorganisme som er i stand til å produsere en forbindelse av formel (11 ), er Penicillium citrinum Thom SANK 13380, som hører til slekten Penicillium, og som er blitt deponert under Budapesttraktaten ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Tokyo, Japan, under deponeringsnr. FERM BP-4129: deponerings-
dato 22. desember 1992.
De mykologiske karakteristika til stamme SANK 13380 er som følger. . Kolonier på Czapek-gjærautolysatagar- (CYA) medium var 1,8 cm i diameter etter vekst i 7 dager ved 25 °C. Overflatefargene var hvite (1 A 1) til lysegule (2 A 4), og overflaten var dekket med hvite, dunete lufthyfer. Baksiden var farget hvit (1 A 1) til lysegul (2 A 4), og radiale folder ble observert. Hverken eksudater eller løselige pigmenter ble funnet.
Kolonier på maltekstraktagar- (MEA) medium var 1,3 cm i diameter (etter vekst ved 25 °C i 7 dager). Overflaten var farget blekt gul (2 A 3), og overflateutseendet varierte fra fløyelsaktig til pulverformet. Baksiden var farget brunorange (7 C 7).
Kolonier på 25 % vekt/volum glyserolnitratagar-(G25N) medium var 1,6 cm i diameter (etter vekst ved 25 °C i 7 dager). Overflatefargene varierte fra hvite (1 A 1) til gulhvite (1 A 2), og overflaten var dekket med dunete hyfer. Baksiden var farget blekgul (2 A 3).
Ingen vekst ble observert på noen av disse medier ved 5 °C eller 37 °C.
Overflatene av konidioforene var glatte og bi-krans-stilte. Metulaer er sylindriske med lett småblærethet og 9 - 15 x 3 - 4 (im i størrelse. Fialider er ampulleformet og 8 - 10 x 3 - ~4 um i størrelse. Konidier er kuleformede, og overflatene er glatte til lett ru, 2,5 til 4 um i diameter.
Ved sammenligning av disse karakteristika med de til kjente arter, ble egenskapene til denne stamme funnet å være i overensstemmelse med de til Penicillium citrinum Thorn beskrevet av J. I. Pitt i "The genus Penicillium and its teleomor-pholic states, Eupenicillium and Talaromyces", s. 634, Aca-demic Press (1979). Følgelig ble denne stamme identifisert som Penicillium citrinum Thorn.
Beskrivelsen av fargetonusene følger retningslinjene til A. Kornerup og H. H. Wansher i "Methuen Handbook of Colour", 3. utg. (1978), utgitt av Eyre Methuen (London).
Det skal forstås at SANK 13380, eller enhver annen stamme som er i stand til å produsere en forbindelse av formel (I'), kan subdyrkes eller bioteknologisk forandres eller modifiseres til å gi en organisme med forskjellige karakteristika. Det eneste krav er at den resulterende organisme er i stand
til å produsere den krevede forbindelse. Forandringer kan finne sted naturlig eller kunstig ved induksjon, f.eks. ved ultrafiolett bestråling, høyfrekvensbølger, bestråling og kjemiske mutagener.
Slike forandringer og modifikasjoner kan anta enhver ønsket form, eller kan være en konsekvens av slike betraktnin-ger som f.eks. dyrkningsbetingelsene. Stammer kan modifiseres ved kultur og således utvelges for å utvise slike karakteristika som forøkt vekst, eller vekst ved lavere/høyere temperaturer.
Bioteknologiske modifikasjoner vil generelt være be-visste og kan innføre velgbare karakteristika, slik som bak-teriostatresistens eller ømfintlighet, eller kombinasjoner derav, for å opprettholde renhet, eller for å muliggjøre rensing av kulturer, spesielt såkulturer fra tid til annen.
Andre karakteristika som kan introduseres ved genetisk manipulering, er hvilke som helst som er tillatelige i Penicillium spp. Eksempelvis kan plasmider som koder for resistens, inkorporeres, eller ethvert naturlig forekommende plasmid kan fjernes. Fordelaktige plasmider innbefatter de som bibringer auksotrofi. Plasmider kan erholdes fra enhver egnet kilde,- eller kan konstrueres ved isolering av et naturlig forekommende Penicillium-plasmid og innføring av et ønsket gen eller gener fra en annen kilde. Naturlige plasmider kan også modifiseres på en hvilken som helst annen måte som kan betrak-tes som ønskelig.
Enhver slik modifisert stamme kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bare forutsatt at stammen er i stand til å produsere en forbindelse av formel (VI), et resultat som lett kan fastslås ved enkel og rutinemessig eksperimentering .
For å oppnå en forbindelse av formel (VI) fra en kultur av en egnet mikroorganisme, må mikroorganismen fermenteres i et egnet medium. Slike medier er generelt velkjente innen faget og vil hyppig være av en type som vanligvis anvendes ved fremstilling av andre fermenteringsprodukter.
Typisk vil det være nødvendig at mediet omfatter enhver kombinasjon av en karbonkilde, en nitrogenkilde og ett eller flere uorganiske salter som er assimilerbare av den re-levante mikroorganisme. Minimumskravet for mediet vil være at det inneholder de bestanddeler som er essensielle for veksten av mikroorganismen.
Egnede karbonkilder innbefatter ethvert karbonholdig materiale som er assimilerbart av mikroorganismen, f.eks.: karbohydrater, slik som glukose, fruktose, maltose, laktose, sukrose, stivelse, mannitol, dekstrin, glyserol, tykk malt-sirup, melasse, mørk melasse, havrepulver, rugpulver, maisstivelse, potet, maispulver, soyabønnepulver, eller maltekstrakt; oljer eller fett, slik som soyabønneolje; bomulls-frøolje, olivenolje, torskeleverolje eller fettolje; organiske syrer, slik som sitronsyre, natriumaskorbat, eplesyre, eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre eller glukonsyre; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol eller t-butanol; og aminosyrer, slik som glutaminsyre. Disse substanser kan anvendes alene, eller en blanding av hvilke som helst av to eller flere av disse kan anvendes. Typiske mengder vil være i området fra ca. 1 til 10 % vekt/volum av mengden av medium, selv om mengden kan varieres etter ønske og i henhold til det ønskede resultat.
Egnede nitrogenkilder innbefatter ethvert nitrogen-holdig materiale som er assimilerbart av mikroorganismen, f.eks. enhver substans inneholdende et protein, eller annen lett assimilerbar nitrogenkilde. Representative eksempler på nitrogenkilder er: organiske nitrogenkilder fra dyr og plan-ter, og kan være ekstrakter fra slike naturlige kilder som soyabønnemel, hvetekli, hvetekim, peanøttmel, bomullsfrømel, bomullsfrøolje, soyaproteinisolat, kasaminosyre, kaseinhydro-lysat, fermamin, fiskemel, maisstøpevæske, pepton, kjøtteks-trakt, gjær, gjærautolysat, gjærekstrakt, maltekstrakt og urea; aminosyrer, slik som asparaginsyre, glutamin, cystin eller alanin; ammoniumsalter, slik som ammoniumsulfat, ammon-iumnitrat, ammoniumklorid eller ammoniumfosfat; og uorganiske nitrogenforbindelser, slik som natriumnitrat eller kalium-nitrat. Som med karbonkilden kan disse anvendes alene eller i enhver kombinasjon. Egnede mengder er typisk innen et område fra ca. 0,2 til 6 % vekt/volum av mengden av mediet. - Egnede, uorganiske næringssalter er de som tilveiebringer sporelementer så vel som hovedbestanddelen av saltet. Fortrinnsvis skal salter tilveiebringe slike ioner som natrium, kalium, magnesium, ammonium, kalsium, fosfat, sulfat, klorid eller karbonat i en assimilerbar form, og fortrinnsvis slike spormetaller som molybden, bor, kobber, kobolt, mangan og jern. Eksempler på egnede forbindelser innbefatter: natriumklorid, manganklorid, koboltklorid, kaliumklorid, kalsium-klorid, kalsiumkarbonat, aluminium-kaliumsulfat, mangansulfat, kobber(II)sulfat, koboltsulfat, sinksulfat, jern(II)sulfat, magnesiumsulfat, monokaliumfosfat, dikaliumfosfat, dinatrium-fosfat eller ammoniummolybdat. I tillegg kan hvilke som helst andre additiver som er nødvendige for veksten av mikroorganismen og for aktivering av dannelsen av en forbindelse av formel (I'), anvendes i enhver egnet kombinasjon.
Tilsetning av en svovelforbindelse som er assimilerbar av mikroorganismen fra mediet, kan enkelte ganger øke produksjonen av den ønskede forbindelse. Egnede svovelforbindelser innbefatter uorganiske svovelforbindelser innbefattende: sulfater, slik som sinksulfat, kobber(II)sulfat, jern(ll)-sulfat eller ammoniumsulfat; tiosulfater, slik som ammonium-tiosulfat; og sulfitter, slik som ammoniumsulfitt; eller organiske svovelforbindelser innbefattende: svovelholdige aminosyrer, slik som cystin, cystein eller L-tiazolin-4-karboksylsyre; tungmetallsulfatforbindelser, slik som jern(II)sulfat eller kobber(II)sulfat; vitaminer, slik som vitamin Bx eller biotin; og bakterielle, vekstaktiverende faktorer, slik som tiamin.
Et antiskumningsmiddel slik som en silikonolje, en polyalkylenglykoleter, en vegetabilsk olje eller egnet overflateaktivt middel, kan tilsettes til mediet. Slik tilsetning kan særlig være egnet når mikroorganismen fermenteres som en væskekultur.
Det foretrekkes at pH på kulturmediet for dyrkningen av Penicillium citrinum Thorn SANK 13380 når det anvendes for produksjon av en forbindelse av formel (I'), skal oppretthol-des i området på pH 5,0 til pH 8,0, fortrinnsvis fra pH 6,0 til pH 7,0, selv om det eneste krav er at pH ikke skal forhin-dre vekst av mikroorganismen, eller ugunstig påvirke kvali-teten av sluttproduktet irreversibelt.
Penicillium citrinum Thorn SANK 13380 vil generelt vokse ved temperaturer varierende fra 15 °C til 35 °C, og vokse godt ved fra 22 °C til 30 °C. Andre temperaturer som ikke faller inn under disse områder, kan være anvendbare hvor en stamme er blitt utviklet som kan vokse ved lavere eller høyere temperaturer, eller for andre spesielle formål, hvilket er velkjent innen faget. For produksjonen av en forbindelse av formel (I') er en foretrukket temperatur i området fra 15 °C til 35 °C, fortrinnsvis mellom 22 °C og 26 °C, og helst rundt 24 °C.
Det er ingen bestemt begrensning på den anvendte dyrkningsteknikk for fremstilling av forbindelsen av formel (I'), og enhver dyrkningsmetode som vanligvis anvendes for bakteriell vekst, kan likeledes anvendes her. Forbindelsen av formel (I') erholdes imidlertid ideelt sett ved aerob dyrkning, og enhver egnet aerob dyrkningsteknikk slik som f.eks. fast kultur, rørekultur, stasjonær kultur, ristekultur eller gjennomluftnings-omrøringskultur, kan anvendes.
Hvis dyrkningen utføres i liten målestokk, er en ristekultur fermentert i flere dager ved fra 20 °C til 30 °C, fortrinnsvis rundt 24 °C, generelt foretrukket.
For å starte en fermentativ kultur anvender en foretrukket teknikk et startinokulum fremstilt i ett eller to trinn, f.eks. i en Erlenmeyerkolbe som fortrinnsvis er utstyrt med skjermer (en vannstrømningsregulerende vegg). En karbonkilde og en nitrogenkilde kan anvendes i kombinasjon for kulturmediet. Såkolben ristes i en termostatisk inkubator ved en temperatur, f.eks. fra 20 °C til 30 °C, fortrinnsvis fra 22 °C til 26 °C, og helst rundt 24 °C, i en egnet periode, normalt fra 2 til 7 dager, eller inntil tilstrekkelig vekst observeres, fortrinnsvis fra 3 til 5 dager. Den resulterende såkultur kan deretter anvendes for å inokulere en andre såkultur eller en produksjonskultur. Hvis en andre såing utføres, kan denne utføres på lignende måte og kan delvis anvendes for inokulering til produksjonsmediet. Kolben i hvilken såkulturen inokuleres, ristes i en egnet periode, f.eks. fra 2 til 7 dager, eller inntil maksimal produksjon erholdes, ved en egnet temperatur, f.eks. 24 °C. Når inkuberingen er fullført, kan innholdet i kolbene oppsamles ved sentrifugering eller filtrering.
Hvis dyrkningen skal utføres i stor målestokk, kan dyrkning i en egnet gjennomluftnings-omrøringsfermentor være fordelaktig. I denne prosedyre kan næringsmediet fremstilles i en fermentor. Mediet steriliseres først ved en egnet høy temperatur, f.eks. ca. 120 °C, hvoretter det avkjøles og sås med et inokulum som på forhånd er dyrket på et sterilisert medium. Dyrkningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20 °C til 26 °C, fortrinnsvis fra 22 °C til 24 °C med omrøring og gjennomluftning. Denne prosedyre er egnet for erholdelse av en stor mengde av forbindelsen.
Mengden av forbindelsen av formel (I') fremstilt ved dyrkning over tid, kan overvåkes ved prøvetaking og bestemmelse av innholdet av forbindelsen av formel (I') ved f.eks. væskekromatografi med høy ytelse. Forbindelsen av formel (I') kan foreligge i både lakton- og hydroksyform og vil vanligvis bli fremstilt som en blanding av disse former. Det er mulig å bestemme mengdene av hver form samtidig. Generelt når mengden av fremstilt forbindelse av formel (I') et maksimum etter en periode på mellom 72 timer og 300 timer.
Forbindelsen av formel (I') fremstilt ved dyrkningen, foreligger både i kulturfiltratet og i de bakterielle celler. Den kan foreligge i enten hydroksysyreform eller laktonform og hvor hver av disse kan forandres til hverandre. I tillegg kan hydroksysyreformen danne et tilsvarende salt som vil være stabilt.
Forbindelsen av formel (I') kan derfor ekstraheres og oppsamles direkte ved anvendelse av denne egenskap i kombinasjon med andre egenskaper, f.eks. som følger.
Metode 1
Bakteriecellene og andre faste materialer i mediet sentrifugeres eller filtreres under anvendelse av et filterhjelpestoff slik som diatoméjord, for å separere dem i supernatant og bakterieceller.
( 1) Supernatant
Laktonringen i laktonformen av molekylet av forbindelsen av formel (I') som foreligger i supernatanten, hydrolyseres under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved pH 12 eller høyere), hvorved den åpnes og hele forbindelsen av formel (I') omdannes til hydroksysyresaltformen. Saltet omdannes deretter til den tilsvarende frie hydroksysyre ved forsiktig surgjøring; hvorpå forbindelsen av formel (I') erholdes fra denne blanding som den frie hydroksysyre ved ekstraksjon med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, f.eks.: et alifatisk hydrokarbon, slik som heksan eller heptan; et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen eller xylen; et halogenert hydrokarbon, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en eter, slik som dietyleter eller diisopropyleter; eller en ester, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av hvilke som helst av to eller flere av disse kan anvendes.
( 2) Bakterieceller
Bakteriecellene blandes med et vannblandbart, organisk løsningsmiddel, f.eks.: en alkohol, slik som metanol eller etanol; et keton, slik som aceton; et nitril, slik som acetonitril eller isobutyronitril; et amid, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid. Den sluttelige konsentrasjon av bakterieceller i den resulterende blanding er fortrinnsvis fra 50 % til 90 %. Den resulterende blanding behandles deretter fortrinnsvis på en lignende måte med den som er beskrevet ovenfor for supernatanten, under dannelse av den frie hydroksysyre.
Metode 2
Kulturmediet behandles under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved pH 12 eller høyere), under oppvarming eller ved romtemperatur for å oppbryte cellene og for å hydrolysere og for å åpne laktonringen i molekylet. Ved dette tidspunkt omdannes alt av forbindelsen av formel (I') til dens hydroksy-syresaltform. Forbindelsen av formel (I') i den frie hydroksysyreform erholdes etter omdannelse av saltformen i dens tilsvarende frie hydroksysyreform ved en lignende- behandling som den som er beskrevet ovenfor for supernatanten i metode 1.
Den resulterende, frie hydroksysyreform kan oppløses i form av et salt i en vandig løsning av en alkalimetallbase, f.eks. et alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid. Enn videre kan den frie hydroksysyreform omdannes til et salt som lett kan erholdes og som er mer stabilt.
Alternativt kan den resulterende, frie hydroksysyreform omdannes til dens laktonform ved dehydrering under oppvarming eller ved ringlukning i et organisk løsningsmiddel.
Isolering og rensing av den frie hydroksysyre, hydr-oksysyresalt og laktonformer som således erholdes, kan utføres ved konvensjonelle metoder vanlig anvendt for isolering og rensing av organiske forbindelser. Eksempler på slike metoder innbefatter en metode under anvendelse av en syntetisk adsor-bent, slik som fordelingskromatografi under anvendelse av en bærer, "Sephadex" LH-20 (varemerke for et produkt fra Pharmacia), "Amberlite" XAD-11 (varemerke for et produkt fra Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (varemerke for et produkt fra Mitsubishi Chem. Ind.). Alternativt kan den isoleres og renses., under anvendelse av ordinær fase eller reversfasekolonnekromatografi under anvendelse av silikagel eller alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse), etterfulgt av eluering med et egnet løsningsmiddel.
Laktonformen kan også renses ved adsorpsjonskolonne-kromatografi under anvendelse av en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (et varemerke for en bærer av magnesium-silikageltype).
Eksempler på løsningsmidler som kan anvendes som elueringsmiddel, innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter.
Alternativt kan den erholdes ved å føre den ekstra-herte løsning gjennom en kolonne under anvendelse av en adsor-bent for å fjerne urenheter; eller ved adsorpsjon av den frie hydroksysyreform på en slik kolonne, etterfulgt av eluering med en vandig alkohol, slik som vandig metanol, vandig etanol, vandig butanol eller vandig isopropanol, eller et vandig keton, slik som vandig aceton. Egnede adsorpsjonsmidler som kan anvendes, innbefatter aktivt karbon, eller en adsorberende harpiks, slik som "Amberlite "XASD-2, XAD-4 (varemerke for et produkt fra Rohm and Haas) eller "Diaion" HP-10, HP-20, CHP-20, HP-50 (varemerke for et produkt fra Mitsubishi Chem. Ind.).
Den frie hydroksysyre og saltet av hydroksysyren kan omdannes til hverandre på konvensjonell måte og renses i enhver ønsket form.
Hydroksylering av en forbindelse av formel ( Ib) til en forbindelse av formel ( Ia)
En forbindelse av formel (Ib):
hvori R<1> er som ovenfor definert, eller en tilsvarende forbindelse hvori reaktive grupper er beskyttet, kan omdannes til en forbindelse av formel (Ia):
hvori R<1> er som ovenfor definert, eller en tilsvarende forbindelse hvori reaktive grupper er beskyttet, ved hjelp av et hydrolyserende enzym.
Det hydrolyserende enzym kan være avledet fra en mikroorganisme av en slekt valgt fra gruppen bestående av Rmy-colata, Nocardia, Syneephalas trum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Rctinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus (gammelt slektsnavn: Trametes), Streptomyces og Rhizoctonia.
Denne hydrolyse kan utføres ved hvilke som helst av følgende metoder.
Metode 1: som omfatter tilsetning av en forbindelse av formel (Ib) til en kraft under dyrkningsforløpet av omdannende mikroorganismer, hvoretter dyrkningen fortsettes;
Metode 2: som omfatter å bringe en forbindelse av formel (Ib) i kontakt med dyrkede celler oppsamlet fra en kulturkraft av angitte mikroorganisme; eller
Metode 3: som omfatter å bringe en forbindelse av formel (Ib) i kontakt med en cellefri ekstrakt fremstilt fra angitte mikroorganisme.
I hvilke som helst av disse metoder dyrkes mikroorganismen under betingelser som er egnet til å maksimere produksjon og effektivitet av enzymet i et egnet kulturmedium. Sammensetningen av mediet kan være som beskrevet ovenfor i forbindelse med dyrkningen av mikroorganismer av slekten Penicillium.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av de mikroorganismer som anvendes, forutsatt at den er en mikroorganisme som er i stand til å innføre en hydroksygruppe ved 6-stillingen av forbindelsen av formel (Ib). Eksempler på slike mikroorganismer innbefatter: fungi av klassen Zygomycetes: slektene Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Rbsidia, Cunninghamella og Mortierella; fungi av andre klasser enn Zygomycetes: slektene Pychnoporus (tidligere slektsnavn: Trametes) og Rhizoctonia; actinomycetes: slektene Amycolata, Nocardia og Streptomyces; fortrinnsvis
stammer tilhørende slekten Syneephalas tr um, innbefattende: Syneephalas trum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107); SyncepJialastruzn nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106); Syncepiialastrum nigricans SANK 42172 (FERM P-6041); Syneephalas trum nigricans SANK 42272 (FERM P-6042); og SyncepJialas-trum racemosum IFO 4828;
stammer tilhørende slekten Mucor, innbefattende:
Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372, IFO 5834 (FERM BP-4108); Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 5303; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8567; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8449; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8448; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8565; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 117.08; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 109.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 242.35; Mucor hiemalis, f. hiemalis CBS 110.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 201.65; Mucor bacilliformis NRRL 2346;
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 4554;
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 5775;
Mucor hiemalis f. corticolus SANK 34572 (FERM P-5913); Mucor diznorphosporus IFO 4556; Mucor fragillis
CBS 23635; Mucor genevesis IFO 4585; Mucor globosus SANK 35472 (FERM P-5915) og Mucor circinelloides f.
griseocyanus IFO 4563;
stammer" tilhørende slekten Rhizopus, innbefattende:
Rhizopus chinensis IFP 4772; Rhizopus circinans ATCC 1225 og Rhizopus ar rhizus ATCC 11145;" stammer tilhørende slekten Zygorynchus, innbefattende: Zygorynchus moelleri IFO 4833;
stammer tilhørende slekten Circinella, innbefattende: Circinella muscae IFO 4457; Circinella umbellata IFO 4452 og Circinella umbellata IFO 5842;
stammer tilhørende slekten Actinomucor, innbefattende: Actinomucor elegans ATCC 6476;
stammer tilhørende slekten Gongronella, innbefattende: Gongronella butleri IFO 8080;
stammer tilhørende slekten Phycomyces, innbefattende: Phycomyces blakesleeanus SANK 45172 (FERM P-5914);
stammer tilhørende slekten Absidia, innbefattende: Absidia coerulea IFO 4423 og Absidia glauca var. paradoxa IFO 4431;
stammer tilhørende slekten Cunninghamella, innbefattende: Cunninghamella echinulata IFO 4445; Cunninghamella echinulata IFO 4444 og Cunnxjigrhamella echinulata ATCC 9244;
stammer tilhørende slekten Mortierella, innbefattende: Mortierella isabellina IFO 6739;
stammer tilhørende slekten Amycolata, innbefattende: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105); Amycolata autotrophica SANK 62781 (FERM P-6181); Amycolata autotrophica subsp. canberrica subsp. nov SANK 62881 (FERM P-6182) og Amycolata autotrophica IFO 12743;
stammer tilhørende slekten Nocardia, innbefattende: Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318 og Nocardia coeliaca ATCC 17040;
stammer tilhørende slekten Pychnoporus, innbefattende: Pychnoporus coccineus SANK 11280 (FERM P-5916);
stammer tilhørende slekten Streptomyces, innbefattende: Streptomyces carbophllus SANK 62585 (FERM BP-4128);
- Streptomyces roseochromogenus IFO 3363; Streptomyces roseochromogenns IFO 3411 og Streptomyces halste6. il
IFO 3199;
stammer tilhørende slekten Rhizoctonia, innbefattende:
Rhizoctonia solani SANK 22972 (FERM P-5917).
Blant disse er de mest foretrukne mikroorganismer: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105);
Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107);
Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP-4106);
Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108);
og
Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128).
