KR100286596B1 - 핵사히드로 나프탈렌 에스테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

핵사히드로 나프탈렌 에스테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 :
[식중, R1은 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 기이다 :
(식중, R2는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 ; R3및 R4는 각각 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며 ; R5는 수소 또는 카르복시 - 보호기이며 ; Ra는 수소, 또는 일반식 -OR6의 기이고, R6, R6a및 R6b는 각각 수소, 히드록시 - 보호기, 알킬, 알칸술포닐, 할로겐화 알칸술포닐 또는 아릴술포닐기이다)] 및 그의 염 및 에스테르는 콜레스테롤 합성 억제 능력을 가지며, 따라서 과지방혈증 및 각종 심장 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

Description

헥사히드로나프탈렌 에스테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도
본 발명은, 콜레스테롤 합성을 억제하는 능력을 갖고, 따라서 콜레스테롤과잉혈증 및 각종 심장 질환의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있는, "ML-236B"로 알려진 화합물 부류에 관련된 신규의 헥사히드로나프탈렌 유도체계에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 사용한 방법 및 조성물 뿐만아니라, 그의 제조방법을 제공한다.
과다한 수준의 체내 콜레스테롤은 생명을 위협하는 많은 질환과 깊은 관련이 있으므로, 따라서 혈중 콜레스테롤 수치의 감소 효과를 갖는 약제가 요구되어 왔다. 약제가 이 효과를 달성할 수 있는 한 가지 방법은 콜레스테롤의 생합성을 억제시키는 것이다.
일반적으로 7 - [치환된 1,2,3,5,6,7,8,8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3,5 - 디히드록시헵탄산염이라고 기재할 수도 있는 많은 수의 화합물들이 공지되어 있으며, 이러한 화합물들은 특히 유럽 특허공고 제 314435호에 개시되어 있고, 여기에는 이러한 유형의 화합물의 개발 및 전구에 대하여 본 명세서 보다 더욱 상세히 설명되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물에 제일 근접한 화합물은 영국 특허 명세서 제 2077264 호 및 일본국 특허 출원 공개 제 소화 59-175450 호에 개시된 화합물인 것으로 추측되며, 이 화합물들은 각각 하기식 (A) 및 (B) 로 표시될 수도 있다 :
이 선행 기술의 화합물들은, 본 발명의 화합물과 유사하게, 콜레스테롤 생합성 억제 능력을 갖고 있으며, 따라서 죽상 동맥 경화증 및 각종 심장 질환과 같이 콜레스테롤과잉혈증에 의해 유발되는 각종 질병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 신규의 헥사히드로나프탈렌 유도체계를 제공하는데 있다. 또한, 본 발명의 더욱 특정한 목적은 콜레스테롤 생합성 억제 능력을 갖는 상기 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 장점은 이하 상세한 설명에서 명백해질 것이다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르를 제공한다 :
[상기식에서, R1은 하기 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 기를 나타내고 :
R2는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기를 나타내고 ;
R3및 R4는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기 및 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기로 구성된 군에서 선택되고 ;
R5는 수소원자 또는 카르복시 - 보호기를 나타내고 ;
Ra는 수소원자 또는 일반식 -OR6의 기를 나타내고 ;
R6, R6a및 R6b는 독립적으로 수소원자, 히드록시 - 보호기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로겐화 알칸술포닐기 및 아릴술포닐기 (여기에서, 아릴 부분은, 6 내지 14 개의 고리 탄소 원자를 갖고 하기 정의된 치환기 α로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 탄화수소 고리이다)로 구성된 군에서 선택되고 ; 상기 치환기 α는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 카르복시기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌디옥시기, 아실 아미노기, 탄소수 2 내지 7 의 알콕시카르보닐기, 및 아릴기로 구성된 군에서 선택되며 ; 단 R2가 에틸기를 나타내고 R3가 수소원자를 나타낼 경우, R4는 메틸기를 나타내지 않고, R2가 에틸기를 나타내고 R3가 알킬기를 나타낼 경우 R4는 알킬기를 나타내지 않는다.]
본 발명은, 또한, 상기 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 콜레스테롤 생합성 억제용 약제와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 이루어진 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 또한, 상기 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 콜레스테롤 생합성 억제용 약제의 유효량을, 혈중 콜레스테롤 불균형으로 부터 유발된 질환을 앓는 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
더우기, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법을 제공하며, 이는 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
하기 일반식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 의 화합물이 본 발명의 화합물에 포함된다 ;
[상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R6는 상기 정의된 바와 같다.]
불확실함을 피하기 위하여, 상기 두개 일반식에는 본 명세서에서 사용되는 헥사히드로나프탈렌 고리에 대한 부분 넘버링 체계를 또한 나타내었다.
본 발명의 화합물에서, R2, R3, R4, R6, R6a또는 R6b가 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 일 수도 있다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2 - 메틸 부틸, 네오펜틸, 1 - 에틸프로필, 헥실, 4 - 메틸 펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3, - 디메틸부틸, 2,2, - 디메틸부틸, 1,1, - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3, - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 및 2 - 에틸부틸기가 포함되며, 이중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t - 부틸기가 바람직하다. R2의 경우에, 메틸 및 에틸기가 더욱 바람직하고, 에틸기가 가장 바람직하다. R3의 경우에, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 더욱 바람직하고, 에틸 및 이소프로필기가 가장 바람직하다. R4 의 경우에는, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t - 부틸기가 더욱 바람직하고, 에틸 및 이소프로필기가 가장 바람직하다.
R2, R3또는 R4가 알케닐기를 나타낸다면, 이것은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 일 수도 있다. 이러한 기의 예로는 비닐, 1 - 프로페닐, 알릴 (즉, 2 - 프로페닐), 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 에틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 부테닐, 2 - 메틸 - 2 - 부테닐, 3 - 메틸 - 2 - 부테닐, 1 - 에틸 - 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 메틸 - 3 - 부테닐, 2 - 메틸 - 3 - 부테닐, 1 - 에틸 - 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 2 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 4 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐 및 5 - 헥세닐기를 들 수 있고, 이중에서 비닐, 알릴 및 3 - 부테닐기가 바람직하며, 알릴기가 가장 바람직하다.
R2, R3또는 R4가 알키닐기를 나타낸다면, 이것은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기 일 수도 있다. 이러한 기의 예로는 에티닐, 2 - 프로피닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 에틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 부티닐, 1 - 메틸 - 2 - 부티닐, 2 - 메틸 - 2 - 부티닐, 1 - 에틸 - 2 -부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 메틸 - 3 - 부티닐, 2 - 메틸 - 3 - 부티닐, 1 - 에틸 - 3 - 부티닐, 2 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 2 - 펜티닐, 3 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜티닐, 2 - 메틸 - 3 - 펜티닐, 4 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 4 - 펜티닐, 2 - 메틸 - 4 - 펜티닐, 2 - 헥시닐, 3 - 헥시닐, 4 - 헥시닐 및 5 - 헥시닐기가 포함되며, 이중에서 2 - 프로피닐기가 바람직하다.
R5의 정의에서 사용되는 용어 "카르복시 - 보호기"는 화학적 방법 (예컨대 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해)에 의해 절단되어 유리 카르복시기를 생성할 수 있는 보호기, 또는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 전달될 수 있는 보호기를 의미한다. 화학적 수단에 의해 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기의 예는 에스테르 및 다음과 같은 다른기를 포함한다 :
R2등과 관련하여 상기 예시된 바와 같은 탄소수 1 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 및 당 기술분야에 공지된 것과 같은 고급 알킬기, 예를들면 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실, 및 이코실기, 그러나 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t - 부틸기 ; 알킬 부분이 상기 알킬기와 관련하여 정의 및 예시된 바와 같고, 할로겐 원자가 염소, 플루오로, 브롬 또는 요오드인, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 할로겐화 알킬기, 예를들면 2,2,2, - 트리클로로에틸, 2 - 할로에틸 (예. 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 브로모에틸 또는 2 - 요오도 에틸), 2,2 - 디브로모에틸 및 2,2,2 - 트리브로모에틸기 ;
탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 ;
알킬 부분이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고 각각의 아릴 부분은 탄소수 6 내지 14 의 카르보시클릭 방향족기이며, 치환되거나 비치환될 수도 있고, 만일 치환된다면, 하기 정의되고 예시된 치환기 α 중의 적어도 하나를 갖는 아르알킬기 ; 알킬기상에 1,2 또는 3 개의 아릴치환기가 존재할 수도 있다 ; 이러한 아르알킬기의 예로는 벤질, 펜에틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, α- 나프틸메틸, β- 나프틸메틸, 2 - (α- 나프틸)에틸, 2 - (2 - 나프틸)에틸, 벤즈히드릴 (즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸 (즉, 트리틸), α- 나프틸디페닐메틸, 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 3,4,5 - 트리메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시페닐디페닐메틸, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 3 - 니트로벤질, 4 - 클로로벤질, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, 4 - 시아노페닐디페닐메틸, 비스 (0-니트로페닐)메틸, 9 - 안트릴메틸 및 피페로닐기가 포함된다 ;
탄수소 2 내지 6 의 알케닐기, 예를들면 비닐, 알릴, 2 - 메틸 알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐, 및 5 - 헥세닐기, 이중에서 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기가 바람직하고, 알릴 및 2 - 메틸알릴기가 가장 바람직하다 ;
알킬 부분은 상기 정의 및 예시된 바와 같고, 실릴기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 및 비치환되거나 하기 정의 및 예시된 치환기 α로 부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 가진 페닐기로 부터 선택된 3 개 이하의 치환기를 갖는, 치환된 실릴알킬기, 예를들면 2 - 트리메틸실릴에틸기 ;
하기 정의 및 예시된 치환기 α중의 하나 이상으로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 예를들면, 페닐 ; α- 나프릴, β- 나프틸, 인다닐 및 안트레닐기, 바람직하게는 페닐 또는 인다닐기, 더욱 바람직하게는 페닐기 ; 이러한 아릴기중의 어느 것은 비치환되거나 치환될 수도 있고, 만일 치환된다면, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 아실아미노기의 적어도 하나를 갖는 것이 바람직하며 ; 치환된 기의 예로는 톨릴 및 벤즈아미도 페닐기가 포함된다 ; 비치환되거나, 하기 정의 및 예시된 치환기 α의 적어도 하나를 가질 수도 있는 펜아실기, 예를들면 펜아실기자체 또는 p - 브로모펜아실기 ; 및
고리형 및 비고리형 테르페닐기, 예를들면 게라닐, 네릴, 리날릴, 피닐, 멘틸 (특히 m - 및 p - 멘틸), 투질, 카릴, 피나닐, 보르닐, 노르카릴, 노르피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기.
생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기의 예는 에스테르 및 다음과 같은 다른기를 포함한다.
알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 를 갖고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기를 갖는 알콕시알킬기, 특히 알콕시메틸기, 바람직하게는 : 저급 알콕시메틸기 및 기타 알콕시알킬기 (예를들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t - 부톡시메틸기) ; 저급 알콕시 - 치환된 저급 알콕시메틸기 (예를들면, 2 - 메톡시에톡시메틸기) ; 할로겐화 저급 알콕시메틸기 [예를들면, 2,2,2 - 트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2 - 클로로에톡시)메틸기] 및 저급 알콕시 - 치환된 에틸 및 고급 알킬기 (예를들면, 1 - 에톡시에틸, 1 - 메틸 1 - 메톡시에틸 및 1 - 이소프로폭시에틸기) ;
기타 치환된 에틸기, 바람직하게는 : 할로겐화 에틸기 (예를들면 2,2,2 - 트리클로로에틸기) ; 및 아릴 부분이 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐기인 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기 [예를들면 2 - (페닐셀레닐)에틸기] ;
아실기가 바람직하게는 알카노일기 (비치환될 수도 있거나, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 가질 수도 있다), 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이고, 알킬부분은 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 아실옥시알킬기, 예를들면 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 피발로일옥시메틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 피발로옥시프로필, 2 - 메틸 - 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 피발로옥시프로필, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 이소부틸릴옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 아세톡시 - 2 - 메틸프로필, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 프로피오닐옥시프로필, 2 - 아세톡시프로필 및 1 - 부티릴옥시에틸기 ;
알콕시 부분이 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1 - (알콕시카르보닐옥시)에틸기, 예를들면 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - sec - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - t - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - (1 - 에틸프로폭시카르보닐옥시)에틸 및 1 - (1,1 - 디프로필부톡시카르보닐옥시) 에틸기 및 알콕시 및 알킬기가 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 기타 알콕시카르보닐알킬기, 예를들면 2 - 메틸 - 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 2 - (이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t - 부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시메틸기 ;
시클로알킬기가 3 내지 10 개, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖고, 단일 - 또는 다중 - 고리형이며, 적어도 하나 (바람직하게는 단지 하나)의 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 (예. 상기 예시된 알킬기로 부터 선택됨)로 임의로 치환되고, 알킬 부분이 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 (예. 상기 예시된 알킬기로 부터 선택됨), 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필인 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시 카르보닐옥시알킬기, 예를들면 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2 - 메틸 - 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - 메틸 - 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2 - (시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1 - 아다만틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 아다만틸카르보닐옥시에틸 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시 (시클로헥실)메틸기 ;
아실기가 바람직하게는 알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환기가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬 - 치환된 지방족 아실옥시알킬기, 예를들면 (시클로헥실아세톡시)메틸, 1 - (시클로헥실아세톡시) 에틸, 1 - (시클로헥실아세톡시)프로필, 2 - 메틸 - 1 - (시클로헥실아세톡시)프로필, (시클로펜틸아세톡시) 메틸, 1 - (시클로펜틸아세톡시)에틸, 1 - 시클로펜틸아세톡시)프로필 및 2 - 메틸 - 1 - (시클로펜틸아세톡시)프로필기 ;
알콕시기가 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7 의 단일 - 또는 다중 - 고리형의 단일 시클로알킬 치환기를 갖는, 시클로알킬 알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1 - (시클로프로필메톡시카르보닐옥시)에틸, 1 - (시클로부틸메톡시카르보닐옥시)에틸, 1 - 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시)에틸 및 1 - (시클로헥실메톡시카르보닐옥시)에틸기 ;
테르페닐기가 상기 예시된 바와 같고, 바람직하게는 고리형 테르페닐기인 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 예를들면 1 - (멘틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1 - (멘틸카르보닐옥시)에틸, 멘틸옥시카르보닐옥시메틸, 멘틸카르보닐옥시메틸, 1 - (3 - 피나닐옥시카르보닐옥시)에틸, 1 - (3 - 피나닐카르보닐옥시)에틸, 3 - 피나닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3 - 피나닐카르보닐옥시메틸기 ;
각각의 알킬기 (동일하거나 상이할 수도 있음)가 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 5- 알킬 또는 5 - 페닐[ 하기 정의되고 예시된 1 종 이상의 치환기 α로 치환될 수도 있음] (2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)알킬기, 예를들면 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸, (5 - 페틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)메틸, (5 - 이소프로필 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - t - 부틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 일)메틸 및 1 - (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)에틸기 ; 및
하기 정의 및 예시되는 치환기 α로 구성된 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬 또는 알콕시기로 치환되거나 또는 비치환될 수도 있는 프탈리딜기, 예를들면 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 및 디메록시프탈리딜기 ;
상기 예시된 알킬기중의 어느 하나 ;
탄소수 2 내지 7 의 카르복시알킬기, 예를들면 카르복시메틸기 ; 및 아미노산의 아미드 - 형성 잔기, 예를들면 페닐알라닌.
상기 언급된 치환기 α의 예는 다음과 같다 ;
할로겐 원자, 예를들어 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드원자 ;
상기 예시된 것과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 특히 메틸, 에틸 및 t - 부틸기 ;
탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기, 이중에서 바람직한 것은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 더욱 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기, 가장 바람직한 것은 메톡시기이다 ;
카르복시기, 니트로기 및 시아노기 ;
탄소수 1 내지 4 의 알킬렌디옥시기, 예를들어 메틸렌디옥시기 ;
히드록시 - 보호기와 관련하여 하기에 예시된 지방족 및 방향족 아실기에 상응하는 아실아미노기를 포함한 아실아미노기, 바람직하게는 아세트아미도 또는 벤즈아미도기 ;
탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5 의 알콕시카르보닐기, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐기 ; 및 상기 예시된 바와 같은 아릴기, 단 치환기 α에 포함되는 아릴기는 더이상 아릴기로 치환되지 않는다,
보호기가 생물학적 수단에 의해 절단될 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, 이러한 기를 함유하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 쥐 또는 생쥐와 같은 시험 동물에 정맥 주사에 의해 투여하고, 사용된 동물의 체액에서 연속 회수된 대사 산물을 시험하여 기의 절단 여부를 결정한다. 상술된 보호기중에서, 가수분해와 같은 생물학적 수단에 의해 생체내 절단될 수 있는 기가 바람직하다. 물론, 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 기의 적어도 일부는 화학적 수단에 의해서도 또한 절단될 수 있는 것으로 평가된다.
R6, R6a및 R6b의 정의에서 사용된 용어 "히드록시 - 보호기"는 화학적 방법 (예를들어, 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해)에 의해 절단되어 유리 히드록시기를 생성할 수 있는 보호기, 또는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 보호기를 의미한다. 화학적 수단에 의해 절단될 수도 있는 히드록시 - 보호기의 예는 다음과 같다 ;
지방족 아실기, 바람직하게는 : 탄소수 1 내지 25, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 더욱더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기 (예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기, 이중에서 아세틸기가 가장 바람직하다) ; 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기 (예를들면, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 및 트리플루오로아세틸기) ; 알콕시 부분이 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고, 알카노일 부분이 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖고 바람직하게는 아세틸기인, 저급 알콕시알카노일기(예를들면 메톡시아세틸기) ; 및 이러한 기의 불포화 동족체, 특히 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기 [예를들어 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E) - 2 - 메틸 - 2 - 부테노일기] ;
방향족 아실기, 바람직하게는, 아릴 부분이 6 내지 14 개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 개, 더욱더 바람직하게는 6 또는 10 개, 가장 바람직하게는 6 개의 고리 탄소원자를 갖고 카르보시클릭기이며, 비치환되거나 상기 정의 및 예시된 치환기 α로 구성된 군으로 부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 아릴카르보닐기, 예를들면 ; 비치환된 기 (예컨대, 벤조일, α- 나프토일 및 β- 나프토일기) ; 할로겐화 아릴카르보닐기 (예컨대 2 - 브로모벤조일 및 4 - 클로로벤조일기) ; 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 - 치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 2,4,6 - 트리메틸벤조일 및 4 - 톨루오일기) ; 각각의 알콕시 치환기가 바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시 - 치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 아니소일기) ; 카르복시 - 치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 2 - 카르복시벤조일, 3 - 카르복시벤조일 및 4 - 카르복시벤조일기) ; 니트로 - 치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 니트로벤조일 및 2 - 니트로벤조일기) ; 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐 - 치환된 아릴카르보닐기 [예컨대 2 - (메톡시카르보닐) 벤조일기] ; 및 기가 아릴기로 더욱 치환될 경우 아릴기 자체는 아릴기로 치환되지 않는것 이외에는, 아릴 치환기가 상기 정의된 것과 같은 아릴 - 치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 페닐벤조일기) ; 5 또는 6 개의 고리원자를 갖고, 이중 1 또는 2 개가 산소, 황 및 질소원자, 바람직하게는 산소 또는 황원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 - 원자이며, 비치환될 수도 있거나 또는 치환기 α 및 산소원자, 바람직하게는 할로겐 원자 및 알콕시기로 구성된 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환기를 가질수도 있는 헤테로시클릭기 ; 예를들면 : 치환 또는 비치환될 수도 있는 테트라히드로피라닐기, 예컨대 테트라히드로피란 - 2 - 일, 3 - 브로모테트라히드로피란 - 2 - 일 및 4 - 메톡시테트라히드로피란 - 4 - 일 기 ; 치환 또는 비치환될 수도 있는 테트라히드로티오피라닐기, 예컨대 테트라히드로티오피란 - 2 - 일 및 4 - 메톡시테트라히드로티오피란 - 4 - 일기 ; 치환 또는 비치환될 수도 있는 테트라히드로푸라닐기, 예컨대 테트라히드로푸란 - 2 - 일기 ; 및 치환 또는 비치환될 수도 있는 테트라히드로티에닐기, 예컨대 테트라히드로티엔 - 2 - 일기 ;
치환기의 3 개 모두 또는 2 개 또는 1 개가 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이고, 치환기의 0 개, 1 개 또는 2 개가 상기 정의된 것과 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 삼 - 치환된 실릴기, 바람직하게는 트리 (저급알킬)실릴기, 예를들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t - 부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디 - t - 부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기 ; 및 알킬기의 하나 또는 두개가 아릴기로 대체된 트리 (저급 알킬) 실릴기, 예컨대 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐 - t - 부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기 ;
알콕시 및 알킬 부분이 각각 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 특히 알콕시메틸기, 및 적어도 하나, 바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기를 갖는 알콕시메틸기, 바람직하게는 저급 알콕시메틸기 및 기타 알콕시알킬기 (예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t - 부톡시메틸기) ; 저급 알콕시 - 치환된 저급 알콕시메틸기 (예컨대 2 - 메톡시에톡시메틸기) ; 할로겐화 저급 알콕시메틸기 [예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2 - 클로로에톡시)메틸기] 및 저급 알콕시 - 치환된 에틸기 (예컨대 1 - 에톡시에틸, 1 - 메틸 - 1 - 메톡시에틸 및 1 - 이소프로폭시에틸기) ;
기타 치환된 에틸기, 바람직하게는 ; 할로겐화 에틸기 (에컨대 2,2,2 - 트리클로로에틸기) ; 및 아릴부분이 상기 정의된 바와 같은 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기 [예컨대 2 - (페닐셀레닐)에틸기] ;
아르알킬기, 바람직하게는 상기 정의 및 예시된 바와 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 가장 바람직하게는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 이들은 비치환될 수도 있고 (예컨대 벤질, 펜에틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, α- 나프틸메틸, β- 나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α- 나프틸디페닐메틸, 및 9 - 안트릴메틸기) 또는 아릴 부분상에서 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기, 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌디옥시기, 바람직하게는 메틸렌디옥시기로 치환될 수도 있으며, 예를들면 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 3,4,5 - 트리메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시페닐디페닐메틸, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 4 - 클로로벤조일, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, 4 - 시아노벤질디페닐메틸, 비스 (2 - 니트로페닐)메틸 및 피페로닐기 ;
알콕시카르보닐기, 특히 비치환될 수도 있거나 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐 및 이소부톡시 카르보닐기), 할로겐원자 또는 삼 - 치환된 실릴기, 예를들어 트리 (저급 알킬실릴)기로 치환될 수도 있는 (예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐 및 2 - 트리메틸실릴에톡시카르보닐기) 탄소수 2 내지 7, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 5 의 알콕시카르보닐기 ;
알케닐 부분이 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소원자를 가진 알케닐옥시카르보닐기 (예컨대 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기) ; 술포기 ; 및 아르알킬부분이 상기 정의 및 예시된 바와 같고, 만일 치환된다면, 아릴 고리가 상기 정의 및 예시된 치환기 α로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기, 하나 또는 두개의 저급 알콕시 또는 니트로 치환기로 치환되는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4 - 메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4 - 디메톡시벤질옥시카르보닐, 2 - 니트로벤질옥시카르보닐 및 4 - 니트로벤질옥시카르보닐기.
가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 히드록시 - 보호기의 예는 다음과 같다 :
카르복시 - 보호기와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 디옥솔레닐 알킬기, 지방족 아실기 및 방향족 아실기 ;
디카르복실산의 반 - 에스테르 염을 형성하는 잔기, 예컨대 숙신산 ;
인산염의 염을 형성하는 잔기 ;
아미노산의 에스테르의 잔기 ; 및 카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기, 예컨대 피발로일옥시메톡시카르보닐기.
R1이 일반식 (Ⅱ)의 기를 나타낼때 R6a및 R6b로 표시되는 2 개의 기는 함께 하기 2 자리 보호기의 하나를 형성할 수도 있다 :
탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬리덴기, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴 기 ;
아릴 부분이 상기 정의된 바와 같은 수도 있고 알킬리덴 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 아르알킬리덴기, 예컨대 벤질리덴기 ;
알콕시부분이 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시에틸리덴기, 예컨대 메톡시에틸리덴 또는 에톡시에틸리덴기 ;
옥소메틸렌기 ; 및 티옥소메틸렌기.
상술된 보호기가 생물학적 방법에 의해 절단됨으로써 제거될 수 있는지의 여부는, 카르복시 - 보호기와 관련하여 상술된 것과 동일한 방식으로 결정될 수 있다.
히드록시 - 보호기중에서, 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 보호기 및 실릴기가 바람직하다.
R6, R6a또는 R6b가 알킬기를 나타낸다면, 이것은 R2등과 관련하여 상기 예시된 알킬기중의 어느 것일 수도 있다.
R6, R6a또는 R6b가 알칸술포닐옥시기를 나타낸다면, 이것은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄기, 예를들면 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 및 프로판술포닐옥시기 일 수도 있다.
R6, R6a또는 R6b가 할로겐화 알칸술포닐옥시기를 나타낸다면, 이것은 상기 제시된 비치환된 알칸술포닐옥시기중의 어느 것일 수도 있고, 바람직하게는 플루오로화 알칸술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시기이다.
R6, R6a또는 R6b가 아릴술포닐옥시기를 나타낸다면, 아릴 부분은 상기 정의 및 예시된 것일 수도 있고, 그의 예로는 벤젠술포닐옥시 및 p - 플루엔술포닐옥시기가 포함된다.
이 기들 중에서, 알킬기가 바람직하다.
유리 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물, 예를들면 R1이 일반식 (Ⅱ)의 기를 나타내고 R5가 수소원자를 나타내는 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염 ; 알칼리 토금속, 예컨대 바륨 또는 칼슘과의 염 ; 다른 금속, 예컨대 마그네슘, 알루미늄, 철, 아연, 구리, 니켈 또는 코발트와의 염 ; 암모늄 염 ; 유기 염기 염, 특히 유기 아민과의 염, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, t - 옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글리코사민, 페닐글리신 알킬에스테르, 에틸렌디아민, N - 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N' - 디벤질 에틸렌 디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, N - 벤질펜에틸아민, 피페라진, 테트라메틸암모늄, 또는 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄과의 염 ; 및 염기성 아미노산, 예컨대 히스티딘, α,γ- 디아미노부티르산, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산, 또는 아스파르트산과의 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물이 그의 분자내에 염기성 기를 함유한다면, 이것은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염의 에로는 무기산, 특히 할로겐화 수소산 (예컨대, 플루오르화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염 ; 저급 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 또는 에탄술폰산과의 염 ; 아릴술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산과의 염 ; 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르빈산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과의 염 ; 및 아미노산, 예컨대 글루탐산 또느 아스파르트산과의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 그의 분자내에 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수도 있고, 이러한 경우에 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 이들을 본 명세서에서는 모두 하나의 분자식으로 나타내었지만, 본 발명은 개개의 단리된 이성질체 및 그의 리세미체를 포함한 혼합물을 포함한다. 입체특이적 합성 기술을 사용하거나 광학 활성 화합물을 출발물질로 사용하는 경우에, 개개의 이성질체가 직접 제조될 수도 있고 ; 반면, 이성질체의 혼합물이 제조 된다면, 개개의 이성질체는 통상의 분할 기술에 의해 수득될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 :
(A) R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기를 나타내고 ;
R3및 R4가 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기를 나타내거나 ; 또는
(B) R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기를 나타내고 ;
R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기를 나타내며 ;
R4가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(C) R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내고 ;
R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내며 ;
R4가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(D) R2가 에틸기를 나타내고 ;
R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타내며 ;
R4가 탄소수 2 내지 4 의 알킬기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(E) R2가 에틸기를 나타내고 ;
R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타내며 ;
R4가 탄소수 2 또는 3 의 알킬기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(F) R1이 일반식(Ⅱ) 의 기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R2, R3및 R4가 상기 (A) 내지 (E) 의 하나에서 정의된 바와 같은, 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(G) R1이 일반식 (Ⅱ) 의 기를 나타내고 ;
R6, R6a및 R6b가 수소원자를 나타내며 ;
더욱 바람직하게는 R2, R3, 및 R4가 상기 (A) 내지 (E) 의 하나에서 정의된 바와 같은 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(H) 상기 (G) 에서 정의된 화합물이 약학적으로 허용가능한 염 ;
(I) R5가 수소원자, 또는 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 보호기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ;
(J) R6, R6a및 R6b가 각각 수소원자, 또는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 보호기를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르 ; 및
(K) R5가 수소원자를 나타내는 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르이다.
본 발명의 개개의 화합물의 특징예는 하기식 (I-I), (I-Ia), (I-2) 및 (I-2a) 로 주어지며, 여기에서 사용된 각종 부호는 상응하는 표 1 및 표 2 의 하나에서 정의된 바와 같다. 즉 표 1 은 식 (I-1) 및 (I-Ia)에 관련되고, 표 2 는 식 (I-2) 및 (I-2a)에 관련된다. 표에서는, 특정기에 대해 하기 약어가 사용된다 ;
All 알릴
Bu 부틸
iBu 이소부틸
tBu t - 부틸
Et 에틸
Me 메틸
Pr 프로필
iPr 이소프로필
상기 제시된 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-13, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-25, 1-29, 1-30, 1-32, 1-33, 1-38, 1-39, 1-41, 1-45, 1-48, 1-49, 1-52, 1-54, 1-56, 1-57, 1-60, 1-63, 1-65, 1-66, 1-70, 1-71, 1-73, 1-74, 1-75, 1-79, 1-82, 1-86, 1-87, 1-90, 1-93, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-105, 1-106, 1-108, 1-109, 1-112, 1-115, 1-116, 1-118, 1-120, 1-123, 1-125, 1-128, 1-129, 1-130, 1-135, 1-137, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-146, 1-147, 1-151, 1-154, 1-155, 1-157, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-9, 2-10, 2-13, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-25, 2-29, 2-30, 2-32, 2-33, 2-38, 2-39, 2-41, 2-45, 2-48, 2-49, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-60, 2-63, 2-65, 2-66, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-79, 2-82, 2-86, 2-87, 2-90, 2-93, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-105, 2-106, 2-108, 2-109, 2-112, 2-115, 2-116, 2-118, 2-120, 2-123, 2-125, 2-128, 2-129, 2-130, 2-135, 2-137, 2-139, 2-140, 2-141, 2-142, 2-146, 2-147, 2-151, 2-154, 2-155 및 2-157 이다.
더욱 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-4, 1-5, 1-7, 1-13, 1-19, 1-22, 1-23, 1-25, 1-29, 1-32, 1-33, 1-38, 1-41, 1-45, 1-49, 1-52, 1-54, 1-56, 1-57, 1-60, 1-63, 1-65, 1-66, 1-70, 1-73, 1-74, 1-75, 1-79, 1-82, 1-87, 1-90, 1-93, 1-94, 1-96, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-105, 1-109, 1-112, 1-120, 1-155, 2-4, 2-5, 2-7, 2-13, 2-19, 2-22, 2-23, 2-25, 2-29, 2-32, 2-33, 2-38, 2-41, 2-45, 2-49, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-60, 2-63, 2-65, 2-66, 2-70, 2-73, 2-74, 2-75, 2-79, 2-82, 2-87, 2-90, 2-93, 2-94, 2-96, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-105, 2-109, 2-112, 2-120 및 2-155 이다.
가장 바람직한 화합물은 하기 화합물 번호 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르이다.
1-4. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - (6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 이소발레릴옥시 - 1, 2,6,7,8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸) 헵탄산 ;
1-5. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - (6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 헥사노일옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸) 헵탄산 ;
1-7. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (3, 3 - 디메틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-13. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-22. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-32. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-33. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-41. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-49. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-52. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 피발로일옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-54. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-56. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸헥사노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-60. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-63. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-65. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-73. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-90. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-93. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-94. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-100. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-120. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
1-155. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-4. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - (2 - 메틸 - 8 - 이소발레릴옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-5. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - (2 - 메틸 - 8 - 헥사노일옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸) 헵탄산 ;
2-7. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (3, 3 - 디메틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-13. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-22. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-32. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-33. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-41. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-49. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-52. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - 피발로일옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-54. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-56. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸헥사노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-60. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-63. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-65. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-73. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-90. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-93. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-94. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-100. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-120. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
2-155. 3, 5 - 디히드록시 - 7 - [2 - 메틸 - 8 - (2, 2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 및 상기 제시된 히드록시 산에 상응하는 폐환 락톤
본 발명의 화합물은 이러한 유형의 화합물의 제조를 위해 공지된 여러가지 방법에 의해 제조될 수도 있다. 예를들면, 일반적으로, 하기 식 (Ⅳ) 화합물을 기를 함유하는 반응성 화합물, 바람직하게는 아실화제와 반응시켜 하기 식 (Ⅴ) 의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 보호기를 제거하고, 필요하다면 하기 식(Ⅴ)의 화합물을 고리 개방 가수분해 또는 가용매 분해시키고, 원한다면, Ra가 수소원자를 나타낼 경우 Ra의 위치에 식 R6O - 의 기를 도입함으로써 제조될 수도 있다 :
(상기 식에서, Ra'는 수소원자 또는 식 R6'의 기를 나타내고, 부호 R6'는 각각 R6으로 표시되는 기의 어느 것을 나타내지만 수소원자를 나타내지는 않는다.
(상기 식에서, R2, R3, R4및 R6'는 상기 정의된 바와 같다)
더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 반응도 A, B, C 및 D 에 나타낸 것과 같이 제조될 수도 있다.
[반응도 A]
식 (Ia) 의 화합물은 하기 반응도 A 에 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다.
이 방법에서, 출발 물질인 식 (Ⅵ) 의 화합물은 6 - 위치의 히드록시기가 β- 구조인 공지의 화합물 프라바스타틴일 수도 있다. 6 - 위치에 있는 상응하는 기의 입체 화학은 반응도 전체에 걸쳐 β- 배열로 유지된다. 대안적으로는, 프라바스타틴의 6 - 위치에서의 에피머 이성질체를 단계 A1 에서 출발 물질로 사용할 수도 있고, 이 경우에는 6 - 위치의 치환기가 α- 배열로 있는 식 (ⅹ), (ⅹI) 및 (ⅹII) 의 목적 화합물을 제조할 수 있다. 비록 6 - 및 다른 위치에서의 입체 화학을 하기 식에 나타내지 않았지만, 본 발명은 개개의 단리된 이성질체, 예를 들면 프라바스타틴 또는 그의 에피머, 또는 이들 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반응도 A :
상기 식에서 :
R5'은 R5에서 정의한 바와 같이 수소원자, 카르복시 보호기 또는 염의 양이 온 부분이고 ;
R6'은 R6에서 모두 정의 및 예시한 바와 같이 히드록시 보호기, 알킬기, 알칸 술포닐기, 할로겐화 알칸술포닐기 또는 아릴술포닐기이고 ;
R7은 하기식의 기이며 ;
- CO - C (R2)(R3)(R4)
(여기서, R2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다) ; 및 M 은 수소원자 또는 염의 양이온 부분이다.
R5'또는 M 이 염의 양이온 부분인 경우에는, 약학적으로 허용되는 염과 관련하여 상술한 모든 양이온이 될 수 있다.
[단계 A1]
본 반응도 단계 A1 에서, 일반식 (Ⅶ) 의 화합물은 일반식 (Ⅵ) 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 가수분해에 의해 제조한다. 가수분해는 통상적인 방법, 예컨대 용매중에서 염기를 사용하여 8 - 위치의 에스테르 분지쇄를 히드록시기를 변환시킴으로써 수행된다.
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 수행된다. 사용한 용매의 성질에는 어떠한 특별한 제한도 없지만, 단 용매는 반응이나 관련시약에 어떠한 역효과를 일으켜서는 안되고, 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매에는 물, 및 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 t - 부탄올, 이소아밀알콜, 디에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알콜 ; 및 물과 상기 유기 용매중 하나 이상과의 혼합물이 포함된다.
