JP7387613B2 - 神経変性疾患及び障害の治療のためのキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年2月9日に提出された62/628,632に優先権を主張し、参照までに、全内容がそのまま盛り込まれている。
助成金
シーケンスの開示
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」、「神経変性障害」、及び「神経変性症状」という用語は、一般に、脳のニューロン及び/または神経系のニューロンなどの神経細胞(「神経細胞」と呼ばれる場合がある)に影響を与える任意の疾患、障害、及び/または病態を指し、神経細胞の変性または喪失に関連している。しばしば、神経変性疾患は、神経細胞の進行性の変性及び/または死をもたらし得ることがよくある。一般に、神経変性はニューロンの死を含むニューロンの構造または機能の進行性の喪失である。神経変性疾患は、運動障害(失調症と呼ばれる)、または精神機能または認知機能(認知症と呼ばれる)に問題を引き起こす可能性がある。多くの場合、神経変性は神経炎症に関連しており、実際、多くの衰弱性神経変性疾患の発症、進行、または原因は神経炎症が関与していると考えられている。従って、神経変性疾患及び神経変性障害などの用語は、神経炎症によって特徴付けられる神経疾患を包含すると理解されるべきである。このような疾患では、時には活性化ミクログリアが炎症性サイトカインを生成して広範囲の炎症に寄与することがあり、神経変性症状及び/または疾患に繋がる、及び/または引き起こす可能性がある。さらに、いくつかの神経変性疾患及び/または病態は、ミクログリア細胞の過剰活性化、ミクログリア細胞数の増加、炎症性タンパク質及び/または炎症性活性の産生、及び/またはニューロン死に関連している。このような神経変性疾患の例としては、例えばアルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病及びその他のパーキンソン病関連疾患、プリオン病、ALS以外の運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、多発性硬化症、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄沈着タイプIを伴う遺伝性神経変性症;びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血などが挙げられる。例示的な実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/またはALSを含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載されるような改変されたTreg細胞は、これらの神経変性疾患及び他の神経変性疾患を治療する方法において使用され得る。
本開示は一般的に、改変されたTreg、例えば1つ以上のキメラ抗原受容体(「CAR」)及び/または1つ以上の神経変性疾患改変分子を発現するように改変されたTreg、前記の改変されたTregをからなる組成物、及び前記の改変されたTregを使用する方法並びに前記の改変されたTregに関し、特に疾患、障害、または病態、例えば神経変性疾患、障害、または病態を治療するために使用される。例示的な実施形態では、これらの改変されたTregは、その表面上に少なくとも1つの部分、例えば抗体、及び一般的には特定の神経変性疾患または病態、例えば、神経炎症、ALS、アルツハイマー病、及び/またはパーキンソン病に関連するタンパク質及び/または分子マーカーに関連するタンパク質を認識するscFvを発現するように設計されている。他の例示的な実施形態では、改変されたTregは、酸化/炎症活性を防止し、そして/または抗酸化剤、神経成長因子及び非古典的神経栄養成長などの神経成長、機能及び/または生存を促進する特定の分子を発現するか、または発現するように改変されている。例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、Treg表現型を維持し、そして/または少なくとも1つのTregエフェクター機能を維持し、理想的には、改変されていないTregが有する実質的にすべてのエフェクター機能を保持する。一部の例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、神経変性及び/または神経炎症の部位に移動または移動し得る。さらなる例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、神経変性及び/または神経炎症の部位で抗炎症活性をもたらし得る。前記の活動は、例えば(1)ミクログリア細胞の過剰活性化、(2)炎症性タンパク質/活動の生成、及び(3)神経細胞死などの、神経変性及び/または神経炎症に関連するいずれかの活動を含むことができる。改変されたTregを含む例示的な治療方法は、疾患の進行の減少をもたらし、そして/またはそれを必要とする患者の機能を修復及び/または改善し得る。一部の実施形態では、Tregは、ドナーPBMCから単離され、使用のために、例えば、臨床使用のために拡大され得る。一部の例示的な実施形態では、ドナー細胞は同種異系であり得る。他の例示的な実施形態では、Tregを導出するために使用されるドナーPBMCは、治療されるべき同一対象者から単離され得る。一部の例示的な実施形態では、単離されたTregは、内因性TCRの発現または機能を低減または排除するように改変され得る。一部の例示的実施形態では、単離されたTregは、ドナーがMHC適合性または非適合性の双方の場合があり、異なるドナーから単離されたTregと組み合わされ得る。一部の実施形態では、Tregは場合によっては2週間の培養期間中に、最大550倍の数まで増加することができる。他の例示的な実施形態では、前記のTregは、90%以上の純度を含む場合がある。他の例示的な実施形態では、改変されたTregは、血液脳関門(BBB)を通過し得る。
さらなる例示的な態様では、改変されたTregは、好ましくはそれらの細胞表面で発現される1つ以上のCARを発現するように改変され得る。本発明による例示的なCARは、受容体または抗体などのリガンド結合部分、例えば、Tregを使用して治療される疾患及び/または病態、例えば特定の神経変性疾患及び/または神経炎症に関連するタンパク質及び/または他の分子マーカーを認識するscFvを含むことができる。本発明の一部の実施形態では、これらのCARは、本明細書で特定され、実施例または当技術分野で一般的に知られている他で例示されるような1つ以上の共刺激シグナル伝達またはT細胞シグナル伝達部分またはドメインをさらに含むことができる。本発明による改変されたTregによって発現されるCARによって認識され得る疾患病態に関連する、異常なタンパク質または異常に発現されるタンパク質の発現を特徴とする例示的な神経変性疾患には、例として、ALS、アルツハイマー病、及びパーキンソン病が含まれる。改変されたTregで発現される場合、本明細書に記載される1つ以上のCARは、例えばサイトカイン発現などのエフェクター応答を誘発する可能性がある。例示的な実施形態では、CARは、1つ以上の特定の抗原の存在下でエフェクター応答を誘発することができる。さらに、一部の側面として、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の1つ以上のCARは、刺激、例えば特定の抗原による刺激時にIL-10産生を誘発し得る。さらなる例示的な実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の改変されたTregは、他のT細胞を抑制するそれらの能力を保持し得る。一部の実施形態では、改変されたTregは1つ以上のCARを含むことがあり、前記の改変されたTregは、例えばFOXP3+ Tregなどの既知の調節及び/または抗炎症活性を有するT細胞のサブセット中に存在することができる。例示的な実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の1つ以上のCARは、疾患のタンパク質及び/または分子マーカー、膜貫通シグナル伝達ドメイン、及び細胞質シグナル伝達ドメインを標的とすることができる、一本鎖可変フラグメント(scFv)を含む。例示的な実施形態では、目的の疾患を標的とする1つ以上のCARを含む改変されたTregは、対照治療と比較して、炎症性サイトカイン産生のより大きな抑制、抗炎症性サイトカインのより高い発現、神経炎症媒介性運動ニューロン死に対するより大きな保護、及び生存率の改善をもたらす場合がある。
例示的な実施形態では、改変されたTregは、上部や下部で考察されるように、神経変性疾患または病態を標的とする1つ以上のCARを含むことができる。一部の例示的な実施形態では、1つ以上のCARは、神経変性疾患または病態に関連する標的分子に結合するABドメインを含むことができる。ABドメインについては、以下で詳しく説明する。
ABドメインは、標的分子に結合するポリペプチドに由来し得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは標的分子に結合する受容体または受容体の一部であり得る。別の実施形態では、ABドメインは標的分子に結合するリガンドに由来し得る。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、ABドメインとTMドメインとの間にヒンジ配列を含むことができる。当技術分野の通常の熟練者は、ヒンジ配列が柔軟性を促進するアミノ酸の短い配列であることを理解するであろう(例えば、Woof 他、Nat. Rev. Immunol.、4(2):89~99(2004年)を参照)。ヒンジ配列は、任意の適切な分子に由来するか、または任意の適切な分子から得られる任意の適切な配列であり得る。一部の実施形態では、ヒンジ配列の長さは、CARの細胞外部分の所望の長さに基づいて最適化されることがあり、これは、標的分子内のエピトープの位置に基づいている可能性がある。例えば、エピトープが標的分子内の膜近位領域にある場合、より長いヒンジが最適であり得る。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、TMドメインを含むことができる。TMドメインに関して、CARは、CARのABドメインに融合されるTMドメインを含むように設計することができる。ヒンジ配列は、ABドメインとTMドメインの間に挿入されてもよい。一部の実施形態では、CAR内のドメインの1つと自然に関連付けられるTMドメインが使用される。一部の実施形態では、TMドメインはアミノ酸置換によって選択または修飾して、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えることができる。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、ICS及び/またはCSドメインを含むことができる。ICSドメインまたはその他の細胞質ドメインは、CARが配置された細胞の正常な機能の少なくとも1つの活性化、例えばサイトカインの分泌を誘発または誘発し得る。従って、「細胞内シグナル伝達ドメイン」または「ICSドメイン」という用語は、機能的シグナルを変換し、細胞に特定の機能を実行するように指示するタンパク質の部分を指す。通常はICSドメイン全体を使用できるが、多くの場合はチェーン全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインのトランケートされた部分が使用される限り、そのようなトランケートされた部分は、機能シグナルを変換する限り、無傷の鎖の代わりに使用されてもよい。従って、「細胞内シグナル伝達ドメイン」または「ICSドメイン」という用語は、機能シグナルを伝達するのに十分なICSドメインのトランケートされた部分を含むことを意味する。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、さらなる修正ドメインを含むことができる。一部の実施形態では、1つ以上のCAR、それを符号化するヌクレオチド配列やベクター、及び前記のCARを符号化するヌクレオチド配列を含む細胞は、様々な特徴を提供または選択するために、さらに改変、操作、最適化、または付加され得る。これらの機能には、有効性、持続性、ターゲットの特異性、免疫原性の低下、マルチターゲティング、免疫応答の強化、拡大、成長、オフターゲット効果の低下、対象者の毒性の低下、検出、選択、ターゲティングなどが含まれるが、これらに限定されない。例えば、細胞は別のCARを発現するように、または自殺メカニズムを有するように改変されることがあり、そしてTCR及び/またはMHC分子などの内因性受容体または分子の発現を除去または変更するように改変され得る。
また、本開示はCARを符号化するものといった、DNAが挿入され得るプラスミドまたはレトロウイルス構成物のようなベクターまたは構成物を提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルス由来のベクターは、導入遺伝子の長期的な安定した組み込みと娘細胞での増殖を可能にするため、長期的な遺伝子導入を実現するのに適したツールである。レンチウイルスベクターは、肝細胞などの非増殖細胞を形質導入できるという点で、マウス白血病ウイルスなどの腫瘍レトロウイルスに由来するベクターよりも優れている。また、免疫原性が低いという利点もある。
細胞に遺伝子を形質導入及び発現する方法は、当技術分野で知られている。発現ベクターとの関連で、ベクターは当技術分野の任意の方法により、宿主細胞、例えば、哺乳動物、細菌、酵母、または昆虫細胞に容易に導入することができる。例えば、発現ベクターは物理的、化学的、または生物学的手段によってTreg細胞を宿主細胞に形質導入
拡大及び遺伝子改変の前に、細胞の供給源は、様々な非限定的な方法を通じて対象者から得ることができる。細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び疾患部位を含む、いくつかの非限定的な供給源から得ることができる。一部の実施形態では、当技術分野の熟練者に知られている、利用可能な任意の数のT細胞株を使用することができる。一部の実施形態では、細胞は健康なドナーから、または神経変性疾患もしくは病態と診断された患者から得ることができる。
一部の実施形態では、細胞の単離は1つ以上の調製及び/または非親和性に基づく細胞分離工程を含む。一部の例において、細胞は例えば不要な成分を除去し、所望の成分を濃縮し、特定の試薬に感受性のある細胞を溶解または除去するために、1つ以上の試薬の下で洗浄、遠心分離、及び/またはインキュベートされる。一部の例では、細胞は密度、付着特性、サイズ、感度、特定の成分への耐性などの1つ以上の特性に基づいて細胞が分離される。
一部の実施形態では、提供される方法は、培養、インキュベーション、栽培及び/または遺伝子工学工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、枯渇した細胞集団及び培養開始組成物をインキュベート及び/または操作するための方法が提供される。
例示的な実施形態では、神経変性疾患、病態及び/または障害の治療は、本明細書に開示されるような有効量の1つ以上の改変されたTregの投与を含むことができる。例示的な実施形態では、本発明に従った1種以上の改変されたTreg(例えば、そのようなTregは、異なるCARS及び/またはNDDMを発現するものを含むことができる)を投与することによる神経変性疾患の治療は、炎症の減少、ミクログリア細胞活性、及び/またはタンパク質及び/または分子マーカーが発現する部位(すなわち病変組織)でのニューロン損傷の減少をもたらす。例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、治療を必要とする患者に投与されることがあり、前記の改変されたTregは、静脈内注射、皮下注射、腔内注射、脳室内注射、頭蓋内注射、またはくも膜下腔内注射によって投与され得る。例示的な治療方法は、一般的に有効量の1つ以上の改変されたTregの投与を含み、前記の改変されたTregを含むそのような処置は、局所炎症またはニューロン生存を調節し得る。前記の調節は、一部の実施形態では、特定の分子、例えばNDMM、抗酸化剤、神経成長及び/または生存因子の発現によって起こり得る。
前記の方法によって得られる単離された細胞、またはそのような単離された細胞に由来する細胞株は、対象者における疾患、障害、または病態の治療における医薬品として使用することができる。一部の実施形態では、そのような薬剤は、神経変性疾患または病態を治療するために使用することができる。一部の実施形態では、前記の神経変性疾患または病態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはALSの場合がある。
