JP2022133308A - キメラアロ抗原受容体t細胞の組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月15日に提出された米国特許仮出願第62/322,937号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
血友病Aは、第VIII因子(FVIII)の欠乏によって引き起こされる遺伝性X連鎖疾患であり、重篤なかつ命を脅かす出血障害である。血友病Aは、頭蓋内出血による1年あたり約1%の死のリスクに加えて、患者に対して有意な病的状態を引き起こす頻繁な関節血症および関節症と関連している。組換えヒトFVIII(rhFVIII)を用いた因子補充療法が、血友病Aを有する患者にとっての標準治療である。不幸なことに、血友病を有する患者の10~40%が、血漿由来または組換えのヒトFVIIIタンパク質濃縮物に対して、FVIII機能を阻害する抗体を発生する。これらの阻害抗体の存在は、低い力価では、それらの影響に打ち勝つためのFVIIIの増加を必要とし、療法の費用の顕著な増加を結果としてもたらす。これらの阻害抗体は、高い力価では、因子補充療法を無益にする可能性があり、患者を、関節血症および破局的な頭蓋内出血の有意に増加したリスクに置き、迂回作用物質の使用を必要とする。
本発明は、アロ抗体に特異的なキメラアロ抗原受容体(CALLAR)を使用する組成物および方法であって、発現したCALLARが、細胞外ドメインに第VIII因子またはその断片を含む、組成物および方法を含む。
別に定める場合を除き、本明細書で用いる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されたものと同様または同等な任意の方法および材料を本発明の試験の実地におよび/または本発明の試験のための実地に用いることができるが、本明細書では好ましい材料および方法について説明する。本発明の説明および特許請求を行う上では、以下の専門用語を、その定義方法、定義が提供されている箇所に従って用いる。
正常なB細胞免疫を無傷の状態にしながらFVIII特異的B細胞を排除するための方法は、血友病を処置するのに最も望ましい治療アプローチである。なぜなら、抗CD20抗体および他の非特異的免疫抑制モダリティを用いた慢性の非特異的免疫抑制は、重篤な感染症のリスクの増加と関連するからである。キメラ抗原受容体(CAR)技術は、B細胞悪性腫瘍の処置について開発が成功している。B細胞特異的CAR(例えば、CD19 CAR)は、第VIII因子(FVIII)抗体を産生するメモリーB細胞を排除するのに有益でありうるが、抗FVIIIアロ抗体を分泌するように運命づけられたB細胞は、表面抗FVIII抗体を発現する。これらのアロ抗原特異的B細胞上の固有のかつ高度に制限されたマーカーのターゲティングにより、FVIII療法を干渉するFVIII特異的抗体を産生するB細胞を排除する治療機会が提供される。
本発明は、キメラアロ抗原受容体を、FVIII補充処置に応答して産生されるアロ抗体を標的とするために使用することができるという発見に、一部基づく。アロ抗体は、そのFVIII欠乏症のための処置として組換えFVIIIまたは精製FVIIIを受ける、いくらかの個体において産生される。血友病を有する個体は、FVIIIが遺伝的に欠乏している。彼らは、FVIII遺伝子を破壊する遺伝的異常によりFVIIIを有さないため、FVIIIは彼らの免疫系にとって外来に見られ、彼らの細胞がFVIIIに対する抗体を作る。本発明は、アロ抗体に特異的なCALLARを含む組成物、それを含むベクター、ウイルス粒子にパッケージングされたCALLARベクターを含む組成物、および、CALLARを含む組換えT細胞または他のエフェクター細胞を含む。本発明はまた、CALLARを発現する遺伝子改変T細胞を作製する方法であって、発現したCALLARが、細胞外ドメインに第VIII因子またはその断片を含む方法も含む。
1つの局面において、本明細書に記載された構築物は、アロ抗原またはその断片を含む細胞外ドメインを含む、遺伝子操作されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)を含む。1つの態様において、アロ抗原は、第VIII因子またはその断片である。例示的な態様において、CALLARは、第VIII因子のA2サブユニットまたはC2サブユニットを含む。別の態様において、CALLARは、A1サブユニット、A2サブユニット、A3サブユニット、Bサブユニット、C1サブユニット、およびC2サブユニットからなる群より選択される、第VIII因子サブユニットを含む。
いくつかの態様において、CALLARは、短いグリシン-セリンリンカー(gs)を含む。いくつかの態様において、短いグリシン-セリンリンカーは、細胞外リンカーである。短いグリシン-セリンリンカーは、0~20個のリピート、例えば、1個のリピート、2個のリピートなどを有することができ、各リピートは、2~20アミノ酸の長さを有する。いくつかの態様において、単一の短いグリシン-セリンリンカーリピートは、例えば、Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO:29)の配列を有する。他の組み合わせのグリシンとセリンのリピートが、グリシン-セリンリンカーに用いられてもよい。
1つの態様において、CALLARは、膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、これに限定されるわけではないがヒトT細胞表面糖タンパク質CD8α鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインなどの、ヒンジおよび膜貫通ドメインを含む。ヒトCD8鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインは、キメラアロ抗原受容体の細胞表面提示を提供する。
