TR201815420T4 - Antikor fc varyantları. - Google Patents
Antikor fc varyantları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815420T4 TR201815420T4 TR2018/15420T TR201815420T TR201815420T4 TR 201815420 T4 TR201815420 T4 TR 201815420T4 TR 2018/15420 T TR2018/15420 T TR 2018/15420T TR 201815420 T TR201815420 T TR 201815420T TR 201815420 T4 TR201815420 T4 TR 201815420T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- antibody
- variant
- polypeptide
- wild
- fusion protein
- Prior art date
Links
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 claims 18
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 221
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 219
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 219
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 120
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 89
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 87
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 79
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 79
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 75
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 74
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 33
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- -1 TGF-ß1 Chemical compound 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 15
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 15
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 15
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 11
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 11
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 11
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 10
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 7
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYITGOEDRTTLM-FRSCJGFNSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 HRYITGOEDRTTLM-FRSCJGFNSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000800130 Bos taurus Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000011413 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Human genes 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N Gln-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000869050 Homo sapiens Caveolae-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005168 Intussusception Diseases 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000985694 Polypodiopsida Species 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 231100000659 animal toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 108010062119 complement 1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063955 thrombin receptor peptide (42-47) Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 108010042974 transforming growth factor beta4 Proteins 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
- C07K16/2854—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72 against selectins, e.g. CD62
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/81—Packaged device or kit
Abstract
Bu buluş, Fc varyantları içeren genetiği değiştirilmiş polipeptidlerle ve onların kullanımıyla ilgilidir. Daha spesifik ifade etmek gerekirse, Fc varyantlarının azaltılmış efektör fonksiyon gösterdikleri açıklanmaktadır. Bu varyantlar, antikorların sağladığı efektör fonksiyonu düşürmesi arzu edilen bir antikorla tedavi edilebilecek bir hastalıktan mustarip bir hasta için bir fayda doğurmaktadır.
Description
Tarifnamenin diger özellikleri
bilgi verici niteliktedir. Bu patent basvurusuyla ele alinan bulus, Fc
varyanti içeren polipeptid üretmeye yönelik bir yöntemle ilgilidir.
FC bölgesi içeren polipeptid veya antikorlar üretmek için sektörde
mevcut teknikler kullanilarak hazirlanir. Bu bulusun tercih edilen
yapisinda, bu parent polipeptid bir antikordurve antikorlari üretmeye
yönelik örnek niteligindeki yöntemler takip eden bölümlerde daha
detayli tarif edilmektedirler. Bununla birlikte, bu parent polipeptid bir
FC bölgesi içeren herhangi baska bir polipeptid,örneginbir
immünoadezin olabilir. Immünoadezinler üretmeye yönelik
yöntemler, asagida daha detayli açiklanmaktadir.
Bu bulusun alternatif bir yapisinda, bir varyant Fc bölgesi (FC
varyanti) bu patent basvurusunda tarif edilen yöntemlere göre
üretilebilir ve bu FC varyanti,istege bagli bir heterolog polipeptide,
örnegin bir antikordegisken domainine ya da bir reseptörveya ligandin
baglanma domainine füzyonlanabilir.
Yabani tippolipeptidbir Fc bölgesi içerir. Genelde, yabani tip
polipeptidin FC bölgesi, bir nativveya yabani tipsekansli Fc bölgesi ve
tercihen, bir insannativ sekansli Fc bölgesi (insanFc bölgesi)
içerecektir. Bununla birlikte, yabani tip polipeptidin FC bölgesi, bir
veya daha fazla önceden var olan amino asit sekansi alterasyonuna ya
da bir nativ sekansli Fc bölgesinden modifikasyonlara sahip olabilir.
Örnegin, Fc bölgesinin C lq veya Fcy baglaiima aktivitesi daha önce
alterasyona tâbi tutulmus olabilir (Fe bölgesi modifikasyonlarinin
diger tipleri asagida daha detayli tarif edilmektedir). Bu bulusun baska
bir yapisinda, parent polipeptidFc bölgesi"kavramsald1r" ve her ne
kadar fiziksel olarak var olmasa da, antikormühendisi arzu edilen bir
varyant FC bölgesi ainino asit sekansina karar verebilir ve o sekansi
içeren bir polipeptid ya da arzu edilen varyant FC bölgesi amino asit
sekansini kodlayan bir DNA olusturabilir.
Bununla birlikte, bu bulusun tercih edilen bir yapisinda, bir yabani tip
polipeptidin bir F c bölgesini kodlayan bir nükleik asit mevcuttur ve FC
bölgesi varyantmi kodlayan bir varyant nükleik asit sekansi elde
etmek için, bu iii'ikleik asitsekansi alterasyona tâbi tutulinaktadir.
Baslangiç polipeptidinin bir amino asit sekansi varyantini kodlayan
DNA, sektörde bilinen çesitli yöntemler kullaiiilarak hazirlanir. Bu
yöntemler, bunlarla sinirli kalmaksizin, polipeptidi kodlayan, daha
önce hazirlanmis DNAanin yer hedeHi (veya oligonükleotid aracili)
mutajenez, PCR mutajenez ve kaset mutajenezi yoluyla
hazirlanmasini içermektedir
Yer hedeflimutajenez,si°ibstitüsyon varyantlari hazirlamak için tercih
edilen bir yöntemdir. Bu teknik sektörde iyi bilinmektedir (örnegin
Kunkel ve ark., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 (1985) 488). Ozetle,
yer hedefli DNA mutajenezini gerçeklestirirken, öncelikle, arzu edilen
inutasyonu kodlayan bir oligonükleotidi bu tür bir baslangiç
DNA”sinin tek bir iplikçigine hibridize etmek suretiyle baslangiç
DNA°si, alterasyona tâbi tutulur. Hibridizasyondan sonra, hibridize
oligonükleotidi bir primer olarak ve baslangiç DNA”smin tek bir
iplikçigini bir sablon olarak kullanmak suretiyle bir tam ikinci iplikçik
sentezlemek ainaciyla bir DNA polimerazi kullanilir. Dolayisiyla,
arzu edilen mutasyonu kodlayan oligonükleotid, elde edilen iki
iplikçikli DNA°nin bünyesine dâhil edilmis olur.
Baslangiç polipeptidinin amino asit sekansi varyantlarini üretmek için
PCR mutajeneziii kullanilmasi da uygundur. Bakiniz: Higuchi, in PCR
malzemesi olarak küçük miktarlarda sablon DNA kullanildiginda,
ancak ve sadece primerlerin sablondan farkli oldugu pozisyonlarda
sablon sekanstan farkli olan spesifik bir DNA fragmanindan nispeten
büyük miktarlarda üretmek için, bir sablon DNA”daki ilgili bölgeden
sekans açisindan bir dereceye kadar farkli olan primerler
kullanilabilir.
Varyant üretmek için kullanilan baska bir yöntem olan
referansinda tarif edilen teknige dayanmaktadir.
Bu bulusun bir yapisi, bir antikorunFc bölgesine en az bir amino asit
artigi adisyonu, sübstitüsyonu veya delesyonu içeren bir FC
bölgesinden olusan ve dolayisiyla, en az bir PC reseptörü için azalmis
veya tamamen ortadan kalmis afiniteyle sonuçlanan polipeptidleri de
kapsamaktadir. Fc bölgesi, Fc Reseptörleri (örnegin FcyRI, FcyRIIA,
FcyRIIIA), kompleman proteini CIq ve protein A ve G gibi diger
moleküller de dâhil, ancak buiilarla sinirli kalmaksizin, birçok reseptör
veya ligandla etkilesime girinektedir. Bu etkilesimler, antikor bagimli
hücre aracili sitotoksisite (ADCC), antikor bagimli selüler fagositoz
(ADCP) ve koinpleman bagimli sitotoksisite (CDC) de dâhil, ancak
bunlarla siiiirli kalmaksizin, çesitli efektör fonksiyonlar ve asagi akis
sinyal olaylari için önemlidirler. Dolayisiyla, bu bulusun belirli bazi
yapilarinda, bu bulusa konu olan varyantlar, bu bulusa konu olan bir
Fe varyantini içeren ancak Fc bölgesine en az bir amino asit artigi
adisyonu, sübstitüsyon veya delesyonu içermeyen polipeptidle (bu
patent basvurusunda bir "yabani tip polipeptid" olarak da
anilmaktadir) ayni ainino asit sekansiiia sahip bir polipeptide kiyasla,
bir efektör fonksiyondan sorumlu Fc reseptörü için azalmis veya
tamamen ortadan kalkmis afiniteye sahiptirler. Bu bulusun belirli bazi
yapilarinda, bu bulusa konu olan bir Fe varyantiiii içeren
polipeptidsayilan özelliklerden en az birini veya birkaçini
içermektedir: efektör (ADCC ve/Veya CDC ve/veya ADCP)
fonksiyonun azalmasi veya tamamen ortadan kalkmasi, Fc
reseptörlerine baglanmanin azalmasi veya tamamen ortadan kalkmasi,
C1q”e baglanmanin azalmasi veya tamamen ortadan kalkmasiya da
toksisitelerin azalmasi veya tamamen ortadan kalkmasi. Daha spesifik
ifade etmek gerekirse, bu bulusa konu olan yapilar, Fc reseptörleri
(öniegin FcyRI, FcyRII, FcyRIIIA) ve/Veya Clq kompleman proteini
için azalmis afiiiiteye sahipanti-CDZO (GAlOl veya GA ile ayni),
anti-CD9 (TA ile ayni) ve anti-Selektin (pSel) antikorlari
saglamaktadirlar.
Bu bulusuii bir yapisinda, antikorlar, P329 pozisyonunda en az bir
amino asit artigi adisyonu, sübstitüsyonu veya delesyonu içeren bir PC
bölgesinden olusurlar; burada, sabit bölge “Kabat ve ark., NIH
Springfield, VA” referansinda belirtilen AB indeksindeki
numaralandirma sistemine göre numaralandirilir.
Bu bulusun spesifik bir yapisinda, polipeptidler,bir yabani tip insan Fc
polipeptidinin bir FC varyantini içerirler ve bahsi geçen varyant
Pro329 pozisyonunda bir amino asit sübstitüsyonuna sahiptir; burada,
nuinaralandirma sistemine göre numaralandirilir. Bu bulusun yine
baska bir yapisinda, bahsi geçen varyant en az bir amino asit
sübstitüsyonu daha içermektedir.
Bu bulusun yine baska bir yapisinda, bir yabani tip insan FC
polipeptidinin bir PC varyantini içeren polipeptid, bölgedeki ve/veya
FC polipeptidi arayüzündeki prolin sandviç fonksiyonunu Fc Gamma
reseptörüyle yok eden veya azaltan bir ainino asit sübstitüsyonu,
delesyonu veya adisyonuna sahiptir.
Bu bulusun baska bir yapisinda, Pr0329,prolinden daha küçük veya
daha büyük olan bir amino asitle sübstit'ue edilir. Bu bulusun yine
baska bir yapisinda, sübstitüe edilmis amino asit Gly, Ala veya
Arg”dir. Bu bulusta, Fc polipeptidinin Pr0329°uglisinle sübstitüe
Bu bulusun yine baska bir yapisinda, bir PC varyantini içeren bu
polipeptid,en az bir amino asit sübstitüsyonu, adisyonu veya
delesyonuna daha sahiptir. Bu bulusun yine baska bir yapisinda, bahsi
geçen varyantlar, bir insan FC reseptörüne (FcyR) ve/Veyabir
insankompleman reseptör'une karsi yabani tip FC polipeptidini içeren
polipeptide kiyasla azalmis afinite gösterirler.
Bu bulusun baska bir yapisinda,bir FC varyantini içeren bu polipeptid,
bir insan Fe reseptörüne (FcyR) ve/Veyabir insankompleman
reseptör'ûne karsi yabani tip insan FC bölgesi içeren polipeptide
kiyasla azalmis bir afinite gösterir. Bu bulusun baska bir
yapisinda,FcyRI, FcyRII, FcyRIlIA reseptörlerinin en az birine karsi
afiniteazaltilir; bu bulusun yine baska bir yapisinda, FcyRI ve
FcyRIIIA reseptörlerine karsi afiniteazaltilir ve bu bulusun yine baska
bir yapisinda, FcyRI, FcyRII ve F cyRIIIA reseptörlerine karsi afinite
azaltilir; bu bulusun yine baska bir özelliginde, FcyR] reseptörüne,
FcyRIIIA reseptör'ûne ve Clq reseptöri'ine karsi afinite azaltilir ve bu
bulusun yine baska bir özelliginde, FcyRI, FcleI, FcyRIIIA ve Clq
reseptörlerine karsi afinite azaltilir.
Bu bulusun daha baska bir yapisinda,bir Fc varyantiniiçeren bu
polipeptidin ind'ûkledigi ADCC azaltilmistir ve bu bulusun tercih
edilen bir yapisinda, ADCC, yabani tip FC polipeptidi içeren
polipeptidin indükledigi ADCC°nin en az %20'sine kadar azaltilir. Bu
bulusun yine baska bir özelliginde, yabani tip FC polipeptidi içeren
polipeptidin ind'ûkledigi ADCC ve CDC azaltilir veya tamamen
ortadan kaldirilir ve bu bulusun yine baska bir özelliginde, yukarida
tarif edilen bir FC varyantini içeren polipeptid, yabani tip FC
polipeptidi içeren polipeptide kiyasla, azalmis bir ADCC, CDC ve
ADCP gösterir.
Bu bulusun bir yapisinda, FC varyanti içeren polipeptidde bulunan en
az bir ilave ainino asit sübstitüsyonusu gruptan seçilir: 5228P, E233P,
L234A ve L235A sübstitüsyonlari da dâhil edilmektedir.
Bu bulusun belirli bir özelliginde,bir Fc varyantini içeren
polipeptid,bir antikor içerir. Bu bulusun yine baska bir özelliginde,bir
Fc varyantini içeren polipeptid, bir insan IgGl FC bölgesi içerir. Bu
bulusun yine baska bir özelliginde, bu varyantlar IgGl antikorlaridir.
Bu bulusun baska bir yapisinda, bir Pr0329 FC varyanti varyantlari
içeren polipeptidler, ilave olarak, FC bölgesinde bulunan ve antikor
stabilitesinin artmasiyla iliskilendirilen en az bir amino asit artigi
adisyonu, sübstitüsyonu veya delesyonu da içerirler. Bu bulusun yine
baska bir özelliginde, yukarida tarif edilen bir FC varyantini içeren
polipeptidin Fcn reseptörüne karsi afinitesi yalnizca bir dereceye
kadar veörneginyabani tip FC polipeptidi içeren polipeptidin
afinitesinin maksimum %10-20”si kadar alterasyona tâbi tutulmustur.
Bu bulusun bir yapisinda, bir FC varyantini içeren polipeptidde
gerçeklesen bir amino asit artigi adisyonu, sübstit'ûsyonu veya
delesyonu Fc bölgesinin 228.ve/veya 235.pozisy0nunda bulunur;
burada, sabit bölge, Kabat ve arkadaslarina ait referansta belirtilen AB
indeksinin numaralandirma sistemine göre numaralandirilir.
Bu bulusun spesifik bir yapisinda,bir Fc varyantini içeren bu
polipeptidde 228. pozisyonda bulunan serinve/veya 235. pozisyonda
bulunan lösin, baska bir ainino asitle sübstit'ue edilir.
Bu bulusun spesifik bir yapisinda, bir FC varyantini içeren
polipeptidler, 228. pozisyonunda bir amino asit sübstitüsyonu bulunan
bir Fe bölgesiiçerirler; burada, serinartigi prolinle sübstitüe edilir.
Bu bulusun spesifik bir yapisinda, bir PC varyantini içeren
polipeptidler,235. pozisyonunda bir amino asit sübstitüsyonu bulunan
bir Fe bölgesiiçerirler; burada, lösinartigi glutamik asitle sübstitüe
Bu bulusun Spesifik bir yapisinda, the bir PC varyantini içeren
polipeptidde bir üçlü mutasyon bulunur: P329, pozisyonda biramino
asit sübstitüsyonu, bir .
Bu bulusun bir yapisinda, bir amino asit artigi adisyonu, sübstitüsyonu
veya delesyonu, FC bölgesinin 234. ve/Veya 235. pozisyonunda
bulunmaktadir; burada, sabit bölge, Kabat ve arkadaslarina ait
referansta belirtilen AB indeksinin numaralandirma sistemine göre
numaralandirilir.
Bir yabani tip insan FC polipeptidininbir FC varyantini içeren
polipeptid, bir üçlü mutasyona sahiptir: Pr0329. pozisyonda bir amino
asit sübstitüsyonu, bir L234A ve bir L235A mutasyonu (P329 /
Yukarida bahsedilen polipeptidlerbir insan IgGl bölgesi içerirler.
Her ne kadar bir FcyR reseptörüne baglanmanin alterasyona tâbi
tutulmasi tercih edilse de, bu patent basvurusunda, neonatal reseptör
(FcRn) için alterasyona tâbi tutulmus baglanma afinitesine sahip FC
bölgesivaryantlari da düsünülmektedir. FcRn için iyilestirilmis
afiniteye sahip Fe bölgesivaryantlarinin daha uzun serum yarilanma
ömürlerine sahip olduklari tahmin edilmektedir ve bu tür moleküller,
örnegin kronik bir hastalik veya rahatsizligi tedavi etmek için
uygulanan polipeptidin uzun bir yarilanma ömrüne sahip olmasinin
arzu edildigi, memelileri tedavi etmeye yönelik yöntemlerde faydali
uygulama sekillerine sahip olacaklardir. Öte yandan, FcRn baglanma
afinitesi azaltilmis FC bölgesi varyantlarinin daha kisa yarilanina
ömürlerine sahip oldugu tahmin edilmektedir vebu tür moleküller,
örnegin in vivo diyagnostik görüntüleme için ya da uzatilinis süreler
boyunca kan dolasiminda kaldiginda toksik yan etkilere sahip olan
polipeptidler ve benzeri durumlar nedeniyle, örnegin polipeptidin
dolasimda kaldigi sürenin kisaltilmasinin avantajli olabilecegi
durumlarda bir memeliye uygulanabilirler. FcRn baglanma afinitesi
azaltilinis Fc bölgesivaryantlarinin plasentadan geçme ihtimalinin
daha düsük oldugu tahinin edilmektedir ve dolayisiyla, bu varyantlar
hamile kadinlarda görülen hastalik veya rahatsizliklarin tedavisinde
kullanilabilirler.
FcRn°ye baglanma afinitesi alterasyoiia tâbi tutulmus FC bölgesi
amino asit pozisyonlarinin herhangi biri veya birkaçinda bir Fc
bölgesi amino asit modifikasyonu bulunan varyantlari içermektedir.
Genelde, FcRn”ye baglanma özelliklerinde azalma görülen
veya birkaçinda bir F c bölgesi amino asit modifikasyonu bulunacaktir
ve ayrica, FcRn”ye baglanma özelliklerinde artma görülen
pozisyonlarindan herhangi biri veya birkaçinda bir Fe bölgesiamino
asit modifikasyonu bulunacaktir.
Fc ligandlarina baglanma özelliginin azalmasi
Sektörde bilgi ve beceri sahibi olan bir kisi, hem bulus konusu
antikorlarin (modifiye edilmemis bir antikora göre) alterasyona tâbi
tutulmus FcyR ve/veya C lq baglanma özelliklerine (baglanma
özelliklerine verilebilecek örnekler, bunlarla sinirli kalmaksizin,
baglanma spesifisitesini, denge ayristirma sabitini (KD), ayrisma ve
birlesme oranlarini (sirasiyla, koff ve kon),baglanma afinitesini ve/Veya
aviditeyi içerir) sahip olabileceklerini, hem de belirli bazi
alterasyonlarin daha çok veya daha az arzu edilebilir nitelikte
olduklarini anlayacaktir. Denge ayristirma sabitinin (KD)koff/k0n olarak
taiiimlandigi sektörde bilinmektedir. Sektörde bilgi ve beceri sahibi
kisi, belirli bir antikor uygulamasi için en önemli kinetik parametrenin
hangi parametre oldugunu tespit edebilir. Örnegin, bir veya daha fazla
pozitif regülatöre baglanmayi azaltan (örnegin FclellA) ve/Veya bir
inhibitör FC reseptörüne baglanmayi artiran (örnegin FcyRIIB) bir
modifikasyon, ADCC aktivitesini düsürmek için uygun olabilir.
Dolayisiyla, baglanma afinitelerinin orani (ömegindenge ayristirma
sabitleri (KD)), bulus konusu bir antikorun ADCC aktivitesinin
azaltildigini mi yoksa artirildigini mi gösterecektir. Buna ek olarak,
CDC aktivitesini azaltmak veya ortadan kaldirmak için C1q°ya
baglanma özelligini azaltan bir modifikasyon uygundur. Bir Fe
bölgesinin kendi ligandina iliskin afiniteleri ve baglanma özellikleri,
Fc-FcyR etkilesimlerini, yani bir FC bölgesinin bir FcyR”ye spesifik
baglanma özelligini tespit etmek için sektörde bilinen, dengeleme
yöntemleri (örnegin, enzim-bagli immünosorbent esey (ELISA) veya
radyoimmünoesey (RIA)) veya kinetik ölçümleri (örnegin
BIACORE® analizleri) ve dolayli baglanma eseyleri, kompetitif
inhibisyon eseyleri, floresans rezonans enerji transferi (FRET), jel
elektroforez ve kromatografi (örnegin jel filtrasyon) gibi diger
yöntemlerde dâhil, ancak bunlarla siiiirli kalmaksizin, çesitli in vitro
esey yöntemleri (biyokimyasal veya immünolojik bazli eseyler)
kullanilarak tespit edilebilirler. Bunlar ve diger yöntemler incelenecek
bilesenlerden biri veya birkaçi üzerindeki bir etiketten
faydalaiiabilirler ve/veyakromojenik, floresaii, lüminesan veya
izotopiketiketler de dâhil, ancak bunlarla sinirli kalmaksizin, çesitli
tespit yöntemleri kullanabilirler. Baglanma afiniteleri ve kinetik
özelliklere iliskin daha detayli bir açiklama için “Paul, W.E., ed.,
Fundamental Immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia
(1999)” referansina bakabilirsiniz.
Bu bulusun bir özelliginde, istemlerde de belirtildigi üzere, bir yabani
tip insan FC bölgesinin bir FC varyantini içeren polipeptid,bir insan FC
reseptöri'ine (FcyR) ve/Veyabir insankompleman reseptörüne
karsi,yabani tip Fc polipeptidi içeren polipeptide kiyasla azalmis bir
afinite gösterir. Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir Fc
varyantini içeren polipeptidler, bir Fc reseptörü için, bir yabani tip Fc
polipeptidiiiden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya da en
kat daha az afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir PC varyantini içeren
polipeptidler, FcyRIA izoformlari da dâhil FcyRI (CD64), FcyRII ve
FcyRIII (FcyRIIIA izoforinlari da dâhil, CD 16) reseptörleri de dâhil,
ancak bunlarla sinirli kalmaksizin, bir veya birden fazla FC reseptörû
için, modifiye edilmemis bir antikora kiyasla azalmis baglanma
afinitesi gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir Fe varyantini içeren
polipeptidler, FcyRI (CD64) FcyRIIA ve FcyRIIIA için, modifiye
edilmemis bir antikora kiyasla azalmis bir baglanma afinitesi
gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler, FcyRIIA ve FcyRIIIA için, modifiye edilmemis bir
antikora kiyasla azalmis baglanma afinitesi gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bulusa konu olan bir FC varyantini içeren
polipeptidler Fcle (CD64) ve FcyRIIlA için, modifiye edilmemis bir
antikora kiyasla azalmis baglanma afinitesi gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bu bulusa konu olan bir PC varyantini
içeren ve F0 reseptörleri için azalmis bir baglanma afinitesi gösteren
polipeptidler, Clq reseptörü için de azalmis bir afinite gösterirler.
Bu bulusun belirli bir özelliginde, bulus konusu bir FC varyantini
içeren polipeptidler, bir yabani tip polipeptide kiyasla, FclelB
reseptörüne baglanmada konkomitan bir artis ihtiva etinezler. Bu
bulusun belirli bazi özelliklerinde, bir FC varyantini içeren
polipeptidler, FcyIIIAinsan reseptörünekarsi ve ayrica, FcyIIA,
FcyIIIB ve Clq insan reseptörlerinden olusan grubun en az bir ilave
reseptörüne karsi,yabani tip Fc polipeptidi içeren polipeptide kiyasla
azalmis bir afiniteye sahiptirler. Bu bulusun bazi baska özelliklerinde,
bir FC varyantini içeren polipeptidler, FcylllAinsan reseptörüne karsi
ve ayrica, FcyIIA, FcyIIIB ve Clq insan reseptörlerinden olusan
grubun en az iki ilave reseptörüne karsi, yabaiii tip Fc polipeptidi
içeren polipeptide kiyasla azalmis bir afiniteye sahiptirler. Bu bulusun
baska bir özelliginde, bir FC varyantini içeren polipeptidler; FcyRIA,
FcylllA, FcyllA, FcyIlIB ve Clq insan reseptörlerine karsi, yabani tip
FC polipeptidi içeren polipeptide kiyasla azalmis bir afiniteye
sahiptirler. Bu bulusun yiiie baska bir özelliginde,bir FC varyantini
içeren polipeptidler; FcleA, FcyIIIA, FcyIIA, FcyIIIB ve Clq insan
reseptörlerine karsi, yabani tip FC polipeptidi içeren polipeptide
kiyasla azalmis bir afiniteye sahiptirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bu1us konusu bir F c varyantini
içerenpolipeptidler, FcyRI veya FcyRIIA reseptörlerine karsi,
modifiye edilmemis bir antikora kiyasla azalmis afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde, bir FC varyantini içeren polipeptidler,
FcyRI veya F cyRIIA reseptörleri için, bir yabani tip polipeptidin
afinitelerinden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya da en
kat daha az afiniteler gösterirler. Bu bulusun bir özelliginde,bir FC
varyanti içeren polipeptidler, Fcle veya FclelA reseptörleri için, bir
yabani tip polipeptidin afinitelerinden en az %90, en az %80, en az
Bu bulusun bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler, FcyRIIIA reseptör'i'i için,m0difiye edilmemis bir antikora
göre azalmis afinite özelligi gösterirler. Bu bulusun bir
özelligindebulus konusu bir PC varyantini içeren polipeptidler,
FcleIlA reseptörü Için, bir yabani tip polipeptidin afinitelerindenen
afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler, FcyRIIlA reseptörü için, bir yabani tip polipeptidin
afinitelerindenen az %90, en az %80, en az %70, en az %60, en az
oranda daha az afiniteler gösterirler.
FcyRIIIA reseptörünün Fl-58V allelik varyantinin antikorlara karsi
alterasyona tâbi tutulmus baglanma özelliklerine sahip oldugu
sektörde anlasilmaktadir. Bu bulusun bir yapisinda, bulus konusu bir
FC varyantini içeren polipeptidler, FcyRIIIA reseptörlerine,bir yabani
tippolipeptide kiyasla azalmis afinitelerle baglanirlar. Bu bulusun bir
özelliginde,bulus konusu bir PC varyantini içeren polipeptidler,
FcleIlA (F1 58V) reseptörleri için, bir yabani tip polipeptidin
afinitelerinden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya da en
kat daha az afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler, Clq reseptörü için, modifiye edilmemis bir antikora
göre azalmis afinite gösterirler. Bu bulusun bir özelliginde,bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler, Clq reseptör'u için,bir
yabani tip polipeptidin afinitelerinden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya
100 kat ya da en az 200 kat daha az afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler, Clq reseptörü için, bir yabani tip polipeptidin
afinitelerinden en az %90, en az %80, en az %70, en az %60, en az
oranda daha az afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler; FcyRI, FclelA, FcyRIIIA, FcyRIIIA (F1 58V) veya
Clq insan reseptörleriiçin, bir yabani tip polipeptidinden en az %90,
en az %20, en az %10 ya da en az %5 oranda daha az afiniteler
gösterir] er.
Bu bulusun baska bir özelliginde,bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler,sirasiyla FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIIA, FcyRIIIA (F1 58V)
ve/Veya Clq reseptörleri için, yaklasik 10 nM ilâ 100 nM, 10 nM ilâ l
;LM ya da yaklasik 100 nM ilâ yaklasik 1 ;LM ya da yaklasik 1 nM
ilâ yaklasik 100 ;LM ya da yaklasik 10 nM ilâ yaklasik 100 ;LM ya da
yaklasik 1 ;LM ilâ yaklasik 100 ;LM ya da yaklasik 10 ;LM ilâ yaklasik
100 ;LM araliginda afiniteler gösterirler. Bu bulusun belirli bazi
yapilarinda, bulus konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler;
Fcle, FoyRIIA, FclellA, FcyRIIIA (FI-58V) veya Clq reseptörleri
için, 100 nM°den daha fazla, 500 nM”den daha fazla, 1 ;LM”den daha
fazla, 5 ;iM'den daha fazla, 10 ;LM°den daha fazla, 25 ;LM”den daha
fazla, 50 ;LM°den daha fazla ya da 100 ;LM°den daha fazla afiniteler
gösterirler.