사용한 염기의 성질에는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 종래 반응에서 염기로서 통상 사용한 염기를 동일하게 본 발명에서도 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예에는 알칼리 금속 탄산염 (예 : 탄산 나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬), 알킬리 금속 탄산수소염 (예 : 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 또는 탄산수소리튬), 알칼리금속 수산화물 (예 : 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬) 및 알칼리 금속 알콕시드 (예 : 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨, t - 부톡시화칼륨 또는 메톡시화리튬과 같은 무기염기들이 포함된다.
염기로서 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물을 사용할 경우, 반응은 바람직하게는 일반식 (Ⅵ) 의 화합물 1 몰에 대해 염기 1 당량 이상을 사용하여 수행된다. 염기로서 알칼리 금속 알콕시드를 사용할 경우, 반응은 촉매량 이상의 염기가 사용될때 진행된다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어나며, 정확한 반응온도는 본 발명에서는 중요하지 않다. 통상적으로 본 발명자들은 -20℃ ~ 150℃ 에서, 보다 바람직하게는 80 ~ 120℃ 의 온도에서 또는 사용한 용매의 비등점 온도에서 반응을 진행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 역시 여러가지 인자, 특히 반응 온도와 시약의 종류, 사용한 염기 및 용매에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 실시될 경우에는, 반응시간은 3 ~ 100 시간, 보다 바람직하게는 24 ~ 60 시간이면 보통 충분할 것이다.
반응 종결후, 일반식 (Ⅶ) 의 목적 생성물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적절한 회수 공정 : 반응 혼합물을 적절히 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하면, 여과로 제거하고 ; 물 및 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 유기용매를 반응 혼합물에 또는 여액에 부가하고 ; 및 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하고, 예컨대 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 ; 그후 용매를 증류제거하여 잔류물로서 목적 생성물을 수득한다.
수득한 일반식 (Ⅶ) 의 화합물은 히드록시 산의 염이며, 필요에 따라 공지의 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피 기술에 의해 정제할 수 있다. 크로마토그래피 기술의 예에는 ; 세파덱스TMLH-20(pharmacia Inc), 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 와 같은 합성 흡착제를 통한 분배 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카 겔로 충진된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 상기 기술들의 결합이 포함되며, 그후 적당한 용리용매로 용리한다.
[단계 A2]
이 단계에서는, 일반식 (Ⅶ) 의 히드록시산 화합물의 염을 1 당량 이상의 산과 반응시켜 유리카르복실산을 만들고, 이 생성물을 폐환 반응을 함으로 일반식 (ⅤⅢ) 의 락톤 화합물을 제조한다.
본 반응은 용매존재시 정상적으로 및 바람직하게 실행된다. 용매가 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 일으키지 아니하고, 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 조건하에서 사용한 용매의 종류에 대하여는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매를 예시하면, 물, 및 에테르 (예 : 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르) ; 알콜 (예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 디에틸렌글리콜 및 시클로헥산올) 과 같은 유기용매 ; 및 물과 상기 유기 용매중 하나 이상과의 혼합물이다.
이 단계의 처음 부분에서 사용한 산의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 반응에서 통상적으로 사용한 촉매를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 산을 예시해 보면, 염화수소산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산들이다.
본 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 발명에 대해 중요한 것은 아니다. 본 발명자들은 일반적으로 -20℃ ~ 50℃ 에서, 보다 바람직하게는 0℃ 와 대략 실온 사이의 온도에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 여러가지 인자, 특히 반응 온도와 시약의 종류, 사용한 산과 용매에 따라 다양해질 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 진행된다면, 산을 첨가한 후 바로 종결 시킬 수 있으며 ; 그 대신 2 시간, 보다 바람직하게는 30 분 정도가 반응에 소요된다.
반응 종결후, 본 발명의 목적 생성물은 공지 방법에 의해 반응 화합물로 부터 회수할 수 있다. 하나의 적절한 회수 공정의 예를 들면 : 반응 혼합물을 적절히 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하면, 여과제거하고 ; 물과 에틸 아세테이트 같은 수불혼화성 유기 용매를 반응 혼합물 또는 여액에 첨가하고, 그 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하고, 무수의 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 ; 용매를 증류제거하고, 잔류뮬로서 목적 생성물을 수득한다.
그렇지 않을 경우, 반응 종결후, 반응 혼합물로 부터 용매를 증류제거하고 ; 잔류물을 유기 용매와 혼합하고 ; 불용성물질을 여과제거하고 ; 용매를 증류제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 상기 회수 공정에서 사용 가능한 유기 용매의 예에는 : 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸 탄산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 디에틸렌 글리콜 또는 시클로헥산올과 같은 알콜 ; 및 아세톤과 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이 포함된다.
상기와 같이 수득한 목적 화합물은 필요에 따라 공지 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 기술로 정제할 수 있다. 적절한 크로마토그래피 기술은 : 세파덱스TMLH-20 (Pharmacia Inc.), 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 와 같은 합성 흡착제를 통하는 분배 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카 겔로 충진한 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그패피) ; 또는 상기 기술의 결합이 포함되며, 그 이후에는 적절한 용출 용매로 용출한다.
본 단계의 두번째 부분에서 폐환 락톤화에 의해 히드록시산이 락톤로리로 변환된다. 이 반응은 예를 들어 하기와 같은 각종 방법으로 진행될 수 있다:
[방법 1] 용매중에서 상응하는 히드록시산을 단순히 가열하는 방법 ;
[방법 2] 용매중에서 에스테르화제로 상응하는 히드록시산을 처리하는 방법.
[방법 1] :
이 반응은 용매 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 어떠한 부작용도 일으키지 않고, 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용하는 용매의 종류에 관하여는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매는 하기의 예들을 포함한다 : 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 또는 디에틸 탄산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 및 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴이다.
본 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 반응 온도가 0℃ 내지 사용한 용매의 환류온도에서, 보다 바람직하게는 대략 실온 내지 100℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또는 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 2 시간은 10 분 내지 6 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이면 충분할 것이다.
본 반응은 촉매로 산을 사용하면 촉진될 수 있다. 사용한 산의 성질에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 통상의 반응에서 촉매로 사용 가능한 산이면 여기서의 사용도 가능하다, 그와 같은 산의 예를 들면 하기와 같은 것들이다 : 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 ; 및 삼염화 붕소, 삼불화붕소 또는 삼브롬화붕소와 같은 루이스산이다. 이들중, 유기산이 바람직하며, 보다 바람직하게는 강한 유기산을 사용한다.
[방법 2]
방법 2 의 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 어떠한 부작용도 일으키지 않고 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용하는 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 그러나 용매는 무수물이어야한다. 적절한 용매의 예는 하기의 것을 포함한다 : 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 등이다. 방법 2 에서 사용할 수 있는 에스테르 화제의 예는 하기와 같다 : 하기에 예시한 축합제, 즉 메틸 클로로포름산염 또는 에틸클로로포름산염과 같은 알킬 할로 포름산염 및 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 시아노인산 디에스테르이다. 축합체를 예시해보면, N - 히드록시숙신이미드, 1 - 히드록시벤조트리아졸 및 N - 히드록시 - 5 - 노르보넨 - 2, 3 - 디카르복시미드와 같은 N - 히드록시 유도체 ; 2,2' - 디피리딜 디술피드와 같은 디술피드 화합물 ; N,N' - 디숙신이미딜 탄산염과 같은 숙신산 화합물 ; N, N' - 비스(2 - 옥소 - 3 - 옥사졸리디닐) 포스피닉 염화물과 같은 포스피닉 염화물 화합물 ; N,N' - 디숙신이미딜 수산염(DSO), N,N' - 디프탈이미드 수산염(DPO), N,N' - 비스(노르보네닐 - 숙신이미딜) 수산염 (BNO), 1,1' - 비스 (벤조트리아졸릴) 수산염 (BBTO), 1.1' - 비스 (6 - 클로로벤조트리아졸릴) 수산염 (BCTO) 또는 1,1' - 비스 (6 - 트리플루오로메틸벤조트리아졸릴) 수산염 (BTBO)와 같은 수산염 유도체 ; 트리페닐 포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 ; 디에틸 아조디 카르복실산염과 트리페닐 포스핀의 결합물과 같은 디 (저급 알킬) 아조디카르복실산염과 트리아릴포스핀의 결합물 ; N - 에틸 - 5 - 페닐이속사졸리움 - 3' - 술폰산염과 같은 N - (저급 알킬) - 5 - 아릴이속사졸리움 - 3' - 술폰산염 ; N',N',- 디시클로 헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1 - 에틸 - 3 - (3 - 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDAPC)와 같은 N', N' - 디시클로알킬카르보디이미드 함유 카르보디이미드 유도체 : 디 - 2 - 피리딜 디셀레니드와 같은 디헤테로아릴 디셀레니드 ; P - 니트로 벤젤술포닐 트리아졸리드와 같은 아릴술포닐 트리아졸리드 ; 2 - 클로로 - 1 - 메틸피리디늄 요오드화물과 같은 2 - 할로 - 1 - (저급알킬) 피리디늄 할로겐화물 ; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴 포스포릴 아지드 ; 1.1' - 옥살릴디이미다졸 또는 N,N' - 카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸 유도체 ; 1 - 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 와 같은 벤조트리아졸 유도체 ; 및 N - 히드록시 - 5 - 노르보넨 - 2,3 - 디카르복시미드 (HONB)와 같은 디카르복시미드 유도체이다. 이들 중 디아릴포스포릴 아지드가 바람직하다.
이 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -20℃ ~ 100℃ 에서, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 대략 실온의 온도에서 반응을 진행하는 것이 편리하다는 사실을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또는 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다.
그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 시간은 10 분 ~ 8 시간, 바람직하게는 30 ~ 4 시간 이면 충분할 것이다. 반응 종결후 식 (ⅤⅢ) 의 목적 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수가 가능하다. 예컨대, 하기의 적절한 회수 공정에서 : 반응 혼합물을 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하면, 여과제거하고 ; 물 및 에틸아세트산염과 같은 수 불혼화성 유기 용매를 여액에 또는 중화시킨 반응 혼합물에 부가하고, 그 생성물을 용매로 추출하고 : 이 추출물을 물로 세척하고, 무수의 황산마그네슘상에서 건조시키며 ; 및 용매는 증류제거하여 잔류물로서 목적 생성물을 수득한다.
수득한 목적 화합물은 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피 기술에 의해 더욱 정제할 수 있다. 적절한 크로마토그래피 기술의 예에는 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 - 실리카겔을 함유함)과 같은 담체를 통하여 흡수 크로마토그래피 ; 세파덱스TMLH - 20 (Pharmacia Inc.), 암벨라이트TMXAD -11 (Rohm and Haas Co.) 또는 디아이온TMHP - 20 (Mitsubishi Kasei Co.) 와 같은 합성 흡수제를 통한 분배 크로마토 그래피 : 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 채운 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 이들 기술의 적절한 결합 이 포함되며, 이후 적절한 용리 용매로 용리시킨다.
[단계 A3]
이 단계에서는 식 (Ⅸ) 의 화합물을 식 (ⅤⅢ) 의 화합물 의 8 - 위치의 히드록시 이외에 2 개의 히드록시기를 R6'기와 함께 선택적 보호함으로서 제조한다.
보호는 부분적으로는, 선택된 보호기의 종류에 따라 각종 방법, 예컨대 하기의 방법 1 ~ 3 에 의해 수행될 수 있다 ;
[방법 1]
이 방법은 식 (ⅤⅢ) 의 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 용매중에서, 예컨대, 일반식 R6'- Ⅹ 의 화합물 또는 일반식 R6'- 0-R6'의 화합물 (식중, R6'은 상기에서 정의한 바와 동일하지만, 바람직하게는 아실기이고, Ⅹ 는 이탈기임) 의 1 ~ 4 당량 (보다 바람직하게는 2 ~ 3 당량) 의 양과 반응시키는 것을 수반한다. 상기식에서, R6'은 상기 정의한 바와 동일하지만, 바람직하게는 히드록시 보호기이며, 보다 바람직하게는 실릴기이고, 가장 바람직하게는 t - 부틸디메틸실릴기이다.
이탈기는 관련 기술 분야에 잘 공지된 바와 같이 친핵성 잔류물로서 이탈할 수 있는 기이기만 하면, 이탈기의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한이 없다. 바람직한 이탈기의 예는 하기의 것을 포함한다 : 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐원자 ; 메톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시기와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시기 ; 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시기와 같은 할로겐화 알킬카르보닐옥시기 ; 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시기와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로 에탄술포닐옥시기와 같은 저급 할로 알칸 술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시, P - 톨루엔 술포닐옥시기와 P - 니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기이다. 이중, 할로겐 원자, 저급 할로 알칸 술포닐옥시기 및 아릴 술포닐옥시기가 바람직하다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게는 수행된다. 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 않고 최소한 어느 정도 시약을 용해 시킬수 있는 한 사용한 용매의 종류에 관하여는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를들면 하기의 것을 들수 있다 ; 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸 탄산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 디메톡시에탄 및 디에틸글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N - 메틸 - 2 -피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸 인산 트리아미드와 같은 아미드이다.
방법 1 에서 사용한 염기에는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 이런 형태의 통상적 반응에서 사용가능한 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있는 바람직한 염기의 예는 히기의 것을 포함한다 ; N - 메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N - 메틸 피페리딘, 피리딘, 4 - (1 - 피롤리디닐)피리딘, 피콜린, 4 - (N,N- 디메틸아미노) - 피리딘, 2,6 - t - 부틸 - 4 - 메틸피리딘, 퀴놀린, N,N - 디메틸아닐린 및 N,N- 디에틸아닐린과 같은 유기 염기. 필요한 경우, 4 - (N,N- 디메틸아미노) 피리딘, 4 - (1 - 피롤리디닐) - 피리딘 또는 그외의 염기의 배합물의 촉매량을 사용하는 것도 가능하다. 반응을 효과적으로 촉진시키기 위해서는 반응계에 4 차 암모늄염 (예 : 벤질트리에틸암모늄 염화물 또는 테트라부틸암모늄 염화물) 또는 크라운 에테르 (예 ; 디벤조 - 18 - 크라운 - 6) 를 첨가할 수도 있다.
반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있지만, 정확한 반응온도는 발명에 중요한 것이 아니다. 통상 본 발명자들은 -20℃ 내지 사용한 용매의 환류온도에서, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 환류온도에서 반응을 진행시키는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 여러 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약, 염기와 용매의 종류에 따라 광범위하게 달라진다. 그러나 그 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 진행된다면, 그 시간은 10 분 ~ 3 일, 보다 바람직하게는 1 ~ 6 시간이면 충분할 것이다.
[방법 2]
이 방법은 단계 A2 중 방법 2 에 예시한 에스테르화제 및 염기의 촉매량 존재하에 용매에서 일반식 (ⅤⅢ) 의 화합물과 일반식 R6'OH (여기서 R6'은 상기 정의한 바와 동일하고, 바람직하게는 아실기임) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
반응은 용매의 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 부작용을 일으키지 아니하고, 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 사용되는 용매의 종류에 대한 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예에는, 헥산 및 헵탄 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸탄산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드가 포함된다.
방법 2 에서 사용할 수 있는 염기의 예는 상기 방법 1 에서 사용한 것들과 동일하다. 이 반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -20℃ ~ 80℃, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 대략 실온에서 반응을 진행시키는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시, 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 시간은 10 분 ~ 1 일, 보다 바람직하게는 30 분 ~ 1 일이면 대체로 충분할 것이다.
[방법 3]
이 방법은 디에틸클로로인산염과 같은 할로겐화인산 디알킬에스테르 및 염기 존재하에 용매에서 일반식 (ⅤⅢ) 으 화합물과 일반식 R6'- OH (식중 R6'은 상기의 정의와 동일하며, 바람직하게는 아실기임) 와 함께 반응시키는 것을 포함한다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 않고 최소한 어느 정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 사용한 용매의 종류에 관하여 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들어보면, 헥산 및 헵탄 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 -피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드이다.
방법 3 에서 사용할 수 있는 염기들의 예는 상기의 방법 1 에 사용한 것들과 동일하다.
이 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도에서, 보다 바람직하게는 대략 실온 내지 50℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 진행된다면, 이 시간은 10 분 내지 3 일, 보다 바람직하게는 30 분 내지 1 일이면 보통 충분할 것이다.
여기에서 R6은 저급 알킬기일때, 이것은 통상의 방법, 예컨대, 일반식 (ⅤⅢ) 의 화합물을 디메틸 황산염 또는 디에틸황산염과 같은 디알킬 황산염과 반응시켜서 일반식 (ⅤⅢ) 의 화합물에 도입시킬 수 있다.
상이한 반응성을 가지는 보호시약을 사용함으로써, 상이한 기 R6'에 의해 보호되는 2 개의 히드록시기를 갖는 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
반응 종결후, 식 (Ⅸ) 의 목적 생성물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 적절한 회수 공정에서 ; 반응 혼합물을 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하면, 여과제거하고 ; 물, 및 에틸아세트산염과 같은 수불혼화성 용매를 반응 혼합물 또는 중화시킨 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물은 용매로 추출하고 ; 이 추출물을 물로 세척하고, 예컨대 무수의 황산 마그네슘상에서 건조시키고 ; 용매를 증류제거하여 목적 생성물을 수득한다.
목적 생성물은 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 기술에 의해 정제할 수 있다. 적절한 크로마토그래피 기술에는 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 - 실리카겔을 함유함) 과 같은 담체를 통하는 흡수 컬럼 크로마토그래피 ; 세파덱스TMLH-20 (Pharmacia Inc.) 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 과 같은 합성 흡수제를 통하는 분배 컬럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔로 채운 정상 또는 역상 컬럼을 통하는 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 이들 기술의 결합이 포함되며 ; 그 이후 적절한 용리 용매로 용리한다.
[단계 A4]
이 단계에서는 일반식 (Ⅸ) 의 화합물의 8 - 위치에 있는 히드록시기를 R7기로 아실화함으로서 일반식 (Ⅹ) 의 에스테르 화합물을 제조한다. 반응은 A3 단계에서 서술한 방법에 따라 수행되며, 하기에 기술된 방법중 어느 하나를 사용한다.
[방법 1]
이 방법은 염기 존재 또는 부재하에 용매에서 일반식 (Ⅸ) 의 화합물을 적정량, 예컨대 1 ~ 4 당량 (보다 바람직하게는 2 ~ 3 당량) 의 식 R7- Ⅹ 또는 R7-O-R7(식중, R7및 Ⅹ 는 상기 정의와 동일함) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
[방법 2]
이 방법은 상기 A2 단계 중 방법 2 에서 예시한 바와 같은 에스테르화제 및 염기의 촉매량 존재하에 용매중에서 식 (Ⅸ) 의 화합물을 식 R7-OH (식중, R7은 상기 정의와 동일함)과 반응시키는 것을 포함한다.
[방법 3]
이 방법은 디에틸 클로로 인산염과 같은 할로겐화 인산 디에틸에스테르 및 염기 존재하에 용매중에서 식 (Ⅸ) 의 화합물을 식 R7-OH (식중, R7은 상기 정의와 동일함)과 반응시키는 것을 포함한다.
[단계 A5]
이 단계에서 일반식 (XI) 의 화합물은 일반식 (Ⅹ) 의 화합물로 부터 R6'으로 표시한 히드록시 보호기를 제거한 다음, 필요에 따라서 생성된 유리 히드록시기 일부 또는 전부를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 동일 또는 상이한 보호기로 보호함으로써 제조한다.
R6'으로 표시한 히드록시기를 제거하기 위하여 사용하는 반응 조건들은 보호기의 종류에 따라 달라지겠지만, 이 반응은 통상 하기와 같은 공지된 기술분야의 방법에 의해 진행될 수 있다.
[플루오르화물 음이온 또는 유기산을 이용한 제거]
히드록시 보호기가 실릴기일 경우, 보호된 화합물을, 테트라부틸암모늄 플루오르화물 또는 플루오르화 수소산과 같은 플로오르화 음이온을 생성할 수 있는 화합물로 처리하거나 또는 메탄술폰산, P - 톨루엔술폰산, 트리플루오르아세트산 또는 트리플루오르 메탄술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로서, 그 기를 제거할 수 있다. 플루오르화 음이온이 탈보호제로 사용될때, 반응은 때때로 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 첨가함으로써 가속될 수 있다. 이러한 제거반응은 부반응이 억제되는 장점이 있다.
반응은 용매존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 관련 시약에 어떠한 부작용도 일으키지 아니하고, 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용한 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르 ; 및 아세토니트릴과 이소부티로니트릴과 같은 니트릴이다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 ~ 50℃, 보다 바람직하게는 대략 실온에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행되면, 2 ~ 24 시간이면 통상 충분할 것이다.
[환원 또는 산화에 의한 제거]
히드록시 보호기가 아랄킬 또는 아랄킬옥시카르보닐기일때에, 그 기는 보호된 화합물과 환원제를 용매중에서 접촉시킴으로써 (바람직하게는 대략 실온에서 사용하는 촉매의 환원작용에 의해) 또는 산화제를 사용하여 제거할 수 있다.
환원 작용은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 부작용을 일으키지 아니하고, 최소한 어느 정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 사용된 용매의 종류에 대해서는 어떠한 제한도 없다. 적절한 용매의 예에는 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 톨루엔, 벤젠 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소 ; 에틸아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드와같은 아미드 ; 포름산 및 아세트산과 같은 지방족 산 ; 또는 물이다. 이들 용매중 하나 또는 둘이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들중, 바람직한 것은 알콜, 지방족산, 알콜과 에테르의 혼합물, 알콜과 물의 혼합물 또는 지방족산과 물의 혼합물이다.
사용한 촉매의 종류에 관하여는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 촉매의 환원에서 통상 사용한 촉매는 무엇이나 여기서 사용할 수 있다. 바람직한 촉매의 예를 들어보면, 팔라듐 - 상 - 목탄, 팔라듐 블랙, 라니 니켈, 백금 산화물, 백금 흑, 로듐 - 상 알루미나, 트리페닐 - 포스핀과 로듐 염화물의 결합물 및 팔라듐 - 상 - 바륨 황산염이다.
반응에서 사용된 수소압은 중요한 것은 아니지만, 반응은 정상적으로는 대기압과 10 기압 사이에서 진행된다.
바람직한 온도가 시약 및 촉매의 종류와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다할지라도, 반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있고 정확한 반응 온도가 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 ~ 100℃ 에서, 바람직하게는 20 ~ 70℃ 에서 반응을 진행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에 반응이 진행될 경우, 5분 ~ 48 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 24 시간이면 보통 충분할 것이다.
산화 반응의 경우에, 반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고, 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 사용한 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예는 수용성 유기 용매를 포함한다. 이와같은 유기 용매의 예는 하기의 것들을 포함한다. 즉 아세톤과 같은 케톤 ; 메틸렌 염화물, 클로로포름 및 탄소 테트라염화물과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드이다
사용한 산화제의 성질에 대해서는 어떤 특별한 제한도 없으며, 이런 형의 통상적인 산화 반응에서 사용된 산화제는 무엇이나 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산화제의 예를 들어보면, 과황산 칼륨, 과황산 나트륨, 세륨 암모늄 질산염 (CAN) 및 2, 3 - 디클로로 - 5, 6 - 디시아노 - P -벤조퀴논 (DDQ) 들이다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 150℃ 의 온도에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 역시 많은 요소들, 특히 반응온도 및 사용된 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 10 분 24 시간이면 충분할 것이다.
[알칼리 금속 처리에 의한 제거]
보호기는 적절한 온도, 예컨대 -78 -20℃ 에서 액체 암모늄 또는 메탄올이나 에탄올같은 알콜중에서 리튬 금속물 또는 니트륨 금속물과 같은 알칼리 금속물로 처리하여 제거할 수 있다.
[알루미늄 염화물 처리에 의한 제거]
보호된 화합물을 알루미늄 염화물과 요오드화 나트륨의 혼합물 또는 트리메틸 실릴 요오드화물과 같은 알킬실릴 할로겐화물로 처리함으로서 보호기를 제거하는 것도 또한 가능하다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들자면, 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 및 메틸렌 염화물과 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소들이다. 이들 용매중 하나 또는 둘이상의 배합물을 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 ~ 50℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간은 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 사용한 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 시간은 5 분 ~ 3 일이면 보통 충분할 것이다.
반응 기질이 황원자를 포함하고 있을 경우, 염화 알루미늄과 요오드화 나트륨의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
[염기 처리에 의한 제거]
히드록시 보호기가 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알콕시카르보닐기일 경우, 보호기는 보호된 화합물을 용매중에서 염기처리함으로써 제거할 수 있다.
보호기가 제거될때, 화합물의 다른 부분들이 영향을 받지만 않는다면, 사용한 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 바람직한 염기의 예를 들면, 메톡시드 같은 금속 알콕시드 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산리튬 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 및 암모니아, 예컨대 수용성 암모니아 또는 농축 암모니아와 메탄올의 혼합물 형태의 암모니아이다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련 시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 시약을 분해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 물 ; 유기 용매, 예컨대, 에탄올과 프로판올 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란과 디옥산 같은 에테르 ; 또는 물과 이들 용매중 하나 이상을 혼합한 혼합물이다.
반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 ~ 150℃ 의 온도에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 것을 깨달았다. 반응에 소요되는 시간은 많은 요인, 특히 반응온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 시간은 1 ~ 10 시간이면 보통 충분할 것이다.
히드록시 - 보호기가 알케닐옥시카르보닐기일 경우, 염기 처리로 인해 탈보호 현상도 일어날 수 있으며, 반응 조건들은 히드록시 - 보호기가 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알콕시카르보닐기일 경우에 사용된 조건과 유사하다.
[산처리에 의한 제거]
히드록시 - 보호기가 알콕시메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 또는 치환된 에틸기일 경우, 보호된 화합물을 산으로 처리하여 보호기를 정상적으로 제거할 수 있다.
사용한 산의 종류에 대해서는 어떠한 특수한 제한도 없으며, 상기 목적을 위해 통상 사용한 산이라면 무엇이나, 브뢴스테드산 및 루이스산을 포함하여, 여기서도 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 산의 예를 들면, 염화수소와 같은 무기산 ; 염산, 황산 또는 질산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 P - 톨루엔술폰산 같은 유기산을 포함하는 브뢴스테드산 ; 삼불화 붕소 같은 루이스산 ; 및 도웩스 - 50WTM같은 강산성 양이온 수지들이다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느 정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸 탄산염과 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌 글리콜 및 시클로헥산올과 같은 알콜 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 또는 물이다, 이들 용매중 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들중 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 에스테르 및 에테르를 사용한다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -10℃ ~ 100℃, 보다 바람직하게는 -5℃ ~ 50℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 5 분 ~ 48 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ~ 10 시간이면 보통 충분할 것이다.
[팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐을 이용한 제거]
보호기가 아릴옥시카르보닐기일 경우, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈테트라카르보닐의 배합물을 사용하여 보호기를 간단히 제거할 수 있으며, 이때 부반응이 억제되는 장점이 있다.
[히드록시 - 보호기의 도입]
필요에 따라, 생성된 유리 히드록시기를 계속해서 보호기로서, 특히 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단할 수 있는 보호기로서 보호할 수 있다. 이는 목적 보호기를 함유하는 상응하는 시약을 사용했고, 이후 단계 A3 에 기재한 과정을 통해 수행될 수 있다.
하나 이상의 히드록시기가 보호될때에는 동일 또는 상이한 보호기로 보호될 수 있으며, 예를 들면 :
(1) 2 개의 히드록시 보호기가 각각 R6'으로 표시된 상이한 보호기에 의해 보호될때, 각각의 기는 선택 제거될 수 있고 생성된 유리 히드록시기는 적절한 보호제로 동시에 보호되어 상이한 기 R6에 의해 보호된 히드록시기를 갖는 화합물을 생성하거나 ; 또는
(2) 2 개의 히드록시기는, 기술 분야에 이미 잘 공지된 바와 같이, 보호제간의 반응성의 차이점을 이용함으로써 R6으로 표시한 상이한 보호기로 보호된다.
반응 종결후 식 (XI) 의 목적 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 화합물로 부터 회수할 수 있다. 예컨대, 적절한 회수 공정을 하나 들어보면, 반응 혼합물을 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하면 여과제거하고 ; 물, 및 에틸아세트산염같은 수불혼화성 용매를 여과물에 또는 중화시킨 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물은 물로 세척하고, 예컨대 무수의 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 ; 추출물로 부터 용매를 증류 제거하고, 잔류물로서 목적 생성물을 수득한다.
상기와 같이 수득된 목적화합물은, 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피기술에 의해 정제할 수 있다. 적절한 크로마토그래피 기술의 예에는, 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 및 실리카겔을 함유함) 과 같은 담체를 통한 흡착컬럼 크로마토그래피 ; 세파덱스TMLH-20 (Pharmacia Co.), 암벨라이트AMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TM(Mitsubishi Kasei Co.) 과 같은 흡착제를 통한 분배 컬럼 크로마토그래피 ; 실리카 겔 또는 알킬화 실리카겔로 충진한 정상 또는 역상 컬럼을 통한 액체 크로마토그래피 (고성능 액체크로마토그래피가 바람직함) ; 또는 이들 기술의 결합이 포함되며, 이후 적절한 용리 용매로 용리시킨다.
[단계 A6]
이 단계에서 본 발명의 화합물인 식 (XII) 의 화합물은, 식 (XI) 의 화합물의 락톤고리를 가수분해 또는 용매화 분해시켜 카르복실산의 염 또는 카르복실산 에스테르를 생성함으로서 제조된다. 반응은 필요에 따라 하기 방법으로 수행될 수 있다 :
(1) 유리 카르복실산 생성 ;
(2) 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 동일 또는 상이한 보호기로 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를 보호 ;
(3) 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로, 생성된 카르복시기를 보호하거나 카르복실산의 또다른 염을 제조하며 ; 및/또는
(4) 필요할 경우, 카르복실산 화합물에 폐환 반응을 다시 수행하여 락톤화합물을 제조.
카르복실산의 염 제조는 염기, 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 염기를 사용하여 통상의 가수분해 반응에 의해 진행된다.
반응은 용매존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련 시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느 정도 시약을 용해시킬 수만 있다면 용매의 종류에 대해서는 어떠한 제한도 없다. 적절한 용매는 물 또는 물과 하기의 유기 용매중 하나 이상과의 혼합물을 포함하며, 유기 용매의 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 에탄올, 프로탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸에틸 케톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 -피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산 트리아미드이다.
사용한 염기의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 통상 반응에서 사용한 염기라면 여기서도 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 리튬과 같은 알칼리금속 탄산염 ; 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 수소 리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 또는 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 들이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -10℃ ~ 100℃ 에서, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 대략 실온에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도, 사용한 염기 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 30 분 ~ 10 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 5 시간이면 정상적으로는 충분할 것이다.
카르복실산 에스테르의 제조방법은 산촉매 및 알콜 함유 용매 존재하에 용매화 분해에 의해 수행될 수 있다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련 시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 시약을 분해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 헥산 또는 헵탄 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄,클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 에테르 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산 트리아미드 같은 아미드이다. 그러나, 용매로서 그 자체가, 도입하고자하는 에스테르 잔류물에 상응하는 알콜을 사용하는 것이 바람직하다.
사용한 산 촉매의 종류에 대해서는 어떠한 제한도 없으며, 통상 반응에서 촉매로서 사용된 산 이라면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산 ; 브뢴스테드산, 예컨대, 카르복실산 (아세트산, 옥살산, 포름산 및 트리플루오로아세트산 등) 및 술폰산 (메탄 술폰산, P - 톨루엔 술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 등)을 포함하는 유기산 ; 삼염화 붕소, 삼불화 붕소 또는 삼브롬화 붕소 같은 루이스산 ; 및 산성이온 교환 수지이다. 이들중, 유기산, 보다 바람직하게는 강 유기산이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0℃ 내지 사용한 용매의 비등점에서, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 사용한 용매의 비등점에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 10 분 ~ 6 일, 보다 바람직하게는 30 분 ~ 3 일이면 정상적으로는 충분할 것이다.
반응 종결 후, 목적 생성물은 통상적 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예컨대, 산 촉매로서 산성 이온 교환 수지를 사용하여 반응이 수행되는 경우, 적절한 회수 공정은 ; 반응 혼합물을 여과하고, 여액으로 부터 증류에 의해 용매를 제거한 후 잔류물로서 목적 생성물을 수득한다. 반응이 산 촉매로서 다른 산을 사용하여 수행하는 경우, 적절한 회수 공정은 하기와 같다 : 반응 혼합물을 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재하며, 이들을 여과 제거하고 ; 물, 및 에틸 아세트산염 같은 수불혼화성 용매를 중화된 반응 혼합물에 또는 여액에 첨가하며, 그 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하고, 예컨대 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 ; 용매를 증류 제거하여 잔류물로서 생성물을 수득한다.
상기와 같이 수득된 목적 생성물은, 필요에 따라, 통상의 방법 예컨대, 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피기술에 의해 정제할 수 있다. 이와 같은 크로마토그래피에는 세파덱스TMLH-20 (Pharmacia Co.), 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 같은 합성 흡착제를 통하는 분배 컬럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔로 채운 정상 또는 역상 컬럼을 통하는 액체 크로마토그래피 (고성능 액체 크로마토그래피가 바람직함) ; 또는 이들 기술의 결합이 포함되며, 그후 적절한 용리 용매로 용리한다.
바람직하게는, 유리카르복실산은 적절한 산을 첨가함으로써 상기의 카르복실산의 염을 함유하는 여액의 pH 를 5 미만, 바람직하게는 3 ~ 4 로 조정함으로써 제조된다.
사용한 산의 종류에는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 목적 생성물에 부작용만 일으키지 않는다면 유기산 또는 무기산 그 어느 것이나 사용할 수 있다.
바람직한 산의 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 포함하는 브뢴스테드산 ; 및 산성 이온 교환 수지이다.
상기와 같이 수득된 유리 카르복실산 화합물은 통상적 방법, 예컨대, 추출, 세척, 건조 등의 방법으로 회수 및 정제할 수 있으며, 그후에는 하기반응을 이용할 수 있다.
생성된 화합물 (분자내에 카르복실산염의기, 카르복실산 에스테르기 또는 유리 카르복실산기를 포함) 의 히드록시기는 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이 보호기 도입을 위해 사용된 반응 조건은 단계 A5 에서 사용된 것들과 유사하다.
생성물이 2 개의 유리 히드록시기를 함유하는 식 (Ⅱ)의 화합물인 경우, 히드록시기는 산 촉매 존재하에 적절한 시약으로 화합물을 반응시킴으로서 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 에틸리덴기와 같은 디올 - 보호기에 의해 동시에 보호될 수 있다. 디올 보호기를 도입하는데 사용한 시약의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 디올기 보호에 통상적으로 사용된 시약이면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 시약의 예를 들면, 벤즈알데히드 같은 알데히드 유도체 ; 아세톤 같은 케톤 유도체 ; 및 2, 2 - 디메톡시프로판 또는 디메톡시벤질 같은 디메톡시 화합물이다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고, 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 염화메틸렌 또는 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르 ; 헥산 또는 펜탄 같은 탄화수소 ; 벤젠 또는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 ; 에틸 아세트산염 같은 에스테르 ; 및 디메틸 포름아미드 또는 아세톤 같은 극성 용매이다.
사용한 산 촉매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 이런 형태의 통상적 반응에서 촉매로서 사용되는 산이라면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예를 들면, p - 톨루엔 술폰산, 캄포르술폰산 및 피리디늄 p - 톨루엔 술폰산염 같은 유기산 ; 및 염산 같은 무기산이다.
바람직한 온도는 사용된 산 촉매 및 출발 화합물의 종류에 따라 변화할 수 있긴 하지만, 반응은 광범위한 온도범위에서 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 그러나, 통상 본 발명자들은 0 ~ 100℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간 역시 많은 요인, 특히 반응온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 0.1 ~ 24 시간이면 정상적으로는 충분할 것이다.