De ovenfor beskrevne mikroorganismer er blitt deponert i kultursamlingen ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, eller er tilgjengelige fra offisielle institusjoner (IFO, CBS, NRRL og ATCC) uten begrensning med hensyn til tilgjengelighet. De etterfølgende eksempler hvor de foregående mer foretrukne fungi anvendes, er tilveiebrakt slik at foreliggende oppfinnelse lettere skal kunne forstås fullt ut.
Det skal forstås at de ovenfor nevnte stammer, eller enhver annen stamme som har lignende aktivitet, kan subdyrkes eller forandres bioteknologisk eller modifiseres for å danne en organisme med forskjellige karakteristika. Det eneste krav er at den resulterende organisme er i stand til å produsere den krevede forbindelse. Forandringer kan finne sted naturlig eller kunstig, ved induksjon.
Slike forandringer og modifikasjoner kan anta enhver ønsket form, eller kan være en konsekvens av slike betraktnin-ger som f.eks. dyrkningsbetingelser. Stammer kan modifiseres ved kultur og utvelges slik at de utviser slike karakteristika som forøkt vekst eller vekst ved lavere/høyere temperaturer. . Bioteknologiske modifikasjoner vil generelt være be-visste og kan innføre velgbare karakteristika, slik som bak-teriostatresistens eller ømfintlighet, eller kombinasjoner derav, for å opprettholde renhet, eller muliggjøre rensing av kulturer, spesielt såkulturer fra tid til annen.
Andre karakteristika som kan innføres ved genetisk manipulering, er enhver som er tillatelig i arter hvorav de ovenfor angitte er stammer. Eksempelvis kan plasmider som koder for resistens, inkorporeres, eller ethvert naturlig forekommende plasmid kan fjernes. Fordelaktige plasmider innbefatter de som tilveiebringer auksotrofi. Plasmider kan erholdes fra en hvilken som helst egnet kilde, eller kan konstrueres ved isolering av et naturlig forekommende plasmid og innføyelse av et ønsket gen eller gener fra en annen kilde. Naturlige plasmider kan også modifiseres på enhver annen måte som kan anses å være ønskelig.
Enhver slik modifisert stamme kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bare forutsatt at stammen har den krevede aktivitet, et forhold som lett kan fastslås ved enkel og rutinemessig eksperimentering.
De mykologiske egenskaper til disse stammer er som følger.
Mykologiske egenskaper til Rmucolata autotrophica SANK 62981
I henhold til metodene ifølge Shirling og Gottlieb [International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313-340
(1968)] og S. A. Waksman [The Actinomycetes], ble stammen observert i 14 dager.
( 1) Morfologiske karakteristika
Formen av toppen av lufthyfer : Rectus-flexibilis
Type hyfeforgrening : Enkel forgrening
Hyfedeling : Lar seg observere Overflatestruktur av artrosporer: Glatt
Andre organer : Ingen
( 2) Egenskaper hos forskjellige typer av medier for klassifi-sering
Stammen vokser bra på hvert av de testede medier. Stamme SANK 62981 vokser og utviser en lys brunhvit til blek gulorange farge. Ettersom dyrkningen forløper, observeres lysebrune til fiolette flekker.
På andre medier enn gjærekstrakt-maltekstrakt-agarmedium observeres dannelse av lyst brungrå lufthyfer.
Ingen dannelse av løselig pigment observeres.
I tabellen angir G, AM, R og SP midlere vekst, luft-mycelium, bakside og løselig pigment.
Fargetonusene er angitt i tabellen ovenfor i henhold til Color Tip-numrene beskrevet i [Standard Color Table] pub-lisert av Nihon Shikisai Kenkyujo.
( 3) Fysiologiske egenskaper
Nitratreduksjon : Positiv
Hydrolyse av stivelse : Negativ
Dannelse av melanoidpigment : Negativ
Bestemt på følgende 3 medier:
Medium 1: Trypton gjærekstraktkraft (ISP 1)
Medium- 2: Pepton gjærekstrakt • jernagar (ISP 6)
Medium 3: Tyrosinagar (ISP 7)
( 4) Assimilerbarhet av forskjellige typer av karbonkilder
Ved anvendelse av Pridham-Gottlieb-agarmedium (ISP 9) ble assimilering av karbonkilder undersøkt og bedømt etter dyrkning i 14 dager ved 28 °C.
I etterfølgende tabell:
+ betyr assimilering,
betyr litt assimilering og
- betyr ingen assimilering
D-glukose : +
L-arabinose : +
D-xylose : +
D-fruktose : +
L-ramnose :
Inositol : +
Sukrose
Raffinose
D-mannitol : +
Kontroll
( 5) Intracellulære komponenter
I henhold til metodene ifølge B. Bedker et al.
[Applied Microbiology 22, 236 (1965)] og M. P. Lechevalier et al. [The Actinomycetales av H. Prauser, s. 311 (1970)] ble syrehydrolysatene av cellene av disse stammer analysert ved papirkromatografi. I celleveggene ble det funnet meso-2,6-di-aminopimelinsyre, og arabinose og galaktose ble observert som sukkerkomponenter av bakteriecellene, fra hvilke bakteriekom-ponentene ble bekreftet å være type IV-A.
Ingen mykolinsyre ble funnet.
På basis av disse resultater ble stamme SANK 62981 bestemt å tilhøre arten Amycolata autotrophica.
Da imidlertid den vegetative vekst av stammen av SANK 62981 åpenbarer en fargetonus lik ametyst, ble det konkludert med at*1 arten er en underart av Amycolata autotrophica.
Denne stamme er blitt deponert under betingelsene for Budapesttraktaten i den permanente kultursamling ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, under deponeringsnr. FERM BP—4105.
Denne stamme ble identifisert i henhold til standarden ifølge International Streptomyces Project; [Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. utg.]; [The Actinomycetes, vol. 2] av S. A. Waksman; og nylige rapporter om Actinomycetes. Slekten Amycolata var hittil blitt klassifisert som en del av slekten Nocardia. På grunn av forskjeller i kom-ponentene av bakteriecellene er imidlertid Amycolata nå antatt å være en uavhengig slekt fra Nocardia, og hver utgjør en ny slekt [International Journal of Systematic Bacteriology 36, 29
(1986)].
Mykologiske egenskaper av Suncepnalastrum racemosum ( Cohn) Schroeter SANK 41872
Denne stamme ble erholdt ved overføring fra en stamme deponert ved IFO under deponeringsnr. IFO 4814. Den ble re-deponert ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry og gitt deponeringsnr. FERM BP-4107.
Mykologiske egenskaper av Suncephalastrum nicjricans Vuillemin SANK 42372
Vegetative hyfer utvikles godt og vokser hurtig.
Sporangioforer står vertikalt fra hyfene, er blek-brune av farge med hårrot og irregulære grener, og danner septa.
Sidegrener bøyer seg enkelte ganger skarpt.
Ved toppen av hovedaksen og sidegrenene dannes vesik-ler. Vesiklene er subsfæriske eller ovale, enkelte ganger elliptiske i form, og de som dannes ved toppen av hovedaksen, er 28 um til 50 pm i diameter, og de som dannes ved toppen av sidegrenene, er 15 um til 25 um i diameter.
Mange merosporangier dannes på hele overflaten. Sporangioforer er enkeltvis stav- eller fingerlignende i form, og hyppig er fra 5 til 10 sporer dannet på rad.
Sporene er praktisk talt fargeløse med glatt over-flate, unicellulære og subsfæriske til ovale i form, fra 3,5 um til 6,5 ym i diameter.
Ingen zygosporer kan observeres.
Ved sammenligning av disse egenskaper med de til kjente stammer, var egenskapene til denne stamme i god overensstemmelse med de til Syncephalastrum nigricans Vuillemin beskrevet i "An Illustrated Book of Fungi" utgitt av Keisuke Tsubaki & Shun-ichi Udagawa, Kodansha; s. 303-304
(1978).
Denne stamme er blitt deponert under betingelsene for Budapesttraktaten ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry under deponeringsnr. FERM BP-4106.
Mykologiske egenskaper av Mucol hiemalis Wehmer SANK 36372
Denne stamme ble erholdt ved overføring fra en stamme deponert ved IFO under deponeringsnr. IFO 5834. Den ble redep-onert ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, og gitt deponeringsnr. FERM BP-4108.
Mykologiske egenskaper av Streptomuces caribopAilus SANK
62585
( 1) Morfologiske karakteristika
Morfologien av stammen ble observert under et mikro-skop etter 14 dagers dyrkning ved 28 "C på et medium foreskre-vet av International Streptomyces Project (ISP).
Substrathyfer strakte seg godt og forgrenet seg, og luftmycelier forgrenet seg enkelt. Sporangioforer var rette eller bøyde eller dannet enkelte ganger spiraler, og spore-overflaten var glatt.
Ingen spesielle organer slik som kranser, sclerotia, fragmentering av substrathyfer eller sporangier ble observert.
( 2) Egenskaper på forsk- jellige typer av medier for klassifis-ering
Egenskapene til stamme SANK 62585 ble bestemt på forskjellige medier etter 14 dagers inkubering ved 28 °C. Resultatene er vist i tabell 2.
I den ovenfor angitte tabell er de anvendte forkor-telser som definert i tabell 1.
Fargetonusene er angitt i tabellen ovenfor i henhold til Color Tip-numrene beskrevet i [Standard Color Table] pub-lisert av Nihon Shikisai Kenkyujo.
( 3) Fysiologiske egenskaper
Hydrolyse av stivelse : Positiv Forvæskning av gelatin : Negativ Reduksjon av nitrat : Positiv Koagulering av melk : Positiv Peptonisering av melk : Positiv Temperaturområde for vekst
(Medium 1) : 4-45 °C Temperaturområde for optimal vekst
(Medium 1) : 15-35 °C Produksjon av melanoidpigmenter
(Medium 2) : Negativ (Medium 3) : Pseudopositiv (Melanoidpigment dannes enkelte ganger i den siste periode av inkuberingen).
(Medium 4) : Negativ
Mediene anvendt i de ovenfor angitte tester, var:
Medium-, 1: Gjærmaltagar (ISP 2)
Medium 2: Trypton-gjærekstraktkraft (ISP 1)
Medium 3: Pepton-gjærekstrakt-jernagar (ISP 6)
Medium 4: Tyrosinagar (ISP 7)
( 4) Assimilerbarhet av karbonkilder
Assimilerbarhet av karbonkilden som ble anvendt i Pridham-Gottlieb-basalagar- (ISP 9) mediet, ble undersøkt ved tilsetning av D-glukose, L-arabinose, D-xylose, inositol, D-mannitol, D-fruktose, L-ramnose, sukrose, raffinose, cellobiose eller trehalose. Fermentering under anvendelse av denne mikroorganisme ble utført ved en temperatur på 28 "Ci 14 dager. Da stammen vokste godt i kontrollmediet uten tilsetning av noen karbonkilde, gjenstår det å bestemme assimiler-barheten av karbonkilder. Den vegetative vekst av denne stamme i medier inneholdende D-glukose, D-xylose, inositol, raffinose, cellobiose eller trehalose, var imidlertid langt bedre enn den.i kontrollmediet.
( 5) Intracellulære komponenter
Celleveggkomponentene av stamme SANK 62585 ble analysert ved å følge metoden beskrevet av B. Becker et al.
[Applied Microbiology, 22, 421-423 (1964)]. L, L-diaminopime-linsyre og glysin ble påvist. Celleveggene av denne stamme ble således bekreftet å være celleveggtype 1. Sukkerkomponentene av hele cellen ble analysert ved å følge metoden beskrevet av M. P. Lechevalier et al. [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)], men ingen karakteristiske mønstre ble funnet.
På basis av de foregående data er det innlysende at SANK 62585 tilhører slekten Streptomyces, én av slektene av Actinomycetes.
Identifisering av stammen SANK 62585 ble foretatt i henhold til standarden ifølge ISP (The International Streptomyces Project), Bergey's Manual of Determinative Bacteriology (8. utg.), S. A. Waksman: The Actinomycetes and recent litera-ture on Actinomycetes. En omhyggelig sammenligning av de foregående data med publiserte beskrivelser av kjente mikroorganismer åpenbarer signifikante forskjeller som indikerer at SANK 62585 skal klassifiseres som en ny art tilhørende slekten Streptomyces. På denne basis ble den betegnet Streptomyces carbophilus. Stammen er blitt deponert i den permanente kultursamling i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, og er blitt gitt deponeringsnr. FERM BP-4128.
Det er ingen bestemt begrensning på dyrkningsmetoden anvendt for vekst av den omdannende mikroorganisme, og enhver metode som vanligvis anvendes for dyrkning av mikroorganismer, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike metoder innbefatter: fast kultur, stasjonær kultur, ristekultur, omrørings-kultur og gjennomluftningskultur. Blant disse er en aerob kulturmetode foretrukket, dvs. omrøringskultur, ristekultur eller gjennomluftningskultur, fortrinnsvis ristekultur.
Fermentering for industrielle formål utføres fortrinnsvis ved omrøringskultur med tvungen gjennomluftning.
pH på næringsmediet for vekst av den omdannende mikroorganisme er normalt i området fra pH 5,0-til 8,0, fortrinnsvis fra pH 6,0 til 7,0.
Fermenteringen under anvendelse av den omdannende mikroorganisme utføres fortrinnsvis ved en temperatur varierende fra 15 °C til 35 °C, fortrinnsvis fra 26 °C til 30 °C, og helst ved 28 °C.
Metode 1
Denne metode for utførelse av den enzymatiske hydrolyse utføres ved inkubering av en stamme av den omdannende mikroorganisme og ved tilsetning av en forbindelse av formel (Ib) under fermenteringsforløpet.
Det tidspunkt ved hvilket forbindelsen tilsettes, kan variere, avhengig av de optimale dyrkningsbetingelser for den anvendte, omdannende mikroorganisme, i særdeleshet av dyrk-ningsapparaturen, sammensetningen av mediet, dyrkningstempera-turen og andre betingelser, og det foretrekkes å tilsette forbindelsen av formel (Ib) når den hydroksylerende evne til den omdannende mikroorganisme begynner å stige. Generelt er et tidspunkt på fra 1 til 3 dager etter starten av inkuberingen av den. omdannende mikroorganisme foretrukket.
Mengden av forbindelsen av formel (Ib) som skal tilsettes, er normalt i området på fra 0,01 til 5,0 %, fortrinnsvis fra 0,025 til 2,0 %, basert på volumet av mediet.
Den nødvendige tid for inkuberingen kan variere vidt, avhengig av mange faktorer, innbefattende dyrkningsbetingelsene og arten av mikroorganismen, men generelt er en periode på fra 3 til 5 dager etter tilsetning av forbindelsen av formel (Ib) egnet.
Metode 2
Denne metode utføres ved inkubering av den omdannende mikroorganisme i nærvær av en liten mengde substrat ved å følge prosedyren ifølge metode 1, inntil hydroksyleringen av
mikroorganismen når maksimal produktivitet.
Den hydroksylerende evne vil variere, avhengig av typen av kulturmedium, fermenteringstemperaturen og andre betingelser, men når generelt et maksimum mellom 4 og 5 dager etter starten av kulturen. Kulturen avsluttes normalt ved dette tidspunkt.
Cellene oppsamles deretter ved å underkaste kulturkraften sentrifugering, filtrering eller lignende. Det foretrekkes at de således oppsamlede celler skal vaskes før anvendelse med fysiologisk saltvann eller med en egnet bufferløs-ning.
Forbindelsen av formel (Ib) bringes vanligvis i kontakt med de således erholdte celler i et vandig løsningsmid-del, f.eks. en fosfatbuffer med pH 5 til 9.
Hydrolysereaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20 °C til 45 °C, fortrinnsvis fra 25 °C til 35 °C.
Konsentrasjonen av forbindelsen av formel (Ib) er fortrinnsvis i området fra 0,01 til 5,0 %, basert på volumet av mediet.
Den nødvendige tid for reaksjonen vil variere, avhengig av mange faktorer, slik som konsentrasjonen av forbindelsen av formel (Ib), reaksjonstemperatur og andre betingelser, men reaksjonen fullføres normalt innen en periode på fra 1 til 5 dager.
Metode 3
I denne metode fremstilles en cellefri ekstrakt ved oppbrytning av cellene, som kan oppnås på fysikalsk eller kjemisk måte, f.eks. ved maling eller ultralydbehandling, under dannelse av en suspensjon inneholdende de cellulære komponenter, innbefattende enzymet. Alternativt kan den utføres ved behandling av cellene med et organisk løsningsmiddel, et overflateaktivt middel eller et enzym under dannelse av en cellefri ekstrakt. Cellene kan erholdes som beskrevet i metode 2. Ekstrakten bringes deretter i kontakt med forbindelsene av formel (Ib).
Betingelsene anvendt for å bringe den cellefrie ekstrakt i kontakt med forbindelsene av formel (Ib), er lik de
som er beskrevet i metode 2.
I henhold til de ovenfor beskrevne metoder, omsettes et egnet substrat (en hydroksysyre eller en laktonforbindelse) med den.omdannende mikroorganisme eller med en cellefri, enzymholdig ekstrakt derav, for selektivt å innføre en hydroksygruppe i 6-stillingen av substratet. De ønskede forbindelser med en 6p-hydroksygruppe kan fremstilles selektivt ved anvendelse av en egnet kombinasjon, f.eks.: (1) en laktonf orbindelse og en stamme av Mucor hiemalis Wehmer; (2) en hydroksysyreforbindelse og en stamme av Streptomyces carbophilus; eller (3) en hydroksysyreforbindelse og en stamme av Amycolata autotrophica.
De ønskede forbindelser med en 6a-hydroksygruppe kan fremstilles ved anvendelse av en egnet kombinasjon, f.eks.: (1) en laktonforbindelse og en stamme av Syncephalastrum nigricans Vuillemin; eller (2) en laktonforbindelse og en stamme av Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter.
Produktene fremstilt ved de ovenfor angitte metoder ifølge oppfinnelsen, finnes i kraftfiltratet og myceliene ved slutten av fermenteringen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen foreligger i form av enten hydroksysyren eller laktonet, og formene kan byttes innbyrdes med hverandre. En viktig fordel med en hydroksysyreforbindelse er at den kan danne et stabilt salt.
Følgelig kan ekstraksjonen og gjenvinningen av det ønskede produkt fra hele fermenteringskraften eksempelvis ut-føres ved følgende metode 1 eller metode 2.
Metode 1
Hele fermenteringskraften sentrifugeres eller filtreres under anvendelse av et filterhjelpestoff, slik som dia-tomé jord, for å separere supernatanten fra mycelier og andre faste materialer. Disse behandles deretter som følger:
( 1) Supernatant
Når supernatanten inneholder en laktonforbindelse, underkastes den hydrolyse under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved en pH på 12 eller mer) for å åpne laktonringen. Hydrolysatet surgjøres deretter forsiktig under dannelse av en fri hydroksysyre. Dette surgjorte hydrolysat eller supernatanten inneholdende en fri hydroksysyre, ekstraheres deretter med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, og løs-ningsmidlet fjernes fra ekstrakten, f.eks. ved destillasjon under redusert trykk. Eksempler på egnede vannublandbare, organiske løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, "slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter eller diisopropyleter; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; og blandinger av hvilke som helst av to eller flere av de ovenfor angitte løsningsmidler.
( 2) Mycelium
Myceliekaken blandes med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel slik at sluttkonsentrasjonen av kaken er 50 til 90 volum % av blandingen. Den resulterende blanding behandles deretter på lignende måte som beskrevet ovenfor for behandling av supernatanten. Eksempler på egnede vannublandbare, organiske løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol eller etanol; ketoner, slik som aceton; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid.
Metode 2
Fermenteringskraften hydrolyseres under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved pH 12 eller mer), enten under oppvarming eller ved romtemperatur, for å åpne laktonringen samtidig som myceliene ødelegges. Alle de aktive forbindelser i kraften omdannes tvungent til et salt av hydroksysyrefor-bindelsen, og den ønskede frie hydroksysyre kan gjenvinnes fra blandingen ved lignende behandling som den som er beskrevet ovenfor for supernatanten.
Den således erholdte, frie hydroksysyreforbindelse kan, om.ønsket, oppløses i en vandig løsning av et alkali-metallsalt eller et alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid, for å danne et tilsvarende salt ved- å følge prosedyren beskrevet i trinn 6. Hydroksysyren kan deretter gjenvinnes hensiktsmessig i form av sitt mest stabile salt.
For å gjenvinne den ønskede forbindelse kan den således erholdte frie hydroksysyreforbindelse alternativt de-hydratiseres ved oppvarming i et organisk løsningsmiddel under dannelse av en forbindelse med en laktonring, ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
En blanding bestående av forbindelser innbefattende den frie hydroksysyre, ett eller flere salter av hydroksysyren og laktonforbindelsen, kan normalt separeres og gjenvinnes ved hjelp av konvensjonelle midler anvendt innen organisk kjemi. Eksempelvis kan de separeres og gjenvinnes ved de forskjellige kromatografiske teknikker, innbefattende: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy hastighet); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker, hvoretter forbindelsen kan erholdes ved eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
En laktonforbindelse kan også renses ved absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium og silikagel).
Eksempler på de foretrukne løsningsmidler anvendt for eluering, innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumsetere; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen, estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller
dietylenglykoldimetyleter.
Alternativt kan ekstrakten renses ved absorpsjonskolonnekromatografi for å fjerne urenheter. Den ønskede hydr-oksysyref orbindelse kan erholdes ved absorbering av denne i en absorpsjonskolonne og deretter eluering av denne med et eluerende løsningsmiddel, f.eks.: en vandig alkohol, slik som vandig metanol, vandig etanol, vandig propanol eller vandig isopropanol; eller et vandig keton, slik som vandig aceton. Eksempler på slike absorbenter innbefatter: aktivt karbon; eller en absorpsjonsharpiks, slik som "Amberlite" XAD-2 eller XAD-4 (Rohm and Haas Co.); eller "Diaion" HP-10, HP-20, CHP-20 eller HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation).
Med det formål å foreta rensing kan den ønskede forbindelse anvendes i form av enten den frie hydroksysyre eller et salt av hydroksysyren fordi begge former kan byttes med hverandre innbyrdes ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en markert evne til å redusere nivåene av serumkolesterol. Spesifikt inhiberer forbindelsene biosyntesen av kolesterol i et enzymsystem eller et kulturcellesystem separert fra et forsøksdyr, ved inhibering av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-CoA), det hastighetsbegrensende enzym av sterolbiosyntesen, ved å kon-kurrere med HMG-CoA. Dette viser at forbindelsene vil utvise en kraftig serumkolesterolreduserende effekt når de anvendes ved behandling av mennesker og andre dyr.
Forsøk 1
Bestemmelse av HMG- CoA- reduktaseinhiberende aktivitet
De foretrukne testforbindelsers evne til å inhibere aktiviteten av HMG-CoA-reduktase ble bestemt ved metoden ifølge Koga et al. [Eur. J. Biochem. 209, 315-319 (1992)], den forbedrede prosedyre ifølge Kuroda et al. [Biochem. Biophys, Acta, 485, 70-81 (1977)] som er en modifikasjon av metoden ifølge Shapiro et al. [Anal. Biochem. 31, 383-390, (1969)]. En løsning av 5 yl av den foretrukne testforbindelse oppløst i destillert vann, ble tilsatt til 45 ul av en reaksjonsblanding inneholdende 100 mM kaliumfosfatbuffer (pH 7,4), 0,2 mM [<14>C]HMG-CoA, 10 mM etylendiamintetraeddiksyre-dinatri-umsalt,.10 mM ditiotreitol, 10 mM NADPH (= redusert nikotin-amidadenindinukleotidfosfat) og en enzymløsning (rottelever-mikrosomal fraksjon). Konsentrasjonene er uttrykt med hensyn på den sluttelige 50 ul prøveblanding. Den resulterende blanding ble inkubert i 15 minutter ved 37 °C. Reaksjonen ble deretter avsluttet ved tilsetning av 10 ul 2 N vandig saltsyre for å laktonisere det dannede [<14>C]mevalonat. Etter 15 minut-ters inkubering ble 1 ml av en 1:1 vandig suspensjon av "Biorex-5" på volumbasis tilsatt, og rørene ble kraftig blandet under anvendelse av en Vortex-blander. Blandingen ble deretter sentrifugert ved 3.000xg i 10 minutter ved 4 °C. Supernatanten (400 pl) ble blandet med 4,5 ml "Optiflow" i scin-tillasjonsampuller, og aktiviteten av [<14>C]mevalonolakton ble bestemt ved en væskescintillasjonsteller.