Bu bulusun baska bir özelliginde,bu1us konusu bir PC varyantim içeren
polipeptidler, FclelB reseptörü için, bir yabani tippolipeptide kiyasla
artmis afiniteler gösterirler. Bulusun baska bir özelliginde, bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler,FclelB reseptörü için,
modifiye edilmemis bir antikorun afinitelerine kiyasla degistirilmemis
artmis afiniteler gösterirler. Bu bulusun baska bir özelliginde, bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler,FclelB reseptörü için,
bir yabani tip polipeptide kiyasla en az %5, en az %10, en az %20, en
az %90 ya da en az %95 oranda artmis afiniteler gösterirler.
Bu bulusun baska bir özelliginde,bulus konusu varyantlar; FcyRI,
FcyRIIA FcyRIIIA veya FcyRIIIA (Fl 58V) ya da Clq reseptörleri
için, 100 uM”den daha az, 50 uM”den daha az, 10 uM”den daha az, 5
pM”den daha az, 2,5 uM,den daha az, 1 pM°den daha az ya da 100
nM'den daha az ya da 10 nM'den daha az afiniteler gösterirler.
Azalmis Efekt'ör Fonksiyon
Bu bulusun belirli bir özelliginde,bu bulusa konu olan bir FC
varyantini içeren polipeptidler, yabani tip Fc polipeptidi içeren
polipeptide kiyasla, bir efektör fonksiyonmodüle ederler.
Bu bulusun yine baska bir özelliginde,bu modülasyon, bir ADCC
ve/Veya ADCP ve/veya CDC modülasyonudur. Bu bulusun baska bir
özelliginde, bu modülasyon, asagi modülasyon veya düsüs formunda
gerçeklesir. Bu bulusun yine baska bir özelligindebu modülasyon bir
ADCC modülasyonudur ve bu bulusun yine baska bir özelliginde,bu
modülasyon bir ADCC asagi modülasyonudur. Bu bulusun yine baska
bir özelliginde, bu modülasyon bir ADCC ve CDC asagi
modülasyonudur ve bu bulusun yine baska bir yapisinda,yalnizca bir
ADCC asagi modülasyonudur;bu bulusun yine baska bir yapisinda, bu
modülasyon, bir ADCC ve CDC ve/veya ADCP asagi
modülasyonudur. Bu bulusun yine baska bir özelliginde,bu bulusa
konu olan bir FC varyantini içeren polipeptidler, ADCC / CDC°yive
ADCP°yi asagi inodüle eder veya düsürür.
Bu bulusun baska bir özelliginde, FC varyantini içeren polipeptidin
indükledigi ADCC veya CDC veya ADCP düsüsü veya asagi
modülasyonu, yabani tip FC bölgesini içeren polipeptidin indükledigi
ADCC veya CDC veya ADCP için gözlemlenen degerin, sirasiyla,
Bu bulusun yine baska bir özelliginde, bu bulusa konu olan bir FC
varyantini içeren polipeptidlerin indükledigi ADCC modülasyonu,
potenste gerçeklesen ve bahsi geçen FC varyantinin EC50 degerinin
yabani tip FC polipeptidi içeren polipeptide kiyasla yaklasik >10 kat
düstügü bir azalmadir.
Bu bulusun yine baska bir özelliginde, bu bulusa uygun varyant, insan
efektör hücreleri nievcudiyetinde, yabani tip FC polipeptidini içeren
polipeptide kiyasla, öneinli düzeyde herhangi bir ADCC ve/veya CDC
ve/veya ADCP aktivitesinden yoksundur.
Bu bulusun yine baska bir özelliginde, bulus konusu bir Fe varyantini
içeren polipeptidler azaltilinis, örnegin en az %20 oraninda ya da
kuvvetli sekilde azaltilmis, ömegin en az %50 oraninda azaltilmis bir
efektör fonksiyonu gösterirler ve bu azalma ADCC (asagi
modülasyon), CDC ve/veya ADCP fonksiyonlarinda gerçeklesebilir.
Azalmis ADCC Aktivitesi
In vitro ve/veya in vivo sitotoksisite eseyleri, CDC ve/veya ADCC
aktivitelerinin düsüsünü/deplesyonuiiu dogrulainak için
yürütülebilirler. Örnegin, FC reseptörü (FCR) baglanma eseyleri,
antikorun FcyR baglanma özelligine sahip olmadigini (dolayisiyla,
muhtemelen ADCC aktivitesi de bulunmadigini), ancak FcRn
baglanma becerisini korudugunu saglama almak için yürütülebilirler.
ADCC aktivitesine aracilik eden primer hücreler, yani NK
hücreleriyalnizca FcyRIII eksprese ederken, monositler FcyRI, RII ve
RIII eksprese ederler. Hematopoietik hücreler üzerindeki FcR
ekSpresyonu, “Ravetch, and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9 (1991)
Bir ilgili molekülün ADCC aktivitesini degerlendirmek için yapilan in
vitro eseylere verilebilecek sinirlayici olmayan 'Örnekler,
.500.362 sayili ABD Patentinde (örnegin, bakiniz: Hellstrom, I. ve
.821.337 sayili ABD Patentinde (bakiniz: Bruggemann, M. ve ark., J.
olarak, radyoaktif olmayan esey yöntemleri de kullanilabilir (örnegin,
bakiniz: akis sitometrisi için ACTITM radyoaktif olmayan sitotoksisite
eseyi (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA ve CytoTox 96®
radyoaktif olmayan sitotoksisite eseyi (Promega, Madison, WI). Bu
tür eseyler için faydali efekt'or hücreler periferal kan mononükleer
hücreleri (PBMC) ve Dogal Katil (NK) hücreleri içerir. Alternatif ya
da ek olarak, ilgili molekülün ADCC aktivitesi, in vivo ortamda,
örnegin“Clynes ve ark., Proc. Nat'l Acad. Sci. ABD 95 (1998) 652-
656” referansinda tarif edilen gibi bir hayvan modelinde
degerlendirilebilir. antikorun Clq reseptörünü baglayamadigini ve
dolayisiyla, CDC aktivitesine sahip olmadigini dogrulamak için, Clq
testlerine bakiniz. Kompleman aktivasyonuiiu degerlendirmek için, bir
CDC eseyi yapilabilir (örnegin, bakiniz: Gazzano-Santoro ve ark., J .
ömrü, sektörde bilinen yöntemler kullanilarak da tayin edilebilirler
(örnegin, bakiniz: Petkova, S.B. ve ark., Int'l. Immunol. 18(12) (2006)
1759-1769).
Bulus konusu bir PC varyantiiii içeren polipeptidlerin, bir veya daha
fazla FcyR aracili efektör hücre fonksiyonunu tespit etmeye yönelik in
vitro fonksiyonel eseyleriyle karakterize edildigi düsünülmektedir. Bu
bulusun belirli bazi yapilarinda, bulus konusu antikorlar, in vivo
modellerde (örnegin bu patent basvurusunda tarif edilenler ve
açiklananlar gibi), in vitro eseylerdekine benzer baglanma
özelliklerine ve efektör hücre fonksiyonlarina sahiptirler. Bununla
birlikte, mevcut bulus,in vitro eseylerde arzu edilen fenotipi
göstermeyen, ancak in vivo eseylerde arzu edilen fenotipi gösteren
bulus konusu varyantlari bulusuii kapsami disinda tutmaz. Bu bulusun
bir yapisinda, bulus konusu bir PC varyantini içeren polipeptidler,
modifiye edilmemis yabani tip Fc polipeptidlerine kiyasla azaltilmis
ADCC aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun baska bir özelliginde, bulus
konusu bir PC varyantini içeren polipeptidler,modifiye edilmemis bir
antikorun ADCC aktivitelerine kiyasla en az 2 kat ya da en az 3 kat ya
daha az ADCC aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun yine baska bir
yapisinda, bu bulusa konu olan antikorlar, modifiye edilinemis bir
antikora kiyasla en az %10 ya da en az %20ya da en az %30ya da en
aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun baska bir özelliginde, Fc varyantini
içeren polipeptidin indükledigi ADCC düsüsü veya asagi
modülasyonu, yabani tip FC bölgesini içeren polipeptidiii indükledigi
ADCC veya CDC veya ADCP için gözlemlenen degerlerin, sirasiyla
bulusun belirli bazi yapilarinda, bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidler,tespit edilebilir düzeyde bir ADCC aktivitesine sahip
degildirler. Bu bulusun spesifik yapilarinda, ADCC aktivitesinde
gerçeklesen düsüs ve/veya ablasyon, bulus konusu bir FC varyantmi
içeren polipeptidlerin FC ligandlarina ve/veya reseptörlerine karsi
afinitelerinin düsmesine atfedilebilir. Bu bulusun spesifik bir
yapisinda,ADCC asagi modülasyonu, potenste gerçeklesen ve bir FC
varyantini içeren bu polipeptidin EC50 degerinin yabani tip FC
polipeptidine kiyasla yaklasik 10 kat ya da daha fazla düstügü bir
azalmadir.
Bu bulusun yine baska bir özelliginde, bu bulusa konu olan bir Fc
varyantini içeren polipeptidlerADCC ve/veya CDC ve/veya ADCP
aktivitesini modüle ederler. Bu bulusun spesifik bir özelliginde, bu
buluslara uygun varyantlar, azaltilmis bir CDC ve ADCC ve/veya
ADCP aktivitesi gösterirler.
Azaltilmis CDC Aktivitesi
Kompleman aktivasyonu yolagi, koinpleman sisteiiiinin birinci
bilesenini (Clq), bir kognat antijenle komplekslestirilmis bir
moleküle, örnegin bir antikora baglamak suretiyle baslatilir.
Kompleman aktivasyonunu degerlendirmek için, bir CDC eseyi,
örnegin “Gazzano-Santoro, et al, J. Iinmunol. Methods 202 (1996)
163” referansina tarif edilen bir esey yapilabilir.
Farkli varyantlarin Clqyya baglanma 'Özellikleri, bir ELISA sandviç
tipi immünoesey kullanilarak analiz edilebilir. Yari maksimum
cevaptaki antikor konsantrasyonu, ECso degerini belirler. Bu okuina,
ayni plaka üzerinde, numune ve referans varyasyonu katsayisiyla
birlikte ölçülen referans standardina göre nispi fark olarak rapor edilir.
Bu bulusun bir yapisinda, bu bulusa konu olan bir FC varyaiitini içeren
polipeptidler, C lq reseptörüiçin, bir yabani tip polipeptide kiyasla
azaltilmis afiiiiteler gösterirler. Bu bulusun baska bir yapisinda, bu
bulusa uygun bir PC varyantini içeren polipeptidler,Clq reseptörîi için,
yabani tip polipeptidden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat
en az 200 kat daha az afiniteler gösterirler.
Bu bulusun baska bir yapisinda, bu bulusa uygun bir PC varyantini
içeren polipeptidler, Clq reseptöri'i için, yabani tip polipeptidin
afinitelerinden en az %90, en az %80, en az %70, en az %60, en az
oranda daha az afiniteler gösterirler. Bu bulusun baska bir yapisiiida,
bu bulusa uygun varyantlar, yaklasik 100 nM ilâ yaklasik 100 ”M ya
da yaklasik 100 nM ilâ yaklasik 10 HM ya da yaklasik 100 nM ilâ
yaklasik 1 uM ya da yaklasik 1 nM ilâ yaklasik 100 uM ya da
yaklasik 10 nM ilâ yaklasik 100 uM ya da yaklasik 1 uM ilâ yaklasik
100 uM ya da yaklasik 10 uM ilâ yaklasik 100 uM araliginda
afiniteler gösterirler. Bu bulusun belirli bazi yapilarinda, bulus konusu
bir FC varyantini içeren polipeptidler,C1q reseptörû için, 1 uM°den
daha fazla, 5 uM7den daha fazla, 10 uM°den daha fazla, 25 uM”den
daha fazla, 50 uM”den daha fazla ya da 100 uM”den daha fazla
afiniteler gösterirler.
Bu bulusun bir yapisinda, bulus konusu. bir FC varyantini içeren
polipeptid, yabani tip FC polipeptide kiyasla azaltilmis CDC
aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun baska bir yapisinda, bulus konusu
bir PC varyantini içeren polipeptid,bir yabani tip polipeptidin CDC
aktivitelerinden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya da en
az 10 kat ya da en az 50 kat ya da en az 100 kat daha az CDC
aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun yine baska bir yapisinda, bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptid, yabani tip polipeptide
kiyasla en az %10 ya da en az %20 ya da en az %30 ya da en az %40
ya da en az %400 ya da en az %500 oranda azaltilinis CDC
aktiviteleri gösterirler. Bu bulusun belirli bazi özelliklerinde, bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptid, tespit edilebilir düzeyde
hiçbir CDC aktivitesi göstermez. Bu bulusun spesifik yapilarinda,
CDC aktivitesinde gerçeklesen düsüs ve/veya ablasyon,bir Fc
varyantini içeren polipeptidlerinFc ligandlarina ve/veya reseptörlerine
karsi afinitelerinin azalmasina atfedilebilir.
Azaltilmis Antikor Iliskili Toksisite
Biyolojik tedavilerin immün sistemi istenineyen hücreleri ve/Veya
hedefleri taniyacak ve onlara saldiracak sekilde yönlendirmenin
kompleks niteligiyle iliskilendirilen advers toksisite sorunlari
olabilecegi sektörde anlasilmaktadir. Tedavinin gerektigi durumlarda
bu saldiriya yönelik bir tanima ve/veya hedefleme olmadiginda,
advers toksisite gibi sonuçlar ortaya çikabilir. Örnegin,
hedeflenmeyen dokularin antikor boyamasi potansiyel toksisite
sorunlarinin göstergesi olabilir.
Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptid, yabani tip polipeptide kiyasla azaltilmis bir hedeflenmeyen
doku boyama özelligi gösterir. Bu bulusun baska bir özelliginde, bulus
konusu bir FC varyantini içeren polipeptid hedeflenmeyen doku
boyamasinda bir azalma gösterir ve bu azalma, bir yabani tip FC
polipeptidininkinin en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya
az 200 kat daha azina tekabül eder. Bu bulusun baska bir yapisinda,
bulus konusu varyantlar hedeflenmeyen doku boyamasinda bir azalma
gösterirler ve bu azalma, yabani tip Fc polipeptidine kiyasla en az
Bu bulusun bir yapisinda, bulus konusu bir FC varyantini içeren
polipeptidlerinantikor iliskili toksisitesibir yabani tip polipeptide
kiyasla azaltilmistir. Bu bulusun baska bir yapisinda, bu bulusa konu
olan bir PC varyantini içeren polipeptid,bir yabani tip
polipeptidinkinden en az 2 kat ya da en az 3 kat ya da en az 5 kat ya
az 200 kat daha az toksisiteler gösterirler. Bu bulusun baska bir
özelliginde, bulus konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler,
yabani tip polipeptide kiyasla en az %10 ya da en az %20 ya da en az
azaltilmis toksisiteler gösterirler.
Trombosit agregasyonu
Bu bulusun bir özelliginde, yabani tip polipeptid platelet aktivasyonu
ve/Veya platelet agregasyonu indükler ve onun varyantlari, yani Fc
varyantlarini içeren polipeptidler azaltilmis ya da hatta tamamen
kesilniisaktivasyon ve/Veya agregasyon özelligi gösterirler. Bu
bulusun yine baska bir özelliginde,bu yabani tip polipeptidler,bir
platelet proteinini hedefleyen antikorlardir. Bu bulusun yine baska bir
özelliginde, bu antikor bir CD9 antikorudur. Bu bulusun yine baska
bir yapisinda, bu CD9 antikoru, P329G pozisyonunda ve/Veya
P pozisyonunda bir mutasyona sahiptir. Bu bulusun baska
bir spesifik yapisinda, bu antikor, SEKANS KOD NO: 8-14 ile
karakterize edilir.
Biyolojik tedavilerin advers etki olarak trombosit agregasyonuna
sahip olabilecekleri sektörde anlasilmaktadir. Trombosit
agregasyonunu Ölçmek için, in Vitrove in Vivoeseyleri kullanilabilir. In
vitro eseyin in VIVO durumu yansittigi varsayilniaktadir.
Bu bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir Fe varyantini içeren
polipeptidler,bir in vitro eseyde, yabani tip polipeptide kiyasla
azaltilmis trombosit agregasyonu gösterirler. Bu bulusun baska bir
özelliginde, bulus konusu bir FC varyantini içeren polipeptidler,bir in
Vitro eseyde, yabani tip polipeptidiii trombosit agregasyonundan en az
trombosit agregasyonu gösterirler. Bu bulusun baska bir yapisinda,
bulus konusu bir PC varyantini içeren polipeptidler,bir in vitro eseyde,
yabani tip polipeptide kiyasla en az %10 ya da en az %20ya da en az
azaltilmis tronibosit agregasyonu gösterirler.
Bu bulusun yine baska bir özelliginde, bulus konusu bir Fc varyantini
içeren polipeptidler, yabani tip polipeptide kiyasla azaltilmis bir in
Vivo trombosit agregasyonu gösterirler. Bu bulusun baska bir
özelliginde, bu bulusa konu olan varyantlar, bir in Vivo eseyde, yabani
tip Fc polipeptidin trombosit agregasyonundaii en az 2 kat ya da en az
da en az 100 kat ya da en az 200 kat azaltilmis trombosit agregasyonu
gösterirler. Bu bulusun baska bir yapisinda, bulus konusu bir PC
varyantini içeren polipeptidler,bir in Vivo eseyde, yabani tip
polipeptide kiyasla en az %10 ya da en az %20 ya da en az %30 ya da
az %300 ya da en az %400 ya da en az %500 oranda azaltilmis
trombosit agregasyonu gösterirler.
Antikorlarin Internalize Edilmesi
Bu bulusa konu olan varyantlar, antikorlari hücre içine internalize
edebilen, ilave olarak tasiyabilen hücre yüzeyi anti jenlerine
baglanabilirler. Bu varyantlar hücre içine girdiklerinde, sitoplazinaya
salinabilir, spesifik bir kompartmana yönlendirilmis olabilirler ya da
hücre yüzeyine geri dönüstürülebilirler. Bu bulusun bazi yapilarinda,
bu bulusa konu olan varyantlar, antikorlari internalize eden bir hücre
yüzeyi anti jenine baglanirlar. Bu bulusun diger yapilarinda, bu bulusa
konu olan antikorlar, hücrenin spesifik organelleri veya
kompartmanlarina yönlendirilmis olabilirler. Bu bulusun yine diger
yapilarinda, bu bulusa konu olan varyantlar, internalizasyondan sonra,
hücre yüzeyine veya disina geri dönüstürülebilirler.
Bu bulusun spesifik bir yapisinda, bu bulusa konu olan antikorp-
Selektin, CD9, CD19, CD81, CCRS veya CXCR5, ILl7a veya IL-33
için spesifiktir.
Antikor Preparati
Bu bulusun tercih edilen yapisinda, bu patent basvurusundaki
ögretilere göre modifiye edilmis polipeptidi içeren FC bölgesi, bir
antikordur. Antikorlari üretmeye iliskin teknikler asagida
açiklanmaktadir:
Antijen Seçimi ve Preparati
Bu polipeptid an antikor oldugunda, ilgili bir antijene karsi
yönlendirilir. Tercihen, bu antijen biyolojik açidan önemli bir
polipeptiddir ve bu antikorun bir hastalik veya rahatsizliktan mustarip
bir meineliye uygulanmasi o inemelide terapötik bir fayda elde
edilmesiyle sonuçlanabilir. Bununla birlikte, polipeptid olinayan
antijenlere (ömegin tümörle iliskilendirilen glikolipid antijenler;
bakiniz: karsi yönlendirilen antikorlar
da düsünülmektedir.
Bu antijen bir polipeptid oldugunda, bir büyüme faktörü gibi bir
transmembran molekülü (örnegin reseptör) veya ligandiolabilir. Ornek
niteligindeki anti jenler; reninginsan büyüme hormonuve bovinbüyüme
hormonu da dâhil, bir büyüme hormonu; büyüme hormonusalim
faktörü; paratiroid hormonu; tiroid stiinüle edici hormon;
lipoproteinler; alfa-l-antitripsin; insülin A zinciri; insülin B zinciri;
proinsülin; folikül stimüle edici hormon; kalsitonin; lütenleyici
hormon; glukagon; faktör VHIC, faktör IX, doku faktörü (TF) ve V0n
Willebrands faktörü gibi pihtilasma faktörleri; Protein C gibi anti-
pihtilasma faktörleri; atriyal natriüretil faktör; akciger sürfaktani;
ürokinazya da insan ürin veya doku tipi plazminojen aktivatörü (t-PA)
gibi bir plazminojen aktivatörü; boinbesin; trombin; hemopoietik
büyüme faktörü; tümör nekroz faktörü-alfa ve -beta; enkefalinaz;
RANTES (aktivasyon ile regüle olan ve normal T hücrelerinde
eksprese olup salgilanan); insan makrofaj inflamatuar proteini (MIP-
1-alfa); insan serum albümini gibi bir serum albümin; Müllerian
inhibe edici madde; relaksin A zinciri; relaksin B zinciri; prorelaksin;
fare gonadotropiniyle baglantili peptid; beta-laktamaz gibi bir
mikrobiyal protein; DNaz; IgE; CTLA-4 gibi bir sitotoksik T-
lenfositlebaglantili antijen (CTLA); inhibin; aktivin; vasküler
endotelyal büyüme faktörü (VEGF); hormonlar veya büyüme
faktörleri için reseptörler; protein A veya D; romatoid faktörler; kemik
kaynakli nörotrofik faktör, nörotrofin-3, -4, -5 veya -6 (NT-3, NT-4,
NT-5 veya NT-6)gibi bir nörotrofik faktör ya da NGF-ß gibi bir sinir
büyüme faktörü; platelet kaynakli büyüme faktörü (PDGF); aFGF ve
bFGF gibi bir fibroblast büyüme faktörü; epiderinal büyüme faktörü
(EGF); TGF-ßl, TGF-BZ, TGF-B3, TGF-ß4 veya TGF-ßS de dâhil,
TGF-alfa ve TGF-beta gibi transforme edici büyüme faktörü; insülin
benzeri büyüme faktörü-I ve -II (IGF-I ve IGF-II); des(1-3)-IGF-I
(beyin IGF-I), insülin benzedri büyüme faktörü baglama proteinleri;
CD4, CDS, CD19 ve CD20 gibi CD proteinleri; eritropoietin;
osteoindüktif faktörler; immünotoksinler; bir kemik morfogenetik
proteini (BMP); interferon-alfa, -beta ve -gamma gibi bir interferon;
örnegin M-CSF, GM-CSF ve G-CSF gibi koloni stimüle edici
faktörler (CSF”ler); örnegin IL-l ilâ IL-lO gibi interlökinler (ILsler);
süperoksit dismutaz; yüzey membran proteinleri; parçalanmayi
hizlandiran faktör; örnegin AIDS zarfinin bir parçasi gibi Viral anti jen;
tasima proteinleri; homing reseptörleri; addressinler; regülatör
proteinler; CDlla, CDllb, CDllc, CD18, bir ICAM, VLA-4 ve
VCAM gibi integrinler; HERZ, HER3 veya HER4 reseptörü gibi bir
tümörle iliskili antijen ve ayrica, yukarida liste halinde verilen
polipeptidlerden herhangi birinin fragmanlari gibi inolekülleri
Mevcut bulusun kapsadigi antikorlara yönelik tercih edilen moleküler
hedefleri CD4, CDS, CD19, CD20 ve CD34 gibiCD proteinlerini;
EGF reseptörü, HERZ, HER3 veya HER4 reseptörü gibiErbB reseptör
ailesinin üyelerini; OL veya [3 alt-birimleri (örnegin anti-CDlla, anti-
CDl8 veya anti-CDllb antikorlari) da dâhil olinak üzere, LFA-l,
integrin gibi hücre adezyon moleküllerini; VEGF gibi büyüme
faktörlerini; doku faktörünü (TF); alfa interferonu (a-IFN); lL-8 gibi
bir interlökini; IgE; kan grubu antijenlerini; flk2/flt3 reseptörünü;
obezite (OB) reseptörünü; inpl reseptörünü; CTLA-4”ü; protein
Istege bagli olarak diger moleküllere konjüge olan çözünebilir
anti jenlerveya onlarin fragmanlari, antikor olusturmak için immünojen
olarak kullanilabilirler. Reseptörler gibi transmembran molekülleri
için, bunlarin fragmanlari (örnegin bir reseptörün ekstraselüler
domaini) immünojen olarak kullanilabilirler. Alternatif olarak,
transmembran molekülü eksprese eden hücreler immünojen olarak
kullanilabilirler. Bu tür hücreler bir dogal kaynaktan (örnegin kanser
hücre hatlari) türetilebilecekleri gibi, rekombinan tekniklerle
transmembran molekül eksprese edecek sekilde transforme edilmis
hücreler de olabilirler. Antikor hazirlamak için kullanisli diger
anti jenler ve onlarin formlari sektörde bilgi ve beceri sahibi kisiler için
açik ve anlasilir olacaktir.
Poliklonal Antikorlar
Poliklonal antikorlar, tercihen, ilgili antijen ve bir adjuvanla birden
çok subkutan (80) veya intraperitoneal (ip) enjeksiyon yapilarak
hayvanlarda üretilirler. Ilgili anti jeni immünize edilecek olan türde
iminünojenik bir nitelik ortaya koyan bir proteine konjuge etmek
faydali olabilir; antijen, `Örnegin, maleimidobenzoil sülfosüksinimid
ester (sistein artiklari araciligiyla konjugasyon), N-hidroksisüksinimid
(lizin artiklari araciligiyla), glutaraldehit, süksinik anhidrit, SOClgveya
R ve R1 simgelerinin farkli alkil gruplarina karsilik geldikleri
karbodiimid gibi bir bifonksiyonel veya türevlendirici ajan
kullanilarak, 'Örnegin keyhole limpet hemosiyanini, serum albümini,
bovin tiroglobulini veya soya fasulyesi tripsin inhibitörüne konjuge
edilebilir.
Hayvanlar, örnegin !00 ug veya 5 ug protein veya kon jugat (sirasiyla
tavsanlar veya fareler için) ile 3 hacim kadar tamamlanmis Freund
adjuvani koinbine edilip ardindan elde edilen çözelti birden çok yere
intradermal yolla enjekte edilerek, anti jene, immünojenik kon jugatlara
veya türevlere karsi immünize edilirler. Bu uygulamadan bir ay sonra,
tamamlanmis Freund adjuvani içerisinde orijinal miktarinin 1/210°u
düzeyinde kullanilan peptid veya konjugatla birden fazla yerden
subkutan enjeksiyon yapilarak hayvanlara rapel dozlari uygulanir. 7
ilâ 14 gün sonra hayvanlardan kan alinir ve serum, antikor titresi
açisindan analiz edilir. Titre plato seviyelerine ulasana kadar
hayvanlara rapel dozlari verilmeye devam edilir. Rapel uygulamalari
tercihen ayni anti jenin bulundugu, fakat konjugasyonun farkli bir
proteinle ve/veya farkli bir çapraz baglama reaktifi araciligiyla
kurulmus oldugu bir konjugatla yapilirlar. Konjugatlar, protein
füzyonlari olarak rekombinan hücre kültürleri içerisinde de
olusturulabilirler. Immün cevabi artirinak için, alum gibi agrege edici
ajanlarin da kullanilmasi uygundur.
Monoklonal Antikorlar
Monoklonal antikorlar, ilk olarak Kohler ve arkadaslari tarafindan
kullanilarak ya da rekombinan DNA yöntemleri (4.816.567 sayili
ABD Patenti) kullanilarak olusturulabilirler.
Hibridom yönteminde, bir fare ya da hamster veya makak maymunu
gibi uygun baska bir konakçi hayvan, yukarida tarif edildigi gibi
immünize edilerek, immünizasyon için kullanilan proteine spesifik
baglanacak antikorlari üreten ya da bu antikorlari üretme kabiliyeti
bulunan lenfositler hayvanda ortaya çikarilir. Alternatif olarak,
lenfositler in vitro ortamda immünize edilebilirler. Daha sonra,
lenfositler bir hibridom hücresi olusturmak amaciyla polietilen glikol
gibi uygun bir füzyon ajani kullanilarak bir miyeloin hücre hattiyla
füzyonlanirlar (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice, Academic Press (1986) pp. 59-103)).
Bu yolla hazirlanan hibridoin hücreleri, füzyonlanmamis parental
iniyeloin hücrelerinin çogalmasini ya da sürVisini inhibe eden bir ya
da birden fazla sayida madde ihtiva etmesi tercih edilen uygun bir
kültür vasatinda ekilir ve çogaltilirlar. Örnegin, ilgili parental iniyelom
hücreleri hipoksaiitiii guanin fosforibozil transferaz (HGPRT ya da
HPRT) enziininden yoksunsa, hibridonilar için kullanilan kültür
vasati, tipik olarak, HGPRTeksikligi bulunan hücrelerin çogalmasini
önleyen maddeler, yani hipoksantin, aminoprotein ve tiinidin (HAT
vasati) içerecektir.
