JP2021534784A - B7h3キメラ抗原受容体を含む方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月31日に出願された米国仮出願第62/725599号の利益を主張するものであり、この出願は引用によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
本願は、ASCIIテキストファイルとしての電子形式の配列表とともにEFS-Web経由で出願されたものである。この電子形式の配列表は、SCRI170WOSEQLIST.txtのファイル名で作成され、2019年8月27日に最終更新されたものであり、15,402バイトのサイズである。この電子形式の配列表に記載の情報は、引用によりその全体が本明細書に援用される。
B7H3に特異的に結合する一本鎖可変領域断片(scFv);
膜貫通ドメイン;
前記scFvと前記膜貫通ドメインの間に位置するスペーサー;および
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、ポリヌクレオチドを含む。
前記単離された核酸に関連する前記実施形態のいずれかによる単離された核酸をリンパ球に導入する工程;
抗CD3抗体、抗CD28抗体およびサイトカインからなる群から選択される薬剤の存在下において、前記単離された核酸を含む前記リンパ球を培養する工程;および
前記単離された核酸を含む前記リンパ球を選択的に濃縮する工程
を含む方法を含む。
本明細書において、「核酸」または「核酸分子」という用語は、本明細書に照らせば、一般的な通常の意味を有し、たとえば、ポリヌクレオチドが挙げられ、たとえば、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、オリゴヌクレオチド、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により得られる断片、ならびに/またはライゲーション、切断、エンドヌクレアーゼ作用および/もしくはエキソヌクレアーゼ作用により得られる断片などが挙げられるが、これらに限定されない。核酸分子は、天然のヌクレオチドモノマー(DNAやRNAなど)、天然のヌクレオチドの類似体(たとえば、天然のヌクレオチドのエナンチオマー)、またはこれらの組み合わせから構成されていてもよい。修飾ヌクレオチドは、糖部分および/またはピリミジン塩基部分もしくはプリン塩基部分に修飾を有していてもよい。糖部分の修飾としては、たとえば、ハロゲン、アルキル基、アミンおよび/またはアジド基による1つ以上のヒドロキシル基の置換が挙げられ、糖部分はエーテル化またはエステル化されていてもよい。さらに、糖部分全体が、立体構造的に類似の構造や電子的に類似の構造と置換されていてもよく、このような構造として、たとえば、アザ糖および/または炭素環式糖類似体が挙げられる。修飾塩基部分としては、アルキル化プリンおよび/もしくはアルキル化ピリミジン、アシル化プリンもしくはアシル化ピリミジン、ならびにその他の公知の複素環置換基が挙げられる。核酸モノマーは、ホスホジエステル結合またはこれと似た結合により連結することができる。ホスホジエステル結合と似た結合としては、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホロセレノエート結合、ホスホロジセレノエート結合、ホスホロアニロチオエート(phosphoroanilothioate)結合、ホスホロアニリデート(phosphoranilidate)結合、ホスホロアミデート結合などが挙げられる。「核酸分子」は、いわゆる「ペプチド核酸」も包含し、これは、ポリアミド主鎖に付加された天然の核酸塩基または修飾核酸塩基を含む。核酸は、一本鎖であってもよく、二本鎖であってもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質をコードする核酸配列を提供する。いくつかの実施形態において、前記核酸はRNAまたはDNAである。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
a)ヒトB7H3タンパク質に結合するか、かつ/またはヒトB7H3タンパク質と相互作用するリガンド結合ドメインをコードする第1のポリヌクレオチド、
b)前記リガンド結合ドメインが前記ヒトB7H3タンパク質と相互作用するのに十分な長さのポリペプチドスペーサーをコードする第2のポリヌクレオチド、
c)膜貫通ドメインをコードする第3のポリヌクレオチド、および
d)細胞内シグナル伝達ドメインをコードする第4のポリヌクレオチド
を含む核酸を提供する。
いくつかの実施形態において、前記リガンド結合ドメインは抗体断片である。標的部分に結合可能な抗体またはその結合断片の例としては、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、Fab、Fab2、Fab3、scFv、Bis-scFv、ミニボディ、トリアボディ、ダイアボディ、テトラボディ、VhHドメイン、V-NARドメイン、IgNARおよびラクダIgが挙げられる。抗体の別の例として、IgG(たとえば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)、IgM、IgE、IgDおよびIgAが挙げられる。さらに、抗体の例として、ヒト抗体、ヒト化抗体およびキメラ抗体が挙げられる。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、ヒトB7ホモログ3(B7H3)に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)に関する。いくつかの実施形態は、B7H3に特異的に結合するCARをコードするポリヌクレオチド、このようなCARを発現する細胞、およびこのような細胞を使用してB7H3+腫瘍を有する対象を治療することに関する。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、B7H3 CARおよび該B7H3 CARをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む。本明細書において、「B7H3 CAR」という用語は、B7H3抗原を標的とするCARに関する。