JP2021512911A - 神経変性疾患及び障害の治療のためのキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2018年2月9日に提出された62/628,632に優先権を主張し、参照までに、全内容がそのまま盛り込まれている。
助成金
シーケンスの開示
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」、「神経変性障害」、及び「神経変性症状」という用語は、一般に、脳のニューロン及び/または神経系のニューロンなどの神経細胞(「神経細胞」と呼ばれる場合がある)に影響を与える任意の疾患、障害、及び/または病態を指し、神経細胞の変性または喪失に関連している。しばしば、神経変性疾患は、神経細胞の進行性の変性及び/または死をもたらし得ることがよくある。一般に、神経変性はニューロンの死を含むニューロンの構造または機能の進行性の喪失である。神経変性疾患は、運動障害(失調症と呼ばれる)、または精神機能または認知機能(認知症と呼ばれる)に問題を引き起こす可能性がある。多くの場合、神経変性は神経炎症に関連しており、実際、多くの衰弱性神経変性疾患の発症、進行、または原因は神経炎症が関与していると考えられている。従って、神経変性疾患及び神経変性障害などの用語は、神経炎症によって特徴付けられる神経疾患を包含すると理解されるべきである。このような疾患では、時には活性化ミクログリアが炎症性サイトカインを生成して広範囲の炎症に寄与することがあり、神経変性症状及び/または疾患に繋がる、及び/または引き起こす可能性がある。さらに、いくつかの神経変性疾患及び/または病態は、ミクログリア細胞の過剰活性化、ミクログリア細胞数の増加、炎症性タンパク質及び/または炎症性活性の産生、及び/またはニューロン死に関連している。このような神経変性疾患の例としては、例えばアルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病及びその他のパーキンソン病関連疾患、プリオン病、ALS以外の運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、多発性硬化症、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄沈着タイプIを伴う遺伝性神経変性症;びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血などが挙げられる。例示的な実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/またはALSを含むことができる。例示的な実施形態では、本明細書に記載されるような改変されたTreg細胞は、これらの神経変性疾患及び他の神経変性疾患を治療する方法において使用され得る。
本開示は一般的に、改変されたTreg、例えば1つ以上のキメラ抗原受容体(「CAR」)及び/または1つ以上の神経変性疾患改変分子を発現するように改変されたTreg、前記の改変されたTregをからなる組成物、及び前記の改変されたTregを使用する方法並びに前記の改変されたTregに関し、特に疾患、障害、または病態、例えば神経変性疾患、障害、または病態を治療するために使用される。例示的な実施形態では、これらの改変されたTregは、その表面上に少なくとも1つの部分、例えば抗体、及び一般的には特定の神経変性疾患または病態、例えば、神経炎症、ALS、アルツハイマー病、及び/またはパーキンソン病に関連するタンパク質及び/または分子マーカーに関連するタンパク質を認識するscFvを発現するように設計されている。他の例示的な実施形態では、改変されたTregは、酸化/炎症活性を防止し、そして/または抗酸化剤、神経成長因子及び非古典的神経栄養成長などの神経成長、機能及び/または生存を促進する特定の分子を発現するか、または発現するように改変されている。例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、Treg表現型を維持し、そして/または少なくとも1つのTregエフェクター機能を維持し、理想的には、改変されていないTregが有する実質的にすべてのエフェクター機能を保持する。一部の例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、神経変性及び/または神経炎症の部位に移動または移動し得る。さらなる例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、神経変性及び/または神経炎症の部位で抗炎症活性をもたらし得る。前記の活動は、例えば(1)ミクログリア細胞の過剰活性化、(2)炎症性タンパク質/活動の生成、及び(3)神経細胞死などの、神経変性及び/または神経炎症に関連するいずれかの活動を含むことができる。改変されたTregを含む例示的な治療方法は、疾患の進行の減少をもたらし、そして/またはそれを必要とする患者の機能を修復及び/または改善し得る。一部の実施形態では、Tregは、ドナーPBMCから単離され、使用のために、例えば、臨床使用のために拡大され得る。一部の例示的な実施形態では、ドナー細胞は同種異系であり得る。他の例示的な実施形態では、Tregを導出するために使用されるドナーPBMCは、治療されるべき同一対象者から単離され得る。一部の例示的な実施形態では、単離されたTregは、内因性TCRの発現または機能を低減または排除するように改変され得る。一部の例示的実施形態では、単離されたTregは、ドナーがMHC適合性または非適合性の双方の場合があり、異なるドナーから単離されたTregと組み合わされ得る。一部の実施形態では、Tregは場合によっては2週間の培養期間中に、最大550倍の数まで増加することができる。他の例示的な実施形態では、前記のTregは、90%以上の純度を含む場合がある。他の例示的な実施形態では、改変されたTregは、血液脳関門(BBB)を通過し得る。
さらなる例示的な態様では、改変されたTregは、好ましくはそれらの細胞表面で発現される1つ以上のCARを発現するように改変され得る。本発明による例示的なCARは、受容体または抗体などのリガンド結合部分、例えば、Tregを使用して治療される疾患及び/または病態、例えば特定の神経変性疾患及び/または神経炎症に関連するタンパク質及び/または他の分子マーカーを認識するscFvを含むことができる。本発明の一部の実施形態では、これらのCARは、本明細書で特定され、実施例または当技術分野で一般的に知られている他で例示されるような1つ以上の共刺激シグナル伝達またはT細胞シグナル伝達部分またはドメインをさらに含むことができる。本発明による改変されたTregによって発現されるCARによって認識され得る疾患病態に関連する、異常なタンパク質または異常に発現されるタンパク質の発現を特徴とする例示的な神経変性疾患には、例として、ALS、アルツハイマー病、及びパーキンソン病が含まれる。改変されたTregで発現される場合、本明細書に記載される1つ以上のCARは、例えばサイトカイン発現などのエフェクター応答を誘発する可能性がある。例示的な実施形態では、CARは、1つ以上の特定の抗原の存在下でエフェクター応答を誘発することができる。