카르복시 보호기로서 사용된 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기가 알킬 또는 이와 유사한 기일 경우, 카르복실산염의 기 또는 유리 카르복실산기를 함유하는 화합물은 하기방법에 의해 보호될 수 있다 :
[방법 1]
이 방법에서 보호되는 화합물은 식 R5"-Ⅹ'(여기서, R5"은 R5의 정의에서 포함되어 있으며, 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기이고, Ⅹ'은 친핵성 잔류물로서 남아있을 수 있는 기 또는 원자임)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 친핵성 잔류물로서 남아 있을 수 있는 기 또는 원자의 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드 원자 같은 할로겐원자 ; 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로 에탄술포닐옥시기와 같은 할로알칸술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시, p - 톨루엔술포닐옥시 및 p - 니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기이다. 상기 화합물의 예를 들면, 아세트옥시메틸염화물, 피바로일옥시메틸 브롬화물 및 피바로일옥시메틸염화물과 같은 지방족 아실옥시메틸 할로겐화물 ; 에톡시 카르보닐옥시메틸 염화물, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 염화물, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸 염화물 및 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸 요오드화물과 같은 저급 알콕시 카르보닐옥시알킬 할로겐화물 ; 프탈리딜 할로겐화물 ; 및 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 5 - 메틸 - 1, 3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 할로겐화물들이다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고, 최소한 어느 정도 시약을 용해시킬 수만 있다면 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 헥산 또는 헵탄 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세톤 니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드 같은 아미드 이다.
반응은 또한 염기 존재하에 진행된다. 사용한 염기의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 이런 형태의 통상 반응에서 사용되는 염기라면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 염기의 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 탄산수소염 ; 리튬 수소화물, 나트륨 수소화물 및 칼륨 수소화물과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 및 수산화 리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 플루오르화 나트륨 및 플루오르화 칼륨과 같은 알칼리 금속 플루오르화물 ; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 및 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 나트륨 알킬 티올산염 및 나트륨 에틸티올산염과 같은 알칼리 금속 알킬티올산염 ; N - 메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N - 메틸피페리딘, 피리딘, 4 - 피롤리디노피리딘, 피콜린, 4 - (N,N - 디메틸아미노) 피리딘, 2, 6, - 디 (t - 부틸) - 4 - 메틸피리딘, 퀴놀린, N, N - 디메틸아닐린, N,N - 디에틸아닐린, 1, 5 - 디아자비시클로 [4. 3. 0] 노나 - 5 - 엔, 1, 4 - 디아자비시클로 [2. 2. 2] 옥탄 (DABCO) 및 1, 8 - 디아자비시클로 [5. 4. 0] 운데크 - 7 - 엔 (DBU) 과 같은 유기염기 ; 및 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드와 같은 유기금속염기이다.
반응은 광범위한 온도범위에서 일어날수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -20℃ ~ 120℃ 에서, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 80℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간도 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 0.5 ~ 10 시간이면 정상적으로는 충분할 것이다.
[방법 2]
이 방법은 에스테르화제 및 염기 촉매량 존재하에 용매에서 비보호 화합물과 식 R5'- OH (여기서 R5'은 상기 정의와 동일함) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 이 반응은 단계 A3 중 방법 2 에서 기재한 공정을 따라 진행된다.
[방법 3]
이 방법은 디에틸 클로로인산염 같은 할로겐화 인산 디에틸 에스테르 및 염기 존재하에 용매에서 비보호 화합물과 식5'- OH (여기서 R5'은 상기 정의와 동일함) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 이 반응은 단계 A3 중 방법 3 에 기재된 공정을 따라 진행된다.
[방법 4]
이 방법은 보호기가 저급 알킬기일때 사용될 수 있으며, 용매에서 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 시약으로 사용된 상응하는 알콜과 비보호 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 사용한 용매가 반응에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 출발 물질을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 바람직한 용매의 예를 들면, 시약으로 사용된 것과 동일한 알콜 ; 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드이다. 이들중 시약으로 사용된 것과 동일한 알콜이 바람직하다. 이 반응은 산 촉매 존재하에 수행된다. 사용된 산 촉매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 이런 형태의 통상 반응에서 촉매로 사용된 산이라면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 함유하는 브뢴스테드산 ; 삼염화붕소, 삼불화붕소 및 삼브롬화붕소와 같은 루이스산 ; 및 산성이온 교환 수지이다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 0 ~ 100℃ 에서, 보다 바람직하게는 20 ~ 60℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 1 ~ 24 시간이면 정상적으로 충분할 것이다.
[방법 5]
이 방법은 비보호 카르복실산을 하기의 각각과 반응시키는 것을 포함한다.
(1) 적절한 온도, 예컨대 대략 실온에서, 적절한 시간 예컨대 30 분 ~ 5 시간 동안 인의 펜타염화물, 티오닐 염화물 또는 옥살릴 염화물 등의 할로겐화 시약과 반응시켜 상응하는 산 할로겐화물을 제조하거나, 또는
(2) 상기 (1) 과 유사한 온도 및 시간에서 유기 아민 (트리에틸아민 등) 존재하에 메틸 클로로포름산염 또는 에틸 클로로포름산염과 같은 클로로포름산염과 반응시켜 상응하는 산 무수화물을 제조하고 ;
그 후 생성된 산 무수화물 또는 산 할로겐화물을 적당한 알콜 또는 알칼리금속 알콕시드와 반응시켜 목적하는 에스테르를 수득한다. t - 부틸에스테르를 제조하기 위해서는, 칼륨 t - 부톡시드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소 ; 에틸 아세트산염 및 프로필 아세트산염과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이다. 반응은 또한 염기 존재하에서도 진행되는데 ; 그 종류는 중요하지는 않으며, 예를 들면 트리에틸아민 같은 것이다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -10℃ ~ 150℃ 에서, 보다 바람직하게는 대략 실온에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간 역시 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 아주 다양해질 수 있다. 그러나 상술한 바람직한 조건하에 반응이 진행된다면, 10 분 ~ 15 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ~ 10 시간이면 보통 충분할 것이다.
[방법 6]
이 방법은 적절한 온도, 예컨대 대략 실온에서, 필요하다면 가열하면서, 비보호 유리카르복실산 화합물과 디아조메탄 또는 디아조에탄과 같은 디아조알칸 (보통 디아조알칸의 에테르성 용액) 을 반응시키는 것을 포함한다.
선택적으로 카르복실산 에스테르는 출발 화합물로서 사용될 수도 있으며, 이때 목적 화합물은 통상의 방법, 즉 식 R5'- OH (여기서 R5'은 상기 정의와 동일함) 의 화합물과 트랜스에스테르화에 의해 제조할 수 있다.
생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 카르복시 보호기가 아미드형 기일 경우, 보호 반응은 하기에 의해 이루어질 수 있다 :
[방법 7]
이 방법은 상기에 기재된 대로 제조할 수 있는 카르복실산 또는 자유카르복실산의 염을 방법 5 의 공정에 따라 산 할로겐화물 또는 산 무수물로 변환시키는 후, 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 암모니아 기체 또는 디메틸아민과 같은 상응 염기와 반응시키는 것을 포함한다.
[방법 8]
이 방법은 상기 방법 1 ~ 6 에 기재된 대로 제조할 수 있는 카르복실산 에스테르를 통상의 에스테르 - 아미드 상호교환 반응시키는 것을 포함한다.
[염의 제조]
카르복실산의 염 제조 반응은 하기와 같이 진행될 수 있다.
(1) 카르복실산의 금속염
목적하는 염은 수용성 용매에서 유리 카르복실산을 적절한 금속 화합물, 예컨대 금속 수산화물 또는 금속 탄산염과 반응시켜 제조한다.
바람직한 수용성 용매의 예를 들면, 물 그 자체 또는 물과 하기유기 용매와의 혼합물을 들 수 있으며, 유기 용매로는 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 ; 또는 아세톤 같은 케톤이다. 물과 친수성 유기 용매의 혼합물이 바람직하다.
통상 반응은 대략 실온에서 진행시키는 것이 바람직하지만, 필요에 따라서는 가열하면서 진행시킬 수도 있다.
(2) 카르복실산의 아민 염
목적하는 염은 수용성 용매에서 유리 카르복실산을 적절한 아민과 접촉시켜 제조한다.
바람직한 수용성 용매의 예를 들면, 물 그 자체 또는 물과 하기 유기 용매와의 혼합물이며, 유기 용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴이다. 이들중 수용성 아세톤이 바람직하다.
통상 반응은 실온 이하의 온도, 특히 5 ~ 10℃ 에서 pH 가 7.0 내지 8.5 인 범위에서 바람직하게 진행된다. 이 반응은 곧 바로 종결된다.
선택적으로, 목적하는 염의 제조는 수용성 용매에서 염 - 아민 상호 교환 반응, 즉 상기 (1) 에서 제조한 카르복실산의 금속염을 용해시킨 후 목적 아민의 무기산염 (예컨대, 염화 수소물과 같은 할로겐화 수소산의 염) 을 첨가함으로서 이루어진다. 이 반응은 상술한 바와 동일한 조건하에서 진행될 수 있다.
(3)카르복실산의 아미노산 염
목적하는 염은 수용성 용매에서 자유 카르복실산을 목적하는 아미노산과 접촉시켜 제조한다.
바람직한 수용성 용매의 예를 들면, 물 그 자체 또는 물과 하기의 유기 용매와의 혼합물이며, 유기 용매로는 메탄올 또는 에탄올같은 알콜 ; 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르이다.
반응은 정상적으로는 가열하면서 진행되며, 바람직한 온도 범위는 50 ~ 60℃ 이다.
[락톤의 제조]
목적하는 락톤 화합물은 상기에서 제조한 카르복실산 화합물을 산의 촉매량과 반응시켜 제조한다.
반응은 용매 존재하에 정상적으로 및 바람직하게 진행된다. 사용한 용매가 반응 또는 관련시약에 부작용을 일으키지 아니하고 최소한 어느정도 시약을 용해시킬 수만 있다면, 용매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없다. 적절한 용매의 예를 들면, 물 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드 ; 또는 이들 유기 용매중 하나 이상과 물과의 혼합물이다.
사용한 산 촉매의 종류에 대해서는 어떠한 특별한 제한도 없으며, 이런 형태의 통상의 반응에서 사용되는 산 촉매라면 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 포함하는 브뢴스테드산 ; 염화아연, 테트라클로라이드 주석, 삼염화 붕소, 삼블화 붕소 및 삼브롬화 붕소와 같은 루이스산 ; 및 산성 이온 교환 수지이다. 이들중 무기산이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상 본 발명자들은 -20℃ ~ 170℃ 에서, 보다 바람직하게는 0 ~ 50℃ 에서 반응을 진행시키는 것이 편리하다는 사실을 알았다. 반응에 소요되는 시간 또는 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용한 시약과 용매의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 상술한 바람직한 조건하에서 반응이 진행된다면, 소요시간은 10 분 ~ 1 일 정도면 보통 충분할 것이다.
반응 종결후, 생성된 식 (XII) 의 화합물은 상기에서 이미 서술 및 예시 된 바와 같이 각종 회수 및 정제방법을 결합하여 특히 각종 크로마토그래피 기술을 사용하여 회수 및 정제할 수 있다. 그와 같은 기술의 예를 들어보면, 세파덱스TMLH-20 (Pharmacia Co.), 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아이온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 과 같은 합성 흡착제를 통하는 분배 컬럼 크로마토그래피 ; 이온 교환 크로마토그래피 ; 세파덱스 컬럼을 통하는 겔 여과 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔로 충진한 정상 또는 역상 컬럼을 통하는 액체 크로마토그래피 (고성능 액체 크로마토그래피가 바람직함) ; 또는 이들 크로마토그래피 방법들의 적당한 결합형태이다. 그 후 목적 화합물은 적절한 용리 용매로 용리될 수 있다. 그렇지 아니한 경우에는 생성물은 디에틸에테르, 에틸아세트산염 또는 클로로포름과 같은 유기용매로 효과적으로 추출시킬 수 있다.
상기 단계에서 수득한 목적 화합물이 입체 이성질체의 혼합물로 제조되고, 각 이성질체의 분리가 요구될 경우, 각 이성질체를 각 반응의 종결시에 또는 각 반응의 종결 이후 필요한 때에 상술한 통상의 방법을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다.
[반응도 B]
본 발명 화합물의 또다른 제조방법이 반응도 B 에 도시되어 있다.
[반응도 B :]
식중, R5', R6, R6a, R6b, R6', 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
반응도 B 는 본 발명의 화합물인 식 (XVIII) 및 식 (XIX) 화합물의 제조 방법을 제공하며 또한 본 발명의 화합물인 식 (XI) 및 (XII) 화합물의 제조방법도 제공한다.
[단계 B1]
이 단계에서 식 (XⅣ) 의 화합물은 용매중에서 염기를 사용하여 식 (XIII) 의 출발 화합물의 8 - 위치의 에스테르 분지쇄를 가수분해시켜 제조한다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A1 에 기재된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 이용하여 수행될 수 있다.
[단계 B2]
이 단계에서 식 (XV) 의 락톤 화합물은 식 (XⅣ) 의 히드록시산의 염을 바람직하게는 용매에서 1 당량 이상의 산과 중화시켜서 폐환 반응을 일으켜 유리산을 생성함으로서 제조한다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A2 에 기재된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 이요하여 수행될 수 있다.
[단계 B3]
이 단계에서 식 (XVI) 의 화합물은 식 (XV) 화합물의 8 - 위치에 있는 히드록시기와는 다른 히드록시기를 R6'기로 선택 보호함으로서 제조한다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A3 에 기재된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
[단계 B4]
이 단계에서 식 (XⅦ) 의 화합물은 식 (XVI) 화합물의 8 - 위치의 히드록시기를 R7기로 아실화시켜 제조한다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A4 에 기재된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
[단계 B5]
이 단계에서는, 식 (XⅦ) 화합물의 R6'으로 표시한 히드록시 보호기를 제거하고, 필요에 따라 생성된 히드록시기를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수도 있는 그외의 보호기로 보호함으로서 본 발명의 화합물인 식 (XVIII) 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A5 에 기재된 바와 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 이용하여 수행될 수 있다.
[단계 B6]
이 단계에서는, 식 (XIX) 의 화합물은, 식 (XVIII) 화합물의 락톤 고리를 가수분해 또는 용매화 분해하여 카르복실산 또는 카르복실산 에스테르의 염을 생성한 다음, 필요하다면 이 생성물에 대해 하기의 어느 한 반응을 수행함으로써 제조된다 ;
(1) 유리 카르복실산 생성 :
(2) 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수도 있는 보호기로 보호 :
(3) 생성한 카르복시기를, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수도 있는 보호기로 보호하거나, 또는 카르복실산의 그외의 염을 제조 ; 및/또는
(4) 필요한 경우, 폐환 반응에 의해 락톤 화합물을 다시 제조한다.
이 반응은 단계 6 에 기재된 공정을 따라 수행된다.
[단계 B7, B8 및 B9]
이 단계에서 식 (XI) 및 식 (XII) 의 화합물은, 히드록시기를 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 에스테르인 일반식 (XIX) 의 카르복실산 화합물의 6 - 위치에 입체 특이적으로 도입시키거나 또는 효소적 가수분해에 의해 일반식 (XVIII) 의 락톤 화합물에 도입함으로써 제조된다. 이는 표제가 "생물학적 방법에 의한 제조" 에 서술된 공정을 이용하여 진행될 수 있다.
연속적으로, 필요에 따라, 하기 반응들이 진행될 수 있다.
(1) 가수분해 또는 용매화 분해 ;
(2) 유리 카르복실산의 생성 ;
(3) 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로 보호하며, 이때 보호기는 상호 동일하거나 상이할 수 있고 ;
(4) 생성한 카르복시기를 바람직하게는 가수분해와 같이 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로 보호하거나 또는 카르복실산의 다른 염을 제조하고 ; 및/또는
(5) 폐환 반응을 다시 행하여 락톤 화합물을 제조한다.
상기 반응은 반응도 A 의 단계 A6 에 기재된 바와 본질적으로 동일하고, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응도 C]
여기서는 반응도 A 의 중간 물질로서 사용되는 일반식 (XI) 화합물 및 반응도 B 의 중간물질로서 사용되는 일반식 (XVIII) 화합물의 또다른 제조방법을 제공한다.
[반응도 C]
[상기 식중, R6, R6a, 및 R7은 상기 정의한 바와 동일하다.]
중간체로 사용된 일반식 (XI) 및 (XVIII) 의 화합물은 일반식 (ⅤⅢ) 또는 (XV) 의 화합물에 있는 모든 히드록시기를 R7기로 아실화시킴으로써 제조되어 각각, 식 (ⅩⅩ) 또는 (ⅩXI) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A4 에 기재된 반응과 필수적으로 동일하며, 동일한 시약과 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다. 8 위치의 아실화 히드록시기를 제외한 1 또는 2 개의 보호기는 영국 특허 명세서 제 2,255,974 A 호에 기재된 방법에 따라 선택적으로 제거된후, 목적할 경우 서로 동일하거나 상이할 수 있는 탈보호기중 1 또는 2 개를 보호기, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로 보호시킨다. 이 반응은 반응도 A 의 단계 A5 에 기재된 것과 필수적으로 동일한 반응이고, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응도 D]
이것은 발효에 의해 일반식 (Ⅰ') 및 (ⅩXII) 의 화합물을 제조하는 대체방법을 제공한다.
[반응도 D]
[상기 식중, R5, R6, R6a및 R6b는 상기 정의한 바와 동일하다.]
단계 D1 에서, 본 발명의 화화물인 식 (Ⅰ') 의 화합물은 페니실리움 (Penicillium) 속에 속하는, 상기 화합물을 생성할 수 있는 미생물을 배양함으로써 제조된다. 이것은 하기 "생물학적 방법에 의한 제조방법" 이라는 표제 아래에 기재된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
필요하다면, 하나 이상의 하기 반응이 수행된다 :
(1) 가수분해 또는 가용매 분해 반응 ;
(2) 유리 카르복실산의 생성반응 ;
(3) 일부 또는 모든 유리 히드록시기를 서로 동일하거나 상이할 수 있는 보호기, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해서 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로 보호하는 반응 ;
(4) 생성된 카르복시기를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기로 보호하거나 카르복실산의 기타염을 제조하는 반응 ; 및 / 또는
(5) 필요에 따라, 다시 고리 폐쇄하여 락톤 화합물을 생성하는 반응.
반응도 B 에서 출발물질로 사용된 일반식 (XIII) 의 화합물은 하기 참고 문헌중 어느 하나에 기재된 방법에 따라 화학적으로 제조될 수 있다 :
(1) D. J. Clive et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 3018 (1990) ;
(2) C. T. Hsu et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 593 (1983) ;
(3) N. N. Girotra et al., Tetrahedron Lett., 23, 5501 (1982) ; ibid., 24, 3687 (1983) and ibid., 25, 5371 (1984) ;
(4) M. Hirama et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 4251 (1982) ;
(5) P. A. Grieco et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 5908 (1986) ;
(6) T. Rosen et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 3731 (1985) ;
(7) G. E. Keck et al., J. Org. Chem. 51, 2487 (1986) ;
(8) A. P. Kozikowski et al., J. Org. Chem., 52, 3541 (1987) ;
(9) S. J. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 2599 (1989) ;
일본국 특허 공고 제 소화 56 - 12114 호 및 일본국 특허출원 공개 제 소화 51 - 136885 호에 기재된 방법에 따라, 반응도 B 및 C 에 사용된 일반식 (XIII) 및 (XV) 의 출발화합물을 미생물학적으로 제조할 수 있다. 반응도 D 의 단계 D1 에서, 두 화합물은 동시에 제조될 수도 있다.
출발 물질로 사용될 수 있는 프라바스타틴은 일본국 특허 공고 제 61 - 13699 호 또는 단계 B7, B8 및 B9 에 개시된 방법에 따라 6 - 위치에서 일반식 (XIII) 의 화합물을 입체 선택적 히드록시화 반응시킴으로써 효소적으로 제조하여 6 β- 히드록시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 프라바스타틴의 6 - 위치의 에피머, 즉, α- 배위에서 6 - 히드록시기를 가지는 화합물은 또한 단계 A1 에서 출발 물질로 사용될 수 있다. 이 출발 화합물은 일본국 특허 공고 제 소화 61 - 13669 호에 개시되었거나 단계 B7, B8 및 B9 에 기재된 방법에 따라, 프라바스타틴의 합성과 유사한 방법으로 일반식 (XIII) 의 화합물 6 - 위치에 입체 선택적 히드록시화 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는, 일반식 R7- OH 의 카르복실산은 공지방법 (예컨대, P. E. Pfeffer, J. Org. Chem., 37, 451 (1972) 에 의해서 보고된 방법) 에 의해서 용이하게 제조될 수 있다.
[생물학적 방법에 의한 제조]
본 발명의 특정 화합물은 하기 상세히 기재된 것처럼 생물학적 방법에 의해서도 역시 제조될 수 있다.
[일반식 (Ⅰ') 의 화합물의 제조]
예컨대, 8 - 위치에 - 2 - 메틸펜타노일옥시기를 갖는 일반식 (ⅠⅤ) 의 화합물, 즉 하기 일반식 (Ⅰ') 의 화합물은 영양 배지내에서 페니실리움 속의 미생물을 배양하고 영양 배지로부터 일반식 (ⅠⅤ) 의 상기 화합물을 분리함으로써 제조될 수도 있다 :
[상기 식중, R1은 일반식 (Ⅱ') 또는 (Ⅲ')를 나타낸다] :
이 방법 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
일반식 (Ⅰ')의 화합물을 제조하는데 사용되는 미생물의 종에는 그것이 페니실리움 속에 속하는 일반식 (Ⅰ') 의 화합물을 제조한 능력이 있기만 하면 특별한 제한이 없다. 일반식 (Ⅰ') 의 화합물을 제조할 수 있는 미생물 균주의 예에는, 페니실리움 속에 속하고 부다베스트 조약의 협정아래 일본국 동경에 있는 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업기술 연구소에 수탁 번호 FERM BP - 4129 : 기탁일, 1992. 12. 22.자로 기탁되어 있는 페니실리움 시트리늄 (Penicillium Citrinum) Thom SANK 13380 이 있다.
균주 SANK 13380 의 균류학적 특징은 하기와 같다.
차베크 이스트 자기분해물 한천 (CYA) 배지상의 콜로니는 25℃ 에서 7 일 배양 뒤에 직경이 1.8 ㎝ 였다. 표면색은 백색 (1 A 1) 내지 밝은 황색 (2 A 4) 이었고, 표면은 백색의 수북한 기생 균사로 덮였다. 배면은 백색 (1 A 1) 내지 밝은 황색 (2 A 4) 색이었고, 방사성의 주름도 관찰되었다. 삼출물이나 가용성 안료는 발견되지 않았다.
맥아 추출 한천 (MEA) 배지상의 콜로니는 7 일 동안 25℃ 에서 배양한 뒤에 직경이 1.3 ㎝ 였다. 표면은 담황색 (2 A 3) 이었고, 표면의 형상은 벨벳형태 내지 분말형태로 다양하였다. 배면의 색은 갈색성 오렌지 색 (7 C 7) 이었다.
25% W/V글리세롤 질산염 한천 (G25N) 배지상의 콜로니는 7 일동안 25℃ 에서 배양후에 직경이 1.6 ㎝ 였다. 표면색은 백색 (1 A 1) 내지 황색을 띄는 백색 (1 A 2) 였고, 표면은 수북한 균사로 덮였다. 배면은 담황색 (2 A 3) 이었다.
5℃ 또는 37℃ 에서 상기 배지중 어느 배지에서도 생장이 관찰되지 않았다.
분생포자병 (conidiophores) 의 표면은 매끄럽고, 비베르티실레이트이다. 경사지지분지 (metula) 는 약간 소낭성인 원통모양이고, 9-15 ×3-4 ㎛ 의 크기이다. 경사 (phialides) 는 앰풀모양이고, 8-10 ×3-4 ㎛ 의 크기다. 분생포자는 구형이고, 표면은 약간 거칠면서 매끄럽고 직경은 2.5 내지 4 ㎛ 이다.
공지의 종의 특성과 상기의 특성을 비교하였을 경우, 상기 균주의 특성은 문헌 [J. I. Pitt in "The genus Penicillium and its telemorpholic states, Eupenicillium and Talaromyces", P 634, Academic Press (1979)] 에 기재된 페니실리움 시트리늄 (Penicillium Citrinum) 의 특성과 동일한 것으로 발견되었다. 따라서, 이 균주는 페니실리움 시트리늄 Thom 으로 밝혀졌다.
색조의 기재술은 문헌 ["Methuen Handbook of Colur", 3rd Ed. (1978) Published by Eyre Methuen (London)] 에 있는 에이. 코네럽 (A. Kornerup) 및 에이치. 에이치. 완셔 (H. H. Wansher) 의 지침을 따른다.
SANK 13380, 또는 일반식 (Ⅰ')의 화합물을 제조할 수 있는 그외의 모든 균주는 2 차 배양되거나 생물 공학적으로 변이되어 다른 특성을 지닌 유기체를 제조할 수 있다. 유일한 필요조건은 생성된 유기체가 목적 화합물을 제조할 수 있어야 한다는 것이다. 변이는 자연적으로 또는 유도, 예컨대 자외선, 고주파, 방사선 및 화학 돌연변이제에 의해 인공적으로 일어날 수 있다.
상기 변이는 어떠한 목적하는 형태도 취할 수 있고, 또는 예컨대 배양 조건과 같은 고려할 사항의 결과일 수도 있다. 균주는 배양에 의해서 변이될 수 있고 증가된 성장, 또는 저/고온에서 성장과 같은 특성을 나타내도록 선택될 수도 있다.
생물 공학적인 변이는 일반적으로 의도적이며, 정균 내성 또는 정균 감수성 또는 2 가지 특성모두와 같은 선택 가능한 특성을 도입하여, 순도를 유지시키거나 배양물 특히 종자 배양물을 때때로 정제한다.
유전자 조작에 의해서 도입될 수 있는 그외의 특성은 페니실리움 종 (Penicillium spp.) 에 허용가능한 것들이다. 예컨대, 저항성을 코딩하는 플라스미드를 혼입하거나 모든 자연 발생적 플라스미드를 제거할 수 있다. 유리한 플라스미드에는 영양 요구성을 부여하는 것들이 포함된다. 플라스미드는 적당한 공급원으로부터 수득되거나, 또한 자연 발생적 페니실리움 플라스미드를 분리하고 목적하는 유전자 또는 다른 공급원으로 부터의 유전자를 삽입하므로써 조작이 될 수 있다. 자연적인 플라스미드는 바람직하다고 생각되어지는 다른 방법으로 변이 될 수 있다.
상기 모든 변이 균주는 일반식 (Ⅵ) 의 화합물을 제조할 수 있기만 하면 (이는 단순하고 통상적인 실험에 의해 용이하게 확인될 수 있다) 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
적절한 미생물의 배양물로 부터 일반식 (Ⅵ) 의 화합물을 수득하기 위해서는, 미생물을 적절한 배지내에서 발효시켜야한다. 그러한 배지는 일반적으로 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 그외의 발효 생성물의 제조에 통상적으로 빈번하게 사용되는 유형이다.
전형적으로, 배지에는 관련된 미생물에 의해 동화될 수 있는 탄소공급원, 질소공급원 및 1 종 이상의 무기염의 배합물이 함유될 필요가 있다. 배지에 대한 최소 필요조건은 미생물의 성장에 필수적인 성분을 함유하는 것이다.
적절한 탄소 공급원에는 미생물에 의해 동화될 수 있는 탄소 - 함유 물질이 포함되며, 예를 들어 : 글루코스, 프룩토스, 말토오스, 락토오스, 수크로스, 전분, 만니톨, 덱스트린, 글리세린, 진한 맥아시럽, 당밀, 블랙스트랩 당밀, 귀리분말, 호밀분말, 옥수수전분, 감자, 옥수수분말, 콩 분말 도는 맥아 추출물과 같은 탄수화물 ; 대두유, 면실유, 올리브유, 간유 또는 라드유와 같은 오일 또는 지방 ; 시트르산, 아스코르빈산 나트륨, 말산, 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 글루콘산과 같은 유기산 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 t - 부탄올과 같은 알콜 ; 및 글루탐산과 같은 아미노산이다. 상기성분들은 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 전형적인 양은 필요 및 목적하는 결과에 따라 변화할수 있긴 하지만, 배지량의 약 1 ~ 10 % w/v 의 범위이다.
적절한 질소 공급원에는 미생물에 의해 동화될 수 있는 질소 - 함유 물질, 예를 들어 단백질을 함유하는 물질, 또는 용이하게 동화될 수 있는 기타 질소의 공급원이 포함된다. 질소 공급원의 대표적인 예는 동물 및 식물로부터의 유기 질소 공급원, 및 대두분, 밀겨, 밀배종, 땅콩분, 면실분, 면실유, 콩 단백질 분리물, 카사미노산, 카제인 가수분해물, 페르바넨, 어분, 옥수수 침지액, 펩톤, 육류 추출물, 효모, 효모 자기분해물, 효모 추출물, 맥아 추출물 및 요소와 같은 천연 공급원으로부터의 추출물일 수 있으며 ; 아스파르트산, 글루타민, 시스틴 또는 알라닌과 같은 아미노산 ; 황산 암모늄, 질산암모늄, 염화암모늄 또는 인산암모늄과 같은 암모늄염 ; 및 질산나트륨 또는 질산칼륨과 같은 무기 질소 화합물이다. 탄소공급원과 함께 사용할 경우, 상기 질소공급원은 단독으로 또는 배합물로서 사용될 수 있다. 적절한 양은 전형적으로 배지량의 약 0.2 ~ 6% W/V 의 범위이내이다.
적절한 영양분 무기염은 염의 주요 구성성분 뿐만 아니라 미량의 원소를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 염은 동화 가능한 형태의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘, 인산염, 황산염, 염화물 또는 탄산염 이온을 제공해야하며, 바람직하게는 몰리브데눔, 붕소, 구리, 코발트, 망간 및 철과 같은 미량의 금속을 제공해야 한다. 적절한 화합물의 예에는 염화나트륨, 염화망간, 염화코발트, 염화칼륨, 염화칼슘, 탄산칼슘, 황산 칼륨 알루미늄, 황산망간, 황산구리 (Ⅱ), 황산 코발트, 황산아연, 황산 철 (Ⅰ), 황산 마그네슘, 인산 1 칼륨, 인산 2 칼륨, 인산 2 나트륨 또는 몰리브덴산 암모늄이 포함된다. 또한, 미생물의 성장 및 일반식 (Ⅰ') 의 화합물의 생성 촉진에 필요한 기타 첨가제를 적절히 배합하여 사용할 수 있다.
배지로부터 미생물에 의해 동화될 수 있는 황 화합물을 첨가하면 때때로 목적 화합물의 제조를 촉진시킬 수 있다. 적절한 황 화합물에는 : 황산아연, 황산구리 (Ⅱ), 황산철 (Ⅰ) 또는 황산암모늄과 같은 황산염 ; 티오황산암모늄과 같은 티오황산염 ; 및 아황산암모늄 같은 아황산염을 포함하는 무기황화합물 ; 또는 시스틴, 시스테인 또는 L - 티아졸린 - 4 - 카르복실산과 같은 황 - 함유 아미노산 ; 황산철 (Ⅰ) 또는 황산구리 (Ⅱ) 과 같은 중금속 황산염 화합물 ; 비타민 B1또는 비오틴과 같은 비타민 ; 및 티아민과 같은 박테리아 성장 촉진인자를 포함하는 유기 황 화합물이 포함된다.
실리콘오일, 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 식물섬유 또는 적절한 계면활성제와 같은 기포방지제를 배지에 첨가할 수 있다. 상기 첨가는 미생물이 액체 배양물로서 발효될 경우에 특히 적절할 수 있다.
일반식 (Ⅰ')의 화합물의 제조에 페니실리움 시트리눔 Thom SANK 13380 의 배양용 배양배지를 사용할 경우, 그의 pH 는 pH 5.0 ~ 8.0, 더욱 바람직하게는 pH 6.0 ~ 7.0 의 범위로 유지되어야 하며, 단 유일한 필요조건은 상기 pH 가 미생물의 성장을 억제하거나 최종 생성물의 품질에 가역적인 효과를 끼치지 않아야 한다는 것이다.
페니실리움 시트리눔 Thom SANK 13380 은 일반적으로 15 ~ 35℃ 의 온도에서 성장하며 22 ~ 30℃ 에서 잘 성장한다. 상기 범위 이외의 온도는, 저온 또는 고온에서 성장할 수 있는 균주가 전개될 경우, 또는 당해 기술분야에 잘 공지된 그외의 특정 목적을 위해 적용될 수 있다. 일반식 (Ⅰ') 의 화합물의 제조에 바람직한 온도범위는 15 ~ 35℃이며, 더욱 바람직하게는 22 ~ 26℃ 이고, 가장 바람직하게는 약 24℃ 이다.
일반식 (Ⅰ') 의 화합물의 제조에 사용되는 배양 기술에는 특별한 제한이 없으며, 박테리아 성장에 통상적으로 사용되는 배양법을 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다. 하지만, 일반식 (Ⅰ') 의 화합물은 통기 배양법에 의해 이상적으로 수득되며, 예를 들어 고형 배양, 교반 배양, 고정상 배양, 진탕 배양 또는 통기 - 진탕 배양과 같은 적절한 통기 배양 기술을 사용할 수 있다.
배양을 소규모로 수행할 경우, 20~30℃, 더욱 바람직하게는 약 24℃에서 수일간 발효시킨 진탕배양이 일반적으로 바람직하다.
발효 배양을 시작하기 위해서, 바람직한 기술은 예를 들어, 바람직하게는 차폐장치 (수류 조절벽) 가 장치된 에를렌마이어 플라스크내에서 1 또는 2 단계로 제조된 초기 접종물을 사용한다. 탄소 공급원 및 질소 공급원은 배합하여 배양 배지에 사용될 수 있다. 종자 플라스크는, 적절한 기간, 보통 2 ~ 7 일간 또는 충분한 성장이 관찰될때까지, 바람직하게는 3 ~ 5 일간 적절한 온도, 예를 들어 20 ~ 30℃, 더욱 바람직하게는 22 ~26℃ 및 가장 바람직하게는 약 24℃ 의 온도에서 항온 배양기내에서 진탕한다. 다음, 생성된 종자 배양물을 사용하여 2 차 종자 배양물 또는 제조 배양물을 접종할 수 있다. 2 차 파종을 수행할 경우, 이는 유사한 방법으로 수행될 수 있으며, 제조 배지에 접종하는데 부분적으로 사용될 수 있다. 종자 배양물이 접종된 플라스크를 적절한 온도, 예를 들어 24℃ 에서 적절한 기간동안, 예를 들어 2 ~ 7 일간 또는 최대 생성율이 수득될때까지 진탕한다. 배양이 완료되었을때, 플라스크의 내용물을 원심분리 또는 여과에 의해 수거할 수 있다.
배양을 대규모로 수행할 경우, 적절한 통기 - 진탕 발효기 내에서의 배양이 바람직할 수 있다. 상기 방법에서, 영양분 배지는 발효기 내에서 제조될 수 있다. 배지를 먼저 적절히 높은 온도, 예를 들어 약 120℃ 에서 멸균한 후, 이를 냉각하여 멸균 배지상에서 예비 성장시킨 접종물로 파종한다. 배양은 바람직하게는 교반 및 통기하에 20 ~ 26℃, 더욱 바람직하게는 22 ~ 24℃ 의 온도에서 수행된다. 이 방법은 대량의 화합물을 수득하는데 적절하다.
배양에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ') 의 화합물의 시간의 경과에 따른 양은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 일반식 (Ⅵ) 의 화합물의 함량을 표본채취 및 측정함으로써 관측기록할 수 있다. 일반식 (Ⅰ') 의 화합물은 락톤 형태 및 히드록시 형태로 존재할 수 있으며, 통상적으로 상기 형태들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 동시에 각 형태의 양을 측정하는 것이 가능하다. 일반적으로, 제조된 일반식 (Ⅵ) 의 화합물의 양은 72 시간 ~ 300 시간후에 최대에 달한다.
배양에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ') 의 화합물은 배양물 여액 및 박테리아 세포에 모두 존재한다. 이는 히드록시 - 산 형태 또는 락톤 형태로 존재할 수 있으며, 상기 형태는 각각 서로 다른 형태로 변화될 수 있다. 또한, 히드록시 - 산 형태는 상응하는 안정한 염을 형성할 수 있다.
따라서, 일반식 (Ⅰ') 의 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 상기 특성을 그외의 특성과 함께 조합하여 사용함으로써 바로 추출 및 수거될 수 있다.