宿主細胞または細胞集団が投与される本発明の方法の目的のために、細胞は、対象者にとって異種、同種、または自己由来の細胞であり得る。一般的に、細胞は処置された対象者と比較して、自己または同種異系である。細胞が同種異系である場合、細胞は好ましくは、治療される対象者に対して相対的にMHCまたはHLA組織適合性を有し、そして/または細胞の内因性TCR及び/またはMHCの発現または機能を損なうか、または除去するように改変されている。場合によっては、特に治療される対象者のTregが罹患しているか、そして/または治療的使用に理想的ではないいくつかの特性を有する場合、同種Tregが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、同種のTregが望ましい場合があり、特に健康なドナーからTregsを入手した場合には、Tregsが所望の部位、すなわちCNS内の神経変性または神経炎症の部位への移動またはトラフィックをより良くすることができるので、好ましい場合がある。
本明細書で言及される対象者は、生きている対象者であればどのようなものであってもよい。好ましい実施形態では、対象者は哺乳動物である。本明細書で言及される哺乳動物は、任意の哺乳動物であってもよい。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、マウス及びハムスターなどの齧歯目目の哺乳動物、並びにウサギなどのロゴモルファ目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物を指す。哺乳動物は、ネコ(猫)及びイヌ(犬)を含む肉食動物のものであってもよい。哺乳動物は、牛(ウシ)及び豚(ブタ)を含む偶蹄目、または馬(ウマ)を含む奇蹄目のものであってもよい。哺乳動物は、霊長類、セボイド、またはシモイド(サル)のオーダー、または類人猿(ヒト及び類人猿)のものであってもよい。
一部の実施形態では、本開示は、神経変性疾患または病態で発現される標的分子に対して1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを発現するように単離された細胞、例えばTregが遺伝子改変されるタイプの細胞療法を含むことがあり、改変されたTreg細胞は、それを必要とする対象者に注入される。このような標的分子の例としては、アミロイドベータ1-42、スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)、α-シヌクレイン、過リン酸化タウタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP-43)、染色体9オープンリーディングフレーム72(c9orf72)、β-シヌクレイン、γ-シヌクレイン、肉腫に融合したRNA結合タンパク質(FUS)、ユビキチン、ユビキリン-2、p62、オプチニューリン、アタキシン-2、パーキン、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPINK1、ロイシンリッチリピートセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(LRRK2)、タンデムグルタミンリピートを伴うハンチントン、プリオンタンパク質、トランスサイレチン、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)タンパク質、アンドロゲン受容体、アタキシン、P/Q型のカルシウムチャネルα1Aサブユニット、TATAボックス結合タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、DNA除去修復タンパク質ERCC-6、生存運動ニューロンタンパク質、シスタチンCが挙げられる。そのような投与は、標的分子特異的な方法で神経変性及び/または神経炎症を減少させることができる。
本開示のTregは、1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを含むことができ、本明細書に記載の標的分子(例えば、α-シヌクレイン、アミロイドβ、または変異型SOD1)の発現を含む任意の病態、障害、または疾患を治療、予防、または診断するために使用することができる。また、本発明は、例えば以下を含むことができる神経変性疾患または病態を治療または予防する方法を企図する:アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、プリオン病、ALS以外の運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、多発性硬化症、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄蓄積タイプIを伴う遺伝性神経変性症、びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血。企図される方法は、本開示による1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを任意で含むことがある、改変されたTregを投与することを含む。
本発明の組成物は、局所治療または全身治療のどちらが望ましいかに応じて、いくつかの方法で投与することができる。養子細胞療法の場合、養子細胞療法のための細胞の投与方法は知られており、提供される方法及び組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、養子性T細胞治療法は、Gruenberg 他に対する米国特許出願公開 第2003/0170238号に記載されている。Rosenbergの米国特許第4,690,915号、ローゼンバーグ(2011年) Nat Rev Clin Oncol。8(10):577~85)。参照例:Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338。
一部の実施形態における医薬組成物は、本開示の改変されたTreg、例えば1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMからなるTregを、疾患または病態、例えば神経変性疾患または病態を治療または予防するのに有効な量、例えば治療的に有効な量または予防的に有効な量で含有する。一部の実施形態における治療的または予防的有効性は、治療された対象者の定期的な評価によって監視される。数日またはそれ以上の反復投与の場合、病態に応じて、疾患症状の望ましい抑制が起こるまで治療が繰り返される。しかし、他の投与計画が有用であり、決定することができる。所望の投与量は、組成物の単回のボーラス投与、複数のボーラス投与、または連続注入投与により伝達することができる。
例1:アルツハイマー病を標的とする改変されたTregのためのTregの単離、拡大及びCARの形質導入
この実施例では、アルツハイマー病を標的とする改変されたTregは、ヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインに融合した細胞外scFvを含み、その後にヒトCD3ζ細胞質ドメインが続く(図1)。 アルツハイマー病を標的とするCARには、以下が含まれる。DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、及びDG04(配列番号:4)、DG01-CD28-CD3ζ(配列番号:20)、DG02-CD28-CD3ζ(配列番号:21)、DG03-CD28-CD3ζ(配列番号:22)、及びDG04-CD28-CD3ζ(配列番号:23)。アルツハイマー病を標的とする改変されたTregは、次のように調製される。
実施例1に記載されるように、CARを含む改変されたTregは、12,500~400,000個の細胞/0.1mL/ウェル間の連続希釈で、Treg増殖培地中の96ウェルV底プレートをコーティングした。同種PBMCは、製造元の指示に従ってCellTrace(登録商標)CFSE細胞増殖キット(Invitrogen)を使用して、事前に標識した。CSFE標識PBMCは、抗CD3(1ug/mL、クローンHIT3a、Biolegend)の有無にかかわらず刺激され、プレートされたTregまたはTregのないウェルに添加された。72時間後、細胞をヒトCohnsフラクション(1mg/mL、Sigma)を使用してブロックし、CSFEのCD8+細胞発現のフローサイトメーター分析のために、APC抗CD8(クローンRTA-T8、Biolegend)で染色した。CFSEは細胞分裂ごとに削減できるため、分裂した細胞のCFSE値を小さくすることができる。CD8+ T細胞増殖の抑制率(%)を、抗CD3 mAbを含む刺激を受けたPBMCのコントロールウェルと比較して決定した。
可溶性抗原による刺激のために、17日目のCAR Tregを、IL-2を含まないTreg増殖培地中において50,000細胞/ウェルで、コーティングされていない96ウェル組織培養プレートをコーティング、した。Aβ1-42またはα-シヌクレインは、PBS中で40μM、37oCで1週間、毎日攪拌しながらインキュベートすることにより、プレオリゴマー化した。オリゴマー化したAβ1-42を0.1mLのTreg増殖培地中のTregに加え、無細胞上清を24時間及び72時間でヒトIL-10 ELISA(Biolegend)のために収集した。プレート結合抗原による刺激のために、96ウェルELISAプレートを、4oCで一晩、PBS中のAβ1-42、wtSOD1、変異型SOD1、またはα-シヌクレインでコーティングした。プレートをPBSで3回洗浄し、17日目のCAR TregをIL-2を含まないTreg増殖培地中において、50,000細胞/ウェルで抗原被覆96ウェルELISAプレートに加えた。無細胞上清を、24時間及び72時間にヒトIL-10 ELISA(Biolegend)用に収集した。または、PBS中のストレプトアビジンを4oCで一晩、96ウェルELISAプレートにコーティングし、未結合のストレプトアビジンを洗浄した後、ビオチン化抗原を適用した。抗原刺激のための別の代替方法は、抗原でコーティングされたナノメートルまたはマイクロメートルサイズのポリスチレンビーズ、例えばストレプトアビジン共役ビーズに連結されたビオチン化抗原を使用することができる。
この実施例では、ALSを標的とする改変されたTregは、ヒト可変重鎖(VH)及び軽鎖(VL)配列を使用する抗変異型SOD1 CARを含んでいる。抗変異型SOD1 scFvは、V LのC末端をヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに融合させて細胞外に発現し、続いてヒトCD3ζ細胞質ドメインに融合させて、抗変異型SOD1-CD28-CD3ζCAR(図 6)を製造した。 このCARは、抗原が結合すると、一次シグナル伝達と共刺激シグナル伝達の両方をトリガーする。トランケートされた(非シグナル伝達)ヒトまたはマウスCD19(tCD19)も、2A共発現システムを使用して同一ベクターで発現し、形質導入されたT細胞を追跡及び精製する方法として機能する。ALSをターゲットとする改変されたTregは、次のように調製される。ALSをターゲットとするCARには、以下が含まれる。DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、DG05-CD28-CD3ζ(配列番号:24)、DG06-CD28-CD3ζ(配列番号:25)、及びDG07-CD28-CD3ζ(配列番号:26)。
ヒトTregsで発現した抗変異型SOD1 CAR DG05-28z(配列番号:24)を用いたIL-10 ELISAデータを以下に示している。図11は、抗変異型SOD1 CAR Tregs DG05-28zが、培地単独と比較して、ウェル表面に変異型SOD1をコーティングした(プレート結合)ウェルで培養した場合に、IL-10を産生することを示している。さらに、図11は、抗変異型SOD1 CAR Tregが可溶性オリゴマー化Aβ1-42に応答してIL-10を生成しなかったのに対し、抗AβCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1-42に応答してIL-10を生成したことを示している。
この実施例では、パーキンソン病を標的とする改変されたTregは、ヒト可変重鎖(VH)及び軽鎖(VL)配列を使用する抗α-シヌクレインCARを含んでいる。抗α-シヌクレインscFvは、V LのC末端がヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに融合させて細胞外に発現し、続いてヒトCD3ζ細胞質ドメインが抗α-シヌクレイン-CD28-CD3ζ CAR(図14)を製造する。 このCARは、抗原が結合すると、一次シグナル伝達と共刺激シグナル伝達の両方をトリガーする。トランケートされた(非シグナル伝達)ヒトCD19(tCD19)も、2A共発現システムを使用して同一ベクターで発現し、形質導入されたT細胞を追跡及び精製する方法として機能する。パーキンソン病を標的とするCARには、以下が含まれる。DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、DG08-CD28-CD3ζ(配列番号:27)、DG09-CD28-CD3ζ(配列番号:28)、DG10-CD28-CD3ζ(配列番号:29)、及びDG11-CD28-CD3ζ(配列番号:30)。パーキンソン病を標的とする改変されたTregは、次のように調製される。
パーキンソン病を標的とする改変されたTregの機能活性は、ウェル表面にα-シヌクレインをコーティングしたウェル(プレート結合)と、可溶性オリゴマー化α-シヌクレインと培地のみを用いたウェルで、可溶性抗原による刺激のために、17日目のCAR Tregを、IL-2を含まないTreg増殖培地中において50,000細胞/ウェルで、コーティングされていない96ウェル組織培養プレートをコーティングした。Aβ1-42またはα-シヌクレインは、PBS中で40μM、37oCで1週間、毎日攪拌しながらインキュベートすることにより、プレオリゴマー化した。オリゴマー化α-シヌクレインを0.1mLのTreg増殖培地中のTregに加え、無細胞上清を24時間及び72時間でヒトIL-10 ELISA(Biolegend)のために収集した。プレート結合抗原による刺激のために、96ウェルELISAプレートを、4oCで一晩、PBS中のAβ1-42、wtSOD1、変異型SOD1、またはα-シヌクレインでコーティングした。プレートをPBSで3回洗浄し、17日目のCAR TregをIL-2を含まないTreg増殖培地中において、50,000細胞/ウェルで抗原被覆96ウェルELISAプレートに加えた。無細胞上清を、24時間及び72時間にヒトIL-10 ELISA(Biolegend)用に収集した。または、PBS中のストレプトアビジンを4oCで一晩、96ウェルELISAプレートにコーティングし、未結合のストレプトアビジンを洗浄した後、ビオチン化抗原を適用した。抗原刺激のための別の代替方法は、抗原でコーティングされたナノメートルまたはマイクロメートルサイズのポリスチレンビーズ、例えばストレプトアビジン共役ビーズに連結されたビオチン化抗原を使用することができる。図15は、抗α-シヌクレインCAR Tregsが、ウェル表面にα-シヌクレインをコーティングしたウェル(プレート結合)と、可溶性オリゴマー化したα-シヌクレインを培地のみの場合と比較して、ウェルで培養した場合にIL-10を生成することを実証したデータを示している。さらに図15が示すように、抗α-シヌクレインCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1-42に応答してIL-10を生成しなかったのに対し、抗AβCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1-42に応答してIL-10を生成し、従って、Treg上のCARの抗原特異性を示しした。
この例では、異なる共刺激シグナル伝達ドメインを有し、またCD3-ゼータ(「CD3ζ」)刺激ドメインの有無にかかわらず、抗mSOD1 CARの発現と機能を、エクス・ビボで拡張及びCARで形質導入したヒトTregにより評価した。抗mSOD1 scFv DG05及びCD28膜貫通ドメイン(「28tm」)はすべての構成物中に存在し、マウス切断型CD19は同一構成物上のCARを含むベクターに存在した。CD3-ゼータ(「CD3ζ」)ドメインは、共刺激ドメインCD28(「28」)、DAP10(「10」)、またはCD44(「44」)に結合され、以下の抗mSOD1 CARを生成した。DG05-28-3ζ(配列番号:24)、DG05-28tm-10-3ζ(配列番号:40)、及びDG05-28tm-44-3ζ(配列番号:41)。さらに、刺激ドメインまたは共刺激ドメインを持たないCD28膜貫通ドメイン(「CD28tm」)からなる抗mSOD1 CARを製造した(DG05-28tm、配列番号:44)、3ζドメインを有するCD28共刺激ドメインからなるCD28膜貫通ドメインを持たない抗mSOD1 CARを製造した(DG05-28tm-3ζ、配列番号:42)、そして、3 'ドメインを持たないCD28共刺激ドメインからなる抗mSOD1 CARを製造した(DG05-28、配列番号:43)。