Resultatene er vist i etterfølgende tabell 3.
Forsøk 2
Bestemmelse av inhiberende aktivitet overfor sterolsyntese i muselever
Sterolsyntese i leveren hos mus ble målt ved metoden ifølge Koga et al. [Biochem. Biophys. Acta, 1045, 115-120
(1990)]. 15 pl [<14>C]acetat ble injisert intraperitonealt i hver mus. 1 time senere ble dyret avlivet ved halshugging, og leveren ble skåret ut. Sterolsyntesen i leveren ble målt ved inkorporering av [<14>C]aktiviteten i de digitoninutfellbare steroler. De foretrukne testforbindelser oppløst i 1 % "Tween" 80, ble administrert oralt til musene 2 timer før injeksjon av [14C] acetat. Sterolsynteseaktiviteten i et kontrolldyr som bare mottok en 1 % "Tween" 80-løsning, ble definert som 100 %. Den relative inhibering av sterolsyntesen i leveren hos mus som mottok forskjellige doser av testforbindelse, ble bestemt, og ED50- (mg/kg) verdier (den dose som er nødvendig for å inhibere sterolsyntesen i leveren med 50 %) ble beregnet.
Resultatene er vist i etterfølgende tabell 3.
Den anvendte, kjente forbindelse har følgende formel (XXIII) og er forbindelsen ifølge eksempel 4 beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Hei 3-33698.
Som det klart kan ses fra de ovenfor angitte testres-ultater, konkurrerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen med 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA som er ansvarlig for det hastig-hetsbestemmende trinn av kolesterolbiosyntesen i enzymsystemet separert fra laboratoriedyr, eller i leveren hos mus. Følgelig inhiberes aktiviteten av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase, og kolesterolbiosyntesen forhindres.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser sterk kolesterolnedsettende aktivitet i blodserumet hos dyr. I tillegg er deres toksisitet meget lav. Følgelig er de anvendbare som et medikament for behandling av hyperlipemi og profylakse av arteriosklerose og også som antifungale eller antineoplast-iske midler.
For dette formål kan forbindelsene av formel (I) og (IV) administreres oralt i form av tabletter, kapsler, gran-uler, pulvere eller siruper, eller parenteralt ved intravenøs injeksjon, stikkpiller eller lignende. Disse farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved blanding av forbindelsene ifølge "oppfinnelsen med én eller flere adjuvanser, slik som eksipienser (f.eks. organiske eksipienser innbefatter sukker-derivater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sorbitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, potetmos, a-stivelse, dekstrin eller karboksymetylstivelse; cellulose-derivater, slik som krystallinsk cellulose, lav-hydroksypro-pylsubstituert cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kar-boksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium eller indre broet karboksymetylcellulosenatrium; gummiarabikum; dekstran og "Pullulan"; uorganiske eksipienser innbefattende silikater, slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk alu-miniumsilikat eller magnesiummeta-silisiumsyrealuminat; fos-fater,, slik som kalsiumfosfat; karbonater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfater, slik som kalsiumsulfat); smøremidler (f.eks. metallstearater, slik som stearinsyre, kalsiumstearat eller magnesiumstearat; talkum; kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks eller spermacetvoks; borsyre; adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumben-zoat; DL-leucin; natriumsalter av alifatiske syrer; laurylsul-fater, slik som natriumlaurylsulfat eller magnesiumlaurylsul-fat; silikater, slik som silisiumsyreanhydrid eller silisium-syrehydrat; og de foregående stivelsesderivater); bindemidler (f.eks. polyvinylpyridon, "Macrogol"; og lignende forbindelser med de ovenfor beskrevne eksipienser); oppbrytende midler (f.eks. lignende forbindelser med de ovenfor beskrevne eksipienser; og kjemisk modifiserte stivelsescelluloser, slik som "Crosscarmelose"-natrium, natriumkarboksymetylstivelse eller broet polyvinylpyrrolidon); stabiliseringsmidler (f. eks. p_-hydroksybenzoater, slik som metylparaben eller propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol eller fenyl-etylalkohol; benzalkoniumklorid; fenoler, slik som fenol eller kresol; timerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre); korriger-ingsmidler (f.eks. søtningsmidler, eddik eller parfyme, slik som de som vanligvis anvendes); fortynningsmidler og lignende.
Dosen varierer avhengig av pasientens tilstand og alder og administreringsruten og -typen, men forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis administreres oralt i en daglig dose på fra 0,01 til 1000 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,05 til 200 mg/kg kroppsvekt), enten som en enkelt dose eller som oppdelte doser.
Fremstilling av visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de etterfølgende eksempler. De etterfølgende fremstillinger, så vel som eksempel A og B, illustrerer fremstilling av visse utgangsmaterialer anvendt i disse eksempler.
Disse eksempler innbefatter fremstilling av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ved direkte isolering fra mikroorganismer. Fremgangsmåtene beskrevet i disse eksempler, er bare illustrative, og disse kan modifiseres, f.eks. på basis av egenskapene til den ønskede forbindelse, for å gjenvinne den ønskede forbindelse.
Eksempel A
( 4R. 6R)- 6- C2- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6. 8-dihvdroksv- 2- metyl- 1- naftyl1etyl1tetrahydro- 4- hydroksy- 2H-pyran- 2- on
A- (1) Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksv- 7- 1"( 1S. 2S. 6S. 8S. 8aR)-6, 8- dihydroksy- 2- metyl- l, 2, 6. 7. 8, 8a- heksahydro- l- naftyllheptanoat . 50 ml (0,24 mol) av en 28 % vekt/volum løsning av natriummetoksid i metanol ble tilsatt til en løsning av 100 g (0,31 mol) (3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(lS,2S, 6Sr8S,8aR)-6-hydroksy-2-metyl-8-[(S)-2-metylbutyryloksy]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptanoat (pravastatin: fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4 346 227) i 900 ml metanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing i 60 timer. Ved slutten av denne periode ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og metanolen ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble vasket med 200 ml heksan og ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 120 g av tittelforbindelsen.
A- (2) ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6. 8- dihydroksv- 2- metyl- l. 2, 6, 7, 8. 8a- heksahydro- l- naftyllheptansyre
Alt av natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroksy-2-metyl-l, 2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptanoat fremstilt som beskrevet i trinn 1 ovenfor, ble oppløst direkte og uten ytterligere rensing i 300 ml vann. pH på løsningen ble justert til pH 4 ved tilsetning av en 35 % vekt/volum vandig hydrogenkloridløsning. Vannet.; ble deretter fjernet fra blandingen ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble tørket i vakuum, hvoretter residuet ble oppløst i 300 ml etanol. Natriumklorid dannet under reaksjonen, ble deretter fjernet ved filtrering, hvoretter det resulterende filtrat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Det erholdte residuum ble tørket under dannelse av 94 g av tittelforbindelsen.
A- (3) ( 4R. 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2, 6. 7. 8, 8a- heksahydro- 6, 8- dihydroksy- 2- metvl- l- naf tyll etyl} tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Alt av det urene (3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroksy-2-metyl-l, 2, 6, 7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre fremstilt som beskrevet i trinn 2 ovenfor, ble blandet med 1000 ml tetrahydrofuran. 38 ml (0,27 mol) trietylamin ble deretter tilsatt til blandingen etterfulgt av 38 ml (0,25 mol) dietylcyanfosfonat under isav-kjøling-og omrøring. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i romtemperatur i 1,5 timer. Ved slutten av denne periode ble tetrahydrofuranet fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble triturert med en blanding av dietyleter og etanol for å stimulere krystallisering. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 47,7 g av tittelforbindelsen. Denne ble deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol under dannelse av fargeløse plater som smelter ved mellom 161 og 163 °C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum:
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,82 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,07-4,15 (2H, multiplett);
4,29 (1H, dublett, J = 4,4 Hz, ombyttbar med D20);
4,23-4,35 (1H, multiplett);
4,52 (1H, dublett, J = 6,4 Hz, ombyttbar med D20);
4,51-4,62 (1H, multiplett);
5,15 (1H, dublett, J = 2,9 Hz, ombyttbar med D20);
5,40 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 6,2 & 9,8 Hz);
5,90 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Elementæranalyse:
Beregnet for C18H2605: C 67,96 % H 8,13 %
Funnet: C 66,81 % H 8,37 %
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1:
3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.
Massespektrum (m/e):
322 (M<+>), 304, 286, 268.
[a]D2<5> +188, 6° (c = 0,59, etanol).
Eksempel B
( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS, 2S, 6S. 8S, 8aR)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8- hvdroksv- 2- metyl- l- naftvl1etvl} tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
En løsning av 9,04 g (60,0 mmol) t-butyldimetylsilylklorid i 35 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en
løsning av 9,65 g (30,0 mmol) (4R, 6R)-6-{2-[ (IS, 2S_, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6,8-dihydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel A ovenfor] og 6,12 g (90,0 mmol) imidazol i 45 ml
dimetylformamid under isavkjøling og omrøring. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 500 ml etylacetat, og løsningen ble deretter vasket først med vann og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Løs-ningen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningen ble filtrert. Det resulterende filtrat ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av heksan og etylacetat varierende fra 2:1 til 1:1
på volumbasis som elueringsmiddel, under dannelse av 13,3 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale. Dette ble deretter omkrystallisert fra diisopropyleter under dannelse av fargeløse nåler som smelter ved mellom 132 og 134 °C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C30H54O5Si2: C 65,40 H 9,88
Funnet: C 65,29 H 9,96
Kj ernemagnetisk resonansspektrum:
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm: 0,79-0,92 (21H, multiplett);
4,07-4,15 (1H, multiplett);
4,27-4,34 (1H, multiplett);
4,38 (1H, dublett, J = 3,9 Hz, ombyttbar med D20);
4,48-4,60 (2H, multiplett);
5,33 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 6,2 & 9,8 Hz);
5,92 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
Infrarødt absorpsj onsspektrum (KBr) u maks cm"1: 3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 1711, 1361, 1257, 1071, 837.
Massespektrum (m/e):
550 (M<+>), 532, 493, 475, 343, 275
[a]D2<5> +89,7° (c = 0,50, aceton).
De etterfølgende eksempler 1 til 23 beskriver fremstilling av forbindelser av følgende formel:
dvs. forbindelser av formel (I) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (III) og R<6> betegner en t-butyldimetylsilylgruppe. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet
til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z.
Eksempel 1
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksv- 8-( 3, 3- dimetylbutyryloksy)- 2- metyl- l-naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
0,46 ml (3,6 mmol) 3,3-dimetylsmørsyre, 741 mg
(3,6 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 13 mg (0,09 mmol) 4-(l-pyrrolidinyl)pyridin ble tilsatt til en løsning av 1,00 g (1,8 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-mety1-1-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] i 15 ml metylenklorid under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 19 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende residuum ble blandet med 20 ml dietyleter. Ethvert uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og deretter vasket to ganger med dietyleter under anvendelse av 5 ml for hver vasking. Filtratet og vaskeløs-ningene ble deretter kombinert, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel under dannelse av 555 mg (47 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum:
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,20 (2H, singlett);
4,24-4,32 (1H, multiplett);
4,39-4,48 (1H, multiplett);
4,53-4,65 (1H, multiplett);
5,37 (1H, bred singlett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1800, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
648 (N<T>), 633, 591, 532, 475.
[a]D2<5> +87, 5° (c = 0,63, aceton).
Eksempel 2
( 4R. 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 1. 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv-8-(2- etylbutyryloksv)- 2- metyl- 1- naftyl1 - etyl>tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
1,26 ml (9,1 mmol) trietylamin, 15 mg (0,1 mmol) 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin og 0,63 ml (2,73 mmol) 2-etylsmørsyre-anhydrid ble tilsatt til en løsning av 1,00 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsi ly loksy- 8 -hydroksy- 2 -metyl -1 -naf ty 1 ] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] i 10 ml metylenklorid under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat, og den fortynnede blanding ble deretter vasket med 20 ml vann, en 10 % vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, 20 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og 20 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den rekkefølge. Den vaskede blanding ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter blandingen ble filtrert. Det således
erholdte filtrat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og det resulterende konsentrat ble renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,04 g (88 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,24-4,32 (1H, multiplett);
4,37-4,49 (1H, multiplett);
4,51-4,62 (1H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
648 (M<+>), 633, 591, 532, 475.
[a]D<25> +102,2° (c = 0,78, aceton).
Eksempel 3
( 4R. 6PO- 6- f2- r( lS, 2S, 6S, 8S. 8aR)- 1. 2, 6, 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8 - 1" ( S) - 2- metylvaleryloksy1 - 2- metyl- 1-naftylletylltetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
690 mg (6,8 mmol) trietylamin og 713 mg (4,1 mmol) dietylklorfosfat ble tilsatt til en løsning av 400 mg (3,4 mmol) (S)-2-metylvaleriansyre i 15 ml tørr benzen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1,58 g (2,9 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-
1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 250 mg (.1,7 mmol) 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin ble deretter tilsatt til blandingen. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter blandingen ble fortynnet med 20 ml benzen. Den fortynnede blanding ble deretter vasket med 20 ml vann, 20 ml av en 10 % vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den rekke-følge. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel, under anvendelse av en 6:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,38 g (74 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,11 (3H, dublett, J = 7,1 Hz);
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,44 (1H, multiplett);
4,55-4,61 (1H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
648 (M<+>), 591, 532, 475.
[a]D<25> +88,3° (c = 0,30, aceton).
Eksempel 4
( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS, 2S, 6S. 8S, 8aR)- l, 2, 6. 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksv- 8-( 2- propylvaleryloksv)- 2- metyl- 1-naf tyll etyl"} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
15 mg (0,1 mmol) 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin og 592 mg (3,6 mmol) 2-propylvalerylklorid ble tilsatt til en løsning av 1,0 g (1,8 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] i 5 ml tørt pyridin under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved 70 °C i 3 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat, og den fortynnede blanding ble deretter vasket med 100 ml vann,
100 ml av en 10 % vekt/volum vandig løsning av hydrogenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den rekkefølge. Det organiske lag ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter dette laget ble fjernet ved filtrering. Det resulterende filtrat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og det erholdte residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel, under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,15 g (93 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,25-4,31 (1H, multiplett);
4,36-4,48 (1H, multiplett);
4,51-4,62 (1H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
. 2950, 1720, 1250, 840.
Massespektrum (m/e):
676 (N<T>), 621, 549, 532, 475.
[a]D2<5> +97, 5° (c = 0,40, aceton).
Eksempel 5
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8-( 2- etyl- 2- metylbutyryloksy)- 2- metyl- 1-naftyll etyl>tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
0,76 ml (5,4 mmol) trietylamin, 807 mg (5,4 mmol) 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin og 674 mg (4,5 mmol) 2-etyl-2-metyl-butyrylklorid ble tilsatt til en løsning av 500 mg (0,91 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] i 10 ml benzen, og den resul-terende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat. Den fortynnede blanding ble deretter vasket med 30 ml vann, 30 ml av en 10 % vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den rekkefølge. Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter denne fase ble filtrert. Filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under
dannelse av 601 mg (100 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, singlett);
4,23-4,32 (1H, multiplett);
4,37-4,48 (1H, multiplett);
4,51-4,64 (1H, multiplett);
5,35 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsj onsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
Massespektrum (m/e):
662 (M<+>), 647, 605, 549, 532.
[a]D<25> +93,7° (c = 0,51, aceton).
Eksempel 6
( 4R. 6R)- 6- f 2- T( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2. 6, 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimety1silyloksv- 8-( 2. 2- dietylbutyryloksy)- 2- metyl- 1-naf tyll etyl>tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
1,48 g (9,1 mmol) 2,2-dietylbutyrylklorid ble tilsatt til en løsning av 1,0 g (1,8 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR) -1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], 1,67 g (11,3 mmol) 4-(1-pyrrolidinyl)-pyridin og 1,0 ml (7,1 mmol) trietylamin i 10 ml toluen, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-
ing i 10 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å følge en prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 5, ovenfor, under dannelse av 1,09 g (89 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,96 (9H, triplett, J = 7,7 Hz);
1,22-1,29 (1H, multiplett);
1.41- 1,47 (2H, multiplett);
4,26-4,29 (1H, multiplett);
4.42- 4,45 (1H, multiplett);
4,53-4,60 (1H, multiplett);
5,39 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
2950, 1715, 1260, 840.
Massespektrum (m/e):
676 (M<+>), 661, 619, 532, 475, 400.
[a]D2<5> +80,2° (c = 0,59, aceton).
Eksempel 7
( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2, 6, 7, 8. 8a- heksahydro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8- ( 2. 2- dimetyl- 4- pentenovloksy) - 2- metyl-l- naf tyl1etyl>tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2-on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 466 mg (3,6 mmol) 2,2-dimetyl-4-pentensyre, under dannelse av 231 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,41 (6H, singlett);
2,26 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
4,25-4,33 (1H, multiplett);
4,38-4,47 (1H, multiplett);
5,00-5,10 (2H, multiplett);
5,34 (1H, bred singlett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,60-5,76 (1H, multiplett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsj onsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
Massespektrum (m/e):
645 (M<+->15), 603, 535, 517, 475.
[a]D2<5> +87,2° (c = 0,36, aceton).
Eksempel 8
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8-( 2- al1yl- 4- pentenoyloksy)- 2- metyl- 1-naf tylletyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (2,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 560 mg (4,0 mmol) 2-allyl-4-pentensyre, under dannelse av 1,02 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,26-4,31 (1H, multiplett);
4,40-4,46 (1H, multiplett);
4,52-4,62 (1H, multiplett);
4,98-5,11 (4H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,63-5,80 (2H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u æaks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
672 (M<+>), 615, 532, 475.
[a]D<25> +85,2° (c = 0,42, aceton).
Eksempel 9
( 4R, 6R)- 6- f2-["( lS, 2S. 6S, 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8-( 2- butvlheksanoyloksy)- 2- metyl- l-naftyll etyl} tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2, 6, 7, 8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 627 mg (3,6 mmol) 2-butyl-heksansyre, under dannelse av 797 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,25-4,26 (1H, multiplett);
4,39-4,48 (1H, multiplett);
4,52-4,63 (1H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u oaks <c>m"<1>:
2950, 1850, 1720, 1460, 1250.
Massespektrum (m/e):
689 (M<+->15), 647, 549, 532.
[a]D2<5> +64,8° (c = 0,27, aceton).
Eksempel 10
( 4R, 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimety1si1vloksy- 8- heksanoyloksy- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl>-tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som
beskrevet i eksempel B ovenfor] og 423 mg (3,6 mmol) heksan-syre, under dannelse av 364 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,25-4,32 (1H, multiplett);
4,39-4,46 (1H, multiplett);
4,55-4,65 (1H, multiplett);
5,38 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
Massespektrum (m/e):
591 (M<+->57), 532, 517, 475.
[a]D2<5> +76,5° (c = 0,46, aceton).
Eksempel 11
( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8- isovaleryloksv- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl>-tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (2,0 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 361 mg (3,0 mmol) isovalerylklorid, under dannelse av 1,14 g av tittelforbindelsen.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,94 (6H, dublett, J = 6,4 Hz);
4,27-4,29 (1H, multiplett);
4,40-4,50 (1H, multiplett);
4,55-4,65 (1H, multiplett);
5,39 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u æaks cm"<1>:
2875, 1725, 1225, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
634 (M<+>), 577, 532, 475.
[a]D<25> +100,0° (c = 0,43, aceton).
Eksempel 12
( 4R, 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)- 1, 2. 6. 7. 8 , 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- pivaloyloksy- 2- metvl- l- naf tyl] etyl} - tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (2,0 mmol)
(4R, 6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 486 mg (4,0 mmol) pivaloyl-klorid, under dannelse av 594 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,17 (9H, singlett);
4,27-4,31 (1H, multiplett);
4,40-4,44 (1H, multiplett);
4,56-4,63 (1H, multiplett);
5,32 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
2950, 1720, 1255, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
634 (M<+>), 577, 532, 475, 343.
[a]D<25> + 89, 1° (c = 0,45, aceton).
Eksempel 13
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksy- 8-( 2. 2- dimetylvaleryloksy)- 2- metyl- l-naftyl1 etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,0 g (3,6 mmol)
(4R, 6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-1-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 2,16 g (14,5 mmol) 2,2-dimetylpentanoylklorid, under dannelse av 1,31 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,13 (6H, singlett);
4,25-4,32 (1H, multiplett);
4,36-4,46 (1H, multiplett);
4,52-4,64 (1H, multiplett);
5,32 (1H, bred singlett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjons spektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
662, 647, 605, 532, 475.
[a]D2<5> + 93 , 6° (c = 0,78, aceton).
Eksempel 14
( 4R, 6R)- 6- f 2- r( IS, 2S, 6S. 8S. 8aR1- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- t-butyldimetvlsilyloksy- 8 - ( 2 - all yl - 2 - metyl - 4- pentenoyloksv) - 2 - metyl- 1- naf tyll etyl") tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,0 g (3,6 mmol)
(4R, 6R.)-6-{2-[ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l, 2, 6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-buty ldimetyl silyloksy- 8 -hydroksy- 2 -metyl -1 -naf ty 1 ] etyl} tetr ahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 1,26 g (7,3 mmol) 2-allyl-2-metyl-4-pentenoylklorid, under dannelse av 2,13 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, singlett);
4,28-4,31 (1H, multiplett);
4,41-4,45 (1H, multiplett);
4,56-4,60 (1H, multiplett);
5,04-5,08 (4H, multiplett);
5,38 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,62-5,72 (2H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u naks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
Massespektrum (m/e):
686 (M<+>), 629, 532, 475.
[a]D<25> +105,0° (c = 0,43, aceton).
Eksempel 15
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8-( 2- metvl- 2- propylvalervloksv) ^- metvl-l- naftynetvl^ etrahydro^- t- butyldimetvlsilvloksy^ H- pyran^-on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,0 g (3,6 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 1,92 g (10,9 mmol) 2-metyl-2-propylvalerylklorid, under dannelse av 1,05 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, singlett);
4,26-4,32 (1H, multiplett);
4,38-4,45 (1H, multiplett);
4,53-4,60 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u nak6. era"1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
Massespektrum (m/e):
690 (M<+>), 675, 633, 549, 532.
[a]D2<5> +97, 5° (c = 0,52, aceton).
Eksempel 16
( 4R. 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8-( 2. 2- dietylvaleryloksy)- 2- metyl- l-naf tyll etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,0 g (3,6 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 1,29 g (7,3 mmol) 2,2-dietylvalerylklorid, under dannelse av 188 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,20-4,25 (1H, multiplett);
4,33-4,37 (1H, multiplett);
4,46-4,53 (1H, multiplett);
5,32 (1H, bred singlett);
5,39 (1H, bred singlett);
5,79 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,8 Hz);
5,92 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080.
Massespektrum (m/e):
690 (M<+>), 675, 633, 568, 532.
[a]D<25> +95, 7° (c = 0,49, aceton).
Eksempel 17
( 4R, 6R)- 6- f2- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8-( 2- isopropyl- 3- metylbutvryloksy)-2-metyl- 1 - naf tyll etyl") tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, med ved anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 888 mg (5,5 mmol) 2-isopropanol-3-metylbutyrylklorid, under anvendelse av 198 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,26-4,32 (1H, multiplett);
4,45-4,60 (2H, multiplett);
5,45 (2H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,0 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
Massespektrum (m/e):
676 (M<+>), 661, 619, 568, 532.
[a]D<25> + 95,° (c = 0,36, aceton).
Eksempel 18
( 4R. 6RT- 6- f2- r( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2. 6, 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksv- 8-( 2. 2- dietyl- 4- pentenoyloksv)- 2- metyl-1- naftyll etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2-on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,0 g (3,6 mmol)
(4R, 6R.)-6-{2-[ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 3,17 g (18,1 mmol) 2,2-dietyl-4-pentenoylklorid, under dannelse av 1,95 g av tittelforbindelsen .