Tercih edilen miyeloin hücreleri, etkili bir füzyonlanma ortaya koyan,
seçilen antikor üreten hücrelerle yapilan stabil yüksek düzey antikor
üretiinini destekleyen ve HAT vasati gibi bir vasata karsi duyarli olan
miyelom hücreleridir. Bunlar arasindan tercih edilen miyeloin hücre
hatlari, inurin miyelom hatlari, örnegin San Diego, California ABDide
bulunan Salk Enstitüsü Hücre Dagitiin Merkezi'nden edinilebilecek
olan MOPC-21 ve MPC-ll fare tüinörleri kullanilarak ve Rockville,
Maryland ABD”de bulunan Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonu'ndan
edinilebilecek olan SP-2 veya X63-Ag8-653 hücreleri kullanilarak
elde edilen hücre hatlaridir. Insan monoklonal antikorlarinin üretimi
için kullanilabilecek insan miyelom ve fare-insan heteromiyelom
hücre hatlari da tanimlanmistir (Kozbor, J., Immunol. 133 (1984)
3001; Brodeur, et al., Monoclonal Antibody Production Techniques
and Applications, Marcel Dekker, Inc., NeW York (1987) pp. 51-63).
Hibridom hücrelerinin çogaltildigi kültür vasati, antijeni hedef alan
monoklonal antikorlarin üretimi bakimindan analiz edilir. Hibridom
hücreleriyle üretilen monoklonal antikorlarin baglanma spesifisitesi,
tercihen, radyoimmünoesey (RIA) ya da enzim-bagli immünosorbent
eseyi (ELISA) gibi bir in vitro baglanma eseyiyle ya da
immünopresipitasyon yöntemiyle tayin edilir.
Istenen Spesifisite, afinite ve/Veya aktiviteye sahip antikorlari üreten
hibridom hücreleri tanimlandiktan sonra, klonlar, sinirlayici seyreltme
prosedürleri tatbik edilerek alt-klonlanabilir ve standart yöntemlerle
çogaltilabilirler (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice, Academic Press (1986) pp. 59-103). Bu amaçla
kullanilabilecek uygun kültür vasatlari arasinda, örnegin D-MEM
veya RPMI-164O vasatlari sayilabilir. Ek olarak, hibridom hücreleri,
bir hayvanda assit tümörleri olarak in Vivo ortamda da çogaltilabilirler.
Alt-klonlarin salgiladiklari monoklonal antikorlar, örnegin protein A-
Sepharose, hidroksilapatit kromatografisi, jel elektroforezi, diyaliz
veya afinite kromatografisi gibi geleneksel immünoglobulin
saflastirma prosedürleri kullanilarak kültür vasatindan, assit sivisindan
ya da serumdan uygun sekilde ayrilirlar.
Monoklonal antikorlari kodlayan DNA, geleneksel prosedürler
kullanilarak (örnegin, monoklonal antikorlarin agir ve hafif
Zincirlerini kodlayan genlere spesifik baglanma kabiliyeti bulunan
oligonükleotid problari kullanilarak) kolaylikla izole edilip
sekanslanir. Hibridom hücreleri, bu gibi bir DNA için tercih edilen
kaynak olarak islev görürler. DNA izole edildikten sonra ekspresyon
vektörlerine yerlestirilebilir ve bu vektörler, daha sonra,
immünoglobulin proteinini aksi takdirde üretmeyecek olan E. coli
hücreleri, simian COS hücreleri, Çin Hamsteri Yumurtalik (CHO)
hücreleri ya da miyelom hücreleri gibi konakçi hücrelere transfekte
edilerek, rekoinbinan konakçi hücrelerde monoklonal aiitikorlarin
seiitezlenmesi saglanir. Antikorlarin rekombiiian üretimi asagida daha
detayli tarif edilecektir.
Bu bulusun baska bir yapisinda, antikorlar veya antikor fragmanlari,
edilen teknikler kullanilarak olusturulan antikor fa j kütüphanelerinden
kütüphaneleri kullanilarak gerçeklestirilen sirasiyla murin ve insan
antikoru izolasyon prosedürleri anlatilniaktadirDaha sonradan
yayimlanan çalismalarda, zincir shuffling yöntemiyle (Marks, et al.,
kütüphaneleri olusturmaya dönük bir strateji olarak görülebilecek olan
kombinatoryal enfeksiyon ve in Vivo rekombinasyon yöntemiyle
afiniteye sahip (nM araliginda) insan antikorlari üretme yollari
anlatilmaktadir. Dolayisiyla, bu teknikler, monoklonal antikorlari
izole etmek için uygulanan geleneksel monoklonal antikor hibridom
teknikleri yerine kullanilabilecek olan uygun alternatifleri teskil
DNA'da modifikasyon da yapilabilir; bu modifikasyon, örnegin
homolog muriii sekaiislari yerine insan agir zincir ve hafif zincir sabit
domainleri için kodlama sekansi ikame edilerek (4.816.567 sayili
ABD Pateiiti ve Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81
imini'inoglobulin olmayan bir polipeptide iliskin kodlama sekansinin
tamamina veya bir kismina kovalent baglanarak gerçeklestirilir.
Immünoglobulin olmayaii bu gibi polipeptidler, normalde, bir
antikorun sabit domainlerinin yerine ikame edilebilir ya da bir anti jene
karsi spesifisitesi bulunan bir antijen birlesme yeri ile farkli bir
anti jene karsi spesifisitesi bulunan baska bir anti jen birlesme yerinden
olusan bir kiinerik bivalent antikor yaratmak amaciyla, bir antikorun
bir antijen birlesme yerine ait degisken domainlerin yerine ikame
Antikor Afinitesi
Bulusun belirli yapilarinda, ayrisma sabiti (Kd) S 1 uM, S 100 nM, S
(ömegin 108 M veya daha düsük, ömegin 10"8 M ilâ 10"'3 M, örnegin
'9 M ilâ 10"3 M) düzeyinde olan bir antikor sunulmaktadir.
Bulusun bir yapisinda, Kd degeri, asagida tarif edilen eseyde
anlatildigi gibi, bir ilgili antikorun Fab versiyonu ve o antikorun
anti jeniyle bir radyoaktif etiketli anti jen ya da FC reseptörü baglanma
eseyi (RIA) tatbik edilerek ölçülür. Fabllarin anti jene yönelik çözelti
baglanma afinitesi, bir etiketleiimemis anti jen titrasyon serisi esliginde
asgari konsantrasyondaki bir (USD-etiketli anti jenle Fab°1n
dengelenmesi ve ardindan, bagli anti jenin bir anti-Fab antikoru-kapli
plakayla yakalanmasi yoluyla ölçülür (örnegin bkz: Chen, et al., J.
amaciyla, MICROTITER® çok-kuyucuklu plakalar (Thermo
Scientific), 50 mM sodyum karbonat (pH 9,6) içinde 5 tig/ml
düzeyindeki bir anti-Fab yakalama antikoruyla (Cappel Labs) gece
boyunca kaplanir ve ardindan, PBS içinde %2 (a/h) bovin serum
albüminiyle oda sicakligi (yaklasik 23°C) altinda iki ilâ bes saat
süreyle bloke edilirler.Absorban olmayan bir plakada (Nunc
hazirlanmis seri seyreltilerle karistirilir (örnegin, "Presta, et al., Cancer
12 için yapilan degerlendirmeye uygun olarak). Akabinde, ilgili Fab
gece boyunca inkübe edilir; bununla birlikte, denge durumuna
ulasmak için daha uzun süreli (örnegin yaklasik 65 saat) bir
inkübasyon da yapilabilir.
Daha sonra, karisimlar yakalama plakasina aktarilarak oda sicakligi
altinda (örnegin bir saat süreyle) inkübasyon gerçeklestirilir.
Müteakiben, çözelti çikartilir ve plaka, PBS içinde %0,l polisorbat 20
(TWEEN-20®) ile sekiz defa yikanir. Plakalar kuruduktan sonra, 150
ul/kuyucuk sintilant (MICROSCINT-ZOTM; Packard) ilave edilir ve bir
TOPCOUNTTM gama sayaci (Packard) kullanilarak plakalarda on
dakika süre boyunca sayim yapilir. Kompetitif baglanma eseylerinde
kullanilmak üzere, azami baglanmanin %20°sinden düsük ya da ona
esit sonuç veren Fab konsantrasyonlari seçilir.
Bulusun baska bir yapisina göre, Kd degeri, 25°C sicaklik altinda bir
BlACORE®-2000 ya da bir BlACORE®-3000 (BlAcore, Inc.,
Piscataway, NJ) kullanilarak -10 cevap birimi (RU) düzeyinde
immobilize antijen veya Fc reseptörü CM5 çipleriyle gerçeklestirilen
yüzey plazinon rezonans eseylerinde ölçülür. Kisaca tarif etmek
gerekirse, karboksimetillenmis dekstran biyosensör çipleri (CMS,
BIACORE Inc), tedarikçinin verdigi talimatlara göre N-etil-N'-(3-
diinetilaminopropil)-karbodiimid hidroklorür (EDC) ve N-
hidroksisüksinimidle (NHS) aktive edilir.Antijen, 5 til/dakika akis
hizinda enjeksiyondan önce 10 1nM sodyum asetat pH 4,8 ile 5 tig/ml
düzeyinde bagli proteine ulasilir. Anti jen en jeksiyonundan sonra, 1 M
etanolamin enjekte edilerek reaksiyona girinemis gruplar bloke edilir.
Kinetik ölçümleri için, iki katlik seri Fab seyreltileri (0,78 nM ilâ , yaklasik 25 ul/dakika akis hizinda ve 25°C sicaklik altinda
PBS'ye (PBST) enjekte edilirlerBirlesme hizlari (kon) ve ayrisina
hizlari (kom), birlesme ve ayrisma sensorgramlarinin eszainanli
oturtulmasi suretiyle basit bir bire-bir Langinuir baglanma modeli
(BIACORE® Degerlendirme Yazilimi versiyon 3.2) kullanilarak
hesaplanirDenge ayrisma sabiti (Kd), koff/kon orani olarak hesaplanir.
açiklanan yüzey plazmon rezonansi eseyiyle tayin edilen birlesme
hizinin 106 M“1 s" seviyesinden yüksek olmasi halinde, birlesme hizi,
bir karistirilmis küvetin bulundugu bir 8000-serisi SLM-AMINCOTM
spektrofotometre (ThermoSpectronic) ya da bir stop-flow donanimli
spektrofotometre (Aviv Instruments) gibi bir spektroinetrede yapilan
ölçüme göre artan konsantrasyonlarda antijenin varliginda, PBS pH
7,2 içinde bulunan 20 nM düzeyindeki bir anti-antijen antikorunun
(Fab formu) 25°C sicaklik altindaki floresans emisyon yogunlugu
(eksitasyon = 295 nm; emisyon = 340 nni, 16 nm bant-geçisi) artisini
ya da düsüsünü ölçen bir floresans söndürme teknigi kullanilarak tayin
edilebilir.
Bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan bir antikor, bir antikor
fragmanidir. Antikor fragmanlari arasinda, sadece bunlarla sinirli
kalmaksizin, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, FV ve scFV fragmanlari ve
asagida açiklanan diger fragmanlar bulunur. Belirli antikor
fragmanlarina dair bir inceleme için bkz: Hudson, et al., Nat. Med. 9
bkz: Pluckthün, in The Pharmacology of Monocloiial Antibodies, vol.
113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, NeW York), pp.
sayili ABD patentleri. Kurtarici reseptör baglanma epitopu artiklari
ihtiva eden ve in Vivo yari ömrü artirilmis olan Fab ve F(ab')2
fragmanlarina dair bir tartisma için bkz: 5.869.046 sayili ABD patenti.
Dimerik antikor fragmanlari, bivalent veya bispesifik nitelikte
olabilecek iki adet anti jen baglanma yeri barindiran antikor
129-134" eserinde, trimerik antikor fragmanlari ile tetramerik antikor
fragmanlari da anlatilmaktadir.
Tek domainli antikorlar, bir antikorun agir zincir degisken doniaininin
tamamini veya bir kismini ya da hafif zincir degisken domaininin
tamamini veya bir kismini ihtiva eden antikor fraginanlaridir. Bulusun
belirli yapilarinda, tek domainli antikor bir insan tek domainli
antikorudur (Domantis, Inc., Waltham, MA; örnegin bkz: 6.248.516
Bl sayili ABD patenti).
Antikor fragmanlari, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, aralarinda bir
intakt antikorun proteolitik sindirime ugratilmasina ve burada
açiklandigi gibi rekombinan konakçi hücrelerle (örnegin E. coli veya
faj) üretime dayanan tekniklerin de bulundugu çesitli tekniklerle
yapilabilirler.
Kimerik ve H'i'imanize Antikorlar
Bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan antikor bir kimerik
antikordur. Örnegin 4.816.567 sayili ABD patentinde ve "Morrison, et
kimerik antikorlar tanimlanmakta ve açiklanmaktadir. Bir örnekte,
mensei insan olmayan bir degisken bölgenin (örnegin bir fare, siçan,
hamster, tavsan veya insan disindaki bir primat, örnegin bir
mayniundan elde edilen bir degisken bölge) ve bir insan sabit
bölgesinin yer aldigi bir kimerik antikor konu edilmektedir. Bir diger
örnekte, bir kimerik antikor, bagli bulundugu sinif veya alt-sinif
degistirilerek ana antikorun bagli bulundugu sinif veya alt-siniftan
farkli bir sinif veya alt-sinifa mensup hale getirilmis olan bir "sinifi
degistirilmis" antikordur. Kimerik antikorlar, antijen baglanma
fragmanlarini da kapsar.
Bulusun belirli yapilarinda, bir kimerik antikor, bir hümanize
antikordur. Insan menseli olmayan bir antikor, normalde, insan-disi
ana antikoruii sahip oldugu spesifisite ve afinite düzeyinin korunmasi
sartiyla, antikorun insanlara karsi immünojenisitesini düsürmek
amaciyla hümanize edilir. Bir hümanize antikor genelde bir veya daha
fazla sayida degisken domain ihtiva eder ve bunlar arasindan HVR'ler,
örnegin CDR'ler (veya onlarin kisimlari), mensei insan olmayan bir
antikordan, FR'ler (veya onlarin kisimlari) ise insan antikor
sekanslarindan türetilirBir hümanize antikorda istege bagli olarak bir
insan sabit bölgesinin en aziiidan bir kismi da bulunacaktir. Bu
bulusun bazi yapilarinda, bir hümanize antikorda bulunan bazi FR
artiklari, örnegin antikor spesifisitesi veya afinitesini düzeltmek veya
gelistirmek adina, insan menseli olmayan bir antikordaki (örnegin
HVR artiklarinin türetildikleri antikordaki) mütekabil artiklarla ikame
Hüinanize antikorlar ve bu tür antikorlari yapmak için uygulanan
yöntemler örnegin asagida sirali eserlerde incelenmistirzAlmagro, and
et al., Methods 36 ( greftlemesi
artiklarini degistirme" prosedürü anlatilmaktadir); Dall'Acqua, et al.,
Hümanizasyon amaciyla kullanilabilecek insan çerçeve bölgeleri
arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, asagida siralanan
bölgeler sayilabilir: "en iyi uydurma" adli yöntem kullanilarak seçilen
çerçeve bölgeleri (örnegin bkz: Sims, et al., J. Immunol. 151 (1993)
2296); hafif veya agir zincir degisken bölgelerinin olusturdugu belirli
bir alt-gruba mensup insan antikorlarinin konsensüs sekansindan elde
edilen çerçeve bölgeleri (örnegin bkz: Carter, et al., Proc. Natl. Acad.
2623)); insan matür (somatik olarak mutasyona ugratilmis) çerçeve
bölgeleri veya insan germ hatti çerçeve bölgeleri (örnegin
FR kütüphaneleri taramasindan elde edilen çerçeve bölgeleri (örnegin
Insan Antikorlari
Bulusun belirli yapilarinda, sunulan antikor bir insan antikorudur.
Insan antikorlari, sektörde bilinen muhtelif teknikler kullanilarak
üretilebilirler. Insan antikorlari, genel hatlariyla "van Di jk, and van de
anlatilmakta ve açiklanmaktadirlar.
Insan antikorlari, yapilan antijenik yüklemeye cevaben intakt insan
antikorlari ya da insan degisken bölgelerinin bulundugu intakt
antikorlar üretecek sekilde modifiye edilmis olan bir transgenik
hayvana bir iminünojen uygulanmasi yoluyla hazirlanabilirler. Bu gibi
hayvanlarda, normalde insan immünoglobulin lokuslarinin tamami
veya bir kismi bulunur ve bu içerik, endojen immünoglobulin
lokuslarinin yerine geçirilerek yerlestirilmistir ya da hayvanin
kromozomlarinda ekstrakroinozomal olarak bulunur veya hayvanin
kromozomlarina rastgele entegre edilmistirBu gibi transgenik
farelerde, endojen immünoglobulin lokuslari genelde inaktive edilmis
olurlar. Transgenik hayvanlardan insan antikorlari elde etmeye
yönelik yöntemlere iliskin bir inceleme ve derleme için bkz: Lonberg,
sayili ABD patentleri; HUMAB® teknolojisinin anlatildigi 5.770.429
sayili ABD patenti, K-M MOUSE® teknolojisinin anlatildigi
7.041.870 sayili ABD patenti; ve VELOCIMOUSE® teknolojisinin
gibi hayvanlardan istifade edilerek elde edilen intakt antikorlardan
edinilen insan degisken bölgeleri, örnegin farkli bir insan sabit bölgesi
ile kombine edilerek daha da modifiye edilebilirler.
Insan antikorlari, hibridom bazli yöntemlerle de yapilabilirler. Insan
monoklonal antikorlarinin üretimi için kullanilabilecek insan miyelom
ve fare-insan heteromiyelom hücre hatlari sektörde anlatilmis ve
açiklanmistir (örnegin bkz: Kozbor, J. Immunol., 133 (1984)
3001; Brodeur, et al., Monoclonal Antibody Production Techniques
and Applications, Marcel Dekker, lnc., New York, (1987) pp. 51-63
ve Boerner, et al., J. Immunol., 147 (1991) 86). Ayrica "Li, et al.,
hücresi hibridom teknolojisi yoluyla üretilen insan antikorlari
anlatilmakta ve açiklanmaktadir. Ek yöntemler arasinda, örnegin
7.189.826 sayili ABD patentinde (hibridom hücre hatlarindan
monoklonal insan IgM antikorlarinin üretiminin açiklandigi yayin) ve
hibridomlarinin açiklandigi yayin) anlatilan yöntemler bulunmaktadir.
Insan hibridom teknolojisi (Trioina teknolojisi) ayrica "Vollmers, aiid
anlatilmakta ve açiklanmaktadir.
Insan antikorlari, insan kaynakli faj görüntüleme kütüphaneleri
içerisinden seçilen FV klonu degisken domain sekanslari izole edilerek
de elde edilebilirler. Bu degisken domain sekanslari daha soiira
istenen insan sabit domaini ile kombine edilebilirler. Antikor
kütüphaneleri içerisinden insan aiitikorlarini seçme teknikleri asagida
açiklanmaktadir.
Kütüphane Kaynakli Antikorlar
Bu bulusa konu olan antikorlar, koinbinatoryel kütüphanelerde istenen
aktivite veya aktivitelere sahip olan antikorlara yönelik bir tarama
yapilarak izole edilebilirler. Örnegin, faj görüntüleme kütüphanelerini
olusturmaya ve bu gibi kütüphanelerde istenen baglanma
karakteristiklerine sahip olan antikorlara yönelik tarama yapmaya
dayanan sektörde bilinen çesitli yöntemler vardir. Bu gibi yöntemler,
örnegin "Hoogenbooni, HR., et al., in Methods in Molecular Biology
178 (2002) "
eserinde gözden geçirilmekte ve ayrica örnegin asagida siralanan
eserlerde anlatilmakta ve açiklanmaktadirlar: McCafferty, J., et al.,
Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248 161-175 (Lo, ed.,
Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu, et al., J. Mol. Biol. 338(2)
12467-
Belirli faj görüntüleme yöntemlerinde, VH ve VL genlerinden olusan
repertuarlar, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yoluyla ayri ayri
klonlanirlar ve faj görüntüleme kütüphanelerinde rastgele rekombine
edilirler; bu kütüphaneler ise daha soiira "Winter, et al., Ann. Rev.
baglanimli faj bakimindan taranabilirler. Faj normalde ya tek Zincirli
FV (scFV) fragmanlari ya da Fab fragmanlari formunda olmak üzere
antikor fragmanlarini görüntüler. Immünize kaynaklardan edinilen
kütüphaneler, hibridomlar olusturulmasina gerek duyulmaksizin,
immünojeni hedef alan yüksek afiniteli antikorlar elde edilmesini
saglarlar.Altematif olarak, "Griffiths, et al., EMBO J, 12 (1993) 725-
734" eserinde açiklandigi gibi, naif repertuar klonlanarak (örnegin
insandan), herhangi bir immüiiizasyon yapmaya gerek kalmaksizin
hem non-self hem de self antijenleri kapsayan genis bir antijen
popülasyonuna yönelik bir tekli antikor kaynagi temin edilebilir.Son
olarak, naif kütüphaneler, "Hoogenboom, and Winter, J. Mol. Biol.,
yeniden düzenlenmemis V-geni segmeiitleriiii klonlayarak ve
randomize sekans içeren PCR primerleri kullanarak yüksek düzeyde
degisken CDR3 bölgelerini kodlamak ve in Vitro ortamda yeniden
düzenleme gerçeklestirmek suretiyle sentetik olarak da
olusturulabilirler.Insan antikoru faj kütüphanelerinin anlatildigi ve
açiklandigi patent yayinlari arasinda 'Örnegin sunlar bulunur:
Insan antikor kütüphanelerinden izole edilen antikorlar veya antikor
fragmanlari burada insan antikorlari ya da insan antikor fragmanlari
olarak degerlendirilmektedirler.
Multispesifik Antikorlar
Bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan antikor bir multispesifik
antikor, 'Örnegin bir bispesifik antikordur. Multispesifik antikorlar, en
az iki farkli yere karsi baglanma Spesifisitesine sahip olan monoklonal
antikorlardir. Bulusun belirli yapilarinda, baglanma spesifisitelerinden
biri bir spesifik anti jene yönelikken, digeri baska herhangi bir anti jene
yöneliktir. Bulusun belirli yapilarinda, bispesifik antikorlar anti jenin
iki farkli epitopuna baglanabilirler. Bispesifik antikorlar, sitotoksik
ajanlari, antikorun baglandigiantijen eksprese eden hücrelere lokalize
etmek amaciyla da kullanilabilirler. Bispesifik antikorlar, tam boy
antikorlar veya antikor fragmanlari olarak hazirlanabilirler.
Multispesifik antikorlarin yapimi için kullanilabilecek teknikler
arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, farkli spesifisitelere
sahip olan iki adet immünoglobulin agir zincir-hafif zincir çiftinin
rekombinan olarak birlikte eksprese edilmesine (bkz: Milstein, and
bkz: dayanan teknikler bulunur.
Multispesifik antikorlar, antikor Fc-heterodimerik inoleküller
yapmaya yönelik elektrostatik yönlendirme etkileri düzenlenerek (WO
fragmani çapraz baglanarak (örnegin bkz: 4.676.980 sayili ABD
patenti ve Brennan, et al., Science, 229 (1985) 81); bispesifik
antikorlar üretme gayesiyle lösin ferinuarlari kullanilarak (örnegin
bispesifik antikor fragmanlari yapmaya yönelik "dimerik antikor
fragmani" teknolojisi kullanilarak (örnegin bkz: Hollinger, et al., Proc.
dimerleri kullanilarak (örnegin bkz: Gruber, et al., J. Immunol., 152
eserinde tarif edilen prosedüre göre trISpesifik antikorlar hazirlanarak
da yapilabilirler.
sayida fonksiyonel anti jen baglanma yeri barindiracak sekilde
tasarlanan antikorlar da bu bulusun kapsainina girinektedir (örnegin
Bu bulusa uygun antikor veya antikor fragmanlari arasinda, hem bir
spesifik anti jene hem de baska farkli bir anti jene baglanan bir anti jen
baglanma yerinin bulundugu bir "Çift Yönlü FAb" ya da "DAF" da
Antijene baglanma afinitesi degismis olan antikor varyantlari
Bulusun belirli yapilarinda, antikorun anti jene baglanma afinitesinin
ve/Veya baska biyolojik özelliklerinin gelistirilmesi istenebilir. Bir
antikorun amino asit sekansi varyantlari, antikoru kodlayan nükleotid
sekansinda uygun modifikasyonlar yapilarak ya da peptid sentezi
yoluyla hazirlanabilir. Bu gibi modifikasyonlar arasinda, örnegin,
antikorun amino asit sekanslari içerisinde yer alan artiklarin
siliiimesine ve/Veya ikame edilmesine ve/Veya söz konusu sekaiislara
yeni artiklar sokulmasina dayanan modifikasyonlar sayilabilir. Nihai
yapiya ulasmak için, silme, sokma ve ikameye dayali
modifikasyonlardan olusan herhangi bir kombinasyon yapilabilir;
ancak su sartla ki, nihai yapinin istenen karakteristiklere, örnegin
anti jen baglama özelligine sahip olmasi gerekir.
S'ûbstit'i'isyon, Insersiyon ve Delesyon Varyantlari
Bu bulusun belirli yapilarinda, Fe varyantlari içeren ve ek olarak, FC
kismi haricinde baska kisimlarda da bir veya daha fazla amino asit
sübstitüsyonuna sahip olan polipeptidler sunulmaktadir.Sübstitusyonel
mutagenez için uygun yerler arasinda HVR'ler ve FR'ler bulunur.
Konservatif sübstiti'isyonlar asagidaki Tablo 1'de "konservatif
sübstitüsyonlar" basligi altinda gösterilmektedir. Daha büyük
degisiklikler ise yine asagidaki Tablo 1'de "örnek niteligindeki
sübstitüsyonlar" basligi altinda gösterilmekte ve asagida ainino asit
yan zinciri siniflarina göre daha ayrintili açiklanmaktadir. Amino asit
sübstitüsyonlari, ilgili antikora sokulabilir ve ürünler, istenen aktivite
açisindan, örnegin korunan/gelistirilen anti jen baglama ya da azalan
immünojenisite açilarindan taramr.
Orijinal Ornek Sübstitüsyonlar KonservatifSübstitüsyonlar
Ala (A) Val; Leu; Ile Val
Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D) Glu; Asn Glu
Cys (C) Ser; Ala Ser
Gln (Q) Asn; Glu Asn
Glu (E) Asp; Gln Asp
Norlösin
Leu (L) Norlösin; Ile; Val; Met; Ile
Ala; Phe
Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg
Met (M) Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Orijinal Ornek Sübstitüsyonlar KonservatifSübstitüsyonlar
Thr (T) Val; Ser Ser
Trp (W) Tyr; Phe Tyr
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; Leu
Norl'osin
Amino asitler, ortak yan zincir özelliklerine göre asagida gösterildigi
gibi gruplara ayrilabilirler:
(l) hidrofobik: Ile, Met, Ala, Val, Leu, lle;
(2) nötr hidrofilik: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) asidik: Asp, Glu;
(4) bazik: His, Lys, Arg;
(5) zincir oryantasyonunu etkileyen artiklar: Gly, Pro;
(6) aromatik: Trp, Tyr, Phe.
Konservatif olinayan sübstitüsyonlar, bu siniflardan herhangi birine
mensup olan bir artigin baska bir sinifa mensup bir artikla
degistirilmesini gerektirecektir.
Bir sübstitüsyonel varyant tipinde, bir ana antikorun (örnegin bir
hümanize antikor veya insan antikoru) bir veya daha fazla sayida
hiperdegisken bölge artigi ikame edilir. Geiiel itibariyla, daha
derinlemesine çalismalar yapmak için seçilen nihai varyant(lar), ana
antikora göre belirli biyolojik 'ozellikler bakimindan modifiye edilmis
(örnegin gelistirilmis) (örnegin artirilmis afinite, düsürülmüs
immünojenisite) olacaklar ve/Veya ana antikorun belirli biyolojik
özelliklerini büyük ölçüde muhafaza edeceklerdir. Sübstitüsyonel
varyantlara verilebilecek örneklerden biri, faj görüntüleme bazli
afinite matürasyon teknikleri, örnegin burada tarif edildigi gibi olan
teknikler kullanilarak uygun sekilde üretilebilecek olan
afinitematürasyonlu antikordur. Kisaca tarif etmek gerekirse, bir veya
daha fazla sayida HVR artigi mutasyona ugratilir ve varyant antikorlar
faj üzerinde görüntülenip belirli bir biyolojik aktivite (örnegin
baglanma afinitesi) bakiniindan taranirlar.
HVR'lerde örnegin antikor afinitesini gelistirmeye yönelik
alterasyonlar (örnegin sübstit'ûsyonlar) yapilabilir. Bu gibi
alterasyonlar, HVR "sicak noktalarinda", yani soinatik matürasyon
prosesi esnasinda yüksek frekansta mutasyona ugrayan kodonlarin
kodladiklari artiklarda (örnegin bkz: Chowdhury, Methods Mol. Biol.
yapilabilirler ve
olusan varyant VH veya VL, baglanma afinitesi bakimindan test
edi]ir.Sekonder kütüphanelerin yapilip bu kütüphanelerden yeniden
seleksiyon gerçeklestirilmesine dayanan afinite matürasyonu örnegin
37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))" eserinde
anlatilmistir. Afinite matürasyonuna iliskin bulus yapilarindan
bazilarinda, matürasyon için seçilen degisken genlere çesitli yöntemler
(örnegin hata egilimli PCR, zincir shuffling veya oligonükleotid
hedefli mutagenez) kullanilarak çesitlilik katilabilirDaha sonra, bir
sekonder kütüphane olusturulur. Ardindan bu kütüphanede istenen
afiniteye sahip olan her türlü antikor varyantini belirleyip ayirt etmek
amaciyla tarama yapilir. Çesitlilik katinak için uygulanabilecek bir
diger yöntem, bir dizi HVR artiginin (örnegin tek seferde 4-6 adet
artik) randomize edildigi HVR hedefli yaklasimlara dayanir. Anti jen
baglaninasinda rol oynayan HVR artiklari, örnegin alanin taraina
mutagenezi veya inodelleine gerçeklestirilerek spesifik olarak
belirlenip ayirt edilebilirler. Ozellikle çogunlukla CDR-H3 ve CDR-
L3 hedef alinir.