さらに、一部の側面として、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の1つ以上のCARは、刺激、例えば特定の抗原による刺激時にIL−10産生を誘発し得る。さらなる例示的な実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の改変されたTregは、他のT細胞を抑制するそれらの能力を保持し得る。一部の実施形態では、改変されたTregは1つ以上のCARを含むことがあり、前記の改変されたTregは、例えばFOXP3+ Tregなどの既知の調節及び/または抗炎症活性を有するT細胞のサブセット中に存在することができる。例示的な実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記の1つ以上のCARは、疾患のタンパク質及び/または分子マーカー、膜貫通シグナル伝達ドメイン、及び細胞質シグナル伝達ドメインを標的とすることができる、一本鎖可変フラグメント(scFv)を含む。例示的な実施形態では、目的の疾患を標的とする1つ以上のCARを含む改変されたTregは、対照治療と比較して、炎症性サイトカイン産生のより大きな抑制、抗炎症性サイトカインのより高い発現、神経炎症媒介性運動ニューロン死に対するより大きな保護、及び生存率の改善をもたらす場合がある。
例示的な実施形態では、改変されたTregは、上部や下部で考察されるように、神経変性疾患または病態を標的とする1つ以上のCARを含むことができる。一部の例示的な実施形態では、1つ以上のCARは、神経変性疾患または病態に関連する標的分子に結合するABドメインを含むことができる。ABドメインについては、以下で詳しく説明する。
ABドメインは、標的分子に結合するポリペプチドに由来し得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは標的分子に結合する受容体または受容体の一部であり得る。別の実施形態では、ABドメインは標的分子に結合するリガンドに由来し得る。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、ABドメインとTMドメインとの間にヒンジ配列を含むことができる。当技術分野の通常の熟練者は、ヒンジ配列が柔軟性を促進するアミノ酸の短い配列であることを理解するであろう(例えば、Woof 他、Nat. Rev. Immunol.、4(2):89〜99(2004年)を参照)。ヒンジ配列は、任意の適切な分子に由来するか、または任意の適切な分子から得られる任意の適切な配列であり得る。一部の実施形態では、ヒンジ配列の長さは、CARの細胞外部分の所望の長さに基づいて最適化されることがあり、これは、標的分子内のエピトープの位置に基づいている可能性がある。例えば、エピトープが標的分子内の膜近位領域にある場合、より長いヒンジが最適であり得る。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、TMドメインを含むことができる。TMドメインに関して、CARは、CARのABドメインに融合されるTMドメインを含むように設計することができる。ヒンジ配列は、ABドメインとTMドメインの間に挿入されてもよい。一部の実施形態では、CAR内のドメインの1つと自然に関連付けられるTMドメインが使用される。一部の実施形態では、TMドメインはアミノ酸置換によって選択または修飾して、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えることができる。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、ICS及び/またはCSドメインを含むことができる。ICSドメインまたはその他の細胞質ドメインは、CARが配置された細胞の正常な機能の少なくとも1つの活性化、例えばサイトカインの分泌を誘発または誘発し得る。従って、「細胞内シグナル伝達ドメイン」または「ICSドメイン」という用語は、機能的シグナルを変換し、細胞に特定の機能を実行するように指示するタンパク質の部分を指す。通常はICSドメイン全体を使用できるが、多くの場合はチェーン全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインのトランケートされた部分が使用される限り、そのようなトランケートされた部分は、機能シグナルを変換する限り、無傷の鎖の代わりに使用されてもよい。従って、「細胞内シグナル伝達ドメイン」または「ICSドメイン」という用語は、機能シグナルを伝達するのに十分なICSドメインのトランケートされた部分を含むことを意味する。
一部の実施形態では、改変されたTregは、1つ以上のCARを含むことがあり、前記のCARは、さらなる修正ドメインを含むことができる。一部の実施形態では、1つ以上のCAR、それを符号化するヌクレオチド配列やベクター、及び前記のCARを符号化するヌクレオチド配列を含む細胞は、様々な特徴を提供または選択するために、さらに改変、操作、最適化、または付加され得る。これらの機能には、有効性、持続性、ターゲットの特異性、免疫原性の低下、マルチターゲティング、免疫応答の強化、拡大、成長、オフターゲット効果の低下、対象者の毒性の低下、検出、選択、ターゲティングなどが含まれるが、これらに限定されない。例えば、細胞は別のCARを発現するように、または自殺メカニズムを有するように改変されることがあり、そしてTCR及び/またはMHC分子などの内因性受容体または分子の発現を除去または変更するように改変され得る。
また、本開示はCARを符号化するものといった、DNAが挿入され得るプラスミドまたはレトロウイルス構成物のようなベクターまたは構成物を提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルス由来のベクターは、導入遺伝子の長期的な安定した組み込みと娘細胞での増殖を可能にするため、長期的な遺伝子導入を実現するのに適したツールである。レンチウイルスベクターは、肝細胞などの非増殖細胞を形質導入できるという点で、マウス白血病ウイルスなどの腫瘍レトロウイルスに由来するベクターよりも優れている。また、免疫原性が低いという利点もある。
細胞に遺伝子を形質導入及び発現する方法は、当技術分野で知られている。発現ベクターとの関連で、ベクターは当技術分野の任意の方法により、宿主細胞、例えば、哺乳動物、細菌、酵母、または昆虫細胞に容易に導入することができる。例えば、発現ベクターは物理的、化学的、または生物学的手段によってTreg細胞を宿主細胞に形質導入
拡大及び遺伝子改変の前に、細胞の供給源は、様々な非限定的な方法を通じて対象者から得ることができる。細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び疾患部位を含む、いくつかの非限定的な供給源から得ることができる。一部の実施形態では、当技術分野の熟練者に知られている、利用可能な任意の数のT細胞株を使用することができる。一部の実施形態では、細胞は健康なドナーから、または神経変性疾患もしくは病態と診断された患者から得ることができる。
一部の実施形態では、細胞の単離は1つ以上の調製及び/または非親和性に基づく細胞分離工程を含む。一部の例において、細胞は例えば不要な成分を除去し、所望の成分を濃縮し、特定の試薬に感受性のある細胞を溶解または除去するために、1つ以上の試薬の下で洗浄、遠心分離、及び/またはインキュベートされる。一部の例では、細胞は密度、付着特性、サイズ、感度、特定の成分への耐性などの1つ以上の特性に基づいて細胞が分離される。