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,22-4,33 (1H, multiplett);
4,38-4,47 (1H, multiplett);
4,52-4,62 (1H, multiplett);
5,00-5,14 (2H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,54-5,72 (1H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
- 5,99 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u æaks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
688 (M<+>), 631, 623, 568, 532.
[a]D2<5> +79,3° (c = 0,29, aceton).
Eksempel 19
( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8-( 2- allyl- 2- etyl- 4- pentenoyloksy)- 2-metvl- l- naf tyl1etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,65 g (3,0 mmol)
(4R, 6R)-6-{2-[ (IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 2,80 g (15,0 mmol) 2-allyl-2-etyl-4-pentenoylklorid, under dannelse av 1,63 g av tittelforbindelsen .
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,81 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
4,17-4,29 (1H, multiplett);
4,41-4,45 (1H, multiplett);
4,54-4,60 (1H, multiplett);
5,04-5,12 (4H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,60-5,69 (2H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1255, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
700 (M<+>), 643, 532, 475, 400.
[a]D2<5> +89,3° (c = 0,56, aceton).
Eksempel 20
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksy- 8- r( 2. 2- diallyl- 4- pentenoyloksy)-2-metyl- 1- naftyll etyl} tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (2,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7, 8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 584 mg (2,9 mmol) 2,2-diallyl-4-pentenoylklorid, under dannelse av 585 mg av tittelforbindelsen .
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
2,29 (3H, dublett, J = 7,2 Hz); -2,38 (3H, dublett, J = 7,2 Hz);
4,28-4,30 (1H, multiplett);
4,41-4,45 (1H, multiplett);
4,54-4,61 (1H, multiplett);
5,03-5,16 (6H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,53-5,80 (3H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u makB <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
Massespektrum (m/e):
712 (M<+>), 655, 532, 475, 343. Eksempel 21 ( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS. 2S, 6S, 8S. 8aR)- l, 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8-( 2- etvl- 2- metylvaleryloksv)-2-metyl-1-naf tyl] etyl"} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pvran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 1,18 g (7,3 mmol) 2-etyl-2-metylvalerylklorid, under dannelse av 956 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,44 (1H, multiplett);
4,54-4,58 (1H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
676 (M<+>), 619, 591, 532, 475.
[a]D<25> +93,2° (c = 0,22, aceton).
Ved anvendelse av stereospesifikke utgangsmaterialer, dvs. (2S)- eller (2R)-2-etyl-2-metylvalerylklorid, kan de tilsvarende stereoisomerer av tittelforbindelsen fremstilles, f.eks. som vist i eksempel 22. Hver av de to stereoisomerer erholdt på denne måte, kan deretter anvendes som en utgangsforbindelse i eksempel 43.
Eksempel 22
( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l. 2. 6. 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- T( 2S)- 2- etyl- 2- metylvaleryloksyl- 2-metyl- 1- naftyll etyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
121 ul (1^66 mmol) tionylklorid ble tilsatt til 60 mg (0,42 mmol) (-)-(2S)-2-etyl-2-metylpentansyre [fremstilt som
beskrevet i fremstilling 16], og den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble blandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Alt av (-)-(2S)-2-etyl-2-metylvalerylklorid erholdt på denne måte, ble tilsatt direkte og uten rensing, til en løsning av 458 mg (0,83 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S, 8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor],
203 mg (1,66 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, en katalytisk mengde (20 mg) 4-dimetylaminopyridin og 232 ul trietylamin i 2,5 ml toluen, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ble deretter blandet med 10 ml 10% vekt/volum vandig løsning av hydrogenklorid. Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 20 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble deretter vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, hvoretter den vaskede løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende, blekgule, oljeaktige residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 88 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen som en skumlignende substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,44 (1H, multiplett);
4,54-4,58 (1H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u Baks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
676 (N<T>).
[a]D2<5> +85,2° (c = 0,46, aceton).
Eksempel 23
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilvloksv- 8-( 2. 2- dimetvlheksanovloksv)- 2- metyl- l-naftyll etyl>tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (2,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] og 1,63 g (10,0 mmol) 2,2-dimetylheksanoylklorid, under dannelse av 1,22 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,20 (6H, singlett);
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,44 (1H, multiplett);
4,55-4,61 (1H, multiplett);
5,34 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,6 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,6 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
Massespektrum (m/e):
676 (M<+>), 619, 532, 475, 343.
[a]D2<5> +86,9° (c = 0,58, aceton).
Hvert av de etterfølgende eksempler 24 til 46 beskriver fremstillingen av forbindelser av følgende formel:
dvs. forbindelser av formel (I) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (III) og R<6> betegner et hydrogenatom. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z. Eksempel 24 ( 4R. 6R4- 6- f2-[( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- hvdroksy- 8 - ( 2 - etyl - 2 - metvlbutyry loksy) - 2 - metyl - 1 - naf ty 11 etyl") - tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En løsning av 600 mg (0,9 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS, 2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-2-metyl-l-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 5 ovenfor] i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en blanding av 12,7 ml av en 1 M tetra-hydrofuranløsning av tetrabutylammoniumfluorid og 1,27 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble tetrahydrofuranet fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble deretter fortynnet med 50 ml etylacetat, og den fortynnede løsning ble vasket to ganger med 50 ml hver gang med vann, tre ganger, hver gang med 30 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og én gang med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den rekkefølge. Det organiske lag ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fjernet fra blandingen ved filtrering, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 387 mg (98% utbytte) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale. Denne forbindelse ble omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse prismer som smelter ved mellom 152 og 154°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C25H3806: C 69,10% H 8,81%
Funnet: C 68,83% H 8,70%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,81 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,90 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
1,06 (3H, singlett);
4,33-4,33 (2H, multiplett);
4,54-4,65 (1H, multiplett);
5,04 (1H, bred singlett);
5,37 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3450, 2950, 1720, 1150.
Massespektrum (m/e):
434 (M<+>), 416, 304, 286.
[a]D2<5> +175,4° (c = 0,54, aceton).
Eksempel 25
( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- ( 2 - etylbutyryloksy) - 2 - metyl - 1 - naf tyl 1 etyl > tetrahydro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (1,6 mol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-( 2-etylbutyryloksy )-2-metyl-l-naf tyl] - etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt -som beskrevet i eksempel 2 ovenfor], under-dannelse av 649 mg av tittelforbindelsen som smelter ved 158°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C24H3606: C 68,55% H 8,63%
Funnet: C 68,33% H 8,71%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,32-4,46 (2H, multiplett);
4,54-4,66 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
. 3450, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
420 (M<+>), 403, 321, 304, 286.
[a]D2<5> +184,2° (c = 0,33, aceton).
Eksempel 26
( 4R, 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6 . 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-[( S ) - 2- metylvalervloksy1- 2- metyl- 1- naftyl] etyl>-tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pvran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,38 g (2,1 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(S )-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ovenforJ~, -under dannelse av 674 mg av tittelforbindelsen som smelter ved 134°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C24H3606: C 68,55% H 8,63%
Funnet: C 68,36% H 8,77%
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,89 (3H, triplett, J = 7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 1,11 (3H, dublett, J = 7,3 Hz); 2,32 (1H, bred singlett, ombyttbar med D20); 2,73 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 5,1 Hz); 4,33-4,43 (2H, multiplett); 4,57-4,64 (1H, multiplett); 5,41 (1H, singlett); - 5,57 (1H, singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,5 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,5 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3501, 3453, 2964, 1724, 1699, 1182, 1044, 861.
Massespektrum (m/e):
420 (M<+>), 403, 304.
[a]D2<5> +189, 5° (c = 0,65, aceton).
Eksempel 27
( 4R. 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- ( 2- propylvalervloksy) - 2- metyl- l- naftyll etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,13 g (1,7 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-propy1valeryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 4 ovenfor], under dannelse av 668 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 165 og 166°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H40O6: C 69,61% H 8,99%
Funnet: C 69,67% H 8,95%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,33-4,45 (2H, multiplett); - 4,54-4,65 (1H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3450, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
448 (M<+>), 430, 304, 286.
[a]D2<5> +176,1° (c = 0,36, aceton).
Eksempel 28
( 4R. 6R)- 6-{ 2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-( 3, 3- dimetylbutyryloksy)- 2- metyl- l- naftyll etyl)-tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,45 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-( 3,3-dimetylbutyryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ovenfor], under dannelse av 640 mg av tittelforbindelsen som smelter ved 155°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C24H3606: C 68,55% H 8,63%
Funnet: C 68,32% H 8,81%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,80 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1,02 (9H, singlett);
2,05 (1H, multiplett, ombyttbar med D20);
2,20 (2H, singlett);
4,32-4,48 (2H, multiplett);
4,56-4,67 (1H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,88 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>: 3400, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
420 (M<+>), 402, 384, 346, 321.
[a]D2<5> +189, 1° (c = 0,33, aceton).
Eksempel 29
( 4R, 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2, 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8-( 2, 2- dietylbutyryloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl}-tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,52 g (3,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 6 ovenfor], under dannelse av 1,05 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 146 og
148°C under spaltning.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H40O6: C 69,61% H 8,99%
Funnet: C 69,53% H 9,10%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,76 (9H, triplett, J = 7,5 Hz);
0,91 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
4,35-4,41 (2H, multiplett);
4,56-4,64 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1: 3428, 2967, 1717, 1255, 1142, 1041.
Massespektrum (m/e):
448 (M<+>), 430, 304, 286.
[cc]D25 +167,8° (c = 0,32, aceton).
Eksempel 30
( 4R, 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S, 6S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2. 2- dimetyl- 4- pentenovloksy)- 2- metyl- l- naftvil-etyl"} tet r ahydro- 4 - hydroksy- 2H - pyr an- 2 - on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 227 mg (0,3 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-dimetyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-
1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 7 ovenfor], under dannelse av 127 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 141 og 142°C.
Elementæranalyse: Beregnet for C25H3606: C 69,42% H 8,39% Funnet: C 69,15% H 8,43%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,90 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
1,14 (6H, singlett);
2,25 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
4,33-4,45 (2H, multiplett);
4,55-4,66 (1H, multiplett);
5,01-5,10 (2H, multiplett);
5,37 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,61-5,76 (1H, multiplett);
5,79 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absor<p>sjonsspektrum (CHC13) t> maks cm"<1>: 3450, 2950, 1720, 1250.
Massespektrum (m/e):
432 (M<+>), 415, 345, 304, 286.
[a]D2<5> +188,0° (c = 0,44, aceton).
Eksempel 31
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-( 2- allyl- 4- pentenoyloksy)- 2- metyl- l- naftyl1etyl>-tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 966 mg (1,4 mmol)
(4R, 6R)'-6-{2-[ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-allyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 8 ovenfor], under dannelse av 555 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 159 og 160°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H3606 • 1/2H20: C 68,85% H 8,22%
Funnet: C 68,85% H 8,10%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm?
0,84 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,08-4,25 (2H, multiplett);
4,41-4,52 (1H, multiplett);
4,76 (1H, dublett, J = 5,9 Hz, ombyttbar med D20);
4,99-5,07 (4H, multiplett);
5,17 (1H, dublett, J = 2,9 Hz, ombyttbar med D20);
5,26 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,61-5,78 (2H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3400, 2950, 1720, 1240.
Massespektrum (m/e):
444 (M<+>), 427, 304, 161.
[a]D<25> +179,0° (c = 0,54 aceton).
Eksempel 32
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2- butvlheksanoyloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl)-tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 785 mg (1,1 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-butylheksanoyloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 9 ovenforJV~under dannelse av 520 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 143 og 145°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C28H4406: C 70,56% H 9,30%
Funnet: C 70,27% H 9,36%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,34-4,45 (2H, multiplett);
4,55-4,65 (1H, multiplett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,59 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v makE cm"<1>:
3450, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
476 (M<+>), 459, 356, 321.
[a]D2<5> +157,8° (c = 0,32, aceton).
Eksempel 33
( 4R. 6R)- 6- f2- r( 1S. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroks" y- 8- heksanovloksy- 2- metyl- 1- naf tyll etyl) tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 338 mg (0,5 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-heksanoyloksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 10 ovenfor], under dannelse av 195 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 138 og 139°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C24H3606: C 68,55% H 8,63%
Funnet: C 68,34% H 8,67%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,35-4,46 (2H, multiplett);
4,58-4,68 (1H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u oaks cm'<1>:
- 3450, 2950, 1720, 1250.
Massespektrum (m/e):
420 (M<+>), 403, 321, 304.
[a]D<25> +189, 6° (c = 0,25, aceton).
Eksempel 34
( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- isovaleryloksy- 2- metyl- 1- naftyl1etyl) tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,1 g (1,7 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-isovaleryloksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 11 ovenfor], under dannelse av 488 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 153 og 155°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C23H3406 • 1/2H20: C 67,96% H 8,43%
Funnet: C 67,91% H 8,30%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,84 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
0,88 (6H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,04-4,10 (1H, multiplett);
4,10-4,16 (1H, multiplett);
4,43-4,50 (1H, multiplett);
4,77 (1H, dublett, J = 6,3 Hz, ombyttbar med D20);
5,16 (1H, dublett, J = 2,9 Hz, ombyttbar med D20);
5,23 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) i> maks cm"<1>:
3350, 2880, 1725, 1250.
Massespektrum (m/e):
406 (M<+>), 322, 304.
[a]D2<5> +184,0° (c = 0,45, aceton).
Eksempel 35
( 4R. 6R )- 6- f2- l"( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR )- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- pivalovloksy- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl> tetrahydro- 4-hydroksv- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet-± eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 571 mg (0,9 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-pivaloyloksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 12 ovenfor], under dannelse av 345 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 132 og 133°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C23H3406: C 67,96% H 8,43%
Funnet: C 67,87% H 8,53%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,85 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
1,10 (9H, singlett);
4,08-4,15 (2H, multiplett);
4,46-4,50 (1H, multiplett);
4,78 (1H, dublett, J = 6,3 Hz, ombyttbar med D20);
5,17 (1H, bred singlett);
5,17 (1H, dublett, J = 3,3 Hz, ombyttbar med D20);
5,51 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,8 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks <c>m"<1>:
3450, 2950, 1720, 1160.
Massespektrum (m/e):
406 (M<+>), 321, 304, 286.
[a]D2<5> +179,0° (c = 0,48, aceton).
Eksempel 3 6
( 4R. 6R)- 6- f 2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR1- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-( 2. 2- dimety1valervloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl}-tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,29 g (1,9 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7, 8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-dimetylvalervloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 13 ovenfor], under dannelse av 817 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 143 og 144°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C25H3806: C 69,10% H 8,81%
Funnet: C 68,86% H 8,91%
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,13 (6H, singlett);
4,32-4,43 (2H, multiplett);
4,54-4,66 (1H, multiplett);
5,35 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3450, 2950, 1720, 1160.
Massespektrum (m/e):
434 (M<+>), 321, 304, 286.
[a]D2<5> +170, 5° (c = 0,55, aceton.
Eksempel 37
( 4R. 6R)- 6- f 2- r( IS, 2S. 6S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2- allyl- 2- metyl- 4- pentenoyloksy)- 2- metyl- l-naf tv L- 1 etyl ) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on - -
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 2,07 g (3,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-allyl-2-metyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 14 ovenfor],
under dannelse av 1,29 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 115 og 116°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C27H3806: C 70,72% H 8,35%
Funnet: C 70,48% H 8,46%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,84 (3H, dublett, J = 6,9 Hz);
1,01 (3H, singlett);
4,09-4,11 (1H, multiplett);
4,15-4,18 (1H, multiplett);
4,45-4,50 (1H, multiplett);
4,79 (1H, dublett, J = 6,0 Hz, ombyttbar med D20);
5,04-5,08 (4H, multiplett);
5,19 (1H, dublett, J = 3,2 Hz; ombyttbar med D20);
5,25 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,59-5,70 (2H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,5 & 5,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) i> maks cm"<1>:
3450, 2950, 1720, 1250.
Massespektrum (m/e):
458 (M<+>), 422, 304, 286.
[a]D2<5> +182,0° (c = 0,66, aceton):
Eksempel 38 ( 4R. 6R)- 6-{ 2 - r( IS, 2S, 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8-( 2- metvl- 2- propylvaleryloksv)- 2- metyl- l- naftyll - etyl) tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 956 mg (1,4 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-metyl-2-propylvaleryloksy)-2-metyl-l-naf tyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 15 ovenfor], under dannelse av 550 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom
109 og 111°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C27H4206 • H20: C 67,61% H 8,83%
Funnet: C 67,65% H 8,79%
K j ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,34-4,40 (2H, multiplett);
4,57-4,63 (1H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks <c>m"<1>:
3450, 2950, 1720, 1150.
Massespektrum (m/e):
462 (M<+>), 444, 321, 304.
[a]D2<5> +142,2° (c = 0,59, aceton).
Eksempel 39
( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6-hvdroksy- 8-( 2, 2- dietylvalervloksy)- 2- metyl- l- naftyl1etyl)-tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 184 mg (0,3 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-dietylvaleryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 16 ovenfor], under dannelse av 97 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 130 og 131°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C27H4206 • CH3COOC2H5: C 67,60% H 9,15%
Funnet: C 67,32% H 9,10%
K j ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,76 (3H, triplett, J = 7,6 Hz);
2,74 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 5,1 Hz);
4,35-4,42 (2H, multiplett);
4,56-4,63 (1H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1:
3350, 2950, 1720, 1700. ~ —
Massespektrum (m/e):
462 (M<+>), 444, 321, 304.
[a]D2<5> +140,4° (c = 0,52, aceton).
Eksempel 40
( 4R. 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8-( 2- isopropyl- 3- metylbutyryloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 - etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 190 mg (0,3 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-isopropyl-3-metylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 17 ovenfor], under dannelse av 100 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 210 og 211°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H4006: C 69,61% H 8,99%
Funnet: C 69,35% H 9,04%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,32-2,44 (2H, multiplett);
2,56-2,66 (2H, multiplett);
2,75 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 5,1 Hz);
4,34-4,40 (1H, multiplett);
4,43-4,50 (1H, multiplett);
4,56-4,64 (1H, multiplett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 6,0 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks <c>m"<1>:
3450, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
448 (N<T>), 418, 321, 304.
[a]D2<5> +172, 6° (c = 0,35, aceton).
Eksempel 41
( 4R, 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1, 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-( 2, 2- dietyl- 4- pentenoyloksy)- 2- metyl- l- naftylletyl} tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,95 g (2,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- (2, 2-dietyl-4-pentenoyloksy) -2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 18 ovenfor], under dannelse av 1,04 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 107 og 108°C.
Elementær analy se:
Beregnet for C27H4006 • CH2C12: C 61,64% H 7,76%
Funnet: C 61,63% H 7,95%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,90 (3H, dublett, J = 7,1 Hz);
2,30 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
2,75 (1H, dublett av dubletter, J = 17,6 & 5,1 Hz);
4,35-4,45 (2H, multiplett);
4,55-4,64 (1H, multiplett);
5,03-5,12 (2H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,57-5,69 (1H, multiplett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1:
3340, 2970, 1720, 1690.
Massespektrum (m/e):
460 (M<+>), 442, 321, 304.
[a]D<25> +136,7° (c = 0,21, aceton).
Eksempel 42
( 4R. 6R)- 6-{ 2 - f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR1- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8-(2-allyl-2-etyl-4- pentenovloksv)- 2- metyl- 1- naftyl1 - etvl) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av l,63~g~(2,3 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-allyl-2-etyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 19 ovenfor], under dannelse av 1,10 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 99 og 100<6>C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C28H40O6 • 1/2H20: C 69,82% H 8,58%
Funnet: C 69,33% H 8,62%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,75 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,84 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,09-4,10 (1H, multiplett);
4,14-4,17 (1H, multiplett);
4,44-4,48 (1H, multiplett);
4,81 (1H, dublett, J = 6,2 Hz, ombyttbar med D20);
5,06-5,10 (4H, multiplett);
5,19 (1H, dublett, J = 3,1 Hz, ombyttbar med D20);
5,29 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,56-5,66 (2H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,8 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1:
3350, 2950, 1710, 1255, 1040.
Massespektrum (m/e):
472 (M<+>), 321, 304, 286.
[a]D2<5> +176,0° (c = 0,45, aceton).
Eksempel 43
( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2, 2- diallyl- 4- pentenoyloksy)- 2- metyl- l- naftyll - etyl} tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 267 mg (0,4 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-diallyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naf tyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-
on [fremstilt som beskrevet i eksempel 20 ovenfor], under dannelse av 180 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 118 og 119°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C29H40O6: C 71,87% H 8,32% Funnet: C 71,84% H 8,29%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm: 0,84 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
2,21 (6H, dublett, J = 7,3 Hz);
4,08-4,12 (1H, multiplett);
4,16-4,19 (1H, multiplett);
4,45-4,49 (1H, multiplett);
4,80 (1H, dublett, J = 6,3 Hz, ombyttbar med D20);
5,06-5,10 (6H, multiplett);
5,20 (1H, dublett, J = 3,3 Hz, ombyttbar med D20);
5,30 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,59-5,71 (3H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,8 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u oaks cm"<1>: 3450, 2950, 1720, 1220.
Massespektrum (m/e):
484 (M<+>), 438, 304, 286.
[a]D2<5> +204,0° (c = 0,54, aceton).
Eksempel 44
( 4R, 6R )- 6-{ 2-["( lS, 2S, 6S, 8S. 8aR )- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8-( 2- etyl- 2- metylvaleryloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl>-tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 899 mg (2,0 mmol)
(4R, 6R)"-6-{2- [ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-etyl-2-metylvaleryloksy)-2-metyl-l-naf tyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 21 ovenfor], under dannelse av 279 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 126
og 128°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H40O6: C 69,61% H 8,99%
Funnet: C 69,33% H 9,22%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, singlett);
4,37-4,39 (2H, multiplett);
4,57-4,63 (1H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
3400, 2950, 1720, 1150.
Massespektrum (m/e):
448 (M<+>), 304, 286, 268.
[a]D2<5> +171,2° (c = 0,43, aceton).
Prosedyren ifølge eksempel 44 ovenfor kan følges under anvendelse av en av stereoisomerene fremstilt i eksempel 21 ovenfor, som utgangsmateriale for fremstilling av den tilsvarende stereoisomer av forbindelsen ifølge eksempel 44, f.eks. som vist i eksempel 45.
Eksempel 45
( 4R. 6R)- 6-{ 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2, 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- 1" ( 2S)- 2- etyl- 2- metvlvaleryloksy1- 2- metyl- l- naftyll - etyl) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pvran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 80 mg (0,12 mmol)
(4R, 6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2S)-2-etyl-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 22 ovenfor], under dannelse av 50 mg av tittelforbindelsen ~som smelter ved 127°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, singlett);
4,37-4,39 (2H, multiplett);
4,57-4,63 (1H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 5,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3400, 2950, 1720, 1150.
Massespektrum (m/e):
. 448 (M<+>).
[a]D<25> +167,0° (c = 0,31, aceton).
Eksempel 46
( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 6S, 8S, 8aR)- l, 2, 6. 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2, 2- dimetylheksanoyloksv)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl)-tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,16 g (1,72 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-dimetylheksanoyloksy)-2-metyl-l-naf tyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor], under dannelse av 660 mg av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse: -
Beregnet for C26H40O6 • 1/4H20: C 68,91% H 9,01%
Funnet: C 69,05% H 8,96%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,84 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
0,85 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,06 (6H, singlett);
4,08-4,15 (2H, multiplett);
4,45-4,49 (1H, multiplett);
4,79 (1H, dublett, J = 6,0 Hz);
5,18 (1H, dublett, J = 3,6 Hz);
5,20 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,0 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) i) maks <c>m"<1>:
3450, 2950, 1720, 1160.
Massespektrum (m/e):
448 (M<+>), 304, 286, 268.
[a]D2<5> +171,0° (c = 0,41, aceton).
Hvert av de etterfølgende eksempler 47 til 69 beskriver fremstilling av forbindelser av følgende formel:
dvs. forbindelser av formel (I) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II), R5 betegner et natriumatom, og R<6> betegner et hydrogenatom. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z.
