JP2015513394A - 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
キメラ抗原受容体の成分
本明細書で使用される場合、「抗原特異的標的指向領域」(ASTR)は、特定の抗原を標的とするCARの領域を指す。本発明のCARは、少なくとも2つの異なる抗原を標的とする少なくとも2つの標的指向領域を含む。一実施形態において、CARは、少なくとも3つ以上の異なる抗原を標的とする3つ以上の標的指向領域を含む。CAR上の標的指向領域は、細胞外である。いくつかの実施形態において、抗原特異的標的指向領域は、抗体またはその機能的等価物またはそのフラグメントまたはその誘導体を含み、標的指向領域のそれぞれは、異なる抗原を標的とする。標的指向領域は、そのそれぞれが標的抗原に特異的である、完全長重鎖、Fabフラグメント、単鎖Fv(scFv)フラグメント、二価単鎖抗体、またはダイアボディを含み得る。しかしながら、そのそれぞれが本発明の様々な実施形態において使用され得る、結合サイトカイン(サイトカイン受容体を有する細胞の認識をもたらす)、アフィボディ、天然型受容体由来のリガンド結合ドメイン、(例えば、腫瘍細胞上の)受容体の溶解性タンパク質/ペプチドリガンド、ペプチド、および免疫応答を促すためのワクチン等の多数の代替物が存在する。実際に、当業者に理解されるように、高い親和性で所与の抗原に結合するほぼすべての分子が、抗原特異的標的指向領域として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「抗原消失エスケープ変異体」は、標的抗原の発現の低減または消失を示す細胞を指し、それらの抗原は、本発明のCARによって標的とされる。
キメラ抗原受容体
いかなる前提によっても限定されることは望まないが、本発明のキメラ抗原受容体(例えば、二重特異性CAR)は、例えば、単一の抗原が標的とされる場合、種々の療法の経過中に生じ得る抗原消失エスケープ変異体の成長による従来の治療的失敗を克服し得ると考えられる。したがって、本発明は、とりわけ、CARをコードする核酸配列およびアミノ酸配列、CARを含むベクター、CARを含むウイルス、CARを含む遺伝子修飾細胞(再配向細胞)、ならびにそれらを作製し使用する方法を対象とする。いくつかの実施形態において、CARは二重特異性CARである。他の実施形態において、CARは、3つ以上の異なる抗原を標的とし、結合する。
本発明のCARは、いくつかの(2つ以上、3つ以上等)異なる抗原を標的とし得る。一実施形態において、CARは二重特異性CARであり、2つの異なる抗原を標的とする。上述のように、CARの抗原特異的標的指向領域は、直列に配列され得、リンカーペプチドによって分離され得る。CARによって標的とされる抗原は、単一の患部細胞(癌性B細胞等)上の抗原、またはそれぞれが疾患に寄与する別々の細胞上で発現される抗原であり得る。CARによって標的とされる抗原は、疾患に直接的または間接的のいずれかで関与する抗原である。
いくつかの実施形態において、CAR(例えば、二重特異性CAR)の抗原特異的標的指向領域は、癌、炎症性疾患、神経障害、糖尿病、心血管系疾患、感染性疾患、またはそれらの組み合わせに特異的な抗原を標的とする。本発明のCAR(例えば、二重特異性CAR)によって標的とされ得る抗原の例には、B細胞上で発現される抗原、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、胚細胞性腫瘍、芽細胞腫上で発現される抗原、種々の免疫細胞上で発現される抗原、ならびに種々の血液疾患、自己免疫性疾患、および/または炎症性疾患と関連している細胞上で発現される抗原が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも2つの異なる標的抗原に特異的な本発明のCARは、発現細胞のエフェクター機能を両標的抗原のいずれかに向け直すことが可能であり得る。構築物のこの特徴は、例えば、遺伝的に不安定なB細胞系悪性腫瘍を、単一の抗原特異性を使用して標的とする際の、抗原消失エスケープ変異体の問題を克服し得る。
本発明のCARはまた、共刺激ドメインを含む。このドメインは、細胞増殖、細胞生存、およびメモリー細胞の発生を増強し得る。本発明のCARは、1つまたは複数の共刺激ドメインを含み得る。各共刺激ドメインは、例えば、TNFRスーパーファミリーのメンバー、CD28、CD137(4−1BB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM−1、LFA−1、Lck、TNFR−1、TNFR−II、Fas、CD30、CD40、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数の共刺激ドメインを含む。他のタンパク質由来の共刺激ドメインがまた、本発明のCARとともに使用され得る。さらなる共刺激ドメインが当業者に明白であり、本発明の代替の実施形態に関連して使用され得る。CARが1つを超える共刺激ドメインを含む場合、これらのドメインは直列に配列され、任意にリンカーによって分離され得る。
本発明のCARは、細胞外スペーサードメインをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、このドメインは、適切なタンパク質フォールディングを促進する。細胞外スペーサードメインは、抗原特異的標的指向領域および膜貫通ドメインに付着される親水性領域を含む。細胞外スペーサードメインには、抗体のFcフラグメント、またはそのフラグメントもしくは誘導体、抗体のヒンジ領域、またはそのフラグメントもしくは誘導体、抗体のCH2領域、抗体のCH3領域、人工スペーサー配列、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。細胞外スペーサードメインの例には、CD8αヒンジ、Gly3等のポリペプチドから作製される人工スペーサー、またはIgG(ヒトIgG4等)のCH1、CH3ドメインが挙げられるが、これらに限定されない。具体的に、細胞外スペーサードメインは、(i)IgG4のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(ii)IgG4のヒンジ領域、(iii)IgG4のヒンジおよびCH2、(iv)CD8αのヒンジ領域、(v)IgG1のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(vi)IgG1のヒンジ領域、もしくは(vi)IgG1のヒンジおよびCH2、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる細胞外スペーサードメインが当業者に明白であり、本発明の代替の実施形態に関連して使用され得る。
本発明のCARはまた、膜貫通ドメインを含み得る。膜貫通ドメインは、I型、II型、またはIII型膜貫通タンパク質のいずれかを含む、膜貫通ドメインを有する任意のタンパク質に由来する膜貫通配列を含み得る。本発明のCARの膜貫通ドメインはまた、人工疎水性配列を含み得る。本発明のCARの膜貫通ドメインは、二量体化しないように選択され得る。さらなる膜貫通ドメインが当業者に明白であり、本発明の代替の実施形態に関連して使用され得る。
本発明のCARはまた、細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。このドメインは、細胞質内であってもよく、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞にその特殊化された機能を実施するように指示し得る。細胞内シグナル伝達ドメインの例には、T細胞受容体のζ鎖またはそのホモログのいずれか(例えば、η鎖、FcεR1γおよびβ鎖、MB1(Igα)鎖、B29(Igβ)鎖等)、CD3ポリペプチド(Δ、δ、およびε)、sykファミリーチロシンキナーゼ(Syk、ZAP70等)、srcファミリーチロシンキナーゼ(Lck、Fyn、Lyn等)、ならびにCD2、CD5、およびCD28等のT細胞伝達に関与する他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。具体的に、細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3ζ鎖、FcγRIII、FcεRI、Fc受容体の細胞質側末端、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を有する細胞質受容体、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる細胞内シグナル伝達ドメインが当業者に明白であり、本発明の代替の実施形態に関連して使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明のCARの2つ以上の成分は、1つまたは複数のリンカーによって分離される。例えば、少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域を含むCARにおいて、CAR上の第1の標的指向領域は、CAR上の第2の標的指向領域からリンカーを介して分離され得る。さらに、CARは、リンカーを介して治療用制御物質に連結され得る。リンカーは、本発明のCARのドメイン/領域のいずれかを一緒に連結する、約1〜100アミノ酸の長さのオリゴまたはポリペプチド領域である。いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、5〜12アミノ酸の長さ、5〜15アミノ酸の長さ、または5〜20アミノ酸の長さであり得る。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに自由に動くように、グリシンおよびセリンのようなフレキシブル残基で構成され得る。例えば、100アミノ酸よりも長い、より長いリンカーが、本発明の代替の実施形態に関連して使用されてもよく、例えば、2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にするために選択され得る。本発明において使用され得るリンカーの例には、2Aリンカー(例えば、T2A)、2A様リンカー、またはその機能的等価物が挙げられるが、これらに限定されない。