Bulusun belirli yapilarinda, bir veya daha fazla sayida HVR'de
sübstit'usyon, insersiyon ve/Veya delesyon söz konusu olabilir, ancak
su sartla ki bu alterasyonlarin antikorun anti jene baglanma kabiliyetini
büyük ölçüde düsürmemeleri gerekir. Örnegin, HVR'lerde baglanma
afinitesini önemli ölçüde düsürmeyen konservatif alterasyonlar
(örnegin burada gösterildigi gibi olan konservatif sübstitüsyonlar)
yapilabilir. Bu gibi alterasyonlar, HVR "sicak noktalarinin" veya
SDR'lerin disindaki yerlerde yapilabilirler. Yukarida sunulan varyant
VH ve VL sekanslarina iliskin belirli bulus yapilarinda, ya HVR'lerin
hiçbiri degisiklige ugratilmaz ya da HVR'lerin her birinde en fazla bir,
iki veya üç adet amino asit sübstitüsyonu bulunur.
Mutagenez için hedef alinabilecek antikor artiklari veya bölgelerini
belirleyip ayirt etineye yönelik kullanisli yöntemlerden biri,
açiklandigi gibi olan "alanin tarama mutagenezidir". Bu yöntemde, bir
hedef artik veya bir hedef artiklar grubu (örnegin arg, asp, his, lys ve
glu gibi yüklü artiklar) belirlenir ve bu artik veya artiklar bir nötr veya
negatif yüklü amino asitle (örnegin alanin veya polialanin)
degistirilerek antikorun anti jenle kurdugu etkilesimin bu degisiklikten
etkilenip etkileninedigi tayin edilir. Yapilan ilk sübstitüsyonlara karsi
fonksiyonel sensitivite sergileyen amino asit lokasyonlarinda baska
sübstitüsyonlar yapilabilir. Alternatif veya ek olarak, bir antijen-
antikor kompleksinin kristal yapisi incelenerek antikor ile antijen
arasindaki temas noktalari belirlenip ayirt edilir. Bu temas artiklari ve
bunlara komsu artiklar, sübstitüsyon adaylari olarak hedef alinabilir
veya elimine edilebilirler. Varyantlar, istenen özellikleri tasiyip
tasiinadiklarini belirlemek amaciyla taramaya tâbi tutulabilirler.
Amino asit sekansi insersiyonlari arasinda, tek bir artiklik bir boya
sahip olabilecegi gibi, yüz veya daha fazla sayida artiktan mütesekkil
polipeptidlerden ibaret olmasi da muhtemel olan amino- ve/veya
karboksil-terminal füzyonlari ve yani sira, tek veya çoklu amino asit
artiklariyla yapilan intra-sekans iiisersiyonlari bulunur. Terminal
insersiyonlara örnek olarak bir N-terminal metionil artigi içeren bir
antikor gösterilebilir. Antikor molekülün'ûn diger insersiyon
varyantlari arasinda, antikorun serum yari ömrünü uzatan bir enziinin
(örnegin ADEPT için) ya da bir polipeptidin antikorun N- ya da C-
terminal ucuna fuzyonlanmasi yoluyla olusturulan varyantlar bulunur.
Glikozilasyon varyantlari
Bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan bir antikor, antikorun
glikozillenme düzeyini artiracak ya da azaltacak bir alterasyona tâbi
tutulur. Bir antikorun amino asit sekansi bir veya daha fazla sayida
glikozilasyon yerinin olusturulmasina veya mevcut bir veya daha fazla
sayida glikozilasyon yerinin çikartilmasina dayanan bir alterasyona
ugratilarak söz konusu antikora glikozilasyon yerleri uygun sekilde
eklenebilir veya söz konusu antikordaki mevcut glikozilasyon yerleri
uygun sekilde silinebilir.
Antikorda bir PC bölgesinin yer aldigi durumlarda, ona bagli
karbonhidrat alterasyona ugratilabilir. Memeli hücrelerinin ürettikleri
natiV antikorlar normalde bir dallaiimis iki-antenli oligosakkarit
içerirler ve bu oligosakkarit genelde bir N-linkaji araciligiyla Fc
bölgesinin CH2 doinainiiide yer alan Asn297 artigina bagli olur
Oligosakkaritte, örnegin mannoz, N-asetil glukozamin (GlcNAc),
galaktoz ve sialik asit gibi çesitli karbonhidratlar ve bunlarin yani sira,
iki-antenli oligosakkarit yapisinin "kök" kismindaki bir GlcNAc"ye
bagli halde bir fukoz bulunabilir. Bulusuii bazi yapilarinda, bulus
konusu bir antikordaki oligosakkarit belirli özellikler bakiiiiindan
gelismis olan antikor varyantlari olusturmak amaciyla modifiye
edilebilirler.
Fc varyantlari içeren polipeptidler, örnegin antikorun Fc bölgesiiie
bagli Fc çekirdek oligosakkaritiniii diferansiyel sialilasyonunun
saglandigi sialilleninis oligosakkaritlerle de sunulur. Bu
polipeptidlerde sialilasyon armisve/veya ADCC fonksiyonu azalmis
olabilir. Bu aiitikor varyatlarina örnekleri, “Kaneko, et al., Science
Sisteinle degistirilmis antikor varyantlari
Bulusun belirli yapilarinda, aiitikordaki bir veya daha fazla sayida
artigin sistein artiklariyla sübstiti'ie edilmis oldugu sisteinle
degistirilmis antikorlar, örnegin "tioMAb'lar" olusturulmasi
istenebilirBulusun belirli yapilarinda, sübstitüe edilen artiklar
antikorun erisilebilir yerlerinde bulunurlar. Bu artiklarin sisteinle
ikame edilmesi sayesinde, reaktif tiyol gruplari antikorun erisilebilir
yerlerinde konuinlanir ve antikoru burada ayrintili olarak açiklandigi
gibi ilaç moiyeteleri veya baglayici-ilaç moiyeteleri gibi baska
moiyetelere konjuge etmek ve bir immünokonjugat olusturmak
amaciyla kullanilabilirler. Bulusuii belirli yapilarinda, asagida
siralanan artiklardan biri veya daha fazlasi sisteinle sübstitüe
edilebilir: hafif zincir V205 artigi (Kabat numaralandirmasi); agir
zincir A118 artigi (AB nuinaralandirmasi) ve agir zincir FC bölgesi
8400 artigi (AB numaralandirmasi). Sisteinle degistirilmis antikorlar,
üretilebilirler.
Antikor Türevleri
Bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan bir antikor, sektörde
biliiien ve rahatlikla elde edilebilecek olan ek proteinsiz moiyeteler
ihtiva etmesini saglayacak bir modifikasyona ugratilabilir. Antikor
derivatizasyonuna uygun moiyeteler arasinda, sadece bunlarla sinilir
kalmaksizin, suda çözünür polimerler bulunur. Suda çözünür
polimerlere verilebilecek örnekler arasinda, sadece bunlarla sinirli
kalmaksizin, polietilen glikol (PEG), etilen glikol / propilen glikol
kopolimerleri, karboksimetilselüloz, dekstran, poliVinil alkol, poliVinil
pirolidon, poli-l, 3-dioksolan, poli-l,3,6-trioksan, etilen / maleik
anhidrit kopolinieri, poliaininoasitler (homopolimerler ya da random
kopolimerler) ve dekstran veya poli(n-Viiiil pirolidon)polietilen glikol,
propropilen glikol homopolimerleri, prolipropilen oksit / etilen oksit
kopolimerleri, polioksietillenmis polioller (Örnegin gliserol), polivinil
alkol ve bunlardan olusan karisimlar sayilabilir.Polietilen glikol
propionaldehit, sudaki stabilitesinden dolayi üretimde avantaj
saglayabilir. Polimer herhangi bir moleküler agirlikta olabilir ve
dallanmis olabilecegi gibi, dallaninamis da olabilir. Antikora baglanan
polimer sayisi degisebilir ve birden fazla sayida polimer baglanacaksa,
bunlar ayni moleküller olabilecekleri gibi, farkli moleküller de
olabilirler. Derivatizasyon için kullanilan poliinerlerin sayisi ve/Veya
tipi, genel itibariyla, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, antikorun
gelistirilmesi hedeflenen `Özellikleri veya fonksiyonlari, antikor
türevinin belirlenmis kosullar altinda bir tedavide kullanilip
kullanilmayacagi ve benzerleri de dahil bazi mülahazalar esasinda
tayin edilebilir.
Bulusun baska bir yapisinda, radyasyona tâbi tutularak selektif
biçimde isitilabilecek bir proteinsiz moiyete ile bir antikordan olusan
konjugatlar sunulur. Bulusun yapilarindan birinde, proteinsiz moiyete
bir karbon nanotüptür (Kam, et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA '102
ve sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, siradan hücrelere zarar
vermeyen, fakat proteinsiz moiyeteyi antikor-proteinsiz moiyeteye
yakin hücrelerin ölmesini saglayacak bir sicakliga dek isitan
dalgaboylari bunun kapsamina girer.
Rekombinan Yöntemler ve Bilesimler
Antikorlar, rekombinan yöntemler ve bilesimler kullanilarak, örnegin
4.816.567 sayili ABD patentinde tarif edildigi gibi rekombinan
yöntemler ve bilesiinler kullanilarak üretilcbilirler. Bulusun bir
yapisinda, burada tanimli bir antikoru kodlayan izole nükleik asit
sunulmaktadir. Bu gibi bir nükleik asit, antikorun VL”sini içeren bir
amino asit sekansini ve/veya aiitikorun VH°sini (örnegin antikorun
hafif ve/veya agir zincirleri) içeren bir amiiio asit sekansini
kodlayabilirBu bulusun baska bir yapisinda,bu gibi bir nükleik asit
ihtiva eden bir veya daha fazla sayida vektör (örnegin ekSpresyon
vektörü) sunulmaktadir. Bu bulusun baska bir yapisinda, bu gibi bir
nükleik asit içeren bir konakçi hücre sunulmaktadirBulusun böyle bir
yapisinda, bir konakçi hücrede sunlar bulunur (örnegin asagida
belirtilen unsur veya unsurlarla transforme edilmistir): (1) antikorun
VL”sinin bulundugu bir amino asit sekansini ve antikorun VH°sinin
bulundugu bir ainino asit sekansini kodlayan bir nükleik asidin yer
aldigi bir vektör ya da (2) antikoruii VL”sinin bulundugu bir amino
asit sekansini kodlayan bir nükleik asidin yer aldigi bir birinci vektör
ve antikorun VH°sinin bulundugu bir amino asit sekansini kodlayan
bir nükleik asidin yer aldigi bir ikinci vektör. Bulusun bir yapisinda,
konakçi hücre ökaryotiktir, örnegin bir Çin Hamsteri Yumurtalik
(CHO) hücresi veya lenfoid hücredir (örnegin YO, NSO, Sp20
hücresi).Bulusun bir yapisinda, yukarida tanimlandigi gibi antikoru
kodlayaii bir nükleik asidin yer aldigi bir konakçi hücrenin antikor
ekspresyonu içiii uygun kosullar altinda kültürlenmesine ve istege
bagli olarak söz konusu antikorun konakçi hücreden (veya konakçi
hücre kültür vasatindan) geri kazanilmasina dayanan, bir antikor
varyanti yapmaya yönelik bir yöntem sunulmaktadir.
Bir antikor varyantinin rekombinan üretiminde, bir antikoru, örnegin
burada tanimlandigi gibi olan bir antikoru kodlayan bir nükleik asit
izole edilir ve bir koiiakçi hücrede yürütülecek olan ilave klonlama
ve/Veya ekspresyon prosedürleri için bir veya daha fazla sayida
vektöre sokulur. Bu gibi bir nükleik asit, geleneksel prosedürler
kullanilarak (örnegin antikorun agir ve hafif ziiicirlerini kodlayan
genlere spesifik baglanma kabiliyetine sahip oligonükleotid problari
kullanilarak) kolayca izole edilip sekanslanabilir.
Antikoru kodlayan vektörlerin klonlaninasi veya ekspresyonu için
uygun konakçi hücreler arasinda, burada tanimlanan prokaryotik veya
ökaryotik hücreler sayilabilir. Ozellikle glikozilasyonun ve Fc efekt'or
fonksiyonunun gerekmedigi durumlarda olmak üzere, antikorlar
antikor fraginanlarinin ekspresyonu hakkinda bilgi alinak için 'Örnegin
antikor fragmanlarinin E. coli hücrelerinde ekspresyonunun anlatildigi
eksprese edildikten sonra bakteriyel hücre inacunundan bir çözünür
fraksiyon forinunda izole edilebilir ve akabinde daha da
saflastirilabilir.
Prokaryotlarin yani sira, filament'oz inantar veya maya gibi 'okaryotik
mikroplar da antikor kodlayan vektörler için uygun klonlama veya
ekspresyon konakçilarini teskil ederler ve bunlar arasinda,
glikozilasyon yolaklari "hümanize" edilmis ve böylelikle kismen veya
tainamen insan kaynakli bir glikozilasyon patemine sahip bir antikor
üretmesi mümkün hale getirilmis olan mantar ve maya suslari da
Glikozile antikoru eksprese etmek için uygun konakçi hücreler,
multiselüler organizmalardan da (omurgasizlar ve oinurgalilar) elde
edilebilirler. Omurgasiz hücrelerine verilebilecek örnekler arasinda,
bitki ve böcek hücreleri bulunur. Ozellikle Spodoptera frugiperda
hücrelerinin transfeksiyonu için olmak üzere, böcek hücreleriyle
baglantili kullanilabilecek birçok bakuloviral sus tanimlanmistir.
Bitki hücre kültürleri de konakçi görevi görebilirler. Örnegin bkz:
(transgenik bitkilerde antikor üretimine yönelik PLANTIBODIESTM
ve 6.417.429 sayili ABD patentleri.
Omurgali hücreleri de konakçi görevi görebilirler. Örnegin,
süspansiyon içerisinde çogalmaya adapte edilmis memeli hücre hatlari
kullanilabilir.Kullanima uygun memeli konakçi hücre hatlarina
verilebilecek diger örnekler arasinda, SV4O ile transforine edilmis
maymun böbrek CV] hatti (CCS-7); insan embriyonik böbrek hatti
(örnegin, ; fare sertoli hücreleri
gibi olan TM4 hücreleri); maymun böbrek hücreleri (CV1); Afrika
yesil maymunu böbrek hücreleri (VERO-76); insan servikal karsinom
hücreleri (HELA), köpek böbrek hücreleri (MDCK); buffalo siçani
karaciger hücreleri (BRL 3A); insan akciger hücreleri (W138); insan
karaciger hücreleri (Hep (32); fare meme tümörü (MMT 060562),
eserinde tanimlandigi gibi olan TRI hücreleri; MRC 5 hücreleri ve
FS4 hücreleri sayilabilir.Ku1lanilabilecek diger memeli konakçi hücre
hatlari arasinda, DHFR' CHO hücreleri de dahil olmak üzere Çin
hamsteri yumurtalik (CHO) hücreleri (Urlaub, et al., Proc. Natl.
hücre hatlari bulunur. Antikor üretimi için uygun belirli memeli
konakçi hücre hatlari hakkinda bir derleme için örnegin bkz: Yazaki,
L0, ed., Humana Press, Totowa, NJ).
Eseyler
Burada sunulan antikorlar, sektörde bilinen çesitli eseyler kullanilarak
sahip olduklari fiziksel / kimyasal özellikler ve/Veya biyolojik
aktiviteler bakiinindan tanimlanabilir, taranabilir ya da karakterize
edilebilirler.
Baglanma eseyleri ve baska eseyler
Bulusun bir özelliginde, bulus konusu bir antikor, örnegin
ELlSA,Western blot ve benzeri gibi bilinen yöntemlerle sahip oldugu
anti jen baglama aktivitesi bakimindan test edilir.
Ornek niteligindeki bir kompetisyon eseyinde, immobilize anti jen, bu
anti jene baglanan bir birinci etiketli antikorun (örnegin,) ve bu
anti jene baglanma konusunda birinci antikorla rekabet etme kabiliyeti
bakimindan test edilmek üzere kullanilan bir ikinci etiketsiz antikorun
bulundugu bir çözeltide inkübe edilir.Ikinci antikor, bir hibridom
süpernatani içerisinde bulunabilir. Kontrol uygulamasi olarak,
irnmobilize antijen, birinci etiketli antikorun yer aldigi fakat ikinci
etiketsiz antikorun bulunmadigi bir çözeltide inkübe edilir. Birinci
antikorun anti jene baglaninasina müsaade eden kosullar altinda
gerçeklestirilen inkübasyondan sonra, baglanmamis antikor fazlasi
çikartilir ve immobilize antijenle baglantili etiket miktari
ölçülür.Imm0bilize antijenle baglantili etiket miktarinin kontrol
nuinunesine kiyasla test numunesinde büyük ölçüde daha düsük
olmasi, ikinci antikorun antjene baglanma konusunda birinci antikorla
rekabet edebildigini gösterir. (Bakiniz: Harlow, and Lane (1988)
Antibodies: A Laboratory Manual ch.l4 (Cold Spring Harbor
Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
Immünokonjugatlar
Bu bulus, bir veya daha fazla sayida sitotoksik ajana, 'Örnegin bir veya
daha fazla sayida kemoterapötik ajan veya ilaç, çogalma veya büyüme
inhibe edici ajan, toksin (Örnegin protein toksinleri, enzimatik açidan
aktif bakteriyel, fungal, bitkisel veya hayvansal toksinler ya da
bunlarin fragmanlari) ya da radyoaktif izotopa konjuge haldeki bir
antikordan olusan immünokonjugatlar da ortaya koymaktadir.
Bulusun bir yapisinda, bir immünokonjugat, bir antikorun sadece
bunlarla sinirli kalmaksizin bir maytansinoid (bakiniz ABD Patent No.
auristatin, örnegin moiiometilauristatin ilaç moiyeteleri DE ve DF
ve 7.498.298); bir dolastatiri; bir kalikeamisin ya da onun türevi
(bakiniz ABD Patent No.
örnegin daunoniisin ya da doksorubisin (bakiniz: Kratz, et al., Current
Patent No. 6.630.579); metotreksat; Vindesin; bir taksan, örnegin
dosetaksel, paklitaksel, larotaksel, tesetaksel ve ortataksel; bir
trikotesen ve CC1065 de dahil bir veya daha fazla ilaca konjuge
edildigi bir antikor-ilaç kon jugatidir (ADC).
Bulusun baska bir yapisinda, bir immünokonjugat,sadece bunlarla
sinirli kalmaksizin, difteri A zinciri, difteri toksininiii baglanmayan
aktif fragmanlari, eksotoksin A zinciri (Pseudomonas aerugiiiosa
kaynakli), risin A ziiiciri, abrin A zinciri, modeccin A zinciri, alfa-
sarcin, Aleurites fordii proteinleri, diantin proteinleri, Phytolaca
americaiia proteinleri (PAPI, PAPII ve PAP-S), kudret nari
inhibitörü, kursin, krotin, sabunotu inhibitörü, gelonin, niitogellin,
restriktosin, feiioinisin, enoinisin ve trikotesenler dahil olinak üzere,
enziinatik açidan aktif bir toksini ve fragmanina kon juge halde burada
tarif edildigi gibi olan bir aiitikoru içerir.
Bulusun baska bir yapisinda, bir immüiiokonjugat,bir radyokonjugat
olusturmak amaciyla bir radyoaktif atoma kon juge edilen ve burada
tarif edildigi gibi olan bir antikor içerir. Radyokonjugatlar üretimi için
kullanilabilecek çesitli farkli radyoaktif izotoplar mevcuttur. Örnekler
Lu'nun radyoaktif izotoplari bulunur. Belirleme için radyokonjugat
kullanilacagi durumlarda, radyokonjugatta sintigrafi çalismalari için
99“] veya 1123 gibi bir radyoaktif atom ya da nükleer
manyetik rezonans (NMR) görüntüleme (manyetik rezonans
görüntüleme, MR olarak da bilinir) için yine iyot-123, iyot-131,
indiyum-l l 1, flor-19, karbon-13, nitro jen-l 5, oksijen-17, gadolinyum,
manganez veya demir gibi bir spin etiket de bulunabilir.
Bir antikorun ve bir sitotoksik ajanin konjugatlari, , N-süksinimidil-3-
(2- piridilditiyo) propionat (SPDP), süksinimidi1-4-(N-
maleiinidometil) sikloheksan-l-karboksilat (SMCC), iminotiyolan
(IT), bifonksiyonel iinidoester türevleri (dimetil adipimidat HCl gibi),
aktif esterler (disüksinimidil suberat gibi), aldehitler (glutaraldehit
gibi), bis-azido bilesikleri (bis (p-azidobenzoil) heksandiamin gibi),
bis-diazonyum türevleri (bis-(p-diazonyuinbenzoil)-etilendiamin gibi),
diizosiyanatlar (tolüen 2,6-diizosiyanat gibi) ve bis-aktif flor
bilesikleri (1,5-difloro-2,4-dinitrobenzen gibi) gibi çesitli farkli
bifonksiyonel protein kuplajlama ajanlari kullanilarak
yapilabilirlerDrnegin, bir risin immünotoksini, “Vitetta, et al.,
hazirlanabilirKarbon-14-etiketli 1 -izotiyosiyanatobenzil-3-
metildietilen triaminpentaasetik asit (MX-DTPA), radyonükleotidin
antikora konjugasyonu için kullanilabilecek 'Örnek niteligindeki bir
selatlama ajanidir (bkz: WO94/11026). Baglayici, hücrede bir
sitotoksik ilacin serbest kalmasini kolaylastiran bir “klevajlanabilir
baglayici” olabilir. Örnegin, bir asit-labil baglayici, peptidaz-hassas
baglayici, fotolabil baglayici, dimetil baglayicisi veya disülfur-içeren
sayili ABD Patenti) kullanilabilir.
Bu patent basvurusunda sunulan immünokonjugatlar ya da ADC71er,
sadece buiilarla sinirli kalmaksizin, (örnegin, Pierce Biotechnology,
edilebilecek)BMPS, EMCS, GMBs, HBVS, LC-SMCC, MBS,
MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, sülfo-EMCS,
sülfo-GMBS, sülfo-KMUS, sülfo-MBS, sülfo-SIAB, sülfo-SMCC ve
sülfo-SMPB ve SVSB de (süksinimidil-(4-Vinilsülfoii)benzoat) dahil
çapraz baglayici reaktiflerle hazirlaiian konjugatlari açikça
kapsamaktadir.
Tani ve Belirleme Için Yöntemler ve Bilesimler
Bu bulusun belirli yapilarinda, burada sunulan antikor varyantlarinin
herhangi birisi, bir biyolojik numunede antijenin 0 aiitikora baglanip
baglanmadigini belirlemek ainaciyla kullanima uygundur. Burada
geçen "belirleme" terimi, hem kantitatif hem de kalitatif belirlenieyi
içine alan bir anlam tasir. Bulusun belirli yapilarinda, bir biyolojik
numune bir hücre ya da dokuyu kapsar.
Bulusun bir yapisinda, bir tani veya belirleme yönteminde kullanima
yönelik bir antikor varyanti ortaya konmaktadir. Bulusun bir diger
özelliginde, bir biyolojik nuinunede bahsi geçen antikor varyantinin
baglandigi antijenin varligini belirlemeye yönelik bir yöntem
sunulmaktadir. Bulusun belirli yapilarinda, bahsi geçen yöntem,
antikorun anti jene baglanmasina izin veren kosullar altinda biyolojik
numunenin burada tarif edildigi gibi olan bir antikorla temas
ettirilmesi ve antikor ile antijen arasinda bir kompleks olusup
olusmadiginin belirlenmesi basamaklarini kapsar. Bu yöntem in vivo
veya in vitro bir yöntem olabilir. Bulusun bir yapisinda, bir antikor
varyanti, bir antikorla tedaviye uygun denekleri belirleyip seçmek için
kullanilir ve böyle bir uygulamada örnegin bahsi geçen antikorun
baglandigi anti jen, hasta seçiminde bir biyomarker olarak esas alinir.
Bu bulusa konu olan bir antikor kullanilarak tani konulabilecek
hastalik 'Örnekleri arasinda kanser, kardiyovasküler hastaliklar, nöronal
bozukluklar ve diyabet sayilabilir.
Bulusun belirli yapilarinda, etiketli antikor varyantlari sunulmaktadir.
Etiketler arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, dogrudan teSpit
edilip belirlenen etiketler veya inoiyeteler (örnegin floresan,
kromoforik, elektron-yogun, kemilüminesan ve radyoaktif etiketler)
ve dolayli yollarla, örnegin bir enzimatik reaksiyon veya moleküler
etkilesim araciligiyla tespit edilip belirlenen moiyeteler, 'örnegin
enzimler ve ligandlar gibi moiyeteler bulunurDrnek niteligindeki
etiketler arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, radyoizotoplar
32P, ”C, '251, 3H ve '311, floroforlar, örnegin nadir toprak selatlari veya
floresein ve onun türevleri, rodamiii ve onun türevleri, dansil,
umbelliferon, lüsiferazlar, `Örnegin atesböcegi lüsiferazi ve bakteriyel
lüsiferaz (, lüsiferin, 2,3-
dihidroftalazindionlar, bayirturpu peroksidaz (HRP), alkalin fosfataz,
ß-galaktosidaz, glukoainilaz, lizozim, sakkarit oksidazlar, örnegin
glukoz oksidaz, galaktoz oksidaz ve glukoz-6-f0sfat dehidrogenaz;
HRP, laktoperoksidaz veya mikroperoksidaz gibi bir boya
prekürsorunu oksidize etmek için hidrojen peroksitten istifade eden bir
enziinle kuplajli ürikaz ve ksantin oksidaz gibi heterosiklik oksidazlar;
biyotin/avidin, spin etiketler, bakteriyofaj etiketleri, stabil serbest
radikaller ve benzerleri sayilabilir.
Farmasötik Formülasyonlar
Burada taniinlandigi gibi olan bir antikor varyantinin yer aldigi
farmasötik formülasyonlar, istenen saflik derecesine sahip olan bu gibi
bir antikorun istege bagli olarak kullanilan bir veya daha fazla sayida
farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyiciyla (Remington's
Pharinaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))
karistirilmasi yoluyla liyofilize forinülasyonlar veya aköz çözeltiler
formunda hazirlanirlar. Farmasötik açidan kabul edilebilirtasiyicilar,
uygulandiklari dozajlarda ve konsantrasyonlarda alicilar için genelde
toksik olinayan inaddelerdir ve bu tarz tasiyicilar arasinda, sadece
bunlarla sinirli kalmaksizin, asagida sayilanlar vardir: tamponlar,
de dahil antioksidanlar; koruyucular (örnegin, oktadesildimetilbenzil
ainonyum klorür; heksametonyum klorür; benzalkonyum klorür;
benzetonyum klorür; fenol, bütil veya benzil alkol; metil veya propil
paraben gibi alkil parabenler; katekol; rezorkinol; sikloheksanol; 3-
pentanol ve m-kresol gibi); düsük moleküler agirlikli (yaklasik 10
artiktan daha az) polipeptidler; serum albümini, jelatin veya
immünoglobulin gibi proteinler; polivinilpirolidon gibi hidrofilik
polimerler; glisin, glutamin, asparajin, histidin, arjinin veya lizin gibi
amino asitler; glukoz, mannoz veya dekstrinler de dahil
monosakkaritler, disakkaritler ve diger karbonhidratlar; EDTA gibi
selatlama ajanlari; sukroz, mannitol, trehaloz veya sorbitol gibi
sekerler; sodyum gibi tuz-Olusturucu karsit-iyonlar; metal
kompleksleri (ömegin Zn-protein kompleksleri) ve/veya polietilen
glikol (PEG) gibi iyonik olmayan yüzey aktif maddelerBu bulus
kapsaminda kullanima uygun farmasötik açidan kabul edilebilir
tasiyicilara verilebilecek örnekler arasinda, ayrica, çözünür nötr-aktif
hiyalüronidaz glikoproteinleri (SHASEGP) gibi interstisyel ilaç
dispersiyon ajanlari, örnegin rhuPH20 (HYLENEX®, Baxter
glikoproteinleri de bulunur. RhuPH20'nin de aralarinda bulundugu
belirli SHASEGP örnekleri ve bunlari kullanma yöntemleri,
anlatilmakta ve açiklanmaktadir. Bulusun özelliklerinden birinde, bir
sHASEGP, kondroitinazlar gibi bir veya daha fazla sayida ek
glikosaminoglikanazla kombine edilir.
6.267.958 sayili ABD pateiitinde liyofilize antikor formülasyonu
örnekleri anlatilmakta ve açiklanmaktadir. Aköz
antikorformülasyonlari arasinda, 6.171.586 sayili ABD Patenti ile WO
bulunur; bahsi geçen ikinci yayina konu olan formülasyonlar arasinda
bir histidin-asetat tamponu da yer alir.