いくつかの実施形態において、CARは、標的に特異的に結合する抗原結合ドメイン、該抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結するスペーサードメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む合成設計されたタンパク質を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、または抗体に由来する融合タンパク質(一本鎖可変領域断片(scFv)など)を含んでいてもよい。scFvは、従来の二本鎖抗体の重鎖の可変ドメインと軽鎖の可変ドメインが連結されて形成された単一のポリペプチド鎖である一本鎖Fv抗体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインを含んでいてもよい。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、B7H3 CARをコードするポリヌクレオチドを含む細胞、およびこのような細胞を含む組成物を作製する方法を含んでいてもよい。このような実施形態のいくつかは、たとえば、B7H3 CARをコードする単離されたポリヌクレオチドをリンパ球に導入する工程;抗CD3抗体、抗CD28抗体およびサイトカインからなる群から選択される薬剤などの、前記単離されたポリヌクレオチドを含む細胞集団の拡大増殖を促進する薬剤の存在下において、前記単離されたポリヌクレオチドを含む前記リンパ球を培養する工程;ならびに前記単離されたポリヌクレオチドを含む前記リンパ球を選択的に濃縮する工程を含む。いくつかの実施形態において、前記選択的に濃縮する工程は、前記単離された核酸を含む前記リンパ球を選択試薬と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、前記選択試薬はメトトレキサートを含む。いくつかの実施形態において、前記リンパ球は、CD45RA-、CD45RO+およびCD62L+の表現型を有する。いくつかの実施形態において、前記リンパ球は、CD8+リンパ球またはCD4+リンパ球である。いくつかの実施形態において、前記サイトカインは、IL-15、IL-7、IL-2およびIL-21からなる群から選択される。いくつかの実施形態は、選択的に濃縮されたリンパ球を単離する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記選択的に濃縮されたリンパ球を、該リンパ球により発現される識別マーカーに対する抗体と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、前記識別マーカーは切断型受容体を含む。いくつかの実施形態において、前記切断型受容体は、切断型EGFR(EGFRt)、切断型HER2(HER2t)および切断型CD19(CD19t)からなる群から選択される。このような方法の一例は、米国特許公開第20180200298号に記載されている(この文献は引用によりその全体が本明細書に援用される)。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、B7H3+細胞を含む腫瘍を有する対象において、免疫療法を実施することにより、がんを治療または緩和することを含む。このような実施形態のいくつかは、がんの治療または緩和を必要とする対象に、B7H3抗原を標的とするCARを発現する細胞(T細胞など)の有効量を投与することを含んでいてもよい。細胞の有効量は、特定の細胞集団中の有効な細胞数を指す場合がある。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、追加の治療レジメンと併用した免疫療法により、B7H3+細胞を有するがんなどの疾患または障害を対象において治療または緩和することを含む。本明細書において、併用投与は、免疫療法と追加の治療レジメンなどの2種以上の薬剤を対象に投与することを含んでいてもよく、その結果、これらの2種以上の薬剤がどのような時間にどのような方法で実際に投与されたかということとは関係なく、これらの2種以上の薬剤が同時に前記対象の血流中に見出されてもよい。たとえば、CARを発現する細胞などの第1の薬剤を対象に投与し、さらに追加の治療剤を投与することができる。いくつかの実施形態において、前記薬剤は同時に投与される。このような実施形態のいくつかにおいて、併用投与は、前記薬剤を組み合わせて単一の剤形とすることによって行われる。前記薬剤を組み合わせて単一の剤形とする場合、これらの薬剤は物理的に混合してもよい。いくつかの実施形態において、前記薬剤は連続投与される。いくつかの実施形態において、前記薬剤は、静脈内経路などの同じ経路を介して投与される。いくつかの実施形態において、前記薬剤は別個の経路を介して投与され、たとえば、前記薬剤のうちの一方が経口投与され、もう一方は静脈内投与される。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、キットを含む。このような実施形態のいくつかにおいて、キットは、CARが発現されるように細胞を改変するための試薬を含んでいてもよい。このような実施形態のいくつかは、本明細書で提供される単離されたポリヌクレオチドであって、B7H3に特異的に結合する抗原結合ドメインを有するCARをコードするポリヌクレオチドを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、キットは、B7H3に特異的に結合する抗原結合ドメインを有するCARをコードする前記単離されたポリヌクレオチドで細胞を形質導入するための試薬を含んでいてもよい。
様々なスペーサードメインを使用して、ヒトB7H3を標的とするCARをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを構築した(図1A)。各ポリヌクレオチドは、ヒトB7H3に特異的に結合するscFvを含む抗原結合ドメイン、3種のスペーサードメインのいずれか1つ、CD28tm、41BBおよびCD3ζを含むシグナル伝達ドメイン、T2Aスキップ配列、ならびに切断型EGFR(EGFRt)を含む識別マーカーをコードするものであった。前記scFvには、配列番号14のVH領域をコードするヌクレオチド配列と、配列番号16のVL領域をコードするヌクレオチド配列が含まれていた。EGFRtによりCAR T細胞の選択を行い、インビボにおけるCAR T細胞の追跡マーカーとしても使用した。各スペーサーとして、ヒトIgG4ヒンジ領域を含む短い(S)スペーサー、ヒトIgG4ヒンジ領域とCH3ドメインを含む中程度の長さの(M)スペーサー、およびヒトIgG4ヒンジ領域とCH2ドメインとCH3ドメインを含む長い(L)スペーサーを使用した。この実施例では、長いスペーサーは、野生型のヌクレオチド配列を含んでいた。したがって、各ポリヌクレオチドは、短い(S)スペーサー領域、中程度の長さの(M)スペーサー領域または長い(L)スペーサー領域(野生型)を持つB7H3 CARをコードするものであった。