細胞内シグナル伝達ドメイン、または別の言い方では細胞質ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。共刺激シグナル伝達ドメインとは、4-1BBなどの共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、CALLARの一部分のことを指す。共刺激分子には、効率的なT細胞活性化のために必要とされる細胞表面分子が含まれる。本発明のCALLARの細胞質ドメイン、または別の言い方では細胞内シグナル伝達ドメインは、CALLARがその中に配置されている免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つの活性化の原因となる。細胞内シグナル伝達ドメインとは、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインなどの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、CALLARの一部分のことを指す。
を含む4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む。別の態様において、4-1BB細胞内シグナル伝達ドメインの核酸配列は、
を含むアミノ酸配列をコードする。
を含むCD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む。別の態様において、CD3ζシグナル伝達ドメインの核酸配列は、
を含むアミノ酸配列をコードする。
CALLARおよびCALLARをコードする核酸は、シグナルペプチド、例えば、ヒトCD8α鎖シグナルペプチドをさらに含んでもよい。ヒトCD8αシグナルペプチドは、受容体のT細胞表面への移行の原因となる。1つの態様において、CALLARをコードする単離された核酸配列は、CD8α鎖シグナルペプチドをコードする核酸配列を含む。別の態様において、CALLARは、CD8α鎖シグナルペプチドを含む。
第VIII因子のA2サブユニットまたはC2サブユニットの細胞外部分を含む、本明細書に記載されたすべてのベクターは、任意の第VIII因子細胞外部分の使用に同等に適合性であると解釈されるべきである。そのように、本明細書に記載されたベクターの使用は、A2サブユニットまたはC2サブユニットの使用によって例証されるが、A1サブユニット、Bサブユニット、A3サブユニット、およびC1サブユニットの使用に関して同等に開示されると解釈されるべきである。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載されたCALLARをコードする核酸を含む、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、調節性T細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、サイトカイン誘導性キラー細胞、それらの細胞株、および他のエフェクター細胞などの、遺伝子改変細胞を含む。1つの態様において、遺伝子改変細胞は、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含み、該単離された核酸配列は、アロ抗原またはその断片(第VIII因子サブユニット)を含む細胞外ドメインをコードする核酸配列、膜貫通ドメインをコードする核酸配列、共刺激分子(4-1BBなど)の細胞内ドメインをコードする核酸配列、および細胞内シグナル伝達ドメイン(CD3ζなど)をコードする核酸配列を含む。
増大および遺伝子改変の前に、T細胞を対象から入手する。対象の例には、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が含まれる。T細胞は、皮膚、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含む、数多くの供給源から入手することができる。本発明のある態様において、当技術分野において入手可能な任意のさまざまなT細胞株を用いることができる。本発明のある態様において、T細胞は、フィコール(商標)分離などの、当業者に公知の任意のさまざまな手法を用いて対象から収集された血液ユニットから得られる。1つの好ましい態様において、個体の流血由来の細胞はアフェレーシスによって入手される。アフェレーシス産物は、典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞を含むリンパ球、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含む。1つの態様においては、アフェレーシスによって収集された細胞を、血漿画分を除去するために洗浄した上で、その後の処理段階のために細胞を適切な緩衝液または培地中に配置することができる。本発明の1つの態様においては、これらの細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄する。1つの代替的な態様において、洗浄溶液はカルシウムを含まず、かつ、マグネシウムを含まないか、またはすべてではないものの多くの二価カチオンを含まない。この場合にも、驚くべきことに、カルシウム非存在下での最初の活性化段階により、活性化の増強がもたらされる。当業者は容易に理解するであろうが、洗浄段階は、半自動化された「フロースルー」遠心分離機(例えば、Cobe 2991細胞プロセッサー、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5など)を製造元の指示に従って用いることなどによって、当技術分野において公知の方法によって実現することができる。洗浄の後に、細胞を、例えば、Ca非含有、Mg非含有PBS、PlasmaLyte A、または緩衝剤を含むかもしくは含まない他の食塩液といった、種々の生体適合性緩衝液中に再懸濁させることができる。または、アフェレーシス試料の望ましくない成分を除去して、細胞を培養培地中に直接再懸濁させてもよい。
一般に、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681 号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;ならびに米国特許出願公開第20060121005号に記載された方法を用いて、T細胞を活性化して増大させることができる。
本発明はまた、第VIII因子抗体発現細胞(例えば、FVIII補充療法で処置された血友病を有する対象における抗FVIII抗体)と関連する障害を予防し、処置し、および/または管理するための方法も提供する。自己抗体発現細胞および/またはアロ抗体発現細胞と関連する障害の非限定的な例には、血友病および関連障害が含まれる。1つの態様において、対象はヒトである。