この例では、異なる共刺激シグナル伝達ドメインを有し、CD3-ゼータ(3ζ)刺激ドメインの有無にかかわらず、抗AβCARの発現と機能を、エクス・ビボで拡張及びCARで形質導入したヒトTregにより評価した。抗AβscFv DG03及びCD28膜貫通(「28tm」)ドメインはすべての構成物中に存在し、マウス切断型CD19も同一構成物上のCARで発現された。CD3ゼータ(「3ζ」)は、CD28(「28」)、DAP10(「10」)、CD44(「44」)、4-1BB(「BB」)の共刺激ドメインに結合され、以下の抗AβCARを産出した:DG03-28-3ζ(配列番号:22)、DG03-28tm-10-3ζ(配列番号:45)、DG03-28tm-44-3ζ(配列番号:46)、及びDG03-28tm-BB-3ζ(配列番号:47)。さらに、刺激ドメインまたは共刺激ドメインを持たないCD28膜貫通ドメインからなる抗AβCARを製造した(DG03-28tm(配列番号:50))、CD3ζドメインを有する共刺激ドメインがないCD28膜貫通ドメインからなる抗AβCARを製造した(DG03-28tm-3ζ(配列番号:48))、そして、CD28膜貫通ドメイン及びCD28共刺激ドメインからなるが、CD3ζドメインを含まない抗Aβ CARを製造した(DG03-28(配列番号:49))。
この実施例では、抗変異型SOD1 CARの抗原特異的活性は、一般的に実施例5に記載された手順に従って評価された。エクス・ビボを拡張し、抗mSOD1 CARDG05-28-3ζ(配列番号:24)を発現するように改変したヒトTregsを、直径6.0μmまたは0.6μmのポリスチレンビーズ(ALS患者の中枢神経系で発現するmSOD1の凝集体を模倣するために使用される)で予めコーティングしたものと共培養し、GITR、PD-1、及びCTLA-4の細胞表面発現に対する効果を監視した(以下を参照。図18)。 さらに、IL-10の産生をELISAアッセイを実施することにより評価した(以下を参照。図18)。 ALSを標的とする抗mSOD1 CARには、DG05-28-CD3ζ(配列番号:24)からなる改変Tregsを含んでいた。
この実施例では、ALSを標的とする改変されたTregの機能活性を、改変されたTregをヒトmSOD1を発現するトランスジェニックマウス由来の脊髄組織外植片と共培養することにより評価した。さらに、ALSをターゲットとする改変されたTregの機能活性は、改変されたTregを、ヒトmSOD1を発現するトランスジェニックマウスに由来する脊椎、肝臓、または肺組織外植片と共培養することにより評価した。改変されたTregには、DG05-CD28-CD3ζ(図。19A及び図19BではDG05-28zと呼ばれる)(配列番号:24)、及び陰性対照として、抗AβCAR(図19A及び図19B)ではDG03-28zと呼ばれる)(DG03-CD28-CD3ζ(配列番号:22))からなる改変されたTregsを用いた。
この実施例では、アルツハイマー病を標的とする改変されたTregの機能活性を、前記の改変されたTregをオリゴマー化Aβに曝露し、IL-10及びIL-4のmRNA及びタンパク質分泌レベルを監視することにより評価した。改変されたTregは、抗AβCARDG03-CD28-CD3ζ(配列番号:22)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、抗変異型SOD1 CARの抗原特異的抗炎症活性を、以下に記載されるアッセイで評価した。改変されたTregには、抗mSOD1 CARDG05-CD28-CD3ζ(配列番号:24)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、抗AβCARの抗原特異的抗炎症活性を、以下に記載されるアッセイで評価した。改変されたTregは、抗AβCARDG03-CD28-CD3ζ(配列番号:22)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、ヒトTregで発現された神経変性疾患修飾分子(NDMM)の細胞保護活性を評価した。
付録A -アミノ酸及び核酸配列
DG01 SCFV(配列番号:1)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDRGIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK
DG02 SCFV(配列番号:2)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK
DG03 SCFV(配列番号:3)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASINSNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGTKVEIK
DG04 SCFV(配列番号:4)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINASGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIK
DG05 SCFV(配列番号:5)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAGSGFTFSSYSMHWLRQAPGKGLEWVSAIGTAGGTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYFFGSGNYGYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
DG06 SCFV(配列番号:6)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGIHWVRQAPGKGLEWVAIIWHDGSNSYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARIIGGAFDIWGQGTMVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPITFGQGTRLEIK
DG07 SCFV(配列番号:7)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSISGYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGGEKYYGDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVMAGGLDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWYTFGQGTKLEIK
DG08 SCFV(配列番号:8)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVRLSCRASGYNFIDFHIHWVRQAPGEGLEWMGWSNPQSGNSSSAQRFQGRVTMTTDTSMSAAYMDLNWLTLDDTAVYYCTRPHDGAGNYRFDTWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVAPGQTARITCSGDALPKHYAHWYQQKPGQVPIVVIYKDTERPSGIPERFSGSTSGTTVTLTISGVQAEDEAHYYCQSADVSSTYVVFGGGTKLTVL
DG09 SCFV(配列番号:9)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAVSGFDFEKAWMSWVRQAPGQGLQWVARIKSTADGGTTSYAAPVEGRFIISRDDSRNMLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSAHWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGEALPMQFAHWYQQRPGKAPVIVVYKDSERPSGVPERFSGSSSGTTATLTITGVQAEDEADYYCQSPDSTNTYEVFGGGTKLTVL
DG10 SCFV(配列番号:10)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYAMHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGKRKYSQKFQDRVTINRDTSASTIYMELSSLGSEDTAVYYCAREEDHAGSGSYLSMDVWGQGSTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQNVLYSSNNKNYLAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTITSLQTEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKVEIK
DG11 SCFV(配列番号:11)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNDYATYYADSVKGRITISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRVGYRPYAMDYWGQGTSVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPTLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELK
4-1BB共刺激ドメイン(配列番号:12)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
(G4S)3リンカー(配列番号:13)
GGGGSGGGGSGGGGS
T2A(配列番号:14)
RAKRSGSGEGRGSLITCGDVEENPGP
P2A(配列番号:15)
RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGP
CD3Z(配列番号:16)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ヒトアミロイドベータ、アイソフォーム APP770(ID: P05067-1)(配列番号: 17)
MLPGLALLLLAAWTARALEVPTDGNAGLLAEPQIAMFCGRLNMHMNVQNGKWDSDPSGTKTCIDTKEGILQYCQEVYPELQITNVVEANQPVTIQNWCKRGRKQCKTHPHFVIPYRCLVGEFVSDALLVPDKCKFLHQERMDVCETHLHWHTVAKETCSEKSTNLHDYGMLLPCGIDKFRGVEFVCCPLAEESDNVDSADAEEDDSDVWWGGADTDYADGSEDKVVEVAEEEEVAEVEEEEADDDEDDEDGDEVEEEAEEPYEEATERTTSIATTTTTTTESVEEVVREVCSEQAETGPCRAMISRWYFDVTEGKCAPFFYGGCGGNRNNFDTEEYCMAVCGSAMSQSLLKTTQEPLARDPVKLPTTAASTPDAVDKYLETPGDENEHAHFQKAKERLEAKHRERMSQVMREWEEAERQAKNLPKADKKAVIQHFQEKVESLEQEAANERQQLVETHMARVEAMLNDRRRLALENYITALQAVPPRPRHVFNMLKKYVRAEQKDRQHTLKHFEHVRMVDPKKAAQIRSQVMTHLRVIYERMNQSLSLLYNVPAVAEEIQDEVDELLQKEQNYSDDVLANMISEPRISYGNDALMPSLTETKTTVELLPVNGEFSLDDLQPWHSFGADSVPANTENEVEPVDARPAADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKKQYTSIHHGVVEVDAAVTPEERHLSKMQQNGYENPTYKFFEQMQN
ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、ID:P00441-1(配列番号: 18)MATKAVCVLKGDGPVQGIINFEQKESNGPVKVWGSIKGLTEGLHGFHVHEFGDNTAGCTSAGPHFNPLSRKHGGPKDEERHVGDLGNVTADKDGVADVSIEDSVISLSGDHCIIGRTLVVHEKADDLGKGGNEESTKTGNAGSRLACGVIGIAQ
ヒトα-シヌクレイン、アイソフォーム1(ID:P37840-1)(配列番号:19)
MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA
DG01.28.Z CAR(配列番号:20)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDRGIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG02.28.Z CAR(配列番号:21)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG03.28.Z CAR(配列番号:22)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASINSNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG04.28.Z CAR(配列番号:23)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINASGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG05.28.Z CAR(配列番号:24)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAGSGFTFSSYSMHWLRQAPGKGLEWVSAIGTAGGTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYFFGSGNYGYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG06.28.Z CAR(配列番号:25)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGIHWVRQAPGKGLEWVAIIWHDGSNSYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARIIGGAFDIWGQGTMVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPITFGQGTRLEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG07.28.Z CAR(配列番号:26)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSISGYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGGEKYYGDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVMAGGLDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWYTFGQGTKLEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG08.28.Z