Burada açiklanan formülasyon, tedavi edilmesi hedeflenen endikasyon
için gerekmesi halinde birden fazla sayida etkin bilesen de içerebilir
ve böyle bir durumda, katilan birden fazla sayidaki etkin bilesenin
birbirlerini advers yönde etkilemeyen ve tamainlayici aktivitelere
sahip olan bilesenler olmalari tercih edilir. Bu etkin bilesenlerin ilgili
amaç dogrultusunda etkin ve etkili olan miktarlarda kombinasyon
halinde mevcut olmasi uygundur.
Etkin bilesenler, 'Örnegin koaservasyon teknikleriyle ya da arayüzey
polimerizasyonuyla hazirlanan mikrokapsüllerin, 'Örnegin sirasiyla
hidroksimetilselüloz ya da jelatin-mikrokapsüller ve poli-
(metilmetakrilat) mikrokapsüllerin içinde, koloidal ilaç tasima
sistemlerinin (Örnegin lipozomlar, albümin mikrosferler,
mikroemülsiyonlar, nano-partiküller ve nanokapsüller) içinde ya da
makroemülsiyonlarin içinde hapsedilmis halde de sunulabilirler. Bu
teknikler, "Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol,
A. Ed. (1980)" eserinde açiklanmaktadir.
Sürekli-salimli preparatlar hazirlanabilir. Sürekli-salimli preparatlara
verilebilecek uygun örneklerden biri, antikoru içeren kati hidrofobik
polimerlerden olusan yari-geçirgen matrislerdir; bu matrisler,
sekillendirilmis maddeler formunda, örnegin, filmler ya da
mikrokapsüller formunda kullanilirlar.
In vivo uygulama için kullanilacak formülasyonlar genelde steril
hazirlanirlar. Sterilite, örnegin steril filtrasyon membranlarindan
filtrasyon yoluyla kolayca saglanabilir.
Terap'ötik Yöntemler ve Bilesimler
Burada sunulan polipeptidlerin herhangi birisi, terapötik yönteinlerde
kullanilabilir.
Bulusun bir spesifik özelliginde, bu bulusa uygun polipeptid, bir
hastaligi tedavi etmek için kullanilir. Bulusun daha spesifik bir
özelliginde, hastalik, varyantin efektör fonksiyonunun yabani tip FC
polipeptidi kapsayan polipeptide kiyasla kuvvetli biçimde - en az %50
oraninda - azaltilmasinin istendigi hastaliktir.
Bu bulusun spesifik bir özelliginde, bulusa uygun polipeptid,
polipeptidin efektör fonksiyonunun bir yabani tip FC polipeptidine
kiyasla kuvvetli biçimde azaltilmasinin istendigi bir hastaligin tedavisi
için bir ilaç üretim prosesinde kullanilir. Bu bulusun ilave spesifik bir
özelliginde, bulusa uygun polipeptid,p01ipeptidin efektör
fonksiyonunun bir yabani tip FC polipeptidine kiyasla en az %20
oraninda azaltilmasinin istendigi bir hastaligin tedavisi için bir ilaç
Bu patent basvurusunda, ayni zamanda, varyaiitin efektör
fonksiyonunun bir yabani tip FC polipeptidine kiyasla kuvvetli
biçimde azaltilmasinin istendigi bir hastaligi bulunan bir kisiyi tedavi
etme amacina yönelik olan ve bu kisiye, bu bulusa uygun polipeptidin
etkin ve etkili bir miktarini uygulama basamagini kapsayan bir
yöntein de açiklanmaktadir.
Efektör fonksiyonda kuvvetli bir düsüs, efektör fonksiyonun, yabani
tippolipeptidin indükledigi efektör fonksiyonun en az %50'si oraninda
düsinesidir.
Bu hastaliklar, örnegin, hedeflenen hücrenin Örnegin ADCC, ADCP
veya CDC tarafindan harap edilmeinesinin gerektigi tüin hastaliklari
kapsar. Ek olarak, bu, hedef hücreye bir ilaç (örnegin, toksinler ve
izotoplar) tasimak için tasarlanan antikorlar için de geçerlidir; burada,
Fc/FcyR aracili efektör fonksiyonlar, saglikli iminün hücreleri
ölümcül yükün yakinina getirir ve böylece, hedef hücreler boyunca
normal lenfoid dokunun deplesyonuna yol açar (Hutchins, et al, PNAS
125-145). Bu durumlarda, tamamlayici veya efektör hücreleri zayif bir
sekilde alan antikorlarin kullanilmasi muazzam bir yarar
saglayacaktir(bakiniz ömegin: Wu, et al., Cell lmmunol 200 (2000)
Baska durumlarda, örnegin genis biçimde eksprese edilen bir
reseptörün kognat ligandiyla etkilesiminin bloke edilmesinin
hedeflendigi durumlarda, istenmeyen toksisiteyi azaltmak ainaciyla
antibody efektör fonksiyonunun tamaminin azaltilmasi ya da elimine
edilmesi avantajli olacaktir. Ayni zamanda,bir terapötik antikorun bir
dizi insan dokusunda rastgele baglanma sergiledigi durumda, efektör
fonksiyonunun toksisiteyi sinirlainak için farkli bir doku grubuna
hedeflenmesini sinirlainak makul olacaktir.
Agonist antikorlar için de, bu antikorlarin azalmis efektör fonksiyon
göstermesi çok yararli olacaktir.
Polipeptid varyantiyla tedavi edilebilecek birçok durum vardir ve
bunlar arasinda kanser (örnegin antikor varyantinin HERZ
reseptörünü, anjiopoietin reseptörünüya da vasküler endotelyal
büyüme faktörünü (VEGF) bagladigi durum); astim gibi alerjik
durumlar (bir anti-IgE antikoruyla) ve LFA-l-aracili bozukluklar
(örnegin,p01ipeptid varyantininbirt anti-LFA-l veya anti-ICAM-l
antikoru oldugu durum), nörolojik ve metabolik bozukluklar
sayilabilir.
Antikorun HER2 reseptörünü bagladigi durumda, bozukluk tercihen
HERZ reseptörünün asiri ekspresyonuyla karakterize edilenbir benign
veya malign tümör gibi HERZ-eksprese eden kanserdir. Bu kanserler
arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, meme kanseri, skuamöz
hücreli kanser, küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli olmayan
akciger kanseri, gastrointestinal kanser, pankreaskanseri, glioblastom,
servikal kanser, yumurtalik kanseri, mesane kanseri, hepatom, kolon
kanseri, kolorektal kanser, endometrial karsinom, tükürük bezi
karsinomu, böbrek kanseri, karaciger kanseri, prostat kanseri, vulval
kanser, tiroid kanseri, hepatikkarsinom ve baska ve boyun kanserinin
çesitli tipleri vardir.
Polipeptidveya antikor varyanti, aralarinda parenteral, subkutan,
intraperitoneal, intrapulmoner ve intranazal uygulama yollarinin ve
lokal immünosupresif tedavi tercih ediliyorsa, intralezyonal uygulama
yolunun da bulundugu uygun uygulama yollarindan herhangi biriyle
uygulanirlar. Parenteral infüzyon seçenekleri arasinda intramüsküler,
intravenöz, intraarteriyel, intraperitoneal ya da subkutan uygulama
formlari bulunur. Bunlarin yani sira, antikor varyantinin puls intüzyon
yoluyla, özellikle de polipeptid varyantinin azalan dozlariyla
uygulanmasi da uygundur. Dozlama, tercihen, yapilacak uygulamanin
kisa süreli bir uygulama mi yoksa kronik bir uygulama mi olacagina
kismen bagli olarak, enjeksiyon yoluyla, en çok tercihen intravenöz
veya subkutan enjeksiyon yoluyla yapilir.
Hastaligin önlenmesi ya da tedavisiiçin, polipeptidveya antikor
varyantinin uygun dozaji, tedavi edilecek hastaligin tipine, hastaligin
siddetine ve seyrine, polipeptid varyantinin önleyici amaçlarla mi,
yoksa terapötik amaçlarla ini uygulandigina, `Önceden uygulanan
tedaviye, hastanin klinik hikayesine ve polipeptid varyantina cevaba
ve tedaviyi yapan doktorun kararina bagli olacaktir. Polipeptid
varyanti, hastaya bir defada ya da bir dizi tedavi boyunca uygun
sekilde uygulanir.
Hastaligin tipine ve siddetine bagli olarak, hastaya baslangiç aday
uygulama dozaji olarak 'Örnegin bir veya daha fazla sayida ayri
uygulama kapsaminda ya da kesintisiz infûzyon haliiide yaklasik 1
tig/kg ilâ 15 mg/kg (örnegin, 0,1-20 mg/kg) polipeptidveya antikor
varyaiiti uygulanabilir. Tipik bir günlük dozaj, yukarida bahsi geçeii
faktörlere bagli olarak yaklasik 1 ug/kg ile 100 mg/kg arasi bir degere
veya daha yüksek bir degere tekabül edebilir. Birkaç günlük veya
daha uzuii bir periyot içerisinde tekrarlanarak yapilan uygulamalarda,
hastaligin ne olduguna bagli olarak, tedavi genelde hastalik
semptomlarinda istenen baskilanma seviyesine ulasilana dek
sürdürülürBununla birlikte baska dozlama rejimleri de kullanima
uygundur. Bu tedavinin seyri geleneksel teknikler ve eseyler
çerçevesinde kolayca izlenebilir.
Belirli yapilarinda, bu bulus, kanser hastasi bir kisiyi tedavi etiiie
amacina yönelik olan ve antikor varyantinin etkin ve etkili bir
miktarini kisiye uygulama basamagini kapsayan bir yöntemde
kullanmak için bir antikor varyanti veya polipeptid sunmaktadir.
Böyle bir yapida, yöntem, ek olarak, örnegin yukarida açiklandigi
gibi, en az bir ilave terapötik ajanin etkin ve etkili miktarinin kisiye
uygulanmasini da kapsar. Ilave yapilarinda, bulus, bir kiside
anjiogenezi inhibe etmek, hücre proliferasyonunu inhibe etmek ya da
B hücrelerini tüketmek amaciyla antikor varyantinin etkin ve etkili bir
miktarini kisiye uygulamak suretiyle o kiside anjiogenez inhibisyonu,
hücre proliferasyonu inhibisyonu ya da B hücresi deplesyonunda
kullanmak için bir antikor varyanti sunar; yukarida açiklanan bulus
yapilarindan her birisine göre, bahsi geçen "kisi tercihen bir insandir.
Ilave bir özelliginde, bu bulus, bir antikor varyantinin veya
polipeptidin bir ilacin üretimi veya hazirlanisi kapsaminda kullanimini
sunarBulusun yapilarindan birinde, bahsi geçen ilaç, kaiiserin veya
inflamatuar hastaliklarin tedavisine yöneliktir. Bu bulusun baska bir
yapisinda, ilaç, kanser, diyabet, nöronal bozukluklar ya da inflamatuar
hastaliklarin tedavisi içiii olan ve kanser, diyabet, nöronal bozukluklar
ya da inilamatuar hastaliklar bulunaii bir kisiye ilaçtan etkili bir
miktarda uygulanmasina dayanan bir yöntem kapsaminda kullanima
yöneliktir. Bu gibi bulus yapilariiidan birinde, bahsi geçen yöntemde,
kisiye ayrica en az bir adet ek terapötik ajaiidan, örnegin asagida
belirtildigi gibi olan bir ajandaii da etkili bir miktarda uygulanirBu
bulusun baska bir yapisinda, ilaç, anjiogenezi iiihibe etmeye, hücre
proliferasyonunu inhibe etmeye ya da B hücrelerini tüketmeye
yöneliktir.
Bu bulusun baska bir yapisinda, ilaç,bir kiside anjiogenezi inhibe
etme, hücre proliferasyonunu inhibe etme ya da B hücrelerini tüketme
amacina yönelik olan ve anjiogenezi inhibe etmek, hücre
proliferasyonunu inhibe etmek ya da B hücrelerini tüketmek ainaciyla
ilacin etkin ve etkili bir miktarini o kisiye uygulama basamagini
kapsayan bir yöntemde kullanmak içindir. Yukarida açiklanan bulus
yapilarindan her birisine göre, bahsi geçen "kisi tercihen bir insan
olabilir.
Ilave bir Özelliginde, bu bulus, burada sunulan antikor varyantlarinin
herhangi birisinde kullanma amacina yönelik olan farmasötik
formülasyonlar sunar. Bu bulusun bir yapisinda, farinasötik
forniülasyon, burada sunulan antikor varyantlarinin herhangi birisini
ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici içerir. Bulusun baska
bir yapisinda, bir farmasötik formülasyon, burada sunulan antikor
varyantlarinin herhangi birisini ve 'Örnegin asagida tarif edildigi gibi
en az bir ilave terapötik ajan içerir.
Bu bulusa konu olan antikorlar, bir tedavide tek baslarina ya da baska
ajanlarla kombinasyon halinde kullanilabilirler. Örnegin, bulusa konu
olan bir antikor, en az bir adet ek terap'otik ajan ile birlikte
uygulanabilir.
Yukarida kaydedilen bu kombinasyon tedavileri, kombine uygulamayi
(iki veya daha fazla terapötik ajanin ayni ya da ayri formülasyonlara
dahil edildigi durumlarda) ve bu bulusa konu olan antikor
uygulamasinin ilave terapötik ajan ve/veya adjuvan uygulamasindan
önce, onunla eszamanli ve/veya ondan sonra yapilabilecegi ayri
uygulamayi kapsar. Bu bulusa konu olan antikorlar, radyasyon
tedavisiyle kombinasyon halinde de kullanilabilir.
Bu bulusa konu olan bir antikor (ve ilave herhangi bir terapötik ajan),
parenteral, intrapulinoner ve intranazal ve lokal tedavi hedefleniyorsa,
intralezyonel uygulama dahil olmak üzere uygun herhangi bir yolla
uygulanabilir. Parenteral infuzyonlar arasinda intramüsküler,
intravenöz, intraarteriyel, intraperitoneal veya subkutan uygulama
sayilabilir. Dozlama, yapilacak uygulamanin kisa süreli bir uygulama
mi yoksa kronik bir uygulama mi olacagina bagli olarak, ömegin
intravenöz veya subkutan enjeksiyon gibi enjeksiyon yollarindan
uygun herhangi biriyle yapilabilir. Bu dokümanda, bunlarla sinirli
kalmaksizin tekli uygulama, çesitli farkli zaman noktalarinda çoklu
uygulama, bolus uygulama ve puls infuzyon da dahil çesitli farkli
dozlaina programlari tasarlanmaktadir.
Bu bulusa konu olan antikorlar, iyi tibbi uygulamalara uygun bir
tarzda formüle edilecek, dozlaiiacak ve uygulanacaktir. Bu baglamda
dikkate alininasi gereken faktörler arasinda tedavi edilen belirli
hastalik, tedavi edilen belirli memeli, münferit hastanin klinik durumu
ve tablosu, hastaligin sebebi, ajanin uygulama yeri, uygulama
yöntemi, tedavi uygulama programi ve tip profesyonellerinin bildigi
diger faktörler sayilabilir. Antikor söz konusu hastaligi önlemek veya
tedavi etmek için hali hazirda kullanilmakta olan bir veya birden çok
ajanla birlikte istege bagli olarak formüle edilir, fakat bu zorunlu
degildir. Bu gibi diger ajanlarin etkili miktarlari, formülasyonun
içerdigi antikorunmiktarma, bozuklugun veya tedavinin tipine ve
yukarida bahsedilen diger faktörlere baglidirBu ajanlar, genellikle,
burada tarif edilenlerle ayni dozajlarla ve uygulama yollariyla veya
burada açiklanan dozajlarin yaklasik % 1 ilâ % 99°una tekabül eden
dozajlarda ya da ampirik/klinik olarak uygun oldugu tayin edilen
herhangi bir dozajda kullanilirlar.
Hastaligin önlenmesi ya da tedavisi için, bu bulusa konu olan bir
antikorun uygun dozaji (tek basina ya da bir veya daha fazla ilave
baska terapötik ajanla kombinasyon halinde kullanildiginda), tedavi
edilecek hastaligin tipine, antikorun tipine, hastaligin siddetine ve
seyrine, antikorun önleyici amaçlarla mi, yoksa terapötik amaçlarla m1
uygulandiginda, 'Önceden uygulanan tedaviye, hastanin klinik
hikayesine ve antikora cevaba ve tedaviyi yapaii doktorun kararina
bagli olacaktir.Antikorun hastaya bir defada ya da bir dizi tedavi
boyunca uygulanmasi uygundurHastaligin tipine ve siddetine bagli
olarak, yaklasik 1 tig/kg ila 15 mg/kg (örnegin 0,1 mg/kg - 10 mg/kg)
antikor, örneginbir veya daha fazlasayida ayri uygulama yoluyla ya da
kesintisiz infuzyon yoluyla hastaya uygulamak için ilk aday dozaj
olabilir. Bir tipik günlük dozaj rejimi, yukarida atif yapilan faktörlere
bagli olarak yaklasik 1 ug/kg ile 100 mg/kg araliginda ya da daha
fazla olabilir. Birkaç gün ya da daha uzun süre boyunca yinelenen
uygulamalar için, duruma bagli olarak, tedavi genellikle hastalik
semptomlarinda istenen supresyon meydana gelene kadar sürdürülür.
Antikorun bir örnek dozaji yaklasik 0,05 mg/kg ile yaklasik 10 mg/kg
araligindadir. Sonuçta, yaklasik 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg ya
da 10 mg/kg (ya da bunlariii herhangi bir kombinasyonu) seviyesinde
bir veya daha fazla doz hastaya uygulanabilir. Bu dozlar, aralikli
olarak, örnegin her hafta ya da üç haftada bir (örnegin, hasta yaklasik
iki ilâ yaklasik yirmi ya da örnegin yaklasik alti adet antikor dozu
alacak sekilde) uygulanabilir. Baslangiçta yüksek doz uygulanip, daha
sonra bir veya daha fazla sayida daha düsük doz uygulanabilir.
Bununla birlikte, baska dozaj re jimleri de kullanilabilir. Bu tedavinin
seyri, geleneksel teknikler ve eseylerle kolay izlenir.
Yukaridaki formülasyonlarin ya da terapötik yöntemlerin herhangi
birisinin bu bulusa uygun bir antikor yerine ya da buna ek olarak bu
bulusa uygun bir immünokonjugat kullanilarak gerçeklestirilebilecegi
anlasilmaktadir.
Uretim Malzemeleri
Bu bulusun baska bir özelliginde, yukarida tarif edilen bozukluklarin
tedavisi, önlenmesi ve/veya tanisi için kullanilabilecek malzemeler
içeren bir üretim malzemesi burada sunulmaktadir. Uretim malzemesi,
bir kap ve bu kap üzerinde ya da onunla baglantili bulunan bir etiket
veya bir ambalaj prospektüsü içerir. Uygun kaplar arasinda örnegin
siseler, flakonlar, siringalar, IV çözelti torbalari ve benzerleri vardir.
Kaplar cam veya plastik gibi çesitli farkli malzemelerden
olusturulabilir. Kap içerisinde, tek basina ya da hastaligin tedavisi,
önlenmesi ve/veya tanisi için etkin ve etkili baska bir bilesimle
kombinasyon halinde bir bilesim bulunur ve kabin bir steril giris portu
bulunabilir (örnegin, kap, bir hipodermik enjeksiyon ignesiyle
delinebilecek bir tipasi bulunan bir intravenöz çözelti torbasi ya da
flakonu olabilir). Bilesiinde bulunan en az bir etkin madde, bu bulusa
konu olan bir antikordur. Etikette veya prospektüste, bilesimin
seçilecek belirli bir hastaligin tedavisi için kullanildigi belirtilir. Ek
olarak, üretim malzemesinde, (a) bu bulusa konu olan bir antikor
içeren bir bilesimin yer aldigi bir birinci kap ve (b) bir ilave sitotoksik
veya baska tip terapötik ajan ihtiva eden bir bilesimin yer aldigi bir
ikinci kap bulunabilir. Bulusun bu yapisinda konu edilen üretim
malzemesinde, bilesimlerin belirli bir hastaligi tedavi etmek için
kullanilabileceklerini gösteren bir ambalaj prospektüsü de yer alabilir.
Alternatif ya da ek olarak, üretim malzemesi örnegin bakteriyostatik
enjeksiyonluk su (BWFI), fosfat-tamponlu salin, Ringer çözeltisi ve
dekstroz çözeltisi gibi farmasötik açidan kabul edilebilir bir tampon
içeren bir ikinci (ya da üçüncü) kap da içerebilir. Ticari açidan ve
kullanici açisindan bakildiginda, baska tamponlar, seyrelticiler,
filtreler, igneler ve sirmgalar da dahil baska malzemeler içermesi de
istenebilir.
Yukaridaki üretim malzemelerinin herhangi birisinin bir antikor
varyanti yerine ya da buna ek olarak bulus konusu bir
immünokonjugati kapsayabilecegi anlasilmaktadir.
Polipeptid Için Terapötik Olmayan Kullanimlar
Bu bulusa konu olan antikor varyanti, bir afinite saflastirma ajani
olarak kullanilabilir. Bu proseste, antikor varyanti, sektörde iyi bilinen
yöntemler kullanilarak bir Sephadex reçineya da filter kagidi gibi bir
kati faza immobilize edilir. Immobilize polipeptid varyanti,
saflastirilacak antijeni içeren bir numuneyle temas ettirilir ve daha
sonra, destek, immobilize antikor varyaiitina bagli satlastirilacak
anti jen hariç, numunede bulunan malzemelerin hemen hemen hepsini
çikaracak uygun bir çözücuyle yikama islemine tâbi tutulur. Son
olarak, destek, antijenin polipeptid varyantindan salinmasini
saglayacak, glisin tamponu pH 5,0 gibi uygun baska bir çözücüyle
yikanir.
Antikor varyanti, ömegin, spesifik hücreler, dokular ya da serumda
ilgili antijenin ekspresyonunu belirlemek amaciyla diyagnostik
eseylerde kullanmak için de uygun olabilir.
Diyagnostik uygulamalar için, antikor varyanti, tipik olarak,
belirlenebilir bir moiyeteyle etiketlenecektir. Genel olarak asagidaki
kategorilerde gruplandirilabilen çok sayida etiket mevcuttur:
varyanti, ömegin “Coligen, et al., Current Protocols in
York, N.Y., Pubs. (1991)” referansinda tarif edilen teknikler
kullanilarak radyoizotopla etiketlenebilir ve sintilasyon sayaci
kullanilarak radyoaktivite ölçülebilir.
(b) Nadir toprak selatlari (evropyum selatlari) veya floresein ve
onun türevlerigibi floresan etiketler, rodamin ve onun türevleri,
dansil, Lissamin, fikoeritrin ve Teksas Kirmizisi mevcuttur.
Floresan etiketler, `Örnegin yukarida atif yapilan “Current
Protocols in Immunology” referansinda açiklanan teknikler
kullanilarakpolipeptid varyantina konjuge edilebilir. Floresans
miktari, bir tlorimetre kullanilarak tayin edilebilir.
(0) Çesitli enzim-sübstrat etiketleri mevcuttur ya da ABD Patent
No.: 4.275.149, buiilarin bazilarina bir genel bakis sunar.
Enzim, genelde, bir kromojenik sübstratm çesitli teknikler
kullanilarak ölçülebilen kimyasal degisimini katalize eder.
Örnegin, enzim, bir sübstratin spektrofotometrik olarak
ölçülebilen renk degisimini katalize edebilir.Alternatif olarak,
enzim, sübstratin floresansini veya keiniluininesansini
degistirebilir.Floresanstaki degisimleri Ölçme teknikleri
yukarida anlatilmaktadir. Kemilüminesan sübstrat, bir kimyasal
reaksiyon yoluyla elektronik olarak uyarildiktan sonra, isik
yayabilir (örnegin bir kemilüminometre kullanilarak ölçülebilir)
ya da bir floresan akseptöre enerji verebilir. Enzimatik
etiketlere verilebilecek Örnekler arasinda, l'usiferazlar (örnegin,
atesböcegi lüsiferazi ve bakteriyel lüsiferaz; 4.737.456 sayili
ABD Patenti), lüsiferin, 2,3-dihidroftalazindionlar, malat
dehidrogenaz, üreaz, bayirturpu peroksidazi (HRPO) gibi
peroksidaz, alkalin fosfataz, ß-galaktosidaz, glukoamilaz,
lisozim, sakkarid oksidazlar (örnegin, glukoz oksidaz, galaktoz
oksidaz ve glukoz-6-fosfat dehidrogenaz), heterosiklik
Oksidazlar (ürikaz ve ksantin oksidaz gibi), laktoperoksidaz,
mikroperoksidaz ve benzerleri sayilabilir,Enziinleri antikorlara
konjige etmek için kullanilan teknikler hakkinda bilgi almak
için, “O'Sullivan et al., Methods for the Preparation of Enzyme-
Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in
Methods in Enzym. (ed. J. Langone & H. Van Vunakis),
bakilabilir.
Enzim-sübstrat kombinasyonlarina verilebilecek `Örnekler arasinda
asagida sayilanlar bulunmaktadir:
(i) Bir sübstrat olarak hidrojen peroksidaz ile birlikte bayirturbu
peroksidazi (HRPO); burada, hidrojen peroksidaz, bir boya
prekürsörünü (örnegin, ortofenilen diamin (OPD) veya
oksidize eder;
(ii) Kromojenik sübstrat olarak para-nitrofenil fosfat ile birlikte
alkalin fosfataz (AP) ve
(iii) Bir kroinojenik sübstrat (örnegin, p-nitrofenil-ß-D-
galaktosidaz) veya florojenik sübstrat (örnegin, 4-
metiluinbelliferil-ß-D-galaktosidaz) ile birlikte ß-D-
galaktosidaz (ß-D-Gal).
Sektörde bilgi ve beceri sahibi uzmanlarin kullanabilecekleri baska
sayisiz enzim-sübstrat kombinasyonu buluninaktadir. 4.275.149 ve
4.318.980 sayili ABD Patentlerinde bu kombinasyonlardan olusan bir
derleme bulunabilir.
Etiket bazen polipeptid varyantiyla dolayli olarak konjuge edilir.
Sektörde bilgi ve beceri sahibi uzmanlar, bunu basarmalarina
yarayacak çesitli farkli tekniklerden haberdardirlar. Örnegin,
polipeptid varyanti, biyotinle konjuge edilebilir ve yukarida
bahsedilen dört genis etiket kategorisinden herhangi birisi, avidinle
konjuge edilebilir ya da tam tersi yönde bir uygulama yapilabilir. Bu
dolayli yöntemde, biyotin, avidine selektif baglanir ve böylece etiket,
polipeptid varyantiyla konjuge edilebilir. Alternatif olarak, etiketin
polipeptid varyantiyla dolayli konjugasyonunu saglamak için,
polipeptid varyanti, küçük bir haptenle (örnegin, digoksin) konjuge
edilir ve yukarida bahsedilen farkli tip etiketlerden biri, bir anti-hapten
polipeptid varyantiyla (örnegin, anti-digoksin antikoru)konjuge edilir.
Sonuçta, etiketin polipeptid varyantiyladolayli konjugasyonu
saglanabilir.
Bu bulusun baska bir yapisinda, antikor varyantinin etiketlenmesine
gerek yoktur ve 0 antikor varyantinin varligi, polipeptid varyantina
baglanan bir etiketli antikor kullanilarak belirlenebilir.
Bu bulusa konu olan aiitikor varyanti, kompetitif baglanma eseyleri,
dogrudan ve dolayli sandviç eseyleri ve immünopresipitasyon eseyleri
gibi herhangi bir bilinen esey yönteminde kullanilabilir (Zola,
Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, (1987) pp. 147-
Antikor varyanti, in VIVO diyagnostik eseylerde de kullanilabilir.
Genellikle, polipeptid varyanti, antijen ya da onu eksprese eden
hücreler iminunosintigrafi kullanilarak lokalize edilebilecek sekilde,
etiketlenir. Yukarida açiklanan bulus, daha net anlasilmasi amaciyla
örnekleme ve resmetme yoluyla biraz daha detayli tarif edilmis
olmasina ragmen, tarifler ve örnekler, bulusun kapsamini sinirlayici
olarak yorumlanmamalidir.
Sekans listesinin tanimi
SEKANS KOD NO.:1
Insan kappa hafif zinciri
SEKANS KOD NO.:2
Insan lambda hafif zinciri
SEKANS KOD NO.:3
Insan IgGl (Kafkasyali Allotipi)
SEKANS KOD NO.:4 Insan IgGl (Afroamerikan Allotipi)
SEKANS KOD NO.:5 Insan IgGl LALA-Mutant (Kafkasyali Allotipi)
SEKANS KOD NO.:6 Insan IgG4
SEKANS KOD NO.:7 Bu bulusa göre varyantlarm olusturinasi için temel
olusturabilen kappa hafif zinciri, lambda hafif zinciri,
Insan IgG4 SPLE-Mutanti.
Sekans Kod No.: 3-5'te, insan IgGl allotipleri sekansi,
yani Kabat AB indeksine göre P329 bölgesi, pozisyon
212°de konumlanir; Sekans kod no.: 6 ve 7°de bahsi geçen
P329 bölgesi, pozisyon 209°da bulunabilir.