ここで本発明を、以下の実験例を参照しながら説明する。これらの例は例示のみを目的として提供されるものであり、本発明はこれらの例に限定されるとは全くみなされるべきではなく、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意かつすべての変更も包含するとみなされるべきである。
T細胞を、CD3/28ビーズで24時間活性化し、その後、4-1BBシグナル伝達ドメインおよびCD3ζシグナル伝達ドメインを利用するA2-CALLARまたはC2-CALLAR(それぞれ、A2bbzおよびC2bbz)のレンチウイルス形質導入を行った。mCherryがζドメインのC末端に融合したA2-CALLAR構築物またはC2-CALLAR構築物(それぞれ、A2bbz-mChまたはC2bbz-mCh)を発現するレンチウイルスベクターもまた、生成して形質導入に用いた。FMC63bbz CAR(CD19 CAR)を、対照として用いた。T細胞を、形質導入後5日目に、示されたようにA2特異的抗体またはC2特異的抗体のいずれかで染色して、A2含有CALLARおよびC2含有CALLARの発現を検出した。プロテインLを用いて、FMC63bbz CARについて染色した。
いくつかの態様において、示されたCARまたはCALLARが形質導入されたT細胞を、OKT3(ポリクローナルT細胞活性化のため)、抗A2、または抗C2でコーティングしたマイクロウェル上にプレーティングした。上清を24時間で収集し、IFN-yをELISAによって測定した。いくつかの態様において、T細胞を、さまざまなT細胞(エフェクター)対標的細胞比(E:T比)で混合して、標的細胞上に発現したコグネイトリガンドに対する、T細胞上に発現したCALLARまたはCARの結合時の、細胞傷害性およびサイトカイン産生を測定した。いくつかの実験において、Nalm-6 B細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株を、それぞれのドメインに対するマウスモノクローナル抗体に由来する可変ドメイン配列を用いて生成されたA2特異的表面免疫グロブリンまたはC2特異的表面免疫グロブリンのいずれかを発現するように操作した。
[本発明1001]
キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列であって、アロ抗原またはその断片をコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列とを含む、前記単離された核酸配列。
[本発明1002]
キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列であって、第VIII因子のA2サブユニットをコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列と、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列とを含む、前記単離された核酸配列。
[本発明1003]
前記アロ抗原が、第VIII因子またはその断片である、本発明1001の単離された核酸配列。
[本発明1004]
前記第VIII因子またはその断片が、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1003の単離された核酸配列。
[本発明1005]
前記第VIII因子の断片が、第VIII因子のA2サブユニットまたはC2サブユニットからなる群より選択される、本発明1003の単離された核酸配列。
[本発明1006]
前記膜貫通ドメインの核酸配列が、CD8α鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインをコードする、本発明1001または1002のいずれかの単離された核酸配列。
[本発明1007]
前記CD8α鎖ヒンジが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含み、かつ前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、本発明1006の単離された核酸配列。
[本発明1008]
前記共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列が、4-1BBシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、本発明1002の単離された核酸配列。
[本発明1009]
前記4-1BB細胞内ドメインが、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む、本発明1001または1008のいずれかの単離された核酸配列。
[本発明1010]
前記細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、本発明1002の単離された核酸配列。
[本発明1011]
前記CD3ζシグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含む、本発明1001または1010のいずれかの単離された核酸配列。
[本発明1012]
本発明1001~1011のいずれかの単離された核酸配列を含む、ベクター。
[本発明1013]
レンチウイルスベクターである、本発明1012のベクター。
[本発明1014]
RNAベクターである、本発明1012のベクター。
[本発明1015]
アロ抗原またはその断片を含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、4-1BBの細胞内ドメインと、CD3ζシグナル伝達ドメインとを含む、単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)。
[本発明1016]
第VIII因子のA2サブユニットを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子の細胞内ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)。
[本発明1017]
前記アロ抗原が、第VIII因子またはその断片である、本発明1015の単離されたCALLAR。
[本発明1018]