CAR(配列番号:27)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVRLSCRASGYNFIDFHIHWVRQAPGEGLEWMGWSNPQSGNSSSAQRFQGRVTMTTDTSMSAAYMDLNWLTLDDTAVYYCTRPHDGAGNYRFDTWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVAPGQTARITCSGDALPKHYAHWYQQKPGQVPIVVIYKDTERPSGIPERFSGSTSGTTVTLTISGVQAEDEAHYYCQSADVSSTYVVFGGGTKLTVLASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG09.28.Z CAR(配列番号:28)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAVSGFDFEKAWMSWVRQAPGQGLQWVARIKSTADGGTTSYAAPVEGRFIISRDDSRNMLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSAHWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGEALPMQFAHWYQQRPGKAPVIVVYKDSERPSGVPERFSGSSSGTTATLTITGVQAEDEADYYCQSPDSTNTYEVFGGGTKLTVLASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG10.28.Z CAR(配列番号:29)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYAMHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGKRKYSQKFQDRVTINRDTSASTIYMELSSLGSEDTAVYYCAREEDHAGSGSYLSMDVWGQGSTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQNVLYSSNNKNYLAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTITSLQTEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG11.28.Z CAR(配列番号:30)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNDYATYYADSVKGRITISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRVGYRPYAMDYWGQGTSVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPTLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
シグナル伝達シーケンス(配列番号:31)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHS
ヒトCD28ヒンジ(配列番号:32)
VKGKHLCPSPLFPGPSKP
マウスCD28ヒンジ(配列番号:33)
IKEKHLCHTQSSPKL
ヒトCD8Aヒンジ(配列番号:34)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
ヒトDAP10ヒンジ(配列番号:35)
QTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLP
ヒトCD28 TM(配列番号:36)
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
マウスCD28 TM(配列番号:37)
FWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWT
ヒトCD8A TM(配列番号:38)
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
ヒトDAP10 TM(配列番号:39)
LLAGLVAADAVASLLIVGAVF
DG05-CD28tm-DAP10-CD3ζ(配列番号:40)
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DG05-CD28tm-CD3ζ(配列番号: 42)
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DG05-CD28(配列番号:43)
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DG03-CD28tm-CD3ζ(配列番号:48)
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DG03-CD28(配列番号:49)
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DG03-CD28tm(配列番号:50)
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NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)発現用構成物(配列番号:51)
MMDLELPPPGLPSQQDMDLIDILWRQDIDLGVSREVFDFSQRRKEYELEKQKKLEKERQEQLQKEQEKAFFAQLQLDEETGEFLPIQPAQ
NDMMヒトカタラーゼ発現用構成物(配列番号:52)
MADSRDPASDQMQHWKEQRAAQKADVLTTGAGNPVGDKLNVITVGPRGPLLVQDVVFTDEMAHFDRERIPERVVHAKGAGAFGYFEVTHDITKYSKAKVFEHIGKKTPIAVRFSTVAGESGSADTVRDPRGFAVKFYTEDGNWDLVGNNTPIFFIRDPILFPSFIHSQKRNPQTHLKDPDMVWDFWSLRPESLHQVSFLFSDRGIPDGHRHMNGYGSHTFKLVNANGEAVYCKFHYKTDQGIKNLSVEDAARLSQEDPDYGIRDLFNAIATGKYPSWTFYIQVMTFNQAETFPFNPFDLTKVWPHKDYPLIPVGKLVLNRNPVNYFAEVEQIAFDPSNMPPGIEASPDKMLQGRLFAYPDTHRHRLGPNYLHIPVNCPYRARVANYQRDGPMCMQDNQGGAPNYYPNSFGAPEQQPSALEHSIQYSGEVRRFNTANDDNVTQVRAFYVNVLNEEQRKRLCENIAGHLKDAQIFIQKKAVKNFTEVHPDYGSHIQALLDKYNAEKPKNAIHTFVQSGSHLAAREKANL
NDMM BDNF発現用構成物(配列番号:53)
MTILFLTMVISYFGCMKAAPMKEANIRGQGGLAYPGVRTHGTLESVNGPKAGSRGLTSLADTFEHVIEELLDEDQKVRPNEENNKDADLYTSRVMLSSQVPLEPPLLFLLEEYKNYLDAANMSMRVRRHSDPARRGELSVCDSISEWVTAADKKTAVDMSGGTVTVLEKVPVSKGQLKQYFYETKCNPMGYTKEGCRGIDKRHWNSQCRTTQSYVRALTMDSKKRIGWRFIRIDTSCVCTLTIKRGR
NDMM IGF-1発現用構成物(SEQ ID NO:54)
MGKISSLPTQLFKCCFCDFLKVKMHTMSSSHLFYLALCLLTFTSSATAGPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVDECCFRSCDLRRLEMYCAPLKPAKSARSVRAQRHTDMPKTQKYQPPSTNKNTKSQRRKGWPKTHPGGEQKEGTEASLQIRGKKKEQRREIGSRNAECRGKKGK
DG01 SCFV(配列番号:201)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctgtccgtga ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggagtc gtgcagcctg gcagaagcct gaggctgagc tgtgccgcca gcggcttcgc cttcagctcc tacggcatgc actgggtgag acaggcccct ggcaagggac tggagtgggt ggctgtgatc tggttcgacg gcaccaagaa gtactacacc gacagcgtca agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaatac cctgtacctc caaatgaaca ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtatt actgcgccag ggatagggga atcggcgcca ggagaggccc ctactacatg gacgtgtggg gcaagggcac aacagtgacc gtttcttctg ctggaggagg aggttctgga ggaggaggaa gcggaggagg aggctccgac atccagatga cacagtcccc cagctccctg tccgccagcg tgggcgatag agtgaccatc acctgcaggg ccagccagag catctccagc tacctgaact ggtatcaaca gaagcccggc aaagccccca aactgctgat ctacgctgcc agcagcctgc agagcggcgt gccttccaga ttcagcggct ccggcagcgg caccgatttc acactgacca tctccagcct gcagcccgag gacttcgcca cctactactg ccagcagagc tacagcaccc ccctgacctt tggcggaggc accaaggtgg agatcaaa
DG02 SCFV(配列番号:202)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctg ctgagcgtga cagccggcgt gcacagcgag gtgcagctgc tggagagcgg aggaggactg gtgcaacccg gcggaagcct cagactgagc tgtgccgcca gcggcttcac cttcagcaac tatggcatga gctgggtgag gcaggcccct ggcaaaggcc tcgaatgggt ggcttccatt aggagcggcg gcggcaggac ctattacagc gacaacgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaacac cctgtacctg cagatgaact ccctgagggc cgaggatacc gccgtgtact actgcgtgag gtacgaccac tacagcggct ccagcgacta ttggggacag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgccgga ggaggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggaa gcgatgtggt gatgacccag tcccccctga gcctgcctgt gacacctgga gagcccgcca gcatcagctg taagagcagc cagagcctcc tggacagcga cggcaaaacc tacctgaact ggctcctgca gaagcccgga caaagccccc agaggctgat ctacctggtg agcaaactgg acagcggcgt gcctgacaga ttctccggct ccggcagcgg caccgacttc acactgaaga tcagcagagt ggaggctgag gacgtgggcg tctactactg ctggcagggc acccacttcc ccaggacctt cggccaggga accaaggtgg agatcaag
DG03 SCFV(配列番号:203)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctctccgtga ccgccggagt gcacagcgag gtgcagctgg tcgaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc tgtgccgcct ccggcttcac ctttagcagc tacggaatgt cctgggtgag acaggctcct ggcaagggcc tggaactggt ggccagcatc aatagcaacg gcggcagcac ctactaccct gatagcgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaggacaca gccgtgtact actgcgccag cggcgactat tggggacagg gaacaaccgt gaccgtcagc agcgccggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggctc cgatatcgtg atgacccaga gccccctgtc cctgcctgtc acacctggcg aacccgccag cattagctgc aggtccagcc agagcctggt gtacagcaat ggcgacacct acctgcactg gtacctgcag aagcctggcc agagccccca gctgctgatc tacaaggtga gcaacaggtt ctccggagtg cctgacaggt tcagcggctc cggcagcgga accgatttca ccctcaagat cagcagagtg gaggccgagg acgtgggcgt ctactattgt agccagagca cccacgtgcc ctggaccttt ggccagggca ccaaggtgga gatcaaa
DG04 SCFV(配列番号:204)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgagcgtga ccgccggagt gcacagccaa gtggagctgg tggagagcgg aggaggactg gtgcagcctg gaggctccct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttcac cttcagctcc tatgctatga gctgggtgag acaggcccct ggcaaaggcc tggagtgggt gagcgccatc aacgcctccg gcaccaggac ctactatgcc gactccgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc tgaagacacc gccgtgtact actgtgccag gggcaagggc aacacacaca agccctatgg ctacgtgaga tacttcgacg tgtggggaca gggcaccctg gtgacagtga gcagcgccgg aggaggaggt tctggaggag gaggaagcgg cggaggagga agcgacatcg tgctgacaca atcccccgcc acactgtccc tgtcccctgg cgagagggcc acactgagct gcagggccag ccagagcgtg tcctcctcct acctggcctg gtaccagcag aaacctggcc aggcccccag gctgctgatc tatggcgcca gcagcagagc cacaggagtg cctgccagat ttagcggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg gagcccgagg acttcgccac ctactactgc ctgcagatct acaacatgcc tatcaccttc ggccagggca caaaagtgga aatcaag