SEKANS KOD NO.:8 mAb 40A746.2.3Kappa hafif zinciri
SEKANS KOD NO.:9 mAb 40A746.2.3°i'in yabani tip IgGl agir zinciri
SEKANS KOD NO.: 14 mAb 40A746.2.3°ün IgGl LALA agir zinciri
Örnekler
Asagidaki yedi örnek, karsilastirmali açiklamayla birlikte, talep edilen
bulusa konu olan yöntemler ve bilesimlerin ömekleridir.Yukarida
verilen genel açiklama dikkate alindiginda, çesitli farkli baska
yapilarin uygulanabilecegi anlasilmaktadir.
Yukarida açiklanan bulus, daha net anlasilinasi amaciyla Örnekleme
ve resmetme yoluyla biraz daha detayli tarif edilmis olmasina ragmen,
tarifler ve örnekler, bulusun kapsamini sinirlayici olarak
yorumlanmainalidir.
Antikorlar
Asagida açiklanan deneyler için, CD9 (bakiniz SEKANS KOD No.:
dokümanda tarif edilen sekanslar) karsi antikorlar kullanildi.
Burada açiklanan varyantlarin hepsi, Örnegin selektin, CD9, CD20
(GAlOl) ve CD20 (GAl01)-gliko-degistirilmis baglanma antikorunun
(AB nomenklatûrüne göre numaralandirina) P329G, P329A, P329R
SPLE, LALA, P329G/LALA, P329G/SPLE varyantlari, PCR bazli
mutagenez kullanilarak olusturuldu.. IgG molekülleri, HEK-EBNA ya
da HEK sisteminde eksprese edildi ve
protein A ve boyut dislaina kromatografisi kullanilarak saflastirildi.
Farkli Fcy reseptörlerinin imm'ûnoglobulinlere yönelik baglanma
afinitelerinin tayini
Farkli FcyR”lerin iinmünoglobulinlere yönelik baglanma afiniteleri,
°C sicaklikta bir Biacore T100 cihazi (GE Healthcare) kullanilarak
Yüzey Plazmon Rezonans (SPR) teknigiyle ölçüldü.
BIAcore® sistemi, molekül etkilesiinleri çalisinasi için iyi bilinen
sistemdir. Ligand/analit baglannialarinin kesintisiz gerçek zamanli
izlenmesine ve böylece, birlesme hizi sabitleri (ka), ayrisma hizi
sabitleri (kd) ve denge sabitlerinin (KD) tayin edilmesine olanak saglar.
Refraktif indekste degisiklikler, yüzey üzerinde immobilize ligandin
çözelti halinde enjekte edilen analitle etkilesiminin sebep oldugu kütle
degisiklerine isaret eder. Moleküller, yüzey üzerinde irnmobilize
ligandlari baglarsa, kütle artar; ayrisma durumunda ise kütle azalir.
l:l etkilesim için, bir baglayici molekülün yüzeye enjekte edilmesi
veya bir yüzey üzerine immobilize edilmesi durumunda, sonuçlarda
hiçbir fark görülmemelidirBu nedenle, ligandin ya da karsilik gelen
analitin çözünürlügü ve mevcudiyetine bagli olarak farkli ayarlar
kullanilmistir (sirasiyla ligand veya analit olarak F cy reseptörüyle).
Bir polihistidin sekansini (pentaHis monokloiial antikoru, Qiagen
Hilden, katalog no.: 34660) taniyan bir yakalama sisteminin Fcle
10000 rezonansbirimleri (RU), GE Healthcare firmasinin tedarik ettigi
bir amin kuplajlama kiti ve pH 4,5 seviyesinde bir CMS çipi
kullanilarak immobilize edildi. FcyRI, 5 ;il/dakika akis hizinda 60
saniye pulsla 5 tig/ml konsantrasyonda yakalandi. 0 ile 100 nM
araliginda farkli konsantrasyonlarda antikorlar, 30 til/dakika akis
hiziyla 298 K,da 120 saniye süreyle akis hücrelerinden geçirilerek
birlesme fazi kaydedildi. Ayrisma fazi 240 saniyeye kadar süreyle
izlendi ve numune çözeltisinden akan tainpona geçilerek tetiklendi. 30
ml/dakika akis hizinda bir glisin pH 2 çözeltisiyle 2 dakika süreyle
yikama islemiyle yüzey yeniden olusturuldu. Deneylerin hepsi için,
GE Healthcare firmasinin tedarik ettigi HBS-P+ tainponu seçildi (10
mM HEPES, pH 7,4, Yüzey Aktif Madde
P20). Bulk refraktif indeks farklari, yakalanan FcyRI olmadan bir
yüzeyden elde edilen cevap çikartilarak düzeltildi. Blank
en jeksiyonlar da çikartildi (=çift referans).
ka/kd olarak tayin edilen denge ayrisma sabiti (KD),BIAevaluation
yazilim paketi kullanilarak birkaç farkli konsantrasyonla elde edilen
sensogram egrilerinin analiz edilmesi suretiyle belirlenmistir.
Verilerin uydurulmasinda uygun bir baglama modeli izlendi.
Test edilen bir monoklonal antikorun FcyRIIA ve FcyRIIIAV158
10000 rezoiiansbirimi (RU) için, GE firmasinin tedarik ettigi bir amin
kuplajlaina kiti kullanilarak CMS çipe (10 tig/ml konsnatrasyonda pH
4,5) immobilize edildi.
FcyRIIA ve IIIA”nin 0 ile 12800 nM araliginda farkli
konsantrasyonlari,5 ul/dakika akis hiziyla 298 K”da 120 saniye
süreyle akis hücrelerinden geçirilerek birlesme fazi kaydedildi.
Ayrisma fazi 240 saniyeye kadar süreyle izlendi ve numune
çözeltisinden akan tampona geçilerek tetiklendi. 30 ml/dakika akis
hizinda bir 3 mM NaOH/lM NaCl çözeltisiyle 0,5 dakika süreyle
yikama islemiyle yüzey yeniden olusturuldu. Deneylerin hepsi için,
GE Healthcare firmasinin tedarik ettigi HBS-P+ tamponu seçildi (10
mM HEPES, pH 7,4, Yüzey Aktif Madde
1320).
Bulk refraktif indeks farklari, yakalanan antikor olmadan bir yüzeyden
elde edilen cevap çikartilarak düzeltildi. Blank en jeksiyonlar da
çikartildi (:çift referans).
Denge ayrisma sabiti (KD),BIAevaluation yazilim paketi kullanilarak
birkaç farkli konsantrasyonla elde edilen sensogram egrileriiiin analiz
edilmesi suretiyle belirlenmistir. Verilerin uydurulmasinda, kararli
durum uydurma teknigi kullanilarak uygun bir baglaina modeli
izlendi.
Bir polihistidin sekansini (pentaHis monoklonal antikoru, Qiagen
Hilden, katalog no.: 34660) taniyan bir yakalaina sisteininin FcyRIIB
10000 rezonansbirimleri (RU), GE Healthcare firmasinin tedarik ettigi
bir amin kuplajlama kiti ve pH 4,5 seviyesinde bir CMS çipi
kullanilarak immobilize edildi. FcyRIIB, 5 ul/dakika akis hizinda 120
saniye pulsla 5 tig/ml konsantrasyonda yakalandi. Farkli antikorlar,
süreyle akis hücrelerinden geçirilerek birlesine fazi kaydedildi.
Ayrisma fazi 120 saniyeye kadar süreyle izlendi ve numune
çözeltisinden akan tampona geçilerek tetiklendi. 30 ml/dakika akis
hizinda bir glisiii pH 2,5 çözeltisiyle 0,5 dakika süreyle yikama
isleiniyle yüzey yeniden olusturuldu. Deneylerin hepsi için, GE
Healthcare firmasinin tedarik ettigi HBS-P+ tainponu seçildi (10 HM
HEPES, pH 7,4, Yüzey Aktif Madde
P20).
Bulk refraktif indeks farklari, yakalanan FcyRIIB olmadan bir
yüzeyden elde edilen cevap çikartilarak düzeltildi. Blank
en jeksiyonlar da çikartildi (=çift referans).
FcyRIIB°riinyabani tip IgGl°e yönelik intrinsik afinitesi çok düsük
oldugundan dolayi,hiç afinite hesaplanmadi; daha ziyade, kalitatif
baglanma degerlendirildi.
Asagida verilen tablolar, FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB ve FcyRIIIAVl-
58°ebaglanmada Fc kismina bir mutasyon sokulmasinin etkilerini (A)
ve yani sira, ADCC ((BLT) olmadan ve hedef hücrelerle (ADCC)
ölçülür) üzerinde ve Clq baglanmasi üzerinde etkileri (B)
özetlemektedir.
Tablo 2A:
FcyRI FcyRIIaR131 FcyRIIIAVlSS FcyRIIB
WT IgGl nM) ++ (2 nM) + ( ++
Fcle FclelaRl3lFclellAV158 FcyRIIB
ge IgGl için
Tablo ZB:
Mutant FcyRI FcyRII FcyRIII Clq Hedef Hedef
hücreler hücrelerle
olmadan ADCC
Esey Biacore Biacore Biacore CDC Clq BLT ADCC
P329G + -- -- -- -- -- --
LP329G/LALA
-- wt aksine kuvvetli biçimde azalmis/inaktif, - wt aksine azalmis, + wt
etkilesimiyle kiyaslanabilir, n.d. tayin edilmedi / sonuç yok
Daha detayli ilave etmek gerekirse, asagidaki sonuçlar elde edilmistir:
FcyRI reseptör'ûne yönelik afinite
P329G, P329A, SPLE ve LALA mutasyonlari, bir P-selektin, CD20
ve CD9 antikorunun Fc polipeptidine sokuldu ve FcyRI”ya baglanma
afinitesi, Biacore sisteiniyle ölçüldü.P329G inutasyonlu antikor
Fcle”e hâlâ baglaiiirken (Sekil la ve lb), sirasiyla P329G / LALA
ve P329G / SPLE üçlü mutasyonlarinin sokulmasi, hemen hemen hüç
baglanmanin belirleiiemedigi antikorlara yol açti (Sekil lb). LALA
veya SPLE mutasyonlari, reseptöre baglaninayi tek basina P329G°den
daha fazla, fakat P329G”yle kombinasyondan daha az düsürdü (Sekil
la ve lb). Sonuçta, P329Gsnin LALA ya da SPLE mutasyonlariyla
kombinasyonu, P329G mutasyonuna ya da tek basina SPLE veya
LALA ikili mutasyonlarina kiyasla çok daha etkilidir. CD20 IgGl
yabani tip antikorunun kd degeri 4,6 nM7ydive ayni antikorun P329G
mutanti için 5,7 nM'ydi; fakat üçlü mutant P329G/LALA için
herhangi bir kd degeri tayin edilemedi, çünkü antikorun Fcle
reseptörüne baglanmasi hemen hemen belirlenemez düzeydeydi. Bir
CD9 ya da CD20 ya da P-selektin antikorunun kendisi test edildi ve
baglanma afinitesi üzerinde küçük bir etkisinin oldugu tespit edildi.
FcyRIIA reseptör'i'ine yönelik afinite
Sirasiyla P329G, SPLE ve LALA mutasyonlari,CD9 antikorunun Fc
polipeptidine sokulmustur ve FcleIA-R131 reseptörüne baglanma
afinitesi, Biacore sistemiyle ölçüldü. Baglaiima seviyesi normalize
edilir; 'Örnegin yaklanan mAb 100 RU°yu temsil eder. Bu nedenle, 1:l
stoikiometri için en fazla yaklasik 20 RU beklenmektedir. Sekil lc, FC
varyaiitina LALA, SPLE/P329G, P329G ve LALA/P329G
mutasyonusokularak FclelA reseptörüne baglanmanm kuvvetli
biçimde azaltildigini göstermektedir. Fcle reseptörüne baglanmanin
aksine, tek basina P329G mutasyonunun sokulmasi, bahsi geçen
reseptöre baglanmayi çok kuvvetli biçimde, P329G / LALA üçlü
mutasyonuyla az ya da çok benzer bir düzeye kadar bloke edebilir
(Sekil lc).
FcyRIIB reseptörüne yönelik afinite
Sirasiyla SPLE, LALA, SPLE/P329G ve LALA/P329G
mutasyonlari,CD9 ve P-selektin antikorunun Fc polipeptidine
sokulmus ve Biacore sistemiyle FcyRIIB reseptörüne baglanma
afinitesi ölçülmüstür. Sekil Id, FcyRIIB reseptörüne baglanmanin
LALA ve üçlü inutantlar P329G/LALA , P329G / SPLE°de kuvvetli
biçimde düsürüldügünü göstermektedir.
FclellA reseptör'i'ine yönelik afinite
P329G,LALA, SPLE, P329G / LALA ve SPLE/ P329G mutasyonlari,
CD9”un Fc polipeptidine sokulmus ve Biacore sistemiyle FeyRIIIA-
V158 reseptörüne baglanma afinitesi ölçülmüstür. P329G
niutasyonuve üçlü mutasyon P329G / LALA, FcyRIIIA reseptörüne
baglanmayi en kuvvetli biçimde, yani hemen hemen belirlenemez
seviyelere kadar düsürmüstür. Ayni zamanda, P329G/SPLE de,
baglanma afinitesinde kuvvetli bir düsüse yol açmistir; sirasiyla
mutasyonlar SPLE ve LALA, FcyRIIIA reseptörüne baglanma
afinitesini yalnizca hafif düzeyde azalmistir (Sekil le).
C lQ ELISA
Fc varyantlari içeren farkli polipeptidlerin Clq”ya baglanma
edildi. Her bir varyant, bir hidrofobik Maxisorp 96 kuyucuklu
plakaya 10 tig/ml ile 0 tig/ml arasinda 8 konsantrasyonda kuplajlandi.
Bu kuplajlama, Clq molekülüne yüksek afiniteli baglanina için bir
önkosul olan antikor koinpleksleriiii simüle eder. Yikama isleiniiiden
sonra, numuneler inkübe edilerek Clq baglanmasina olanak saglanir.
Ilave yikama isleminin ardindan, bagli C lq moleküli'i,bir poliklonal
tavsan anti-hClq antikoruyla belirlenir. Sonraki yikama basamagindan
sonra, bir enzim etiketli anti-tavsan-Fcy spesifik antikoru ilave edilir.
Immünolojik reaksiyon, enziinle bir renkli ürüne dönüstürülen bir
sübstrat ilave edilerek görünür hale getirilir. Fotoinetrik olarak `ölçülen
nihai absorbans, arastirilacak antikora bagli Clq iniktariyla orantilidir.
Varyant-Clq etkilesiininin EC50 degerleri hesaplandi. Renklendirine
reaksiyoiiundan elde edilen absorpsiyon birimleri, antikor
konsantrasyonuna karsi grafik halinde çizildi. Yari maksiinum cevapta
antikor konsantrasyonu, EC50 degerini belirler. Bu okuma, nuinune ve
referans varyasyon katsayisiyla birlikte ayni plaka üzerinde ölçülen
referans standartla bagil fark olarak rapor edilir.
P-selektin ya da CD20 antikoruna sokulan P329G mutasyonu, SPLE
inutasyonuiia benzer sekilde, Clq”ya baglanmayi kuvvetli biçimde
azaltti (Sekil 2). Tablo 3, varyantlarin Clq reseptörüne baglanmasi
için hesaplanan EC 50 degerlerini özetlemektedir. Clq, tamamlama
aktivasyon proteinlerine aittir ve ineinbran saldiri koiiipleksinin
olusmasina neden olan tamamlama klasik yolaginin aktivasyonunda
temel bir rol oynar. Clq, ayrica, fagositozun artmasi, apoptotik
hücrelerin temizlenmesi veya virüsün nötralizasyonu gibi baska
immünolojik süreçlerde de rol oynar. Sonuçta, burada gösterilen
mutantlarin örnegin P329G ve SPLE gibi Clq'ye baglanmayi
azaltmasi beklenebilir; yani sira, yukarida bahsedilen tek mutasyonlari
kapsayan üçlü mutasyonlarin dayukarida belirtilen Clq
fonksiyonlarini kuvvetli bir sekilde azaltmasi çok muhtemeldir.
Antikor ECSO degeri
P-Selektin IgGlwt 1,8
GA101 IgGl wt 2,4
P-Selektin IgG1_P329G 2,7
P-Selektin IgG4 SPLE 3,0
GA101 IgGl P329G 5,5
GA101 lgG4 SPLE >lO
Hedef hücreler olmadan ADCC, BLT eseyi
Test edilecek antikorlar (CDZO (GA101) ve CD9), 96 kuyucuklu düz
tabanli uygun plakalarda 4°C sicaklikta gece boyunca PBS içinde
kaplandi. Plaka PBSSyle yikandiktan sonra, geriye kalan baglanma
yerleri, oda sicakliginda 1 saat süreyle bloke edildi. Bu arada, efektör
hücreler (düsük ya da yüksek afiniteliinsan FcyRIII eksprese etmek
için transfekte edilen NK-92 hücre hatti) hasat edildi ve bloklama
tamponu atildiktan sonra, 200.000 canli hücre/kuyucuk,100
ul/kuyucuk AIM V vasati içinde kuyucuklara ekildi. 100 ul/kuyucuk
saponin tamponu (PBS içinde % kullanilarak
efektör hücreler tarafindan maksimum esteraz salimi tayin edildi.
Hücreler, bir inkübatörde %5 C02 kosullarinda 37°C sicaklikta 3 saat
süreyle inkübe edildi. 3 saat sonra, 20 ul/kuyucuk süpernatanlar, 180
ul/kuyucuk BLT sübstratiyla (0,1 M Tris-HCL, pH 8,0 içinde 0,2 mM
BLT + karistirildi ve bir mikroplaka okuyucuda 405
nm”de plaka okunmadan önce 37°C sicaklikta 30 dakika süreyle
inkübe edildi. Esteraz saliini yüzdesi, maksimum salim (saponinle
tedavi edilmis hücreler) %1009e ayarlanarak ve stimüle edilmemis (ab
kaplanmamis) hücrelerin salimi %021 ayarlanarak tayin edildi.
Yabani tip CD20 antikor (GAlOl wt (1)), sitolitik aktivitenin kuvvetli
biçimde indüklendigini gösterir. LALA varyanti, esteraz saliininda
belirgin bir düsüs gösterir; P329G ve P329G / LALA varyanti,
herhangi bit ADCC aktivitesi göstermez (Sekil 3a). Sekil 3b, pozisyon
P329”da yalnizca G degisiminin degil, ayni zamanda P329”dan
R329”a degisimin de (CD20 antikoru) sitosolik aktiviteyi belirgin
düzeyde azalttigini göstermektedir. Sonuçta, arginin, glisine benzer
sekilde, antikorda prolin sandviçinin fonksiyonuna zarar veriyor
gözükmektedir. Burada P329G mutanti için gözlemlenen kuvvetli
biçimde azaltilmis ADCC, çok büyük olasilikla, FcyRIIA ve
FclellA reseptörüne baglanmanin kuvvetli biçimde azaltilmasindan
kaynaklandi (bakiniz Sekil lc ve Sekil le).
Hedef Hücrelerle ADCC
Insan periferal kan monoiiükleer hücreleri (PBMC) efekt'or hücreler
olarak kullanildilar ve aslinda imalatçiiiin talimatlari izlenerek ve
Histopaque-'
kullanilarak hazirlandilar. Kisacasi, heparinize siringalar kullanilarak
gönüllülerden venözkan alindi. Bu kan, (Ca++ veya M g++ içermeyen)
PBS ile 1:0.75-l.3 oraninda seyreltildi ve Histopaque-1077 üzerinde
tabakalandirildi. Gradyan, oda sicakliginda (RT) ve 400 x g°de 30
dakika süreyle ara vermeden santrifüjlendi. PBMC içeren interfaz
toplandi ve PES (iki gradyandan alinmis beher hücreler için 50 ml) ile
yikandi ve ayrica, oda sicakliginda ve 300 X g”de 10 dakika süreyle
santrifüjlenerek hasat edildi. Pelletin PBS ile tekrar süspanse
edilmesinden sonra, PBMC sayildi ve ayrica, oda sicakliginda ve 200
x gade 10 dakika süreyle santrifüjlenerek ikinci kez yikandi. Ardindan,
bu hücreler sonraki prosedürler için uygun vasatta tekrar süspanse
edildiler. ADCC eseyleri için kullanilan efektörthedef orani, PBMC ve
NK hücreler için, sirasiyla, 25:l ve 10zl°di. Yuvarlak tabanli, 96
kuyucuklu plakanin her bir kuyucuguna 50 ml ilave etmek için, uygun
konsantrasyondaki AIM-V vasati içinde efektör hücreler hazirlandi.
Hedef hücreler, %10 FCS içeren DMEM içinde çogaltilmis insan B
lenfoma hücreleriydiler (örnegin, Raji hücreler). Her mikro-kuyucuk
için 100 ml”de 30.000 hücre ilave etmek amaciyla, hedef hücreler
PBS”de yikandi, sayildi ve beher ml için 0,3 milyon
konsantrasyondaki AIM-V içinde tekrar süspanse edildiler. Antikorlar
AIM-V içinde seyreltildiler; önceden tabakalandirilmis hedef
hücrelere 50 ml halinde eklendiler ve RT°de 10 dakika süreyle
hedeflere baglanmaya birakildilar. Ardindan, efekt'or hücreler ilave
edildi ve bu plaka, %5 C02 içerenbir nemli atmosferde ve 37°C
sicaklikta 4 saat süreyle inkübe edildi. Hedef hücrelerin ölümü, hasarli
hücrelerden laktat dehidrogenaz (LDH) saliniinini Sitotoksisite TeSpit
kitini (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Isviçre) kullanarak ölçmek
suretiyle degerlendirildi. 4 saatlik inkübasyondan sonra, bu plakalar,
800 x g”de santrifüjlendi. Her kuyucuktan 100 ml süpernatanalindi ve
yeni bir seffaf, düz tabanli, 96 kuyucuklu plakaya aktarildi. Beher
kuyucuk için, kitten alinan 100 m1 renk sübstratitamponu ilave edildi.
Renk reaksiyonunun VmkS degerleri, 490 nm°dekibir ELISA
okuyucuda, SOFTmaX PRO yazilimi (Molecular Devices, Sunnyvale,
CA kullanilarak en az 10 dakika için tayin edildi.
Yalnizca hedef ve efektör hücreleri içeren, ancak hiçbir antikor
içermeyen kuyucuklardan spontaiie LDH saliiiimi ölçüldü. Maksimum
salinimin, yalnizca hedef hücreleri ve %1 Triton X-100 içeren
kuyucuklardan gerçeklestigi tespit edildi. Spesifik antikor aracili
burada, X simgesi, spesifik bir antikor konsantrasyonundaki Vmaks
ortalamasidir; SR simgesi, spontane salinimin VmakS ortalamasidir ve
MR simgesi ise, maksimal salinimin Vmaks ortalamasidir.
Immün efekt'or hücreleri içeriye almak için gerekli potens, klasik
ADCC eseyiyle ölçülen Fc varyanti tipine baglidir. Burada, insan
FchlllA ile transfekte edilmis insan NK92 hücre hatti efektör olarak
kullanildi ve CD20 pozitif Raji hücreleri ise, hedef hücreler olarak
kullanildi. Sekil 4a”da da görülebilecegi üzere, ADCC,glisininprolini
ikame ettigi durumlarda GAlOl (CD20) Fc varyantlarinda (P329G) ve
ayrica, benzer bir ölçüye kadar, çift inutant P329G/LALA”dakuvvetli
sekilde azaltilir. Bunun aksine, ADCC°deki düsüs, LALA
mutasyonuyla daha az kuvvetliydi. Farkli varyantlar arasinda daha iyi
bir ayrim yapabilmek amaciyla, ADCC potansiyelini artirmak için,
gliko-degistirilmis versiyonda da varyantlar üretildi. Parenteral
molekülün (GAlOl (CD20))› beklendigi gibi kuvvetli bir ADCC
gösterdigi gözlemlenebilir. LALA versiyonu,ADCC potansiyelinde
kuvvetli sekilde bozulur. P
antikorunun bir P329A varyantindançok daha fazla, son derece
kuvvetli sekilde azaltti (Sekil 4b).
Kompleman Aktivitesi
Hedef hücreler sayildi, PBS ile yikandi ve ayrica, beher m1 için 1
milyon hücre konsantrayonundaki AIM-V”de (Invitrogen) tekrar
süspanse edildi. 50 ml hücre düz tabali, 96 kuyucuklu bir plakada, her
kuyucuk için plakalandirildi. Antikorseyreltileri AIM-V içinde
hazirlandi ve hücrelere 50 ml halinde ilave edildi. Antikorlar, oda
sicakliginda 10 dakika süreyle hücrelere baglanmaya birakildilar.
Insan serum komplemani (Quidel) taze sekilde çözdürüldü;AlM-V ile
3 katina kadar seyreltildi ve ayrica, kuyucuklara 50 ml haliiide ilave
edildi. Tavsani komplemani (Cedarlane Laboratories) imalatçinin tarif
ettigi gibi hazirlandi; AIM-V ile 3 katina kadar seyreltildi ve
kuyucuklara 50 m1 halinde ilave edildi. Bir kontrol olarak eseye
eklenmeden önce, kompleman kaynaklari 56°C sicaklikta 30 dakika
süreyle isitildi. Esey plakalari 37°C sicaklikta 2 saat süreyle inkübe
edildiler. Hücrelerin 'Ölümü, LDH salinimini ölçmek suretiyle tespit
edildi. Kisaca ifade etmek gerekirse, plakalar 300 X g,de 3 dakika
süreyle santrifüjlendi. Beher kuyucuk için 50 ml süperiiatan alindi ve
yeni bir 96 kuyucuklu plakaya aktarildi ve ayrica, Sitotoksisite
Kitinden alinan (Roche) esey reaktifinin 50 ml'si ilave edildi. ELISA
okuyucuyla yapilan bir kinetikölçümde, süpernatanda LDH
konsantrasyonuna tekabül eden Vmakstespit edildi. Hücreleri %1 Triton
X-100 mevcudiyetinde inkübe etmek suretiyle maksimal salinim tespit
SUDH-L4 hedef hücreler üzerinde CDC°ye aracilik etmek için, farkli
Fc varyaiitlari analiz edildi. Gliko-degistirilmemis GA101 molekülü
net bir CDC indüksiyonu gösterir. LALA varyanti sadece en yüksek
konsantrasyonda aktivite gösterirken, P329G ve P329G/LALA
varyantlari herhangi bir CDC aktivitesi gösterme:: (Sekil 5a). Ayrica,
bir gliko-degistirilmis GAlOl molekülünün P329G ve P329A
varyantlarinin yani sira, LALA varyanti da herhangi bir CDC
aktivitesi göstermez (Sekil Sb).
Insan IgG19in KarbohidratProfili
Fc bünyesinde bulunan ve Fcy reseptörlerine baglanmayi ortadan
kaldirmayi amaçlayan mutasyonlar içeren insan lgGl aiitikorlarinin
karbohidrat profilleri, pozitif iyon modunda (nötral
01igosakkaritler)MALDI/TOF-MS ile analiz edildi.
Terminal siyalik asitleri uzaklastirmak için, insan (11) IgGl
varyantlari,imalatçinin taliinatlarina göre siyalidazla (QA-Bio) isleme
tâbi tutuldu. Ardindan, önceden de tarif edildigi üzere (Ferrara, C. et
oligosakkaritleri PNGaz F (QA-Bio) sindiriinle serbest birakildi.
Karbohidrat profilleri,daha önce de tarif edildigi üzere (Ferrara, C. et
spektrometriyle (Autoflex, Bruker Daltonics GmbH) analiz edildi.
Insan IgG1”in nötral FC iliskili glikanlarinin karbohidrat profili, sifir
(GO), bir (GI) veya iki (G2) terminal galaktoz artigina sahip
fukosillenmis kompleks oligosakkaride atanabilen üç majör m/z
pikiyle karakterize edilir.
FC bünyesinde bulunan ve F0 reseptörlerine baglanmayi ortadan
kaldirmayi hedefleyen inutasyonlari içeren hlgGl”in karbohidrat
profilleri analiz edildi ve yabani tip antikor için elde edilenlerle
karsilastirildi. FC bünyesindeki (P329G, LALA, P329A,
P mutasyonlardan birini içeren IgG varyantlari, yabani
tip antikora benzer karbohidrat profilleri gösterirler ve PC ile iliskili
glikanlar fukosillenmis kompleks oligosakkaritlerdir (veriler
amino asidin alaninleikaine edilmesi yoluyla gözlemlendigi gibi
mutasyon, terminal galaktozilasyon ve terminal siyalilasyon seviyesini
etkileyebilir.
Sekil 6a,bu patent basvurusunda tarif edilen farkli hIgGl Fc
varyantlari için nispi galaktozilasyonyüzdesini göstermektedir.
Antikorlar farkli bir konakçida eksprese edildiklerinde hafif
varyasyonlar gözlemlenebilir, ancak terminal galaktozilasyonda hiçbir
önemli fark gözlemlenemez.
Sekil 6b,dört farkli antikor için yabani tip ve IgGl-P329G/LALA
açisindan galaktozilasyon içerigindeki degiskenligi göstermektedir;
burada, dört farkli V-domaini, Hek293 EBNA hücrelerinde eksprese
edildiklerindeki galaktozilasyon miktarlari açisindan karsilastirildilar.