[방법 1]
배지내의 박테리아 세포 및 그외의 고형 물질을 원심분리하거나 규조토와 같은 여과 보조제를 이용하여 여과하여, 상청액 및 박테리아 세포로 분리한다.
(1) 상청액
상청액중에 존재하는 일반식 (Ⅰ') 의 화합물 분자의 락톤 형태인 락톤 고리를 알칼리성 조건 (바람직하게는 pH 12 이상) 하에서 가수분해하여, 고리를 개방하고 일반식 (Ⅰ') 의 화합물 모두를 히드록시 - 산 염 형태로 변환시킨다. 다음, 염을 조심스러운 산성화에 의해 상응하는 유리 히드록시 - 산으로 변환시킨 다음 ; 예를 들어 : 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르와 같은 에테르 ; 또는 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산 디에틸과 같은 에스테르와 같은 수불혼화성 유기 용매로 추출함으로써, 상기 혼합물로 부터 일반식 (Ⅰ') 의 혼합물을 유리 히드록시 - 산으로서 수득한다. 상기 용매는 단독으로 또는 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
(2) 박테리아 세포
박테리아 세포를, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드와 같은 수불혼화성 유기용매와 혼합한다. 생성된 혼합물내의 박테리아세포의 최종농도는 바람직하게는 50 ~ 90 % 이다. 생성된 혼합물을, 바람직하게는 상청액에 대해 상기 기재한 것과 유사한 방법으로 처리하여 유리 히드록시 - 산을 수득한다.
[방법 2]
배양 배지를 가열하면서 또는 실온에서 알칼리성 조건하 (바람직하게는 pH 12 이상) 에서 처리하여 세포를 분열시키고, 가수분해하여 분자내의 락톤 고리를 개방시킨다. 동시에, 일반식 (Ⅰ') 의 화합물 모두를 그의 히드록시 - 산 염 형태로 변환시킨다. 방법 1 에서 상청액에 대해 상술한 것과 유사하게 처리함으로써 염형태를 그의 상응하는 유리 히드록시 - 산 형태로 변환시킨 후에 유리 히드록시 - 산 형태의 일반식 (Ⅰ') 의 화합물을 수득한다.
생성된 유리 히드록시 - 산 형태는 염의 형태로 알칼리 금속염기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 수용액내에 용해될 수 있다. 또한 유리 히드록시 - 산 형태는, 용이하게 수득 가능하며 가장 안정한 염으로 변환될 수 있다.
그렇지 않을 경우, 생성된 유리 히드록시 - 산 형태는 가열하 탈수 또는 유기용매중 고리 폐쇄에 의해 그의 락톤 형태로 변환될 수 있다.
상기와 같이, 수득된 유리 히드록시 - 산, 히드록시 - 산 염 및 락톤 형태의 분리 및 정제는 유기 화합물의 분리 및 정제에 통상적으로 사용되는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법의 예에는, 담체로서 세파덱스 LH - 20 (Pharmacia 제품의 상표명), 암벨라이트 XAD - 11 (Rohm and Haas 제품의 상표명) 또는 다이아이온 HP - 20 (Mitsubishi Chem. Ind. 제품의 상표명) 을 이용한 분배 크로마토그래피와 같은, 합성 흡착제를 이용한 방법이 포함된다. 그렇지 않을 경우, 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔을 이용한 정상 또는 역상 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리 및 정제한 다음, 적절한 용매로 용리될 수 있다.
락톤 형태는 또한 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 - 실리카겔 형태 담체의 상표명) 과 같은 담체를 이용하여 흡착 칼럼 크로마토그래피 함으로써 정제될 수 있다.
용리액으로서 사용될 수 있는 용매의 예에는, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소: 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로 벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소: 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산 프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스페르; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르가 포함된다.
그렇지 않을 경우, 흡착제를 이용한 컬럼을 통해 추출용액을 통과시켜 불순물을 제거하거나 ; 상기 컬럼상에서 유리 히드록시 - 산 형태를 흡착시킨 다음 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 부탄을 또는 수성 이소프로판올과 같은 수성알콜, 또는 수성아세톤과 같은 수성 케톤으로 용리시키으로써 수득할 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 흡착제에는 활성 탄소, 또는 아벨라이트 XASD - 2, XAD - 4 (Rohm and Haas 제품의 상표명) 또는 다이아이온 HP - 10, hp - 20, CHP - 20, HP -50 (Mitsubishi Chem. Ind. 제품의 상표명) 와 같은 흡착 수지가 포함된다.
유리 히드록시 - 산 및 히드록시 - 산의 염은 통상적인 방법에 의해 서로 변환될 수 있으며 목적하는 형태로 정제될 수 있다.
일반식 (Ib) 화합물의 일반식 (Ia) 화합물로의 히드록실화
하기 일반식 (Ib) 의 화합물은 가수분해 효소에 의해 하기 일반식 (Ia) 의 화합물로 변환될 수 있다 :
[식중, R1은 상기 정의한 바와 같거나 반응성기가 보호된 상응하는 화합물이다]
[식중, R1은 상기 정의한 바와 같거나 반응성기가 보호된 상응하는 화합물이다]
가수분해 효소는 아미코라타 (Amycolata), 노카르디아 (Nocardia), 신세파라스트룸 (Syncephalastrum), 무코르 (Mucor), 리조푸스 (Rhizopus), 지고린쿠스(Zygorynchus), 시르시넬라 (Circinella), 악티노무코르 (Actinomucor), 곤그로넬라 (Gongronella), 피코마이세스 (Phycomyces), 압시디아 (Absidia), 쿠닝하멜라 (Cunninghamella), 모르티에렐라 (Mortierella), 피크노포루스 (pychnoporus) [구 속명 : 트라메테스 (Trametes)], 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 및 리조크토니아 (Rhizoctonia) 로 구성된 군으로부터 선택된 속의 미생물로 부터 유도될 수 있다.
상기 가수분해는 하기 방법중 어느 한 방법에 의해 수행될 수 있다 :
방법 1 : 변환 미생물을 배양시키는 과정에서 브로스에 일반식 (Ib) 의 화합물을 첨가한 다음 배양을 계속함을 특징으로 하는 방법.
방법 2 : 일반식 (Ib) 의 화합물을, 상기 미생물의 배양 브로스로부터 수거된 배양 세포와 접촉시킴을 특징으로 하는 방법.
방법 3 : 일반식 (Ib) 의 화합물을 상기 미생물로부터 제조된 무세포 추출물과 접촉시킴을 특징으로 하는 방법.
상기 방법들에서, 미생물은 적절한 배양 배지내에서 생성율 및 효소의 효율성을 극대화하는데 적절한 조건하에서 배양된다. 배지의 조성은 페니실리움 속의 미생물 배양과 관련하여 상술한것과 동일할 수 있다.
일반식 (Ib) 의 화합물의 6 - 위치에 히드록시기를 도입할 수 있기만 하면, 사용되는 미생물의 종에는 특별한 제한이 없다.
그러한 미생물의 예에는 : 지고미세테스 (Zygomycetes) 의 균류 : 시세파라스트룸, 무코르, 리조푸스, 지고린쿠스, 시르시넬라, 악티노무코르, 곤그로넬라, 피코마이세스, 압시디아, 쿠닝하멜라 및 모르티에렐라 속 ; 지고미세테스 룰 제외한 균류 : 피크노포루스 (이전 속명 : 트라메테스) 및 리조크토니아 속 ; 악티노미세테스 : 아미코라타, 노카르디아 및 스트렙토마이세스 속이 포함되며 ; 바람직하게는 신세파라스트룸 라세모숨 (콘) 슈로에테르 (Syncephalastrum racemosum) (Cohn) Schroeter ) SANK 41872 (FERM BP-4107) ; 신세파라스트룸 니그리칸스 부일레민 (Syncephalastrum migricans Vuillemin) SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106):신세파라스트룸 니그리칸스 (syncephalastrum nigricans) SANK 42172 (FERM P-6041) ; 신세파라스트룸 니그리칸스 SANK 42272 (FERM P-6042) : 및 신세파라스트룸 라세모숨 (syncephalastrum racemosum) IFO 4828을 포함하는 신세파라스트룸 속에 속하는 균주; 무코르 히에말리스 웨머 (Mucor hiemalis Wehmer) SANK 36372, IFO 5834 (FERM BP-4108) ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스) (Mucor hiemalis f.hiemalis) IFO 5303 ; 무코르 히에말리스 에프 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemklis) IFO 8567 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) IFO 8449 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) IFO 8448 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) IFO 8565 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) CBS 117.08 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f. hiemalis) CBS 109.19 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) CBS 200.28 ; 무코르 히에말리스 에프. 히에말리스 (Mucor h iemalis f.hiemalis) CBS 242.35 ; 무코르 히에말리스 에프 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) CBS 110.19 ; 무코르 히에말리스 에프 히에말리스 (Mucor hiemalis f.hiemalis) CBS 201.65 ;무코르 바실리포르미스 (Mucor bacilliformis) NRRL 2346 ; 무코르 시르시넬로이데스 에프. 시르시넬로이데스 (Mucor circinelloides f.circinelloides) IFO 4554 ; 무코르 시르시넬로이데스 에프. 시르시넬로이데스 (Mucor circinelloides f. circinelloides) IFO 5775 ; 무코르 히에말리스 에프. 코르티콜루스 (Mucor hiemalis f.corticolus) SANK 34572 (FERM P-5913) ; 무코르 디모르포스포루스 (Mucor dimorphosporus) IFO 4556 ; 무코르 프라질리스 (Mucor fragillis) CBS 23635 ; 무코르 제네베시스 (Mucor genevesis) IFO 4585 ; 무코르 글로보수스 (Mucor globosus) SANK 35472 (FERM P-5915) ; 및 무코르 시르시넬로이데스 에프. 그리세오시아누스 (Mucor circinelloides f. griseocyanus) IFO 4563 ; 를 포함하는 무코르 속에 속하는 균주 ;
리조푸스 치넨시스 (Rhizopus Chinensis) IFO 4772 ; 리조푸스 시르시난스 (Rhizopus Circinans) ATCC 1225 ; 및 리조푸스 아리주스 (Rhizopus arrhizus) ATCC 11145를 포함하는 리조푸스 속에 속하는 균주 ;
지고린쿠스 모엘레리 (zygorynchus moelleri) IFO 4833을 포함하는 지고린쿠스 속에 속하는 균주 ;
시르시넬라 무스카애 (Circinella muscae) IFO 4457 ; 시르시넬라 움벨라타 (Circinella umbellata) IFO 4452 ; 및 시르시넬라 움벨라타 IFO 5842 를포함하는시르시넬라 속에 속하는 균주 ;
악티노무코르 엘레강스 (Actinomucor elegans) ATCC 6476을 포함하는 악티노무코르 속에 속하는 균주 ;
곤그로넬라 부트레리 (Gongronella butleri) IFO 8080을 포함하는 곤그로넬라속에 속하는 균주 ;
피코마이세스 볼라케스레아누스 (Phycomyces blakesleeanus) SANK 45172 (FERM P-5914)를 포함하는 피코미세스 속에 속하는 균주 ;
압시디아 코에루레아 (Absidia coerulea) IFO 4423 ; 및 압시디아 글라우카 변종 파라독사 (Absidia glauca Var. paradoxa) IFO 4431을 포함하는 압시디아 속에 속하는 균주 ;
쿠닝하멜라 에치누라타 (Cunninghamella echinulata) IFO 4445 ; 쿠닝하멜라에치누라타 IFO 4444 ; 및 쿠닝하멜라 에치누라타 ATCC 9244를 포함하는 쿠닝하멜라 속에 속하는 균주 ;
아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) SANK 62981 (FERM BP-4105); 아미코라타 아우토트로피카 SANK 62781 (FERM P-6181) ; 아미코라타 아우토트로피카 아종. 칸베리카 아종. 노브 (Amycolata autotrophica subsp. canberrica subsp. nov) SANK 62881 (FERM P-6182) ; 및 아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) IFO 12743 을 포함하는 아미코라타 속에 속하는 균주 ;
노카르디아 아스테로이데스 (Nocardia asteroides) IFO 3424 ; 노카르디아 파르시니카 (Nocardia farcinica) ATCC 3318 ; 및 노카르디아 코엘리아카 (Nocardia coeliaca) ATCC 1704 을 포함하는 노카르디아 속에 속하는 균주 ;
피크노포루스 콕시네우스 (Pycnoporus coccineus) SANK 11280 (FERM P -5916) 을 포함하는 피크노포루스 속에 속하는 균주 ;
스트렙토마이세스 카르보필루스 (Streptomyces carbophilus) SANK 62585 (FERM BP-4128) ; 스트렙토마이세스 로세오크로모게누스 (Streptomyces roseochromogenus) IFO 3363 ; 스트렙토마이세스 로세오크로모게누스 IFO 3411 ; 및 스트렙토마이세스 할스테다이 (Streptomyces halstedii) IFO 3199 를 포함하는 스트렙토마이세스 속에 속하는 균주 ;
리조크토니아 소라니(Rhizoctonia solani) SANK 22972 (FERM P-5917) 을 포함하는 리조크토니아 속에 속하는 균주가 포함된다.
이중, 가장 바람직한 미생물은 아미코라타 아우토트로피카 SANK 62981 (FERM BP-4105) ; 신세파라스트룸 라세모숨 (Cohn) 슈로에테르 SANK 41872 (FERM BP-4107) ; 신세파라스트룸 니그리칸스 부일레인 SANK 42372 (FERM BP-4106) ; 무코르 히에말리스 웨어 SANK 36372 (FERM BP-4108) ; 및 스트렙토마이세스 카르보필루스 SANK 62585 (FERM BP-4128) 이다.
상술한 미생물은 통상 산업성 공업기술원 미생물공업 기술 연구소의 배양 수집소에 기탁되어 있거나, 유용성에 제한없이 공식 기관 (IFO, CBS, NRRL 및 ATCC )으로부터 구입가능하다. 본 발명을 좀더 완전히 이해할 수 있도록, 상술한 좀더 바람직한 균류를 사용한 하기 실시예가 제공된다.
전술한 균주 또는 유사한 활성을 나타낼 수 있는 다른 균주는 2 차 배양되거나 생물공학적으로 변이되어 특성이 다른 유기체를 생성할 수 있는 것으로 평가된다. 단지 유구되는 것은 생성된 유기체가 원하는 화합물을 제조할 수 있어야 한다는 것이다. 변이는 자연적으로 또는 유도에 의해 인공적으로 일어날 수 있다. 이러한 변이는 원하는 형태를 취할 수 있거나, 예컨대 배양 조건과 같은 상황에서 당연히 일어날 수 있다. 균주는 배양에 의해 변이될 수 있으며, 선택되어 성장 증진 또는 저온/고온에서의 성장과 같은 특성을 나타낼 수 있다.
생물 공학적 변이는 일반적으로 의도된 것으로서, 순도를 유지하거나 때로, 배양액, 특히 종자 배양액의 정제를 하기 위해 정균내성 또는 정균 감수성 또는 2 가지 특성모두와 같은 선택 가능한 특성을 도입할 수 있다.
유전적 조작에 의해 도입될 수 있는 다른 특성들은 상기의 것이 균주인 종에서 허용 가능한 특성이다. 예컨대, 플라스미드 엔코딩 내성을 도입할 수 있거나 임의의 자연 발생 플라스미드를 제거할 수 있다. 플라스미드가 영양요구성을 부여하는 것을 포함하는 것이 유리하다. 플라스미드는 임의의 적당한 공급원으로 부터 얻을 수 있거나, 자연 발생적 플라스미드를 단리하고 다른 공급원으로부터 원하는 유전자 또는 유전자들을 도입함으로서 공학적으로 얻을 수 있다. 자연적인 플라스미드를 바람직한 다른 방식으로 변이시킬 수도 있다.
이러한 변성 균주를 본 발명의 방법에 사용할 수 있으나, 단, 균주는 원하는 활성을 나타낼 수 있어야하고, 이는 간단하고 반복적인 실험에 의해 쉽게 확인될 수 있어야 한다.
이들 균주의 균학적 성질은 하기와 같다.
[아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica SANK 62981 의 균학적 성질]
셔를링 (Shirling) 및 고트리엡 (Gottlieb) 의 방법 [International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313 ~ 340 (1968)] 및 에스. 에이. 왁스만 (S. A. Waksman) 의 방법 [The Actinomycetes] 에 따라 14 일간 균주를 관찰한다.
(1) 형태학적 특성
공중 균사의 상단 형태 : 직근 - 굴요적
균사 가지의 양식 : 단순 가지
균사 분할 : 관찰됨
분절 포자의 표면 구조 : 매끈함
기타 기관 : 없음
(2) 분류를 위한 각종 배지의 성질
균주는 시험된 배지의 어떠한 것에서도 잘 성장한다.
균주 SANK 62981 는 성장함에 따라 옅은 갈백색에서 짙은 황오렌지색을 나타낸다. 배양됨에 따라, 옅은 갈색에서 자주색에 이르는 반점이 관찰된다.
효모 추출물 - 맥아 추출물 한천 배지가 아닌 다른 배지에서 옅은 갈회색의 공중 균사체가 형성되는 것이 관찰된다.
가용성 안료의 형성은 관찰되지 않는다.
표에서, G, AM, R 및 SP는 각각 성장, 공중균사체, 역상 및 가용성 안료를 의미한다.
색조는 니혼 시키사이 겐꾸죠에 의해 출판된 문헌 [Standard Color Table] 에 기재된 컬러팁수 (Color Tip numbers) 에 따라 상기 표에 나타낸다.
(3) 생리적 성질
질산염의 환원 : 양성
전분의 가수분해 : 음성
멜라노이드 안료의 형성 ; 음성
하기 3 개의 배지에 대해 결정함 :
배지 1 : 트립톤의 효모 추출물 브로스 (ISP 1)
배지 2 : 펩톤의 효모 추출물의 철 한천 (ISP 6)
배지 3 : 티로신 한천 (ISP 7)
(4) 각종 탄소공급원의 동화성
프리드함 - 고트리엡 (Pridham - Gottlieb) 한천 배지 (ISP 9) 를 사용하여 28℃ 에서 14 일간 배양후 탄소공급원의 동화성을 시험 및 판정한다.
하기 표에서 : + 는 "동화" 를 나타내며, ±는 "다소동화" 를 나타내고, - 는 "비동화" 를 나타냄.
D - 클루코스 : +
L - 아라비노스 : +
D - 크실로스 : +
D - 푸룩토스 : +
L - 람노오스 : ±
이노시톨 : +
수크로스 : -
라피노스 : -
만니톨 : +
대조 : -
(5) 세포내 성분
비. 벡커 (B. Becker) 등의 방법 [Applied Microbiology 12, 236 (1965)] 및 엠. 피. 레헤발리에 (M. P. Lechevalier) 등의 방법 [The Actinomycetales by H. Prauser, p. 311 (1970)] 에 따라 이들 균주의 세포의 산 가수분해물을 페이퍼 크로마토그래피로 분석한다. 세포벽에서, 메소 - 2, 6 - 디아미노피멜산이 발견되었고, 아라비노스와 갈락토스가 박테리아 세포의 당분으로서 인식되었으며, 이로부터 박테리아 성분이 Ⅳ - A 형인 것을 확인하였다.
미콜산은 발견되지 않았다.
이러한 결과를 토대로하여 균주 SANK 62981 이 아미코라타 아우토트로피카 종에 속한다고 판정하였다.
그러나, SANK 62981 균주의 증식성 성장이 자수정의 색조를 나타내기 때문에 이 종이 아미코라타 아우토트로피카의 아종이라 결론지었다.
이 균주는 부다페스트 조약의 규정에 따라 일본국 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업기술 연구소의 영구 배양 수집소에 수탁번호 제 FERM BP-4105 호로 기탁되었다.
이 균주는 에스. 에이. 왁스만 (S. A. Waksman)의 국제 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 프로젝트의 기준 ; 문헌 [Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8 판] ; 문헌 [The Actinomycetes, Vol. 2] 및 악티노마이세테스 (Actinomycetes) 에 관한 최근 논문에 따라 분류되었다. 아미코라타 (Amycolata) 속은 이후 노카르디아 (Nocardia) 속의 일부로서 분류된다. 그러나 세균성 세포의 성분 차이로 인해, 아미코라타는 노카르디아와는 다른 속인 것으로 현재 인식되어 있으며 각각이 새로운 속을 이룬다 [International Journal of Systematic Bacteriology, 36, 29 (1986)].
[신세파라스트룸 라세모숨 (콘) 슈로에테르 (Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter) SANK 41872 의 생물학적 성질]
이 균주는 수탁 번호 제 IFO 4814 호로 IFO 에 기탁된 균주로 부터의 전이에 의해 얻어진다. 이는 일본국 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소에 수탁 번호 제 FERM BP - 4107 호로 기탁되었다.
[신세파라스트룸 니그리칸스 부일레민 (syncephaslatrum nigricans Vuillemin) SANK 42372의 생물학적 성질 ]
증식성 균사는 잘 발육되고 급속도로 성장한다.
균사에 수직한 방향으로 서있는 포자낭명은 엷은 갈색으로서 가근과 불규칙한 가지를 지니고 있고 격벽을 형성한다.
횡방향의 가지는 때로 예리하게 구부러져 있다.
주축 및 횡측 가지의 상당에서 소포가 형성된다. 소포는 약간 구형이거나 난형, 때로 타원형이고, 주축의 상단에서 형성된 것은 직경이 28 ~ 50 ㎛ 이고, 횡측 가지의 상단에서 형성된 것은 직경이 15 ~ 25 ㎛ 이다.
많은 부분포자낭들이 표면 전체에서 형성된다. 포자낭병은 단일 막대형이거나 손가락형이고, 한줄에 5 ~ 10 개의 빈도수로 포자가 형성된다.
포자는 무색으로서 매끈한 표면을 지니고, 단세포이며 모양은 약간 구형 내지 타원형이고, 직경은 3.5 ~ 6.5 ㎛ 이다.
접합 포자는 관찰되지 않는다.
이러한 성질을 공지된 균주의 성질과 비교하면, 이 균주의 성질은 신세파라스트륨 니그리칸스 부일레민 (Syncephalastrum nigricans Vuillemin) [Keisuke Tsubaki ＆ Shun-ichi Udagawa, Kodansha 의 "An Illustrated Book of Fungi" p.303 ~304 (1978) 기재됨] 의 성질과 잘 일치한다.
이 균주는 부다페스트 조약의 규정에 따라 일본국 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소에 수탁번호 제 FERM BP - 4106 호로 기탁되었다.
[무코르 히에말리스 웨머 (Mucol hiemalis Wehmer) SANK 36372 의 생물학적 성질]
이 균주는 IFO에 수탁번호 제 5834 호로 기탁된 균주로 부터의 전이에 의해 얻어진다. 이는 일본국 통상산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소에 수탁번호 제 FERM BP-4108 호로 기탁되었다.
[스트렙토마이세스 카르보필루스 (Streptomyces carbophilus) SANK 62585 의 생물학적 성질]
(1) 형태학적 특성
균주의 형태는 International Streptomyces Project (ISP) 에 규정된 배지에서 28℃ 로 14 일가 배양한 후 현미경으로 관찰하였다.
기질 균사는 신장이 잘되며 단순하게 분지 및 공증 균사체 분지된다. 포자낭병은 직선형이거나 휘어져 있거나 때로 나선형이고 포자 표면은 매끈하다.
기질 균사 또는 포자낭의 윤생체, 공막, 분열체와 같은 특정 기관은 관찰되지 않았다.
(2) 분류를 위한 각종 배지의 성질
28℃ 에서 14 일간 배양한 후 각종 배지에 대해 균주 SANK 62585 의 성질을 결정하였다. 그 결과를 표 4 에 나타내었다.
상기 표에서, 사용된 약어는 표 3 에 정의된 바와 같다.
색조는 니혼 시카사이 겐꾸죠에 의해 출판된 문헌 [Standard Color Table] 에 기재된 컬러팁수 (Color Tip numbers) 에 따라 상기 표에 나타낸다.
(3) 생리적 특성
전분의 가수분해 : 양성
젤라틴의 액화 : 음성
질산염의 환원 : 양성
우유의 응고 : 양성
우유의 펩톤화 : 양성
성장을 위한 온도 범위 (배지 1) : 4 ~ 45℃
최적 성장을 위한 온도 범위 (배지 1) : 15 ~ 35℃
멜라노이드 안료의 생성 (배지 2) : 음성
(배지 3) : 의사 - 양성
(멜라노이드 안료가 때로는 배양 후기에 생성됨)
(배지 4) : 음성
상기 시험에서 사용된 배지는 하기와 같다 :
배지 1 : 효모 맥아 한천 (ISP 2)
배지 2 : 트립톤 - 효모 추출물 브로스 (ISP 1)
배지 3 : 펩톤 - 효모 추출물 - 철 한천 (ISP 6)
배지 4 : 티로신 한천 (ISP 7)
(4) 탄소 공급원의 동화성
프리드함 - 고트리엡 기저 한천 (ISP 9) 배지에 사용된 탄소 공급원의 동화성은 D - 글루코스, L - 아라비노스, D - 크실로스, 이노시톨, D - 만니톨, D - 프룩토스, L - 람노스, 수크로스, 라피노스, 셀로비오스 또는 트레할로스를 첨가함으로써 검증할 수 있다. 상기 미생물을 사용한 발효는 14 일간 28℃ 에서 수행된다. 탄소 공급원을 첨가하지 않은 대조배지내에서도 균주는 잘 성장하므로, 탄소 공급원의 동화성은 검증된채이다. 하지만, D - 글루코스, X - 크실로스, 인노시톨, 라피노스, 셀로비오스 또는 트레할로스를 함유하는 배지내에서의 상기 균주의 영양성 성장은 대조배지에서보다 훨씬 우월하다.
(5) 세포내 성분
균주 SANK 62585 의 세포벽 성분을 비. 벡커 등 (B. Becker et al.) 에 의한 문헌 [Applied Microbiology, 12, 421 ~ 423 (1964)] 에 기재된 방법에 따라 분석한다. L, L - 디아미노피멜산 및 글리신을 검출한다. 상기와 같이 확인된 상기 균주의 세포벽은 세포벽 형태 1 이다. 전체 세포의 당성분을 엠. 피. 레헤발리에 등 (M. P. Lechevalier et al.) 에 의한 문헌 [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)] 에 기재된 방법에 따라 분석하여도, 특징적인 패턴이 발견되지 않는다.
상기 데이타를 토대로, SANK 62585 는 악티노마이세테스 속의 1 종인 스트렙토마이세스 속에 속하는 것이 명백하다.
ISP (The International Streptomyces Project) 의 기준 ; 문헌 [Bergey's Mannual of Determinative Bacteriology (the 85h edition)]. S.A waksman: 문헌 [The Actinomycetes and recent literature on Actinomycetes]에 따라 균주 SANK 62585을 식별한다. 상술한 데이타와 공지된 미상물의 공지된 기재를 주의 깊게 비교하면, SAMK 62585가 스트렙토마이세스 속에 속하는 신규종으로서 분류되어야함을 나타내는 중요한 차이점이 드러난다. 이를 토대로, 상기를 스트렙토아미세스 카르보필루스로 명명한다. 균주는 통상 산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소의 영구 배양물 수집소에 기탁되어 있으며 수탁번호 FERM BP - 4128이 부여되었다.
변환 미생물의 성장을 위해 사용되는 배양법에는 특별한 제한이 없으며, 미생물 배양에 통상적으로 사용되는 방법을 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다. 그러한 방법의 예에는 ; 고형배양, 고정상배양, 진탕배양, 교반배양 및 통기배양이 포함된다. 이중 호기성 배양법, 즉 교반배양, 진탕배양 또는 통기 배양이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 진탕 배양이다.
공업적 목적을 위한 발효는 바람직하게는 강제 통기로 배양물을 교반함으로써 수행된다.
변화 미생물의 성장용 영양분 배지의 pH는 보통 pH 5.0 ~ 8.0의 범위 및 바람직하게는 pH 6.0 ~ 7.0의 범위이다.
변환 미생물을 사용한 발효는 바람직하게는 15 ~ 35℃, 더욱 바람직하게는 26 ~ 30℃ 및 가장 바람직하게는 28℃ 에서 수행된다.
[방법 1]
효소 가수분해를 수행하는 이 방법은 변환 미생물의 균주를 배양하고 발효 과정중에 일반식 (Ib)의 화합물을 첨가함으로써 수행된다.
화합물을 첨가하는 시간은 사용된 변환 미생물의 최적 배양조건, 특히 배양기구, 배지의 조성, 배양온도 및 기타 조건에 따라 변화할 수 있으며, 변환 미생물의 히드록시화 능력이 상승되기 시작할때 일반식 (Ib)의 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 변환 미생물을 배양하기 시작한지 1 ~ 3 일후의 시점이 바람직하다.
첨가되는 일반식 (Ib)의 화합물의 양은 보통 배지의 부피를 기준으로 0.01 ~ 5.0 % 의 범위, 더욱 바람직하게는 0.025 ~ 2.0 % 의 범위이다.
배양에 필요한 시간은 배양 조건 및 미생물의 종류를 포함한 많은 인자에 따라 광범위하게 변화할 수 있지만, 일반적으로 일반식 (Ib)의 화합물을 첨가한지 3 ~ 5 일의 기간이 적절하다.
[방법 2]
이 방법은 미생물에 의한 히드록실화가 최대 생성율에 달할때까지, 방법 1 의 과정에 따라 소량의 기질의 존재하에 변환 미생물을 배양함으로써 수행된다.
히드록실화 능력은 배양 배지의 형태, 발효온도 및 그외의 조건에 따라 변화하지만, 일반적으로 배양시작 4 ~ 5 일후에 최대에 달한다. 배양은 보통 이 시점에서 종결된다.
다음, 배양 브로스에 원심분리, 여과 등을 수행함으로써 세포를 수거한다. 상기와 같이 수거된 세포는 바람직하게는 사용전에 생리식염수 또는 적절한 완충액으로 세척해야 한다.
일반식 (Ib)의 화합물을 통상적으로 수성용매, 예를 들어 pH 5 ~ 9 의 인산염 완충액 내에서 상기와 같이 수득된 세포와 접촉시킨다.
가수분해 반응은 바람직하게는 20 ~ 45℃, 더욱 바람직하게는 25 ~ 35℃ 의 온도에서 수행된다.
일반식 (Ib)의 화합물의 농도는 바람직하게는 배지의 부피를 기준으로 0.01 ~ 5.0 % 의 범위이다.
반응에 필요한 시간은 일반식 (Ib)의 화합물의 농도, 반응온도 및 기타 조건과 같은 많은 인자에 따라 변화하지만, 반응은 보통 1 ~ 5 일 기간내에 완료된다.
[방법 3]
이 방법에서, 세포를 분열시킴으로써 무세포 추출물이 제조되며, 이는 예를 들어 분쇄 또는 초음파 처리와 같은 물리적 또는 화학적 방법에 의해 달성되어, 효소를 포함하는 세포 성분을 함유하는 현탄액을 제조할 수 있다. 그렇지 않을 경우, 세포를 유기 용매, 계면 활성제 또는 효소로 처리함으로써 수행하여 무세포 추출물을 제조할 수 있다. 세포는 방법 2 에 기재된대로 수득될 수 있다. 다음 추출물을 일반식 (Ib)의 화합물과 접촉시킨다.
무세포 추출물을 일반식 (Ib)의 화합물과 접촉시키기 위해 사용되는 조건은 방법 2 에 기재된 조건과 유사하다.
상기 기재된 방법에 따라, 적절한 기질 (히드록시 - 산 또는 락톤 화합물) 을 변환 미생물, 또는 그의 무세포 효소 - 함유 추출물과 반응시켜 기질의 6 - 위치에 히드록시기를 입체 선택적으로 도입한다. 6β- 히드록시기를 갖는 목적 화합물은 예를 들어 하기와 같은 적절한 배합물을 사용함으로써 선택적으로 제조될 수 있다 :
(1) 락톤 화합물, 및 무코르 히에말리스 웨머의 균주 ;
(2) 히드록시 - 산 화합물, 및 스트렙토마이세스 카르보필루스의 균주 ; 또는
(3) 히드록시 - 산 화합물 ; 및 아미코라타 아우토트로파카 의 균주.
6 α- 히드록시기를 갖는 목적 화합물은 예를 들어 하기와 같은 적절한 배합물을 사용함으로써 제조될 수 있다 :
(1) 락톤 화합물, 및 신세파라스트룸 니그리칸스 부일레민의 균주 ; 또는
(2) 락톤 화합물, 및 신세파라스트룸 라세모숨 (콘) 슈로에테르의 균주.
본 발명의 상기 방법에 의해 제조된 생성물은 브로스 여액 및 발효말기의 균사체에서 발견된다. 본 발명의 화합물은 히드록시 - 산 또는 락톤의 형태로 존재하며, 상기 형태는 서로 상호변환 가능하다. 히드록시 - 산 화합물의 중요한 잇점은 안정한 염을 생성할 수 있다는 것이다.
즉, 전체 발효 브로스로부터의 목적 화합물의 추출 및 회수는, 예를 들어 하기 방법 1 또는 방법 2 에 의해 수행될 수 있다.
[방법 1]
전체 발효 브로스를 규조토와 같은 여과 보조제를 이용하여 원심분리하거나 여과하여, 균사체 및 그외의 고형 물질로부터 상청액을 분리한다. 이들을 하기와 같이 처리한다.
(1) 상청액
상청액이 락톤 화합물을 함유할 경우, 알칼리성 조건 (바람직하게는 pH 12 이상) 에서 가수분해를 수행하여 락톤 고리를 개방한다. 다음, 가수분해물을 조심스럽게 산성화하여 유리 히드록시 - 산을 제조한다. 다음, 상기 산성화 가수분해물 또는 유리히드록시 - 산을 함유하는 상청액을 수불혼화성 유기 용매로 추출하고, 예를 들어 감압증류에 의해 추출물로부터 용매를 제거한다. 적절한 수불혼화성 유기 용매의 예에는 : 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르 ; 에틸포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르 ; 및 상기 용매의 2 종 이상의 혼합물이 포함된다.
(2) 균사체
균사체 케이크를 수불혼화성 유기 용매와 혼합하여 케이크의 최종 농도가 혼합물의 50 ~ 90 부피 % 가 되도록 한다. 다음, 생성된 혼합물을 상청액의 처리에 대해 상술한 것과 유사한 방법으로 처리한다. 적절한 수불혼화성 유기 용매의 예에는 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드가 포함된다.
[방법 2]
발효 브로스를 가열하면서 또는 실온에서 알칼리성 조건 (바람직하게는 pH 12 이상) 하에서 가수분해하여 균사체 파괴와 동시에 락톤고리를 개방한다. 브로스중의 활성 화합물 전체를 히드록시 - 산 화합물의 염으로 강제적으로 변환시켜서 상청액에 대해 상술한 것과 유사한 처리법에 의해 목적하는 유리 히드록시 - 산을 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
상기와 같이 수득된 유리 히드록시 - 산 화합물은, 필요에 따라, 알칼리 금속염, 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 수용액에 용해되어 단계 6 에 기재된 방법에 따라 상응하는 염을 생성할 수 있다. 다음, 히드록시- 산은 그의 가장 안정한 염의 형태로 편리하게 회수될 수 있다.
그렇지 않을 경우, 목적 화합물을 회수하기 위해, 상기와 같이 수득된 유리 히드록시 - 산 화합물을 유기 용매중에서 가열하여 탈수시켜, 단계 6 에 기재된 방법에 따라 락톤 고리를 갖는 화합물을 제조한다.
유리 히드록시 - 산을 포함하는 화합물, 1 종 이상의 히드록시 - 산의 염 및 락톤 화합물로 구성된 혼합물은 보통 유기화학에서 사용되는 통상적인 방법에 의해 분리 및 회수될 수 있다. 예를 들어, 이들은 세파덱스 LH - 20TM(Pharmacia Inc.), 암벨라이트TMXAD-11 (Rohm and Haas Co.) 또는 다이아온TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Co.) 와 같은 합성 흡착제를 통한 분배 컬럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔으로 충진된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 액체 크로마토그래피 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피) ; 또는 상기 기술의 적절한 조합을 포함하는 각종 크로마토그래피 기술에 의해 분리 및 회수된 다음, 화합물을 적절한 용리액으로 용리함으로써 수득될 수 있다.