一部の実施形態では、提供される方法は、培養、インキュベーション、栽培及び/または遺伝子工学工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、枯渇した細胞集団及び培養開始組成物をインキュベート及び/または操作するための方法が提供される。
例示的な実施形態では、神経変性疾患、病態及び/または障害の治療は、本明細書に開示されるような有効量の1つ以上の改変されたTregの投与を含むことができる。例示的な実施形態では、本発明に従った1種以上の改変されたTreg(例えば、そのようなTregは、異なるCARS及び/またはNDDMを発現するものを含むことができる)を投与することによる神経変性疾患の治療は、炎症の減少、ミクログリア細胞活性、及び/またはタンパク質及び/または分子マーカーが発現する部位(すなわち病変組織)でのニューロン損傷の減少をもたらす。例示的な実施形態では、本発明による改変されたTregは、治療を必要とする患者に投与されることがあり、前記の改変されたTregは、静脈内注射、皮下注射、腔内注射、脳室内注射、頭蓋内注射、またはくも膜下腔内注射によって投与され得る。例示的な治療方法は、一般的に有効量の1つ以上の改変されたTregの投与を含み、前記の改変されたTregを含むそのような処置は、局所炎症またはニューロン生存を調節し得る。前記の調節は、一部の実施形態では、特定の分子、例えばNDMM、抗酸化剤、神経成長及び/または生存因子の発現によって起こり得る。
前記の方法によって得られる単離された細胞、またはそのような単離された細胞に由来する細胞株は、対象者における疾患、障害、または病態の治療における医薬品として使用することができる。一部の実施形態では、そのような薬剤は、神経変性疾患または病態を治療するために使用することができる。一部の実施形態では、前記の神経変性疾患または病態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはALSの場合がある。
宿主細胞または細胞集団が投与される本発明の方法の目的のために、細胞は、対象者にとって異種、同種、または自己由来の細胞であり得る。一般的に、細胞は処置された対象者と比較して、自己または同種異系である。細胞が同種異系である場合、細胞は好ましくは、治療される対象者に対して相対的にMHCまたはHLA組織適合性を有し、そして/または細胞の内因性TCR及び/またはMHCの発現または機能を損なうか、または除去するように改変されている。場合によっては、特に治療される対象者のTregが罹患しているか、そして/または治療的使用に理想的ではないいくつかの特性を有する場合、同種Tregが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、同種のTregが望ましい場合があり、特に健康なドナーからTregsを入手した場合には、Tregsが所望の部位、すなわちCNS内の神経変性または神経炎症の部位への移動またはトラフィックをより良くすることができるので、好ましい場合がある。
本明細書で言及される対象者は、生きている対象者であればどのようなものであってもよい。好ましい実施形態では、対象者は哺乳動物である。本明細書で言及される哺乳動物は、任意の哺乳動物であってもよい。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、マウス及びハムスターなどの齧歯目目の哺乳動物、並びにウサギなどのロゴモルファ目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物を指す。哺乳動物は、ネコ(猫)及びイヌ(犬)を含む肉食動物のものであってもよい。哺乳動物は、牛(ウシ)及び豚(ブタ)を含む偶蹄目、または馬(ウマ)を含む奇蹄目のものであってもよい。哺乳動物は、霊長類、セボイド、またはシモイド(サル)のオーダー、または類人猿(ヒト及び類人猿)のものであってもよい。
一部の実施形態では、本開示は、神経変性疾患または病態で発現される標的分子に対して1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを発現するように単離された細胞、例えばTregが遺伝子改変されるタイプの細胞療法を含むことがあり、改変されたTreg細胞は、それを必要とする対象者に注入される。このような標的分子の例としては、アミロイドベータ1−42、スーパーオキシドジスムターゼ−1(SOD−1)、α−シヌクレイン、過リン酸化タウタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)、染色体9オープンリーディングフレーム72(c9orf72)、β−シヌクレイン、γ−シヌクレイン、肉腫に融合したRNA結合タンパク質(FUS)、ユビキチン、ユビキリン−2、p62、オプチニューリン、アタキシン−2、パーキン、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPINK1、ロイシンリッチリピートセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(LRRK2)、タンデムグルタミンリピートを伴うハンチントン、プリオンタンパク質、トランスサイレチン、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)タンパク質、アンドロゲン受容体、アタキシン、P/Q型のカルシウムチャネルα1Aサブユニット、TATAボックス結合タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、DNA除去修復タンパク質ERCC−6、生存運動ニューロンタンパク質、シスタチンCが挙げられる。そのような投与は、標的分子特異的な方法で神経変性及び/または神経炎症を減少させることができる。
本開示のTregは、1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを含むことができ、本明細書に記載の標的分子(例えば、α−シヌクレイン、アミロイドβ、または変異型SOD1)の発現を含む任意の病態、障害、または疾患を治療、予防、または診断するために使用することができる。また、本発明は、例えば以下を含むことができる神経変性疾患または病態を治療または予防する方法を企図する:アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、プリオン病、ALS以外の運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、多発性硬化症、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄蓄積タイプIを伴う遺伝性神経変性症、びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血。企図される方法は、本開示による1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMを任意で含むことがある、改変されたTregを投与することを含む。