Tam Kan Eseyinde Antikorun Indükledigi Platelet Agregasyonu.
Tam kan platelet agregasyon analizleri, Dynabyte firmasindan alinan
Multiplate cihazi kullanilarak yapildi. Oncelikle, normal insan
doiiörlerden 20 ml kan alindi ve hiruidin tüplerine (Dynabyte Medical,
empedanscihazi (Dynabead #MP0021) kullanildi. Ardindan, minicell
cihazina 175 ul %0,9 NaCl ilave edildi. Nihai test konsantrasyonunu
elde etmek için, antikor,minicell cihazina eklendi. Ardindan, 175 ul
insankani eklendi ve 37°C sicaklikta 3 dakika süreyle inkübe edildi.
37°C sicaklikta ilave 6 dakika için empedans analizleri otomatik
olarak baslatildi. Veriler, egri altindaki alani bir platelet agregasyonu
ölçüsü olarak ölçmek suretiyle analiz edildi.
CD9 antikorununhem platelet aktivasyonunu, hem de platelet
agregasyonunu indükledigi gösterilmistir (Worthington ve ark., Br. J.
indükledigi platelet agregasyonunun,FcyRIIA reseptörüne baglaninayi
kapsadigi daha önceden gösterilmistir (de Reys ve ark., Blood 81
ekleneii LALA, P329G, P329G/LALA ve P329G/SPLE mutasyoiilari
CD9 antikorunun FcyRIIA reseptörûne baglanmasini kuvvetli sekilde
azaltti (Sekil 10).
Bir CD9 antikorunun indükledigi platelet agregasyonu ve aktivasyonu
(Ca disari akisiyla ölçülmûstür;veri1er gösterilmemektedir), antikora
P329G ve LALA üçlü mutasyonu eklenerek elimine edildi ve böylece,
FcyRIIA baglanma özelligi yabani tipantikora kiyasla kuvvetli sekilde
düsürüld'ü (bakiniz: Sekil 721 ve 7b). Mürin IgGl,düs`ûk antikor
konsantrasyonlarinda (0,1-1 p/ml)platelet agregasyonu indükledi.
Daha yüksek konsantrasyonlarda, plateletlerin asiri düzeyde stimüle
edilmesi, agregasyon cevabinin susturulmasina yol açar (3-30
tig/ml).chim-hu-IgG4-SPLE ile donör degiskenligi gözlemlendi. Sekil
6a°da,daha yüksek antikor konsantrasyonlarindaki bir chim-hu-lgG4-
SPLE cevap vereni için elde edilen veriler gösterilmektedir ve Sekil
6b”de,bir chini-hu-IgG4-SPLE cevap vermeyeni için elde edilen
veriler gösterilmektedir. Kan numunelerinden hiçbiri chim-hu-IgGl-
LALA, chim-hu-IgG-WT-P329G, chim-hu-IgGl-LALA-P329G, chim-
hu-IgG4-SPLE-P329G, chim-hu-IgG4-SPLE-N297Q antikor
varyantlariyla herhangi bir agregasyon cevabi göstermedi. Kontroller:
isleme tâbi tutulmayan kan iiuniunesinde spontane agregasyon
(arkaplan); ADP,nin indükledigi (ADP) ve Trombin analogonun
indükledigi (TRAP6) platelet agregasyonu. Izotip kontroller: Mürin
Uçlü mutasyonlara sahip CD9 antikorunun FcyRIIA reseptöri'ine
baglanma özeliginde gerçeklesen azalmanm, bu tür mutant
antikorlarla gözlemlenen azaltilniis platelet agregasyonunun sebebi
olabilecegi bu verilere iliskin muhtemel bir yorumdur. Dolayisiyla,
prensipte, FcyRIIA reseptör'ûne baglanmayi azaltabilen, yukarida
bahsedilen mutasyonlari bir antikorun FC kismina eklemek suretiyle,
bir antikor tedavisinin toksik yan etkilerinden biri olan trombosit
agregasyonunu `onlemek mümkün olabilir.
Claims (8)
1. Bir yabani tip insan IgGl FC bölgesinin bir Fc varyantini içeren bir antikor veya bir PC füzyon proteini olup; burada, yabani tip insan sübstitüsyonlarini içerir; burada, bu artiklar Kabat'in AB indeksine göre numaralandirilmaktadir.
2. Istem 1°e uygun antikor veya Fc füzyon proteini olup; burada, yabani tip insan lgGl bölgesi bir ADCC°yi indükler ve burada, IgG] FC varyantini içeren antikorun veya FC füzyon proteininin indükledigi ADCC, yabani tip insan IgGl FC bölgesini içeren antikorun veya FC füzyon proteininin indükledigi ADCC”nin % 0-20'sine azaltilmistir.
3. Istem 1°e veya 2°ye uygun antikor veya FC füzyon proteini olup; burada, FC varyantini içeren antikor veya Fe füzyon proteini, bir efektör fonksiyondan sorumlu bir PC reseptör'ü için, yabani tip insan azaltilmis veya kesilmis bir afinite gösterir.
4. Istem 1 ila 3”ten herhangi birine uygun antikor veya FC füzyon proteini olup; burada, yabani tip insan IgGl FC bölgesini içeren antikor veya Fc füzyon proteini,trombosit agregasyonunu indükler ve burada, IgGl Fc varyantini içeren antikorun veya Fc füzyon proteininin indükledigi trombosit agregasyonu, yabani tip insan IgGl FC bölgesini içeren antikorun veya Fc füzyon proteininin ind'ükledigi troinbosit agregasyonuna kiyasla azaltilinistir.
5. Istem 1 ila 4°ten herhangi birine uygun antikor veya FC füzyon proteini olup; burada, yabani tip insan lgGl FC bölgesini içeren antikor veya Fc füzyon proteini,CDC”yi indükler ve burada, lgGl Fc varyantini içeren antikorun veya FC füzyon proteininin indükledigi CDC, yabani tip insan IgGl Fc bölgesini içeren antikorun veya Fc füzyon proteininin indükledigi CDC°ye kiyasla kuvvetli sekilde azaltilmistir.
6. Istem lila 5”ten herhangi birine uygun antikor olup; burada, bu antikorbir anti-CD9 antikorudur ve bu antikorun karakterize edici özelligi, yabani tip FC bölgesinin,agir zincir degisken bölgesi olarak SEKANS KOD NO:9'u ve degisken hafif zincir bölgesi olarak
7. Bir ilaç olarak kullanmak için, istem 1 ila 6°dan herhangi birine uygun antikor veya FC füzyon proteini.
8. Istem 1 ila 6'dan herhangi birine uygun antikor veya Fc füzyon proteini olup; bir bireydeki bir hastaligi tedavi etinek için bir yönteinde kullaniin içindir, burada, antikorun veya Fc füzyon proteininin bir efektör fonksiyonunun, bir yabani tip insan lgG FC bölgesi içeren antikorun veya FC füzyon proteininin indükledigi efektör fonksiyona kiyasla kuvvetli sekilde azaltilinasi uygundur,istem 1 ila 6°dan herhangi birine uygun antikorun veya FC füzyon proteininin 0 bireye uygulanmasini içerir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11160251 | 2011-03-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201815420T4 true TR201815420T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=45888223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/15420T TR201815420T4 (tr) | 2011-03-29 | 2012-03-27 | Antikor fc varyantları. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8969526B2 (tr) |
EP (2) | EP3590965A1 (tr) |
JP (1) | JP5926791B2 (tr) |
KR (2) | KR101614195B1 (tr) |
CN (2) | CN103476795B (tr) |
AR (1) | AR085741A1 (tr) |
AU (1) | AU2012234335B2 (tr) |
BR (1) | BR112013024574B1 (tr) |
CA (1) | CA2828289C (tr) |
DK (1) | DK2691417T3 (tr) |
ES (1) | ES2692268T3 (tr) |
HK (1) | HK1193109A1 (tr) |
HR (1) | HRP20181690T1 (tr) |
HU (1) | HUE041335T2 (tr) |
IL (1) | IL228002B (tr) |
LT (1) | LT2691417T (tr) |
MX (2) | MX354359B (tr) |
MY (1) | MY163539A (tr) |
PL (1) | PL2691417T3 (tr) |
PT (1) | PT2691417T (tr) |
RS (1) | RS57895B1 (tr) |
RU (1) | RU2607014C2 (tr) |
SG (2) | SG10201602394QA (tr) |
SI (1) | SI2691417T1 (tr) |
TR (1) | TR201815420T4 (tr) |
WO (1) | WO2012130831A1 (tr) |
Families Citing this family (460)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US20170166655A1 (en) * | 2004-03-26 | 2017-06-15 | Xencor, Inc. | Novel immunoglobulin variants |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
JP5953303B2 (ja) | 2010-07-29 | 2016-07-20 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変された等電点を有する抗体 |
SI3489255T1 (sl) | 2011-02-10 | 2021-11-30 | Roche Glycart Ag | Mutantni polipeptidi interlevkina-2 |
WO2012130831A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
US10654916B2 (en) | 2011-04-21 | 2020-05-19 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
ES2746052T3 (es) | 2011-06-28 | 2020-03-04 | Inhibrx Lp | Polipéptidos de fusión de serpina y métodos de uso de los mismos |
US10400029B2 (en) | 2011-06-28 | 2019-09-03 | Inhibrx, Lp | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof |
EP2747781B1 (en) | 2011-08-23 | 2017-11-15 | Roche Glycart AG | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EP2814587B1 (en) * | 2012-02-15 | 2018-05-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
LT3495387T (lt) * | 2012-07-13 | 2021-11-25 | Roche Glycart Ag | Bispecifiniai anti-vegf / anti-ang-2 antikūnai ir jų panaudojimas akių kraujagyslių ligoms gydyti |
KR20150037959A (ko) * | 2012-08-02 | 2015-04-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 단량체 및 다량체 분자의 제조 방법 및 이의 용도 |
EP3434695B1 (en) | 2012-08-07 | 2020-12-02 | Roche Glycart AG | Improved immunotherapy |
KR20150038012A (ko) | 2012-08-08 | 2015-04-08 | 로슈 글리카트 아게 | 인터루킨-10 융합 단백질 및 그의 용도 |
US20140044675A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
US10087250B2 (en) | 2012-10-08 | 2018-10-02 | Roche Glycart Ag | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
KR102211837B1 (ko) | 2013-01-14 | 2021-02-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 신규한 이형이량체 단백질 |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9738722B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-08-22 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
TWI682941B (zh) | 2013-02-01 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
EP2762497A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
EP2762496A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Method for the selection of antibodies against BCMA |
EP2953972B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-07-08 | EngMab Sàrl | Method for the selection of antibodies against bcma |
JP2016507555A (ja) * | 2013-02-06 | 2016-03-10 | インヒブルクス エルピー | 血小板非減少性かつ赤血球非減少性cd47抗体及びその使用方法 |
RU2015140915A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки |
RS59992B1 (sr) * | 2013-02-26 | 2020-04-30 | Roche Glycart Ag | Bispecifični antigen vezujući molekuli koji aktiviraju t ćelije specifični za cd3 i cea |
KR20150122203A (ko) | 2013-02-26 | 2015-10-30 | 로슈 글리카트 아게 | T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자 |
RS63820B1 (sr) | 2013-03-13 | 2023-01-31 | Genzyme Corp | Fuzioni prотеini kојi sadrže pdgf i vеgf vеzuјuće dеlоve i метоdе njihоvе upотrеbе |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
CA3093606A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins for induction of t cells |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
BR112015021341B1 (pt) * | 2013-03-15 | 2023-03-28 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Anticorpos monoclonais humanizados isolados neutralizantes de flavivírus e usos terapêuticos dos mesmos |
UA118028C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
CA2904805A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
KR20210094669A (ko) | 2013-04-29 | 2021-07-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 fcrn-결합 변형된 항체 및 사용 방법 |
SG11201509566RA (en) | 2013-05-20 | 2015-12-30 | Genentech Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
DK3004174T3 (da) | 2013-05-31 | 2019-07-22 | Zymeworks Inc | Heteromultimerer med reduceret eller nedreguleret effektorfunktion |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
CN112457403B (zh) * | 2013-09-13 | 2022-11-29 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
AU2014348552A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-06-02 | Zymeworks Inc. | Monovalent antigen binding constructs targeting EGFR and/or HER2 and uses thereof |
WO2015077891A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Zymeworks Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
CA2941958A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of the binding domain of a subunit of a multi-subunit structure for targeted delivery of pharmaceutically active entities to the multi-subunit structure |
PE20210107A1 (es) | 2013-12-17 | 2021-01-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso |
US10370692B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Recombinant polypeptide production methods |
EP3851452A1 (en) * | 2014-01-06 | 2021-07-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent blood brain barrier shuttle modules |
BR112016014969A2 (pt) | 2014-01-15 | 2018-01-23 | Hoffmann La Roche | polipeptídeo, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo |
RU2016135788A (ru) * | 2014-02-06 | 2018-03-07 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Иммуноконъюгаты интерлейкина 10 |
CN111423513A (zh) | 2014-02-06 | 2020-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 白介素-2融合蛋白和其用途 |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
KR20230022270A (ko) | 2014-03-28 | 2023-02-14 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체 |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
KR102524920B1 (ko) | 2014-07-22 | 2023-04-25 | 아폴로믹스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 |
MY179611A (en) | 2014-08-04 | 2020-11-11 | Hoffmann La Roche | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
JP6909153B2 (ja) | 2014-08-05 | 2021-07-28 | アポロミクス インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体 |
EP3191135B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-08-19 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
CA2957354A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
MA40579A (fr) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech Inc | Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués |
CN107124870A (zh) | 2014-09-17 | 2017-09-01 | 基因泰克公司 | 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物 |
US9938522B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-04-10 | Genewiz, Inc. | High throughput sequencing of end regions of long linear DNAs |
EP3204415B1 (en) | 2014-10-09 | 2020-06-17 | EngMab Sàrl | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 |
IL308589A (en) * | 2014-10-27 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Serpin-fused polypeptides and methods of using them |
US20160130324A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | C1 Inhibitor Fusion Proteins and Uses Thereof |
MX2017005156A (es) * | 2014-11-05 | 2017-08-08 | Hoffmann La Roche | Metodo para determinacion de anticuerpos de anti-farmaco contra anticuerpo de farmaco humano o humanizado de funcion efectora suprimida. |
KR20170078677A (ko) | 2014-11-06 | 2017-07-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Fcrn-결합이 개질된 fc-영역 변이체 및 이의 사용 방법 |
MX2017006250A (es) | 2014-11-14 | 2017-11-17 | Hoffmann La Roche | Moleculas de union a antigeno que comprenden un trimero de ligando de la familia de tnf. |
MX2017006312A (es) | 2014-11-17 | 2017-08-21 | Regeneron Pharma | Metodos para el tratamiento tumoral utilizando el anticuerpo biespecifico cd3xcd20. |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
EP3221362B1 (en) | 2014-11-19 | 2019-07-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
EP4141032A1 (en) | 2014-11-20 | 2023-03-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules and pd-1 axis binding antagonists |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
JP2017536830A (ja) | 2014-11-26 | 2017-12-14 | ゼンコー・インコーポレイテッドXencor、 Inc. | Cd3及びcd38に結合するヘテロ二量体抗体 |
EP3029068A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-08 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases |
JP6738348B2 (ja) | 2014-12-19 | 2020-08-12 | リジェネサンス ベスローテン フェンノートシャップ | ヒトc6に結合する抗体およびその使用 |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
MA41459A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Als Therapy Development Inst | Anticorps anti-cd40l et méthodes pour traiter des maladies ou des troubles liés aux cd40l |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
SG11201707592TA (en) | 2015-03-17 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | A serotype cross-reactive, dengue neutralizing antibody and uses thereof |
EP3277725B1 (en) | 2015-03-30 | 2020-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors |
EP3277305B1 (en) | 2015-03-31 | 2021-07-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a trimeric tnf family ligand |
WO2016164480A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
CA2984794A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
EP3936524A3 (en) * | 2015-05-11 | 2022-06-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
JP6996983B2 (ja) | 2015-06-16 | 2022-02-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cll-1抗体及び使用方法 |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
MY189840A (en) | 2015-06-16 | 2022-03-11 | Genentech Inc | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
PL3313879T3 (pl) | 2015-06-24 | 2022-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny z dostosowanym powinowactwem |
EP3313887A2 (en) * | 2015-06-26 | 2018-05-02 | MAB Discovery GmbH | Monoclonal anti-il-1racp antibodies |
EP3313886A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-05-02 | The Rockefeller University | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
CA2992797A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Engmab Sarl | Monoclonal antibodies against bcma |
PT3331902T (pt) | 2015-08-07 | 2021-07-26 | Alx Oncology Inc | Construções com um domínio de sirp-alfa ou uma sua variante |
TWI747841B (zh) | 2015-09-25 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | 抗tigit抗體及使用方法 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
CA2990755A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffman-La Roche Ag | Bispecific anti-ceaxcd3 t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055393A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xtim-3 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055385A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xgd2 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055392A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xcd44v6 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055395A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xrob04 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
JP6654694B2 (ja) * | 2015-10-02 | 2020-02-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗pd1抗体と使用方法 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
CN107949574A (zh) | 2015-10-02 | 2018-04-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性t细胞活化性抗原结合分子 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
MX2018003822A (es) | 2015-10-02 | 2018-06-22 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso. |
CR20180175A (es) * | 2015-10-02 | 2018-05-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano con alta afinidad |
MX2018003630A (es) | 2015-10-02 | 2018-08-01 | F Hoffmann La Roche Ag | Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3. |
WO2017055391A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules binding mesothelin and cd3 |
CA2992863A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor |
EP3913000A1 (en) | 2015-10-02 | 2021-11-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific anti-cd19xcd3 t cell activating antigen binding molecules |
AU2016334623A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies with tetravalency for a costimulatory TNF receptor |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
CN108289951A (zh) | 2015-10-30 | 2018-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-因子d抗体和缀合物 |
PE20181300A1 (es) | 2015-11-02 | 2018-08-09 | Five Prime Therapeutics Inc | Polipeptidos del dominio extracelular de cd80 y su uso en el tratamiento del cancer |
EP3165536A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Trispecific molecule combining specific tumor targeting and local immune checkpoint inhibition |
CA3007233A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
CN108699136B (zh) | 2015-12-07 | 2022-03-18 | Xencor股份有限公司 | 结合cd3和psma的异二聚抗体 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
WO2017097723A2 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment method |
CN106939047B (zh) * | 2016-01-04 | 2021-08-31 | 江苏怀瑜药业有限公司 | 一种pd-l1抗体及其制备方法 |
US10596257B2 (en) | 2016-01-08 | 2020-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies |
SG11201805649UA (en) | 2016-01-08 | 2018-07-30 | Aimm Therapeutics Bv | Therapeutic anti-cd9 antibody |
WO2017148880A1 (en) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Obinutuzumab variants having altered cell death induction |
AU2017237376B2 (en) | 2016-03-22 | 2024-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated T cell bispecific molecules |
DK3433280T3 (da) | 2016-03-22 | 2023-06-19 | Hoffmann La Roche | Protease-aktiverede T-celle-bispecifikke molekyler |
EP3231813A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Trimeric costimulatory tnf family ligand-containing antigen binding molecules |
MA45328A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci |
BR112018071612A2 (pt) | 2016-04-22 | 2019-02-19 | Alligator Bioscience Ab | polipeptídeos biespecíficos inovadores contra cd137 |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
EP3243836A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
JP7285076B2 (ja) | 2016-05-11 | 2023-06-01 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Tnfファミリーリガンドトリマーとテネイシン結合部分とを含む抗原結合分子 |
EP3243832A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety |
WO2017201449A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
US20170370906A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN109476648B (zh) | 2016-06-06 | 2022-09-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 司维司群抗体-药物缀合物和使用方法 |
CN109311851B (zh) | 2016-06-12 | 2021-08-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物 |
WO2017218707A2 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
WO2018005706A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
GB201611530D0 (en) | 2016-07-01 | 2016-08-17 | Alligator Bioscience Ab | Novel polypeptides |
JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2022-02-15 | ベイジーン リミテッド | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
RU2656181C1 (ru) * | 2016-07-13 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения |
SG11201900616UA (en) | 2016-08-02 | 2019-02-27 | Visterra Inc | Engineered polypeptides and uses thereof |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
AU2017310163B2 (en) | 2016-08-10 | 2021-09-09 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Heterodimeric Fc-fused cytokine and pharmaceutical composition comprising the same |
CN109689111B (zh) | 2016-08-11 | 2024-04-05 | 基因泰克公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物 |
CN110087680B (zh) | 2016-08-19 | 2024-03-19 | 百济神州有限公司 | 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症 |
EP3504239A1 (en) | 2016-08-25 | 2019-07-03 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
JP7022123B2 (ja) | 2016-09-30 | 2022-02-17 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Cd3に対する二重特異性抗体 |
CN110139674B (zh) | 2016-10-05 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备抗体药物缀合物的方法 |
US10501543B2 (en) | 2016-10-14 | 2019-12-10 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Rα heterodimeric Fc-fusion proteins |
KR20190070977A (ko) | 2016-11-01 | 2019-06-21 | 젠맵 비. 브이 | 폴리펩티드 변이체 및 그의 용도 |
EP3535295A1 (en) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | EngMab Sàrl | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
MA46770A (fr) | 2016-11-09 | 2019-09-18 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation |
US11466094B2 (en) | 2016-11-15 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
TW201829463A (zh) * | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
PE20190921A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-06-26 | Agenus Inc | Anticuerpos y metodos de su utilizacion |
MX2019006331A (es) | 2016-12-12 | 2019-07-12 | Genentech Inc | Métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos anti-pd-l1 y antiandrógenos. |
EP3554542A1 (en) | 2016-12-19 | 2019-10-23 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists |
AU2017384126A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies and 4-1BB (CD137) agonists |
CN110072553B (zh) | 2016-12-22 | 2023-09-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗 |
MA47200A (fr) | 2017-01-03 | 2019-11-13 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène comprenant un clone 20h4.9 anti-4-1bb |
EP3565577A4 (en) | 2017-01-06 | 2020-10-07 | Avidity Biosciences, Inc. | NUCLEIC ACID-POLYPEPTIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF INDUCTION OF EXON SKIP |
TWI787230B (zh) | 2017-01-20 | 2022-12-21 | 法商賽諾菲公司 | 抗TGF-β抗體及其用途 |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
JP7305543B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-07-10 | スロゼン オペレーティング, インコーポレイテッド | 組織特異的Wntシグナル増強分子およびその使用 |
SG11201908796XA (en) | 2017-03-27 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Improved antigen binding receptors |
KR20190133017A (ko) | 2017-03-27 | 2019-11-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 개선된 항원 결합 수용체 구성 |
WO2018178074A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trimeric antigen binding molecules specific for a costimulatory tnf receptor |
CN110382542B (zh) | 2017-03-29 | 2023-06-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子 |
EP3601345A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor |
WO2018184966A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to steap-1 |
EP3606947B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
AU2018247765B2 (en) | 2017-04-03 | 2023-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15 |
EP3606956A1 (en) * | 2017-04-04 | 2020-02-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to cd40 and to fap |
DK3606954T3 (en) * | 2017-04-05 | 2022-09-26 | Hoffmann La Roche | Anti-LAG3-antistoffer |
TWI690538B (zh) | 2017-04-05 | 2020-04-11 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體 |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
KR20190136076A (ko) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제 |
MX2019012192A (es) | 2017-04-14 | 2020-01-21 | Genentech Inc | Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer. |
EP3610010A4 (en) * | 2017-04-14 | 2021-02-24 | Kodiak Sciences Inc. | COMPLEMENT D-FACTOR ANTAGONIST ANTIBODIES AND THEIR CONJUGATES |
JP2020517913A (ja) | 2017-04-28 | 2020-06-18 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Cd80細胞外ドメインポリペプチドによる治療方法 |
EP3401332A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-14 | MAB Discovery GmbH | Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions |
EP3630843A2 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | ALS Therapy Development Institute | Therapeutic anti-cd40 ligand antibodies |
JP2020521791A (ja) | 2017-06-02 | 2020-07-27 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のためのii型抗cd20抗体及び抗cd20/cd30二重特異性抗体 |
JP7353187B2 (ja) | 2017-06-15 | 2023-10-05 | メモリアル スローン-ケタリング キャンサー センター | 抗l1-cam抗体およびその使用 |
US11299540B2 (en) | 2017-06-18 | 2022-04-12 | Kindred Biosciences, Inc. | IL17A antibodies and antagonists for veterinary use |
US20210087286A1 (en) | 2017-06-20 | 2021-03-25 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
EP3645569A4 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA |
AU2018291497A1 (en) | 2017-06-30 | 2020-01-16 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains |
AU2018304585B2 (en) | 2017-07-20 | 2023-07-06 | Alligator Bioscience Ab | Antigen binding proteins binding to 5T4 and 4-1BB and related compositions and methods |
GB201711809D0 (en) | 2017-07-21 | 2017-09-06 | Governors Of The Univ Of Alberta | Antisense oligonucleotide |
JP7437301B2 (ja) | 2017-08-25 | 2024-02-22 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | B7-h4抗体及びその使用方法 |
US11208495B2 (en) | 2017-08-28 | 2021-12-28 | Angiex, Inc. | Anti-TM4SF1 antibodies and methods of using same |
US20190100587A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-04 | Covagen Ag | IgG1 Fc MUTANTS WITH ABLATED EFFECTOR FUNCTIONS |
AU2018347607A1 (en) | 2017-10-14 | 2020-03-26 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
EP3704155A2 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy with targeted ox40 agonists |
JP7098725B2 (ja) | 2017-11-01 | 2022-07-11 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性2+1コントースボディ |
EP3703746A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US11312770B2 (en) | 2017-11-08 | 2022-04-26 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences |
CN111712518A (zh) | 2017-11-17 | 2020-09-25 | 默沙东公司 | 对免疫球蛋白样转录物3(ilt3)具有特异性的抗体及其用途 |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
MA51103A (fr) | 2017-12-06 | 2020-10-14 | Avidity Biosciences Inc | Compositions et procédés de traitement de l'atrophie musculaire et de la dystrophie myotonique |
KR20200100098A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-25 | 젠코어 인코포레이티드 | 조작된 il-2 fc 융합 단백질 |
EP3729080B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-04-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Universal reporter cell assay for specificity test of novel antigen binding moieties |
TWI805665B (zh) | 2017-12-21 | 2023-06-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合hla-a2/wt1之抗體 |
EP3502140A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules |
EP3731865A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for improving vegf-receptor blocking selectivity of an anti-vegf antibody |
CN108218998A (zh) * | 2017-12-31 | 2018-06-29 | 武汉班科生物技术股份有限公司 | 一种突变型人源IgG的Fc片段及其制备方法与应用 |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
JP2021510740A (ja) | 2018-01-24 | 2021-04-30 | ゲンマブ ビー.ブイ. | ポリペプチド変種およびそれらの用途 |
JP2021511782A (ja) | 2018-01-31 | 2021-05-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 安定化された免疫グロブリンドメイン |
CN111655730A (zh) | 2018-01-31 | 2020-09-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含与lag3结合的抗原结合位点的双特异性抗体 |
AU2019218959A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-09-03 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
EP3755719A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-12-30 | Five Prime Therapeutics, Inc. | B7-h4 antibody dosing regimens |
CA3091174A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Five Prime Therapeutics, Inc. | B7-h4 antibody formulations |
MX2020008882A (es) | 2018-02-26 | 2021-01-08 | Genentech Inc | Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1. |
SG11202008105RA (en) | 2018-03-02 | 2020-09-29 | Five Prime Therapeutics Inc | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
EP3765489A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic combination of 4-1 bb agonists with anti-cd20 antibodies |
BR112020013425A2 (pt) | 2018-03-13 | 2020-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | agonista de 4-1bb (cd137), produto farmacêutico, composição farmacêutica, uso de uma combinação de um agonista de 4-1bb e um agente de direcionamento de her-2 e método para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo |
MX2020009469A (es) | 2018-03-13 | 2021-01-29 | Zymeworks Inc | Conjugados de anticuerpo y farmaco anti-her2 biparatopicos y metodos de uso. |
CN110305217B (zh) * | 2018-03-27 | 2022-03-29 | 广州爱思迈生物医药科技有限公司 | 双特异性抗体及其应用 |
EP3775184A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modulating lactogenic activity in mammalian cells |
US20210154188A1 (en) | 2018-04-02 | 2021-05-27 | Silverback Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof |
US10982006B2 (en) | 2018-04-04 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
AR114284A1 (es) | 2018-04-13 | 2020-08-12 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl |
AU2019256539A1 (en) | 2018-04-18 | 2020-11-26 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
EP3781598A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
KR20210008380A (ko) | 2018-05-03 | 2021-01-21 | 젠맵 비. 브이 | 항체 변이체 조합물 및 그의 용도 |
JP2021525799A (ja) | 2018-05-25 | 2021-09-27 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | アミノ−ピラジンカルボキサミド化合物、コンジュゲート、およびそれらの使用 |
CN113227127A (zh) | 2018-06-05 | 2021-08-06 | 伦敦大学国王学院 | 向胃肠系统递送酬载的btnl3/8导引构建体 |
WO2019244107A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compositions including cd3 antigen binding fragments and uses thereof |
CN112424228A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子 |
MA53495A (fr) | 2018-08-31 | 2021-12-08 | Regeneron Pharma | Stratégie de dosage permettant d'atténuer le syndrome de libération de cytokines pour des anticorps bispécifiques cd3/c20 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
AU2019339344A1 (en) | 2018-09-12 | 2021-03-18 | Silverback Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates |
KR20210081339A (ko) | 2018-09-12 | 2021-07-01 | 실버백 테라퓨틱스, 인크. | 치환된 벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 이의 용도 |
JP2022508529A (ja) * | 2018-09-29 | 2022-01-19 | 上海博槿生物科技有限公司 | 二重標的抗原結合分子 |
CN112654641A (zh) | 2018-10-01 | 2021-04-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子 |
AU2019355252A1 (en) | 2018-10-01 | 2021-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecules comprising anti-FAP clone 212 |
EP3861016A2 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
CA3114955A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer |
CN113286808A (zh) | 2018-10-23 | 2021-08-20 | 蜻蜓疗法股份有限公司 | 异二聚体Fc融合蛋白 |
WO2020089437A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Engmab Sàrl | Combination therapy |
BR112021008486A2 (pt) * | 2018-11-01 | 2021-10-26 | Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd | Anticorpo biespecífico e seu uso |
JP2022514187A (ja) * | 2018-11-14 | 2022-02-10 | ジェイエヌ バイオサイエンシーズ エルエルシー | IVIGの代替のための多量体ハイブリッドFc蛋白質 |
WO2020117952A2 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy |
WO2020115115A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Morphosys Ag | Multispecific antigen-binding molecules |
CN113227119A (zh) | 2018-12-10 | 2021-08-06 | 基因泰克公司 | 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 |
EP3898679A2 (en) | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Alligator Bioscience AB | Polypeptides |
CN113677703A (zh) | 2018-12-17 | 2021-11-19 | 鳄鱼生物科学公司 | 多肽 |
JP2022514290A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変抗体fcおよび使用方法 |
CN113621062A (zh) | 2018-12-21 | 2021-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3结合的抗体 |
WO2020127628A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor-targeted superagonistic cd28 antigen binding molecules |