락톤 화합물은 또한 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 및 실리카겔 함유) 과 같은 담체를 통해 흡착 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제될 수 있다.
용리에 사용되는 바람직한 용매의 예에는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르아 같은 에테르 ; 가 포함된다.
그렇지 않을 경우, 추출물을 흡착 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물을 제거할 수 있다. 목적하는 히드록시 - 산 화합물은 이를 흡착 컬럼내에서 흡착한 다음 예를 들어 수성 메탄올 ; 수성 에탄올, 수성 프로판올 또는 수성 이소프로판올과 같은 수성알콜 ; 또는 수성 아세톤과 같은 수성 케톤과 같은 용리 용매로 용리함으로써 수득될 수 있다. 상기흡착제의 예에는 ; 활성 챠콜 ; 또는 암벨라이트TMXAD-2 또는 XAD-4 (Rohm and Haas Co.) 와 같은 흡착수지 또는 다이아이온TMHP-10, HP-20, CHP-20 또는 HP-50 (Mitsubishi Kasei Co.) 이 포함된다.
정제하기 위해서, 목적하는 화합물은 유리 히드록시 - 산 또는 히드록시 - 산의 염의 형태로 사용될 수 있으며 이는 상기 2 가지 형태 모두가 단계 6 에 기재된 방법에 따라 상호 변환가능하기 때문이다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 현저한 능력을 갖는다. 구체적으로 상기 화합물은 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 - CoA 환원 효소 ( HMG - CoA) 와 경쟁적으로 HMG - CoA 및 스테롤 생합성 효소를 제한하는 속도를 억제함으로써, 실험 동물로부터 분리한 효소계 또는 배양 세포계 내에서 콜레스테롤의 생합성을 억제한다. 이는 상기 화합물이 인간 및 그외의 동물의 치료에 사용될 경우 강력한 혈청 콜레스테롤 감소효과를 나타냄을 입증한다.
[실험예 1]
[ HMG - CoA 환원효소 억제 활성의 측정]
바람직한 시험 화합물의 HMG CoA 환원효소 활성 억제 능력은 샤피로 등 (Shapiro et al.) 에 의한 문헌 [Anal. Biochem. 31, 383 ~ 390, (1969)] 의 방법을 변형한, 코가 등 (Koga et al.) 에 의한 문헌 [Eur. J. Biochem. 209, 315 ~ 319 (1992)] 의 방법에 의해 측정된다.
증류수에 용해된 바람직한 시험 화합물 5 ㎕ 의 용액을, 인산 칼륨 완충액 (pH 7.4) 100 mM, [14C] HMG - CoA 0.2 mM, 에틸렌디아민테트라아세트산 2 나트륨염 10 mM, 디티오트레이톨 10 mM, NADPH (=환원 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 인산염) 10 mM, 및 효소 용액 (쥐간 과립형 분획) 을 함유하는 반응 혼합물 45 ㎕ 에 첨가한다. 농도는 분석 혼합물의 최종 50 ㎕ 로서 표시한다. 생성된 혼합물을 37℃ 에서 15 분간 배양한다. 다음, 2 N 수성염산 10 ㎕ 를 첨가하여 생성된 [14C] 메발론산염을 락톤화함으로써 반응을 종결한다. 15 분 배양후, 바이오렉스 - 5 의 1 : 1 부피비의 수성 현탄액 1 m1 를 첨가하고 보르텍스 혼합기를 이용하여 튜브를 격렬하게 혼합한다. 다음, 혼합물을 4℃ 에서 10 분간, 3,000 ×g 로 원심분리한다. 상청액 (400 ㎕) 을 신틸레이션 비알내에서 옵티플로우TM4.5 m1 와 혼합하고, 액체 신틸레이션계기에 의해 [14C] 메발로노락톤의 활성을 측정한다.
결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
[실험예 2]
[쥐간에서의 스테롤 합성에 대한 억제 활성의 측정]
쥐간에서의 스테롤 합성을 코가 등의 방법 [Biochem. Biophys. Acta, 1045, 115 ~ 120, (1990)] 에 의해 측정한다.
[14C] 아세트산염 15 ㎕ 를 각 쥐에 복강내 투여한다. 1 시간후, 동물을 단두하여 치사시키고 간을 절개한다. [14C] 활성을 디기토닌 - 침전성 스테롤에 혼입함으로써 간 내의 스테롤 합성을 측정한다. 1 % 트웬 80 에 용해된 바람직한 시험 화합물을 [14C] 아세트산염의 주사 2 시간전에 쥐에 경구 투여한다.
1 % 트웬 80 용액만을 투여한 대조 동물에서의 스테롤 합성 활성을 100 % 로 규정한다. 각각 다른 양의 시험 화합물을 투여한 쥐의 간에서의 상대적인 스테롤 합성 억제율을 측정하고, ED50(㎎/㎏) 치 (간에서 스테롤 합성을 50 % 억제하는데 필요한 투여량) 을 계산한다.
결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
사용된 선행기술 화합물은 하기 일반식 (ⅩXIII) 을 가지며 일본국 특허 공고 제 평성 3 - 33698 호에 기재된 실시예 4 의 화합물이다.
상기 제시된 시험 결과로 부터 명백하게 나타나듯이, 본 발명의 화합물은 실험실 동물 또는 쥐간으로부터 분리된 효소계에서의 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계와 관련있는 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 CoA 와 경쟁적이다. 따라서, 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 CoA 환원효소의 활성은 억제되고 콜레스테롤 생합성이 억제된다.
본 발명의 화합물은 동물의 혈청내에서 강력한 콜레스테롤 저하 활성을 나타낸다. 또한, 독성이 매우 낮다. 따라서, 이들은 과지방혈증의 치료 및 동맥경화증의 예방용 약제, 및 항균제 또는 항종양제로서 유용하다.
상기 목적을 위해, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅳ) 의 화합물은 정제, 캡슐, 입제, 분제 또는 시럽의 형태로 경구 투여되거나, 정맥내 주사, 좌제 등에 의해 비경구투여될 수 있다. 상기 약학제 제제는 본 발명의 화합물을, 부형제 (예 : 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 으깬 감자, α- 전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정성 셀룰로오스, 저급 히드록시프로필 - 치환 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 또는 내부 가교 결합된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 및 풀루란을 포함하는 유기 부형제 ; 경 실릭산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 메타 - 실릭산 알루미네이트와 같은 규산염 ; 인산 칼슘과 같은 인산염 ; 탄산 칼슘과 같은 탄산염 ; 및 황산 칼슘과 같은 황산염을 포함하는 무기 부형제) ; 윤활제 (예 : 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 금속 스테아르산염 ; 탈크 ; 콜로이드성 실리카 ; 밀랍 또는 경랍과 같은 왁스 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산 나트륨 ; DL - 루이신 ; 지방족산의 나트륨염 ; 라우릴 황산 나트륨 또는 라우릴 황산 마그네슘과 같은 라우릴 황산염 ; 실릭산 무수물 또는 실릭산 수화물과 같은 규산염 ; 및 상술한 전분 유도체) ; 결합제 (예 : 폴리비닐 피리돈, 마크로골 ; 및 상술한 부형제와 유사한 화합물) ; 붕해제 (예 : 상술한 부형제와 유사한 화합물) 및 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 가교결합 폴리비닐 피롤리돈과 같은 화학적으로 변성된 전분 - 셀룰로오스) ; 안정화제 (예 : 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 p - 히드록시벤조산염 ; 클로로부탄올, 벤질알콜 또는 페닐에틸 알콜과 같은 알콜 ; 벤즈알코늄 클로라이드 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 및 소르브산) ; 교정제 (예 : 통상적으로 사용되는 감미제, 초 또는 향료) ; 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
투여량은 환자의 상태 및 연령 및 투여 경로 및 형태에 따라 변화하지만, 예를 들어 본 발명의 화합물은 1 회 투여 또는 분할 투여로서 0.01 ~ 1000 ㎎ / 체중 1 ㎏ (바람직하게는 0.05 ~ 200 ㎎ / 체중 1 ㎏) 의 1 일 투여량으로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물의 제조방법이 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예 A 및 B 뿐만 아니라 이후의 제조예들은 하기 실시예들에서 사용된 특정 출발물질의 제조방법을 예시한다.
하기 실시예는 미세 - 유기체로 부터 직접 단리함으로써 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 실시예에 기재된 방법들은 단지 예시일뿐이며 이들은 목적 화합물을 회수하기 위해서, 예를들어 목적 화합물의 특성을 토대로 변경될 수 있다.
[실시예 4]
(4R, 6R) - 6 - {2 -[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸]에틸} 테트라히드로 - 4 -히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
A-(1) (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
메탄올 중 메톡시화 나트륨 28 % W/V 용액 50 ml (0.24mol) 을 메탄올 900ml 중 (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - [(S) - 2 - 메틸 - 부티릴옥시] -1,2,6,7,8,8a - 헥사히드록 - 1 - 나프틸] 헵탄산염 (프라바스타틴 ; 미합중국 특허 제 4,346,227 호에 기재된 대로 제조) 100g (0.31mol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 시간 동안 환류하 가열한다. 가열 종료시, 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압증류에 의해 반응 혼합물로 부터 메탄올을 제거한다. 생성된 잔류물을 200ml 의 헥산으로 세척한 다음 시험관내에서 건조시켜 표제 화합물 120g 을 수득한다.
A -(2) (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 -1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산
상기 단계 1 에 기재한 대로 제조한 (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 -1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨 전체를 추가로 정제하지 않고 바로 300ml 의 물에 용해시킨다. 35 % W/V 염화수소 수용액을 첨가하여 용액의 pH 를 pH 4.0 으로 조정한다. 다음, 감압증류에 의해 혼합물로부터 물을 제거한다. 잔류물을 시험관내에서 건조시킨후, 건조 잔류물을 300ml 의 에탄올에 용해 시킨다. 다음, 반응도중에 생성된 염화나트륨을 여과에 의해 제거한 후, 생성된 여액을 감압증발에 의해 농축시킨다. 수득된 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 94g 을 수득한다.
A -(3) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 -온
상기 단계 2 에 기재된 대로 제조된 조 (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 -1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 전체를 1000ml 의 테트라히드푸란과 혼합한다.
다음, 혼합물에 38ml (0.27mol) 의 트리에틸아민을 첨가한 다음 빙냉 및 교반하에 디에틸 시아노포스포네이트 38ml (0.25mol) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 교반 종료시 감압증류에 의해 반응 혼합물로 부터 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르 및 에탄올의 혼합물로 분쇄(triturate)시켜 결정화를 촉진시킨다. 생성된 결정을 여과 수거하여 표제 화합물 47.7g 을 수득한다. 다음, 이를 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합물로 부터 재결정하여 융점이 161 ~ 163℃ 인 무색 플레이트를 제조한다.
NMR 스펙트럼 :
(270 MHz, d6- DMSO) δppm :
0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
4.07 ~ 4.15 (2H, m) ;
4.29 (1H, d, J = 4.4 Hz, D2O 로 교체가능) ;
4.23 ~ 4.35 (lH, m) ;
4.52 (1H, d, J = 4.4 Hz, D2O 로 교체가능) ;
4.51 ~ 4.62 (1H, m) ;
5.15 (1H, d, J = 2.9 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.40 (1H, br.s) ;
5.84 (1H, d, o. d, J = 6.2 ＆ 9.8 Hz) ;
5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz).
원소분석 C18H26O5
계산치 : C : 67.06 % ; H : 8.13 % ;
실측치 : C : 66.81 % ; H : 8.37 % ;
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1
3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.
질량 스펙트럼 (m/e) :
322(M+), 304, 286, 268.
[α]25 D+ 188.6o(c= 0.59, 에탄올).
[실시예 B]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
디메틸포름아미드 35ml 중 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드 9.04g (60.0mmol) 의 용액을 빙냉 및 교반하면서 디메틸포름아미드 45ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6.8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 A 에 기재된 대로 제조] 9.65g (30.0mmol) 및 이미다졸 6.12g (90.0mmol) 의 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한후, 감압증류에 의해 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸아세테이느 500ml 에 용해시키고, 용액을 먼저 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 다음, 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 용액을 여과한다. 생성된 여액을 감압증발에 의해 농축한다. 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 2 : 1 ~ 1 : 1 혼합물을 사용하여 구배 용리법으로 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축액을 정제하여, 표제 화합물 13.3g 을 무색 고체형태로 수득한다. 다음, 이를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 융점이 132 ~134℃ 인 무색 침상을 제조한다.
원소분석 : C30H54O5Si2
계산치 : C : 65.40 ; H : 9.88 ;
실측치 : C : 65.29 ; H : 9.96 ;
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6-DMSO δppm :
0.79 ~ 0.92 (21H, m) ;
4.07 ~ 4.15 (1H, m) ;
4.27 ~ 4.34 (1H, m) ;
4.38 (1H, d, J = 3.9 Hz, D2O 로 교체가능) ;
4.48 ~ 4.60 (2H, m) ;
5.33 (1H, br. s) ;
5.82 (1H, d. o. d, J = 6.2 ＆ 9.8 Hz) ;
5.92 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 1711, 1361, 1257, 1071, 837.
질량 스펙트럼 (m/e) :
550(M+), 532, 493, 475, 343, 275
[α]25 D+ 89.7o(c= 0.50, 아세톤).
하기 실시예 1 ~ 23 에서는 하기식의 화합물 즉, R1이 일반식 [Ⅲ] 의 기이고 R6가 t - 부틸디메틸실릴기인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다:
하기 실시예에 정의된 바와 같이 각각의 기 W 는 Z 로 나타낸 결합을 통해 상기 나타낸 구조식의 화합물에 결합된다.
[실시예 1]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (3.3 - 디메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
3,3 - 디메틸부티르산 0.46ml (3.6mmol), 디시클로헥실 카르보디이미드 741mg (3.6mmol) 및 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘 13mg (0.09 mmol) 을 빙냉하에 염화메틸렌 15ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.00g (1.8mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 다음, 실온에서 19 시간 동안 더 교반한다. 교반 종료시, 감압증류에 의해 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 20ml 의 디에틸 에테르와 혼합한다. 여과에 의해 모든 불용성 물질을 제거한 다음 디에틸 에테르 5ml 씩을 사용하여 2 회 세척한다. 다음, 여액 및 세척액을 합하고 감압증류에 의해 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 4 : 1 부피비 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 555mg (수율 : 47 %) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
2.20 (2H, s) ;
4.24 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.39 ~ 4.48 (1H, m) ;
4.53 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.37 (1H, br. s) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1800, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
648(M+), 633, 591, 532, 475.
[α]25 D+ 87.5o(c = 0.63, 아세톤).
[실시예 2]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
트리에틸아민 1.26ml (9.1mmol), 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘 15mg (0.1mmol) 및 2 - 에틸부티르산 무수물 0.63ml (2.73mmol) 을 빙냉하에 염화메틸렌 10ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.00g (1.8mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한다. 교반종료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 로 희석하고 희석 혼합물을 물 20ml, 10 % w/v 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 20ml 및 염화나트륨 포화 수용액 20ml 의 순서로 세척한다. 다음, 세척한 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 혼합물을 여과한다. 상기와 같이 수득된 여액을 감압 증발에 의해 농축하고, 생성된 농축액을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 5 : 1 부피 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.04g (88 % 수율)을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.23 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.37 ~ 4.49 (1H, m) ;
4.51 ~ 4.62 (1H, m) ;
5.42 (1H, br. s) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
648(M+), 633, 591, 532, 475.
[α]25 D+ 102.2o(c = 0.78, 아세톤).
[실시예 3]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
트리에틸아민 690mg (6.8mmol) 및 디에틸 클로로포스페이트 713mg (4.1mmol)을 무수벤젠 15ml 중 (S) - 2 - 메틸 발레르산 400mg (3.4mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물에 (4R, 6R) - 6 - {2 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.58g (2.9mmol) 및 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘 250g (1.7mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반한후, 혼합물을 벤젠 20ml 로 희석한다. 희석 혼합물을 물 20ml, 10 % w/v 시트르산 수용액 20ml, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 6 : 1 부피 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.38g (74 % 수율)을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, CDCl3) δppm :
1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz) ;
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.36 (1H, br. s) ;
5.48 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
648(M+), 591, 532, 475.
[α]25 D+ 88.3o(c = 0.30, 아세톤).
[실시예 4]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘 15mg (0.1mmol) 및 2 - 프로필발레릴 클로라이드 592mg (3.6mmol) 을 빙냉하에 무수 피리딘 5ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 의 용액에 첨가한고, 생성된 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 교반종료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml 로 희석하고 희석 혼합물을 물 100ml, 10 % w/v 염화수소 수용액 100ml, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 다음, 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 이 층을 여과에 의해 제거한다. 수득된 여액을 감압 증발에 의해 농축하고, 수득된 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 5 : 1 부피 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.15g (93 % 수율)을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.25 ~ 4.31 (1H, m) ;
4.36 ~ 4.48 (1H, m) ;
4.51 ~ 4.62 (lH, m) ;
5.40 (1H, br. s) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (2H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+), 621, 549, 532, 475.
[α]25 D+ 97.5o(c = 0.40, 아세톤).
[실시예 5]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
트리에틸아민 0.76ml (5.4mmol). 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘 807mg (5.4mmol) 및 2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴 클로라이드 647ml (4.5mmol) 을 벤젠 10ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 500g (0.91mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류하 가열한다. 가열 종료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 로 희석한다. 다음, 희석 혼합물을 물 30ml, 10 % w/v 시트르산 수용액 30ml, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 다음, 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 이 층을 여과한다. 여액을 감압 증발에 의해 농축하고, 농축액을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 5 : 1 부피 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 601mg (100 % 수율)을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.07 (3H, s) ;
4.23 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.37 ~ 4.48 (1H, m) ;
4.51 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.35 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
662(M+), 647, 605, 549, 532.
[α]25 D+ 93.7o(c = 0.51, 아세톤).
[실시예 6]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
2,2 - 디에틸부티릴 클로라이드 1.48g (9.1mmol) 을 톨루엔 10ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol), 4 - (1 - 피롤리디닐) 피라딘 1.67g (11.3mmol) 및 트리에틸아민 1.0ml (7.1mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 시간 동안 환류하 가열한다. 가열 종료시, 반응 혼합물을 상기 실시예 5 에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 1.09g (89 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(360MHz, CDCl3) δppm :
0.96 (9H, t, J = 7.7 Hz) ;
1.22 ~ 1.29 (1H, m) ;
1.41 ~ 1.47 (2H, m) ;
4.26 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.42 ~ 4.45 (1H, m) ;
4.53 ~ 4.60 (1H, m) ;
5.39 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.85 ((1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1715, 1260, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+), 661, 619, 532, 475, 400.
[α]25 D+ 80.2o(c = 0.59, 아세톤).
[실시예 7]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 2,2 - 디메틸 - 4 - 펜텐산 466mg (3.6mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 231mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.41 (6H, s) ;
2.26 (2H, d, J = 7.3 Hz) ;
4.25 ~ 4.33 (1H, m) ;
4.38 ~ 4.47 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.10 (2H, m) ;
5.34 (1H, br. s) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.60 ~ 5.76 (1H, m) ;
5.83 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.97 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
645(M+), 603, 535, 517, 475.
[α]25 D+ 87.2o(c = 0.36, 아세톤).
[실시예 8]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.10g (2.0mmol) 및 2 - 알릴 - 4 - 펜텐산 560mg (4.0mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.02g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.26 ~ 4.31 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.46 (1H, m) ;
4.52 ~ 4.62 (1H, m) ;
4.98 ~ 5.11 (4H, m) ;
5.40 (1H, br. s) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.63 ~ 5.80 (2H, m) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
672(M+), 615, 532, 475.
[α]25 D+ 85.2o(c = 0.42, 아세톤).
[실시예 9]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 2 - 부틸헥산산 627mg (3.6mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 797mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.25 ~ 4.26 (1H, m) ;
4.39 ~ 4.48 (1H, m) ;
4.52 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.42 (1H, br. s) ;
5.48 (1H, br. s) ;
5.86 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (lH, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1850, 1720, 1460, 1250.
질량 스펙트럼 (m/e) :
689(M+-15), 647, 549, 532.
[α]25 D+ 64.8o(c = 0.27, 아세톤).
[실시예 10]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (헥사노일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 헥산산 423mg (3.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 364mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.25 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.39 ~ 4.46 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.38 (1H, br. s) ;
5.48 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
591(M+-57), 532, 517, 475.
[α]25 D+ 76.5o(c = 0.46, 아세톤).
[실시예 11]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 이소발레릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.10g (2.0mmol) 및 이소발레릴클로라이드 361mg (3.0mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.14g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz) ;
4.27 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.50 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.39 (1H, br. s) ;
5.48 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2875, 1725, 1225, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
634(M+), 577, 532, 475.
[α]25 D+ 100.0o(c = 0.43, 아세톤).
[실시예 12]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 피발로일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.10g (2.0mmol) 및 피발로일클로라이드 486mg (4.0mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 594mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.17 (9H, s) ;
4.27 ~ 4.31 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.32 (1H, br. s) ;
5.48 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1255, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
634(M+), 577, 532, 475, 343.
[α]25 D+ 89.1o(c = 0.45, 아세톤).
[실시예 13]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 2.0g (3.6mmol) 및 2,2 - 디메틸펜타노일클로라이드 2.16g (14.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.31g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.13 (6H, s) ;
4.25 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.36 ~ 4.46 (1H, m) ;
4.52 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.32 (1H, br. s) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.83 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
662. 647, 605, 532, 475.
[α]25 D+ 93.6o(c = 0.78, 아세톤).
[실시예 14]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 2.0g (3.6mmol) 및 2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일클로라이드 1.26g (7.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 2.13g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.08 (3H, s) ;
4.28 ~ 4.31 (1H, m) ;
4.41 ~ 4.45 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.60 (1H, m) ;
5.04~5.08 (4H, m) ;
5.38 (1H, br. s) ;
5.62 ~ 5.72 (2H, m) ;
5.85 (lH, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (lH, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
질량 스펙트럼 (m/e) :
686(M+), 629, 532, 475.
[α]25 D+ 105.0o(c = 0.43, 아세톤).
[실시예 15]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 2.0g (3.6mmol) 및 2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴 클로라이드 1.92g (10.9mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.05g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.08 (3H, s) ;
4.26 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.38 ~ 4.45 (1H, m) ;
4.53 ~ 4.60 (1H, m) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
690(M+), 675, 633, 549, 532.
[α]25 D+ 97.5o(c = 0.52, 아세톤).
[실시예 16]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸 발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 2.0g (3.6mmol) 및 2,2 - 디에틸발레릴 클로라이드 1.29g (7.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 188mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.20 ~ 4.25 (1H, m) ;
4.33 ~ 4.37 (1H, m) ;
4.46 ~ 4.53 (1H, m) ;
5.32 (1H, br. s) ;
5.39 (1H, br. s) ;
5.79 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.8 Hz) ;
5.92 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080.
질량 스펙트럼 (m/e) :
690(M+), 675, 633, 568, 532.
[α]25 D+ 95.7o(c = 0.49, 아세톤).
[실시예 17]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴 클로라이드 888mg (5.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 198mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.26 ~ 4.32 (1H, m) ;
4.45 ~ 4.60 (2H, m) ;
5.45 (2H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 6.0 Hz) ;
5.99 (lH, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1180, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+), 661, 619, 568, 532.
[α]25 D+ 95.0o(c = 0.36, 아세톤).
[실시예 18]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 2.0g (3.6mmol) 및 2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일클로라이드 3.17g (18.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.95g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.22 ~ 4.33 (1H, m) ;
4.38 ~ 4.47 (1H, m) ;
4.52 ~ 4.62 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.14 (2H, m) ;
5.41 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.54 ~ 5.72 (1H, m) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
688(M+), 631, 623, 568, 532.
[α]25 D+ 79.3o(c = 0.29, 아세톤).
[실시예 19]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.65g (3.0mmol) 및 2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일 클로라이드 2.80g (15.0mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.63g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
4.17 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.41 ~ 4.45 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.60 (1H, m) ;
5.04 ~ 5.12 (4H, m) ;
5.42 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.60 ~ 5.69 (2H, m) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1255, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
700(M+), 643, 532, 475, 400.
[α]25 D+ 89.3o(c = 0.56, 아세톤).
[실시예 20]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.10g (2.0mmol) 및 2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일 클로라이드 584mg (2.9mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 585mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
2.29 (3H, d, J = 7.2 Hz);
2.38 (3H, d, J = 7.2Hz) ;
4.28 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.41 ~ 4.45 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.61 (6H, m) ;
5.03 ~ 5.16 (6H, m) ;
5.43 (1H, br. s) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.53 ~ 5.80 (3H, m) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
질량 스펙트럼 (m/e) :
712(M+), 655, 532, 475, 343.
[실시예 21]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴 클로라이드 1.18g (7.3mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 956mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.58 (1H, m) ;
5.36 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+), 619, 591, 532, 475.
[α]25 D+ 93.2o(c = 0.22, 아세톤).
예를들어 실시예 22 에 나타낸 바와 같이, 입체 특이성 출발물질, 즉 (2S) - 또는 (2R) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴 클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물의 상응하는 입체이성질체를 제조할 수 있다. 이 방법으로 수득된 2 개의 입체 이성질체 모두 실시예 43 에서 출발 화합물로 사용될 수 있다.
[실시예 22]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
티오닐 클로라이드 121㎕ (1.66mmol)을 (-) - (2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 펜탄산 [제조예 16 에 기재된 대로 제조됨] 60mg (0.42mmol) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열한다. 가열 종료시 감압 증발에 의해 혼합물을 농축한다. 상기 방법으로 수득된 (-) - (2S)- 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴 클로라이드 전체를 정제하지 않고 바로 톨루엔 2.5ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 458mg (0.83mmol), 4 - (N,N - 디메틸아미노) 피리딘 203mg (1.66mmol), 4 - 디메틸아미노피리딘 촉매량 (20mg) 및, 트리에틸아민 232㎕ 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 환류하 가열한다. 가열 종료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 10 % w/v 염화수소 수용액 10ml 와 혼합한다. 수성 혼합물을 매회 각각 20ml 씩의 에틸 아세테이트를 이용하여 3 회 추출한다. 다음, 합한 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 세척용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 다음, 감압증류에 의해 용매를 제거하고, 생성된 담황색 유성 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 88mg (31 % 수율)을 기포형 물질로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.58 (1H, m) ;
5.36 (1H, br. s) ;
5.46 (1H, br. s) ;
5.85 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3)) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+)
[α]25 D+ 85.2o(c = 0.46, 아세톤).
[실시예 23]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디메틸 - 헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.10g (2.0mmol) 및 2,2 - 디메틸헥사노일 클로라이드 1.63g (10.0mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.22g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, CDCl3) δppm :
1.20 (6H, s) ;
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.34 (1H, br. s) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.6 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 835.
질량 스펙트럼 (m/e) :
676(M+), 619, 532, 475, 343.
[α]25 D+ 86.9o(c = 0.58, 아세톤).
하기 실시예 24 ~ 46 에서는 각각 하기식의 화합물, 즉 R1이 일반식(Ⅲ) 의 기이고 R6가 수소원자인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다 :
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 각 기 W 는 Z 로 표시한 결합을 통해 상기 나타낸 식에 결합된다.
[실시예 24]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
테트라히드로푸란 2ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 5 에 기재된 대로 제조] 600mg (0.9 mmol) 의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란 용액 12.7ml 및 아세트산 1.27ml 의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 싱온에서 15 시간 동안 교반한다. 교반 종료후, 감압 증류에 의해 반응 혼합물로부터 테트라히드로푸란을 제거한다. 다음, 잔류물을 50ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고 희석 용액을 물 50ml 씩으로 각각 2 회, 탄산수소나트륨 포화수용액 30ml 씩으로 각각 3 회 및 염화나트륨 포화수용액으로 1 회의 순서대로 세척한다. 다음, 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과에 의해 혼합물로부터 제거한 후, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 387mg (98 % 수율)을 무색 고형으로서 수득한다. 이 화합물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정하여 융점이 152 ~ 154℃ 인 무색 프리즘 형태의 표제 화합물을 제조한다.
원소분석 : C25H38O6
계산치 : C : 69.10 % ; H : 8.81 % :
실측치 : C : 68.83 % ; H : 8.70 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz) ;
0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) ;
0.90 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
1.06 (3H, s) ;
4.33 ~ 4.44 (2H, m) ;
4.54 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.04 (1H, br. s) ;
5.37 (1H, br. s) ;
5.89 (1H, d. o. d, J = 5.9 ＆ 9.8 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1150.
질량 스펙트럼 (m/e) :
434(M+), 416, 304, 286.
[α]25 D+ 175.4o(c = 0.54, 아세톤).
[실시예 25]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 2 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.6mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 158℃ 인 표제 화합물 649mg 을 수득한다.
원소분석 : C24H36O6
계산치 : C : 68.55 % ; H : 8.63 % :
실측치 : C : 68.33 % ; H : 8.71 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.32 ~ 4.46 (2H, m) ;
4.54 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.58 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.02 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
420(M+), 403, 321, 304, 286.
[α]25 D+ 184.2o(c = 0.33, 아세톤).
[실시예 26]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 3 에 기재된 대로 제조] 1.38g (2.1mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 134℃ 인 표제 화합물 674mg 을 수득한다.
원소분석 : C24H36O6
계산치 : C : 68.55 % ; H : 8.63 % :
실측치 : C : 68.36 % ; H : 8.77 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz) ;
0.91 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
2.32 (1H, br.s D2O 로 교체가능) ;
2.73 (1H, d. o. d, J = 17.6 ＆ 5.1 Hz) ;
4.33 ~ 4.43 (2H, m) ;
4.57 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.41 (1H, s) ;
5.57 (1H, s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.5 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.5 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3501, 3453, 2964, 1724, 1699, 1182, 1044, 861.
질량 스펙트럼 (m/e) :
420(M+), 403, 304.
[α]25 D+ 189.5o(c = 0.65, 아세톤).
[실시예 27]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 4 에 기재된 대로 제조] 1.13g (1.7mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 165 ~ 166℃ 인 표제 화합물 668mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O6
계산치 : C : 69.61 % ; H : 8.99 % :
실측치 : C : 69.67 % ; H : 8.95 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.33 ~ 4.45 (2H, m) ;
4.54 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.43 (1H, br. s) ;
5.56 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+), 430, 304, 286.
[α]25 D+ 176.1o(c = 0.36, 아세톤).
[실시예 28]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (3,3 - 디메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (3,3 - 디메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 1 에 기재된 대로 제조] 1.45g (1.8mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 155℃ 인 표제 화합물 640mg 을 수득한다.
원소분석 : C24H36O6
계산치 : C : 68.55 % ; H : 8.63 % :
실측치 : C : 68.32 % ; H : 8.81 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
1.02 (9H, s) ;
2.05 (1H, m, D2O 로 교체가능) ;
2.20 (2H, s) ;
4.32 ~ 4.48 (2H, m) ;
4.56 ~ 4.67 (1H, m) ;
5.40 (1H, br. s) ;
5.55 (1H, br. s) ;
5.88 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3400, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
420(M+), 402, 384, 346, 321.
[α]25 D+ 189.1o(c = 0.33, 아세톤).
[실시예 29]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 6 에 기재된 대로 제조] 2.52g (3.8mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 146 ~ 148℃ (분해) 인 표제 화합물 1.05 g 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O6
계산치 : C : 69.61 % ; H : 8.99 % :
실측치 : C : 69.53 % ; H : 9.10 %.
NMR 스펙트럼 :
(360MHz, CDCl3) δppm :
0.76 (9H, t, J = 7.5 Hz) ;
0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
4.35 ~ 4.41 (2H, m) ;
4.56 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3428, 2967, 1717, 1255, 1142, 1041.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+), 430, 304, 286.
[α]25 D+ 167.8o(c = 0.32, 아세톤).
[실시예 30]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 8 - (2,2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 2H - 피란 - 2 - 온
-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-6-t-부틸디메틸실릴옥시-8-(2,2-디메틸-4-펜테노일옥시)-2-메틸-1-나프틸]에틸} 테트라히드로-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2H-피란-2-온
[상기 실시예 7 에 기재된 대로 제조] 227mg (0.3mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 141 ~ 142℃ 인 표제 화합물 127 mg 을 수득한다.
원소분석 : C25H36O6
계산치 : C : 69.42 % ; H : 8.39 % :
실측치 : C : 69.15 % ; H : 8.34 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.90 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
1.14 (6H, s) ;
2.25 (2H, d, J = 7.3 Hz) ;
4.33 ~ 4.45 (2H, m) ;
4.55 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.01 ~ 5.10 (2H, m) ;
5.37 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.61 ~ 5.76 (1H, m) ;
5.79 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1250.
질량 스펙트럼 (m/e) :
432(M+), 415, 345, 304, 286.
[α]25 D+ 188.0o(c = 0.44, 아세톤).
[실시예 31]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 8 에 기재된 대로 제조] 966mg (1.4mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 159 ~ 160℃ 인 표제 화합물 555mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H36O61/2H2O :
계산치 : C : 68.85 % ; H : 8.22 % :
실측치 : C : 68.85 % ; H : 8.10 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6- DMSO) δppm :
0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
4.08 ~ 4.25 (2H, m) ;
4.41 ~ 4.52 (1H, m) ;
4.76 (1H, d, J = 5.9 Hz, D2O 로 교체가능) ;
4.99 ~ 5.07 (4H, m) ;
5.17 (1H, d, J = 2.9 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.26 (1H, br. s) ;
5.12 (1H, br. s) ;
5.61 ~ 5.78 (2H, m) ;
5.64 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.96 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3400, 2950, 1720, 1240.
질량 스펙트럼 (m/e) :
444(M+), 427, 304, 161.
[α]25 D+ 179.0° (c = 0.54, 아세톤).
[실시예 32]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 9 에 기재된 대로 제조] 785mg (1.1mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 143 ~ 145℃ 인 표제 화합물 520mg 을 수득한다.
원소분석 : C28H44O6
계산치 : C : 70.56 % ; H : 9.30 % :
실측치 : C : 70.27 % ; H : 9.36 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.34 ~ 4.45 (2H, m) ;
4.55 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.47 (1H, br. s) ;
5.59 (1H, br. s) ;
5.89 (1H, d, o. J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
476(M+), 459, 356, 321.
[α]25 D+ 157.8° (c = 0.32, 아세톤).
[실시예 33]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 헥사노일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 헥사노일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 10 에 기재된 대로 제조] 338mg (0.5mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 138 ~ 139℃ 인 표제 화합물 195mg 을 수득한다.
원소분석 : C24H36O6
계산치 : C : 68.55 % ; H : 8.63 % :
실측치 : C : 68.34 % ; H : 8.67 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.35 ~ 4.46 (2H, m) ;
4.58 ~ 4.68 (1H, m) ;
5.42 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1250.
질량 스펙트럼 (m/e) :
420(M+), 403, 321, 304.
[α]25 D+ 189.6° (c = 0.25, 아세톤).
[실시예 34]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 이소발레릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
-1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t -부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 이소발레릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸
[상기 실시예 11 에 기재된 대로 제조] 1.1g (1.7mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 153 ~ 155℃ 인 표제 화합물 488mg 을 수득한다.
원소분석 : C23H34O61/2H2O
계산치 : C : 67.96 % ; H : 8.43 % :
실측치 : C : 67.91 % ; H : 8.30 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6- DMSO) δppm :
0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
0.88 (6H, J = 6.8 Hz) ;
4.04 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.10 ~ 4.16 (1H, m) ;
4.43 ~ 4.50 (1H, m) ;
4.77 (1H, d, J = 6.3 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.16 (1H, d, J = 2.9 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.23 (1H, br. s) ;
5.49 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.96 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3350, 2880, 1725, 1250.
질량 스펙트럼 (m/e) :
406(M+), 322, 304.
[α]25 D+ 184.0° (c = 0.45, 아세톤).
[실시예 35]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 피발로일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 피발로일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 12 에 기재된 대로 제조] 571g (0.9mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 132 ~ 133℃ 인 표제 화합물 354mg 을 수득한다.