短い(S)スペーサー領域、中程度の長さの(M)スペーサー領域または長い(L)スペーサー領域を持つB7H3-CARをコードする各ポリヌクレオチドでCD4+T細胞およびCD8+T細胞を形質導入した。この実施例では、二重変異体(L235D、N297Q)を含む長いスペーサー領域を使用した。EGFRt、プロテインLの結合パートナーである免疫グロブリン、および抗Fcの結合パートナーであるヒトFcを含む様々なタンパク質の発現を測定した(図2A)。長いスペーサー領域、中程度の長さのスペーサー領域または短いスペーサー領域を持つCARを含むB7H3 CAR T細胞において、EGFRtと前記免疫グロブリンが検出された。検出されたヒトFcの量は、長いスペーサー領域を持つCARを含むB7H3 CAR T細胞や中程度の長さのスペーサー領域を持つCARを含むB7H3 CAR T細胞よりも、短いスペーサー領域を持つCARを含むB7H3 CAR T細胞の方が少なかった。この結果は、短いスペーサーが特定のFc部分を含まないことと一致していた。形質導入したCD4+T細胞およびCD8+T細胞の様々な集団において、CD3ζの発現を測定した(図2B)。
中程度の長さのスペーサー領域とDHFR二重変異体(DHFRdm)選択マーカーを持つB7H3 CARをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターでCD4+T細胞を形質導入した。この細胞をメトトレキサートで処理した。様々な形質導入集団において、EGFRt、ヒトFabおよびヒトFcの発現を培養期間中に測定した(図3A)。処理を行った細胞において、EGFRt、ヒトFabおよびヒトFcが発現された。
標的としての、51Crでそれぞれ標識したB7H3-(K562 B7H3 KO)細胞、コントロール細胞(K562 B7H3 KO+OKT3)または様々なB7H3+細胞株(K562親細胞、U87MG細胞、U251TMG細胞、SKNBE2細胞およびD283 med細胞)を、中程度の長さのスペーサー領域を持つ第2世代(2GM)B7H3 CAR T細胞と4時間共培養した。シンチレーションカウンターを使用して、特異的な溶解を測定した(図4)。使用したB7H3 CAR T細胞は、CD4 T細胞(全体の55.7%)とCD8 T細胞(全体の44.2%)の混合物であり、EGFRtの陽性率が95%を超えていた。グラフに挿入されているヒストグラムは、各標的腫瘍細胞におけるB7H3の陽性率を示す。B7H3-K562(B7H3 KO)細胞株に対する特異的な溶解は、ほとんど検出されないか、まったく検出されなかった。これとは対照的に、コントロール細胞株および実験細胞株では顕著な特異的溶解が観察された。
標的としての、B7H3-(K562 B7H3 KO)細胞、コントロール細胞(K562 B7H3 KO+OKT3)または様々なB7H3+細胞株(K562親細胞、U87MG細胞、U251TMG細胞、SKNBE2細胞およびD283 med細胞)を、中程度の長さのスペーサー領域を持つ第2世代(2GM)B7H3 CAR T細胞と24時間共培養した。使用したB7H3 CAR T細胞は、CD4 T細胞(全体の55.7%)とCD8 T細胞(全体の44.2%)の混合物であり、EGFRtの陽性率が95%を超えていた。グラフ(図5)は、目的とする様々な標的細胞との共培養により刺激した際のMock細胞またはB7H3 CAR T細胞によるサイトカインの放出量を示す。サイトカインとして、IFNγ、IL-2およびTNFαを測定した。
U87細胞をマウスに接種した後、現在使用されている組織培養製造センター(TCPC)のT細胞製造プロトコルまたは過去のPLAT-02製造プロトコルを使用して製造したCD4+ B7H3 CAR T細胞およびCD8+ B7H3 CAR T細胞でこのマウスを処置した。このマウスにおいてfflucマーカーで検出したB7H3+ U87腫瘍細胞の数と、このマウスの生存率を図6に示す。
Be2細胞をマウスに接種した後、現在使用されている組織培養製造センター(TCPC)のT細胞製造プロトコルまたは過去のCD19 CAR T細胞製造用PLAT-02プロトコルを使用して製造したCD4+B7H3 CAR T細胞およびCD8+B7H3 CAR T細胞またはCD4+CD19 CAR T細胞およびCD8+CD19 CAR T細胞でこのマウスを処置した。このマウスにおいてfflucマーカーで検出したB7H3+ Be2腫瘍細胞の数と、このマウスの生存率を図7に示す。
Be2細胞をマウスに接種した後、現在使用されている組織培養製造センター(TCPC)のT細胞製造プロトコルまたは過去のT細胞製造用PLAT-02プロトコルを使用して製造したCD4+B7H3 T細胞およびCD8+ B7H3 CAR T細胞でこのマウスを処置した。このマウスにおいてfflucマーカーで検出したB7H3+ Be2腫瘍細胞の数と、このマウスの生存率を図8に示す。
U251T細胞を接種した後、CD8+ B7H3 CAR T細胞で処置したマウスにおいて、fflucマーカーで検出したB7H3+ U251T腫瘍細胞の数と、このマウスの生存率を図9に示す。
DIPG細胞を接種した後、CD8+ B7H3 CAR T細胞で処置したマウスにおいて、fflucマーカーで検出したB7H3+ DIPG腫瘍細胞の数と、このマウスの生存率を図10に示す。
Claims (88)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、
B7H3に特異的に結合する一本鎖可変領域断片(scFv);
膜貫通ドメイン;
前記scFvと前記膜貫通ドメインの間に位置するスペーサー;および