治療用制御物質は、細胞増殖を制御するか、細胞選択(例えば、本発明のキメラ抗原受容体を発現する細胞を選択する)を促進するか、またはそれらの組み合わせを行う。1つの実施形態において、細胞増殖を制御することとは、細胞増殖を促進するように細胞増殖を上方制御することを含む。別の実施形態において、細胞増殖を制御することとは、細胞増殖を減少させるか、または阻害するように細胞増殖を下方制御することを含む。いくつかの実施形態において、治療用制御物質として役立つ作用物質は、治療的利点をもたらし得る二重特異性キメラ抗原受容体を発現する細胞の濃縮を促進し得る。いくつかの実施形態において、治療用制御物質として役立つ作用物質は、追加の組成物と生化学的に相互作用することができ、その治療用制御物質の機能が制御されるようになる。例えば、EGFRt(治療用制御物質)は、セツキシマブと生化学的に相互作用することができ、選択、トラッキング、細胞アブレーション、またはそれらの組み合わせにおけるEGFRtの機能が制御されるようになる。
ヒト上皮成長因子受容体(huEGFR)(ヒトにおけるEGFR;ErbB−1、HER1)は、造血およびリンパ球新生系の細胞によって発現されることがない、成長因子受容体のErbBファミリーの受容体チロシンキナーゼである。リガンド(EGF、TGF−α)結合は、受容体チロシンキナーゼ不活性単量体の活性ホモ二量体への移行の結果として、EGFRのN末端細胞外ドメインIおよびII内で生じる。
養子免疫療法における外因性γcサイトカインの使用の限界に基づき、本発明は、内因性γcサイトカインシグナル伝達機構を持つT細胞を提供する。強制構成的キメラサイトカイン受容体IL−2/IL−15Rβ(CγCR2)およびIL−7Rα(CγCR7)受容体シグナルの有用性を比較した。以下に記載されるように、キメラサイトカイン受容体は、細胞傷害性T細胞(CTL)の生存、残存、およびインビボ生着を改善する能力を有する。
治療用導入遺伝子と、リンパ球毒性(lymphotoxic)薬物に対する抵抗性を与える薬物抵抗性導入遺伝子とを共発現するためのT細胞の遺伝子修飾は、インビボおよびエクスビボの両方で治療用細胞を選択する機会を提供する。変異したヒト酵素導入遺伝子である、ジヒドロ葉酸レダクターゼ二重変異体(DHFRFS;L22F、F31S)は、改変されたT細胞にメトトレキサート(MTX)に対する抵抗性を与え、B細胞系腫瘍細胞を特異的に標的とするCD19特異性キメラ抗原受容体(CD19CAR)を共発現する細胞の選択を可能にする。
本発明はまた、本発明のCARを含みかつ安定して発現する遺伝子改変細胞を提供する。遺伝子改変細胞によって発現されるCARは、少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、1つまたは複数の共刺激ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。CARをコードするポリヌクレオチド配列はまた、N末端シグナル配列も含み得る。一実施形態において、CARは二重特異性CARである。少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域、細胞外スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、1つまたは複数の共刺激ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインのそれぞれは上述されている。抗原特異的標的指向ドメインは、MHC非拘束的な様式で、その様式ではT細胞受容体によって通常は結合されない抗原に特異的に結合することが可能である。
本発明のCARを使用して、抗原消失エスケープ変異体から生じる治療の失敗を克服し、既存の療法に対する抵抗性を低減し、および/または本CARによって標的とされる抗原と関連している疾患を治療することができる。
種々の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および治療的有効量の本発明のCAR(例えば、二重特異性CAR)を含む、薬学的組成物を提供する。組成物中の本発明のCARは、CARをコードするポリヌクレオチド、CARを含むタンパク質、またはCARを含む遺伝子修飾細胞のいずれか1つまたは複数であり得る。本組成物は、EGFRt、CCR、および/もしくはDHFR(例えば、変異DHFR)をコードするポリヌクレオチド、EGFRt、CCR、および/もしくはDHFRを含みCARと共発現されるタンパク質、またはCARを発現しかつEGFRt、CCRおよび/もしくはDHFRを共発現する遺伝子修飾細胞をさらに含み得る。「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全、非毒性、および望ましい薬学的組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用、ならびにヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体であり得る。
図1は、本発明の二重特異性キメラ抗原受容体の略図である。本発明の一例となる実施形態において、図2は、二重特異性抗CD19x抗CD20二重特異性CARの成分を示す。図2はまた、epHIV−7レンチウイルスベクタートランスファープラスミドにパッケージ化された完全cDNAの概略図も示す。図3および4は、一例となる二重特異性CAR、すなわち、GMCSFss−CD19scFv−Gly4Ser1リンカー−CD20scFv−IgG4ヒンジ−CD28tm−41BBζ−T2A−EGFRt_epHIV7の核酸配列およびアミノ酸配列を示す。
図5は、本発明の例となるCARのベクター構築物、すなわち、CD19scFv−CD20scFv−IgG4−CD28tm−CD28共刺激−CD3ζ導入遺伝子構築物を示す概略図である。過去にGibsonらによって記述されたワンステップ等温DNAアセンブリ法を使用して、CD19scFv−CD20scFv−IgG4−CD28tmCD28共刺激−CD3ζ導入遺伝子を構築した(Enzymatic assembly of DNA molecules upto several hindred kilobases.Nature Methods.2009;6:343−345)。CD19 scFv構築物のVLおよびVHドメインを、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、以前に記述されたCD19CAR−CD28−ζ導入遺伝子から配列決定した。Schmitz N,Dreger P,Glass B,Sureda A.Allogeneic transplantation in lymphoma:current status.Haematologica.2007;92(11):1533−1548)。以前に記述されたCD20R−CD28−ζ導入遺伝子を使用して、スプライス重複(spliced−overlap)ポリメラーゼ連鎖反応によって、CD20 scFvのVHおよびVLドメインを構築した(Michael Jensen et al.,CD20 is a molecular target for scFvFc:zeta receptor redirected T−cells:implications for cellular immunotherapy of CD20+ malignancy.Biology of Blood and Marrow Transplant.1998;4:75−83)。CD19 scFvおよびCD20 scFvのVHおよびVLドメインを以前に記述されたように18残基リンカーペプチドに連結した。PCRによってCD19R−CD28−CD3ζ導入遺伝子を使用して、IgG4−CD28tm−CD28共刺激ドメインを配列決定した。以前に記述されたCD19R−CD28−ζ−T2A−EGFRt_epHIV7プラスミド(Seitaro Terakura et al.,Generation of CD19−CAR modified CD8+ T−cells derived from virus−specific central memory T−cells.Blood.Oct.26,2011)からのCD19R−CD28部分のNheIおよびRsrIIの制限消化によって、CD3ζ−T2A−EGFRt_epHIV7レンチウイルスデスティネーションベクターを調製した。制限消化されたζ−epHIV7デスティネーションベクター、ならびに5'末端に30bp重複を含むそれぞれに対するプライマーを有する、CD19scFv、CD20scFv、およびIgG4−CD28tm−CD28共刺激−DNAフラグメントを使用して、ワンステップ等温ギブソンDNAアセンブリ法によって、最終CD19scFv−CD20scFv−IgG4−CD28tm−CD28共刺激−CD3ζ構築物を構築した。