원소분석 : C23H34O6
계산치 : C : 67.96 % ; H : 8.43 % :
실측치 : C : 67.87 % ; H : 8.53 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6- DMSO) δppm :
0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
1.10 (9H, s) ;
4.08 ~ 4.15 (2H, m) ;
4.46 ~ 4.50 (1H, m) ;
4.78 (1H, d, J = 6.3 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.17 (1H, br. s) ;
5.17 (1H, d, J = 3.3 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.51 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.8 Hz) ;
5.97 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1160.
질량 스펙트럼 (m/e) :
460(M+), 321, 304, 286.
[α]25 D+ 179.0° (c = 0.48, 아세톤).
[실시예 36]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 13 에 기재된 대로 제조] 1.29g (1.9mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 143 ~ 144℃ 인 표제 화합물 817mg 을 수득한다.
원소분석 : C25H38O6
계산치 : C : 69.10 % ; H : 8.81 % :
실측치 : C : 68.86 % ; H : 8.91 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.13 (6H, s) ;
4.32 ~ 4.43 (2H, m) ;
4.54 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.35 (1H, br. s) ;
5.56 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1160.
질량 스펙트럼 (m/e) :
434(M+), 321, 304, 286.
[α]25 D+ 170.5° (c = 0.55, 아세톤).
[실시예 37]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 14 에 기재된 대로 제조] 2.07g (3.0mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 115 ~ 116℃ 인 표제 화합물 1.29g 을 수득한다.
원소분석 : C27H38O6
계산치 : C : 70.72 % ; H : 8.35 % :
실측치 : C : 70.48 % ; H : 8.46 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6- DMSO) δppm :
0.84 (3H, d, J = 6.9 Hz) ;
1.01 (3H, s) ;
4.09 ~ 4.11 (1H, m) ;
4.15 ~ 4.18 (1H, m) ;
4.45 ~ 4.50 (1H, m) ;
4.79 (1H, d, J = 6.0 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.04 ~ 5.08 (4H, m) ;
5.19 (1H, d, J = 3.2 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.25 (1H, br. s) ;
5.50 (1H, br. s) ;
5.59 ~ 5.70 (2H, m) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.5 ＆ 5.9 Hz) ;
5.97 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1250.
질량 스펙트럼 (m/e) :
458(M+), 422, 304, 286.
[α]25 D+ 182.0° (c = 0.66, 아세톤).
[실시예 38]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 15 에 기재된 대로 제조] 956mg (1.4mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 109 ~ 111℃ 인 표제 화합물 550mg 을 수득한다.
원소분석 : C27H42O6.H2O
계산치 : C : 67.61 % ; H : 8.83 % :
실측치 : C : 67.65 % ; H : 8.79 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.35 ~ 4.40 (2H, m) ;
4.57 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.40 (1H, br. s) ;
5.58 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.02 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1150.
질량 스펙트럼 (m/e) :
462(M+), 444, 321, 304.
[α]25 D+ 142.2° (c = 0.59, 아세톤).
[실시예 39]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 16 에 기재된 대로 제조] 184mg (0.3mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 130 ~ 131℃ 인 표제 화합물 97mg 을 수득한다.
원소분석 : C27H42O6. CH3COOC2H5
계산치 : C : 67.60 % ; H : 9.15 % :
실측치 : C : 67.32 % ; H : 9.10 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz) ;
2.74 (1H, d. o. d, J = 17.6 ＆ 5.1 Hz) ;
4.35 ~ 4.42 (2H, m) ;
4.56 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.44 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.89 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3350, 2950, 1720, 1700.
질량 스펙트럼 (m/e) :
462(M+), 444, 321, 304.
[α]25 D+ 140.4° (c = 0.52, 아세톤).
[실시예 40]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 17 에 기재된 대로 제조] 190mg (0.3mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 210 ~ 211℃ 인 표제 화합물 100mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O6
계산치 : C : 69.61 % ; H : 8.99 % :
실측치 : C : 69.35 % ; H : 9.04 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
2.32 ~ 2.44 (2H, m) ;
2.56 ~ 2.66 (2H, m) ;
2.75 (1H, d. o. d, J = 17.6 ＆ 5.1 Hz) ;
4.34 ~ 4.40 (1H, m) ;
4.43 ~ 4.50 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.50 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 6.0 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+), 418, 321, 304.
[α]25 D+ 172.6° (c = 0.35, 아세톤).
[실시예 41]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 18 에 기재된 대로 제조] 1.95g (2.8mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 107 ~ 108℃ 인 표제 화합물 1.04g 을 수득한다.
원소분석 : C27H40O6. CH2Cl2
계산치 : C : 61.64 % ; H : 7.76 % :
실측치 : C : 61.63 % ; H : 7.95 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.90 (3H, d, J = 7.1 Hz) ;
2.30 (2H, d, J = 7.3 Hz) ;
2.75 (1H, d. o. d, J 17.6 ＆ 5.1 Hz) ;
4.35 ~ 4.45 (2H, m) ;
4.55 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.03 ~ 5.12 (2H, m) ;
5.45 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.57 ~ 5.69 (1H, m) ;
5.90 (1H, d. o, d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3340, 2970, 1720, 1690.
질량 스펙트럼 (m/e) :
460(M+), 442, 321, 304.
[α]25 D+ 136.7° (c = 0.21, 아세톤).
[실시예 42]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸]에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 19 에 기재된 대로 제조] 1.63g (2.3mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 99 ~ 100℃ 인 표제 화합물 1.10g 을 수득한다.
원소분석 : C28H40O6. 1/2H2O
계산치 : C : 69.82 % ; H : 8.58 % :
실측치 : C : 69.33 % ; H : 8.62 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d3- DMSO) δppm :
0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
4.09 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.14 ~ 4.17 (1H, m) ;
4.44 ~ 4.48 (1H, m) ;
4.81 (1H, d, J = 6.2 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.06 ~ 5.10 (4H, m) ;
5.19 (1H, d, J = 3.1 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.29 (1H, br. s) ;
5.50 (1H, br. s) ;
5.56 ~ 5.66 (2H, m) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.8 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3350, 2950, 1710, 1255, 1040.
질량 스펙트럼 (m/e) :
472(M+), 321, 304, 286.
[α]25 D+ 176.0° (c = 0.45, 아세톤).
[실시예 43]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 20 에 기재된 대로 제조] 267mg (0.4mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 118 ~ 119℃ 인 표제 화합물 180mg 을 수득한다.
원소분석 : C29H40O6.
계산치 : C : 71.87 % ; H : 8.32 % :
실측치 : C : 71.84 % ; H : 8.29 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, d6- CMSO) δppm :
0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
2.21 (6H, d, J = 7.3 Hz) ;
4.08 ~ 4.12 (1H, m) ;
4.16 ~ 4.19 (1H, m) ;
4.45 ~ 4.49 (1H, m) ;
4.80 (1H, d, J = 6.3 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.06 ~ 5.10 (6H, m) ;
5.20 (1H, d, J = 3.3 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.30 (1H, br. s) ;
5.51 (1H, br. s) ;
5.59 ~ 5.71 (3H, m) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.8 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1220.
질량 스펙트럼 (m/e) :
484(M+), 438, 304, 286.
[α]25 D+ 204.0° (c = 0.54, 아세톤).
[실시예 44]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 21 에 기재된 대로 제조] 899mg (2.0mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 126 ~ 128℃ 인 표제 화합물 279mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O6
계산치 : C : 69.61 % ; H : 8.99 % :
실측치 : C : 69.33 % ; H : 9.22 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl) δppm :
1.07 (3H, s) ;
4.37 ~ 4.39 (2H, m) ;
4.57~ 4.63 (1H, m) ;
5.41 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.89 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3400, 2950, 1720, 1150.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+), 304, 286, 268.
[α]25 D+ 171.2° (c = 0.43, 아세톤).
출발물질로서 상시 실시예 21 에서 제조된 입체 이성질체중의 1 종을 이용하여 상기 실시예 44 의 방법을 수행함으로써 예를들어 표 45 에 나타낸바와 같은, 실시예 44 의 화합물의 상응하는 입체 이성질체를 제조할 수 있다.
[실시예 45]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 22 에 기재된 대로 제조] 80mg (0.12mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 127℃ 인 표제 화합물 50mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.07 (3H, s) ;
4.37 ~ 4.39 (2H, m) ;
4.57~ 4.63 (1H, m) ;
5.41 (1H, br. s) ;
5.57 (1H, br. s) ;
5.89 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 5.9 Hz) ;
6.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3400, 2950, 1720, 1150.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+).
[α]25 D+ 167.0° (c = 0.31, 아세톤).
[실시예 46]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디메틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 디메틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 23 에 기재된 대로 제조] 1.16g (1.72mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 660mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O6. 1/4H2O
계산치 : C : 68.91 % ; H : 9.01 % :
실측치 : C : 69.05 % ; H : 8.96 %.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, d6- DMSO) δppm :
0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz) ;
1.06 (6H, s) ;
4.08 ~ 4.15 (2H, m) ;
4.45 ~ 4.49 (1H, m) ;
4.79 (1H, d, J = 6.0 Hz) ;
5.18 (1H, d, J = 3.6 Hz) ;
5.02 (1H, br. s) ;
5.50 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 6.0 Hz) ;
5.97 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1160.
질량 스펙트럼 (m/e) :
448(M+), 304, 286, 268.
[α]25 D+ 171.0° (c = 0.41, 아세톤).
하기 실시예 47 ~ 69 각각은 하기 일반식의 화합물, 즉 R1이 일반식 (Ⅱ) 의 기이고 R5가 수소 원자이며, 이때 형성된 카르복실산은 나트륨 원자와 염을 형성하고 있으며, R6가 수소원자인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다 :
하기 실시예에 정의한 바와 같이, 기 W 는 각각 Z 로 표시한 결합을 통해 상기 나타낸 일반식에 결합된다.
[실시예 47]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (3,3 - 디메틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
물 0.5ml 를 디옥산 1ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (3,3 - 디메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 28 에 기재된 대로 제조] 32mg (0.076mmol) 의 용액에 첨가한 후, 혼합물에 0.1N 수산화나트륨 수용액 0.8ml (0.08mmol) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 교반 종료시, 반응 혼합물을 냉동건조하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 35ml 을 수득한다.
[실시예 48]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 25 에 기재된 대로 제조] 31mg (0.074mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 36mg 을 수득한다.
[실시예 49]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 26 에 기재된 대로 제조] 537mg (1.28mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 587mg 을 수득한다.
[실시예 50]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 27 에 기재된 대로 제조] 23mg (0.051mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 25mg 을 수득한다.
[실시예 51]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 24 에 기재된 대로 제조] 22mg (0.051mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 25mg 을 수득한다.
[실시예 52]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 29 에 기재된 대로 제조] 215mg (0.48mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 234mg 을 수득한다.
[실시예 53]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 30 에 기재된 대로 제조] 23mg (0.053mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 26mg 을 수득한다.
[실시예 54]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 31 에 기재된 대로 제조] 27mg (0.061mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 29mg 을 수득한다.
[실시예 55]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 부틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 32 에 기재된 대로 제조] 22mg (0.046mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 24mg 을 수득한다.
[실시예 56]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 헥사노일옥시 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 헥사노일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 33 에 기재된 대로 제조] 21mg (0.050mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 23mg 을 수득한다.
[실시예 57]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 이소발레릴옥시 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 이소발레릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 34 에 기재된 대로 제조] 26mg (0.064mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 29mg 을 수득한다.
[실시예 58]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 피발로일옥시 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - 피발로일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 35 에 기재된 대로 제조] 24mg (0.060mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 29mg 을 수득한다.
[실시예 59]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - 2,2 - 디메틸발레릴옥시 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디메틸발레릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 36 에 기재된 대로 제조] 27mg (0.062mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 29mg 을 수득한다.
[실시예 60]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 메틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 37 에 기재된 대로 제조] 27mg (0.059mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 30mg 을 수득한다.
[실시예 61]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 38 에 기재된 대로 제조] 22mg (0.048mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 24mg 을 수득한다.
[실시예 62]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 39 에 기재된 대로 제조] 19mg (0.041mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 21mg 을 수득한다.
[실시예 63]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 이소프로필 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 40 에 기재된 대로 제조] 17mg (0.038mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 19mg 을 수득한다.
[실시예 64]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 41 에 기재된 대로 제조] 12mg (0.026mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 13mg 을 수득한다.
[실시예 65]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 42 에 기재된 대로 제조] 24mg (0.51mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 25mg 을 수득한다.
[실시예 66]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디알릴 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 43 에 기재된 대로 제조] 22mg (0.045mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 25mg 을 수득한다.
[실시예 67]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 44 에 기재된 대로 제조] 18mg (0.040mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 20mg 을 수득한다. 출발물질로서 상기 실시예 44 에서 제조된 입체 이성질체 중의 1 종을 사용하여 상기 실시예 67 의 방법을 수행함으로써, 예를들어 실시예 68 에 나타낸 바와 같은 실시예 67 의 화합물의 상응하는 입체 이성질체를 제조할 수 있다.
[실시예 68]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - ((2S) 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - ((2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 45 에 기재된 대로 제조] 5.8mg (0.012mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 6.2mg 을 수득한다.
[실시예 69]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - [2,2 - 디메틸헥사노일옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 디메틸헥사노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 46 에 기재된 대로 제조] 28mg (0.062mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 32mg 을 수득한다.
하기 실시예 70 ~ 74 는 각각 하기 일반식의 화합물, 즉 R1이 일반식 (Ⅲ) 의 기이고 R6가 수소원자인 일반식 (Ⅳ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다 :
기 W 는 각기 하기 실시예에서 정의된 바와 같은 Z 로 표시된 결합을 통해 상기 나타낸 식에 결합된다.
[실시예 70]
(4R, 6R) - 6 - {2-[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
70 - (1) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 제 소화 59-175450 호에 기재된 대로 제조] 12.6g (30.0mmol) 및 (S) - 2 메틸발레릴 클로라이드 4.0g (29.7mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 12.2g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.32 (1H, br. s) ;
5.56 (1H, br. s) ;
5.75 (1H, dod, J = 9.2 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.2 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCI3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080.
질량 스펙트럼 (m/e) :
519(M+), 477, 435, 387.
[α]25 D+ 110.6° (c = 0.34 아세톤).
70 - (2) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1)에 기재된 대로 제조] 12.2g (23.5mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 110 ~ 111.5℃ 인 표제 화합물 5.5g 을 수득한다.
원소분석 : C24H36O5
계산치 : C : 71.26 % ; H : 8.97 % :
실측치 : C : 71.00 % ; H : 8.82 %.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz) ;
4.35 ~ 4.40 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.33 (1H, br. s) ;
5.55 (1H, br. s) ;
5.74 (1H, dod, J = 9.3 ＆ 5.9 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.3 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1250, 1080.
질량 스펙트럼 (m/e) :
404(M+), 270, 255, 229.
[α]25 D+ 267.8° (c = 0.64, 아세톤).
[실시예 71]
(4R, 6R) - 6 - {2-[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
71 - (1) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 제 소 59-175450 호에 기재된 대로 제조] 1.0g (2.4mmol) 및 2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴 클로라이드 1.4g (9.4mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 951mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.26 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.31 (1H, br. s) ;
5.54 (1H, br. s) ;
5.73 (1H, dod, J = 9.7 ＆ 6.0 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1150, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
532(M+), 402, 345, 327.
[α]25 D+ 163.1° (c = 0.48 아세톤).
71 - (2) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 2 - 메틸부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1)에 기재된 대로 제조] 951mg (1.9mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 61 ~ 64℃ 인 표제 화합물 581mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.90 (3H, d, J = 7.1 Hz) ;
1.06 (3H, s) ;
4.37 (1H, br. s) ;
4.57 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.34 (2H, br. s) ;
5.55 (1H, br. s) ;
5.74 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 6.0 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1250, 1150, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
418(M+), 400, 369, 288.
원소분석 : C25H38O5
계산치 : C : 71.74 % ; H : 9.15 % ;
실측치 : C : 71.19 % ; H : 9.29 %.
[α]25 D+ 238.7° (c = 0.48, 아세톤).
[실시예 72]
(4R, 6R) - 6 - {2-[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
72 - (1) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시 ) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 제 소화 59 - 175450 호에 기재된 대로 제조] 1.0g (2.4mmol) 및 2 - 프로필발레르산 686mg (4.8mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 1.3g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.25 ~ 4.31 (1H, m) ;
4.53 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.35 (1H, br. s) ;
5.55 (1H, br. s) ;
5.74 (1H, d. o. d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.96 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 838.
질량 스펙트럼 (m/e) :
546(M+), 402, 345, 327.
[α]25 D+ 116.3° (c = 0.51 아세톤).
72 - (2) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - 프로필발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1)에 기재된 대로 제조] 1.20g (2.2mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 92 ~ 94℃ 인 표제 화합물 650mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.37 (1H, br. s) ;
4.57 ~ 4.64 (1H, m) ;
5.38 (1H, br. s) ;
5.56 (1H, br. s) ;
5.75 (1H, dod, J = 9.6 ＆ 6.0 Hz) ;
5.97 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720.
질량 스펙트럼 (m/e) :
432(M+), 414, 368, 357.
원소분석 : C26H40O5. 1/2H2O
계산치 : C : 70.72% ; H : 9.36 % ;
실측치 : C : 70.80 % ; H : 9.31 %.
[α]25 D+ 223.3° (c = 0.51, 아세톤).
[실시예 73]
(4R, 6R) - 6 - {2-[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
70 - (1) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 제 소화 59 - 175450 호에 기재된 대로 제조] 1.26g (3.0mmol) 및 2,2 - 디에틸부티릴 클로라이드 2.22g (13.6mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 800mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, CDCl3) δppm :
0.75 (9H, t, J = 7.5 Hz) ;
1.56 (6H, q, J = 7.5 Hz) ;
4.26 ~ 4.01 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.34 (1H, br. s) ;
5.55 (1H, br. s) ;
5.74 (1H, d. o. d, J = 9.6 ＆ 6.0 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2875, 1715, 1255, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
546(M+), 489, 387, 345, 327.
[α]25 D+ 185.0° (c = 0.97 아세톤).
73 - (2) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1)에 기재된 대로 제조] 830mg (1.5mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 65 ~ 68℃ 인 표제 화합물 575mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H40O5
계산치 : C : 72.19 % ; H : 9.32 % ;
실측치 : C : 72.00 % ; H : 9.56 %.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, d6- DMSO) δppm :
0.71 (9H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.84 (3H, d, J = 6.9 Hz) ;
1.48 (6H, q, J = 7.4 Hz) ;
4.08 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.42 ~ 4.48 (1H, m) ;
5.17 (1H, d, J = 3.2 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.23 (1H, br. s) ;
5.53 (1H, br. s) ;
5.74 (1H, d.o. d, J = 9.6 ＆ 6.0 Hz) ;
5.95 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3350, 2880, 1710, 1220.
질량 스펙트럼 (m/e) :
432(M+), 353, 288, 270, 210.
[α]25 D+ 252.5° (c = 0.63, 아세톤).
[실시예 74]
(4R, 6R) - 6 - {2-[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸- 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
70 - (1) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸- 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 제 소화 59 - 175450 호에 기재된 대로 제조] 1.26g (3.0mmol) 및 2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일 클로라이드 2.09g (12.2mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 1.30mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, CDCl3) δppm :
0.778 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.784 (3H, t, J = 7.4 Hz) ;
2.31 (2H, d, J = 7.2 Hz) ;
4.27 ~ 4.30 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.61 (1H, m) ;
5.01 ~ 5.09 (2H, m) ;
5.36 (1H, br. s) ;
5.54 (1H, br. s) ;
5.59 ~ 5.69 (1H, m) ;
5.74 (1H, d. o. d, J = 9.7 ＆ 6.0 Hz) ;
5.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2875, 1715, 1255, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
558(M+), 501, 387, 345, 327.
[α]25 D+ 209.0° (c = 0.41 아세톤).
74 - (2) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸] 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1)에 기재된 대로 제조] 1.15g (2.1mmol) 을 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 770mg 을 수득한다.
원소분석 : C27H40O5
계산치 : C : 72.94 % ; H : 9.07 % ;
실측치 : C : 72.54 % ; H : 9.33 %.
NMR 스펙트럼 :
(400MHz, d6- DMSO) δppm :
0.74 (6H, t, J = 7.3 Hz) ;
0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
2.23 (2H, d, J = 7.3 Hz) ;
4.08 ~ 4.12 (1H, m) ;
4.43 ~ 4.49 (1H, m) ;
5.04 ~ 5.11 (2H, m) ;
5.18 (1H, d, J = 3.4 Hz, D2O 로 교체가능) ;
5.24 (1H, br. s) ;
5.54 (1H, br. s) ;
5.55 ~ 5.65 (1H, m) ;
5.73 (1H, d.o. d, J = 9.6 ＆ 6.0 Hz) ;
5.95 (1H, d, J = 9.6 Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3350, 2880, 1710, 1220.
질량 스펙트럼 (m/e) :
445(M+), 427, 288, 270, 210.
[α]25 D+ 259.0° (c = 0.46, 아세톤).
하기 실시예 75 ~ 79 는 각각 하기 일반식의 화합물, 즉 R1이 일반식 (Ⅱ) 의 기이고, R5가 나트륨 원자이며 R6가 수소원자인 일반식 (Ⅳ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다 :
하기 실시예에 정의한 바와 같은 기 W 는 각각 Z 로 표시한 결합을 통해 상기 나타낸 식에 결합된다.
[실시예 75]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] } 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 70 에 기재된 대로 제조] 1.01g (2.5mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 1.12g 을 수득한다.
[실시예 76 ]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 71 에 기재된 대로 제조] 210mg (0.50mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 227mg 을 수득한다.
[실시예 77]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 72 에 기재된 대로 제조] 200mg (0.45mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 223mg 을 수득한다.
[실시예 78]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 73 에 기재된 대로 제조] 20mg (0.047mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 22mg 을 수득한다.
[실시예 79]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 74 에 기재된 대로 제조] 22mg (0.048mmol) 을 이용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 무색 분말 형태의 표제 화합물 23mg 을 수득한다.
하기 실시예 80 ~ 84 는 각각 하기 일반식의 화합물, 즉 R1이 일반식(Ⅱ) 의 기이고, R5가 나트륨원자이며 R6가 수소원자인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법을 기재한다 :
하기 실시예에서 정의한 바와 같은 기 W 는 각각 Z 로 표시된 결합을 통해서 상기 나타낸 일반식에 결합된다.
[실시예 80]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
방법 (1)
플라스크 1 개당 하기 나타낸 조성을 갖는 TS - C 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 무코르 히에말리스 웨머 (Mucor hiemalis Wehmer) SANK 36372 (FERM BP - 4108) 의 접종물 1 백금환을 접종시킨다. 접종 플라스크를 1 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기상에서 26℃ 에서 3 일간 배양한다.
TS-C 배양 배지
글루코스 1 % (w/v)
폴리펩톤 (Daigo Nutrition Chemicals Co.) 0.2 % (w/v)
육류 추출물 0.1 % (w/v)
효모 추출물 (Difco) 0.1 % (w/v)
수도물 총 100 % 가 되는 양
pH : 비조정
배양후, 디메틸 술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - ((S)- 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 70 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 를 각 플라스크에 첨가하여, 배양 배지중 화합물의 최종농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 배양물을 상기 제시한 조건하에서 3 일간 더 배양한다.
추가 배양 종료시, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM수지 (Mitsubishi Kasei) (주) 제) 200ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 다음, 수지를 500ml 의 증류수로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 600ml 를 사용하여 컬럼으로 부터 용리시킨다. 용출액을 합하고, 생성된 용액을 감압 증발에 의해 농축 건조시킨다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 사용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251 은 Senshu Scientific (주) 제품의 상표임)을 통해 크로마토그래피함으로써 정제한다. 237㎜에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록한다. 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가하여, 생성된 용출액의 PH 를 PH 8.0 으로 조정하고, 생성된 혼합물을 감압증발에 의해 농축건조시킨다. 다음, 잔류물을 20ml 의 물에 용해시키고, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착 시킨다. 수지를 물 50ml 로 세척한 후, 수지를 50 % v/v 아세톤 수용액 60ml 로 용리하여, 실질적으로 순수한 형태의 표제 화합물 8mg 을 수득한다.
방법 (2)
스트렙토마이세스 카르보필루스 (Streptomyces carbophilus) SANK 62585 (FERM BP - 4128) 의 접종물 1 백금환을 조성이 하기와 같은 SC 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌 마이어 플라스크에 접종한다. 다음, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기상에서 28℃ 로 배양한다.
SC 배지
효모 추출물 (Difco) 0.1 % (w/v)
폴리펩톤 (Daigo Nutrition Chemicals Co.) 1.0 % (w/v)
글루코스 2.0 % (w/v)
수도물 총 100 % 가 되는 양
pH 7.0 (멸륜전)
접종 배지를 3 일간 배양시킨 후, 상기 배지의 일부를 플라스크 1 개당 SC 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 옮겨서, 신선한 배지내의 접종 종자 배지의 농도가 5.0 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 새로 접종한 배지를 상기 제시한 조건하에서 3 일간 추가로 배양한다.
배양 말기에, (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 -메틸 - 8 - [(S)- 2 - 메틸발레릴옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸} 헵탄산 나트륨 [상기 실시예 75 에 기재된 대로 제조] 의 수용액 소정량을 배지에 첨가하여, 생성된 용액중 상기 화합물의 최종농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 3일간 더 추가로 배양을 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 비이온성 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 400ml 로 용리한다. 수득된 분획을 합하고 생성된 용출액을 감압 종발에 의해 농축 건조시킨다. 다음, 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.)을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록한다.
다음, 정제 화합물을 함유하는 합한 분획의 PH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 PH 8.0 으로 조정하고, 생성된 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 생성된 잔류물을 물 20ml 에 용해시킨후, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 의 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 물 30ml 로 세척한 다음 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml 로 용리하여 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 10mg 을 수득한다.
상기와 같이 수득한 화합물의 물리 화학적 특성은 상기 실시예 49 의 화합물과 동일한 것으로 나타났다.
[실시예 81]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
방법 (1)
아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) SANK 62981 (FERM BP - 4105) 의 접종물 1 백금환을, 하기 나타낸 조성을 갖는 효모 MY 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크에 접종시킨다. 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기 상에서 28℃ 로 배양한다.
효모 MY 배지
효모 추출물 (Difco) 0.3 % (w/v)
맥아 추출물 (Difco) 0.3 % (w/v)
폴리펩톤 (Daigo Nutrition Chemicals Co.) 0.5 % (w/v)
글루코스 1.0 % (w/v)
수도물 총 100 % 가 되는 양
배지의 pH 는 비조정.
접종 종자 배지를 3 일간 배양한 후, 종자 배지를 분할하고, 플라스크 당 효모 MY 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20개에 옮겨서, 신선한 효모 MY 배지중의 종자 배지의 농도가 0.5 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 플라스크를 상기 제시한 조건하에서 2 일간 추가로 배양한다.
배양 말기에, (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨 [상기 실시예 76 에 기재한 바대로 제조] 수용액의 소정량을 배양 브로스에 첨가하여, 생성된 용액중의 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 배양물 5 일간 추가로 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 400ml 로 용리한다.
수득한 용출액을 감압 증발에 의해 농축시키고 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록 한다. 다음, 크로마토그래피로 부터 수득된 용출액의 pH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8.0 으로 조정한 후, 용액을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 농축액을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 수지를 물 30ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 5.1mg 을 수득한다.
(방법 2)
무코르 히에말리스 웨머 (Mucor hiemalis Wehmer) SANK 36372 (FERM BP - 4108) 의 접종물 1 백금환을 플라스크당 TS-C 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 접종하고, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
상기 조건하에서 3 일간 배양한 후, 디메틸술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 70 에 기재된 대로 제조함] 의 수용액 0.1ml 를 배지에 첨가하여, 배지 중 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 3 일간 추가로 배양을 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 400ml로 용리한다. 수득한 용출액을 감압 증발에 의해 농축시키고, 농축액을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Sensheu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 트로마토그래피 함으로써 정제한다. 237㎜에서의 UV흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록한다. 다음, 수득된 용출액의 pH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8.0으로 조정한 후, 용액을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 농축액을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 수지를 물 30ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 48mg 을 수득한다.
상기 방법으로 수득된 표제 화합물의 물리 화학적 특성은 상기 실시예 51 의 화합물과 동일하다.
방법 (3)
신세파라스트룸 니그리칸스 (Syncephalastrum nigricans) SANK 42372 (FERM BP - 4106) 의 접종물 1 백금환을 사용하여 500ml 에를렌마이어 플라스크 중에서 TS-C 배지 100ml 를 접종한다. 다음, 접종 배지를 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
상기 조건하에서 3 일간 배양시킨후, 디메틸술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 71 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 를 배지에 첨가하여 배지 중 화합물의 최종농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 9 일간 더 추가로 배양을 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 600ml 로 용리한다. 수득한 용출액을 합한 다음 감압증발에 의해 농축 건조시킨다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록 한다. 다음, 크로마토그래피로 부터 수득된 용출액을 더 이상 정제하지 않고 0.1M 디히드로겐인산 나트륨 및 수산화나트륨 수용액 (pH8.0)과 혼합함으로써 중화시킨다. 표제 혼합물을 함유하는 분획의 pH 를 pH8.0 으로 조정하고 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 생성된 잔류물을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 수지를 물 30ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml 로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 24.1mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(360MHz, CD3OD) δppm :
0.85 ~ 0.92 (6H, m) ;
0.92 (3H, d, J = 7.1 Hz) ;
1.15 ~ 1.74 (14H, m) ;
1.76 (1H, m) ;
1.92 (1H, dd.o.d, J = 15.4 ＆ 5.9 ＆ 2.1 Hz) ;
2.15 ~ 2.50 (6H, m) ;
3.69 (1H, m) ;
4.10 (1H, m) ;
4.25 (1H, m) ;
5.33 (1H, m) ;
5.65 (1H, m) ;
5.95 (1H, d.o. d, J = 9.7 ＆ 6.1 Hz) ;
6.02 (1H, d, J = 9.7 Hz).
분자량 : 488 (C26H41O7Na로서 고분해능 고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정).
[α]25 D+ 201.1° (c = 0.36, 메탄올).
[실시예 82]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
방법 (1)
무코르 히에말리스 웨머 (Mucor hiemalis Wehmer) SANK 36372 (FERM BP - 4108) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각, 실시예 80 에 나타낸 조성을 갖는 TS-C 배지 100ml 를 접종한다. 다음, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
배양한지 3 일후에, 디메틸술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 72 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 을 배지에 첨가하여, 배지 중 상기 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 추가로 3 일간 배양을 계속한다.
상기 추가 배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 500ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 600ml로 용리한다.
목적하는 분획을 합한 후, 합한 용출액을 감압 증발에 의해 농축 건조시킨다. 수득된 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 트로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록 한다. 다음, 용출액 pH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8.0 으로 조정한 후, 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 생성된 잔류물을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 수득된 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 수지를 물 50ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 60ml 로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 48mg 을 수득한다,
상기 방법으로 수득한 화합물의 물리 화학적 특성은 실시예 50 의 화합물의 특성과 동일하다.
방법 (2) :
신세파라스트룸 라세모숨(콘) 슈로에테르 (Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP - 4107) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 상기 실시예 80 에 나타낸 조성을 갖는 TS-C 배지 100ml 를 접종한다. 다음, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
배양 3 일 후에, 디메틸 술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 프로필발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸]에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 72 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 를 배지에 첨가하여, 배지 중 상기 화합물의 최종농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 분당 200 회전의 속도로 회전 진탕기상에서 26℃ 로 7 일간 추가로 배양을 계속한다.
상기 추가 배양기후, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 600ml 로 용리한다. 수득된 용출액을 합한 다음 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 목적하는 분획을 237nm 에서의 UV 흡수로 용리한다. 수득된 용출액을 추가로 정제하지 않고 0.1M 디히드로겐 인산 나트륨 수용액 (pH8) 및 수산화 나트륨과 혼합하여 중화한다. 표제 화합물을 함유하는 분획의 pH 를 pH8.0 으로 조정한 후, 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 수득된 잔류물을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 물 50ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml 로 용리시켜, 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 33mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(360MHz, CD3OD) δppm :
0.83 (6H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.91 (3H, d, J = 7.2 Hz) ;
1.07 (3H, s) ;
1.2 ~ 1.9 (11H, m) ;
1.92 (1H, dd.o.d, J = 15.4 ＆ 6.1＆ 2.1 Hz) ;
2.2 ~ 2.5 (5H, m) ;
3.68 (1H, m) ;
4.10 (1H, m) ;
4.28 (1H, m) ;
5.27 (1H, m) ;
5.64 (1H, m) ;
5.94 (1H, d.o. d, J = 9.7 ＆ 6.1 Hz) ;
6.02 (1H, d, J = 9.7 Hz).
분자량 : 474 (C25H39O7Na로서 고분해능 고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정).
[α]25 D+ 203.0° (c = 0.37, 메탄올).
[실시예 83]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
방법 (1)
무코르 히에말리스 웨머 (Mucor hiemalis Wehmer) SANK 36372 (FERM BP - 4108) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각가, 실시예 80 에 나타낸 조성을 갖는 TS-C 배지 100ml 를 접종한다. 다음, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
배양한지 3 일후에, 디메틸술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 73 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 를 배지에 첨가하여, 배지 중 상기 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 26℃ 에서 추가로 3 일간 배양을 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 500ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 800ml로 용리한다.
목적하는 분획을 합하고 수득한 용액을 감압 증발에 의해 농축 건조시킨다.수득한 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 트로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록 한다. 다음, 용출액의 pH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8.0 으로 조정한 후, 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 잔류물을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨후, 수지를 물 80ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 78mg 을 수득한다.
상기 생성물의 물리 화학적 특성은 상기 실시예 52 의 화합물의 특성과 동일하다.
방법 (2) :
신세파라스트룸 니그리칸스 부일레민 (Syncephalastrum nigricans Vuillemin) SANK 42372 (FERM BP - 4106) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 상기 실시예 80 에 나타낸 조성을 갖는 TS-C 배지 100ml 를 접종한다. 다음, 접종 플라스크를 분당 200회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기상에서 26℃ 로 배양한다.
상기 조건하에서 3 일간 배양한 후에, 디메틸 술폭시드 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 73 에 기재된 대로 제조] 의 용액 0.1ml 를 배지에 첨가하여, 배지중 상기 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 동일한 조건하에서 5 일간 추가로 배양을 계속한다.
상기 추가 배양기후, 발효 브로스를 노바 - 팩TM카트리지 C18(8 ×100mm, Waters Inc.) 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석한다. 컬럼을 1.5 ml/분의 흐름 속도로 아세토니트릴 및 0.1 % w/v 트리에틸아민의 부피비 43 : 57 혼합물(인산 수용액을 이용하여 pH 3.2로 조정함)을 이용하여 용리한다. 체류시간이 6.38 분인 분획으로서 표제 화합물을 용리한다. (상기 방법 (1) 의 방법에 의해 제조된 동일한 화합물은 체류시간이 5.13 분인 분획으로서 컬럼으로부터 용리된다.)
발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 800ml 로 용리한다. 용출액을 감압 증발에 의해 농축건조시키고, 농축액을 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd.) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 크로마토그래피를 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 관측기록한다. 수득된 용출액을 디히드로겐 인산 나트륨 및 수산화나트륨의 0.1M 수용액 (pH8)과 바로 혼합하여 중화한다. 표제 화합물을 함유하는 분획의 pH 를 pH8.0 으로 조정한 후, 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 수득된 농축액을 물 20ml 에 용해시킨 다음, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 물 30ml 로 세척한 다음 50 % v/v 아세톤 수용액 100ml 로 용리하여, 실질적으로 순수한 형태인 정제된 표제 화합물 68mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CD3OD) δppm :
0.78 (9H, t, J = 7.4 Hz) ;
0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz) ;
1.2~1.9 (13H, m) ;
1.94 (1H, dd.o.d, J = 15.5 ＆ 6.2 ＆ 2.0 Hz) ;
2.2 ~ 2.5 (5H, m) ;
3.68 (1H, m) ;
4.07 (1H, m) ;
4.28 (1H, m) ;
5.30 (1H, m) ;
5.63 (1H, m) ;
5.94 (1H, d.o.d, J = 9.7 ＆ 6.1 Hz) ;
6.02 (1H, d, J = 9.7 Hz).