前記第VIII因子またはその断片が、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1015の単離されたCALLAR。
[本発明1019]
前記第VIII因子の断片が、第VIII因子のA2断片およびC2断片からなる群より選択される、本発明1017の単離されたCALLAR。
[本発明1020]
前記膜貫通ドメインが、CD8α鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインを含む、本発明1015または1016のいずれかの単離されたCALLAR。
[本発明1021]
前記CD8α鎖ヒンジが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含み、かつ前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、本発明1020の単離されたCALLAR。
[本発明1022]
前記共刺激分子の細胞内ドメインが、4-1BB細胞内ドメインを含む、本発明1016の単離されたCALLAR。
[本発明1023]
前記4-1BB細胞内ドメインが、SEQ ID NO:10を含む、本発明1015または1022のいずれかの単離されたCALLAR。
[本発明1024]
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む、本発明1016の単離されたCALLAR。
[本発明1025]
前記CD3ζシグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含む、本発明1015または1024のいずれかの単離されたCALLAR。
[本発明1026]
本発明1015~1025のいずれかのCALLARを含む、遺伝子改変細胞。
[本発明1027]
CALLARを発現し、かつ、B細胞上に発現した抗体に対して高い親和性を有する、本発明1026の細胞。
[本発明1028]
CALLARを発現し、かつ、抗体を発現するB細胞の死滅を誘導する、本発明1026の細胞。
[本発明1029]
CALLARを発現し、かつ、健常細胞に対する限定された毒性を有する、本発明1026の細胞。
[本発明1030]
ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、調節性T細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、サイトカイン誘導性キラー細胞、それらの細胞株、および他のエフェクター細胞からなる群より選択される、本発明1026の細胞。
[本発明1031]
血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含む遺伝子改変T細胞の有効量を該対象に投与する段階を含み、該単離された核酸配列が、アロ抗原またはその断片をコードする核酸配列、膜貫通ドメインをコードする核酸配列、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列、およびCD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
[本発明1032]
血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含む遺伝子改変T細胞の有効量を該対象に投与する段階を含み、該単離された核酸配列が、第VIII因子のA2サブユニットをコードする核酸配列、膜貫通ドメインをコードする核酸配列、共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列、および細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
[本発明1033]
前記対象がヒトである、本発明1031または1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記改変T細胞が、第VIII因子抗体に対して高い親和性を有する、本発明1031または1032のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記改変T細胞が、第VIII因子抗体を発現するB細胞を標的とする、本発明1034の方法。
[本発明1036]
(a)第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットと、リンカーと、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片とを含む、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)、ならびに
(b)DAP12
を含む、単離されたKIR/DAP12受容体複合体。
[本発明1037]
前記KIRが、KIRS2またはKIR2DS2である、本発明1036の単離されたKIR/DAP12受容体複合体。
[本発明1038]
前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、本発明1036の単離されたKIR/DAP12受容体複合体。
[本発明1039]
本発明1036~1038のいずれかの単離されたKIR/DAP12受容体複合体を含む、遺伝子改変細胞。
[本発明1040]
単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)とDAP12とを含む遺伝子改変細胞であって、該CALLARが、第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットを含む細胞外ドメイン、リンカー、およびKIRの断片を含み、該KIRが、膜貫通領域および細胞質ドメインを含む、前記遺伝子改変細胞。
[本発明1041]
前記KIRが、KIRS2またはKIR2DS2である、本発明1040の遺伝子改変細胞。
[本発明1042]
前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、本発明1040または1041のいずれかの遺伝子改変細胞。
[本発明1043]
血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、