HEK293T細胞に抗CD19xCD20CAR−T2A−EGFRt epHIV−7トランスファープラスミドまたは抗CD20xCD19CAR−T2A−EGFRt epHIV−7トランスファープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞をビオチン化抗Fc抗体およびストレプトアビジンPE(SA−PE)で染色し、次いで上記2つのCARの発現の検出のために、フローサイトメトリー解析に供した。抗CD19xCD20 CARおよび抗CD20xCD19 CARの両方が、トランスフェクトされたHEK293T細胞上で発現された。
初代ヒト末梢血由来T細胞をOKT3で活性化し、次いで、単一特異性抗CD19 CAR、単一特異性抗CD20 CAR、または二重特異性抗CD19xCD20 CAR−T2A−EGFRt epHIV7レンチウイルスベクターを用いて、レンチウイルスによる(lentivirally)形質導入を行った。epHIV7レンチウイルスベクターもまた、単一特異性抗CD19 CAR、単一特異性抗CD20 CAR、または二重特異性抗CD19xCD20とともに、EGFRtをコードした。このようにして、CARを発現する細胞はEGFRtを共発現した。トランスフェクトされた細胞をビオチン化抗EGFR抗体およびSA−PEで染色し、次いで、EGFRt発現および単一特異性または二重特異性CARの共発現の検出のために、フローサイトメトリー解析に供した。単一特異性抗CD19 CARをトランスフェクトされた細胞のうち51%がEGFRtを発現し、単一特異性抗CD20 CARをトランスフェクトされた細胞のうち38.5%がEGFRtを発現し、二重特異性抗CD19xCD20 CARをトランスフェクトされた細胞のうち63.8%がEGFRtを発現した。
CD19、もしくはCD20、またはCD19およびCD20の両方を発現するようにH9細胞を遺伝子修飾した。細胞を抗CD19および抗CD20抗体で染色し、次いでCD19およびCD20の発現を検出するために、フローサイトメトリー解析に供した。サイトメトリー解析は、CD19+CD20−、CD19−CD20+、およびCD19+CD20+H9細胞の所望の発現プロファイルを確認した、すなわち、遺伝子改変されたH9細胞は、CD19もしくはCD20、またはCD19およびCD20の両方を発現し、それによって、抗原陰性抗原消失エスケープ変異体を含む癌標的細胞を刺激した。後に記述されるように、これらの細胞株はその後、CAR発現T細胞株を刺激するために標的細胞として使用され、標的細胞を死滅させるエフェクター細胞として作用した。
4時間のクロム放出アッセイを使用してエフェクター細胞による標的細胞の溶解を測定した。エフェクター細胞は、単一特異性抗CD19 CAR、単一特異性抗CD20 CAR、または二重特異性抗CD19xCD20 CARを発現するために、レンチウイルスによって形質導入された初代ヒトT細胞である。二重特異性抗CD19xCD20CARエフェクターT細胞は、CD19+CD20−H9細胞、CD19−CD20+H9細胞、CD19+CD20+H9細胞、およびSUP−B15細胞を含む、CD19+CD20−、CD19−CD20+、およびCD19+CD20+標的細胞のすべてを効果的に溶解した。1:1、3:1、10:1、および30:1の比率のエフェクター対標的において、それぞれ約25%、45%、50%、および60%の標的細胞が溶解された。
二重特異性CAR発現CD4濃縮T細胞は、CD19+CD20−H9細胞、CD19−CD20+H9細胞、CD19+CD20+H9細胞、およびSUP−B15細胞を含む、CD19+CD20−、CD19−CD20+、およびCD19+CD20+標的細胞による刺激に応じたサイトカイン分泌(インターフェロンγ(IFN−g、IFN−γ))に対して活性化された。IFN−γ量を、共培養の24時間後にT細胞および標的細胞の培養上清のサイトカインビーズアレイによって測定した。活性化された二重特異性CAR発現CD4濃縮T細胞は、全タイプの標的細胞による刺激に応じて少なくとも2500pg/ml INF−gを分泌した。対照的に、単一特異性CAR発現T細胞株は、単一特異性CARエフェクター細胞から逃れる抗原陰性抗原消失エスケープ変異体による刺激に応じて、サイトカインINF−g分泌に対して活性化されなかった。CD19 CAR T細胞は、CD19−CD20+標的細胞との共培養の際にIGN−γを分泌することができず、CD20 CAR T細胞は、CD19+CD20−標的細胞との共培養の際にIGN−γを分泌することができなかった。
インビトロでの刺激アッセイ
以下の実施例は、T2A配列を介してトランケート型上皮成長因子受容体(EGFRt)に連結されたCD19特異性キメラ抗原受容体を説明する。EGFRtは、他のキメラ抗原受容体、例えば、二重特異性キメラ抗原受容体に連結され、それと共発現され得る。
huEGFRt+細胞の免疫磁気選択またはFACS選別のいずれかに対してビオチン化セツキシマブを使用した。出願人らは、CD19CARおよびhuEGFRtの共発現を指示する、自己不活性化レンチウイルスによって形質導入されたヒトT細胞の免疫磁気選択のために、市販の抗ビオチンマイクロビーズと併せてビオチン化セツキシマブを使用した。
養子移入T細胞の生着をトラッキングするためのhuEGFRtの有用性を試験するために、出願人らは、CD19CAR+EGFRt+ヒトT細胞を移植されたNOD/Scid IL−2RγCnullマウスから血液および骨髄標本を収集した。
細胞表面選択/トラッキングマーカーの有用な特徴は、インビボでの細胞アブレーションのための標的として役立つその能力である。出願人らは、T細胞上でhuEGFRtに結合されたセツキシマブがインビトロでhuEGFRt+T細胞のADCCを活性化する度合い、ならびにセツキシマブ投与がNOD/scidマウス中の養子移入huEGFRt+T細胞の生着を減弱し得るかどうかを評価した。
本実施例は、内因性γcサイトカインシグナル伝達機構を持つT細胞を説明し、キメラサイトカイン受容体(CCR)であるIL−2/IL−15Rβ(CγCR2)およびIL−7Rα(CγCR7)が、細胞傷害性T細胞(CTL)の生存、残存、およびインビボ生着を改善する能力を有することを示す。トランケート型CD19抗原(CD19t)を、細胞表面上のCγCRの発現を示すように、T2Aリンカーを介してCγCRに連結した。本明細書に記載のキメラサイトカイン受容体は、本明細書に記載の二重特異性CAR等の、本発明のキメラ抗原受容体に連結され得る。
本発明者の研究所およびその他による研究は、NOD/Scid IL−2RγCnullマウスにおけるヒトCTLの生着が、ヒトIL−15またはIL−2の外因性投与に依存することを示す。この依存性を克服すべくCTLにおけるCγCR発現の可能性を試験するために、親のエフェクターT細胞、CγCR7+CTL、およびCγCR2+CTLを外因性サイトカイン投与の不存在下で免疫不全NOD/Scid IL−2RγCnullマウスの尾静脈に注入した。8日目、17日目、24日目、および48日目に1群あたり少なくとも4匹のマウスを収集し、血液および骨髄中のT細胞レベルを分析することによって全生着を比較した。
本実施例は、EGFRtおよびDHFRに連結されたCD19キメラ抗原受容体が、メトトレキサートによって制御され得ることを示す。本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載のジヒドロキシ葉酸受容体は、本発明の二重特異性キメラ抗原受容体に連結され得る。
Claims (104)
- a.少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域、
b.細胞外スペーサードメイン、
c.膜貫通ドメイン、
d.少なくとも1つの共刺激ドメイン、および
e.細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、治療用制御物質と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Fv(scFv)フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合する、