분자량 : 488 (C27H41O7Na로서, 고분해능 고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정.)
[α]25 D+200.7° (c = 0.14, 아세톤).
[실시예 84]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) SANK 62981 (FERM BP - 4105) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크내에서 상기 실시예 81 에 나타낸 조성을 갖는 효모 MY 배지 100ml 를 접종한다. 다음 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 28℃ 로 배양한다.
상기 조건하에서 배양한지 3 일후에, 접종한 종자 배지의 일부를 신선한 효모 MY 배를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개에 각각 옮겨서, 신선한 배지중 종자 배지의 최종 농도가 0.5 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기 상에서 28℃ 로 추가로 배양한다.
상기 조건하에서 배양한지 2 일후에, (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨 [상기 실시예 79 에 기재된 대로 제조] 의 수용액을 배지에 첨가하여, 배지중 상기 화합물의 최종 농도가 0.01 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건하에서 5 일간 추가로 배양을 계속한다.
배양 말기에, 발효 브로스를 여과하고 여액을 다이아이온 HP - 20TM200ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척한 후, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 아세톤 수용액 800ml 로 용리한다.
목적하는 분획을 합하고, 합한 용출액을 감압 증발에 의해 농축 건조시킨다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 450 : 550 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 크로마토그래피를 관측기록 한다. 다음, 용출액의 pH 를 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8.0 으로 조정한 후, 수득된 혼합물을 감압 증발에 의해 농축건조시킨다. 수득된 잔류물을 물 50ml 에 용해시키고, 용액을 다이아이온 HP - 20TM20ml 를 함유하는 컬럼상에서 흡착시킨다. 수지를 증류수 100ml 로 세척한 다음, 50 % v/v 아세톤 수용액 300ml로 용리시켜 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 28mg 을 수득한다.
상기 방법으로 수득한 화합물의 물리 화학적 특성은 실시예 64 의 화합물의 특성과 동일한 것으로 나타났다.
[실시예 85]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온
회전 증발기를 이용하여 감압증발시킴으로써 체류시간이 40 ~ 50 분인 분획 [하기 제조예 1 의 단계 2 에 기재된 고성능 액체 크로마토그래피로 부터 수득됨] 으로 부터 아세토니트릴을 제거한다. 생성된 농축액을, 농축액 부피의 1.5 배와 동일한 양의 에틸 아세테이트로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합한 다음 감압증발에 의해 농축하여 오일상 물질 5.2g 을 수득한다.
다음, 이 물질을 하기 2 가지 방법 중 1 방법으로 처리한다 :
(ⅰ) 상기 방법에서 수득된 오일상 물질을 아세토니트릴 20ml 에 용해시킨다. 다음, 생성된 용액 2ml 를 YMC - 팩 S - 346 - 15 S - 15TMODS 컬럼 [내부직경 30㎜ ×300㎜, YMS Inc.] 에 주입한다. 다음, 컬럼을 전개시키고 가이드로서 굴절계를 이용하여 10ml/분의 흐름 속도로 이동상으로서 70 %w/v 아세토니트릴 수용액을 이용하여 용리한다. 체류 시간이 51 ~ 54 분인 용출액을 수거한다.
상기 수득한 용출액의 일부를, 2.0ml/분의 흐름속도로 이동상으로서 70%v/v 메탄올 수용액을 이용하여 라디알 - 팩 카트리지TM컬럼 (8 NVC 184.8㎜ 내부직경 ×10㎝, Waters Co] 을 통해 고성능 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. 목적하는 분획은 236nm 에서 UV 흡수를 나타낸다. 목적하는 분획의 체류시간은 4.7 분이다
상기 제시한 조건하에서, 제조예 1 의 화합물의 체류시간은 3.6 분이다.
다음, 체류시간이 3.6 분인 분획이 수득될때까지 상기 크로마토그래피 정제를 10 회 더 반복한다. 상기 추가의 정제의 결과로서 수득된 용출액을 합한 다음, 회전 증발기를 이용하여 감압 증발에 의해 혼합물을 농축시켜, 조 생성물 형태인 표제 화합물 30mg 을 수득한다.
(ⅱ) 또 다른 방법에서는, 상기 수득된 오일상 물질을 아세토니트릴 1.5ml 에 용해시키고, 생성된 용액을 분리 컬럼 [ODS - 5251 - STM, 20㎜ 내부직경 ×250㎜, Senshu Scientific Co., Ltd] 에 주입한다. 컬럼을 5ml/분의 흐름 속도로 이동상으로서 70 % w/v 아세토니트릴 수용액을 이용하여 용리한다. 가이드로서 굴절계를 이용하여 체류시간이 33 ~ 37 분인 용출액을 수거한다.
수득된 용출액을 함하여 활성 챠콜분말 15㎎ 과 혼합함으로써 탈색시킨 후, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 다음, 혼합물을 여과지로 통해 여과하고, 탈색한 여액을 회전 증발기를 이용하여 감압 증발시킴으로써 농축건조시켜, 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 13㎎ 을 수득한다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 404 (M+)
분자식 : C24H36O5
UV 스펙트럼 (에탄올)
13C-NMR 스펙트럼
(90 MHz, CDCl3δppm (내부 표준으로 테트라메틸실란을 사용하고 : 중수소화 클로로포름의 시그날은 70.0 δppm 에서 나타남) :
170.3, 176.9, 132.6, 133.6, 128.1, 123.6, 76.2, 67.6, 62.61, 20.90, 38.61, 36.20, 39.94, 37.51, 36.89, 26.19, 33.03, 35.92, 30.9, 24.0, 20.6, 17.4, 13.9, 13.9.
13C-NMR 스펙트럼에서 24 개의 탄소원자에 기인하여 시그날이 관찰되며 이는 질량 스펙트럼 결과와 일치한다.
1H-NMR 스펙트럼
(360 MHz, CDCI3)δppm :
5.88, 5.98, 5.51, 3.68, 5.36, 4.10, 4.29, 2.34, 2.24, 1.53, 1.57, 2.45, 2.37, 1.67, 1.58, 2.48, 1.35, 1.54, 1.22, 1.55, 2.42, 1.32, 1.32. (각각, 1H) ;
1.12, 0.92, 0.91 (각각, 3H).
IR 스펙트럼(KBr) νmax ㎝-1
3513, 1741, 1700, 1234, 1180.
[α]25 D+ 266° (c = 0.96 아세톤).
상기 스펙트럼 데이타는, 상기 화합물이 상기 실시예 70에서 제조한 화합물과 동일함을 나타낸다.
[실시예 86]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {[(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
0.1 N 수산화나트륨 수용액 0.1ml 를 1.4 - 디옥산 0.2ml 중 (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 85 에 기재된 대로 제조] 10㎎ 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 30 분간 가열한다. 가열 종료후, 혼합물에 물 10ml 를 첨가하고, 혼합물의 pH 를 0.1N 염화수소 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH8.5 로 조정한다. 다음, 생성된 혼합물을 다이아이온 HP - 20TM5ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 물 20ml 로 세척한 다음, 60 % w/v 아세톤수용액으로 용리한다. 수득된 용출액을 회전 증발기를 이용하여 감압 증발에 의해 농축시키고, 농축액을 냉동건조하여 표제 화합물 9.8㎎ 을 수득한다.
분자량 : 444 (고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정).
분자식 : C24H37O6. Ma (고분해능 고속 원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정).
UV 스펙트럼 (H2O) λmax nm : 237.4
13C-NMR 스펙트럼
(90 MHz, CD3OD)δppm (내부표준으로 테트라메틸실란을 사용하고, 중수소화 메탄올의 시그날은 49.0ppm 에서 나타남. 시그날은 분자식과 일치하는 24 개 탄소원자에 기인하여 관찰됨 ) : 180.5, 178.5, 135.4, 133.9, 129.3, 124.1, 71.8, 69.4, 69.4, 45.4, 45.2, 41.2, 38.8, 38.5, 37.2, 35.8, 32.1, 27.1, 25.6, 21.9, 21.6, 17.9, 14.4, 14.1.
1H-NMR 스펙트럼
(360 MHz, CD3OD) δppm :
5.9,5.7, 5.5, 5.3, 4.1, 3.7, 3.3 (각각, 1H) ; 1.1 (3H) ; 0.9 (6H).
IR 스펙트럼(KBr) νmax ㎝-1:
3385, 2936, 1728, 1578, 1409, 1085, 836.
[α]25 D+ 180° (c = 1.03, 에탄올).
상기 방법으로 수득한 화합물의 물리 화학적 데이타는 상기 실시예 75 의 화합물의 특성과 동일한 것으로 나타났다.
[실시예 87]
(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메탈 - 8 - [(S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨
스트렙토마이세스 카르보필루스 (Streptomyces carbophilus) SANK 62585 (FERM BP - 4128) 의 접종물 1 백금환을 사용하여, 500ml 에를렌마이어 플라스크내에 상기 실시예 80 에 나타낸 조성을 갖는 SC 배지 100ml 를 접종하고, 접종 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지되는 회전 진탕기상에서 28℃ 로 배양한다.
상기 조건하에서 배양한지 3 일후에, 접종한 종자 배지의 일부를 플라스크당 신선한 SC 배지 100ml 를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 5개에 각각 옮겨서, 신선한 배지중 종자 배지의 농도가 5.0 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 플라스크를 분당 200 회전의 속도로 유지시킨 회전 진탕기 상에서 28℃ 로 추가로 배양한다.
상기 조건에서 배양한지 3 일후에, (3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 2 - 메틸 - 8 - ((S) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 나트륨 [상기 실시예 10 에 기재된 대로 제조] 100㎎ 의 수용액을 배양 배지에 첨가하여, 배지중 상기 화합물의 최종 농도가 0.02 % w/v 가 되도록 한다. 다음, 상기 제시한 조건에서 3 일간 추가로 배양을 계속한다.
상기 추가 배양후, 발효 브로스를 분당 3000 회전의 속도로 10 분간 원심분리하여, 혼합물을 균사체 및 상청 유동액으로 분리한다.
상청 유도액 400ml 를 제거하고, 상기 유동액의 pH 를 2N 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 8로 조정한다. 혼합물을 다이아이온 HP-20TM(Mitsubishi Kasei Corporation) 20ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 200ml 로 세척한 다음, 20 % v/v 메탄올 수용액 20ml, 40 % v/v 메탄올 수용액 20ml 및 60 % v/v 메탄올 수용액 40ml 의 순서로 용리시킨다.
40 % v/v 메탄올 수용액 및 60 % v/v 메탄올 수용액으로 용리한 분획을 합한 다음, 회전 증발기를 이용하여 감압 증발에 의해 농축건조시켜, 조 생성물 형태의 표제 화합물 500㎎ 을 수득한다.
상기 방법으로 수득한 조생성물을 3ml/분의 흐름 속도로 용리액으로서 메탄올, 물 및 아세트산의 부피비 550 : 450 : 1 의 혼합물을 이용하여 이동상으로서 μ본다. - 팩TM(μBonda- PAKTM) 컬럼 (ODS, 8㎜×30㎝, Waters Inc.) 을 통해 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 차동 굴절계를 이용하여 용리를 관측기록한다. 체류시간이 13 분인 분획을 수거한다.
수거된 분획의 pH 를 2N 수산화나트륨 수용액 적정량을 첨가함으로써 pH 9 로 조정하고, 회전 증발기를 이용하여 감압 증류에 의해 혼합물로 부터 메탄올을 제거한다. 수득된 잔류물의 pH 를 pH 8 로 조정하고, 혼합물을 다이아이온 HP - 20TM3ml 를 함유하는 컬럼상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 10ml 로 세척한 다음, 메탄올 수용액 60 % w/v 20ml로 용리한다.
수득된 용출액을 감압 증발에 의해 농축한 다음 동결건조하여 실질적으로 순수한 형태인 표제 화합물 3.4㎎ 을 수득한다.
분자량 : (고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정) (M + H)+:
실측치 : 461.2524 ;
계산치 : 461.2515.
분자식 : C24H37O7. Na(고속원자 충격 질량 스펙트럼법에 의해 측정).
자외선 스펙트럼 (H2O)238.7(629)
13C-NMR 스펙트럼
(90 MHz, CD3OD)δppm (내부표준으로 테트라메틸실란을 사용하며, 중수소화 메탄올의 시그날은 49.0ppm 에서 나타남) :
179.8, 178.1, 136.8, 136.5, 128.6, 127.4, 71.5, 71.0, 69.2, 65.4, 45.1, 45.1, 41.2, 38.9, 38.3, 37.1, 37.1, 35.7, 32.3, 21.6, 17.8, 14.4, 13.9.
1H-NMR 스펙트럼
(360 MHz, CD3OD) δppm :
5.88, 5.98, 5.51, 3.68, 5.36, 4.10, 4.29, 2.34, 2.24, 1.53, 1.57, 2.45, 2.37, 1.67, 1.58, 2.48, 1.35, 1.54, 1.22, 1.55, 2.42,(각각 1H) ;
1.32 (2H) ;
1.12, 0.92, 0.91 (각각 3H) ;
IR 스펙트럼(KBr) νmax ㎝-1:
3391, 2960, 2935, 1728, 1400, 1181, 1043, 855.
[α]25 D+ 130° (c = 0.93, 에탄올).
상기 방법으로 수득한 화합물의 물리화학적 데이타는 실시예 49 의 화합물의 특성과 동일한 것으로 나타났다.
[제조예 1]
ML-236B의 제조
(1)배양
종자 배양 배지 : 30g
글리세린 20g
글루코스 20g
대두분 8g
미쿠니 - 펩톤 (Mikumi Chemical Industries Co., Ltd) 8g
질산 나트륨 2g
황산 마그네슘 1g
수도물 총 1000ml 가 되는 양
(pH ; 6.0~6.5)
상술한 조성을 갖는 종자 배양 배지 50ml 를 500ml 에를렌마이어 플라스크에 주입하고, 미생물을 접종하기 전에 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리한다. 페니실리움 시트리눔 톰 (Penicillium citrinum Thom) SANK 13380 (FERM BP-4129) 사면 (slant) 으로 부터의 1 백금환을 상기 배지를 함유하는 플라스크에 무균 이동시킨다. 접종 플라스크를 속도가 210rpm 인 회전 진탕기상에서 3 일간 24℃로 배양한다.
다음, 종자 배양 배지 700ml 를 함유하는 2000ml 에를렌마이어 플라스크를 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리 한후, 이를 상술한 바와 같이 수득된 발효 브로스 전체 (약 50ml) 로 접종한다. 이 플라스크를 속도가 210rpm 인 회전 진탕기상에서 24℃로 2 일간 배양하여, 2차 세대 배양물을 제조한다.
이 후의 표제 화합물 제조에는 하기 배지가 사용한다.
제조 배양 배지 (1) ;
충분한 양의 수도물을 글리세린 150g 및 액체 산말트 (Sanmalt)(Sanwa Cornstarch lndustry, Ltd) 600g 에 첨가하여 용액의 총 부피를 5ℓ로 조정한다. 다음, 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리함으로써 제조 배양 배지 (1)을 멸균한다.
제조 배양 배지 (2) ;
하기 성분들을 혼합한다 :
대두분 300g
미쿠니 - 펩톤 (Mikuni Chemical Industries Co., Ltd.) 150g
호넨 (Honen) CSL (Honen Corporation) 300g
글루텐 분 (Nihon Shokuhin kako Co., Ltd.) 150g
황산 마그네슘 15g
10 % w/v 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 를 6.0 ~ 6.5 의 값으로 조정한 다음, 수도물을 첨가하여 총 부피를 10ℓ로 조정한다. 다음, 제조 배양 배지 (2)를 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리함으로써 멸균한다.
공급액 A :
글리세린 1600g 및 산말트 S (Sanwa Cornstarch lndustry, Ltd) 6400g 의 혼합물에 수도물을 첨가한 다음, 혼합물을 90℃ 이상으로 가열한다. 산말트 S 를 완전히 용해시킨 후, 그 용액에 수도물을 첨가하여 총 부피가 10ℓ가 되도록 한다. 다음, 용액을 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리한다.
공급액 B :
산닉스 (Sannicks) PP 2000 (Sanyo Chemical lndustries Ltd) 배지 600ml 를 120℃ 에서 30 분간 오토클레이브 처리한다.
제조 배양 배지 (1) 5ℓ 및 제조배양 배지 (2) 10ℓ를 오토클레이브 처리한 다음, 30ℓ들이 스테인레스 스틸 쟈 발효기에 주입하여 2 차 세대 배양물을 제조한다.
상술한 바와 같이 제조된 2 차 세대 배양물을 함유하는 에를렌마이어 플라스크의 내용물 전체(약 700ml) 를 사용하여 쟈 발호기내에서, 오토클레이브 처리한 제조배양 배지를 접종한다. 발효기를 분당 7.5ℓ의 공기 흐름속도 및 0.5㎏/㎠ 의 압력으로 통기하고 260 ~ 500rpm 의 자동 조절 범위에서 교반하여 용존산소농도를 3 ~ 5 ppm 으로 유지시키면서 24℃ 에서 배양한다.
배양 시작후 3 ~ 6 일째되는 동안에, 공급액 B 150ml를 배양 배지에 1 일 1회(총 4 회) 첨가한다. 환원당의 농도가 1% 이하로 측정된 후에, 공급액 A 를 연속적으로 첨가하여 브로스의 PH를 약 PH 4 의 값으로 유지시킨다.
14일 후, 생성된 브로스를 회수한다.
(2) 단리
배양 브로스 (40ℓ) 의 pH 를 6N 수산화나트륨 수용액 800ml 를 첨가함으로써 pH 12로 조정하고, 수득된 혼합물을 실온에서 60 분간 교반한다. 교반 종료시, 브로스를 셀라이트 여과보조제 (Celite # 545, Johns - Manville Products Corp. 제품의 상표명) 1.5kg 과 혼합하고, 혼합물을 교반한다. 수득된 혼합물을 여과 프레스를 통해 여과하여 여액을 제조한다.
여액에 6N 염산 수용액 850ml 를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물의 pH 를 pH 5.0 으로 조정한다. 수득한 용액에 에틸 아세테이트 80ℓ를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 40ℓ로 처리하고 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 다음 합한 에틸 아세테이트 추출액을 3 % w/v 탄산 수소나트륨 수용액 10ℓ로 추출한다. 수성층을 분리하고 유기층을 3 % w/v 탄산 수소나트륨 수용액으로 다시 추출한다.
합한 수성 추출액에 6N 염산 수용액 1600ml 를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물의 pH 를 5.0 으로 조정한다. 수득한 혼합물에 에틸 아세테이트 20ℓ를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 10ℓ로 처리하고 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출액을 10 % w/v 염화나트륨 수용액 15ℓ로 세척한다. 다음, 추출액을 무수 황산나트륨 3000g 상에서 건조시키고 희전 증발기를 이용하여 감압하에 증발건조시킴으로써 용매를 제거하여 유상 잔류물을 수득한다.
상기 유상 잔류물을 에틸 아세테이트 1000ml에 용해시킨다. 용액에 트리플루오로아세트산 0.5ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 응축기가 장치된 용기 내에서 30 분간 환류 가열한다. 내용물을 10℃로 냉각한 다음, 3 % w/v 탄산 수소나트륨 수용액 500ml 로 각각 2 회, 및 10 % w/v 염화나트륨 수용액 500ml 로 1 회의 순서로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 100g 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 회전 증발기를 이용하여 감압하에 증발건조시켜 용매를 제거하여, 유상 잔류물 50g 을 수득한다.
상기 유상 잔류물 전체를 아세토니트릴 500ml 에 용해시키고, 수득한 용액을 5 부분으로 나눈다. 각 부분을 ODS 역상 컬럼 [ODS - 1050 - 20SR, 10㎝ (내부직경) ×50 ㎝, 15 ~ 30㎛ (입자 크기) ; Kurita Kogyo Co.,Ltd] 을 통해 크로마토그래피함으로써 정제한다. 컬럼을 200ml/분의 흐름 속도로 이동상으로서 70 % v/v 수성 아세토니트릴을 사용하여 용리시킨다. 컬럼으로부터 회수된 분획을 UV 흡수에 의 해 관측기록하고, 상기와 같이 검출된 피크를 토대로하여, 체류시간이 30 ~ 36 분인 분획을 수거한다.
236nm 에서 UV 흡수에 의해 분획을 관측기록하면서 흐름 속도 1.0ml/분으로 이동상으로서 70 % v/v 수성 메탄올을 이용하여 컬럼 (ODS - 262, Senshu Scientific Co., Ltd)을 통해 고성능 액체 크로마토그래피 함으로써 상기 분획의 순도를 측정한다. 체류시간이 11 분인 분획이, 특징적인 UV 흡수의 단일 피크를 나타낸다.
체류 시간이 40 ~ 50 분인 용출액을 저장한 다음, 실시예 85 의 화합물의 회수에 사용한다.
역상 컬럼 크로마토그래피로 부터의 체류시간이 30 ~ 36 분인 분획을 회전 증발기를 이용하여 감압 증류함으로써 농축시켜 아세토니트릴을 유거한다. 1.5 배 부피의 에틸 아세테이트를 이용하여 농축액을 2 회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 감압하에 증발건조시켜 농축하여 유성 잔류물 30g 을 수득한다.
오일을 에탄올 및 물의 혼합물로 분쇄하여 결정화를 유도한다. 무색 결정 형태인 표제 화합물 17g 을 수득한다.
상기 화합물의 물리 화학적 특성은 공지되어 있으며 일본국 특허 공고 제 소화 56 - 12114 호 (= 영국 특허 제 1453425호) 및 기타 문헌에 기재된 것과 동일하다.
[제조예 2]
프라바스타틴의 나트륨염의 제조
상기 실시예 81 에 나타낸 조성을 갖는 효모 MY 배양 배지 100ml를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크를 아미코라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) SANK 62981 (FERM BP - 4105) 의 사면으로 부터의 1백금환으로 접종한다. 플라스크를 200rpm 의 속도로 회전 진탕기상에서 28℃로 배양한다.
3 일후, 각각 상기 실시예 81 에 나타낸 조성을 가지며 효모 MY 배양 배지 100ml를 함유하는 500ml 에를렌마이어 플라스크 20 개를 각각 플라스크내 함량이 0.5% 인 종자 배양물로 접종한다. 다음, 배양물을 200rpm 의 속도로 회전 진탕기상에서 28℃ 로 배양한다. 2 일 후, ML - 236B 의 나트륨염의 수용액을 최종 농도가 0.1% 나트륨염이 되도록 첨가하고, 혼합물을 5 일간 200rpm 의 속도로 회전 진탕기상에서 28℃로 배양한다.
배양 종료후, 발효 브로스를 여과하고, 여액을 비이온성 수지인 다이아이온 HP - 20 (상표명) 200ml 상에 흡착시킨다. 수지를 증류수 300ml 로 세척하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 50 % v/v 수성 아세톤 800ml 로 용리한다.
용출액을 감압하에 증발건조시킴으로써 농축하고, 농축액을 237nm 에서의 UV 흡수에 의해 분획을 관측기록하면서 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 부피비 480 : 520 : 1 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼 (ODS - H - 5251) 을 통해 크로마토그래피함으로써 농축액을 정제한다. 목적 분획을 수거하고, 그의 pH 를 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 8.0 으로 조정한다. 다음, 혼합물을 감압 증발에 의해 농축시킨다. 농축액을 물 50ml 에 용해시키고, 생성된 수용액을 다이아이온 HP - 20 50ml 로 처리한다. 수지를 증류수 100ml 로 세척한 다음 50 % v/v 수성 아세톤 200ml 로 용리하여 표제 화합물 618mg 을 수득한다.
물리 화학적 특성은 공지되어 있으며 일본국 특허 공고 제 소화 61-13699 호(= 영국 특허 제 2077264 호) 및 기타 문헌에 기재된 것과 동일하다.
[제조예 3]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2,3,3, - 테트라메틸시클로프로판 카르보닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 1.0g (1.8mmol) 및 2,2,3,3, - 테트라메틸시클로프로판카르보닐 클로라이드 1.17g 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 4 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물 833mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 :
(270MHz, CDCl3) δppm :
4.24 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.30 ~ 4.49 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.41 (1H, br. s) ;
5.84 (1H, d.o.d, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
5.99 (1H, d, J = 9.8 Hz) ;
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1720, 1250, 1080, 840.
질량 스펙트럼 (m/e) :
674(M+), 659, 617, 532.
[α]25 D+ 104.8° (c = 0.66 아세톤).
[제조예 4]
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2,3,3 - 테트라메틸시클로프로판 카르보닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 2H - 피란 - 2 - 온
(4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부티디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2,3,3) - 테트라메틸시클로프로판카르보닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸] 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 제조예 3 에 기재된 대로 제조] 812mg 을 사용하는것을 제외하고 상기 실시예 24 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 124 ~ 126℃ 인 표제 화합물 480mg 을 수득한다.
원소분석 : C26H38O6.1/2H2O
계산치 : C : 68.54 % ; H : 8.41 % ;
실측치 : C : 68.65 % ; H : 8.60 %.
NMR 스펙트럼 : (270MHz, CDCl3) δppm :
0.91 (3H, d, J = 7.3 Hz) ;
1.15 (3H, s) ;
1.17 (3H, s) ;
1.22 (3H, s) ;
1.24 (3H, s) ;
2.93 ~ 3.03 (1H, m) ;
4.35 ~ 4.50 (2H, m) ;
4.56 ~ 4.68 (1H, m) ;
5.39 (1H, br. s) ;
5.59 (1H, br. s) ;
5.90 (1H, dd, J = 9.8 ＆ 5.9 Hz) ;
6.01 (1H, d, J = 9.8 Hz).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3450, 2950, 1720, 1180.
질량 스펙트럼 (m/e) :
446(M+), 428, 321, 304.
[α]25 D+ 188.4° (c = 0.51, 아세톤).
[제조예 5]
일반식 (XⅣ) 의 화합물의 제조
상기 제조예 1 의 단계 (1) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 종자 배양 배지 4 ℓ의 pH 를 6N 수산화나트륨 수용액 80ml 를 첨가함으로써 pH 12 로 조정한다. 다음 혼합물을 실온에서 60 분간 교반한다.
교반 종료시, 0.1㎏ 의 셀라이트 (Celite #545, Johns - Manville Products Co. 제품의 상표명) 를 여과 보조제로서 브로스와 혼합한 다음, 브로스를 여과한다. 여액의 pH 를 6N 염화수소 수용액 85ml 를 조심스럽게 첨가함으로써 pH 5.0 으로 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 8ℓ로 추출한다.
다음, 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 4ℓ로 다시 추출한다. 추출액을 합한 다음 3 % w/v 탄산수소 나트륨 수용액 1ℓ로 각각 2 회 추출한다. 수득된 수성 추출물을 합하고, 6N 염화수소 수용액 160ml 를 조심스럽게 첨가함으로써 pH 를 5.0 으로 조정한다. 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 2ℓ로 추출한 후, 수성층을 분리하고 에틸아세테이트 1ℓ로 1 회 더 추출한다. 추출액을 합하고 염화나트륨 포화 수용액 1.5ℓ로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 300g 상에서 건조시킨다. 회전 증발기를 이용하여 감압하에 증류함으로써 용매를 제거하여 유상 잔류물을 수득한다. 트리플루오로아세트산 0.1ml 를 에틸 아세테이트 100ml 중 잔류물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 웅축기가 장치된 츨라스크내에서 30 분동안 환류하게 가열한다.
가열 종료 후, 혼합물을 10℃ 로 냉각하고 수득한 혼합물을 3 % w/v 탄산 수소나트륨 수용액 50ml 씩으로 각각 2 회 세척한 다음 10 % w/v 염화나트륨 수용액 50ml 씩으로 각각 2 회 세척한다. 다음, 유기층을 무수 황산나트륨 10g 상에서 건조시킨 후, 이층을 여과하고 회전 증발기를 이용하여 감압하 증발에 의해 농축하여, 유상 물질 5g 을 수득한다.
제조한 유상 물질 전체를 아세토니트릴 100ml 에 용해시키고, 용액을 200ml/분의 흐름속도로 이동상으로서 40 % v/v 아세토니트릴 수용액을 이용하여 ODS 역상 컬럼 (ODS - 1050 - 20 - SRTM, 10㎝ (내부직경) ×50㎝, 15 ~ 30㎛, (Kurita Wster Industries Ltd.)] 을 통해 크로마토그래피함으로써 정제한다. 크로마토그래피를 236 nm 에서의 UV 흡수에 의해 관측기록한다. 체류시간이 33 ~ 39 분인 분획을 수거한다. 다음, 아세토니트릴을 회전 진탕기를 이용하여 감압증류에 의해 분획으로부터 제거하여, 유상 물질을 수득한다.
제조된 유상 물질 전체를 아세토니트릴 5 ml 에 용해시킨 다음, 이동상으로 아세토니트릴 및 물의 부피비 35 : 65 의 혼합물을 이용하여 분리 ODS 컬럼(ODS - H - 5251TM, Senshu Scientific Co., Ltd) 을 통해 크로마토그래피함으로써 이를 다시 정제한다. 차동 굴절계의 굴절율을 이용하여 크로마토그래피를 관측기록한다. 체류시간이 30 ~ 35 분인 분획을 수거하고 , 회전 증발기를 이용하여 상기 분획으로부터 감압증류에 의해 아세토니트릴을 제거한다. 다음, 잔류물을 잔류물 부피의 0.5 배와 동량인 에틸 아세테이트로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합한 다음, 감압 증발에 의해 농축건조시켜 표제 화합물 100㎎ 을 수득한다.
상기 화합물의 물리 화학적 특성은 공지되어 있으며 예를 들어 일본국 특허공개 제 소화 51 - 136885 호에 기재된 화합물의 특성과 동일한 것으로 나타났다.
질량 스펙트럼 (m/e) :
306(M+), 270, 210, 145.
1H- NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δppm :
5.9 (1H, d) ;
5.75 (1H, d.o.d) ;
5.5 (1H, br.s) ;
4.7 (1H, m) ;
4.35 (1H, m) ;
4.25 (1H, m) ;
0.9 (2H, d).
13C-NMR 스펙트럼 (90MHz,CDCl3) ＆ ppm
171.3, 133.4, 128.4, 123.7, 76.4, 64.4, 62.5, 38.8, 38.5, 36.4, 36.1, 32.7, 30.8, 29.2, 23.8, 20.4, 13.9.
하기 제조예 6 ~ 18 은 하기 반응도에 따라, 상기 실시예에서 출발물질로서 사용하기 적절한 각종 입체이성질 화합물을 제조하는 방법을 기재한다.
[제조예 6]
(+) - (2S)- 1,2 - 디메틸 - 2 - 페닐 - 1 - 시클로펜탄올[화합물 2]
촉매적량의 요오드를, 질소기류중에서 교반하면서 무수디에틸에테르 30ml 중 마그네슘 5.24g (216mmol) 의 현탁액에 첨가한다. 다음, 디에틸 에테르 180 ml 중 요오드화메틸 13.4 ml (216mmol) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 환합물에 적가한다. 다음, 혼합물을 20 분간 교반한다. 교반 종료후, 디에틸 에테르 30 ml 중 문헌 [Koga et al. in Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Japan) 27, 2760 (1979)] 에 보고된 방법에 따라 합성된 (+) - (2S) - 2 - 메틸 - 2 - 페닐시클로펜탄 [화합물1] (광학순도 : 95 % 대칭성과다) 3.76g (21.6mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 다음, 생성된 혼합물을 2 시간동안 가열 환류한다. 가열환류 종료후, 반응 혼합물을 냉각하여 염화 암모늄 포화 수용액 250ml 를 20 분간에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 다음, 생성된 혼합물을 물 100ml 로 희석하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸아세테이트 100ml 로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하여, 2 개의 부분 입체 이성질체의 형태로 담황색 오일의 표제 화합물을 수득한다. 2 개의 부분 입체 이성질체로 구성된 생성물은 이후의 반응에 바로, 즉 부분입체이성질체를 분리하지 않고 사용될 수 있다. 담황색 유상 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 5 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 적극성 분획으로부터 담황색 오일 형태인 표제 화합물 863 mg(21 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : (270MHz, CDCl3) δppm :
1.26 (3H, s) ;
1.32 (3H, s) ;
1.60 ~ 2.10 (6H, m; 1H 는 D2O로 교체가능) ;
2.69 ~ 2.80 (1H, m) ;
7.22 ~ 7.53 (5H, m) ;
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3350, 2950, 1730, 1500, 1440, 1380, 1140, 700.
질량 스펙트럼 (m/e) : 190 (M+).
[α]25 D+ 39.5° (c = 0.40, 에탄올).
상기 방법에 의해 또한 극성이 강한 분획으로부터 담황색 오일 형태인 표제 화합물 2.43g (59 % 수율) 을 분리한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.93 (3H, s);
1.38 (3H, s);
1.70 ~ 1.97 (6H, m; 1H 는 D2O로 교체가능);
2.25 ~ 2.36 (1H, m);
7.17 ~ 7.46 (5H, m);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3350, 2950, 1730, 1600, 1500, 1370, 1100, 1050, 700.
질량 스펙트럼 (m/e) :
190 (M+).
[α]25 D+ 22.8° (c = 0.46, 에탄올).
[제조예 7]
(+) - (1S)- 1,2 - 디메틸 - 1 - 페닐 - 2 - 시클로펜텐[화합물 3]
옥시염화인산 38.6ml 를 질소기류중에서 빙냉하면서 무수 피리딘 77ml 중 (+) - (2S)- 1,2 - 디메틸 - 2 - 페닐 - 1 - 시클로펜탄올 [상기 제조예 6 에 기재된 대로 제조] 7.47 g (39.2 mmol) 의 용액에 30 분간에 걸쳐 적가한다. 다음, 생성된 혼합물을 먼저 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 70℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 반응 혼합물을 빙냉하고 빙수 700ml 에 조금씩 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 각각 400ml 씩으로 2 회 추출한다. 추출액을 합하고, 먼저 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하여, 담황색 유상 잔류물 6.70 g 을 수득한다.
담황색 유상 잔류물 6.70 g 을 디옥산 500 ml 에 용해시킨 다음, 용액에 p- 톨루엔술폰산 6.70 g (38.9mmol) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 18 시간동안 가열환류한다. 가열 환류 종료후, 반응 혼합물을 감압 증발에 의해 농축시키고, 농축액을 물 300 ml 로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 각각 400 ml 로 2 회 추출한다. 추출액을 합하고, 먼저 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압 증류에 의해 용매를 제거하여 담황색 잔류물을 수득한다. 잔류물을, 용리액으로서 헥산을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 형태인 표제 화합물 4.84 g (72% 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
1.47 (3H, s);
1.50 (3H, s);
1.95 ~ 2.16 (2H, m);
2.30 ~ 2.39 (2H, m);
5.53 (1H, s);
7.16 ~ 7.34 (5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1600, 1490, 1440, 1370, 1020, 700.
질량 스펙트럼 (m/e) :
172 (M+).
[α]25 D+ 95.8° (c = 0.40, 에탄올).
[제조예 8]
(+) - (2S)- 6,6 - 디메톡시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헤산온 [화합물 4]
오존 10g/㎥ 을 함유하는 공기 기류를, 빙냉하면서 2.5 시간동안 메탄올 15ml 중 (+) - (1S)- 1,2 - 디메틸 - 1 - 페닐 - 2 - 시클로펜텐 [상기 제조예 7 에 기재된 대로 제조] 764 mg (4.43mmol) 의 용액에 기포통과시킨다. 다음, 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각한 후, 디메틸 술피드 0.65 ml 를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨 다음, 반응 혼합물을 15 시간동안 교반한다, 다음, 혼합물을 감압증발에 의해 농축시킨다. 생성된 농축액을 물 50 ml 로 희석하고, 희석액을 에틸 아세테이트 50 ml 씩으로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하여 무색 유상 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 5 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 형태인 표제 화합물 971 mg (88 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : (270MHz, CDCl3) δppm :
1.26 ~ 1.47 (2H, m);
1.50 (3H, s);
1.92 (3H, s);
1.92 ~ 2.00 (2H, m)
3.24 (3H, s);
3.30 (3H, s);
4.32 (1H, t, J= 5.9 Hz);
7.20 ~ 7.39 (5H, m);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1700, 1440, 1350, 1120.