本発明の組成物は、局所治療または全身治療のどちらが望ましいかに応じて、いくつかの方法で投与することができる。養子細胞療法の場合、養子細胞療法のための細胞の投与方法は知られており、提供される方法及び組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、養子性T細胞治療法は、Gruenberg 他に対する米国特許出願公開 第2003/0170238号に記載されている。Rosenbergの米国特許第4,690,915号、ローゼンバーグ(2011年) Nat Rev Clin Oncol。8(10):577〜85)。参照例:Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928−933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84−9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338。
一部の実施形態における医薬組成物は、本開示の改変されたTreg、例えば1つ以上のCAR及び/または1つ以上のNDMMからなるTregを、疾患または病態、例えば神経変性疾患または病態を治療または予防するのに有効な量、例えば治療的に有効な量または予防的に有効な量で含有する。一部の実施形態における治療的または予防的有効性は、治療された対象者の定期的な評価によって監視される。数日またはそれ以上の反復投与の場合、病態に応じて、疾患症状の望ましい抑制が起こるまで治療が繰り返される。しかし、他の投与計画が有用であり、決定することができる。所望の投与量は、組成物の単回のボーラス投与、複数のボーラス投与、または連続注入投与により伝達することができる。
例1:アルツハイマー病を標的とする改変されたTregのためのTregの単離、拡大及びCARの形質導入
この実施例では、アルツハイマー病を標的とする改変されたTregは、ヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインに融合した細胞外scFvを含み、その後にヒトCD3ζ細胞質ドメインが続く(図1)。 アルツハイマー病を標的とするCARには、以下が含まれる。DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、及びDG04(配列番号:4)、DG01−CD28−CD3ζ(配列番号:20)、DG02−CD28−CD3ζ(配列番号:21)、DG03−CD28−CD3ζ(配列番号:22)、及びDG04−CD28−CD3ζ(配列番号:23)。アルツハイマー病を標的とする改変されたTregは、次のように調製される。
実施例1に記載されるように、CARを含む改変されたTregは、12,500〜400,000個の細胞/0.1mL/ウェル間の連続希釈で、Treg増殖培地中の96ウェルV底プレートをコーティングした。同種PBMCは、製造元の指示に従ってCellTrace(登録商標)CFSE細胞増殖キット(Invitrogen)を使用して、事前に標識した。CSFE標識PBMCは、抗CD3(1ug/mL、クローンHIT3a、Biolegend)の有無にかかわらず刺激され、プレートされたTregまたはTregのないウェルに添加された。72時間後、細胞をヒトCohnsフラクション(1mg/mL、Sigma)を使用してブロックし、CSFEのCD8+細胞発現のフローサイトメーター分析のために、APC抗CD8(クローンRTA−T8、Biolegend)で染色した。CFSEは細胞分裂ごとに削減できるため、分裂した細胞のCFSE値を小さくすることができる。CD8+ T細胞増殖の抑制率(%)を、抗CD3 mAbを含む刺激を受けたPBMCのコントロールウェルと比較して決定した。
可溶性抗原による刺激のために、17日目のCAR Tregを、IL−2を含まないTreg増殖培地中において50,000細胞/ウェルで、コーティングされていない96ウェル組織培養プレートをコーティング、した。Aβ1−42またはα−シヌクレインは、PBS中で40μM、37oCで1週間、毎日攪拌しながらインキュベートすることにより、プレオリゴマー化した。オリゴマー化したAβ1−42を0.1mLのTreg増殖培地中のTregに加え、無細胞上清を24時間及び72時間でヒトIL−10 ELISA(Biolegend)のために収集した。プレート結合抗原による刺激のために、96ウェルELISAプレートを、4oCで一晩、PBS中のAβ1−42、wtSOD1、変異型SOD1、またはα−シヌクレインでコーティングした。プレートをPBSで3回洗浄し、17日目のCAR TregをIL−2を含まないTreg増殖培地中において、50,000細胞/ウェルで抗原被覆96ウェルELISAプレートに加えた。無細胞上清を、24時間及び72時間にヒトIL−10 ELISA(Biolegend)用に収集した。または、PBS中のストレプトアビジンを4oCで一晩、96ウェルELISAプレートにコーティングし、未結合のストレプトアビジンを洗浄した後、ビオチン化抗原を適用した。抗原刺激のための別の代替方法は、抗原でコーティングされたナノメートルまたはマイクロメートルサイズのポリスチレンビーズ、例えばストレプトアビジン共役ビーズに連結されたビオチン化抗原を使用することができる。
この実施例では、ALSを標的とする改変されたTregは、ヒト可変重鎖(VH)及び軽鎖(VL)配列を使用する抗変異型SOD1 CARを含んでいる。抗変異型SOD1 scFvは、V LのC末端をヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに融合させて細胞外に発現し、続いてヒトCD3ζ細胞質ドメインに融合させて、抗変異型SOD1−CD28−CD3ζCAR(図 6)を製造した。 このCARは、抗原が結合すると、一次シグナル伝達と共刺激シグナル伝達の両方をトリガーする。トランケートされた(非シグナル伝達)ヒトまたはマウスCD19(tCD19)も、2A共発現システムを使用して同一ベクターで発現し、形質導入されたT細胞を追跡及び精製する方法として機能する。ALSをターゲットとする改変されたTregは、次のように調製される。ALSをターゲットとするCARには、以下が含まれる。DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、DG05−CD28−CD3ζ(配列番号:24)、DG06−CD28−CD3ζ(配列番号:25)、及びDG07−CD28−CD3ζ(配列番号:26)。
ヒトTregsで発現した抗変異型SOD1 CAR DG05−28z(配列番号:24)を用いたIL−10 ELISAデータを以下に示している。図11は、抗変異型SOD1 CAR Tregs DG05−28zが、培地単独と比較して、ウェル表面に変異型SOD1をコーティングした(プレート結合)ウェルで培養した場合に、IL−10を産生することを示している。さらに、図11は、抗変異型SOD1 CAR Tregが可溶性オリゴマー化Aβ1−42に応答してIL−10を生成しなかったのに対し、抗AβCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1−42に応答してIL−10を生成したことを示している。