Eksempel 47
Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- 1" ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6- hydroksy- 2- metyl- 8-( 3. 3- dimetylbutyryloksy)- 1, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
0,5 ml vann ble tilsatt til en løsning av 32 mg (0,076 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(3,3-dimetylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 28 ovenfor] i 1 ml dioksan, hvoretter 0,8 ml (0,08 mmol) av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen lyofilisert under dannelse av 35 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 48 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6- hvdroksv- 2- metyl- 8-( 2- etvlbutvryloksy)- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- l-naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 31 mg (0,074 mmol)
(4R, 6R,)-6-{2- [ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 25 ovenfor], under dannelse av 36 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Eksempel 49
Natrium-( 3R, 5R)- 3, 5- dihvdroksy- 7- f( IS, 2S. 6S, 8S. 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-\( S)- 2- metylvaleryloksyl - 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- l- naftyllheptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 537 mg (1,28 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8 - [ ( S ) - 2-metylvaleryloksy]-2-metyl-1-nafty1]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 26 ovenfor], under dannelse av 587 mg- av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 50 Natrium- ( 3R. 5R) - 3. 5- dihydroksv- 7- [" ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 6- hvdroksy- 2- metvl- 8-( 2- propylvaleryloksy)- 1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahydro-1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 23 mg (0,051 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-propylvaleryloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}tet r ahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 27 ovenfor], under dannelse av 25 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 51 Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- r( IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6- hydroksv- 2- metyl- 8-( 2- etyl- 2- metvlbutyryloksy)- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, med ved anvendelse av 22 mg (0,051 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-2-metyl-l-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 24 ovenfor], under dannelse av 25 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Eksempel 52
Natrium-( 3R, 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- 1" ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2, 2- dietvlbutyryloksy)- 1. 2, 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 1- nafty11heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 215 mg (0,48 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 29 ovenfor], under dannelse av 234 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 53 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7-\( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2. 2- dimetyl- 4- pentenoyloksy)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a-heksahvdro- 1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 23 mg (0,053 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-
hydroksy-8-(2,2-dimetyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 30 ovenfor], under dannelse av 26 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Eksempel 54 Natrium- ( 3R. 5R) - 3. 5- dihydroksy- 7- 1" ( IS. 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8- r2- allyl- 4- pentenoyloksy1- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 27 mg (0,061 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-ally1-4-pentenoyloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 31 ovenfor], under dannelse av 29 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 55 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- T ( IS. 2S, 6S, 8S~, 8aR) - 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2- butvlheksanoyloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro-1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 22 mg (0,046 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-butylheksanoyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetra-
hydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 32 ovenfor], under dannelse av 24 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Eksempel 56
Natrium- ( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- [ ( IS. 2S. 6S. 8S-, 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8- heksanoyloksy- l, 2, 6, 7. 8, 8a- heksahydro- l-naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 21 mg (0,050 mmol) ( 4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-heksanoyloksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 33 ovenfor], under dannelse av 23 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 57 Natrium-( 3R, 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7-[( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-6-hydroksy- 2-metyl- 8- isovaleryloksy-1 , 2, 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- l-naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 26 mg (0,064 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-i sovaleryloksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 34 ovenfor], under dannelse av 29 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 58 Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- I" ( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 6- hydroksy- 2- metvl- 8- pivalovloksv- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyll - heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 24 mg (0,060 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-pivaloyloksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 35 ovenfor], under dannelse av 29 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 59 Natrium-( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- I" ( IS. 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6- hydroksy- 2- metyl- 8-( 2, 2- dimetylvaleryloksy)- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 27 mg (0,062 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2,2-dimetylvaleryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 36 ovenfor], under dannelse av 29 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 60 Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- r( IS, 2S. 6S. 8S, 8aR) - 6- hvdroksv- 2- metyl- 8-( 2- allyl- 2- metvl- 4- pentenoyloksy)- l. 2, 6. 7. 8. 8a-heksahvdro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 27 mg (0,059 mmol) ( 4R, 6R)'-6-{2- [ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-allyl-2-metyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 37 ovenfor], under dannelse av 30 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 61 Natrium- ( 3R. 5R) - 3. 5- dihvdroksv- 7- 1" ( IS, 2S, 6S. 8S. 8aR) - 6- hvdroksy- 2- metvl- 8-( 2- metyl- 2- propylvaleryloksy)- 1. 2. 6, 7, 8, 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 22 mg (0,048 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-metyl-2-propylvaleryloksy)-2-metyl-l-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 38 ovenfor], under dannelse av 24 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 62 Natrium-( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- T( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6- hydroksy- 2- metyl- 8-( 2. 2- dietylvaleryloksy) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1rnaftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 19 mg (0,041 mmol) (4R,6RJ-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2,2-dietylvaleryloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 39 ovenfor], under dannelse av 21 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 63 Natrium- ( 3R. 5R) - 3, 5- dihvdroksv- 7- 1" ( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR) - 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2- isopropyl- 3- metylbutyrvloksy)- l, 2. 6. 7. 8, 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 17 mg (0,038 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-isopropyl-3-metylbutyryloksy)-2-metyl-1-nafty1]-etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 40 ovenfor], under dannelse av 19 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 64 Natrium-( 3R, 5R)- 3, 5- dihvdroksv- 7- I"( 1S, 2S, 6S. 8S, 8aR)- 6- hydroksv- 2- metyl- 8-( 2, 2- dietvl- 4- pentenovloksv)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 12 mg (0,026 mmol) (4R, 6R)"-6-{2- [ (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)-l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-( 2, 2-dietyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naftyl] - etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 41 ovenfor], under dannelse av 13 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 65 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7-[( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)- 6- hydroksy- 2- metyl- 8-( 2- allyl- 2- etyl- 4- pentenovloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 24 mg (0,051 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6, 7, 8,8a-heksahydro-6-hy dr oksy- 8-(2-allyl-2 - etyl - 4 - pent enoy loksy )-2-metyl-l-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 42 ovenfor], under dannelse av 25 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 66 Natrium- ( 3R. 5R) - 3. 5- dihvdroksv- 7- [" ( IS. 2S, 6S. 8S, 8aR) - 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2, 2- diallvl- 4- pentenoyloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahvdro- 1- naftyl1heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 22 mg (0,045 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7, 8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2,2-diallyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-l-naftyl]-etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 43 ovenfor], under dannelse av 25 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 67 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7-\( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8-( 2- etyl- 2- metylvalervloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 18 mg (0,040 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etyl-2-metylvaleryloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 44 ovenfor], under dannelse av 20 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Prosedyren ifølge eksempel 67 ovenfor kan følges under anvendelse av en av stereoisomerene fremstilt i eksempel 44 ovenfor som utgangsmateriale, for å fremstille den tilsvarende stereoisomer av forbindelsen ifølge eksempel 67, f.eks. som vist i eksempel 68.
Eksempel 68 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f ( IS. 2S, 6S. 8S, 8aR)- 6- hvdroksv- 2- metvl- 8- T ( 2S) - 2- etvl- 2- metvlvaleryloksv1 - 1. 2. 6. 7. 8. 8a-heksahydro- 1- naf typheptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 5,8 mg (0,012 mmol) (4R, 6R)-6-{2-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8- [ ( 2S )-2-etyl-2-metylvaleryloksy] -2-metyl-l-naf tyl] - etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 45 ovenfor], under dannelse av 6,2 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 69 Natrium-( 3R. 5R)- 3 . 5- dihydroksy- 7- 1" ( IS. 2S, 6S. 8g. 8aR)- 6-hydroksy- 2- metyl- 8- T2. 2- dimetvlheksanoyloksy )- l . 2. 6, 7, 8, 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 28 mg (0,062 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8- ( 2, 2-dimetylheksanoyloksy ) -2-metyl-1 -naf tyl] etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i
eksempel 46 ovenfor], under dannelse av 32 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Hvert av de etterfølgende eksempler 70 til 74 beskriver- fremstilling av en forbindelse av følgende formel:
dvs. en forbindelse av formel (IV) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (III) og R<6> betegner et hydrogenatom. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z. Eksempel 70 ( 4R, 6R)- 6- C2- f( IS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 8- f( S)- 2-me tyl valervloksy 1 - 2- metyl- l - naf tyl 1 etyl } tetrahydro- 4- hydroksy-2H- pyran- 2- on
70- (1) ( 4R, 6R)- 6-- r2- r( lS, 2S, 8S, 8aR)- l, 2, 6, 7, 8. 8a- heksahvdro-8- f( S)- 2- metylvalervloksy1- 2- metyl- 1- nafty11etyl> tetrahydro- 4-butvldimetvlsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 12,6 g (30,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR )-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-hydroksy-2-me tyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i japansk patent-
søknad Kokai nr. Sho 59-175450] og 4,0 g (29,7 mmol) (S)-2-metylvalerylklorid, under dannelse av 12,2 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,54-4,64 (1H, multiplett);
5,32 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,75 (1H, dublett av dubletter, J = 9,2 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,2 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080.
Massespektrum (m/e):
519 (M<+>+l), 477, 435, 387.
[a]D<25> +110,6° (c = 0,34, aceton).
70-(2) ( 4R. 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro-8- f( S)- 2- metvlvaleryloksyl- 2- metyl- l- naftyl] etyl) tetrahydro- 4-hydroksv- 2H- pvran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i- eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 12,2 g (23,5 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(S)-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-buty1-dimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor], under dannelse av 5,5 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 110 og 111,5°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C24H3605: C 71,26% H 8,97%
Funnet: C 71,00% H 8,82%.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,35-4,40 (1H, multiplett);
4,56-4,66 (1H, multiplett);
5,33 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,.3 & 5,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,3 Hz).
Infrarødt spektrum (CHC13) v æaks cm"<1>:
3450, 2950, 1720, 1250, 1080.
Massespektrum (m/e):
404 (M<+>), 270, 255, 229.
[a]D2<5> +267,8° (c = 0,64, aceton).
Eksempel 71
( 4R, 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 8S, 8aR)- 1, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 8-( 2-etyl- 2- metylbutyryloksv)- 2- metyl- 1- naftyl 1 etyl} tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
71- (1) ( 4R. 6R)- 6-{ 2-\( IS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahydro-8-( 2- etyl- 2- metylbutyryloksy)- 2- metyl- l- naftyll etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (2,4 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7, 8,8a-heksahydro-8-hydroksy-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i japansk patent-søknad Kokai nr. Sho 59-175450] og 1,4 g (9,4 mmol) 2-etyl-2-metylbutyrylklorid, under dannelse av 951 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,26-4,29 (1H, multiplett); - 4,54-4,61 (1H, multiplett);
5,31 (1H, bred singlett);
5.54 (1H, bred singlett);
5.73 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,0 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) i> oaks <c>m"<1>:
2950, 1720, 1250, 1150, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
532 (M<+>), 402, 345, 327.
[a]D2<5> +163, 1° (c = 0,48, aceton).
71- (2) ( 4R, 6R)- 6- f2- f( IS, 2S. 8S, 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro-8-( 2- etyl- 2- metylbutyryloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl>tetra-hydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 951 mg (1,9 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i trinn ~(1) ovenfor], under dannelse av 581 mg åv tittelforbindelsen som smelter ved mellom 61 og 64°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,81 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,83 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,90 (3H, dublett, J = 7,1 Hz);
1,06 (3H, singlett);
4,37 (1H, bred singlett);
4,57-4,64 (1H, multiplett);
5,34 (1H, bred singlett);
5.55 (1H, bred singlett);
5.74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,0 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
. 3450, 2950, 1720, 1250, 1150, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
418 (M<+>), 400, 369, 288.
Elementæranalyse:
Beregnet for C25H3805: C 71,74% H 9,15%
Funnet: C 71,19% H 9,29%
[a]D25+238,7° (c = 0,48, aceton).
Eksempel 72
( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS, 2S. 8S, 8aR)- 1. 2, 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 8-( 2- pro-pylvaleryloksv)- 2- metyl- 1- naftyll etyl} tetrahydro- 4- hydroksy-2H- pyran- 2- on
72- (L) ( 4R, 6R)- 6- f 2- T ( IS. 2S. 8S. 8aR) - 1, 2. 6, 77 8 ,- 8a- heksahvdro-8- ( 2- propylvaleryloksy)- 2- metyl- l- naftylletylltetrahydro- 4- t-butvldimetvlsllvloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (2,4 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-hydroksy- 2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i japansk patent-søknad Kokai nr. Sho 59-175450] og 686 mg (4,8 mmol) 2-propyl-valeriansyre, under dannelse av 1,3 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,25-4,31 (1H, multiplett);
4,53-4,61 (1H, multiplett);
5,35 (1H, bred singlett);
5.55 (1H, bred singlett);
5,74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5.96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 838.
Massespektrum (m/e):
546 (M<+>), 402, 345, 327.
[a]D<25> +116,3° (c = 0,51, aceton).
72- (2) ( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS. 2S, 8S, 8aR)- l, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro-8-( 2- propylvaleryloksv)- 2- metyl- 1- naftyl1etyl} tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,20 g (2,2 mmol)
(4R, 6R)-6-{2 - [ (1S_, 2S, 8S, 8aR)-l, 2,6,7,8, 8a-heksahydro-8-(2-pro-pylvaleryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor], under dannelse av 650 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 92 og 94°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4.37 (1H, bred singlett);
4,57-4,64 (1H, multiplett);
5.38 (1H, bred singlett);
5.56 (1H, bred singlett);
5,75 (1H, dublett av dubletter, J = 9,6 & 6,0 Hz);
5.97 (1H, dublett, J = 9,6 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u maks cm"1:
3450, 2950, 1720.
Massespektrum (m/e):
432 (M<+>), 414, 368, 357.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H40O5 • 1/2H20: C 70,72% H 9,36%
Funnet: C 70,80% H 9,31%
[a]D2<5> +223,3° (c = 0,51, aceton).
Eksempel 73
( 4R. 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 8S, 8aR)- l, 2, 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 8-( 2, 2-dietvlbutyryloksy)- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl} tetrahydro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
73- (1) ( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 8S, 8aR)- l, 2, 6, 7, 8. 8a- heksahvdro-8-( 2. 2- dietylbutyryloksy)- 2- metyl- 1- nafty11etyl1tetrahydro- 4-t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,26 g (3,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i ^japansk patent-søknad Kokai nr. Sho 59-175450] og 2,22 g (13,6 mmol) 2,2-dietylbutyrylklorid, under dannelse av 800 mg av tittelforbindelsen.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,75 (9H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,56 (6H, kvartett, J = 7,5 Hz);
4,26-4,30 (1H, multiplett);
4,54-4,61 (1H, multiplett);
5,34 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,6 & 6,0 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,6 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u Baks<c>m"<1>:
. 2875, 1715, 1255, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
546 (M<+>), 489, 387, 345, 327.
[a]D<25> +185,0° (c = 0,97, aceton).
73- (2) ( 4R. 6R)- 6-{ 2- f( IS, 2S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro-8- ( 2, 2- dietvlbutvrvloksv)- 2- metyl- 1- naftvi1etvl} tetrahvdro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 830 mg (1,5 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor], under dannelse av 575 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 65 og 68°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H40O5: C 72,19% H 9,32%
Funnet: C 72,00% H 9,56%
Kjernemagnetisk resonansspektrum -
(400 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,71 (9H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,84 (3H, dublett, J = 6,9 Hz);
1,48 (6H, kvartett, J = 7,4 Hz);
4,08-4,10 (1H, multiplett);
4,42-4,48 (1H, multiplett);
5,17 (1H, dublett, J = 3,2 Hz, ombyttbar med D20);
5,23 (1H, bred singlett);
5,53 (1H, bred singlett);
5,74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,6 & 6,0 Hz);
5,95 (1H, dublett, J = 9,6 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u aaks cm"<1>:
3350, 2880, 1710, 1220.
Massespektrum (m/e):
432 (M<+>), 353, 288, 270, 210.
[a]D2<5> +252,5° (c = 0,63, aceton).
Eksempel 74
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS. 2S, 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 8-( 2, 2-dietyl- 4- pentenoyloksv)- 2- metyl- l- naf tyll etyl" ytetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
74- (1) ( 4R, 6R)- 6- f2- r( lS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro-8-( 2. 2- dietyl- 4- pentenoyloksy) - 2- metyl- l- naf tyll etyl") tetrahvdro- 4- t- butvldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 6 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,26 g (3,0 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-8-hydroksy- 2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsily1-oksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i japansk patent-søknad Kokai nr. Sho 59-175450] og 2,09 g (12,2 mmol) 2,2-dietyl-4-pentenoylklorid, under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,778 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,784 (3H, triplett, J = 7,4 Hz);
2,31 (2H, dublett, J = 7,2 Hz);
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,55-4,61 (1H, multiplett);
5,01-5,09 (2H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,59-5,69 (1H, multiplett);
5,74 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,0 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u makE cm"<1>:
2875, 1715, 1255, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
558 (M<+>), 501, 387, 345, 327.
[a]D<25> +209,0° (c = 0,41, aceton).
74- (2) ( 4R. 6R)- 6- f2- r( IS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro-8-( 2, 2- dietyl- 4- pentenoyloksv)- 2- metyl- l- naftyll etyl>tetra-hydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 28 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,15 g (2,1 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2,2-dietyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i trinn (1) ovenfor], under dannelse av 770 mg av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse:
Beregnet for C27H4005: C 72,94% H 9,07%
Funnet: C 72,54% H 9,33%
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,74 (6H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
2.23 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
4,08-4,12 (1H, multiplett);
4,43-4,49 (1H, multiplett);
5,04-5,11 (2H, multiplett);
5,18 (1H, d, J = 3,4 Hz, ombyttbar med D20);
5.24 (1H, bred singlett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,55-5,65 (1H, multiplett);
5,73 (1H, dublett av dubletter, J = 9,6 & 6,0 Hz);
5,95 (1H, dublett, J = 9,6 Hz).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHC13) u maks <c>m"-<1>:
3350, 2880, 1710, 1220.
Massespektrum (m/e):
455 (M<+>), 427, 288, 270, 210.
[a]D<25> +259,0° (c = 0,46, aceton).
Hvert av de etterfølgende eksempler 75 til 79 beskriver fremstilling av forbindelser av følgende formel:
dvs. forbindelser av formel (IV) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II), R<5> betegner et natriumatom og R6 betegner et hydrogenatom. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z. Eksempel 75 Natrium-( 3R. 5R)- 3 . 5- dihvdroksv- 7-' f ( IS, 2S, 8S. 8aR)- 2- metvl- 8-r ( S)- 2- metvivalervloksy1- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- l- naftyllheptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,01 g (2,5 mmol) (4R, 6R)"-6-{2- [ (IS, 2S, 8S, 8aR)-l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-8- [ (S )-2-mety lvalery loksy ] - 2-metyl -1 -naf ty 1 ] etyl} tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 70 ovenfor], under dannelse av 1,12 g av tittelforbindelsen som et farge-løst pulver. Eksempel 76 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f ( IS, 2S, 8S, 8aR)- 2- metvl- 8-( 2-etyl- 2- metvlbutyryloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyll - heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 210 mg (0,50 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 71 ovenfor] under dannelse av 227 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 77 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 8S. 8aR)-2-metyl-8-( 2-propylvaleryloksv)-!, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- l- naftyll heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 200 mg (0,45 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2-pro-■ pylvaleryloksy)-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 72 ovenfor], under dannelse av 223 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst pulver. Eksempel 78 Natrium-( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- T( IS, 2S, 8S, 8aR)- 2- metvl- 8-( 2, 2- dietvlbutvrvloksy)- l, 2, 6, 7. 8. 8a- heksahydro- 1- naftvil-heptanoat En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20 mg (0,047 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 73 ovenfor], under dannelse av 22 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver. Eksempel 79 Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- I" ( IS. 2S, 8S. 8aR)- 2- metvl- 8-( 2, 2- dietyl- 4- pentenoyloksy)- 1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahydro- l-naftyl1heptanoat
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 47 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 22 mg (0,048 mmol)
(4R, 6R)'-6-{2-[ (IS, 2S, 8S, 8aR)-1, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-8-( 2, 2-dietyl-4-pentenoyloksy)-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 74 ovenfor], under dannelse av 23 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.
Hvert av de etterfølgende eksempler 80 til 84 beskriver fremstilling av forbindelser av følgende formel:
dvs. forbindelser av formel (I) hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II), R<5> betegner et natriumatom og R6 betegner et hydrogenatom. Hver gruppe W som definert i de etterfølgende eksempler, er bundet til formelen vist ovenfor via bindingen merket Z. Eksempel 80 Natrium-( 3R. 5R) - 3, 5- dihvdroksv- 7-{( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR) - 6- hvdroksv- 2- metyl- 8- T( S)- 2- metylvaleryloksyl - 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1 naf tyl"} heptanoat
Metode ( 1)
Hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende 100 ml pr. kolbe av TS-C-medium med den sammensetning som er vist nedenfor, ble inokulert med en platinaslynge av et inokulum av Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108). De inokulerte kolber ble inkubert i 3 dager ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av denne periode ble 0,1 ml av en løsning av (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(S)-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 70 ovenfor] i dimetylsulfoksid, tilsatt til hver av kolbene, med det resultat at den sluttelige konsentrasjon av forbindelsen i kulturmediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av denne ytterligere dyrkningsperiode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20"-harpiks (Mitsubishi Kasei Corporation). Harpiksen ble deretter vasket med 500 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert fra kolonnen med 600 ml av en 50% volum/volum vandig løsning av aceton. Eluatene ble kombinert, og den resulterende løsning ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251" er et varemerke for et produkt fra Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatdgrafien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på det resulterende eluat ble justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, og den resulterende blanding ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble deretter oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 50 ml vann, hvoretter harpiksen ble eluert med 60 ml av en 50% volum/volum vandig løsning av aceton, under dannelse av 8 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Metode-, ( 2) -
Én platinaslynge av et inokulum av Streptomyces carbophllus SANK 62585 (FERM BP-4128) ble inokulert i en 500 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 100 ml SC-medium med den sammensetning som er vist nedenfor. Den inokulerte kolbe ble deretter inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter inkubering av det inokulerte medium i 3 dager ble en del av dette medium overført til hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende 100 ml SC-medium pr. kolbe, slik at konsentrasjonen av det inokulerte såmedium i det friske medium"var 5,0% vekt/volum. Dette friskt inokulerte medium ble deretter inkubert i ytterligere 3 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av inkuberingsperioden ble en mengde av en vandig løsning av natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-{(IS,2S,8S,8aR)-2-metyl-8-[(S)-2-metylvaleryloksy]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl}heptanoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 75 ovenfor] tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i den resulterende løsning var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere en periode på 3 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av dyrkningsperioden ble~ fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml ikke-ionisk "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert med 400 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. De erholdte fraksjoner ble kombinert, og det resulterende eluat ble konsentrert til tørr-het ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm.
pH på de kombinerte fraksjoner inneholdende den
rensede forbindelse, ble deretter justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, og den resulterende blanding ble konsentrert til tørrhet.ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml vann, hvoretter løsningen ble adsorbert på en kolonne på 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 30 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning, under dannelse av 10 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til den således erholdte forbindelse ble vist å være identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 49 ovenfor.
Eksempel 81
Natrium-( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- 1" ( IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metvl- 8-( 2- etvl- 2- metylbutyryloksy)- 1. 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
Metode 1
Én platinaslynge av et inokulum av Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105) ble inokulert i en 500 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 100 ml gjær-MY-medium med den sammensetning som er vist nedenfor. Den inokulerte kolbe ble inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter inkubering av det inokulerte såmedium i 3 dager ble såmediet oppdelt og overført til tyve 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende 100 ml gjær-MY-medium pr. kolbe slik at konsentrasjonen av såmediet i det friske gjær-MY-medium var 0. 5% vekt/volum. Kolbene ble deretter inkubert i ytterligere 2 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av inkuberingsperioden ble en mengde av en vandig løsning av natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-{ (IS, 2S, 8S,8aR)-2-metyl-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-1, 2,6,7, 8,8a-heksahydro-l-naftyl}heptanoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 76 ovenfor] tilsatt til kulturkraften slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i den resulterende løsning var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere en periode på 5 dager under de ovenfor beskrevne betingelser.