질량 스펙트럼 (m/e) :
249 (M+-1).
[α]25 D+ 61.1° (c = 0.37, 에탄올).
[제조예 9]
(+) - (4S)- 5 - 옥소 - 4 - 페닐 - 4 - 메틸헥산알 [화합물 5]
빙냉 및 교반하면서, 클로로포름 12ml 중 (+) - (2S)- 6,6 - 디메톡시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산온 [상기 제조예 8 에 기재된 대로 제조] 953 mg (3.81mmol) 의 용액에 물 6.0 ml 를 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 6.0 ml 를 첨가하여 , 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간동안 격렬히 교반한다.
교반 종료후, 반응 혼합물을 물 50 ml 로 희석하고 희석 용액을 염화메틸렌 100ml 씩으로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합한 다음, 세척하고, 먼저 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하여 무색 오일상 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 3 : 1 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 형태인 표제 화합물 699 mg (90 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
1.51 (3H, s);
1.93 (3H, s);
2.15 ~ 2.33 (4H, m);
7.20 ~ 7.41 (5H, m);
9.66 (1H, s);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
1720, 1600, 1350.
질량 스펙트럼 (m/e) :
203 (M+-1).
[α]25 D+ 61.1° (c = 0.97, 에탄올).
[제조예 10]
(-) - (3S)- 6 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산올 [화합물 6]
수소화 붕소나트륨 259 mg (6.84 mmol) 을 에탄올 14 ml 중 (+) - (4S)- 5 - 옥소 - 4 - 페닐 - 4 - 메틸헥산알 [상기 제조예 9 에 기재된 대로 제조] 699 mg (3.42 mmol) 의 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다.교반 종료후, 아세톤 4.0 ml 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 감압증밭에 의해 농축하고, 농축액을 물 30 ml 과 혼합한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 각각 2 회 추출하고, 추출액을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 감압증류에 의해 용매를 제거하여, 2 개의 부분입체 이성질체로 구성된 표제 화합물을 무색 오일 형태로서 수득한다. 2 개의 부분 입체이성질체로 구성된 상기 혼합물을 이후의 반응에 바로, 즉 추가로 분리하지 않고 사용할 수 있다.
수득된 오일상 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 부피비 1 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 저극성 분획으로부터 무색 분말상 결정 형태인 표제 화합물의 1 번째 이성질체 208 mg (29 % 수율) 및 극성이 강한 분획으로 부터 무색 분말상 결정 형태인 표제 화합물의 2 번째 이성질체 386 mg (54 % 수율)을 수득한다.
1 차로 용리된 화합물의 특성은 하기와 같다:
융점 : 100℃ (염화메틸렌 및 헥산의 혼합물로부터 재결정한 후)
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
1.08 ~ 1.19 (1H, m);
1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz);
1.31 (3H, s);
1.34 ~ 1.49 (1H, m);
1.54 ~ 1.62 (3H, m, 2H 는 D2O 로 교체가능);
1.90 ~ 1.99 (1H, m);
3.56 (2H, t, J = 6.5 Hz);
3.87 (1H, q, J = 6.5 Hz);
7.21 ~ 7.39 (5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3600, 2950, 1380, 1260, 1150, 1130, 1100, 700
질량 스펙트럼 (m/e) : 209 (M++1)
원소분석 :C13H20O2
계산치 : C, 74.96 % ; H , 9.68 % ;
실측치 : C, 74.75 % ; H , 9.65 %.
[α]25 D-4.1° (c = 0.91, 에탄올).
나중에 용리된 화합물의 특성은 하기와 같다 ;
화합물의 융점 ; 105 ~ 106℃ (염화메틸렌 및 헥산의 혼합물로부터 재결정한 후)
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz);
1.16 ~ 1.27 (1H, m);
1.32 (3H, s);
1.38 ~ 1.55 (3H, m; 2H 는 D2O 로 교체가능);
1.71 ~ 1.79 (1H, m);
1.82 ~ 2.02 (1H, m);
3.58 (2H, t, J = 6.5 Hz);
3.87 (1H, q, J = 6.4 Hz);
7.19 ~ 7.38 (5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3650, 3450, 2950, 1380, 1150, 700.
질량 스펙트럼 (m/e) : 209 (M++1)
원소분석 :C13H20O2
계산치 : C, 74.96 % ; H , 9.68 % ;
실측치 : C, 74.70 % ; H , 9.63 %.
[α]25 D-10.9° (c = 0.23, 에탄올).
[제조예 11]
(-) - (3S)- 6 - 벤조일옥시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산올 [화합물 7]
질소기류중 4 - 디메틸아미노피리딘의 촉매적량 (20 mg) 을 무수 피리딘 100 ml 중 (-) - (3S)- 6 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산올 [상기 제조예 10 에 기재된 대로 제조] 의 2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물 4.04 g (19.4 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 염화벤조일 2.36 ml (20.4 mmol) 을 교반 및 빙냉하면서 15 분간에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 다음, 혼합물의 온도를 얼음온도에서 실온에서 상승시키고, 반응 혼합물을 16 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 혼합물을 감압증발에 의해 농축시킨다. 농축액을 물 300 ml 로 희석하고, 희석용액을 에틸 아세테이트 200 ml 씩으로 각각 2회 추출한다. 추출액을 합하여 5 % w/v 염화수소 수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압 증류에 의해 제거하여 무색 오일을 수득한다. 상기 오일은 부분 입체 이성질체 출발물질로부터 유도된 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물이다. 생성물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 2 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 개의 부분입체이성질체로 구성된 무색 오일 형태의 표제 화합물 5.54 g (91 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.97 (1.2H, d, J = 6.6 Hz);
1.12 (1.8H, d, J = 6.6 Hz);
1.30 ~ 1.52 (1H, m);
1.34 (1.8H, s);
1.35 (1.2H, s);
1.54 ~ 1.75 (2H, m; 1H 는 D2O 로 교체가능);
1.80 ~ 1.91 (1H, m);
2.03 ~ 2.12 (1H, m);
3.82 ~ 3.91 (1H, m);
4.21 ~ 4.27 (2H, m);
7.22 ~ 7.59 (8H, m);
8.02 (2H, d, J = 7.9 Hz).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3600, 2950, 1710, 1280, 1120.
질량 스펙트럼 (m/e) : 313 (M++1)
[제조예 12]
(-) - (4S)- 5 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4 - 페닐 - 4 - 메틸 - 1 - 헥산올 [화합물 8]
디메틸포름아미드 20 ml 중 (-) - (3S)- 6 - 벤조일옥시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산올 [상기 제조에 11 에 기재된 대로 제조] 의 2 개의 부분입체이 성질체의 혼합물 5.54 g(17.7 mmol) 의 용액에 질소 기류중 이미다졸 4.88 g (70.8 mmol) 및 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드 8.02 g (53.1 mmol) 의 순서로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 물 400 ml 로 희석한다. 희석용액을 에틸아세테이트 300 ml 로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하여 무색 유상 물질을 수득한다.
상기 물질은 출발 화합물로부터 유도된 2 개의 부분입체이성질체로 구성된다. 에탄올 250ml 중 상기 부분입체 이성질체 혼합물 8.03 g 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 53 ml 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃ 에서 2.5 시간동안 교반한다. 교반 종료후 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 물 400 ml 로 희석한다. 희석용액을 에틸 아세테이트 300 ml 로 각각 2 회 추출하고, 추출액을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 갑압증류에 의해 제거하여 무색 유상 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 4 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 개의 부분입체이성질체로 구성된 무색오일형태의 표제 화합물 5.37 g (94 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.00 ~ 0.10 (6H, m);
0.80 (1.8H, d, J = 6.4 Hz);
0.90 (9H, s);
0.97 (1.2H, d, J = 6.5 Hz);
1.03 ~ 1.14 (1H, m);
1.26 (1.2H, s);
1.28 (1.8H, s);
1.32 ~ 1.55 (2H, m; 1H 는 D2O 로 교체가능)
1.72 ~ 1.84 (2H, m);
3.49 ~ 3.57 (2H, m);
3.79 (0.4H, q, J = 6.4 Hz);
3.90 (0.6H, q, J = 6.4 Hz);
7.14 ~ 7.33 (5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3650, 2950, 1250, 1150, 1090, 840.
질량 스펙트럼 m/e : 312 (M+-1)
[제조예 13]
(-) - (3S)- 2 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 6 - 요오도헥산 [화합물 9]
질소 기류중에서 빙냉하면서, 무수 테트라히드로푸란 70 ml 중 (-) - (4S)- 5 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4 - 페닐 - 4 - 메틸 - 1 - 헥산올 [상기 제조예 12 에 기재된대로 제조] 의 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물 5.37 g (16.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 8.73 g (33.2 mmol) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실산염을 5.24 ml (33.2 mmol)을 첨가한 다음 요오드화메틸 3.11 ml (49.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 혼합물에 트리페닐포스핀 2.18 g (8.3 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 빙냉한다. 혼합물에 디에틸 아조디카르복실산염 2.62ml(16.6 mmol)을 첨가한 다음 요오드화메틸 1.55 ml (49.8 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 교반 종료후, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 용리액으로서 헥산을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 개의 부분입체이성질체로 구성된 무색오일형태의 표제 화합물 6.29 g (87 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
-0.22 (1.8H, s);
-0.04 (1.8H, s);
-0.04 (1.2H, s);
0.05 (1.2H, s);
0.79 (1.2H, d, J = 5.9 Hz);
0.82 (5.4H, s);
0.92 (3.6H, s);
0.95 (1.8H, d, J = 5.9 Hz);
1.25 (1.2H, s);
1.28 (1.8H, s);
1.28~1.40 (1H, m);
1.54 ~ 1.65 (1H, m);
1.74 ~ 2.10 (2H, m);
3.02 ~ 3.14 (2H, m);
3.77 (0.6H, q, J = 6.6 Hz);
3.90 (0.4H, q, J = 6.6 Hz);
7.16 ~ 7.32 (5H, m);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1250, 1100, 980, 840, 700.
질량 스펙트럼 m/e : 431 (M+-1)
[제조예 14]
(-) - (3S)- 2 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸헥산 [화합물 10]
질소기류중 수소화 트리부틸주석 19.2 ml (71.0 ml) 및 아조비스이소부티로니트릴 3.50 g (21.3 mmol) 을 톨루엔 80 ml 중 (-) - (3S)- 2 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 6 - 요오도헥산 [상기 제조예 13 에 기재된 대로 제조] 의 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물 6.16 g (14.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 용리액으로서 헥산을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 상기와 같이 수득된 생성물을 아세토니트릴 200 ml 에 용해시킨 후, 혼합물에 46 % w/v 플루오르화 수소 수용액 20 ml 를 첨가한 다음, 이를 실온에서 4 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 반응 혼합물을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 물 300 ml 와 혼합한다. 다음, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml 로 각각 2 회 추출한다. 추출액을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 무색 유상 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 4 : 1 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 개의 부분입체이성질체로 구성된 무색 오일형태의 표제 화합물 2.84 g (65 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.82 ~ 0.97 (6H, m);
1.10 ~ 1.21 (1H, m);
1.29 (1.8H, s);
1.31 (1.2H, s);
1.35 ~ 1.93 (4H, m, 1H 는 D2O 로 교체가능);
3.83 ~ 3.92 (1H, m);
7.22 ~ 7.41 (5H, m);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3600, 2950, 1100, 700.
질량 스펙트럼 m/e : 177 (M+-15)
[제조예 15]
(+) - (3S)- 3 - 페닐 - 3 - 메틸- 2 - 헥산온 [화합물 11]
무수 염화메틸렌 5 ml 중 디메틸술폭시드 1.86 ml(26.2 mmol) 의 용액을 질소기류 및 -78℃ 에서 5 분간에 걸쳐 무수 염화메틸렌 25 ml 증 염화옥살릴 1.43 ml(16.4 mmol) 의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 10 분간 교반한다. 교반 종료후, 혼합물에 무수 염화메틸렌 10 ml 중 (-) - (3S)- 2 - 히드록시 - 3 - 페닐 - 3 - 메틸헥산 [상기 제조예 14 에 기재된 대로 제조] 의 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물 2.10 g (10.9 mmol)의 용액을 5 분간에 걸쳐 적가한다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 -78℃ 에서 15 분간 교반한후, 혼합물에 트리에틸아민 7.0 ml(50 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가한다. 다음, 혼합물을 -78℃ 에서 20 분간 교반한후, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간동안 교반한 다음, 물 50ml 와 혼합한다. 수성혼합물을 에틸아세테이트 100ml 로 각각 3 회 추출한다. 추출액을 합하고, 먼저 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고 생성된 무색 유상 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 부피비 20 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 형태의 표제 화합물 1.91g (92 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz);
1.03 ~ 1.93 (2H, m);
1.46 (3H, s);
1.87 ~ 1.93 (2H, m);
1.89 (3H, s);
7.22 ~ 7.34 (5H, m);
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1700, 1350, 1130, 700.
질량 스펙트럼 m/e : 190 (M+)
[α]25 D+49.8° (c = 2.08, 에탄올).
[제조예 16]
2 - 메틸 - 2 [(-) - (2S) - 1 - 메틸 - 1 - 페닐부틸] - 1,3 - 디티안 [화합물 12]
1,2 - 에탄디올 0.99 ml(9.89 mmol) 및 디에틸에테르산 삼불화붕소 0.17 ml 를 무수 염화메틸렌 25 ml 중 (+) - (3S)- 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 2 - 헥산온 [상기 제조예 15 에 기재된 대로 제조] 1.25g (6.59mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 혼합물에 디에틸에테르산 삼불화붕소 0.33 ml 를 첨가하고 혼합물을 16 시간동안 추가로 교반한다. 다음, 혼합물에 5 % w/v 수산화나트륨 수용액 30 ml 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 각각 2회 추출한다. 추출액을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 생성된 무색 유상 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 30 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일형태의 표제 화합물 1.20 g (65 % 수율) 을 수득한다.
상기 크로마토그래피 과정으로부터의 용출액으로부터 반응하지 않은 출발 물질 (+) - (3S)- 3 - 페닐 - 3 - 메틸 - 헥산온 454 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.88 ~ 0.94 (4H, m);
1.12 ~ 1.28 (1H, m);
1.66 (3H, s);
1.74 (3H, s);
1.76 ~ 1.82 (1H, m);
1.95 ~ 2.06 (1H, m);
2.41 ~ 2.50 (1H, m);
2.58 ~ 2.67 (2H, m);
2.86 ~ 3.00 (2H, m);
7.23 ~ 7.33 (3H, m);
7.46 (2H, d, J = 7.3 Hz).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1450, 1270, 700.
질량 스펙트럼 m/e : 280 (M+)
[α]25 D-7.4° (c = 0.38, 에탄올).
[제조예 17]
(-) - (S) - 3 - 페닐 - 3 - 메틸헥산 [화합물 13]
순수 에탄올 50 ml 중 2 - 메틸 - 2 [(-) - (2S) - 1 - 메틸 - 1 - 페닐부틸] - 1,3 - 디티안 [상기 제조예 16 에 기재된 대로 제조] 1.20 g(4.26 mmol) 의 용액에 라니 니켈 (W-2) 20 g 을 첨가하고, 혼합물을 4,5 시간동안 가열 환류한다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 셀라이트TM(CeliteTM) 여과 보조제를 사용하여 여과한다. 여과 보조제에 잔류하는 모든 라니 니켈을 에탄올 1ℓ로 완전히 세척한다. 여액 및 세척액을 합한 다음, 감압증발에 의해 농축한다. 생성된 농축액을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 부피비 5 : 1 의 혼합물을 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 오일 형태의 표제 화합물 536 mg (71 % 수율) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.66 (3H, t, J= 7.3 Hz);
0.81 (3H, t, J= 7.3 Hz);
0.85 ~ 1.05 (2H, m);
1.09 ~ 1.22 (1H, m);
1.26 (3H, s);
1.43 ~ 1.78 (3H, m);
7.15 ~ 7.18 (3H, m);
7.28 ~ 7.33 (4H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
2950, 1600, 1500, 1460, 1380, 700.
질량 스펙트럼 m/e : 176 (M+)
[α]25 D-7.5° (c = 3.51, 에탄올).
[제조예 18]
(-) - (2S) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레르산 [화합물 14]
아세트산 25 mg 중 (-) - (S) - 3 - 페닐 - 3 - 메틸헥산] [상기 제조예 17 에 기재된 대로 제조] 423 mg (2.4 mmol) 의 용액에 실온에서 8 시간동안 오존 10 g/㎥ 을 함유하는 공기기류를 기포 통과시킨다. 반응 혼합물에 30 % w/v 과산화수소수 수용액 8.4 ml 를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 교반 종료후, 혼합물에 백금 20mg을 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 교반한다. 다음, 혼합물을 셀라이트TM여과 보조제를 사용하여 여과하고 , 여액을 감압증발에 의해 농축하고, 농축액을 10 % w/v 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 50 ml 와 혼합한다. 수성층을 제거하고, 이 층의 pH 를 농축염산 적정량을 첨가함으로써 pH 2 로 조정한다. 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml 로 각각 3 회 추출한다. 추출액을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 생성된 담황색 유상 잔류물로 벌브 - 대 - 벌브 증류 (130℃/2 mmHg) 에 의해 정제하여, 무색 오일형태의 표제 화합물 70 mg 을 수득한다. 생성물의 광학순도는, 광학 활성 컬럼을 통해 고성능체 크로마토그래피에 의해 93 % 대칭성과다인것으로 분석되었다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm :
0.87 (3H, t, J= 7.3 Hz);
0.91 (3H, t, J= 7.3 Hz);
1.12 (3H, s);
1.16 ~ 1.78 (6H, m);
3.40 ~ 4.20 (1H, m; D2O 로 교체가능).
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax㎝-1:
3000, 2950, 1700, 1440, 1120.
질량 스펙트럼 m/e : 145 (M++1)
[α]25 D-7.8° (c = 5.87, 에탄올).
출발 물질로서 (-) - (2R) - 2 - 메틸 - 2 - 페닐시클로펜탄을 사용하여, 상기 방법을 (+) - (2R) - 2 - 에틸 - 2 - 메틸발레르산의 제조에 사용할 수 있다.
[제형예 1]
[경질 캡슐]
하기 성분들을 표준 2 조각 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켜 단위 캡슐을 제조하고, 이를 세척 및 건조시킨다.
[제형예 2]
[분제]
하기 제시한 성분들은 함유하는 분제를 통상적인 방법을 이용하여 제조한다.
[제형예 3]
[정제]
하기 제시한 성분들을 함유하는 정제를 통상적인 방법을 이용하여 제조한다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르 :
    [식중, R1은 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 기를 나타내고 :
    R2는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기를 나타내고 ;
    R3및 R4는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 그리고 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기로 구성된 군에서 선택되고 ;
    R5는 수소원자 또는 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 카르복시 - 보호기를 나타내고:
    (ⅰ) 화학적인 방법에 의하여 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기:
    탄소수 1 내지 20 의 알킬기; 탄소수 1 내지 6 의 할로겐화 알킬기; 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기; 알킬 부분이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고 각각의 아릴 부분은 탄소수 6 내지 14 의 카르보시클릭 방향족기인 아르알킬기; 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기; 알킬 부분은 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고, 실릴기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 및 페닐기로 부터 선택된 3 개 이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬리; 탄소수 6 내지 14 의 아릴기; 펜아실기; 고리형 및 비고리형 테르페닐기;
    (ⅱ) 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기;
    에스테르; 알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 내지 5 인 알콕시알킬기; 할로겐화 에틸기 및 아릴 부분이 페닐기인 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기에서 선택된 치환된 에틸기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이고, 알킬부분은 탄소수 1 내지 6 인 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시 부분이 1 내지 10개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시 카르보닐옥시알킬기; 시클로알킬기가 3 내지 10 개 의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시 카르보닐옥시알킬기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환기가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬 - 치환된 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시기가 탄소수 3 내지 10 의 단일 시클로알킬 치환기를 갖는, 시클로알킬 알콕시카르보닐옥시알킬기; 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기; 각각의 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 5 - 알킬 또는 5 - 페닐 (2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)알킬기; 프탈리딜기; 탄소수 1 내지 20 의 알킬기; 탄소수 2 내지 7 의 카르복시알킬기; 및 페닐알라닌;
    Ra는 히드록시기를 나타내고 ;
    R6a및 R6b는 독립적으로 수소원자, 또는 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 히드록시 - 보호기로 구성된 군에서 선택되고 ;
    (ⅰ) 화학적인 방법에 의하여 절단될 수 있는 히드록시 - 보호기
    탄소수 1 내지 25 의 알카노일기, 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기, 및 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기에서 선택된 지방족 아실기; 아릴 부분이 6 내지 14 개의 고리 탄소원자를 갖는 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시 치환기가 1 내지 6 의 탄소 원자인 저급 알콕시 - 치환된 아릴카르보닐기, 카르복시- 치환된 아릴카르보닐기, 니트로- 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐- 치환된 아릴카르보닐기, 페닐 치환된 아릴카르보닐기에서 선택된 방향족 아실기; 5 또는 6 개의 고리원자를 갖고, 이중 1 또는 2 개가 산소, 황 및 질소원자에서 선택되는 헤테로- 원자인 헤테로시클릭기 ; 치환기의 3 개 모두 또는 2 개 또는 1 개가 탄소수 1 내지 5 의 알킬기이고, 치환기의 1 개 또는 2 개가 페닐기인 삼 - 치환된 실릴기; 알콕시 및 알킬 부분이 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기; 할로겐화 에틸기, 및 아릴부분이 페닐기인 아릴셀레닐- 치환된 에틸기에서 선택된 치환된 에틸기; 아르알킬기; 탄소수 2 내지 7을 갖는 알콕시카르보닐기; 알케닐부분이 2 내지 6 의 탄소원자를 가진 알케닐옥시카르보닐기; 술포기 ; 및 아르알킬옥시카르보닐기;
    (ⅱ) 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 히드록시- 보호기:
    디옥솔레닐 알킬기; 탄소수 1 내지 25 의 알카노일기, 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기, 및 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기에서 선택된 지방족 아실기; 아릴 부분이 6 내지 14 개의 고리 탄소원자를 갖는 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시 치환기가 1 내지 6 의 탄소 원자인 저급 알콕시 - 치환된 아릴카르보닐기, 카르복시 - 치환된 아릴 카르보닐기, 니트로 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐 - 치환된 아릴카르보닐기, 페닐 치환된 아릴카르보닐기에서 선택된 발향족 아실기; 숙신산; 인산염의 염을 형성하는 잔기; 아미노산의 에스테르의 잔기; 카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기;
    단, R2, R3, R4중의 하나가 에틸인 경우, 나머지 둘은 동시에 메틸이 아니며, R2, R3, R4중의 하나가 에틸이고, R3또는 R4가 수소인 경우, 나머지 하나는 메틸이 아니다.]
  2. 제1항에 있어서, R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자. 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  3. 제2항에 있어서, R1이 일반식 (Ⅱ) 의 기인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  4. 제3항에 있어서, R6a및 R6b가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내고;
    R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내며;
    R4가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  6. 제5항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ) 의 기인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  7. 제6항에 있어서, R6a및 R6b가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내고;
    R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내며;
    R4가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소주 2 내지 4 의 알케닐기를 나타내는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  9. 제8항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ) 의 기인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  10. 제9항에 있어서, R6a및 R6b가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  11. 제1항에 있어서,
    R2가 에틸기를 나타내고 ;
    R3가 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타내며;
    R4가 탄소수 2 내지 4 의 알킬기를 나타내는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  12. 제11항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ) 의 기인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  13. 제12항에 있어서, R6a및 R6b가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  14. 제1항에 있어서,
    R2가 에틸기를 나타내고 ;
    R3가 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내며 ;
    R4가 탄소수 2 내지 3 의 알킬기를 나타내는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  15. 제14항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ) 의 기인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  16. 제15항에 있어서, R6a및 R6b가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  17. 제1항에 있어서, R5가 수소원자, 또는 하기에서 선택된 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기 인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르:
    에스테르; 알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 내지 5 인 알콕시알킬기; 할로겐화 에틸기 및 아릴 부분이 페닐기인 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기에서 선택된 치환된 에틸기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이고, 알킬부분은 탄소수 1 내지 6 인 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시 부분이 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시 카르보닐옥시알킬기; 시클로알킬리가 3 내지 10 개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시 카르보닐옥시알킬기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환기가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬 - 치환된 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시기가 탄소수 3 내지 10 의 단일 시클로알킬 치환기를 갖는, 시클로알킬 알콕시카르보닐옥시알킬기; 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기 ; 각각의 알킬기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 5 - 알킬 또는 5-페닐 (2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)알킬기; 프탈리딜기; 탄소수 1 내지 20의 알킬기; 탄소수 2 내지 7 의 카르복시알킬기; 및 페닐알라닌.
  18. 제1항에 있어서, R6a및 R6b가 각각 수소원자, 또는 하기에서 선택된 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 보호기이고:
    디옥솔레닐 알킬기; 탄소수 1 내지 25 의 알카노일기, 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기, 및 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기에서 선택된 지방족 아실기; 아릴 부분이 6 내지 14 개의 고리 탄소원자를 갖는 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시 치환기가 1 내지 6 의 탄소원자인 저급 알콕시 - 치환된 아릴카르보닐기, 카르복시 - 치환된 아릴카르보닐기, 니트로- 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐 - 치환된 아릴카르보닐기, 페닐 치환된 아릴카르보닐기에서 선택된 방향족 아실기; 숙신산; 인산염의 염을 형성하는 잔기; 아미노산의 에스테르의 잔기; 카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기;
    R5가 수소원자인 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르.
  19. 제1항에 있어서, 3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 프로필펜타노일옥시) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디메틸헥사노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸펜타노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 에틸- 2 - 메틸부티릴옥시 - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸부티릴옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2,2 - 디에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;
    3,5 - 디히드록시 - 7 - [6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - (2 - 알릴 - 2 - 에틸 - 4 - 펜테노일옥시) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 및 상기 제시된 히드록시 산에 상응하는 폐환 락톤으로 구성된 군으로 부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르.
  20. 무코르 히에말리스 웨머 SANK 36372 (FERM BP-4108), 스트렙토 마이세스 카르보필루스 SANK 62585 (FERM BP-4128), 아미코라타 아우토트로피카 SANK 62981 (FERM BP-4105), 신세파라스트룸 니그리칸스 SANK 42372 (FERM BP-4106), 신세파라스트룸 라세모숨(콘)슈로에테르 SANK 41872 (FERM BP-4107) 의 미생물에 의해 생성된 히드록시화 효소로, 하기 일반식(Ⅰb) 의 화합물,
    [식중, R1는 하기 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 기이다 :
    R2는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기를 나타내고 ;
    R3및 R4는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 그리고 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기로 구성된 군에서 선택되고 ;
    R5는 수소원자, 또는 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 카르복시 - 보호기를 나타내고:
    (ⅰ) 화학적인 방법에 의하여 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기:
    탄소수 1 내지 20 의 알킬기; 탄소수 1 내지 6 의 할로겐화 알킬기; 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기 ; 알킬 부분이 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고 각각의 아릴 부분은 탄소수 6 내지 14 의 카르보시클릭 방향족기인 아르알킬기; 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기; 알킬 부분은 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖고, 실릴기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 및 페닐기로 부터 선택된 3 개 이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬기 ; 탄소수 6 내지 14의 아릴기; 펜아실기; 고리형 및 비고리형 테르페닐기;
    (ⅱ) 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기:
    에스테르; 알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 내지 5 인 알콕시알킬기; 할로겐화 에틸기 및 아릴 부분이 페닐기인 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기에서 선택된 치환된 에틸기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이고, 알킬부분은 탄소수 1 내지 6 인 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시 부분이 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기; 시클로알킬기가 3 내지 10 개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시 카르보닐옥시알킬기; 아실기가 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환기가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖고, 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 , 시클로알킬 - 치환된 지방족 아실옥시알킬기; 알콕시기가 탄소수 3 내지 10 의 단일 시클로알킬 치환기를 갖는, 시클로알킬 알콕시카르보닐옥시알킬기; 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기; 각각의 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 5 - 알킬 또는 5 - 페닐 (2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)알킬기; 프탈리딜기; 탄소수 1 내지 20 의 알킬기; 탄소수 2 내지 7 의 카르복시알킬기; 및 페닐알라닌;
    R6a및 R6b는 독립적으로 수소원자, 또는 하기(ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 히드록시 - 보호기로 구성된 군에서 선택되고 ;
    (ⅰ) 화학적인 방법에 의하여 절단될 수 있는 카르복시 - 보호기:
    탄소수 1 내지 25 의 알카노일기; 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기, 및 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기에서 선택된 지방족 아실기; 아릴 부분이 6 내지 14 개의 고리 탄소원자를 갖는 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시 치환기가 1 내지 6 의 탄소 원자인 저급 알콕시 - 치환된 아릴카르보닐기, 카르복시 - 치환된 아릴카르보닐기, 니트로- 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐- 치환된 아릴카르보닐기, 페닐 치환된 아릴카르보닐기에서 선택된 방향족 아실기; 5 또는 6 개의 고리원자를 갖고, 이중 1 또는 2 개가 산소, 황 및 질소원자에서 선택되는 헤테로- 원자인 헤테로시클릭기 ; 치환기의 3 개 모두 또는 2개 또는 1 개가 탄소수 1 내지 5 의 알킬기이고, 치환기의 1 개 또는 2 개가 페닐기인 삼- 치환된 실릴기 ; 알콕시 및 알킬 부분이 각각 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬기; 할로겐화 에틸기 및 아릴부분이 페닐기인 아릴셀레닐 - 치환된 에틸기에서 선택된 치환된 에틸기; 아르알킬기; 탄소수 2 내지 7 을 갖는 알콕시카르보닐기; 알케닐 부분이 2 내지 6 의 탄소원자를 가진 알케닐옥시카르보닐기; 술포기; 및 아르알킬옥시카르보닐기;
    (ⅱ) 생물학적 방법에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 히드록시 - 보호기:
    디옥솔레닐 알킬기; 탄소수 1 내지 25 의 알카노일기, 탄소수 2 내지 6 의 할로겐화 알카노일기, 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시알카노일기, 및 탄소수 3 내지 6 의 알케노일 또는 알키노일기에서 선택된 지방족 아실기; 아릴 부분이 6 내지 14 개의 고리 탄소원자를 갖는 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 각각의 알킬 치환기가 1 내지 6 의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬- 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시 치환기가 1 내지 6 의 탄소 원자인 저급 알콕시- 치환된 아릴카르보닐기, 카르복시- 치환된 아릴카르보닐기, 니트로 - 치환된 아릴카르보닐기, 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐- 치환된 아릴카르보닐기, 페닐 치환된 아릴카르보닐기에서 선택된 방향족 아실기; 숙신산; 인산염의 염을 형성하는 잔기; 아미노산의 에스테르의 잔기; 카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기;
    단, R2, R3, R4중의 하나가 에틸인 경우, 나머지 둘은 동시에 메틸이 아니며, R2, R3, R4중의 하나가 에틸이고, R3또는 R4가 수소인 경우, 나머지 하나는 메틸이 아니다.]
    또는 그의 염 또는 에스테르를 히드록실화함을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법 :
    [식중, R1내지 R4은 상기 정의한 바와 동일하며, Ra는 히드록시기를 나타낸다.]
  21. 제20항에 있어서, 상기 미생물이 스트렙토마이세스 카르보필루스 SANK 62585 (FERM BP - 4128] 인 제조방법.
  22. 제20항에 있어서, 히드록실화가, 상기 일반식(Ⅰb) 의 화합물을 함유하는 영양분 배지내에서 상기 미생물을 배양함으로써 수행되는 제조방법.
  23. 제20항에 있어서, 히드록실화가, 일반식 (Ⅰb) 의 화합물을 상기 미생물의 배양 브로스로부터 수거된 배양 세포와 접촉시킴으로써 수행되는 제조방법.
  24. 제20항에 있어서, 히드록실화가, 일반식 (Ⅰb) 의 화합물을 상기 미생물로부터 제조한 무세포 추출물과 접촉시킴으로써 수행되는 제조방법.
  25. 제1 내지 19항중 어느 한 항에 청구된 R1이 일반식 (Ⅱ)를 나타내고, R5가 수소를 나타내며, R6가 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 콜레스테롤 생합성 억제제를 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 함유하는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0251582A (ja) * 1988-08-12 1990-02-21 Kyokado Eng Co Ltd 地盤注入用薬液
US5989877A (en) * 1995-08-03 1999-11-23 Gist-Brocades B.V. Selective process for the deacylation of acylated compounds
KR100186758B1 (ko) * 1996-08-09 1999-04-01 영진약품공업 주식회사 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법
CA2226996C (en) * 1997-01-24 2006-08-15 Kose Corporation Whitening cosmetic composition comprising polyhydric alcohol
AU737735B2 (en) * 1997-08-28 2001-08-30 Novartis Ag Lymphocyte function antigen-1 antagonists
US6682913B1 (en) 1999-02-03 2004-01-27 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
CO5140104A1 (es) * 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
JP3881240B2 (ja) * 1999-11-30 2007-02-14 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法
AU779306B2 (en) 1999-12-14 2005-01-13 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Novel forms of pravastatin sodium
CN1468098A (zh) * 2000-10-05 2004-01-14 �ݰ¸Ƕ�ҩ�����޹�˾ 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
JP3236282B1 (ja) * 2000-10-16 2001-12-10 三共株式会社 プラバスタチンを精製する方法
KR100458151B1 (ko) * 2001-05-14 2004-11-26 씨제이 주식회사 프락토실 트랜스퍼라제를 생산하는 신규 미생물 및 이를이용하여 프락토올리고당 및 네오프락토올리고당을생산하는 방법
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
US7071197B2 (en) 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
US7029178B2 (en) * 2002-10-04 2006-04-18 Ght Ventures, Llc Zip-lock closure
WO2005051372A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság Method of purifying pravastatin
CN1277826C (zh) * 2003-12-01 2006-10-04 叶红平 辉伐他汀及其合成方法和以辉伐他汀为原料药的制剂
US20070185193A1 (en) * 2003-12-01 2007-08-09 Huaibei Huike Pharmaceutical, Co. Ltd. Huvastatin and its preparation and formulation comprising the huvastatin
WO2005121062A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pravastatin
US7714017B2 (en) * 2004-10-12 2010-05-11 Decode Genetics, Ehf Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
TWI307360B (en) 2004-12-03 2009-03-11 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability
US20090068325A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-12 Gil Depicciotto Method of treatment of fresh produce
EP2241561A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-20 Neuron Biopharma, S.A. Neuroprotective, hypocholesterolemic and antiepileptic compound
ES2380473B1 (es) * 2010-10-13 2013-02-19 Neuron Biopharma, S.A. Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico.
WO2014148455A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 第一三共株式会社 テルペノイド誘導体
CN108546721B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 安徽大学 一种利用微生物合成对羟基苯甲酸的方法
US20240150279A1 (en) * 2021-02-01 2024-05-09 The University Of Toledo C prime agents for treating metabolic disorders
CN114250254B (zh) * 2021-12-20 2024-01-05 宁夏清研高分子新材料有限公司 一种对羟基苯甲酸的微生物合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0381478A1 (en) * 1989-02-01 1990-08-08 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 6-alpha-hydroxymethyl lovastatin derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH381478A (de) * 1959-11-21 1964-08-31 Atkinsons Agricultural Appl Sicherheitsschutzvorrichtung für Gelenkwellenkupplungen
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5810572A (ja) * 1981-07-07 1983-01-21 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製造法
JPS5889191A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
JPS5917545A (ja) * 1982-07-22 1984-01-28 Canon Inc オ−トフオ−カスカメラの距離表示機構
JPS59175450A (ja) * 1983-03-24 1984-10-04 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5049696A (en) * 1988-04-11 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
GB8915280D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 British Bio Technology Compounds
GB9007738D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 British Bio Technology Compounds
GB9100174D0 (en) * 1991-01-04 1991-02-20 British Bio Technology Compounds
IL108432A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0381478A1 (en) * 1989-02-01 1990-08-08 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 6-alpha-hydroxymethyl lovastatin derivatives

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