この実施例では、パーキンソン病を標的とする改変されたTregは、ヒト可変重鎖(VH)及び軽鎖(VL)配列を使用する抗α−シヌクレインCARを含んでいる。抗α−シヌクレインscFvは、V LのC末端がヒトCD28ヒンジ、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに融合させて細胞外に発現し、続いてヒトCD3ζ細胞質ドメインが抗α−シヌクレイン−CD28−CD3ζ CAR(図14)を製造する。 このCARは、抗原が結合すると、一次シグナル伝達と共刺激シグナル伝達の両方をトリガーする。トランケートされた(非シグナル伝達)ヒトCD19(tCD19)も、2A共発現システムを使用して同一ベクターで発現し、形質導入されたT細胞を追跡及び精製する方法として機能する。パーキンソン病を標的とするCARには、以下が含まれる。DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、DG08−CD28−CD3ζ(配列番号:27)、DG09−CD28−CD3ζ(配列番号:28)、DG10−CD28−CD3ζ(配列番号:29)、及びDG11−CD28−CD3ζ(配列番号:30)。パーキンソン病を標的とする改変されたTregは、次のように調製される。
パーキンソン病を標的とする改変されたTregの機能活性は、ウェル表面にα−シヌクレインをコーティングしたウェル(プレート結合)と、可溶性オリゴマー化α−シヌクレインと培地のみを用いたウェルで、可溶性抗原による刺激のために、17日目のCAR Tregを、IL−2を含まないTreg増殖培地中において50,000細胞/ウェルで、コーティングされていない96ウェル組織培養プレートをコーティングした。Aβ1−42またはα−シヌクレインは、PBS中で40μM、37oCで1週間、毎日攪拌しながらインキュベートすることにより、プレオリゴマー化した。オリゴマー化α−シヌクレインを0.1mLのTreg増殖培地中のTregに加え、無細胞上清を24時間及び72時間でヒトIL−10 ELISA(Biolegend)のために収集した。プレート結合抗原による刺激のために、96ウェルELISAプレートを、4oCで一晩、PBS中のAβ1−42、wtSOD1、変異型SOD1、またはα−シヌクレインでコーティングした。プレートをPBSで3回洗浄し、17日目のCAR TregをIL−2を含まないTreg増殖培地中において、50,000細胞/ウェルで抗原被覆96ウェルELISAプレートに加えた。無細胞上清を、24時間及び72時間にヒトIL−10 ELISA(Biolegend)用に収集した。または、PBS中のストレプトアビジンを4oCで一晩、96ウェルELISAプレートにコーティングし、未結合のストレプトアビジンを洗浄した後、ビオチン化抗原を適用した。抗原刺激のための別の代替方法は、抗原でコーティングされたナノメートルまたはマイクロメートルサイズのポリスチレンビーズ、例えばストレプトアビジン共役ビーズに連結されたビオチン化抗原を使用することができる。図15は、抗α−シヌクレインCAR Tregsが、ウェル表面にα−シヌクレインをコーティングしたウェル(プレート結合)と、可溶性オリゴマー化したα−シヌクレインを培地のみの場合と比較して、ウェルで培養した場合にIL−10を生成することを実証したデータを示している。さらに図15が示すように、抗α−シヌクレインCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1−42に応答してIL−10を生成しなかったのに対し、抗AβCAR Tregは可溶性オリゴマー化Aβ1−42に応答してIL−10を生成し、従って、Treg上のCARの抗原特異性を示しした。
この例では、異なる共刺激シグナル伝達ドメインを有し、またCD3−ゼータ(「CD3ζ」)刺激ドメインの有無にかかわらず、抗mSOD1 CARの発現と機能を、エクス・ビボで拡張及びCARで形質導入したヒトTregにより評価した。抗mSOD1 scFv DG05及びCD28膜貫通ドメイン(「28tm」)はすべての構成物中に存在し、マウス切断型CD19は同一構成物上のCARを含むベクターに存在した。CD3−ゼータ(「CD3ζ」)ドメインは、共刺激ドメインCD28(「28」)、DAP10(「10」)、またはCD44(「44」)に結合され、以下の抗mSOD1 CARを生成した。DG05−28−3ζ(配列番号:24)、DG05−28tm−10−3ζ(配列番号:40)、及びDG05−28tm−44−3ζ(配列番号:41)。さらに、刺激ドメインまたは共刺激ドメインを持たないCD28膜貫通ドメイン(「CD28tm」)からなる抗mSOD1 CARを製造した(DG05−28tm、配列番号:44)、3ζドメインを有するCD28共刺激ドメインからなるCD28膜貫通ドメインを持たない抗mSOD1 CARを製造した(DG05−28tm−3ζ、配列番号:42)、そして、3 'ドメインを持たないCD28共刺激ドメインからなる抗mSOD1 CARを製造した(DG05−28、配列番号:43)。
この例では、異なる共刺激シグナル伝達ドメインを有し、CD3−ゼータ(3ζ)刺激ドメインの有無にかかわらず、抗AβCARの発現と機能を、エクス・ビボで拡張及びCARで形質導入したヒトTregにより評価した。抗AβscFv DG03及びCD28膜貫通(「28tm」)ドメインはすべての構成物中に存在し、マウス切断型CD19も同一構成物上のCARで発現された。CD3ゼータ(「3ζ」)は、CD28(「28」)、DAP10(「10」)、CD44(「44」)、4−1BB(「BB」)の共刺激ドメインに結合され、以下の抗AβCARを産出した:DG03−28−3ζ(配列番号:22)、DG03−28tm−10−3ζ(配列番号:45)、DG03−28tm−44−3ζ(配列番号:46)、及びDG03−28tm−BB−3ζ(配列番号:47)。さらに、刺激ドメインまたは共刺激ドメインを持たないCD28膜貫通ドメインからなる抗AβCARを製造した(DG03−28tm(配列番号:50))、CD3ζドメインを有する共刺激ドメインがないCD28膜貫通ドメインからなる抗AβCARを製造した(DG03−28tm−3ζ(配列番号:48))、そして、CD28膜貫通ドメイン及びCD28共刺激ドメインからなるが、CD3ζドメインを含まない抗Aβ CARを製造した(DG03−28(配列番号:49))。
この実施例では、抗変異型SOD1 CARの抗原特異的活性は、一般的に実施例5に記載された手順に従って評価された。エクス・ビボを拡張し、抗mSOD1 CARDG05−28−3ζ(配列番号:24)を発現するように改変したヒトTregsを、直径6.0μmまたは0.6μmのポリスチレンビーズ(ALS患者の中枢神経系で発現するmSOD1の凝集体を模倣するために使用される)で予めコーティングしたものと共培養し、GITR、PD−1、及びCTLA−4の細胞表面発現に対する効果を監視した(以下を参照。図18)。 さらに、IL−10の産生をELISAアッセイを実施することにより評価した(以下を参照。図18)。 ALSを標的とする抗mSOD1 CARには、DG05−28−CD3ζ(配列番号:24)からなる改変Tregsを含んでいた。