Ved slutten av dyrkningsperioden ble- fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert med 400 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning.
Det resulterende eluat ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble deretter renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på eluatet erholdt fra kromatografien, ble deretter justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter løsningen ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble deretter adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 30 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning under dannelse av 5,1 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Metode 2
Én platinaslynge av et inokulum av Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108) ble inokulert i hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende 100 ml TS-C-medium pr. kolbe, og de inokulerte kolber ble inkubert ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter 3 dagers inkubering under disse betingelser ble 0,1 ml av en løsning av (4R,6R)-6-{2-[(IS, 2S,8S, 8aR)-1,2, 6, 7, 8,8a-heksahydro-8-[(S)-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 70 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Inkuberingen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av inkuberingsperioden ble ""fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 400 ml av en 50% volum/- volum vandig acetonløsning. Det resulterende eluat ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved kromatograf! gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på det resulterende eluat ble deretter justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter løsningen ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble deretter oppløst-i 20 ml vann, og løsningen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 30 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/- volum vandig acetonløsning, under dannelse av 48 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til tittelforbindelsen erholdt på denne måte, var identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 51 ovenfor.
Metode 3
Én platinaslynge av et inokulum av Syncephalastrum nigricans SANK 42372 (FERM BP-4106) ble anvendt for å inokulere 100 ml TS-C-medium i en 500 ml Erlenmeyerkolbe. Det inokulerte medium ble deretter inkubert ved 26"C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter inkubering under disse betingelser i en periode på 3 dager ble 0,1 ml av en løsning av (4R, 6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-( 2-etyl-2-metylbut-yryloksy) - 2-metyl-1 -naf tyl ] etyl} tetrahydro-4-hydroksy- 2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 71 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentra-sjonerrav denne forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 9 dager under de ovenfor beskrevne betingelser.
Ved slutten av denne dyrkningsperiode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble deretter vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert med 600 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. De resulterende eluater ble kombinert og ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. Eluatet erholdt fra kromatografien, ble deretter nøytralisert ved blanding av eluatet, uten ytterligere rensing, med en 0,1 M vandig løsning (pH 8,0) av natriumdihydrogenfosfat og natriumhydroksid. pH på fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble deretter justert til pH 8,0, og blandingen ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppsamlet i 20 ml vann, hvoretter løsningen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble deretter vasket med 30 ml destillert vann og eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning, under dannelse av 24,1 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CD30D) 6 ppm:
0,85-0,92 (6H, multiplett); 0,92 (3H, dublett, J = 7,1 Hz);
1,15-1,74 (14H, multiplett);
1,76 (1H, multiplett);
1,92 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 15,4 &
5,9 & 2,1 Hz);
2,15-2,50 (6H, multiplett);
3,69 (1H, multiplett);
4,10 (1H, multiplett);
4,25 (1H, multiplett);
5,33 (1H, multiplett);
5,65 (1H, multiplett);
5,95 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,1 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Molekylvekt: 488 (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement med høy oppløsning som C26H4107Na).
[a]D2<5> +201, 1° (c = 0,36, metanol).
Eksempel 82
Natrium- ( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksv- 7- I" ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 6-hydroksy- 2- metyl- 8-( 2- propylvaleryloksy)- l, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
Metode 1:
Én platinaslynge av et inokulum av Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108) ble anvendt for å inokulere 100 ml TS-C-medium med den sammensetning som er vist i eksempel 80, i hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber. De inokulerte kolber ble deretter inkubert ved 26 °C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av en tre dagers inkuberingsperiode ble 0,1 ml av en løsning av (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2-propylvaleryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 72 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 dager under de ovenfor angitté betingelser.
Ved slutten av denne ytterligere dyrkningsperiode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 500 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert med 600 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. De ønskede fraksjoner ble deretter kombinert, hvoretter det kombinerte eluat ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble deretter renset ved kromatograf! gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på eluatet ble deretter justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml vann, og den erholdte-løsning ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 50 ml vann, hvoretter harpiksen ble eluert med 60 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning under dannelse av 48 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen .
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til forbindelsen erholdt på denne måte, var identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 50.
Metode 2:
Én platinaslynge av et inokulum av Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107) ble anvendt for å inokulere 100 ml TS-C-medium med den sammensetning som er vist i eksempel 80 ovenfor, i hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber. De inokulerte kolber ble deretter inkubert ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av en tre dagers inkuberingsperiode ble 0. 1 ml av en løsning av (4R,6R)-6-{2-[(lS,2S,8S,8aR)-1, 2, 6,^7, 8, 8a-heksahydro-8-(2-propylvaleryloksy)^-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 72 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 7 dager ved 26°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av denne ytterligere dyrkningsperiode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 600 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. De erholdte eluater ble kombinert og ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner eluerte med en ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. Det erholdte eluat ble nøytralisert ved blanding, uten ytterligere rensing, med en 0,1 M vandig løs-ning av natriumdihydrogenfosfat (pH 8) og natriumhydroksid. pH på fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble justert til pH 8,0, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppsamlet i 20 ml vann, og løsningen ble deretter adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 50 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning under dannelse av 33 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CD30D) 6 ppm:
0,83 (6H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,91 (3H, dublett, J = 7,2 Hz);
1,07 (3H, singlett);
1,2-1,9 (11H, multiplett);
1,92 (1H, dobbelt dublett av dublette^—J = 15,4 &
6,1 & 2,1 Hz);
2,2-2,5 (5H, multiplett);
3,68 (1H, multiplett);
4,10 (1H, multiplett);
4,28 (1H, multiplett);
5,27 (1H, multiplett);
5,64 (1H, multiplett);
5,94 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,1 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Molekylvekt: 474 (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement med høy oppløsning som C25H3907Na).
[a]D<25> +203,0° (c = 0,37, metanol).
Eksempel 83
Natrium-( 3R, 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- r( IS. 2S, 6S, 8S. 8aR)- 6-hvdroksv- 2- metvl- 8-( 2, 2- dietylbutyryloksy)- 1, 2, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
Metode 1:
Én platinaslynge av et inokulum av Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108) ble anvendt for å inokulere 100 ml TS-C-medium med den sammensetning som er vist i eksempel 80 ovenfor, i hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber. De inokulerte kolber ble inkubert ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av en tre dagers inkuberingsperiode ble 0,1 ml av en løsning av (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 73 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne-- forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 dager ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Ved slutten av denne periode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 500 ml destillert vann, og fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 800 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. De ønskede fraksjoner ble kombinert, og den resulterende løsning ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på eluatet ble deretter justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, og blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20", hvoretter harpiksen ble vasket med 80 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning under dannelse av 78 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til produktet ble vist å være identiske med de til forbindelsen fremstilt i eksempel 52 ovenfor.
Metode 2:
Én platinaslynge av et inokulum av Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP-4106) ble anvendt for å inokulere 100 ml TS-C-medium med den sammensetning som er vist i eksempel 80 ovenfor, i hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber. De inokulerte kolber ble deretter inkubert ved 26°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter tre dagers inkubering under disse betingelser ble 0,1- ml av en løsning av (4R, 6R)-6-{2-[ (IS, 2S^8S, 8aR)-1,2,6, 7,8,8a-heksahydro-8-(2,2-dietylbutyryloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 73 ovenfor] i dimetylsulfoksid tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,01 vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 5 dager under de samme betingelser.
Ved slutten av denne ytterligere dyrkningsperiode ble fermenteringskraften analysert under anvendelse av væskekroma-tograf i med høy hastighet gjennom en "Nova-Pak" patron C18 (8 x 100 mm. Waters Inc.). Kolonnen ble eluert under anvendelse av en 43:57 volumblanding av acetonitril og 0,1% vekt/volum trietylamin (justert til pH 3,2 med en vandig løsning av fosforsyre) ved en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Tittelforbindelsen ble eluert som en fraksjon med en retensjonstid på 6,38 minutter. (Den samme forbindelse fremstilt ved metoden ifølge metode 1 ovenfor, eluerte fra kolonnen som en fraksjon med en retensjonstid på 5,13 minutter).
Fermenteringskraften ble filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, og fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 800 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning. Eluatet ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved kromatografi gjennom en ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. Det resulterende eluat ble nøytralisert ved blanding direkte med en 0,1 M vandig løs-ning av natriumdihydrogenfosfat og natriumhydroksid (pH 8,0). pH på fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble deretter justert til pH 8,0, hvoretter fraksjonene ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resul-terende konsentrat ble deretter oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 30 ml vann og ble deretter eluert med 100 ml av en 50% volum/volum vandig ace-tonløsning, under dannelse av 68 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CD30D) 6 ppm:
0,78 (9H, triplett, J = 7,4 Hz);
0,91 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
1,2-1,9 (13H, multiplett);
1,94 (dobbelt dublett av dubletter, J = 15,5 & 6,2
& 2,0 Hz);
2,2-2,5 (5H, multiplett);
3,68 (1H, multiplett);
4,07 (1H, multiplett);
4,28 (1H, multiplett);
5,30 (1H, multiplett);
5,63 (1H, multiplett);
5,94 (1H, dublett av dubletter, J = 9,7 & 6,1 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,7 Hz).
Molekylvekt: 488 (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement med høy oppløsning som C27H4107Na).
[a]D<25> +200,7° (c = 0,14, aceton).
Eksempel 84
Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS, 2S. 6S, 8S. 8aR)- 6-hvdroksv- 2- metvl- 8-( 2, 2- dietvl- 4- pentenoyloksy)- l. 2, 6, 7. 8. 8a-heksahydro- 1- naftyl1heptanoat
Én platinaslynge av et inokulum av Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105) ble anvendt for å inokulere 100 ml gjær-MY-medium med den sammensetning som er vist i eksempel --81 ovenfor, i en 500 ml ErlenmeyerkolbeT lien inokulerte kolbe ble deretter inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter tre dagers inkubering under disse betingelser ble en del av det inokulerte såmedium overført til hver av tyve 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende fryst gjær-MY-medium, slik at sluttkonsentrasjonen av såmediet i det friske mediet var 0,5% vekt/volum. Kolbene ble deretter ytterligere inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter to dagers inkubering under disse betingelser ble en vandig løsning av natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(IS,2S,8S,8aR)-2-metyl-8-(2,2-dietyl-4-pentenoyloksy)-1, 2, 6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptanoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 79] tilsatt til mediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,01% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 5 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av denne dyrkningsperiode- ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble adsorbert på en kolonne inneholdende 200 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, hvoretter fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble eluert med 800 ml av en 50% volum/volum vandig acetonløsning.
De ønskede fraksjoner ble kombinert, og det kombinerte eluat ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 450:550:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. pH på eluatet ble justert til pH 8,0 ved tilsetning av en egnet mengde av en vandig løsning av natriumhydroksid, og den resulterende blanding ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 50 ml vann, og løsningen ble deretter adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 100 ml destillert vann og ble deretter -eluert med 300 ml av en 50% volum/volum "vandig aceton-løsning, under dannelse av 28 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til forbindelsen erholdt på denne måte, ble vist å være identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 64.
Eksempel 85
( 4R. 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 8- f( S)- 2-metvlvalervloksy1- 2- metyl- 1- naftyl1 etyl) tetrahydro- 4- hydroksy-2H- pyran- 2- on
Acetonitril ble fjernet fra fraksjoner med en retensjonstid på 40 til 50 minutter [erholdt fra væskekromato-grafien med høy ytelse beskrevet i trinn 2 i fremstilling 1 nedenfor] ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper. Det resulterende konsentrat ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med en mengde etylacetat lik halvparten av volumet av konsentratet. Ekstraktene ble kombinert og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk under dannelse av 5,2 g av et oljeaktig materiale. Dette materiale ble deretter behandlet på én av to måter: (i) Det oljeaktige materiale erholdt på denne måte, ble oppløst i 20 ml acetonitril. 2 ml av den resulterende løs-ning ble deretter injisert i en "YMC-Pak S-346-15 S-15" ODS-kolonne [30 mm indre diameter x 300 mm, YMS Inc.]. Kolonnen ble deretter fremkalt og eluert som en mobil fase under anvendelse av en 70% vekt/volum vandig acetonitrilløsning ved en strømningshastighet på 10 ml/minutt, under anvendelse av et refraktometer som en guide. Eluater med en retensjonstid på mellom 51 og 54 minutter ble oppsamlet.
En del av eluatet erholdt ovenfor, ble renset ved væskekromatografi med høy ytelse gjennom en "Radial-Pak cartridge"-kolonne [8 NVC 184, 8 mm indre diameter x 10 cm, Waters Co.] som en mobil fase, under anvendelse av en 70% volum/volum vandig metanolløsning ved en strømningshastighet på 2,0 ml/min. De ønskede fraksjoner utviste en ultrafiolett absorpsjon ved 236 nm. Den ønskede fraksjon hadde en retensjonstid på 4,7 minutter.
Under de ovenfor angitte betingelser-var retensjons-tiden av forbindelsen ifølge fremstilling 1, 3,6 minutter.
Den ovenfor angitte kromatografiske rensing ble deretter gjentatt ytterligere ti ganger inntil fraksjoner med en retensjonstid på 3,6 minutter ble erholdt. Eluatene erholdt som et resultat av denne ytterligere rensing, ble kombinert, og blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av 30 mg av tittelforbindelsen som et urent produkt. (ii) I en alternativ metode ble det ovenfor erholdte, oljeaktige materiale oppløst i 1,5 ml acetonitril, og den resulterende løsning ble deretter injisert i en preparativ kolonne ["ODS-5251-S", 20 mm indre diameter x 250 mm, Senshu Scientific Co., Ltd.]. Kolonnen ble eluert som en mobil fase under anvendelse av en 70% vekt/volum vandig løsning av acetonitril ved en strømningshastighet på 5 ml/min. Eluater med en retensjonstid på mellom 33 og 37 minutter, ble oppsamlet under anvendelse av et refraktometer som en guide.
De resulterende eluater ble kombinert og avfarget ved blanding med 15 mg aktivt karbonpulver, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble deretter filtrert gjennom et filterpapir, og det avfargede filtrat ble konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av 13 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Massespektrum (m/e): 404 (M<+>)
Molekyl formel: C24H3605
UV-spektrum (etanol) X maks nm (E^<*>m): 236,5 (576).
13C-k jernemagnetisk resonansspektrum
(90 MHz, CDCI3) 6 ppm (tetrametylsilan ble anvendt som en indre standard; et signal på deuterert kloroform fremkom ved 70,0 6 ppm): 170,3, 176,9, 132,6, 133,6, 128,1, 123,6, 76,2,
67,6, 62,61, 20,90, 38,61, 36,20, 39,-94, 37,51, 36,89, 26,19, 33,03, 35,92, 30,9, 24,0, 20,6, 17,4, 13,9, 13,9.
Det ble observert signaler på grunn av 24 karbonatomer i <13>C-NMR-spekteret i overensstemmelse med det masse-spektrografiske resultat.
<x>H-kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CDCI3) 6 ppm: 5,88, 5,98, 5,51, 3,68, 5,36, 4,10, 4,29, 2,34, 2,24, 1,53, 1,57, 2,45, 2,37, 1,67, 1,58, 2,48,
1,35, 1,54, 1,22, 1,55, 2,42, 1,32, 1,32 (hver,
1H) ;
1,12, 0,92, 0,91 (hver, 3H).
Infrarødt spektrum (KBr) v maks cm"1:
3513, 1741, 1700, 1234, 1180.
[a]D<25> +266° (c = 0,96, aceton).
Disse spektraldata indikerte at forbindelsen er iden-tisk med forbindelsen fremstilt i eksempel 70 ovenfor.
Eksempel 86
Natrium-( 3R, 5R) - 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS, 2S, 8S, 8aR)- 2- metvl- 8-T( S)- 2- metylvaleryloksy1- 1, 2. 6. 7 , 8. 8a- heksahydro- l-naftyl1heptanoat
0,1 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 10 mg (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR )-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(S)-2-metylvaleryl-oksy]-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 85 ovenfor] i 0,2 ml 1,4-dioksan, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble 10 ml vann tilsatt til blandingen, og pH på blandingen ble justert til pH 8,5 med tilsetning av en egnet mengde av en 0,1 N løsning av vandig hydrogenklorid. Den resulterende blanding ble deretter adsorbert på en kolonne inneholdende 5 ml "Diaion HP^20". Harpiksen ble vasket med 20 ml vann og ble deretter eluert med en 60% vekt/volum vandig acetonløsning. Det resulterende eluat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, og konsentratet ble lyofilisert under dannelse av 9,8 mg av tittelforbindelsen.
Molekylvekt: 444 (som bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement).
Molekyl formel: C24H3706 • Na (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement med høy oppløsning).
Ultrafiolett spektrum (H20) \ maks nm: 237,4.
13C-k jernemagnetisk resonansspektrum
(90 MHz, CD3OD) 6 ppm (tetrametylsilan ble anvendt som indre standard; et signal på deuterert metanol fremkom ved 49,0 ppm. Signaler ble observert på grunn av 24 karbonatomer, i overensstemmelse med molekylformelen): 180,5, 178,5, 135,4, 133,9, 129,3, 124,1, 71,8, 69,4, 69,4, 45,4, 45,2, 41,2, 38,8, 38,5, 37,2, 35,8, 32,1, 27,1, 25,6, 21,9, 21,6, 17,9, 14,4, 14,1.
1H-kj ernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CD3OD) 6 ppm:
5,9, 5,7, 5,5, 5,3, 4,1, 3,7, 3,3 (hver, 1H);
1,1 (3H);
0,9 (6H).
Infrarødt spektrum (KBr) v maks cm"1:
3385, 2936, 1728, 1578, 1409, 1085, 836.
[a]D2<5> +180° (c = 1,03, etanol).
De fysikalsk-kjemiske data for forbindelsen erholdt på denne måte, ble vist å være identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 75 ovenfor.
Eksempel 87 Natrium-( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6- hvdroksy- 2- metyl- 8- T( S)- 2- metylvaleryloksy 1 - 1, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahydro-1- naftvllheptanoat
Én platinaslynge av et inokulum av Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128) ble anvendt for å inokulere 100 ml SC-medium med en sammensetning som vist i eksempel 80 ovenfor-, i en 500 ml Erlenmeyerkolbe, og den inokulerte kolbe ble inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter en tre dagers inkuberingsperiode ble en del av det inokulerte såmedium overført til hver av fem 500 ml Erlenmeyerkolber inneholdende 100 ml friskt SC-medium pr. kolbe slik at konsentrasjonen av såmediet i det friske medium var 5,0% vekt/volum. Kolbene ble deretter inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister opprettholdt ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter ytterligere tre dagers inkubering ble en vandig løsning av 100 mg natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-{ (IS,2S,8S,8aR)-2-metyl-8-[(S)-2-metylvaleryloksy]-1, 2, 6, 7, 8,8a-heksahydro-1-naftyl}heptanoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 10 ovenfor] tilsatt kulturmediet slik at sluttkonsentrasjonen av denne forbindelse i mediet var 0,02% vekt/volum. Dyrkningen ble deretter fortsatt i ytterligere 3 dager under de ovenfor angitte betingelser.
Ved slutten av denne ytterligere dyrkningsperiode ble fermenteringskraften sentrifugert i 10 minutter ved en hastighet på 3000 omdreininger pr. minutt for å separere blandingen i mycelia og supernatantvæske.
400 ml av supernatantvæsken ble fjerne!;, og pH på denne væske ble justert til pH 8 ved tilsetning av en egnet mengde av en 2 N vandig løsning av natriumhydroksid. Blandingen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 20 ml "Diaion HP-20" (Mitsubishi Kasei Corporation). Harpiksen ble vasket med 200 ml destillert vann og ble deretter eluert med 20 ml av en 20% volum/volum vandig metanolløsning, 20 ml av en 40% volum/volum vandig løsning av metanol og 40 ml av en 60% volum/volum vandig metanolløsning, i denne rekkefølge.
Fraksjonene som eluerte med en 40% volum/volum vandig metanolløsning og en 60% volum/volum vandig metanolløsning, ble kombinert og ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av 50 mg av tittelforbindelsen som et urent produkt.
Det urene produkt erholdt på denne måte, ble renset ved kromatografi gjennom en "uBonda-PAK"-kolonne (ODS, 8 mm x 30 cm, Waters Inc.) som en mobil fase, under anvendelse av en 550:450:1 volumblanding av metanol, vann og eddiksyre som elueringsmiddel ved en strømningshastighet på 3 ml/min. Eluerin-gen ble overvåket under anvendelse av et differensialrefraktometer. Fraksjoner med en retensjonstid på 13 minutter ble oppsamlet.
pH på de oppsamlede fraksjoner ble justert til pH 9 ved tilsetning av en egnet mengde av en 2 N vandig løsning av natriumhydroksid, og metanol ble deretter fjernet fra blandingen ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper. pH på det resulterende residuum ble justert til pH 8, og blandingen ble adsorbert på en kolonne inneholdende 3 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 10 ml destillert vann og ble deretter eluert med 20 ml av en 60% vekt/volum vandig metanolløsning.
Det resulterende eluat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk og ble deretter lyofilisert under dannelse av 3,4 mg av en hovedsakelig ren form av tittelforbindelsen.
Molekylvekt (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement) (M + H) + : Funnet: 461,2524;
Beregnet: 461,2515.
Molekylformel: C24H3707 • Na (bestemt ved massespektrometri med hurtig atombombardement).
Ultrafiolett spektrum (H20) X maks nm (E^* ):
238,7 (629).
<13>C-kjernemagnetisk resonansspektrum
(90 MHz, CD30D) 6 ppm: (tetrametylsilan ble anvendt som indre standard, et signal på deuterert metanol fremkom ved 49,0 ppm): 179,8, 178,1, 136,8, 136,5, 128,6, 127,4, 71,5, 71.0, 69,2, 65,4, 45,1, 45,1, 41,2, 38,9, 38,3, 37.1, 37,1, 35,7, 32,3, 21,6, 17,8, 14,4, 13,9.
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum
(360 MHz, CD30D) 6 ppm:
5,88, 5,98, 5,51, 3,68, 5,36, 4,10, 4,29, 2,34, 2,24, 1,53, 1,57, 2,45, 2,37, 1,67, 1,58, 2,48, 1,35, 1,54, 1,22, 1,55, 2,42 (hver, 1H);
1,32 (2H);
1,12, 0,92, 0,91 (hver, 3H).
Infrarødt spektrum (KBr) v maks cm"1:
3391, 2960, 2935, 1728, 1400, 1181, 1043, 855.
[a]D2<5> +130° (c = 0,93, etanol).
De fysikalsk-kjemiske data for forbindelsen erholdt på denne måte, ble vist å være identiske med de til forbindelsen ifølge eksempel 49.
Fremstilling 1
Fremstilling av ML- 236B
50 ml av såkulturmediet med den ovenfor beskrevne sammensetning ble fylt i en 500 ml Erlenmeyerkolbe og autoklavert ved 120°C i 30 minutter før inokulering av mikroorganismen. Én platinaslynge fra et skråstivnet Penicillium citrinum Thorn SANK 13380 (FERM BP-4129) ble overført aseptisk i kolben inneholdende dette medium. Den inokulerte kolbe ble inkubert ved 24°C i 3 dager på en rotasjonsrister ved en hastighet på 210 omdreininger pr. minutt.
En 2000 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 700 ml av såkulturmediet, ble deretter autoklavert ved 120°C i 30 minutter, hvoretter den ble inokulert med hele (ca. 50 ml) fermenteringskraften erholdt som beskrevet ovenfor. ~bénne kolbe ble inkubert i 2 dager ved 24°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 210 omdreininger pr. minutt under dannelse av en andregenerasj onskultur.
Følgende medier ble anvendt i den etterfølgende fremstilling av tittelforbindelsen.
Produksj onskulturmedium (1):
Tilstrekkelig kranvann ble tilsatt til 150 g glyserol og 600 g væskeformig "Sanmalt" (Sanwa Cornstarch Industry, Ltd.) for å justere det totale volum av løsningen til 5 liter. Produksjonskulturmediet (1) ble deretter sterilisert ved autoklavering i 30 minutter ved 120°C.