DG05 SCFV(配列番号: 205)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgtccgtga ccgccggagt gcactccgaa gtgcagctgg tgcagtccgg cggaggactg gtgaaacccg gaggaagcct cagactgagc tgcgccggca gcggctttac cttctccagc tactccatgc actggctgag acaggcccct ggcaagggcc tggaatgggt cagcgccatc ggcaccgccg gaggcacata ctatgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaactctc tgagggccga ggataccgct gtgtactact gcgccaggga gtacttcttt ggcagcggca actacggata ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgag ctccgccgga ggaggaggaa gcggaggagg cggaagcgga ggaggcggca gcgaaatcgt gctgacccag agccctgcca ccctgagcct gagccctggc gaaagggcca ccctgagctg cagagccagc cagagcgtga gcagctacct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc ccccagactg ctgatctacg acgccagcaa cagagccacc ggcattcccg ccagattctc cggcagcggc agcggaaccg acttcacact gaccatcagc tccttagaac ccgaggactt cgccgtgtac tactgtcagc agagaagcaa ctggcctccc accttcggcc agggcacaaa ggtggagatc aag
DG06 SCFV(配列番号:206)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctc ctgagcgtga ccgctggcgt ccacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg aggcggagtg gtgcagcctg gaaggtccct cagactgagc tgcgctgcca gcggcttcac cttcagcaac tacggcatcc actgggtgag acaagccccc ggcaaaggcc tggagtgggt ggccatcatc tggcacgacg gcagcaactc ctactacgtg gactccgtga agggcaggtt cacaatcagc agagacaaca gcaagaatac cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaagatacc gccgtgtact tctgcgccag gatcatcggc ggcgcctttg acatttgggg ccaaggcact atggttaccg tgagcagcgc tggcggaggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggaagcgaca tccagatgac ccagagccct tccagcctca gcgcctccgt gggagacaga gtgaccatca cctgcagggc cagccagggc atctccagct ggctggcctg gtaccagcag aagcctgaga aagcccccaa gagcctgatc tacgctgcct ccagcctgca gtccggcgtg ccttccagat tctccggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg caacccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtaca acagctaccc catcaccttt ggccagggca ccagactgga gatcaag
DG07 SCFV(配列番号: 207)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctgtccgtga ccgccggagt ccacagcgag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gaggcagcct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttctc catcagcggc tactggatgt cctgggtgag gcaggcccct ggaaagggct tagaatgggt ggccaacatc aaacaggacg gcggcgagaa gtactacgga gacagcgtca agggcagatt caccatcagc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc cgaggacacc gctgtgtact actgcgtgat ggccggaggc ctggattatt ggggccaggg cacactggtg acagtgagca gcgccggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc gagatcgtgc tgacccagag ccctgccaca ctgagcctga gccccggcga aagagccacc ctcagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc ggacaggccc ctaggctgct gatctacgat gccagcaaca gagccaccgg catccctgct aggttcagcg gttctggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagcct gaggacttcg ctgtctacta ctgccagcag aggagcaact ggtatacctt cggccaggga accaagctgg agatcaag
DG08 SCFV(配列番号:208)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctcagcgtga ccgccggagt gcactcccag gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaagtg aaaaagcccg gcgccagcgt gagactctcc tgtagagcca gcggctacaa cttcatcgac ttccacatcc actgggtgag acaggcccct ggagagggcc tggagtggat gggctggagc aacccccaga gcggcaatag cagcagcgcc cagaggttcc agggcagagt gaccatgacc accgatacct ccatgagcgc cgcctacatg gacctgaact ggctgaccct ggacgacacc gccgtgtact actgcaccag gcctcacgac ggcgctggca actacaggtt cgacacctgg ggacagggaa ccctggtgac agtcagcagc gcgggaggtg gtggtagcgg tggtgggggt tccggtggag gtggcagttc atatgagctt acacaacccc caagtgtgag cgtggctcct ggccagacag ccaggatcac ctgcagcgga gacgccctgc ccaaacacta cgcccactgg tatcagcaga aacccggcca ggtgcccatc gtggtgatct acaaggacac cgagagacct agcggcatcc ccgagagatt cagcggcagc accagcggca ccacagtcac cctgaccatc tccggcgtgc aggccgagga tgaagcccac tactactgcc aaagcgccga cgtgtcctcc acctatgtgg tgttcggcgg cggcaccaag ctgaccgtcc tc
DG09 SCFV(配列番号:209)
atggagtgga cttgggtatt cctgtttttg ttgtccgtaa ctgctggggt acactcagag gtgcagctgg tagagtctgg aggggggctc gtcgaaccag gcggctctct caggctttcc tgtgccgtaa gcgggtttga ttttgagaaa gcatggatgt cctgggtaag gcaagctcca gggcagggac tccagtgggt agcgcggata aagtcaacag ctgatggcgg aaccacctct tatgcagcac cggttgaggg aaggttcatc atctcacgag acgattcccg caacatgttg tatctgcaga tgaacagttt gaaaactgaa gacacagctg tttactactg tacttcagcg cattggggac agggtactct tgtgacggtc tctagcgccg gggggggagg ctctggaggg gggggttcag ggggtggtgg cagctcctat gagctgactc aaccgccttc agtaagcgta agccctggtc agaccgctag aataacctgt agtggagagg ccctgccgat gcaattcgcc cactggtatc agcagaggcc tggaaaagcc ccagtgattg tcgtttacaa agattccgaa cgccctagcg gggttcccga acgctttagc ggtagttcaa gcgggacaac agcaaccctt acgataaccg gtgtacaagc ggaagacgaa gcggattact attgccaatc acctgatagt acaaatactt atgaggtatt tggcggggga acgaagttga ctgtactg
DG10 SCFV(配列番号:210)
atggaatgga cctgggtgtt cctcttcctc ctgtccgtca ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tccagagcgg agccgaggtg aaaaagcccg gcgcctccgt gaaggtcagc tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tacgccatgc actgggtgag acaggcccct ggccagagac tggagtggat gggctggatc aacgccggca acggcaagag aaagtacagc cagaagtttc aggacagggt gaccatcaac agggacacca gcgcctccac catctacatg gagctgtcca gcctgggcag cgaggatacc gccgtgtact actgtgccag agaggaggat cacgctggca gcggcagcta cctgagcatg gacgtctggg gacagggcag caccgtgaca gtgagcagcg ctggaggcgg cggctccggc ggcggaggaa gcggaggcgg aggctccgac atcgtgatga cccagtcccc cgatagcctg gctgtgagcc tgggcgagag ggccacaatc aactgtaaga gcagccagaa cgtgctgtac tcctccaaca acaagaacta cctggcctgg taccagcaga aacctggcca tccccccaag ctgctgatct actgggccag caccagggag agcggagtgc ctgacaggtt tagcggcagc ggcagcggca cagactttac cctgaccatc acctccctgc agaccgagga cgtggccgtg tactattgcc agcagtacta cagctcccct ctgaccttcg gcggcggcac caaagtggag atcaaa
DG11 SCFV(配列番号:211)
atggagtgga cttgggtatt ccttttcctc ctctccgtga cagcgggtgt gcactctgaa gtacaacttg tagagaccgg tgggggattg gtgcaaccca agggttccct gaaactctca tgtgctacct ctggttttac tttcaacacc tatgcaatga attgggttag gcaagcaccc ggtaaaggac ttgagtgggt ggcacggata cgcactaaga gtaatgacta tgctacgtac tacgcagact ccgtaaaagg ccggatcacc atatctcgag acgatagcca gtctatgctg tatcttcaaa tgaacaacct caaaacggaa gatacggcga tgtattactg cgtgcgagtt ggttataggc cttatgctat ggattactgg ggacagggca cgtctgtcac ggtaagttct gccggagggg ggggcagcgg aggaggagga tctggcggag ggggctccga tgtccttatg acacagactc ccctcagttt gcccgtgtcc ttgggggacc aggcttctat atcatgccgc agttcccaaa atatcgtcca ttcaaatggc aatacttacc ttgagtggta tttgcagaag cctggacaga gcccgacgct tctgatctat aaggtaagca acaggttcag tggtgtaccc gacagattta gtggaagtgg gtccggaact gatttcactc ttaagattag tcgggtagag gctgaagacc ttggggtgta ttattgcttt caagggagtc acgtccctct tacatttggt gctgggacta agttggagct gaag
4-1BB共刺激ドメイン(配列番号:212)
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt gaactg
(G4S)3リンカー(配列番号:213)
ggcggaggcg gatcaggagg aggaggatca ggcggaggag gatca
T2A(配列番号:214)
agagccaaaa ggtctggctc cggtgagggc agaggaagtc ttataacatg cggtgacgtg gaggagaatc ccggccct
P2A(配列番号:215)
agagccaaaa ggtccggaag cggcgccacc aacttcagcc tgctgaagca ggccggcgac gtggaagaga atcctggccc c
CD3Z(配列番号:216)
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc
DG01.28.Z CAR(配列番号:220)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctgtccgtga ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggagtc gtgcagcctg gcagaagcct gaggctgagc tgtgccgcca gcggcttcgc cttcagctcc tacggcatgc actgggtgag acaggcccct ggcaagggac tggagtgggt ggctgtgatc tggttcgacg gcaccaagaa gtactacacc gacagcgtca agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaatac cctgtacctc caaatgaaca ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtatt actgcgccag ggatagggga atcggcgcca ggagaggccc ctactacatg gacgtgtggg gcaagggcac aacagtgacc gtttcttctg ctggaggagg aggttctgga ggaggaggaa gcggaggagg aggctccgac atccagatga cacagtcccc cagctccctg tccgccagcg tgggcgatag agtgaccatc acctgcaggg ccagccagag catctccagc tacctgaact ggtatcaaca gaagcccggc aaagccccca aactgctgat ctacgctgcc agcagcctgc agagcggcgt gccttccaga ttcagcggct ccggcagcgg caccgatttc acactgacca tctccagcct gcagcccgag gacttcgcca cctactactg ccagcagagc tacagcaccc ccctgacctt tggcggaggc accaaggtgg agatcaaagc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG02.28.Z CAR(配列番号:221)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctg ctgagcgtga cagccggcgt gcacagcgag gtgcagctgc tggagagcgg aggaggactg gtgcaacccg gcggaagcct cagactgagc tgtgccgcca gcggcttcac cttcagcaac tatggcatga gctgggtgag gcaggcccct ggcaaaggcc tcgaatgggt ggcttccatt aggagcggcg gcggcaggac ctattacagc gacaacgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaacac cctgtacctg cagatgaact ccctgagggc cgaggatacc gccgtgtact actgcgtgag gtacgaccac tacagcggct ccagcgacta ttggggacag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgccgga ggaggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggaa gcgatgtggt gatgacccag tcccccctga gcctgcctgt gacacctgga gagcccgcca gcatcagctg taagagcagc cagagcctcc tggacagcga cggcaaaacc tacctgaact ggctcctgca gaagcccgga caaagccccc agaggctgat ctacctggtg agcaaactgg acagcggcgt gcctgacaga ttctccggct ccggcagcgg caccgacttc acactgaaga tcagcagagt ggaggctgag gacgtgggcg tctactactg ctggcagggc acccacttcc ccaggacctt cggccaggga accaaggtgg agatcaaggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG03.28.Z CAR(配列番号:222)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctctccgtga ccgccggagt gcacagcgag gtgcagctgg tcgaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc tgtgccgcct ccggcttcac ctttagcagc tacggaatgt cctgggtgag acaggctcct ggcaagggcc tggaactggt ggccagcatc aatagcaacg gcggcagcac ctactaccct gatagcgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaggacaca gccgtgtact actgcgccag cggcgactat tggggacagg gaacaaccgt gaccgtcagc agcgccggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggctc cgatatcgtg atgacccaga gccccctgtc cctgcctgtc acacctggcg aacccgccag cattagctgc aggtccagcc agagcctggt gtacagcaat ggcgacacct acctgcactg gtacctgcag aagcctggcc agagccccca gctgctgatc tacaaggtga gcaacaggtt ctccggagtg cctgacaggt tcagcggctc cggcagcgga accgatttca ccctcaagat cagcagagtg gaggccgagg acgtgggcgt ctactattgt agccagagca cccacgtgcc ctggaccttt ggccagggca ccaaggtgga gatcaaagct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG04.28.Z CAR(配列番号:223)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgagcgtga ccgccggagt gcacagccaa gtggagctgg tggagagcgg aggaggactg gtgcagcctg gaggctccct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttcac cttcagctcc tatgctatga gctgggtgag acaggcccct ggcaaaggcc tggagtgggt gagcgccatc aacgcctccg gcaccaggac ctactatgcc gactccgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc tgaagacacc gccgtgtact actgtgccag gggcaagggc aacacacaca agccctatgg ctacgtgaga tacttcgacg tgtggggaca gggcaccctg gtgacagtga gcagcgccgg aggaggaggt tctggaggag gaggaagcgg cggaggagga agcgacatcg tgctgacaca atcccccgcc acactgtccc tgtcccctgg cgagagggcc acactgagct gcagggccag ccagagcgtg tcctcctcct acctggcctg gtaccagcag aaacctggcc aggcccccag gctgctgatc tatggcgcca gcagcagagc cacaggagtg cctgccagat ttagcggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg gagcccgagg acttcgccac ctactactgc ctgcagatct acaacatgcc tatcaccttc ggccagggca caaaagtgga aatcaaggct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG05.28.Z CAR(配列番号:224)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgtccgtga ccgccggagt gcactccgaa gtgcagctgg tgcagtccgg cggaggactg gtgaaacccg gaggaagcct cagactgagc tgcgccggca gcggctttac cttctccagc tactccatgc actggctgag acaggcccct ggcaagggcc tggaatgggt cagcgccatc ggcaccgccg gaggcacata ctatgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaactctc tgagggccga ggataccgct gtgtactact gcgccaggga gtacttcttt ggcagcggca actacggata ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgag ctccgccgga ggaggaggaa gcggaggagg cggaagcgga ggaggcggca gcgaaatcgt gctgacccag agccctgcca ccctgagcct gagccctggc gaaagggcca ccctgagctg cagagccagc cagagcgtga gcagctacct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc ccccagactg ctgatctacg acgccagcaa cagagccacc ggcattcccg ccagattctc cggcagcggc agcggaaccg acttcacact gaccatcagc tccttagaac ccgaggactt cgccgtgtac tactgtcagc agagaagcaa ctggcctccc accttcggcc agggcacaaa ggtggagatc aaggctagcg tgaaagggaa acacctttgt ccaagtcccc tatttcccgg accttctaag cccttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcctggctt gctatagctt gctagtaaca gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac atgaacatga ctccccgccg ccccgggccc acccgcaagc attaccagcc ctatgcccca ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaag cttagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg ccccct
DG06.28.Z CAR(配列番号:225)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctc ctgagcgtga ccgctggcgt ccacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg aggcggagtg gtgcagcctg gaaggtccct cagactgagc tgcgctgcca gcggcttcac cttcagcaac tacggcatcc actgggtgag acaagccccc ggcaaaggcc tggagtgggt ggccatcatc tggcacgacg gcagcaactc ctactacgtg gactccgtga agggcaggtt cacaatcagc agagacaaca gcaagaatac cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaagatacc gccgtgtact tctgcgccag gatcatcggc ggcgcctttg acatttgggg ccaaggcact atggttaccg tgagcagcgc tggcggaggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggaagcgaca tccagatgac ccagagccct tccagcctca gcgcctccgt gggagacaga gtgaccatca cctgcagggc cagccagggc atctccagct ggctggcctg gtaccagcag aagcctgaga aagcccccaa gagcctgatc tacgctgcct ccagcctgca gtccggcgtg ccttccagat tctccggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg caacccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtaca acagctaccc catcaccttt ggccagggca ccagactgga gatcaaggct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG07.28.Z CAR(配列番号:226)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctgtccgtga ccgccggagt ccacagcgag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gaggcagcct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttctc catcagcggc tactggatgt cctgggtgag gcaggcccct ggaaagggct tagaatgggt ggccaacatc aaacaggacg gcggcgagaa gtactacgga gacagcgtca agggcagatt caccatcagc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc cgaggacacc gctgtgtact actgcgtgat ggccggaggc ctggattatt ggggccaggg cacactggtg acagtgagca gcgccggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc gagatcgtgc tgacccagag ccctgccaca ctgagcctga gccccggcga aagagccacc ctcagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc ggacaggccc ctaggctgct gatctacgat gccagcaaca gagccaccgg catccctgct aggttcagcg gttctggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagcct gaggacttcg ctgtctacta ctgccagcag aggagcaact ggtatacctt cggccaggga accaagctgg agatcaaggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG08.28.Z CAR(配列番号:227)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctcagcgtga ccgccggagt gcactcccag gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaagtg aaaaagcccg gcgccagcgt gagactctcc tgtagagcca gcggctacaa cttcatcgac ttccacatcc actgggtgag acaggcccct ggagagggcc tggagtggat gggctggagc aacccccaga gcggcaatag cagcagcgcc cagaggttcc agggcagagt gaccatgacc accgatacct ccatgagcgc cgcctacatg gacctgaact ggctgaccct ggacgacacc gccgtgtact actgcaccag gcctcacgac ggcgctggca actacaggtt cgacacctgg ggacagggaa ccctggtgac agtcagcagc gcgggaggtg gtggtagcgg tggtgggggt tccggtggag gtggcagttc atatgagctt acacaacccc caagtgtgag cgtggctcct ggccagacag ccaggatcac ctgcagcgga gacgccctgc ccaaacacta cgcccactgg tatcagcaga aacccggcca ggtgcccatc gtggtgatct acaaggacac cgagagacct agcggcatcc ccgagagatt cagcggcagc accagcggca ccacagtcac cctgaccatc tccggcgtgc aggccgagga tgaagcccac tactactgcc aaagcgccga cgtgtcctcc acctatgtgg tgttcggcgg cggcaccaag ctgaccgtcc tcgctagcgt gaaagggaaa cacctttgtc caagtcccct atttcccgga ccttctaagc ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat cgctccaagc ttagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccct
DG09.28.Z CAR(配列番号:228)
atggagtgga cttgggtatt cctgtttttg ttgtccgtaa ctgctggggt acactcagag gtgcagctgg tagagtctgg aggggggctc gtcgaaccag gcggctctct caggctttcc tgtgccgtaa gcgggtttga ttttgagaaa gcatggatgt cctgggtaag gcaagctcca gggcagggac tccagtgggt agcgcggata aagtcaacag ctgatggcgg aaccacctct tatgcagcac cggttgaggg aaggttcatc atctcacgag acgattcccg caacatgttg tatctgcaga tgaacagttt gaaaactgaa gacacagctg tttactactg tacttcagcg cattggggac agggtactct tgtgacggtc tctagcgccg gggggggagg ctctggaggg gggggttcag ggggtggtgg cagctcctat gagctgactc aaccgccttc agtaagcgta agccctggtc agaccgctag aataacctgt agtggagagg ccctgccgat gcaattcgcc cactggtatc agcagaggcc tggaaaagcc ccagtgattg tcgtttacaa agattccgaa cgccctagcg gggttcccga acgctttagc ggtagttcaa gcgggacaac agcaaccctt acgataaccg gtgtacaagc ggaagacgaa gcggattact attgccaatc acctgatagt acaaatactt atgaggtatt tggcggggga acgaagttga ctgtactggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG10.28.Z CAR(配列番号:229)
atggaatgga cctgggtgtt cctcttcctc ctgtccgtca ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tccagagcgg agccgaggtg aaaaagcccg gcgcctccgt gaaggtcagc tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tacgccatgc actgggtgag acaggcccct ggccagagac tggagtggat gggctggatc aacgccggca acggcaagag aaagtacagc cagaagtttc aggacagggt gaccatcaac agggacacca gcgcctccac catctacatg gagctgtcca gcctgggcag cgaggatacc gccgtgtact actgtgccag agaggaggat cacgctggca gcggcagcta cctgagcatg gacgtctggg gacagggcag caccgtgaca gtgagcagcg ctggaggcgg cggctccggc ggcggaggaa gcggaggcgg aggctccgac atcgtgatga cccagtcccc cgatagcctg gctgtgagcc tgggcgagag ggccacaatc aactgtaaga gcagccagaa cgtgctgtac tcctccaaca acaagaacta cctggcctgg taccagcaga aacctggcca tccccccaag ctgctgatct actgggccag caccagggag agcggagtgc ctgacaggtt tagcggcagc ggcagcggca cagactttac cctgaccatc acctccctgc agaccgagga cgtggccgtg tactattgcc agcagtacta cagctcccct ctgaccttcg gcggcggcac caaagtggag atcaaagcta gcgtgaaagg gaaacacctt tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagccctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc aagcttagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgccccct
DG11.28.Z CAR(配列番号:230)
atggagtgga cttgggtatt ccttttcctc ctctccgtga cagcgggtgt gcactctgaa gtacaacttg tagagaccgg tgggggattg gtgcaaccca agggttccct gaaactctca tgtgctacct ctggttttac tttcaacacc tatgcaatga attgggttag gcaagcaccc ggtaaaggac ttgagtgggt ggcacggata cgcactaaga gtaatgacta tgctacgtac tacgcagact ccgtaaaagg ccggatcacc atatctcgag acgatagcca gtctatgctg tatcttcaaa tgaacaacct caaaacggaa gatacggcga tgtattactg cgtgcgagtt ggttataggc cttatgctat ggattactgg ggacagggca cgtctgtcac ggtaagttct gccggagggg ggggcagcgg aggaggagga tctggcggag ggggctccga tgtccttatg acacagactc ccctcagttt gcccgtgtcc ttgggggacc aggcttctat atcatgccgc agttcccaaa atatcgtcca ttcaaatggc aatacttacc ttgagtggta tttgcagaag cctggacaga gcccgacgct tctgatctat aaggtaagca acaggttcag tggtgtaccc gacagattta gtggaagtgg gtccggaact gatttcactc ttaagattag tcgggtagag gctgaagacc ttggggtgta ttattgcttt caagggagtc acgtccctct tacatttggt gctgggacta agttggagct gaaggctagc gtgaaaggga aacacctttg tccaagtccc ctatttcccg gaccttctaa gcccttttgg gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct tgctatagct tgctagtaac agtggccttt attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg actccccgcc gccccgggcc cacccgcaag cattaccagc cctatgcccc accacgcgac ttcgcagcct atcgctccaa gcttagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg taccagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gccccct
シグナル伝達シーケンス(配列番号:231)
atggaatgga cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccac
ヒトCD28ヒンジ(配列番号:232)
gtgaaaggga aacacctttg tccaagtccc ctatttcccg gaccttctaa gccc
マウスCD28ヒンジ(配列番号:233)
ataaaagaga aacatctttg tcatactcag tcatctccta agctg
ヒトCD8Aヒンジ(配列番号:234)
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg gacttcgcct gtgat
ヒトDAP10ヒンジ(配列番号:235)
cagacgaccc caggagagag atcatcactc cctgcctttt accctggcac ttcaggctcc tgttccggat gtgggtccct ctctctgccg
ヒトCD28 TM(配列番号:236)
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gcctttatta ttttctgggt g
マウスCD28 TM(配列番号:237)
ttttgggcac tggtcgtggt tgctggagtc ctgttttgtt atggcttgct agtgacagtg gctctttgtg ttatctggac a
ヒトCD8A TM(配列番号:238)
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc accctttact gc
ヒトDAP10 TM(配列番号:239)
ctcctggcag gcctcgtggc tgctgatgcg gtggcatcgc tgctcatcgt gggggcggtg ttc
DG05-CD28tm-DAP10-CD3ζ(配列番号:240)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTGTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG05-CD28tm-CD44-CD3ζ(配列番号:241)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGTCGAAGAAGGTGTGGGCAGAAGAAAAAGCTAGTGATCAACAGTGGCAATGGAGCTGTGGAGGACAGAAAGCCAAGTGGACTCAACGGAGAGGCCAGCAAGTCTCAGGAAATGGTGCATTTGGTGAACAAGGAGTCGTCAGAAACTCCAGACCAGTTTATGACAGCTGATGAGACAAGGAACCTGCAGAATGTGGACATGAAGATTGGGGTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG05-CD28tm-CD3ζ(配列番号:242)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG05-CD28(配列番号:243)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
DG05-CD28tm(配列番号:244)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGAC
DG03-CD28tm-DAP10-CD3ζ(配列番号:245)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTGTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03-CD28tm-CD44-CD3ζ(配列番号:246)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGTCGAAGAAGGTGTGGGCAGAAGAAAAAGCTAGTGATCAACAGTGGCAATGGAGCTGTGGAGGACAGAAAGCCAAGTGGACTCAACGGAGAGGCCAGCAAGTCTCAGGAAATGGTGCATTTGGTGAACAAGGAGTCGTCAGAAACTCCAGACCAGTTTATGACAGCTGATGAGACAAGGAACCTGCAGAATGTGGACATGAAGATTGGGGTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03-CD28tm-4-1-BB-CD3ζ(配列番号:247)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTCGAGAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03-CD28tm-CD3ζ(配列番号:248)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03-CD28(配列番号:249)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
DG03-CD28tm(配列番号:250)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG
NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)発現用構成物(配列番号:251)
ATGATGGATTTGGAACTTCCCCCCCCAGGGCTCCCATCCCAACAAGACATGGATCTCATAGACATACTGTGGAGACAGGACATCGATCTGGGGGTCAGCCGCGAAGTTTTCGACTTTTCACAAAGGCGGAAAGAATATGAATTGGAAAAGCAGAAAAAATTGGAAAAAGAACGCCAGGAACAGCTTCAGAAGGAGCAGGAAAAAGCCTTTTTTGCCCAGCTTCAGCTGGACGAGGAAACAGGGGAATTTCTCCCCATCCAACCAGCCCAG
NDMMヒトカタラーゼ発現用構成物(配列番号:252)
ATGGCAGACAGTCGAGACCCTGCTagcGACCAAATGCAACATTGGAAAGAGCAACGGGCGGCCCAGAAAGCCGACGTTTTGACCACTGGGGCAGGTAATCCTGTTGGAGATAAGCTGAACGTcATcACGGTTGGACCCCGGGGACCGCTGCTCGTTCAAGACGTGGTTTTTACGGATGAGATGGCCCATTTTGATCGAGAGAGGATACCAGAAAGGGTTGTGCACGCTAAGGGCGCAGGTGCCTTCGGATATTTCGAGGTAACTCACGACATTACTAAGTATAGCAAGGCCAAGGTATTTGAACACATTGGCAAGAAGACGCCGATAGCGGTCCGATTCAGTACAGTGGCGGGCGAGTCAGGTTCAGCCGATACCGTGAGAGATCCGAGAGGATTTGCCGTGAAATTTTATACAGAGGACGGCAACTGGGACTTGGTAGGAAACAATACCCCAATATTTTTCATAAGGGACCCAATCCTTTTTCCCAGCTTTATTCATTCACAGAAGCGGAACCCACAAACGCACTTGAAAGATCCTGACATGGTGTGGGATTTTTGGAGCTTGAGGCCAGAGAGCCTGCACCAAGTGAGCTTCTTGTTCAGCGACAGAGGCATACCGGACGGTCATAGACACATGAACGGTTACGGTAGTCACACCTTCAAACTGGTGAACGCCAACGGAGAGGCTGTCTATTGTAAGTTCCACTATAAAACCGATCAAGGCATCAAAAACCTGAGCGTAGAGGACGCAGCCCGCCTTTCTCAAGAAGATCCAGACTATGGGATCCGGGATCTCTTTAACGCCATAGCTACGGGTAAATATCCCTCTTGGACGTTCTATATCCAGGTAATGACATTCAATCAAGCAGAGACTTTCCCCTTTAACCCGTTTGACCTTACTAAAGTATGGCCGCATAAGGACTACCCTCTGATTCCCGTCGGCAAACTCGTGCTTAACAGGAATCCAGTCAACTATTTCGCAGAAGTCGAGCAAATCGCCTTTGACCCTTCTAACATGCCGCCGGGAATCGAAGCGTCACCGGACAAGATGCTTCAAGGTCGGCTTTTCGCATACCCCGACACTCACCGACACAGACTGGGTCCGAATTATCTTCACATACCTGTCAACTGCCCATATAGAGCACGCGTTGCGAACTACCAGCGCGATGGTCCGATGTGCATGCAGGACAACCAGGGGGGGGCACCCAACTATTATCCAAATTCATTTGGGGCGCCGGAACAACAACCGTCAGCCCTTGAACACTCCATCCAGTATTCTGGCGAAGTAAGACGCTTCAACACGGCTAATGATGACAACGTTACACAGGTTAGAGCGTTTTATGTGAACGTCTTGAACGAGGAACAACGGAAACGACTTTGCGAAAACATAGCGGGTCATTTGAAAGATGCTCAGATTTTTATCCAAAAAAAAGCCGTCAAAAATTTTACCGAAGTCCACCCCGATTACGGTTCACATATTCAGGCCCTGTTGGATAAGTACAACGCGGAAAAGCCCAAGAATGCAATACACACGTTTGTTCAGAGCGGGAGCCACCTCGCTGCTCGAGAGAAAGCAAATCTG