この実施例では、ALSを標的とする改変されたTregの機能活性を、改変されたTregをヒトmSOD1を発現するトランスジェニックマウス由来の脊髄組織外植片と共培養することにより評価した。さらに、ALSをターゲットとする改変されたTregの機能活性は、改変されたTregを、ヒトmSOD1を発現するトランスジェニックマウスに由来する脊椎、肝臓、または肺組織外植片と共培養することにより評価した。改変されたTregには、DG05−CD28−CD3ζ(図。19A及び図19BではDG05−28zと呼ばれる)(配列番号:24)、及び陰性対照として、抗AβCAR(図19A及び図19B)ではDG03−28zと呼ばれる)(DG03−CD28−CD3ζ(配列番号:22))からなる改変されたTregsを用いた。
この実施例では、アルツハイマー病を標的とする改変されたTregの機能活性を、前記の改変されたTregをオリゴマー化Aβに曝露し、IL−10及びIL−4のmRNA及びタンパク質分泌レベルを監視することにより評価した。改変されたTregは、抗AβCARDG03−CD28−CD3ζ(配列番号:22)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、抗変異型SOD1 CARの抗原特異的抗炎症活性を、以下に記載されるアッセイで評価した。改変されたTregには、抗mSOD1 CARDG05−CD28−CD3ζ(配列番号:24)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、抗AβCARの抗原特異的抗炎症活性を、以下に記載されるアッセイで評価した。改変されたTregは、抗AβCARDG03−CD28−CD3ζ(配列番号:22)からなる改変されたTregsを含んでいた。
この実施例では、ヒトTregで発現された神経変性疾患修飾分子(NDMM)の細胞保護活性を評価した。
付録A -アミノ酸及び核酸配列
DG01 SCFV(配列番号:1)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDRGIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK
DG02 SCFV(配列番号:2)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK
DG03 SCFV(配列番号:3)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASINSNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGTKVEIK
DG04 SCFV(配列番号:4)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINASGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIK
DG05 SCFV(配列番号:5)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAGSGFTFSSYSMHWLRQAPGKGLEWVSAIGTAGGTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYFFGSGNYGYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
DG06 SCFV(配列番号:6)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGIHWVRQAPGKGLEWVAIIWHDGSNSYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARIIGGAFDIWGQGTMVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPITFGQGTRLEIK
DG07 SCFV(配列番号:7)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSISGYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGGEKYYGDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVMAGGLDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWYTFGQGTKLEIK
DG08 SCFV(配列番号:8)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVRLSCRASGYNFIDFHIHWVRQAPGEGLEWMGWSNPQSGNSSSAQRFQGRVTMTTDTSMSAAYMDLNWLTLDDTAVYYCTRPHDGAGNYRFDTWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVAPGQTARITCSGDALPKHYAHWYQQKPGQVPIVVIYKDTERPSGIPERFSGSTSGTTVTLTISGVQAEDEAHYYCQSADVSSTYVVFGGGTKLTVL
DG09 SCFV(配列番号:9)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAVSGFDFEKAWMSWVRQAPGQGLQWVARIKSTADGGTTSYAAPVEGRFIISRDDSRNMLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSAHWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGEALPMQFAHWYQQRPGKAPVIVVYKDSERPSGVPERFSGSSSGTTATLTITGVQAEDEADYYCQSPDSTNTYEVFGGGTKLTVL
DG10 SCFV(配列番号:10)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYAMHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGKRKYSQKFQDRVTINRDTSASTIYMELSSLGSEDTAVYYCAREEDHAGSGSYLSMDVWGQGSTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQNVLYSSNNKNYLAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTITSLQTEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKVEIK
DG11 SCFV(配列番号:11)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNDYATYYADSVKGRITISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRVGYRPYAMDYWGQGTSVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPTLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELK
4−1BB共刺激ドメイン(配列番号:12)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
(G4S)3リンカー(配列番号:13)
GGGGSGGGGSGGGGS
T2A(配列番号:14)
RAKRSGSGEGRGSLITCGDVEENPGP
P2A(配列番号:15)
RAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGP
CD3Z(配列番号:16)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ヒトアミロイドベータ、アイソフォーム APP770(ID: P05067−1)(配列番号: 17)
MLPGLALLLLAAWTARALEVPTDGNAGLLAEPQIAMFCGRLNMHMNVQNGKWDSDPSGTKTCIDTKEGILQYCQEVYPELQITNVVEANQPVTIQNWCKRGRKQCKTHPHFVIPYRCLVGEFVSDALLVPDKCKFLHQERMDVCETHLHWHTVAKETCSEKSTNLHDYGMLLPCGIDKFRGVEFVCCPLAEESDNVDSADAEEDDSDVWWGGADTDYADGSEDKVVEVAEEEEVAEVEEEEADDDEDDEDGDEVEEEAEEPYEEATERTTSIATTTTTTTESVEEVVREVCSEQAETGPCRAMISRWYFDVTEGKCAPFFYGGCGGNRNNFDTEEYCMAVCGSAMSQSLLKTTQEPLARDPVKLPTTAASTPDAVDKYLETPGDENEHAHFQKAKERLEAKHRERMSQVMREWEEAERQAKNLPKADKKAVIQHFQEKVESLEQEAANERQQLVETHMARVEAMLNDRRRLALENYITALQAVPPRPRHVFNMLKKYVRAEQKDRQHTLKHFEHVRMVDPKKAAQIRSQVMTHLRVIYERMNQSLSLLYNVPAVAEEIQDEVDELLQKEQNYSDDVLANMISEPRISYGNDALMPSLTETKTTVELLPVNGEFSLDDLQPWHSFGADSVPANTENEVEPVDARPAADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKKQYTSIHHGVVEVDAAVTPEERHLSKMQQNGYENPTYKFFEQMQN
ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、ID:P00441−1(配列番号: 18)MATKAVCVLKGDGPVQGIINFEQKESNGPVKVWGSIKGLTEGLHGFHVHEFGDNTAGCTSAGPHFNPLSRKHGGPKDEERHVGDLGNVTADKDGVADVSIEDSVISLSGDHCIIGRTLVVHEKADDLGKGGNEESTKTGNAGSRLACGVIGIAQ
ヒトα−シヌクレイン、アイソフォーム1(ID:P37840−1)(配列番号:19)
MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA
DG01.28.Z CAR(配列番号:20)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDRGIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG02.28.Z CAR(配列番号:21)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG03.28.Z CAR(配列番号:22)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASINSNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGTTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG04.28.Z CAR(配列番号:23)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINASGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG05.28.Z CAR(配列番号:24)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAGSGFTFSSYSMHWLRQAPGKGLEWVSAIGTAGGTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYFFGSGNYGYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG06.28.Z CAR(配列番号:25)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGIHWVRQAPGKGLEWVAIIWHDGSNSYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCARIIGGAFDIWGQGTMVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPITFGQGTRLEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG07.28.Z CAR(配列番号:26)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSISGYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGGEKYYGDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVMAGGLDYWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWYTFGQGTKLEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG08.28.Z CAR(配列番号:27)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVRLSCRASGYNFIDFHIHWVRQAPGEGLEWMGWSNPQSGNSSSAQRFQGRVTMTTDTSMSAAYMDLNWLTLDDTAVYYCTRPHDGAGNYRFDTWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVAPGQTARITCSGDALPKHYAHWYQQKPGQVPIVVIYKDTERPSGIPERFSGSTSGTTVTLTISGVQAEDEAHYYCQSADVSSTYVVFGGGTKLTVLASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG09.28.Z