第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットをコードする核酸配列と、リンカーをコードする核酸配列と、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片をコードする核酸配列とを含むキメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含み、かつ、DAP12をコードする核酸配列をさらに含む、遺伝子改変T細胞の有効量
を該対象に投与する段階を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
[本発明1044]
前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、本発明1043の方法。
[本発明1045]
血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、
第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットと、リンカーと、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片とを含むキメラアロ抗原受容体(CALLAR)を含み、かつ、DAP12をさらに含む、遺伝子改変T細胞の有効量
を該対象に投与する段階を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
Claims (45)
- キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列であって、アロ抗原またはその断片をコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列とを含む、前記単離された核酸配列。
- キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列であって、第VIII因子のA2サブユニットをコードする核酸配列と、膜貫通ドメインをコードする核酸配列と、共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列と、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列とを含む、前記単離された核酸配列。
- 前記アロ抗原が、第VIII因子またはその断片である、請求項1に記載の単離された核酸配列。
- 前記第VIII因子またはその断片が、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の単離された核酸配列。
- 前記第VIII因子の断片が、第VIII因子のA2サブユニットまたはC2サブユニットからなる群より選択される、請求項3に記載の単離された核酸配列。
- 前記膜貫通ドメインの核酸配列が、CD8α鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインをコードする、請求項1または2のいずれか一項に記載の単離された核酸配列。
- 前記CD8α鎖ヒンジが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含み、かつ前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の単離された核酸配列。
- 前記共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列が、4-1BBシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、請求項2に記載の単離された核酸配列。
- 前記4-1BB細胞内ドメインが、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む、請求項1または8のいずれか一項に記載の単離された核酸配列。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が、CD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、請求項2に記載の単離された核酸配列。
- 前記CD3ζシグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含む、請求項1または10のいずれか一項に記載の単離された核酸配列。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の単離された核酸配列を含む、ベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項12に記載のベクター。
- RNAベクターである、請求項12に記載のベクター。
- アロ抗原またはその断片を含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、4-1BBの細胞内ドメインと、CD3ζシグナル伝達ドメインとを含む、単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)。
- 第VIII因子のA2サブユニットを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子の細胞内ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)。
- 前記アロ抗原が、第VIII因子またはその断片である、請求項15に記載の単離されたCALLAR。
- 前記第VIII因子またはその断片が、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の単離されたCALLAR。
- 前記第VIII因子の断片が、第VIII因子のA2断片およびC2断片からなる群より選択される、請求項17に記載の単離されたCALLAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8α鎖ヒンジおよび膜貫通ドメインを含む、請求項15または16のいずれか一項に記載の単離されたCALLAR。
- 前記CD8α鎖ヒンジが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含み、かつ前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の単離されたCALLAR。