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、ポリヌクレオチド。 - 前記scFvが、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する重鎖可変領域(VH)CDR3、および配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する軽鎖可変領域(VL)CDR3を含む、請求項1に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記scFvが、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVH CDR2、配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVL CDR1、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVL CDR2を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記scFvが、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVH領域を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記scFvが、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するVL領域を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、アミノ酸配列X1PPX2Pを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、ヒト抗体のヒンジ領域の一部またはその改変バリアントを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するIgG4ヒンジスペーサーを含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するIgG4ヒンジ−CH3スペーサーを含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するIgG4ヒンジ−CH2−CH3スペーサーを含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、IgG4ヒンジ−CH2(L235D、N297Q)−CH3スペーサーを含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するCD28膜貫通ドメイン(CD28tm)を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、第1シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインを含み、該第1シグナル伝達ドメインと該共刺激シグナル伝達ドメインが、CD3ζの全体またはその一部と、CD27、CD28、4-1BB、OX-40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、LFA-1、CD2、CD7、NKG2CおよびB7-H3の各シグナル伝達ドメインならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激シグナル伝達ドメインとの組み合わせを含んでいてもよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号31のヌクレオチド配列と少なくとも95%の同一性を有する核酸によってコードされるCD3ζのシグナル伝達部分を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号32のヌクレオチド配列と少なくとも95%の同一性を有する核酸によってコードされる4-1BBのシグナル伝達部分を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 識別マーカーをコードする核酸をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記識別マーカーが切断型受容体である、請求項16に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記切断型受容体が、切断型EGFR(EGFRt)、切断型HER2(HER2t)および切断型CD19(CD19t)からなる群から選択される、請求項17に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- リボソームスキップ配列をさらに含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記リボソームスキップ配列が、P2AまたはT2Aを含む、請求項19に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記単離されたポリヌクレオチドを含む細胞の選択に適した選択マーカーをさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記選択マーカーが、ジヒドロ葉酸還元酵素をコードする導入遺伝子を含む、請求項21に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素をコードする導入遺伝子が、ジヒドロ葉酸還元酵素の二重変異体(DHFRdm)である、請求項22に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素の二重変異体が、L22Fアミノ酸変異およびF31Sアミノ酸変異を含む、請求項23に記載の単離された核酸。