NDMM BDNF発現用構成物(配列番号:253)
ATGACGATCCTGTTTCTGACAATGGTGATTAGCTATTTCGGATGTATGAAAGCCGCCCCGATGAAGGAGGCCAATATCAGGGGACAAGGTGGGCTGGCTTATCCGGGCGTAAGGACACACGGCACACTGGAGAGTGTGAACGGCCCGAAGGCCGGATCACGAGGATTGACGAGCCTCGCAGATACGTTTGAGCATGTAATCGAAGAGCTCTTGGATGAAGACCAAAAGGTCCGCCCCAATGAGGAGAACAACAAAGACGCAGACCTGTACACATCACGAGTTATGCTGTCAAGTCAAGTGCCGCTCGAACCACCACTCCTCTTTCTGCTGGAGGAGTACAAAAACTATTTGGACGCTGCTAACATGTCTATGCGAGTGCGCAGACATAGTGACCCTGCCAGACGCGGTGAGCTTTCAGTCTGTGATTCTATAAGTGAGTGGGTAACCGCAGCAGATAAGAAGACTGCCGTAGACATGTCAGGGGGAACTGTGACTGTACTTGAAAAGGTTCCCGTTTCTAAAGGGCAGCTCAAACAGTATTTCTATGAAACAAAGTGTAATCCAATGGGGTACACCAAGGAAGGTTGCAGGGGAATCGACAAGCGACATTGGAACAGTCAATGTCGGACCACTCAGAGCTACGTCCGCGCTCTCACGATGGATAGTAAGAAACGCATCGGGTGGAGATTCATCAGAATCGACACCTCTTGCGTCTGTACTCTTACAATTAAGCGAGGGCGA
NDMM IGF-1発現用構成物(SEQ ID NO:254)
ATGGGGAAAATCTCCTCTCTCCCTACCCAGTTGTTCAAGTGTTGCTTTTGTGACTTCTTGAAGGTAAAAATGCACACTATGTCATCCAGTCACCTTTTTTATTTGGCTCTGTGCCTCCTCACATTCACCAGTTCAGCTACTGCCGGGCCTGAAACACTCTGCGGCGCCGAACTCGTTGATGCGCTTCAATTCGTGTGTGGAGATAGGGGGTTTTACTTTAACAAGCCGACGGGTTATGGTAGCTCAAGTAGACGAGCGCCACAGACTGGAATAGTAGATGAATGCTGTTTCCGCTCATGCGACCTTCGCAGATTGGAAATGTACTGCGCTCCTCTTAAACCAGCAAAGAGTGCGCGGTCCGTGCGAGCCCAACGACATACCGATATGCCAAAAACCCAGAAATATCAGCCGCCGTCTACCAACAAGAACACCAAGAGTCAGAGGAGAAAGGGTTGGCCCAAGACGCACCCGGGTGGCGAACAAAAAGAAGGTACTGAGGCAAGTTTGCAAATTCGAGGAAAGAAGAAAGAACAACGAAGAGAGATAGGTTCTCGCAATGCGGAATGTCGAGGCAAAAAAGGTAAG
フォワードプライマーヒトβ-アクチン(配列番号:255)
GGC CGA GGA CTT TGA TTG C
リバースプライマーヒトβ-アクチン(配列番号:256)
TGG GGT GGC TTT TAG GAT GG
フォワードプライマーヒトIL-4(配列番号:257)
GCT TCC CCC TCT GTT CTT CC
リバースプライマーヒトIL-4(配列番号:258)
GAT GTC TGT TAC GGT CAA CTC G
フォワードプライマーヒトIL-10(配列番号:259)
TCA AGG CGC ATG TGA ACT CC
リバースプライマーヒトIL-10(配列番号:260)
CAG GGA AGA AAT CGA TGA CAG C
Claims (15)
- (I)(i)スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、および(ii)少なくとも1つのシグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)と、
(II)脳由来神経栄養因子(BDNF)と、
をコードする核酸であって、
場合によっては、
(i)前記少なくとも1つのリガンド結合部分は、抗体または抗原結合抗体断片を含み、
(ii)前記少なくとも1つのリガンド結合部分は、変異型SOD-1、場合によってはG93A変異型SOD-1に結合し、かつ/または
(iii)前記核酸は、プラスミド、ウイルス、またはレトロウイルス構築物に含まれる、前記核酸。 - (A)前記BDNFは、
(i)場合によっては配列番号253の核酸配列でコードされる、配列番号53のアミノ酸配列を含み、または
(ii)配列番号53のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ニューロンの成長および/または生存を促進することができ、ならびに/あるいは
(B)前記CARの発現および前記BDNFの発現は、
(I)同一の誘導または構成的プロモーターによって制御され、場合によっては、
(I-i)前記CARおよび前記BDNFは、シスでコードされ、任意に、2つの別個の翻訳産物の生成を可能にする配列によって分離され、任意に、前記配列はIRESエレメントまたは2Aペプチドをコードし、さらに任意に、2Aペプチドは、T2A(これは、任意に配列番号14のアミノ酸配列を含み、さらに任意に配列番号214の核酸配列によってコードされる)、P2A(これは、任意に配列番号15のアミノ酸配列を含み、さらに任意に配列番号215の核酸配列によってコードされる)、E2A、またはF2Aであり;または
(I-ii)前記CARおよび前記BDNFは、双方向性プロモーターの下でコードされる;あるいは
(II)異なる誘導または構成的プロモーターによって制御され、場合によっては、
(II-i)前記CARおよび前記BDNFは同じベクターにコードされ、または
(II-ii)前記CARおよび前記BDNFは別々のベクターにコードされている、請求項1に記載の核酸。 - 前記少なくとも1つのリガンド結合部分は、
(A)CDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含む、重鎖可変領域と、
(B)CDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含む、軽鎖可変領域と、を含み、
前記CDR-H1、前記CDR-H2、前記CDR-H3、前記CDR-L1、前記CDR-L2および前記CDR-L3のアミノ酸配列は、(a)配列番号5、(b)配列番号6、または(c)配列番号7に含まれる、
抗体または抗原結合抗体断片を含む、請求項1または2に記載の核酸。 - 前記少なくとも1つのリガンド結合ドメインは、
(A)CDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含む、重鎖可変領域と、
(B)CDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含む、軽鎖可変領域と、
を含み、
前記CDR-H1、前記CDR-H2、前記CDR-H3、前記CDR-L1、前記CDR-L2および前記CDR-L3のアミノ酸配列は、(a)配列番号5、(b)配列番号6、または(c)配列番号7に含まれる、
単鎖可変フラグメント(scFv)を含む、請求項1または2に記載の核酸。 - (a)前記scFvは、
(a-1)場合によっては、配列番号205の核酸配列によってコードされる、配列番号5のアミノ酸配列を含むか、または
(a-2)配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、SOD-1に結合する、あるいは
(b)前記scFvは、
(b-1)場合によっては、配列番号206の核酸配列によってコードされる、配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または
(b-2)配列番号6と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、SOD-1に結合する、あるいは
(c)前記scFvは、
(c-1)場合によっては、配列番号207の核酸配列によってコードされる、配列番号7のアミノ酸配列を含むか、または
(c-2)は、配列番号7と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、SOD-1に結合する、
請求項4に記載の核酸。 - 前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインは、
(I)
(i)CD3ζ由来の細胞質シグナル伝達ドメインであって、任意に、
(i-1)場合によっては配列番号216の核酸配列によってコードされる、配列番号16のアミノ酸配列を含むか、または
(i-2)配列番号16と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T細胞活性化に必要な初期シグナルを機能的に伝達することができる、
CD3ゼータ由来の細胞質シグナル伝達ドメイン、または
(ii)CD28由来の細胞質シグナル伝達ドメイン;あるいは
(II)
(i)CD3ζ由来の細胞質シグナル伝達ドメインであって、任意に、
(i-1)場合によっては配列番号216の核酸配列によってコードされる、配列番号16のアミノ酸配列を含むか、または
(i-2)配列番号16と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、T細胞活性化に必要な初期シグナルを機能的に伝達することができる、
CD3ゼータ由来の細胞質シグナル伝達ドメイン、および
(ii)CD28、DAP10、またはCD44由来の細胞質シグナル伝達ドメイン、
を含み、任意に、
(I)前記CARは、場合によっては配列番号231の核酸配列によってコードされる、配列番号31のアミノ酸配列を含む、リーダー配列をさらに含み、かつ/または
(II)前記CARは、前記リガンド結合部分と前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインとの間に膜貫通(TM)ドメインをさらに含み、
任意に、前記TMドメインがCD28のTM領域を含み、さらに任意に、前記TMドメインは、
(i)場合によっては配列番号236の核酸配列によってコードされる、配列番号36のアミノ酸配列を含むか、または
(ii)配列番号36と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、膜中で熱力学的に安定であり、
任意に、前記CARが前記リガンド結合部分と前記TMドメインの間にヒンジをさらに含み、さらに任意に、前記ヒンジがCD28由来であり、任意に、
(i)任意に配列番号232の核酸配列によってコードされる、配列番号32のアミノ酸配列を含むか、または
(ii)配列番号32と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、可撓性を付与することができる、
請求項1~5のいずれか1項に記載の核酸。 - 前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインは、請求項6に記載の通りであり、
(i)前記CARは、それぞれ、場合によっては、配列番号224、240、241、242、または243の核酸配列によってコードされる、配列番号24、40、41、42、または43のアミノ酸配列を含むか、または
(ii)前記CARは、配列番号24、40、41、42、または43と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインは、細胞活性を調節するために細胞内で情報を伝達することができる、
請求項4または5に記載の核酸。 - (I)(i)SOD-1に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、および(ii)少なくとも1つのシグナル伝達ドメインを含む、CARをコードする少なくとも1つの核酸を含み、
(II)BDNFを発現するように改変されている、
組換え細胞または改変された細胞。 - 請求項1~7の何れか1項に記載する核酸を含む、請求項8に記載の組換え細胞または改変された細胞。
- T調節細胞(Treg)を含むか、またはTregエフェクター機能を有する、請求項8または9に記載の組換えまたは改変された細胞であって、
任意に、前記組換え細胞または改変された細胞が、以下の特徴の1つまたは複数を含む、組換えまたは操作された細胞:
(i)ヒト細胞を含む、
(ii)機能的TCRを発現しない、
(iii)IL-10を発現する、
(iv)変異型SOD-1に応答してIL-10を産生する、
(v)変異型SOD-1に応答して、GITR、PD-1および/またはCTLA-4のいずれか1つ以上のレベルが上昇する;および/または
(vi)任意に誘導性プロモーターの制御下で発現される自殺遺伝子を含む。 - (I)筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む対象に投与された際に、
(A)BBBを通過する、
(B)変異型SOD-1を含むALSの部位で以下の特性の1つ以上を誘発する:
(i)前記対象におけるマクロファージによる活性酸素種の分泌を抑制する、
(ii)マクロファージの抑制、
(iii)前記対象におけるマクロファージによる炎症性サイトカイン、任意選択でTNFα、の分泌の抑制、
(iv)IL-10をより多く分泌、および
(v)前記対象における炎症または神経変性を抑制、
(C)前記対象の細胞を過酸化水素毒性から保護する、ならびに/あるいは
(D)神経変性疾患の進行を遅らせる、
ならびに/あるいは
(III)神経変性疾患を発症するリスクのある対象者に投与された際に、ALSの発症を遅らせる、
請求項10に記載の細胞。 - 前記少なくとも1つのリガンド結合部分は、場合により、配列番号205の核酸配列によってコードされる、配列番号5のアミノ酸配列を含み、
任意に、前記CARは、場合により、それぞれ、配列番号224、240、241、242、または243の核酸配列によってコードされる、配列番号24、40、41、42、または43のアミノ酸配列を含む、
請求項10または11に記載の組換え細胞または改変された細胞。 - ALSの治療に使用するための、請求項10~12のいずれか1項に記載の組換え細胞または改変された細胞を含む、医薬組成物。
- ALSの治療のための医薬の製造のための、請求項1~7のいずれか1項に記載の核酸、および/または請求項8~12のいずれか1項に記載の組換え細胞または改変された細胞の使用。
- 請求項10~12のいずれか1項に記載の1つ以上の組換え細胞または改変された細胞、および薬学的に許容される担体を含む、ALSの治療に使用するための組成物であって、任意に、
(A)前記組成物は、その中に含まれる前記細胞のBBBを横断する能力を促進する添加剤を含むか、または前記細胞は、前記細胞のBBBを横断する能力を促進する部分添加剤と接着または複合体化されている、かつ/または
(B)前記組成物は、任意に静脈内注射、頭蓋内注射、および髄腔内注射から選択される注射による投与に適合されている、
組成物。
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