Produksj onskulturmedium (2):
pH ble justert til en verdi på 6,0-6,5 ved tilsetning av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid, og det totale volum ble deretter justert til 10 liter ved tilsetning av kranvann. Produksjonskulturmediet (2) ble deretter sterilisert ved autoklavering i 30 minutter ved 120°C.
Matevæske A:
Kranvann ble tilsatt til en blanding av 1600 g glyserol og 6400 g "Sanmalt S" (Sanwa Cornstarch Industry, Ltd.), og blandingen ble deretter oppvarmet til over 90°C. Etter at "Sanmalt S" var fullstendig oppløst, ble kranvann tilsatt til løsningen til et totalt volum på 10 liter. Løsnin-gen ble deretter autoklavert ved 120°C i 30 minutter.
Matevæske B:
600 ml "Sannicks PP 2000"- (Sanyo Chemical Industries Ltd.) medium ble autoklavert ved 120°C i 30 minutter. 5 liter produksjonskulturmedium (1) og 10 liter prod-uks j onskulturmedium (2) ble autoklavert og deretter fylt i en 30-liters rustfri stålkrukkefermentor under dannelse av en andregenerasj onskultur.
Hele innholdet av en Erlenmeyerkolbe (ca. 700 ml) inneholdende den andregenerasjonskultur fremstilt som beskrevet ovenfor, ble deretter anvendt for å inokulere det autoklaverte produksjonskulturmedium i krukkefermentoren. Fer-mentoren ble inkubert ved 24 °C under omrøring ved et automat-isk regulert område på 260 til 500 omdreininger pr. minutt med gjennomluftning med en luftstrøm på 7,5 liter pr. minutt og ved et trykk på 0,5 kg/cm<2> for å opprettholde en oppløst oksygenkonsentrasjon på fra 3 til 5 ppm.
I løpet av perioden fra den tredje til sjette dag etter starten av inkuberingen ble 150 ml matevæske B tilsatt til kulturmediet én gang pr. dag (totalt 4 ganger). Etter at konsentrasjonen av reduserende sukker ble bedømt til å ikke være mer enn 1%, ble matevæske A kontinuerlig tilsatt for å sikre at pH på kraften ble holdt ved en verdi rundt pH 4.
Etter 14 dager ble den resulterende kraft høstet.
( 2) Isolering
pH på kulturkraften (40 liter) ble justert til en verdi på 12 ved tilsetning av 800 ml av en 6 N vandig løsning av natriumhydroksid, og den resulterende blanding ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Ved slutten av denne periode ble kraften blandet med 1,5 kg av et "Celite"-filterhjelpestoff ("Celite #545", et varemerke for et produkt fra Johns-Manville Products, Corp.), og blandingen ble omrørt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en filterpresse under dannelse av et filtrat.
850 ml 6 N vandig saltsyre ble forsiktig tilsatt til filtratet, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 5,0. 8j0 liter etylacetat ble tilsatt til den resulterende løs-ning, og blandingen ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble behandlet med 40 liter etylacetat og ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. De kombinerte etylacetatekstrakter ble deretter ekstrahert med 10 liter av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige lag ble fraskilt, og det organiske lag ble igjen ekstrahert med en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat.
1600 ml 6 N vandig saltsyre ble forsiktig tilsatt til de kombinerte, vandige ekstrakter, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 5,0. 20 liter etylacetat ble tilsatt til den resulterende blanding, og blandingen ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. Det organiske lag ble fra-
skilt, og det vandige lag ble behandlet med 10 liter etylacetat og ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 15 liter av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumklorid. Ekstrakten ble deretter tørket over 3000 g vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved fordampning til tørrhet under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper under dannelse av et oljeaktig residuum.
Dette oljeaktige residuum ble oppløst i 1000 ml etylacetat. 0,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter i et kar utstyrt med en tilbakeløpskjøler. Innholdet ble avkjølt til 10°C og ble deretter vasket to ganger, hver gang med 500 ml av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og én gang med 500 ml av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumklorid, i denne rekkefølge. Det organiske lag ble tørket over 100 g vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble befridd for løsningsmiddel ved fordampning til tørrhet under redusert trykk under anvendelse av en rota-sjons fordamper under dannelse av 50 g av et oljeaktig residuum.
Hele dette oljeaktige residuum ble oppløst i 500 ml acetonitril, og den resulterende løsning ble oppdelt i fem deler. Hver del ble renset ved kromatografi gjennom en 0DS-reversfasekolonne [ODS-1050-20SR, 10 cm (indre diameter) x 50 cm,^ 15-30 pm (partikkelstørrelse); Kurita Kogyo Co., Ltd.]. Kolonnen ble eluert med 70% volum/volum vandig acetonitril anvendt som mobil fase, i en strømningshastighet på 200 ml/min. Fraksjonene gjenvunnet fra kolonnen, ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon, og på basis av de således påviste topper ble de fraksjoner som hadde retensjonstider på mellom 30 og 36 minutter, oppsamlet.
Renheten av disse fraksjoner ble fastslått ved væske-kromatograf! med høy ytelse gjennom en kolonne ("ODS-262", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av 70% volum/- volum vandig metanol som den mobile fase ved en strømningshas-tighet på 1,0 ml/min., mens fraksjonene ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 236 nm. En fraksjon med en retensjonstid på 11 minutter utviste en enkelt topp med karakteris-
tisk ultrafiolett absorpsjon.
Eluater med en retensjonstid på fra 40 til 50 minutter ble lagret og ble deretter anvendt for gjenvinning av forbindelsen ifølge eksempel 85.
Disse fraksjoner med en retensjonstid på mellom 30 og 36 minutter fra reversfasekolonnekromatografi ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper for å avdestillere acetonitrilet. Konsentratet ble ekstrahert to ganger med halvparten av sitt volum av etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert og konsentrert ved fordampning til tørrhet under redusert trykk under dannelse av 30 g oljeaktig residuum.
Oljen ble triturert med en blanding av etanol og vann for å fremkalle krystallisering. 17 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløse krystaller.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse er kjent og er identiske med de som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 56-12114 (= GB patentskrift nr. 1453425) og annen litteratur.
Fremstilling 2
Fremstilling av natriumsaltet av Pravastatin
En 500 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 100 ml gjær-MY-kulturmedium med den sammensetning som er vist i eksempel 81 ovenfor, ble inokulert med en platinaslynge fra en skråstivnet Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM--BP-4105). Kolben ble inkubert ved 28"C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt.
Etter 3 dager ble tyve 500 ml Erlenmeyerkolber hver inneholdende 100 ml gjær-MY-kulturmedium med den sammensetning som er vist i eksempel 81 ovenfor, hver inokulert med 0,5% av kolbeinnholdet av såkulturen. Kulturene ble deretter inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt. Etter 2 dager ble en vandig løsning av natriumsaltet av ML-236B tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 0,1% av natriumsaltet, og blandingen ble inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt i 5 dager.
Ved slutten av denne periode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble absorbert på 200 ml av en ikke-ionisk harpiks, "Diaion HP-20" (varemerke). Harpiksen ble vasket med 300.ml destillert vann, og fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 800 ml 50% volum/volum vandig aceton.
Eluatet ble konsentrert ved fordampning til tørrhet under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251") under anvendelse av en 480:520:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel mens fraksjonene ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og deres pH ble justert til en verdi på 8,0 ved tilsetning av en vandig løsning natriumhydroksid. Blandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 50 ml vann, og den resulterende, vandige løsning ble behandlet med 50 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 100 ml destillert vann og ble deretter eluert med 200 ml 50% volum/volum vandig aceton under dannelse av 618 mg av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper er kjent og er identiske med de som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 61-13699 (= GB patentskrift nr. 2077264) og annen litteratur.
Fremstilling 3
( 4Rt 6R)- 6- f2- l"( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2, 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8-( 2, 2, 3, 3- tetrametylsyklopropankarbon-yloksy)- 2- metyl- l- naftyll etyl>tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 4 ovenfor, ble fulgt, men under anvendelse av 1,0 g (1,8 mmol)
(4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], og 1,17 g 2,2,3,3-tetrametyl-syklopropankarbonylklorid, under dannelse av 833 mg av tittelforbindelsen.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,24-4,29 (1H, multiplett);
4,30-4,49 (1H, multiplett);
4,56-4,63 (1H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks. cm"<1>:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
Massespektrum (m/e):
674 (M<+>), 659, 617, 532.
[a]D2<5> +104,8° (c = 0,66, aceton).
Fremstilling 4
( 4R, 6R)- 6- f2- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- l, 2, 6. 7, 8, 8a- heksahydro- 6-hydroksy- 8-( 2, 2, 3, 3- tetrametylsyklopropankarbonyloksy)- 2-metyl- 1- naf tyll etyl") tetrahvdro- 2H- pyran- 2- on
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 24 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 812 mg (4R,6R)-6-{2-[ (IS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2,3,3-tetrametylsyklopropankarbonyloksy)-2-metyl-J.-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimety"lsllyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i fremstilling 3 ovenfor], under dannelse av 480 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 124 og 126°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C26H3806 • 1/2H20: C 68,54% H 8,41%
Funnet: C 68,65% H 8,60%.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,91 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
1,15 (3H, singlett);
1,17 (3H, singlett);
1,22 (3H, singlett);
1,24 (3H, singlett);
2,93-3,03 (1H, multiplett);
4,35-4,50 (2H, multiplett);
4,56-4,68 (1H, multiplett);
5,39 (1H, bred singlett);
5,59 (1H, bred singlett);
5,90 (1H, dublett av dubletter, J = 9,8 & 5,9 Hz);
6,01 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Infrarødt spektrum (CHC13) u naks_ cm"<1>:
3450, 2950, 1720, 1180.
Massespektrum (m/e):
446 (M<+>), 428, 321, 304.
[a]D2<5> +188,4° (c = 0,51, aceton).
Fremstilling 5
Fremstilling av en forbindelse av formel ( XIV)
pH på 4 liter av et såkulturmedium fremstilt på lignende måte som beskrevet i trinn (1) i fremstilling 1 ovenfor, ble justert til pH 12 ved tilsetning av 80 ml av en 6 N vandig løsning av natriumhydroksid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 60 minutter.
Ved slutten av denne periode ble 0,l~"kg- "Celite"
("Celite #545", et varemerke for et produkt fra Johns-Manville Products Corp.) blandet med kraften som et filterhjelpestoff, og kraften ble deretter filtrert. pH på filtratet ble justert til pH 5,0 ved forsiktig tilsetning av 85 ml av en 6 N vandig løsning av hydrogenklorid, hvoretter blandingen ble ekstrahert med 8 liter etylacetat.
Det organiske lag ble deretter fraskilt, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med 4 liter etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 1 liter av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. De resulterende, vandige ekstrakter ble kombinert, og pH ble justert til pH 5,0 ved forsiktig tilsetning av 160 ml av en 6 N vandig løsning av hydrogenklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med 2 liter etylacetat, hvoretter det vandige lag ble fraskilt og ble ekstrahert ytterligere én gang med 1 liter etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med 1,5 liter av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over 300 g vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av et oljeaktig residuum. 0,1 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en løsning av residuet i 100 ml etylacetat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing i 30 minutter i en kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler.
Ved slutten av denne periode ble blandingen avkjølt
til 10°C, og den resulterende blanding ble vasket to ganger, hver gang med 50 ml av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter to ganger, hver gang med 50 ml av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble deretter tørket over 10 g vannfritt natriumsulfat, hvoretter dette lag ble filtrert og konsentrert ved fordampning under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av 5 g av et oljeaktig materiale.
Alt av det fremstilte, oljeaktige materiale ble opp-løst i 100 ml acetonitril, og løsningen ble renset ved kromatograf! gjennom en ODS-reversfasekolonne ["0DS-1050-20-SR", 10 cm indre diameter x 50 cm, 15-30 pm, (Kurita Water Industries JLtd. )] under anvendelse av en 40% volum/volum vandig løsning av acetonitril som en mobil fase ved en strømningshas-tighet på 200 ml/min. Kromatografien ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 236 nm. Fraksjoner med en retensjonstid på fra 33 til 39 minutter ble oppsamlet. Acetonitril ble deretter fjernet fra fraksjonene ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av et oljeaktig materiale.
Alt av det fremstilte, oljeaktige materiale ble opp-løst i 5 ml acetonitril og ble deretter renset igjen ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av en 35:65 volumblanding av acetonitril og vann som den mobile fase. Brytningsindeksen på et differensialrefraktometer ble anvendt for å overvåke kromatografien. Fraksjoner med en retensjonstid på fra 30 til 35 minutter ble oppsamlet, og acetonitril ble fjernet fra disse fraksjoner ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper. Residuet ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med en mengde etylacetat ekvivalent med halvparten av volumet av_residuet. Ekstraktene ble kombinert og ble deretter konsentrert til tørrhet ved fordampning under redusert trykk under dannelse av 100 mg av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av forbindelsen er kjent og ble vist å være identiske med de som er beskrevet for forbindelsen i f.eks. japansk patentsøknad Kokai nr. Sho 51-136885.
Massespektrum (m/z):
306 (M<+>), 270, 210, 145.
xH-k jernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
5,9 (1H, dublett);
5,75 (1H, dublett av dubletter);
5,55 (1H, bred singlett);
4,7 (1H, multiplett);
4,35 (1H, multiplett);
4,25 (1H, multiplett);
0,9 (2H, dublett). -
<13>C-kjernemagnetisk resonansspektrum
(90 MHz, CDCI3) 6 ppm:
171,3, 133,4, 128,4, 123,7, 76,4, 64,4, 62,5, 38,8, 38,5, 36,4, 36,1, 32,7, 30,8, 29,2, 23,8, 20,4, 13,9.
De etterfølgende fremstillinger 6 til 18 beskriver fremstilling av forskjellige stereoisomere forbindelser egnet for anvendelse som utgangsmaterialer i de foregående eksempler, i henhold til følgende reaksjonsskjema.
Fremstilling 6
(+)-( 2S)- 1. 2- dimetyl- 2- fenyl- l- syklopentanol
r forbindelse 21
En katalytisk mengde jod ble tilsatt til en suspensjon av 5,24 g (216 mmol) magnesium i 30 ml tørr dietyleter under omrøring og i en strøm av nitrogen. En løsning av 13,4 ml (216 mmol) metyljodid i 180 ml dietyleter ble deretter dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 1 time. Blandingen ble deretter omrørt i 20 minutter. Ved slutten av denne periode ble en løsning av 3,76 g (21,6 mmol)
(+)-(2S)-2-metyl-2-fenylsyklopentan [forbindelse 1] (optisk
renhet av 95% enantiomert overskudd) som var syntetisert i henhold til prosedyren angitt av Koga et al. i Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Japan) 27, 2760 (1979), i 30 ml dietyleter dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 10 minutter. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen isavkjølt, hvoretter 250 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 20 minutter. Den resulterende blanding ble deretter fortynnet med 100 ml vann, og den dannede, vandige blanding ble ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje i form av to diastereomerer. Produktet bestående av de to diastereomerer, kan anvendes direkte i etterfølgende reaksjon, dvs. uten separering av diastereomerene. Det blekgule, oljeaktige produkt ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 863 mg (21% utbytte) som en blekgul olje fra de mindre polare fraksjoner.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,26 (3H, singlett);
1,32 (3H, singlett);
1,60-2,10 (6H, multiplett; 1H utbyttbar for D20);
2,69-2,80 (1H, multiplett);
7,22-7,53 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) v naks cm"<1>:
3350, 2950, 1730, 1500, 1440, 1380, 1140, 700.
Massespektrum m/e: 190 (M<+>).
[a]D2<5> +39, 5° (c = 0,40, etanol).
Den ovenfor angitte prosedyre resulterte også i isolering av 2,43 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen som en blekgul olje fra de mer polare fraksjoner.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,93 (3H, singlett);
1,38 (3H, singlett);
1,70-1,97 (6H, multiplett; 1H utbyttbar for D20);
2,25-2,36 (1H, multiplett);
7,17-7,46 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
3350, 2950, 1730, 1600, 1500, 1370, 1100, 1050, 700.
Massespektrum m/e: 190 (M<+>).
[a]D<25> +22,8° (c = 0,46, etanol).
Fremstilling 7
(+)-( IS)- 1, 2- dimetyl- l- fenyl- 2- syklopenten
r forbindelse 3]
38,6 ml fosforoksyklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 30 minutter til en løsning av 7,47 g (39,2 mmol) (+)-(2S)-1,2-dimetyl-2-fenyl-l-syklopentanol [fremstilt som beskrevet i fremstilling 6 ovenfor] i 77 ml tørt pyridin under isavkjøling i en strøm av nitrogen. Den resulterende blanding ble deretter omrørt, først ved romtemperatur i 16 timer og deretter ved 70°C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen isavkjølt og helt over litt etter litt i 700 ml isvann. Den resulterende, vandige blanding ble ekstrahert to ganger, hver gang med 400 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket først med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av 6,70 g av et blekgult, oljeaktig residuum.
6,70 g av det blekgule, oljeaktige residuum ble opp-
løst i 500 ml dioksan, hvorpå 6,70 g (38,9 mmol) p-toluensulfonsyre ble tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble fortynnet med 300 ml vann og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 400 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket først med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av et blekgult residuum. Dette residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 4,84 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,47 (3H, singlett);
1,50 (3H, singlett);
1,95-2,16 (2H, multiplett);
2,30-2,39 (2H, multiplett);
5,53 (1H, singlett);
7,16-7,34 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u naks- cm"<1>: -
2950, 1600, 1490, 1440, 1370, 1020, 700.
Massespektrum m/e: 172 (M<+>).
[a]D2<5> +95, 8° (c = 0,40, etanol).
Fremstilling 8
(+)-( 2S)- 6, 6- dimetoksy- 3- fenyl- 3- metvl- 2- heksanon f forbindelse 41
En strøm av luft innbefattende 10 g/m<3> ozon ble bob-let gjennom en løsning av 764 mg (4,43 mmol) (+)-(1S)-1,2-dimetyl-l-fenyl-2-syklopenten [fremstilt som beskrevet i fremstilling 7 ovenfor] i 15 ml metanol under isavkjøling i 2,5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C, hvoretter 0,65 ml dimetylsulfid ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 15 timer. Blandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Det resul-terende konsentrat ble fortynnet med 50 ml vann, og den fortynnede løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, oljeaktig residuum. Dette residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 971 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,26-1,47 (2H, multiplett);
1,50 (3H, singlett);
1,92 (3H, singlett);
1,92-2,00 (2H, multiplett);
3,24 (3H, singlett);
3,30 (3H, singlett);
4,32 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
7,20-7,39 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
2950, 1700, 1440, 1350, 1120.
Massespektrum m/e: 249 (M<+->l).
[a]D2<5> +61,1° (c = 0,37, etanol).
Fremstilling 9
(+)-( 4S)- 5- okso- 4- fenyl- 4- metylheksanal
f forbindelse 51
6,0 ml vann og deretter 6,0 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en løsning av 953 mg (3,81 mmol) (+)-(2S)-6,6-dimetoksy-3-fenyl-3-metyl-2-heksanon [fremstilt som beskrevet i fremstilling 8 ovenfor] i 12 ml kloroform under isavkjøling og under omrøring, og den resulterende blanding ble kraftig om-rørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml vann, og den fortynnede løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml metylenklorid. Ekstraktene ble kombinert og ble deretter vasket, først med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, oljeaktig residuum. Dette residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 699 mg (90% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,51 (3H, singlett);
1,93 (3H, singlett);
2,15-2,33 (4H, multiplett);
7,20-7,41 (5H, multiplett);
9,66 (1H, singlett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
1720, 1600, 1350.
Massespektrum m/e: 203 (M<+->l).
[a]D2<5> +61,1° (c = 0,97, etanol).
Fremstilling 10
( -)-( 3S)- 6- hvdroksv- 3- fenyl- 3- metvl- 2- heksanol r forbindelse 61 . 259 mg (6,84 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt litt etter litt til en løsning av 699 mg (3,42 mmol) (+)-(4S)-5-okso-4-fenyl-4-metylheksanal [fremstilt som beskrevet i fremstilling 9 ovenfor] i 14 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble 4,0 ml aceton tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble blandet med 30 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger, hver gang med 30 ml etylacetat, ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen bestående av to diastereomerer som en fargeløs olje. Denne blanding bestående av de to diastereomerer kan anvendes direkte i etterfølgende reaksjon, dvs. uten ytterligere separering .
Det erholdte, oljeaktige produkt ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 208 mg (29% utbytte) av en første isomer^: av tittelforbindelsen som fargeløse, pulveraktige krystaller fra de mindre polare fraksjoner, og 386 mg (54% utbytte) av en andre isomer av tittelforbindelsen som fargeløse, pulveraktige krystaller fra de mer polare fraksjoner.
Forbindelsen som eluerte først, har følgende karakteristika: Smeltepunkt: 100°C (etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og heksan).
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08-1,19 (1H, multiplett);
1,12 (3H, dublett, J = 6,5 Hz);
1,31 (3H, singlett);
1,34-1,49 (1H, multiplett);
1,54-1,62 (3H, multiplett; 2H utbyttbar for D20);
1,90-1,99 (1H, multiplett);
3,56 (2H, triplett, J = 6,5 Hz);
3,87 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz);
7,21-7,39 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks. cm"<1>:
3600, 2950, 1380, 1260, 1150, 1130, 1100, 700.
Massespektrum m/e: 209 (M<+>+l).
Elementæranalyse:
Beregnet for C13H2002: C 74,96% H 9,68%
Funnet: C 74,75% H 9,65%.
[a]D<25> -4,1° (c = 0,91, etanol).
Forbindelsen som eluerte senere, har følgende karakteristika : Forbindelsen smelter mellom: 105 og 106°C (etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og heksan).
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,96 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); --~
1,16-1,27 (1H, multiplett);
1,32 (3H, singlett);
1,38-1,55 (3H, multiplett; 2H utbyttbar for D20);
1,71-1,79 (1H, multiplett);
1,82-2,02 (1H, multiplett);
3,58 (2H, triplett, J = 6,5 Hz);
3,87 (1H, kvartett, J = 6,4 Hz);
7,19-7,38 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) i> maks cm"<1>:
3650, 3450, 2950, 1380, 1150, 700.
Massespektrum m/e: 209 (M<+>+l).
Elementæranalyse:
Beregnet for C13H20O2: C 74,96% H 9,68%
Funnet: C 74,70% H 9,63%.
[a]D2<5> -10,9° (c = 0,23, etanol).
Fremstilling 11
( -)-( 3S)- 6- benzovloksy- 3- fenyl- 3- metyl- 2- heksanol r forbindelse 71
En katalytisk mengde (20 mg) 4-dimetylaminopyridin i en strøm av nitrogen ble tilsatt til en løsning av 4,04 g (19,4 mmol) av en blanding av de to diastereomerer av (-)-(3S)-6-hydroksy-3-fenyl-3-metyl-2-heksanol [fremstilt som beskrevet i fremstilling 10 ovenfor] i 100 ml tørt pyridin, hvoretter 2,36 ml (20,4 mmol) benzoylklorid ble dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 15 minutter under omrøring og isavkjøling. Temperaturen på blandingen fikk deretter stige fra istemperatur til romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 16 timer. Ved slutten av denne periode ble blandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med 300 ml vann, og den fortynnede løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og ble deretter vasket med en 5% vekt/volum vandig løsning av hydrogenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i den"ne~rekkefølge, og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av en fargeløs olje. Denne olje er en blanding av to diastereomerer avledet fra det diastereomere utgangsmateriale. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 5,54 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen, bestående av to diastereomerer, som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,97 (1,2H, dublett, J = 6,6 Hz);
1,12 (1,8H, dublett, J = 6,6 Hz);
1,30-1,52 (1H, multiplett);
1,34 (1,8H, singlett);
1,35 (1,2H, singlett);
1,54-1,75 (2H, multiplett; 1H utbyttbar for D20);
1,80-1,91 (1H, multiplett);
2,03-2,12 (1H, multiplett);
3,82-3,91 (1H, multiplett);
4.21- 4,27 (2H, multiplett);
7.22- 7,59 (8H, multiplett);
8,02 (2H, dublett, J = 7,9 Hz).