二重特異性キメラ抗原受容体。 - 前記治療用制御物質が、トランケート型上皮成長因子受容体(EGFRt)、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ヒトカスパーゼ8、ヒトカスパーゼ9、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、リナマラーゼ/リナマリン/グルコースオキシダーゼ、デオキシリボヌクレオシドキナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)/インドール−3−酢酸(IAA)、γグルタミルシステインシンテターゼ、CD20/αCD20、CD34/チミジンキナーゼキメラ、dox依存カスパーゼ−2、変異チミジンキナーゼ(HSV−TKSR39)、AP1903/Fas系、キメラサイトカイン受容体(CCR)、選択マーカー、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記EGFRtが、EGFR特異的siRNA、小分子、抗EGFR抗体もしくはそのフラグメント、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に結合する、請求項2に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記選択マーカーが、ジヒドロキシ葉酸受容体(dihydroxyfolate receptor)(DHFR)、変異DHFR、メチル化−DNA−タンパク質−システインメチルトランスフェラーゼ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼII(IMDHP2)、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項2に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記CCRが、(i)IL−7サイトカイン−リンカー−IL7Rα、(ii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL−7Rαの細胞外ドメイン−IL−7Rαの膜貫通ドメイン−IL−2Rβの細胞質ドメイン、(iii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL2Rβ、および(iv)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項2に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記二重特異性キメラ抗原受容体および前記治療用制御物質が、切断可能なリンカーを介して連結されている、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記切断可能なリンカーが、自己切断型の切断可能なリンカーである、請求項6に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記切断可能なリンカーが、2Aリンカー、2A様リンカー、またはその機能的等価物のうちのいずれか1つまたは複数である、請求項7に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞外スペーサードメインが、抗体のFcフラグメント、またはその機能的等価物、フラグメント、もしくは誘導体、抗体のヒンジ領域、またはその機能的等価物、フラグメント、もしくは誘導体、抗体のCH2領域、抗体のCH3領域、人工スペーサー配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞外スペーサードメインが、(i)IgG4のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(ii)IgG4のヒンジ領域、(iii)IgG4のヒンジおよびCH2領域、(iv)CD8αのヒンジ領域、(v)IgG1のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(vi)IgG1のヒンジ領域、(vi)IgG1のヒンジおよびCH2領域、または(vii)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項9に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、I型膜貫通タンパク質の膜貫通領域、人工疎水性配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体複合体のζ鎖の膜貫通ドメイン、CD28、CD8α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項11に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記共刺激ドメインが、CD28、CD137(4−1BB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM−1、LFA−1、Lck、TNFR−I、TNFR−II、Fas、CD30、CD40、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に由来するシグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトCD3ζ鎖、FcγRIII、FcεRI、Fc受容体の細胞質側末端、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を有する細胞質受容体、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向ドメインのそれぞれが、癌、炎症性疾患、神経障害、糖尿病、心血管系疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、およびそれらの組み合わせに対して特異的な抗原から成る群から独立して選択される抗原を標的とする、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 癌に特異的な前記抗原が、4−1BB、5T4、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA−125、炭酸脱水酵素9(CA−IX)、C−MET、CCR4、CD152、CD19、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD4、CD40、CD44v6、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CEA、CNTO888、CTLA−4、DR5、EGFR、EpCAM、CD3、FAP、フィブロネクチンのエクストラドメイン−B、葉酸受容体1、GD2、GD3ガングリオシド、糖タンパク質75、GPNMB、HER2/neu、HGF、ヒト細胞分散因子(scatter factor)受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgG1、L1−CAM、IL−13、IL−6、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンα5β1、インテグリンαvβ3、MORAb−009、MS4A1、MUC1、ムチンCanAg、N−グリコリルノイラミン酸、NPC−1C、PDGF−Rα、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、TAG−72、テネイシンC、TGFβ2、TGF−β、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGFR−1、VEGFR2、ビメンチン、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、(i)CD19およびCD20、(ii)CD20およびL1−CAM、(iii)L1−CAMおよびGD2、(iv)EGFRおよびL1−CAM、(v)CD19およびCD22、(vi)EGFRおよびC−MET、(vii)EGFRおよびHER2、(viii)C−METおよびHER2、または(ix)EGFRおよびROR1に結合する、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、CD19およびCD20に結合する、請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 炎症性疾患に特異的な前記抗原が、AOC3(VAP−1)、CAM−3001、CCL11(エオタキシン−1)、CD125、CD147(ベイシジン)、CD154(CD40L)、CD2、CD20、CD23(IgE受容体)、CD25(IL−2受容体のα鎖)、CD3、CD4、CD5、IFN−α、IFN−γ、IgE、IgE