- 前記共刺激分子の細胞内ドメインが、4-1BB細胞内ドメインを含む、請求項16に記載の単離されたCALLAR。
- 前記4-1BB細胞内ドメインが、SEQ ID NO:10を含む、請求項15または22のいずれか一項に記載の単離されたCALLAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む、請求項16に記載の単離されたCALLAR。
- 前記CD3ζシグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含む、請求項15または24のいずれか一項に記載の単離されたCALLAR。
- 請求項15~25のいずれか一項に記載のCALLARを含む、遺伝子改変細胞。
- CALLARを発現し、かつ、B細胞上に発現した抗体に対して高い親和性を有する、請求項26に記載の細胞。
- CALLARを発現し、かつ、抗体を発現するB細胞の死滅を誘導する、請求項26に記載の細胞。
- CALLARを発現し、かつ、健常細胞に対する限定された毒性を有する、請求項26に記載の細胞。
- ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、調節性T細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、サイトカイン誘導性キラー細胞、それらの細胞株、および他のエフェクター細胞からなる群より選択される、請求項26に記載の細胞。
- 血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含む遺伝子改変T細胞の有効量を該対象に投与する段階を含み、該単離された核酸配列が、アロ抗原またはその断片をコードする核酸配列、膜貫通ドメインをコードする核酸配列、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列、およびCD3ζシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
- 血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含む遺伝子改変T細胞の有効量を該対象に投与する段階を含み、該単離された核酸配列が、第VIII因子のA2サブユニットをコードする核酸配列、膜貫通ドメインをコードする核酸配列、共刺激分子の細胞内ドメインをコードする核酸配列、および細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
- 前記対象がヒトである、請求項31または32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞が、第VIII因子抗体に対して高い親和性を有する、請求項31または32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞が、第VIII因子抗体を発現するB細胞を標的とする、請求項34に記載の方法。
- (a)第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットと、リンカーと、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片とを含む、キメラアロ抗原受容体(CALLAR)、ならびに
(b)DAP12
を含む、単離されたKIR/DAP12受容体複合体。 - 前記KIRが、KIRS2またはKIR2DS2である、請求項36に記載の単離されたKIR/DAP12受容体複合体。
- 前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、請求項36に記載の単離されたKIR/DAP12受容体複合体。
- 請求項36~38のいずれか一項に記載の単離されたKIR/DAP12受容体複合体を含む、遺伝子改変細胞。
- 単離されたキメラアロ抗原受容体(CALLAR)とDAP12とを含む遺伝子改変細胞であって、該CALLARが、第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットを含む細胞外ドメイン、リンカー、およびKIRの断片を含み、該KIRが、膜貫通領域および細胞質ドメインを含む、前記遺伝子改変細胞。
- 前記KIRが、KIRS2またはKIR2DS2である、請求項40に記載の遺伝子改変細胞。
- 前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、請求項40または41のいずれか一項に記載の遺伝子改変細胞。
- 血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、
第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットをコードする核酸配列と、リンカーをコードする核酸配列と、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片をコードする核酸配列とを含むキメラアロ抗原受容体(CALLAR)をコードする単離された核酸配列を含み、かつ、DAP12をコードする核酸配列をさらに含む、遺伝子改変T細胞の有効量
を該対象に投与する段階を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。 - 前記リンカーが、短いグリシン-セリンリンカーである、請求項43に記載の方法。
- 血友病を有する対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置するための方法であって、該方法は、
第VIII因子のA2サブユニットまたは第VIII因子のC2サブユニットと、リンカーと、膜貫通領域および細胞質ドメインを含むKIRの断片とを含むキメラアロ抗原受容体(CALLAR)を含み、かつ、DAP12をさらに含む、遺伝子改変T細胞の有効量
を該対象に投与する段階を含み、それにより、血友病を有する該対象においてFVIII抗体と関連する障害を処置する、前記方法。
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