Infrarødt spektrum (CHC13) u naks cm"<1>:
3600, 2950, 1710, 1280, 1120.
Massespektrum m/e: 313 (M<+>+l).
Fremstilling 12
(-)-( 4S)- 5- t- butyldimetylsilyloksy- 4- fenyl- 4- metyl- l- heksanol r forbindelse 81
4,88 g (70,8 mmol) imidazol og deretter 8,02 g
(53,1 mmol) t-butyldimetylsilylklorid i en strøm av nitrogen ble tilsatt til en løsning av 5,54 g (17,7 mmol) av en blanding av de to diastereomerer av (-)-(3S)-6-benzoyloksy-3-fenyl-3-metyl-2-heksanol [fremstilt som beskrevet i fremstilling 11 ovenfor] i 20 ml dimetylformamid, og den-resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble fortynnet med 400 ml vann. Den fortynnede løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 300 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av en fargeløs, oljeaktig substans. Dette materiale besto av de to diastereomerer avledet fra utgangs-forbindelsen. 53 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 8,03 g av den ovenfor angitte diastereomere blanding i 250 ml etanol, og den resulter-
ende blanding ble omrørt ved 60°C i 2,5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble fortynnet med 400 ml vann. Den fortynnede løsning ble ekstrahert to ganger, hver gang med 300 ml etylacetat, ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, oljeaktig residuum. Dette residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 5,37 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen, bestående av to diastereomerer, som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,00-0,10 (6H, multiplett);
0,80 (1,8H, dublett, J = 6,4 Hz);
0,90 (9H, singlett);
0,97 (1,2H, dublett, J = 6,5 Hz);
1,03-1,14 (1H, multiplett);
1,26 (1,2H, singlett);
1,28 (1,8H, singlett);
1,32-1,55 (2H, multiplett; 1H utbyttbar for D20);
1,72-1,84 (2H, multiplett);
3,49-3,57 (2H, multiplett);
3,79 (0,4H, kvartett, J = 6,4 Hz);
3,90 (0,6H, kvartett, J = 6,4 Hz);
7,14-7,33 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks <c>m"<1>:
3650, 2950, 1250, 1150, 1090, 840.
Massespektrum m/e: 321 (M<*->l).
Fremstilling 13 (-)-( 3S)- 2- t- butvldimetvlsilvloksv- 3- fenvl- 3- metyl- 6- iodheksan r forbindelse 91 . 5,24 ml (33,2 mmol) dietylazodikarboksylat, etterfulgt av 3,11 ml (49,8 mmol) metyljodid, ble tilsatt til en løsning av 5,37 g (16,6 mmol) av en blanding av de to diastereomerer av (-)-(4S)-5-t-butyldimetylsilyloksy-4-fenyl-4-metyl-l-heksanol [fremstilt som beskrevet i fremstilling 12 ovenfor] og 8,73 g (33,2 mmol) trifenylfosfin i 70 ml tørt tetrahydrofuran under isavkjøling og i en strøm av nitrogen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble 2,18 g (8,3 mmol) trifenylfosfin tilsatt til blandingen, og blandingen ble isav-kjølt. 2,62 ml (16,6 mmol) dietylazodikarboksylat, etterfulgt av 1,55 ml (49,8 mmol) metyljodid, ble deretter tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 6,29 g (87% utbytte) av tittelforbindelsen bestående av to diastereomerer som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
-0,22 (1,8H, singlett); -0,04 (1,8H, singlett);
0,04 (1,2H, singlett);
0,05 (1,2H, singlett);
0,79 (1,2H, dublett, J = 5,9 Hz);
0,82 (5,4H, singlett);
0,92 (3,6H, singlett);
0,95 (1,8H, dublett, J = 5,9 Hz);
1,25 (1,2H, singlett);
1,28 (1,8H, singlett);
1,28-1,40 (1H, multiplett);
1,54-1,65 (1H, multiplett);
1,74-2,10 (2H, multiplett);
3,02-3,14 (2H, multiplett);
3,77 (0,6H, kvartett, J = 6,6 Hz);
3,90 (0,4H, kvartett, J = 6,6 Hz);
7,16-7,32 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
2950, 1250, 1100, 980, 840, 700.
Massespektrum m/e: 431 (M<+->l).
Fremstilling 14
(-)- ( 3S)- 2- hvdroksv- 3- fenvl- 3- metylheksan
fforbindelse 101
19,2 ml (71,0 mmol) tributyltinnhydrid og 3,51 g (21,3 mmol) azobisisobutyronitril i en strøm av nitrogen ble tilsatt til en løsning av 6,16 g (14,2 mmol) av en blanding av de to diastereomerer av (- )-(3S)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3-fenyl-3-metyl-6-jodheksan [fremstilt som beskrevet i fremstilling 13 ovenfor] i 80 ml toluen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 80°C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved- flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av heksan som elueringsmiddel. Det således erholdte produkt ble oppløst i 200 ml acetonitril, hvoretter 20 ml av en 46% vekt/volum vandig løsning av hydrogenfluorid ble tilsatt til blandingen som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 4 timélr."Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble blandet med 300 ml vann. Den vandige blanding ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det fargeløse, oljeaktige residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 2,84 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen, bestående av to diastereomerer, som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,82-0,97 (6H, multiplett);
1,10-1,21 (1H, multiplett);
1,29 (1,8H, singlett);
1,31 (1,2H, singlett);
1,35-1,93 (4H, multiplett; 1H utbyttbar for D20);
3,83-3,92 (1H, multiplett);
7,22-7,41 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks cm"<1>:
3600, 2950, 1100, 700.
Massespektrum m/e: 177 (M<+->15).
Fremstilling 15
(+)-( 3S)- 3- fenvl- 3- metyl- 2- heksanon
fforbindelse 111
En løsning av 1,86 ml (26,2 mmol) dimetylsulfoksid i 5 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 5 minutter i en strøm av nitrogen og ved en temperatur på -78°C, til en løsning av 1,43 ml (16,4 mmol) oksalylklorid i 25 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 10 minutter. Ved slutten av denne periode ble en løsning av 2,10 g (10,9 mmol) av en blanding av de to diastereomerer av ( - )-(3S)-2-hydroksy-3-fenyl-:3-metylheksan [fremstilt som beskrevet i fremstilling 14 ovenfor] i 10 ml tørt metylenklorid dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 5 minutter. Den således erholdte blanding ble omrørt ved -78°C i 15 minutter, hvoretter 7,0 ml (50 mmol) trietylamin ble dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av en periode på 5 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved
-78°C i 20 minutter, hvoretter blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter blandet med 50 ml vann. Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket først med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved
destillasjon under redusert trykk, og det dannede, fargeløse, oljeaktige residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 20:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,91 g (92% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,03-1,93 (2H, multiplett);
1,46 (3H, singlett);
1,87-1,93 (2H, multiplett);
1,89 (3H, singlett);
7,22-7,34 (5H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) u makE cm"<1>:
2950, 1700, 1350, 1130, 700.
Massespektrum m/e: 190 (M<*>).
[a]D<25> +49,8° (c = 2,08, etanol).
Fremstilling 16
2- metvl- 2- r(-)-( 2S)- l- metvl- l- fenylbutvl1- l, 3- ditian f forbindelse 121 -
0,99 ml (9,89 mmol) 1,2-etandiol og 0,17 ml bortrifluoriddietyleterat ble tilsatt til en løsning av 1,25 g (6,59 mmol) (+)-(3S)-3-fenyl-3-metyl-2-heksanon [fremstilt som beskrevet i fremstilling 15 ovenfor] i 25 ml tørt metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Ved slutten av denne periode ble 0,33 ml bortrifluoriddietyleterat tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. 30 ml av en 5% vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid ble deretter tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natrium-
sulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det dannede, fargeløse, oljeaktige residuum ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 30:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,20 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs-olje.
Eluatet fra den ovenfor angitte kromatografiske prosedyre ga også 454 mg av utgangsmaterialet, (+)-(3S)-3-fenyl-3-metyl-2-heksanon, som ikke hadde reagert.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,88-0,94 (4H, multiplett);
1,12-1,28 (1H, multiplett);
1,66 (3H, singlett);
1,74 (3H, singlett);
1,76-1,82 (1H, multiplett);
1,95-2,06 (1H, multiplett);
2,41-2,50 (1H, multiplett);
2-58-2,67 (2H, multiplett);
2,86-3,00 (2H, multiplett);
7,23-7,33 (3H, multiplett);
7,46 (2H, dublett, J = 7,3 Hz).
Infrarødt spektrum (CHC13) u maks- cm"<1>:
2950, 1450, 1270, 700. - —
Massespektrum m/e: 280 (M<+>).
[a]D2<5> -7,4° (c = 0,38, etanol).
Fremstilling 17
(-)-( S)- 3- fenyl- 3- metylheksan
f forbindelse 131
20 g Raney-nikkel (W-2) ble tilsatt til en løsning av 1,20 g (4,26 mmol) 2-metyl-2[(-)-(2S)-l-metyl-l-fenylbutyl]-1,3-ditian [fremstilt som beskrevet i fremstilling 16 ovenfor] i 50 ml absolutt etanol, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 4,5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ble deretter filtrert ved hjelp av et "Celite"-filterhjelpestoff. Enhver Raney-nikkel gjenværende på filterhjelpestoffet, ble vasket grundig, med 1 liter etanol. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende konsentrat ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 536 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,66 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,81 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,85-1,05 (2H, multiplett);
1,09-1,22 (1H, multiplett);
1,26 (3H, singlett);
1,43-1,78 (3H, multiplett);
7,15-7,18 (1H, multiplett);
7,28-7,33 (4H, multiplett).
Infrarødt spektrum (CHC13) v maks <c>m"<1>:
2950, 1600, 1500, 1460, 1380, 700.
Massespektrum m/e: 176 (M<+>).
[a]D2<5> -7,5° (c = 3,51, etanol).
Fremstilling 18
(-)-( 2S)- 2- etyl- 2- metvlvaleriansyre
r forbindelse 141
. En strøm av luft innbefattende 10 g/m<3> ozon, ble bob-let gjennom en løsning av 423 mg (2,4 mmol) (-)-(S)-3-fenyl-3-metylheksan [fremstilt som beskrevet i fremstilling 17 ovenfor] i 25 ml eddiksyre ved romtemperatur i 8 timer. 8,4 ml av en 30% vekt/volum vandig hydrogenperoksidløsning ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Ved slutten av denne
periode ble 20 mg platina tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble deretter filtrert ved hjelp av et "Celite"-filterhjelpestoff, filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og konsentratet ble blandet med en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid og 50 ml etylacetat. Det vandige lag-ble fjernet, og pH på dette lag ble justert til pH 2 ved tilsetning av en egnet mengde konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter ekstrahert tre ganger, hver gang med 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natri-umsulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det blekgule, oljeaktige residuum som ble dannet, ble renset ved kolbe-til-kolbe-destillasjon (130°C/2 mmHg) under dannelse av 70 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Den optiske renhet av produktet ble analysert til å være 93% enantiomert overskudd ved væskekromato-graf! med høy ytelse gjennom en optisk aktiv kolonne.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,12 (3H, singlett);
1,16-1,78 (6H, multiplett);
3,40-4,20 (1H, multiplett; utbyttbar-for D20).
Infrarødt spektrum (CHC13) v maks cm"<1>:
3000, 2950, 1700, 1440, 1120.
Massespektrum m/e: 145 (M<+>+l).
[a]D2<5> -7,8° (c = 5,87, etanol).
Den ovenfor angitte prosedyre kan også anvendes ved fremstilling av (+)-(2R)-2-etyl-2-metylvaleriansyre under anvendelse av (-)-(2R)-2-metyl-2-fenylsyklopentan som utgangsmateriale.
Formulering 1
Harde kapsler
Følgende bestanddeler ble fylt i standard 2-delte, harde gelatinkapsler for å fremstille en enhetskapsel som deretter ble vasket og tørket.
Formulering 2
Pulverformulering
En pulverformulering inneholdende de nedenfor angitte bestanddeler, ble fremstilt under anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Formulering 3
Tablettformulering
Tabletter inneholdende de nedenfor angitte bestanddeler, ble fremstilt under anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Tablettene kan, om ønsket, belegges. Belegningsprose-dyrer og komponenter av beleggene er velkjente innen faget.
Claims (10)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (I):
hvori R<1> betegner en gruppe av formel (II) eller (III):
R<5> betegner et hydrogenatom;
Ra betegner en hydroksygruppe;
R<6a> og R<6b> er uavhengig valgt fra hydrogenatomer og trialkyl-
silylgrupper;
og enten: (a) R<2> betegner en etylgruppe,
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, og
R<4> betegner en alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer eller en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer; eller (b) R<2> betegner en propylgruppe,
R<3> betegner et hydrogenatom, og
R<4> betegner en propylgruppe; eller (c) R<2> betegner en butylgruppe,
R<3> betegner en metylgruppe, og
R<4> betegner en metylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<2> betegner en etylgruppe;
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer
eller en allylgruppe; og
R<4> betegner en alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer
eller en allylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> betegner en gruppe av formel (II).
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R6a og R<6b> betegner hydrogenatomer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<2> betegner en etylgruppe;
R<3> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer;
og
R<4> betegner en alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> betegner en gruppe av formel (II).
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R<6a> og R<6b> betegner hydrogenatomer.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-propylpen-tanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-1-naftyl]heptansyre; 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dimetyl-heksanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre; 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-etyl-2-metylpentanoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-1-naftyl]heptan-syre; 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-etyl-2-metylbutyryloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre; 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dietyl-butyryloksy )-l, 2, 6, 7, 8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre; 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2,2-dietyl-4-pentenoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-1-naftyl]heptansyre; og 3,5-dihydroksy-7-[6-hydroksy-2-metyl-8-(2-ally1-2-etyl-4-pentenoyloksy)-l,2,6,7,8,8a-heksahydro-1-naftyl]heptan-syre;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
9. Farmasøytisk preparat omfattende et middel for inhibering av kolesterolbiosyntese, i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, karakterisert ved at angitte middel er valgt fra forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, som krevet ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8.
10. Anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en sykdom som oppstår fra en blodkolesterolubalanse, av en forbindelse av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34903492 | 1992-12-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO934852D0 NO934852D0 (no) | 1993-12-27 |
NO934852L NO934852L (no) | 1994-06-29 |
NO300730B1 true NO300730B1 (no) | 1997-07-14 |
Family
ID=18401049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO934852A NO300730B1 (no) | 1992-12-28 | 1993-12-27 | Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5451688A (no) |
EP (1) | EP0605230B1 (no) |
JP (1) | JPH06247894A (no) |
KR (1) | KR100286596B1 (no) |
CN (1) | CN1039642C (no) |
AT (1) | ATE157346T1 (no) |
AU (1) | AU670468B2 (no) |
CA (1) | CA2112442A1 (no) |
CZ (1) | CZ280492B6 (no) |
DE (1) | DE69313427T2 (no) |
DK (1) | DK0605230T3 (no) |
ES (1) | ES2108238T3 (no) |
FI (1) | FI935895A (no) |
GR (1) | GR3025412T3 (no) |
HK (1) | HK1000937A1 (no) |
HU (1) | HU221845B1 (no) |
IL (1) | IL108194A (no) |
MX (1) | MX9400060A (no) |
NO (1) | NO300730B1 (no) |
NZ (1) | NZ250609A (no) |
RU (1) | RU2104997C1 (no) |
TW (1) | TW289753B (no) |
ZA (1) | ZA939741B (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0251582A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-21 | Kyokado Eng Co Ltd | 地盤注入用薬液 |
US5989877A (en) * | 1995-08-03 | 1999-11-23 | Gist-Brocades B.V. | Selective process for the deacylation of acylated compounds |
KR100186758B1 (ko) * | 1996-08-09 | 1999-04-01 | 영진약품공업 주식회사 | 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법 |
CA2226996C (en) * | 1997-01-24 | 2006-08-15 | Kose Corporation | Whitening cosmetic composition comprising polyhydric alcohol |
AU737735B2 (en) * | 1997-08-28 | 2001-08-30 | Novartis Ag | Lymphocyte function antigen-1 antagonists |
US6682913B1 (en) | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
CO5140104A1 (es) * | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
JP3881240B2 (ja) * | 1999-11-30 | 2007-02-14 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
AU779306B2 (en) | 1999-12-14 | 2005-01-13 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Novel forms of pravastatin sodium |
CN1468098A (zh) * | 2000-10-05 | 2004-01-14 | �ݰ¸Ƕ�ҩ������˾ | 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物 |
JP2002121172A (ja) * | 2000-10-16 | 2002-04-23 | Sankyo Co Ltd | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法 |
JP3236282B1 (ja) * | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
KR100458151B1 (ko) * | 2001-05-14 | 2004-11-26 | 씨제이 주식회사 | 프락토실 트랜스퍼라제를 생산하는 신규 미생물 및 이를이용하여 프락토올리고당 및 네오프락토올리고당을생산하는 방법 |
ITMI20021327A1 (it) * | 2002-06-14 | 2003-12-15 | Recordati Chem Pharm | Nuove ossialchilpiperazine |
US7071197B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-07-04 | Recordati S.A. | N,N-disubstituted diazocycloalkanes |
US7029178B2 (en) * | 2002-10-04 | 2006-04-18 | Ght Ventures, Llc | Zip-lock closure |
WO2005051372A2 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Method of purifying pravastatin |
CN1277826C (zh) * | 2003-12-01 | 2006-10-04 | 叶红平 | 辉伐他汀及其合成方法和以辉伐他汀为原料药的制剂 |
US20070185193A1 (en) * | 2003-12-01 | 2007-08-09 | Huaibei Huike Pharmaceutical, Co. Ltd. | Huvastatin and its preparation and formulation comprising the huvastatin |
WO2005121062A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pravastatin |
US7714017B2 (en) * | 2004-10-12 | 2010-05-11 | Decode Genetics, Ehf | Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
US20090068325A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-12 | Gil Depicciotto | Method of treatment of fresh produce |
EP2241561A1 (en) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | Neuron Biopharma, S.A. | Neuroprotective, hypocholesterolemic and antiepileptic compound |
ES2380473B1 (es) * | 2010-10-13 | 2013-02-19 | Neuron Biopharma, S.A. | Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico. |
WO2014148455A1 (ja) * | 2013-03-19 | 2014-09-25 | 第一三共株式会社 | テルペノイド誘導体 |
CN108546721B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-04-13 | 安徽大学 | 一种利用微生物合成对羟基苯甲酸的方法 |
US20240150279A1 (en) * | 2021-02-01 | 2024-05-09 | The University Of Toledo | C prime agents for treating metabolic disorders |
CN114250254B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-01-05 | 宁夏清研高分子新材料有限公司 | 一种对羟基苯甲酸的微生物合成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH381478A (de) * | 1959-11-21 | 1964-08-31 | Atkinsons Agricultural Appl | Sicherheitsschutzvorrichtung für Gelenkwellenkupplungen |
US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
JPS5810572A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-21 | Sankyo Co Ltd | Ml−236b誘導体およびその製造法 |
JPS5889191A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | 3−ヒドロキシ−ml−236b誘導体の製造法 |
JPS5917545A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-01-28 | Canon Inc | オ−トフオ−カスカメラの距離表示機構 |
JPS59175450A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Sankyo Co Ltd | Ml−236b誘導体 |
US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
US5049696A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
EP0381478A1 (en) * | 1989-02-01 | 1990-08-08 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 6-alpha-hydroxymethyl lovastatin derivatives |
GB8915280D0 (en) * | 1989-07-04 | 1989-08-23 | British Bio Technology | Compounds |
GB9007738D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | British Bio Technology | Compounds |
GB9100174D0 (en) * | 1991-01-04 | 1991-02-20 | British Bio Technology | Compounds |
IL108432A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Sankyo Co | DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1993
- 1993-12-23 NZ NZ250609A patent/NZ250609A/xx unknown
- 1993-12-24 EP EP93310536A patent/EP0605230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 CA CA002112442A patent/CA2112442A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-24 DE DE69313427T patent/DE69313427T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 ES ES93310536T patent/ES2108238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 AT AT93310536T patent/ATE157346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 AU AU52699/93A patent/AU670468B2/en not_active Ceased
- 1993-12-24 DK DK93310536.3T patent/DK0605230T3/da active
- 1993-12-27 NO NO934852A patent/NO300730B1/no unknown
- 1993-12-27 IL IL108194A patent/IL108194A/en active IP Right Grant
- 1993-12-27 HU HU9303762A patent/HU221845B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 TW TW082111024A patent/TW289753B/zh active
- 1993-12-27 RU RU93056837A patent/RU2104997C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 CZ CZ932900A patent/CZ280492B6/cs unknown
- 1993-12-28 KR KR1019930030497A patent/KR100286596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 FI FI935895A patent/FI935895A/fi unknown
- 1993-12-28 JP JP5335405A patent/JPH06247894A/ja active Pending
- 1993-12-28 US US08/174,661 patent/US5451688A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-28 ZA ZA939741A patent/ZA939741B/xx unknown
- 1993-12-28 CN CN93121768A patent/CN1039642C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400060A patent/MX9400060A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-28 US US08/579,840 patent/US5827855A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403057T patent/GR3025412T3/el unknown
- 1997-12-23 HK HK97102563A patent/HK1000937A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI935895A (fi) | 1994-10-19 |
CA2112442A1 (en) | 1994-06-29 |
HK1000937A1 (en) | 1998-05-08 |
HU221845B1 (hu) | 2003-02-28 |
NO934852D0 (no) | 1993-12-27 |
ZA939741B (en) | 1994-08-15 |
US5827855A (en) | 1998-10-27 |
RU2104997C1 (ru) | 1998-02-20 |
HUT65593A (en) | 1994-07-28 |
US5451688A (en) | 1995-09-19 |
CZ280492B6 (cs) | 1996-01-17 |
KR100286596B1 (ko) | 2001-04-16 |
GR3025412T3 (en) | 1998-02-27 |
ATE157346T1 (de) | 1997-09-15 |
DE69313427T2 (de) | 1998-03-26 |
CZ290093A3 (en) | 1994-08-17 |
CN1039642C (zh) | 1998-09-02 |
JPH06247894A (ja) | 1994-09-06 |
MX9400060A (es) | 1994-07-29 |
NO934852L (no) | 1994-06-29 |
TW289753B (no) | 1996-11-01 |
EP0605230A1 (en) | 1994-07-06 |
FI935895A0 (fi) | 1993-12-28 |
IL108194A (en) | 1998-02-22 |
DE69313427D1 (de) | 1997-10-02 |
NZ250609A (en) | 1995-07-26 |
AU5269993A (en) | 1994-07-07 |
CN1094707A (zh) | 1994-11-09 |
KR940014294A (ko) | 1994-07-18 |
AU670468B2 (en) | 1996-07-18 |
EP0605230B1 (en) | 1997-08-27 |
ES2108238T3 (es) | 1997-12-16 |
DK0605230T3 (da) | 1998-04-20 |
IL108194A0 (en) | 1994-04-12 |
HU9303762D0 (en) | 1994-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300730B1 (no) | Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse | |
JPH0371116B2 (no) | ||
DK149080B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre | |
JPH0371419B2 (no) | ||
JP2007291075A (ja) | 新規化合物ステレニン及びその製造方法 | |
EP0099692A1 (en) | New furanone derivatives, process for the preparation thereof and use thereof | |
JPH0622780A (ja) | 新規真菌株及びそれを用いた抗生物質産生方法 | |
EP0215665B1 (en) | Hydroxy-ml-236b derivatives, their preparation and use | |
KR100648541B1 (ko) | 프라바스타틴을 제조하기 위한 미생물학적인 방법 | |
AU653384B2 (en) | Polyhydroxycyclopentane derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
NO300769B1 (no) | Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse | |
RU2125043C1 (ru) | Производные октагидронафталиноксима, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ их получения | |
JP2004083570A (ja) | 低酸素応答誘導剤およびその製法 | |
JPH0366297B2 (no) | ||
JPH08208646A (ja) | 化合物b90063 | |
JPH0482135B2 (no) |