Fc領域、IL−1、IL−12、IL−23、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−22、IL−4、IL−5、IL−5、IL−6、IL−6受容体、インテグリンα4、インテグリンα4β7、リャマ(Lama glama)、LFA−1(CD11a)、MEDI−528、ミオスタチン、OX−40、rhuMAbβ7、スクレロスシン(scleroscin)、SOST、TGFβ1、TNF−α、VEGF−A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 神経障害に特異的な前記抗原が、βアミロイド、MABT5102A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 糖尿病に特異的な前記抗原が、L−1β、CD3、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 心血管系疾患に特異的な前記抗原が、C5、心筋ミオシン、CD41(インテグリンα−IIb)、フィブリンII、β鎖、ITGB2(CD18)、スフィンゴシン−1−ホスファート、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 感染性疾患に特異的な前記抗原が、炭疽毒素、CCR5、CD4、クランピング因子A、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、内毒素、大腸菌(Escherichia coli)、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HIV−1、Hsp90、A型インフルエンザ血球凝集素、リポテイコ酸、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病ウイルス糖タンパク質、呼吸器合胞体ウイルス、TNF−α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項15に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体と、治療用制御物質との組み合わせ。
- 前記治療用制御物質が、トランケート型上皮成長因子受容体(EGFRt)、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ヒトカスパーゼ8、ヒトカスパーゼ9、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、リナマラーゼ/リナマリン/グルコースオキシダーゼ、デオキシリボヌクレオシドキナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)/インドール−3−酢酸(IAA)、γグルタミルシステインシンテターゼ、CD20/αCD20、CD34/チミジンキナーゼキメラ、dox依存カスパーゼ−2、変異チミジンキナーゼ(HSV−TKSR39)、AP1903/Fas系、キメラサイトカイン受容体(CCR)、選択マーカー、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項24に記載の組み合わせ。
- 前記EGFRtが、EGFR特異的siRNA、小分子、抗EGFR抗体もしくはそのフラグメント、またはそれらの組み合わせのうちのいずれかのうちの1つまたは複数に結合する、請求項25に記載の組み合わせ。
- 前記選択マーカーが、ジヒドロキシ葉酸受容体(DHFR)、変異DHFR、メチル化−DNA−タンパク質−システインメチルトランスフェラーゼ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼII(IMDHP2)、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項25に記載の組み合わせ。
- 前記CCRが、(i)IL−7サイトカイン−リンカー−IL7Rα、(ii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL−7Rαの細胞外ドメイン−IL−7Rαの膜貫通ドメイン−IL−2Rβの細胞質ドメイン、(iii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL2Rβ、および(iv)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項25に記載の組み合わせ。
- 前記二重特異性キメラ抗原受容体および前記治療用制御物質が、切断可能なリンカーを介して連結されている、請求項24に記載の組み合わせ。
- 前記切断可能なリンカーが、自己切断型の切断可能なリンカーである、請求項29に記載の組み合わせ。
- 前記切断可能なリンカーが、2Aリンカー、2A様リンカー、またはその機能的等価物のうちのいずれか1つまたは複数である、請求項29に記載の組み合わせ。
- 請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体または請求項24に記載の組み合わせをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、ポリペプチド。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドを含む、ウイルス。
- RNAウイルスである、請求項35に記載のウイルス。
- レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、またはヘルペスウイルスである、請求項35に記載のウイルス。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチド、請求項1に記載のキメラ抗原受容体、または請求項24に記載の組み合わせを含む、遺伝子改変細胞。
- T−リンパ球(T細胞)である、請求項38に記載の遺伝子改変細胞。
- ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはそれらの組み合わせである、請求項39に記載の遺伝子改変細胞。
- ナチュラルキラー(NK)細胞、造血幹細胞(HSC)、胚性幹細胞、または多能性幹細胞である、請求項38に記載の遺伝子改変細胞。
- a.請求項1に記載の二重特異性キメラ抗原受容体、請求項24に記載の組み合わせ、請求項32に記載のポリペプチド、請求項34に記載のベクター、請求項35に記載のウイルス、請求項38に記載の遺伝子改変細胞、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数と、
b.薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。 - 請求項42に記載の薬学的組成物と、
治療用制御物質を発現する細胞の増殖を阻害するための、該治療用制御物質と生化学的に相互作用するように適合された組成物と
の組み合わせ。 - 前記治療用制御物質と生化学的に相互作用するように適合された前記組成物が、ハーセプチン、メトトレキサート、セツキシマブ、チミジン類似体(例えばガンシクロビル)、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2'−デオキシウリジン(BVDU)、5−フルロシトシン(flurocytosine)(5−FC)、5−(アザリジン(azaridin)−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド(CB1954)、6−チオグアニン、合成二量体化薬(dimerizing drug)(例えば、AP1903)、リン酸フルダラビン、リナマリン(lin)、ヌクレオシド類似体(例えば、BVDU、ジフルオロデオキシシチジン(dFdC)、1−β−D−アラビノフラノシルチミン(アラ−T))、インドール−3−酢酸(IAA)、l−ブチオニン−S,R−スルホキシイミン(BSO)、リツキシマブ(RTX)、ドキシサイクリン、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項43に記載の組み合わせ。
- 以下の工程を含む、キメラ抗原受容体を発現する一定量のT細胞を生成する方法:
(i)請求項34に記載のベクターを、1個または複数個のT細胞にトランスフェクトする工程、および
(ii)少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域によって標的とされる抗原を発現する細胞、少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域によって標的とされる組換え抗原を発現する細胞、またはキメラ抗原受容体に対する抗体を発現する細胞で、該1個または複数個のT細胞を刺激する工程であって、それによって該T細胞が、一定量のT細胞を生成するように増殖する、工程。 - 疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法であって、