BR112021012101A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Moléculas de ligação ao antígeno agonístico cd28 biespecífico, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método de produção de uma molécula, composição farmacêutica, uso da molécula e método de inibição do crescimento de células tumorais |
US11130804B2 (en) | 2018-12-21 | 2021-09-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody that binds to VEGF and IL-1beta and methods of use |
EP3902564A4 (en) * | 2018-12-27 | 2022-09-28 | Kindred Biosciences, Inc. | IGG-FC VARIANTS FOR USE IN VETERINARY MEDICINE |
US20220106566A1 (en) * | 2019-01-22 | 2022-04-07 | The Brigham And Women`S Hospital, Inc. | Antigen-Presenting Neutrophil-Derived Dendritic Cells and Methods of Use Thereof |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
CN113710706A (zh) | 2019-02-27 | 2021-11-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药 |
CA3132185A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
CA3131104A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Silverback Therapeutics, Inc. | Cyclic amino-pyrazinecarboxamide compounds and uses thereof |
SG11202108761YA (en) | 2019-03-14 | 2021-09-29 | Morphosys Ag | Antibodies targeting c5ar |
AU2020236015A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB |
JP7301155B2 (ja) | 2019-04-12 | 2023-06-30 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | リポカリンムテインを含む二重特異性抗原結合分子 |
BR112021020867A2 (pt) | 2019-04-19 | 2022-01-04 | Genentech Inc | Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração |
AU2020282791A1 (en) | 2019-05-31 | 2021-12-09 | ALX Oncology Inc. | Methods of treating cancer with SIRP alpha Fc fusion in combination with an immune checkpoint inhibitor |
US20220298230A1 (en) * | 2019-06-11 | 2022-09-22 | The Rockefeller University | Antibodies and methods for treatment of viral infections |
CN114341185A (zh) | 2019-06-19 | 2022-04-12 | 希沃尔拜克治疗公司 | 抗间皮素抗体及其免疫缀合物 |
WO2020260329A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fusion of an antibody binding cea and 4-1bbl |
CN114531878A (zh) | 2019-06-27 | 2022-05-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新颖icos抗体及包含它们的肿瘤靶向抗原结合分子 |
TW202115115A (zh) | 2019-07-02 | 2021-04-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 免疫結合物 |
AR119382A1 (es) | 2019-07-12 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso |
WO2021010888A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Lipum Ab | Novel bssl antibodies |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CA3146661A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Silverback Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof |
AU2020323686B2 (en) | 2019-07-31 | 2024-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to GPRC5D |
EP4004045A1 (en) | 2019-07-31 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to gprc5d |
BR112022002720A2 (pt) | 2019-08-15 | 2022-10-11 | Silverback Therapeutics Inc | Formulações de conjugados de benzazepinas e usos das mesmas |
EP4028054A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
CN114423791A (zh) | 2019-09-18 | 2022-04-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体及使用方法 |
EP4048693A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
CN114650843A (zh) | 2019-10-04 | 2022-06-21 | Tae生命科学有限责任公司 | 包括fc突变和位点特异性缀合性质的抗体组合物 |
US20210130473A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-05-06 | Silverback Therapeutics, Inc. | TGFßR1 INHIBITOR-ASGR ANTIBODY CONJUGATES AND USES THEREOF |
EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
JP2023500701A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-10 | ジェンマブ ビー.ブイ. | 抗体変種の組み合わせおよびその使用 |
WO2021092171A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
WO2021102332A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Silverback Therapeutics, Inc. | Tgfbetar2 inhibitor-lrrc15 antibody conjugates and uses thereof |
US11845799B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
EP4076666A1 (en) | 2019-12-18 | 2022-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to hla-a2/mage-a4 |
CN114846024A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Il-37融合蛋白及其用途 |
BR112022012969A2 (pt) | 2020-01-09 | 2022-09-06 | Hoffmann La Roche | Moléculas de ligação, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, usos da molécula de ligação, métodos para produzir a molécula de ligação, tratar um indivíduo com câncer e suprarregular ou prolongar a atividade de células t citotóxicas em um indivíduo com câncer |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CN115315446A (zh) | 2020-03-06 | 2022-11-08 | Go医疗股份有限公司 | 抗糖-cd44抗体及其用途 |
CA3174442A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
US11555190B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-17 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
JPWO2021193870A1 (tr) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | ||
EP4127153A2 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells having reduced host cell proteins |
CN115397850A (zh) | 2020-03-30 | 2022-11-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与vegf和pdgf-b结合的抗体及其使用方法 |
AR121706A1 (es) | 2020-04-01 | 2022-06-29 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap |
PE20230111A1 (es) | 2020-04-15 | 2023-01-27 | Hoffmann La Roche | Inmunoconjugados |
JP2023522972A (ja) | 2020-04-22 | 2023-06-01 | ドラゴンフライ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロ二量体Fc融合タンパク質のための製剤、投薬量レジメン、及び製造工程 |
WO2021231278A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with modified pbmcs and an immunoconjugate |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
US20230212260A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-07-06 | Apogenix Ag | Multi-specific immune modulators |
MX2022014422A (es) | 2020-05-17 | 2022-12-07 | Astrazeneca Uk Ltd | Anticuerpos contra el sars-cov-2 y metodos de seleccion y uso de los mismos. |
BR112022021447A2 (pt) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de ligação para o tratamento de câncer |
GB2595299B (en) | 2020-05-21 | 2022-08-03 | Mabsolve Ltd | Modified immunoglobulin FC regions |
CN115803091A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-14 | 福迈康股份公司 | Ace2-fc融合蛋白及其用途 |
CN115697489A (zh) | 2020-06-08 | 2023-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗hbv抗体及其使用方法 |
IL298946A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists |
CA3177239A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated t cell bispecific antibodies |
AR122656A1 (es) | 2020-06-19 | 2022-09-28 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 / folr1 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
AU2021291405A1 (en) | 2020-06-19 | 2022-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immune activating Fc domain binding molecules |
PE20230835A1 (es) | 2020-06-19 | 2023-05-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 |
MX2022016069A (es) | 2020-06-19 | 2023-02-02 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y cd19. |
US20220017637A1 (en) | 2020-06-23 | 2022-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Agonistic cd28 antigen binding molecules targeting her2 |
WO2021262783A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Genentech, Inc. | Apoptosis resistant cell lines |
CN115916830A (zh) | 2020-06-25 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd3/抗cd28双特异性抗原结合分子 |
CA3184940A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Jennifer Donglan WU | Mic antibodies and binding agents and methods of using the same |
PE20230434A1 (es) | 2020-07-10 | 2023-03-08 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a celulas cancerosas y dirigen radionucleotidos a dichas celulas |
CN116406377A (zh) | 2020-07-17 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 抗notch2抗体及其使用方法 |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
KR20230058057A (ko) | 2020-07-31 | 2023-05-02 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 항원 결합 단백질 |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
CR20230045A (es) | 2020-08-03 | 2023-02-21 | Hoffmann La Roche | Receptores de union al antígeno mejorada |
US20220041694A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-10 | Astrazeneca Uk Limited | Sars-cov-2 antibodies for treatment and prevention of covid-19 |
KR102607909B1 (ko) | 2020-08-19 | 2023-12-01 | 젠코어 인코포레이티드 | 항-cd28 조성물 |
CN116648507A (zh) | 2020-08-28 | 2023-08-25 | 基因泰克公司 | 宿主细胞蛋白的CRISPR/Cas9多重敲除 |
WO2022049061A1 (en) | 2020-09-01 | 2022-03-10 | Merck Patent Gmbh | Nkp30 binders |
KR20230061458A (ko) | 2020-09-04 | 2023-05-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Vegf-a 및 ang2에 결합하는 항체 및 사용 방법 |
CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
JPWO2022075337A1 (tr) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | ||
CA3197506A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Denali Therapeutics Inc. | Fusion proteins comprising sulfoglucosamine sulfohydrolase enzymes and methods thereof |
TW202233671A (zh) | 2020-10-20 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | Peg結合抗mertk抗體及其使用方法 |
AR124562A1 (es) | 2020-10-28 | 2023-04-12 | Hoffmann La Roche | Receptores de unión al antígeno mejorada |
KR20230093483A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-27 | 포르미콘 아게 | Ace2 융합 단백질 및 이의 용도 |
MX2023005131A (es) | 2020-11-04 | 2023-05-25 | Genentech Inc | Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3 y conjugados anticuerpo farmaco anti-cd79b. |
WO2022098638A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4240766A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4244254A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy with fap-targeted cd40 agonists |
CA3204702A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hla-g antibodies and use thereof |
KR20230117406A (ko) | 2021-01-06 | 2023-08-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1-lag3 이중특이성 항체와 cd20 t 세포 이중특이성항체를 이용한 조합 요법 |
WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
US20240082437A1 (en) | 2021-01-12 | 2024-03-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Split antibodies which bind to cancer cells and target radionuclides to said cells |
TW202246331A (zh) | 2021-01-13 | 2022-12-01 | 美商威特拉公司 | 人源化補體5a受體1抗體及其使用方法 |
EP4277668A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy |
GB2603166A (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Thelper As | Therapeutic and Diagnostic Agents and Uses Thereof |
EP4288458A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-12-13 | Genentech, Inc. | Multispecific binding protein degrader platform and methods of use |
US20240101673A1 (en) | 2021-02-03 | 2024-03-28 | Mozart Therapeutics, Inc. | Binding agents and methods of using the same |
CN112980851A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-18 | 上海奥浦迈生物科技股份有限公司 | 高效检测融合蛋白/抗体Fc段不能介导ADCC和CDC活性的方法 |
JP2024509543A (ja) | 2021-03-03 | 2024-03-04 | フォーマイコン アーゲー | ACE2 Fc融合タンパク質の製剤 |
EP4301782A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
JP2024512382A (ja) | 2021-03-09 | 2024-03-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-1標的化il-2バリアント免疫コンジュゲートと抗tyrp1/抗cd3二重特異性抗体の併用療法 |
WO2022189377A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of pd-1-targeted il-2 variant immunoconjugates and fap/4-1bb binding molecules |
JP2024509274A (ja) | 2021-03-10 | 2024-02-29 | ゼンコア インコーポレイテッド | Cd3及びgpc3に結合するヘテロ二量体抗体 |
AR125074A1 (es) | 2021-03-12 | 2023-06-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5 / klk7 y métodos de uso |
WO2022198192A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
WO2022207521A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated polypeptides |
TW202304994A (zh) | 2021-04-02 | 2023-02-01 | 美商泰尼歐生物公司 | 促效性抗il-2r抗體及使用方法 |
JP2024518709A (ja) | 2021-04-10 | 2024-05-02 | プロファウンドバイオ ユーエス カンパニー | Folr1結合剤、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法 |
CA3214659A1 (en) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Joel DE BEER | Fc-derived polypeptides |
CA3215965A1 (en) | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Amy Shen | Modified mammalian cells |
AU2022262644A1 (en) | 2021-04-23 | 2023-11-09 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
CA3213632A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
TW202244059A (zh) | 2021-04-30 | 2022-11-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
AU2022269145A1 (en) | 2021-05-07 | 2023-12-21 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fc mutant with altered binding to fc receptor |
WO2022243261A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea |
WO2022246259A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Genentech, Inc. | Modified cells for the production of a recombinant product of interest |
AR126009A1 (es) | 2021-06-02 | 2023-08-30 | Hoffmann La Roche | Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam |
WO2022265331A1 (ko) * | 2021-06-14 | 2022-12-22 | 고려대학교 산학협력단 | 제어된 면역 작용 기작과 증가된 혈중 반감기를 갖는 fc변이체들 |
EP4363449A2 (en) | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
WO2023288182A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Genentech, Inc. | Structures for reducing antibody-lipase binding |
AU2022310847A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use |
WO2023001884A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterodimeric fc domain antibodies |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
KR20240042476A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-02 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
CN117794953A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体及使用方法 |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
CA3230933A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
CA3230934A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
WO2023062050A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New interleukin-7 immunoconjugates |
WO2023062048A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer |
WO2023064876A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Teneobio, Inc. | Mesothelin binding proteins and uses thereof |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
TW202342095A (zh) | 2021-11-05 | 2023-11-01 | 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 | 用於治療和預防covid—19之組成物 |
US11873348B2 (en) | 2021-11-05 | 2024-01-16 | Alligator Bioscience Ab | Peptides |
AU2022389969A1 (en) | 2021-11-16 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab |
WO2023088876A1 (en) | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Apogenix Ag | Multi-specific immune modulators |
WO2023094507A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Formycon Ag | Improved ace2 fusion proteins |
WO2023094413A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved antigen binding receptors |
WO2023094571A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Formycon Ag | Stabilization of ace2 fusion proteins |
WO2023094569A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of anti-tyrp1/anti-cd3 bispecific antibodies and tyrp1-specific antibodies |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
TW202330582A (zh) | 2021-12-15 | 2023-08-01 | 美商建南德克公司 | 穩定的il-18多肽及其用途 |
WO2023114951A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Viiv Healthcare Company | Combination therapies for hiv infections and uses thereof |
AR128031A1 (es) | 2021-12-20 | 2024-03-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecíficos que los comprenden |
US20230322958A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-10-12 | Genentech, Inc. | Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use |
GB202201137D0 (en) | 2022-01-28 | 2022-03-16 | Thelper As | Therapeutic and diagnostic agents and uses thereof |
WO2023168352A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Yale University | Humanized 3e10 antibodies, variants, and antigen binding fragments thereof |
US20230414750A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023180511A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved chimeric receptors |
WO2023186756A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these |
TW202402794A (zh) | 2022-03-28 | 2024-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 經改良的folr1蛋白酶可活化之t細胞雙特異性抗體 |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023198727A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023209177A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Astrazeneca Uk Limited | Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same |
US20230348604A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 23Andme, Inc. | Antigen binding proteins |
WO2023217933A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to vegf-a and il6 and methods of use |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020164A2 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Firefly Bio, Inc. | Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024026358A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Teneobio, Inc. | Mesothelin binding proteins and uses thereof |
WO2024023271A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Ablynx Nv | Polypeptides binding to a specific epitope of the neonatal fc receptor |
US20240042021A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc | Immunomodulatory proteins and related methods |
WO2024030956A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Mozart Therapeutics, Inc. | Cd39-specific binding agents and methods of using the same |
WO2024068572A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved protease-activatable t cell bispecific antibodies |
WO2024068705A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated polypeptides |
WO2024077044A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Amgen Inc. | Combination therapies comprising t-cell redirecting therapies and agonistic anti-il-2r antibodies or fragments thereof |
WO2024077118A2 (en) | 2022-10-06 | 2024-04-11 | Bicara Therapeutics Inc. | Multispecific proteins and related methods |
WO2024077239A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies |
WO2024079010A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies |
WO2024079009A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors |
WO2024079015A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and imids |
WO2024083945A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.3) Limited | Antigen binding proteins |
WO2024092038A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Ablexis, Llc | Anti-cd3 antibodies |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (218)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4490473A (en) | 1983-03-28 | 1984-12-25 | Panab | Labeled antibodies and methods |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4752601A (en) | 1983-08-12 | 1988-06-21 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5091178A (en) | 1986-02-21 | 1992-02-25 | Oncogen | Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5985599A (en) | 1986-05-29 | 1999-11-16 | The Austin Research Institute | FC receptor for immunoglobulin |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5576184A (en) | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
EP0368684B2 (en) | 1988-11-11 | 2004-09-29 | Medical Research Council | Cloning immunoglobulin variable domain sequences. |
US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
GB8916400D0 (en) | 1989-07-18 | 1989-09-06 | Dynal As | Modified igg3 |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5364930A (en) | 1990-10-16 | 1994-11-15 | Northwestern University | Synthetic C1q peptide fragments |
US5419904A (en) | 1990-11-05 | 1995-05-30 | The Regents Of The University Of California | Human B-lymphoblastoid cell line secreting anti-ganglioside antibody |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5278299A (en) | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds |
US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US6136310A (en) | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU3144193A (en) | 1991-11-21 | 1993-06-15 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
WO1994008027A1 (en) | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Midwest Research Institute | Fermentation of cellulose and hemicellulose in corn fiber and distillers dried grains with solubles to ethanol |
ES2278663T3 (es) | 1992-10-28 | 2007-08-16 | Genentech, Inc. | Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf. |
EP1005870B1 (en) | 1992-11-13 | 2009-01-21 | Biogen Idec Inc. | Therapeutic application of chimeric antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5747035A (en) | 1995-04-14 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Polypeptides with increased half-life for use in treating disorders involving the LFA-1 receptor |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5730977A (en) | 1995-08-21 | 1998-03-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Anti-VEGF human monoclonal antibody |
US6018032A (en) | 1995-09-11 | 2000-01-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody against human interleukin-5-receptor α chain |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
WO1997043316A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Physiologically active molecules with extended half-lives and methods of using same |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
SI0971959T1 (sl) | 1997-04-07 | 2006-06-30 | Genentech Inc | Humanizirana protitelesa in postopki za tvorbo humaniziranih protiteles |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
CA2286330C (en) | 1997-04-07 | 2008-06-10 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
EP0915987A2 (en) | 1997-04-21 | 1999-05-19 | Donlar Corporation | POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
DE19721700C1 (de) | 1997-05-23 | 1998-11-19 | Deutsches Krebsforsch | Mutierter OKT3-Antikörper |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
PT994903E (pt) | 1997-06-24 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas |
US20040191256A1 (en) | 1997-06-24 | 2004-09-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
BR9813365A (pt) | 1997-12-05 | 2004-06-15 | Scripps Research Inst | Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato |
EP1060194A1 (en) | 1998-02-25 | 2000-12-20 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
WO2000009560A2 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6676927B1 (en) | 1999-01-20 | 2004-01-13 | The Rockefeller University | Animal model and methods for its use in the selection of cytotoxic antibodies |
EP2264166B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
WO2001025454A2 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes in the presence of nitrogen |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
PT1242438E (pt) | 1999-12-29 | 2007-02-28 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos compreendendo dixorrubicinas e daunorrubicinas modificadas e seu uso terapêutico |
CN1406249B (zh) | 2000-02-11 | 2010-06-16 | 默克专利股份有限公司 | 增加基于抗体的融合蛋白的循环半衰期 |
EP1270595B1 (en) | 2000-03-03 | 2008-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti ccr4 antibody and its fragment |
US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
HUP0300369A2 (hu) | 2000-04-11 | 2003-06-28 | Genentech, Inc. | Többértékű antitestek és alkalmazásuk |
IL151348A0 (en) | 2000-04-13 | 2003-04-10 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
US7598055B2 (en) | 2000-06-28 | 2009-10-06 | Glycofi, Inc. | N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes |
US20060034828A1 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAcMAN5GLCNAC2 glycoform |
US20060034830A1 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GalGlcNAcMan5GLcNAc2 glycoform |
US20060029604A1 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-09 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAc2Man3GlcNAc2 glycoform |
US20060024304A1 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-02 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a Man5GlcNAc2 glycoform |
DK2314686T4 (da) | 2000-10-06 | 2023-08-21 | Kyowa Kirin Co Ltd | Celler, der danner antistofsammensætninger |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
EP1395605B8 (en) | 2001-03-09 | 2014-12-17 | Iterative Therapeutics, Inc. | Polymeric immunoglobulin fusion proteins that target low-affinity fcgamma receptors |
IL157946A0 (en) | 2001-04-02 | 2004-03-28 | Genentech Inc | Combination therapy |
GB0118662D0 (en) | 2001-07-31 | 2001-09-19 | Univ Southampton | Binding agents |
WO2003035835A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20060024292A1 (en) | 2001-12-27 | 2006-02-02 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2 glycoform |
US20060034829A1 (en) | 2001-12-27 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a MAN3GLCNAC2 glycoform |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
AU2003248370A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of amino acid analogs into proteins |
US20080152649A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-06-26 | Xencor, Inc. | Optimized igf-1r antibodies and methods of using the same |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20070148171A1 (en) | 2002-09-27 | 2007-06-28 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD30 antibodies |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US20080206242A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-08-28 | Xencor, Inc. | Method of treatment of th2-mediated conditions using optimized anti-cd30 antibodies |
US7662925B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
EP1502603A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | AN ANTIBODY COMPOSITION CONTAINING MEDICAMENT FOR PATIENTS WITH Fc gamma RIIIa POLYMORPHISM |
WO2005056606A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor |
WO2003102157A2 (en) | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2491488A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
ATE541857T1 (de) | 2002-09-27 | 2012-02-15 | Xencor Inc | Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür |
US20060235208A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7365168B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
JP4768439B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-09-07 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
CN103833854B (zh) | 2002-12-16 | 2017-12-12 | 健泰科生物技术公司 | 免疫球蛋白变体及其用途 |
US7608260B2 (en) | 2003-01-06 | 2009-10-27 | Medimmune, Llc | Stabilized immunoglobulins |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
KR20160114727A (ko) | 2003-05-30 | 2016-10-05 | 제넨테크, 인크. | 항-vegf 항체를 사용한 치료 |
KR100758755B1 (ko) | 2003-06-12 | 2007-09-14 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Glp-1 유사체 융합 단백질 |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US7758859B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
AU2004266159A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
WO2005027966A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
ES2831379T3 (es) | 2003-10-09 | 2021-06-08 | Ambrx Inc | Derivados poliméricos para la modificación selectiva de proteínas |
CA2545539A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
SG195524A1 (en) | 2003-11-06 | 2013-12-30 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
WO2005047327A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
NZ547438A (en) | 2003-12-19 | 2010-01-29 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
US20050136051A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Bernard Scallon | Methods for generating multimeric molecules |
US20050249723A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-10 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites |
ES2543833T3 (es) * | 2004-01-07 | 2015-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Anticuerpo monoclonal M-CSF-específico y usos del mismo |
US20060018911A1 (en) | 2004-01-12 | 2006-01-26 | Dana Ault-Riche | Design of therapeutics and therapeutics |
PT1706428E (pt) | 2004-01-22 | 2009-12-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anticancerígenos com fixação de complemento reduzida |
WO2005074546A2 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
ES2527292T3 (es) | 2004-03-31 | 2015-01-22 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-TGF-beta humanizados |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
CA2885854C (en) * | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
US20060009360A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Robert Pifer | New adjuvant composition |
EP3342782B1 (en) * | 2004-07-15 | 2022-08-17 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
EA012464B1 (ru) | 2004-08-04 | 2009-10-30 | Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. | Антитело против cd20 и его применение |
AU2005285347A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20060074225A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Monomeric immunoglobulin Fc domains |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
SI1791565T1 (sl) | 2004-09-23 | 2016-08-31 | Genentech, Inc. | Cisteinsko konstruirana protitelesa in konjugati |
BRPI0516011A (pt) | 2004-09-24 | 2008-08-19 | Amgen Inc | moléculas fc modificadas |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
US20070135620A1 (en) | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
EP1858925A2 (en) | 2005-01-12 | 2007-11-28 | Xencor, Inc. | Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity |
DOP2006000029A (es) | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
AU2006268227A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xencor, Inc | Optimized anti-Ep-CAM antibodies |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
WO2007064919A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
US20110077383A1 (en) * | 2007-07-03 | 2011-03-31 | Medimmune, Llc | Hinge domain engineering |
MX2010001637A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Mediacion de citotoxicidad de celulas que evidencian la expresion superficial de cd9. |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
HUE028958T2 (en) | 2008-02-08 | 2017-01-30 | Medimmune Llc | Anti-IFNAR1 antibodies with reduced Fc ligand affinity |
KR102100066B1 (ko) | 2008-10-14 | 2020-04-10 | 제넨테크, 인크. | 이뮤노글로불린 변이체 및 그의 용도 |
WO2012130831A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
-
2012
- 2012-03-27 WO PCT/EP2012/055393 patent/WO2012130831A1/en active Application Filing
- 2012-03-27 EP EP18183959.8A patent/EP3590965A1/en active Pending
- 2012-03-27 TR TR2018/15420T patent/TR201815420T4/tr unknown
- 2012-03-27 RU RU2013145623A patent/RU2607014C2/ru active
- 2012-03-27 KR KR1020137025684A patent/KR101614195B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-27 CA CA2828289A patent/CA2828289C/en active Active
- 2012-03-27 RS RS20181237A patent/RS57895B1/sr unknown
- 2012-03-27 CN CN201280016318.8A patent/CN103476795B/zh active Active
- 2012-03-27 HU HUE12710732A patent/HUE041335T2/hu unknown
- 2012-03-27 MY MYPI2013701801A patent/MY163539A/en unknown
- 2012-03-27 US US13/431,489 patent/US8969526B2/en active Active
- 2012-03-27 PT PT12710732T patent/PT2691417T/pt unknown
- 2012-03-27 ES ES12710732.4T patent/ES2692268T3/es active Active
- 2012-03-27 SI SI201231394T patent/SI2691417T1/sl unknown
- 2012-03-27 JP JP2014501573A patent/JP5926791B2/ja active Active
- 2012-03-27 MX MX2016001184A patent/MX354359B/es unknown
- 2012-03-27 MX MX2013009981A patent/MX336740B/es unknown
- 2012-03-27 SG SG10201602394QA patent/SG10201602394QA/en unknown
- 2012-03-27 KR KR1020167009554A patent/KR20160044598A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-03-27 BR BR112013024574-3A patent/BR112013024574B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-27 SG SG2013070735A patent/SG193554A1/en unknown
- 2012-03-27 DK DK12710732.4T patent/DK2691417T3/en active
- 2012-03-27 PL PL12710732T patent/PL2691417T3/pl unknown
- 2012-03-27 EP EP12710732.4A patent/EP2691417B1/en active Active
- 2012-03-27 LT LTEP12710732.4T patent/LT2691417T/lt unknown
- 2012-03-27 AU AU2012234335A patent/AU2012234335B2/en active Active
- 2012-03-27 CN CN201610388334.XA patent/CN105949313B/zh active Active
- 2012-03-29 AR ARP120101066A patent/AR085741A1/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-08-18 IL IL228002A patent/IL228002B/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-24 HK HK14106351.4A patent/HK1193109A1/zh unknown
-
2015
- 2015-01-22 US US14/603,219 patent/US20150239981A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-09-07 US US15/258,938 patent/US20170137530A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-16 HR HRP20181690TT patent/HRP20181690T1/hr unknown
-
2020
- 2020-08-19 US US16/997,808 patent/US20210139603A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-09-11 US US18/465,037 patent/US20240018259A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20240018259A1 (en) | Antibody fc variants | |
US20230279109A1 (en) | Anti-tim3 antibodies and methods of use | |
EP3356404B1 (en) | Anti-pd1 antibodies and methods of use | |
RU2746356C2 (ru) | Антитела к с5 и способы их применения | |
KR20220131258A (ko) | 항tigit항체 및 사용 방법 | |
CN104066449A (zh) | 抗lrp5抗体及使用方法 | |
JP2023134648A (ja) | クローディン6結合分子およびその使用 | |
TW201630934A (zh) | 抗pdgf-b抗體及使用方法 | |
KR20220131261A (ko) | 항tigit항체, 이를 포함하는 다중 특이적 항체 및 그 사용 방법 | |
WO2023109901A1 (en) | Anti-ox40 antibodies and methods of use | |
WO2023109900A1 (en) | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use | |
KR20240053656A (ko) | 인간 모노카르복실레이트 수송체 1 항체 및 그의 용도 | |
TW201245227A (en) | Antibody Fc variants | |
NZ614658B2 (en) | Antibody fc variants |