- 配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するVH CDR3をコードするヌクレオチド配列、および配列番号12と少なくとも95%の同一性を有するVL CDR3をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号7と少なくとも95%の同一性を有するVH CDR1をコードするヌクレオチド配列、配列番号8と少なくとも95%の同一性を有するVH CDR2をコードするヌクレオチド配列、配列番号10と少なくとも95%の同一性を有するVL CDR1をコードするヌクレオチド配列、および配列番号11と少なくとも95%の同一性を有するVL CDR2をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号14と少なくとも95%の同一性を有する重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号16と少なくとも95%の同一性を有する軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドを含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項30に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである、請求項30または31に記載のベクター。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む細胞。
- 請求項30〜32のいずれか1項に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含む細胞。
- CD8+T細胞およびCD4+T細胞からなる群から選択される、請求項35に記載の細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項36に記載の細胞。
- 前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球が、セントラルメモリーT細胞であり、該セントラルメモリーT細胞が、CD45RO+、CD62L+およびCD8+である、請求項37に記載の細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項36に記載の細胞。
- 前記CD4+ヘルパーリンパ球が、CD45RA+、CD62L+およびCD4+を含むがCD45ROを欠くナイーブCD4+T細胞である、請求項39に記載の細胞。
- 前駆T細胞である、請求項33〜40のいずれか1項に記載の細胞。
- 造血幹細胞である、請求項33〜41のいずれか1項に記載の細胞。
- 請求項33〜42のいずれか1項に記載の細胞と薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 請求項33〜42のいずれか1項に記載の細胞を作製する方法であって、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離された核酸をリンパ球に導入する工程;
抗CD3抗体、抗CD28抗体およびサイトカインからなる群から選択される薬剤の存在下において、前記単離された核酸を含む前記リンパ球を培養する工程;および
前記単離された核酸を含む前記リンパ球を選択的に濃縮する工程
を含む方法。 - 前記選択的に濃縮する工程が、前記単離された核酸を含む前記リンパ球を選択試薬と接触させることを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記選択試薬がメトトレキサートを含む、請求項45に記載の方法。
- 前記リンパ球が、CD45RA-、CD45RO+およびCD62L+の表現型を有する、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンパ球が、CD8+リンパ球またはCD4+リンパ球である、請求項44〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL-15、IL-7、IL-2およびIL-21からなる群から選択される、請求項44〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的に濃縮されたリンパ球を単離する工程をさらに含む、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択的に濃縮されたリンパ球を、該リンパ球により発現される識別マーカーに対する抗体と接触させる工程を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記識別マーカーが切断型受容体を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記切断型受容体が、切断型EGFR(EGFRt)、切断型HER2(HER2t)および切断型CD19(CD19t)からなる群から選択される、請求項52に記載の方法。
- B7H3+細胞を含む腫瘍を有する対象を治療または緩和する方法であって、請求項33〜42のいずれか1項に記載の細胞の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記細胞が、前記対象由来の細胞から作製されたものである、請求項54に記載の方法。
- 前記投与が静脈内投与である、請求項54または55に記載の方法。
- 前記投与が、前記対象の腫瘍部位における局所領域投与である、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、悪性黒色腫、白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、口腔扁平細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎明細胞癌および神経膠腫からなる群から選択されるがんを含む、請求項54〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が神経膠腫を含む、請求項54〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、乏突起神経膠腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽腫(GBM)、上衣腫および内在性橋膠腫(DIPG)からなる群から選択される神経膠腫を含む、請求項54〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が多形膠芽腫(GBM)を含む、請求項54〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 追加の治療レジメンを投与する工程をさらに含む、請求項54〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療レジメンが放射線療法を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記追加の治療レジメンが、化学療法用化合物を含む、請求項62または63に記載の方法。