該方法が、
(i)請求項42に記載の組成物を提供する工程、および
(ii)治療的有効量の該組成物を、該疾患を治療するように該対象に投与する工程
を含み、
少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域がそれぞれ、抗原を標的とし、かつ少なくとも1つのそのような抗原が、該疾患と関連している、
該方法。 - a.少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域、
b.細胞外スペーサードメイン、
c.膜貫通ドメイン、
d.少なくとも1つの共刺激ドメイン、および
e.細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、トランケート型上皮成長因子受容体(EGFRt)と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Fv(scFv)フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合する、
二重特異性キメラ抗原受容体。 - チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ヒトカスパーゼ8、ヒトカスパーゼ9、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、リナマラーゼ/リナマリン/グルコースオキシダーゼ、デオキシリボヌクレオシドキナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)/インドール−3−酢酸(IAA)、γグルタミルシステインシンテターゼ、CD20/αCD20、CD34/チミジンキナーゼキメラ、dox依存カスパーゼ−2、変異チミジンキナーゼ(HSV−TKSR39)、AP1903/Fas系、キメラサイトカイン受容体(CCR)、選択マーカー、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む治療用制御物質と共発現される、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記EGFRtが、EGFR特異的siRNA、小分子、抗EGFR抗体もしくはそのフラグメント、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に結合する、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記選択マーカーが、ジヒドロキシ葉酸受容体(DHFR)、変異DHFR、メチル化−DNA−タンパク質−システインメチルトランスフェラーゼ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼII(IMDHP2)、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項48に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記CCRが、(i)IL−7サイトカイン−リンカー−IL7Rα、(ii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL−7Rαの細胞外ドメイン−IL−7Rαの膜貫通ドメイン−IL−2Rβの細胞質ドメイン、(iii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL2Rβ、および(iv)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項48に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記二重特異性キメラ抗原受容体および前記治療用制御物質が、切断可能なリンカーを介して連結されている、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記切断可能なリンカーが、自己切断型の切断可能なリンカーである、請求項52に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記切断可能なリンカーが、2Aリンカー、2A様リンカー、またはその機能的等価物のうちのいずれか1つまたは複数である、請求項52に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞外スペーサードメインが、抗体のFcフラグメント、またはその機能的等価物、フラグメント、もしくは誘導体、抗体のヒンジ領域、またはその機能的等価物、フラグメント、もしくは誘導体、抗体のCH2領域、抗体のCH3領域、人工スペーサー配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞外スペーサードメインが、(i)IgG4のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(ii)IgG4のヒンジ領域、(iii)IgG4のヒンジおよびCH2領域、(iv)CD8αのヒンジ領域、(v)IgG1のヒンジ、CH2、およびCH3領域、(vi)IgG1のヒンジ領域、(vi)IgG1のヒンジおよびCH2領域、ならびに(vii)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項55に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、I型膜貫通タンパク質の膜貫通領域、人工疎水性配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体複合体のζ鎖の膜貫通ドメイン、CD28、CD8α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項57に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記共刺激ドメインが、CD28、CD137(4−1BB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM−1、LFA−1、Lck、TNFR−I、TNFR−II、Fas、CD30、CD40、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に由来するシグナル伝達ドメインを含む、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトCD3ζ鎖、FcγRIII、FcεRI、Fc受容体の細胞質側末端、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を有する細胞質受容体、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向ドメインのそれぞれが、癌、炎症性疾患、神経障害、糖尿病、心血管系疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、およびそれらの組み合わせに対して特異的な抗原から成る群から独立して選択される抗原を標的とする、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 癌に特異的な前記抗原が、4−1BB、5T4、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA−125、炭酸脱水酵素9(CA−IX)、C−MET、CCR4、CD152、CD19、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD4、CD40、CD44v6、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CEA、CNTO888、CTLA−4、DR5、EGFR、EpCAM、CD3、FAP、フィブロネクチンのエクストラドメイン−B、葉酸受容体1、GD2、GD3ガングリオシド、糖タンパク質75、GPNMB、HER2/neu、HGF、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgG1、L1−CAM、IL−13、IL−6、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンα5β1、インテグリンαvβ3、MORAb−009、MS4A1、MUC1、ムチンCanAg、N−グリコリルノイラミン酸、NPC−1C、PDGF−Rα、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、TAG−72、テネイシンC、TGFβ2、TGF−β、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGFR−1、VEGFR2、ビメンチン、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項61に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、(i)CD19およびCD20、(ii)CD20およびL1−CAM、(iii)L1−CAMおよびGD2、(iv)EGFRおよびL1−CAM、(v)CD19およびCD22、(vi)EGFRおよびC−MET、(vii)EGFRおよびHER2、(viii)C−METおよびHER2、または(ix)EGFRおよびROR1に結合する、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、CD19およびCD20に結合する、請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 