- 前記化学療法用化合物が、2’−デオキシアザシチジン、4−エピドキソルビシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、Ara-C、BMS-214662、ボルテゾミブ、カペシタビン、CHIR-258、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ダカルバジン、デシタビン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フォロデシン、FR01228、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、KW-2449、lestautinib、ロナファルニブ、メルファラン、ミドスタウリン、マイトマイシンC、ネララビン、ペントスタチン、ロスコビチン、サパシタビン、セマキサニブ、バルプロ酸ナトリウム、ソラフェニブ、スニチニブ、タンズチニブ、テニポシド、チアラビン、チピファルニブ、トリコスタチンA、トロキサシタビン、バナジン酸塩、ベラパミル、ビダーザおよびゾスキダル三塩酸塩からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記細胞の投与と前記追加の治療レジメンの投与が連続して行われる、請求項62〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞の投与と前記追加の治療レジメンの投与が並行して行われる、請求項62〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項54〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項54〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬品において使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含む細胞。
- 対象におけるB7H3+細胞を含む腫瘍の治療に使用するための細胞。
- 前記腫瘍が、悪性黒色腫、白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、口腔扁平細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎明細胞癌および神経膠腫からなる群から選択されるがんを含む、請求項71に記載の細胞。
- 前記腫瘍が神経膠腫を含む、請求項71または72に記載の細胞。
- 前記腫瘍が、乏突起神経膠腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽腫(GBM)、上衣腫および内在性橋膠腫(DIPG)からなる群から選択される神経膠腫を含む、請求項71〜73のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記腫瘍が多形膠芽腫(GBM)を含む、請求項71〜74のいずれか1項に記載の細胞。
- CD8+T細胞およびCD4+T細胞からなる群から選択される、請求項71〜75のいずれか1項に記載の細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項76に記載の細胞。
- 前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球が、セントラルメモリーT細胞であり、該セントラルメモリーT細胞が、CD45RO+、CD62L+およびCD8+である、請求項77に記載の細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項76に記載の細胞。
- 前記CD4+ヘルパーリンパ球が、CD45RA+、CD62L+およびCD4+を含むがCD45ROを欠くナイーブCD4+T細胞である、請求項79に記載の細胞。
- 前駆T細胞である、請求項71〜80のいずれか1項に記載の細胞。
- 造血幹細胞である、請求項71〜81のいずれか1項に記載の細胞。
- 単離されたポリヌクレオチドであって、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)CDR3、および/または配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)CDR3をコードするポリヌクレオチド。
- 単離されたポリヌクレオチドであって、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)CDR1、配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVH CDR2、配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)CDR1、および/または配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVL CDR2をコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 単離されたポリペプチドまたは該単離されたポリペプチドを含む組成物であって、該ポリペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号13または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する、ポリペプチドまたは組成物。
- 請求項83〜86のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは請求項87に記載のポリペプチドを含む細胞。
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