炎症性疾患に特異的な前記抗原が、AOC3(VAP−1)、CAM−3001、CCL11(エオタキシン−1)、CD125、CD147(ベイシジン)、CD154(CD40L)、CD2、CD20、CD23(IgE受容体)、CD25(IL−2受容体のα鎖)、CD3、CD4、CD5、IFN−α、IFN−γ、IgE、IgE Fc領域、IL−1、IL−12、IL−23、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−22、IL−4、IL−5、IL−5、IL−6、IL−6受容体、インテグリンα4、インテグリンα4β7、リャマ、LFA−1(CD11a)、MEDI−528、ミオスタチン、OX−40、rhuMAbβ7、スクレロスシン、SOST、TGFβ1、TNF−α、VEGF−A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項61に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 神経障害に特異的な前記抗原が、βアミロイド、MABT5102A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項61に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 糖尿病に特異的な前記抗原が、L−1β、CD3、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項61に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 心血管系疾患に特異的な前記抗原が、C5、心筋ミオシン、CD41(インテグリンα−IIb)、フィブリンII、β鎖、ITGB2(CD18)、スフィンゴシン−1−ホスファート、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項61に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 感染性疾患に特異的な前記抗原が、炭疽毒素、CCR5、CD4、クランピング因子A、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、内毒素、大腸菌、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HIV−1、Hsp90、A型インフルエンザ血球凝集素、リポテイコ酸、緑膿菌、狂犬病ウイルス糖タンパク質、呼吸器合胞体ウイルス、TNF−α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項に61記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体と、EGFRtとの組み合わせ。
- 前記EGFRtが、EGFR特異的siRNA、小分子、抗EGFR抗体もしくはそのフラグメント、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に結合する、請求項70に記載の組み合わせ。
- 前記二重特異性キメラ抗原受容体および前記EGFRtが、切断可能なリンカーを介して連結されている、請求項70に記載の組み合わせ。
- 前記切断可能なリンカーが、自己切断型の切断可能なリンカーである、請求項72に記載の組み合わせ。
- 前記切断可能なリンカーが、2Aリンカー、2A様リンカー、またはその機能的等価物のうちのいずれか1つまたは複数である、請求項72に記載の組み合わせ。
- 請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体または請求項70に記載の組み合わせをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項75に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、ポリペプチド。
- 請求項75に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項75に記載のポリヌクレオチドを含む、ウイルス。
- RNAウイルスである、請求項78に記載のウイルス。
- レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、またはヘルペスウイルスである、請求項78に記載のウイルス。
- 請求項75に記載のポリヌクレオチド、請求項47に記載のキメラ抗原受容体、または請求項70に記載の組み合わせを含む、遺伝子改変細胞。
- T−リンパ球(T細胞)である、請求項81に記載の遺伝子改変細胞。
- ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはそれらの組み合わせである、請求項82に記載の遺伝子改変細胞。
- ナチュラルキラー(NK)細胞、造血幹細胞(HSC)、胚性幹細胞、または多能性幹細胞である、請求項81に記載の遺伝子改変細胞。
- a.請求項47に記載の二重特異性キメラ抗原受容体、請求項70に記載の組み合わせ、請求項76に記載のポリペプチド、請求項77に記載のベクター、請求項78に記載のウイルス、請求項81に記載の遺伝子改変細胞、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数と、
b.薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。 - 請求項85に記載の薬学的組成物と、
EGFRtを発現する細胞の増殖を阻害するための、治療用制御物質と生化学的に相互作用するように適合された組成物と
の組み合わせ。 - 前記治療用制御物質と生化学的に相互作用するように適合された前記組成物が、ハーセプチン、メトトレキサート、セツキシマブ、チミジン類似体(例えばガンシクロビル)、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2'−デオキシウリジン(BVDU)、5−フルロシトシン(5−FC)、5−(アザリジン−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド(CB1954)、6−チオグアニン、合成二量体化薬(例えば、AP1903)、リン酸フルダラビン、リナマリン(lin)、ヌクレオシド類似体(例えば、BVDU、ジフルオロデオキシシチジン(dFdC)、1−β−D−アラビノフラノシルチミン(アラ−T))、インドール−3−酢酸(IAA)、l−ブチオニン−S,R−スルホキシイミン(BSO)、リツキシマブ(RTX)、ドキシサイクリン、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数である、請求項86に記載の組み合わせ。
- 以下の工程を含む、キメラ抗原受容体を発現する一定量のT細胞を生成する方法:
(i)請求項77に記載のベクターを、1個または複数個のT細胞にトランスフェクトする工程、および
(ii)少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域によって標的とされる抗原を発現する細胞、少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域によって標的とされる組換え抗原を発現する細胞、またはキメラ抗原受容体に対する抗体を発現する細胞で、該1個または複数個のT細胞を刺激する工程であって、それによって該T細胞が、一定量のT細胞を生成するように増殖する、工程。 - 疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法であって、
該方法が、
(i)請求項85に記載の組成物を提供する工程、および
(ii)治療的有効量の該組成物を、該疾患を治療するように該対象に投与する工程
を含み、
少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域がそれぞれ、抗原を標的とし、かつ少なくとも1つのそのような抗原が、該疾患と関連している、
該方法。 - 図4、9、または11に記載される配列を含む、二重特異性キメラ抗原受容体。
- a.少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域、
b.CD8αヒンジ細胞外スペーサードメイン、
c.CD8α膜貫通ドメイン、
d.4−1BB共刺激ドメイン、および
e.CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、トランケート型上皮成長因子受容体(EGFRt)と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Fv(scFv)フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合し、
二重特異性キメラ抗原受容体およびEGFRtが、T2Aリンカーを介して連結されている、
二重特異性キメラ抗原受容体。 - チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ヒトカスパーゼ8、ヒトカスパーゼ9、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、リナマラーゼ/リナマリン/グルコースオキシダーゼ、デオキシリボヌクレオシドキナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)/インドール−3−酢酸(IAA)、γグルタミルシステインシンテターゼ、CD20/αCD20、CD34/チミジンキナーゼキメラ、dox依存カスパーゼ−2、変異チミジンキナーゼ(HSV−TKSR39)、AP1903/Fas系、キメラサイトカイン受容体(CCR)、選択マーカー、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む治療用制御物質と共発現される、請求項91に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記EGFRtが、EGFR特異的siRNA、小分子、抗EGFR抗体もしくはそのフラグメント、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数に結合する、請求項91に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記選択マーカーが、ジヒドロキシ葉酸受容体(DHFR)、変異DHFR、メチル化−DNA−タンパク質−システインメチルトランスフェラーゼ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼII(IMDHP2)、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項92に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記CCRが、(i)IL−7サイトカイン−リンカー−IL7Rα、(ii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL−7Rαの細胞外ドメイン−IL−7Rαの膜貫通ドメイン−IL−2Rβの細胞質ドメイン、(iii)IL−7サイトカイン−リンカー−IL2Rβ、および(iv)それらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項92に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向ドメインのそれぞれが、癌、炎症性疾患、神経障害、糖尿病、心血管系疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、およびそれらの組み合わせに対して特異的な抗原から成る群から独立して選択される抗原を標的とする、請求項91に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 癌に特異的な前記抗原が、4−1BB、5T4、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA−125、炭酸脱水酵素9(CA−IX)、C−MET、CCR4、CD152、CD19、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD4、CD40、CD44v6、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CEA、CNTO888、CTLA−4、DR5、EGFR、EpCAM、CD3、FAP、フィブロネクチンのエクストラドメイン−B、葉酸受容体1、GD2、GD3ガングリオシド、糖タンパク質75、GPNMB、HER2/neu、HGF、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgG1、L1−CAM、IL−13、IL−6、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンα5β1、インテグリンαvβ3、MORAb−009、MS4A1、MUC1、ムチンCanAg、N−グリコリルノイラミン酸、NPC−1C、PDGF−Rα、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、TAG−72、テネイシンC、TGFβ2、TGF−β、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGFR−1、VEGFR2、ビメンチン、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、(i)CD19およびCD20、(ii)CD20およびL1−CAM、(iii)L1−CAMおよびGD2、(iv)EGFRおよびL1−CAM、(v)CD19およびCD22、(vi)EGFRおよびC−MET、(vii)EGFRおよびHER2、(viii)C−METおよびHER2、または(ix)EGFRおよびROR1に結合する、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 前記少なくとも2つの抗原特異的標的指向領域が、CD19およびCD20に結合する、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 炎症性疾患に特異的な前記抗原が、AOC3(VAP−1)、CAM−3001、CCL11(エオタキシン−1)、CD125、CD147(ベイシジン)、CD154(CD40L)、CD2、CD20、CD23(IgE受容体)、CD25(IL−2受容体のα鎖)、CD3、CD4、CD5、IFN−α、IFN−γ、IgE、IgE Fc領域、IL−1、IL−12、IL−23、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−22、IL−4、IL−5、IL−5、IL−6、IL−6受容体、インテグリンα4、インテグリンα4β7、リャマ、LFA−1(CD11a)、MEDI−528、ミオスタチン、OX−40、rhuMAbβ7、スクレロスシン、SOST、TGFβ1、TNF−α、VEGF−A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 神経障害に特異的な前記抗原が、βアミロイド、MABT5102A、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 糖尿病に特異的な前記抗原が、L−1β、CD3、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 心血管系疾患に特異的な前記抗原が、C5、心筋ミオシン、CD41(インテグリンα−IIb)、フィブリンII、β鎖、ITGB2(CD18)、スフィンゴシン−1−ホスファート、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
- 感染性疾患に特異的な前記抗原が、炭疽毒素、CCR5、CD4、クランピング因子A、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、内毒素、大腸菌、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HIV−1、Hsp90、A型インフルエンザ血球凝集素、リポテイコ酸、緑膿菌、狂犬病ウイルス糖タンパク質、呼吸器合胞体ウイルス、TNF−α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項96に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
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