CAR(配列番号:28)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAVSGFDFEKAWMSWVRQAPGQGLQWVARIKSTADGGTTSYAAPVEGRFIISRDDSRNMLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSAHWGQGTLVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGEALPMQFAHWYQQRPGKAPVIVVYKDSERPSGVPERFSGSSSGTTATLTITGVQAEDEADYYCQSPDSTNTYEVFGGGTKLTVLASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG10.28.Z CAR(配列番号:29)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYAMHWVRQAPGQRLEWMGWINAGNGKRKYSQKFQDRVTINRDTSASTIYMELSSLGSEDTAVYYCAREEDHAGSGSYLSMDVWGQGSTVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQNVLYSSNNKNYLAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTITSLQTEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKVEIKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
DG11.28.Z CAR(配列番号:30)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSEVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCATSGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNDYATYYADSVKGRITISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRVGYRPYAMDYWGQGTSVTVSSAGGGGSGGGGSGGGGSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPTLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELKASVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSKLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPP
シグナル伝達シーケンス(配列番号:31)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHS
ヒトCD28ヒンジ(配列番号:32)
VKGKHLCPSPLFPGPSKP
マウスCD28ヒンジ(配列番号:33)
IKEKHLCHTQSSPKL
ヒトCD8Aヒンジ(配列番号:34)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
ヒトDAP10ヒンジ(配列番号:35)
QTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLP
ヒトCD28 TM(配列番号:36)
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
マウスCD28 TM(配列番号:37)
FWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWT
ヒトCD8A TM(配列番号:38)
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
ヒトDAP10 TM(配列番号:39)
LLAGLVAADAVASLLIVGAVF
DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(配列番号:40)
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DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(配列番号:41)
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DG05−CD28tm−CD3ζ(配列番号: 42)
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DG05−CD28(配列番号:43)
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DG05−CD28tm(配列番号:44)
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DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(配列番号:45)
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DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(配列番号:46)
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DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(配列番号:47)
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DG03−CD28tm−CD3ζ(配列番号:48)
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DG03−CD28(配列番号:49)
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DG03−CD28tm(配列番号:50)
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NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)発現用構成物(配列番号:51)
MMDLELPPPGLPSQQDMDLIDILWRQDIDLGVSREVFDFSQRRKEYELEKQKKLEKERQEQLQKEQEKAFFAQLQLDEETGEFLPIQPAQ
NDMMヒトカタラーゼ発現用構成物(配列番号:52)
MADSRDPASDQMQHWKEQRAAQKADVLTTGAGNPVGDKLNVITVGPRGPLLVQDVVFTDEMAHFDRERIPERVVHAKGAGAFGYFEVTHDITKYSKAKVFEHIGKKTPIAVRFSTVAGESGSADTVRDPRGFAVKFYTEDGNWDLVGNNTPIFFIRDPILFPSFIHSQKRNPQTHLKDPDMVWDFWSLRPESLHQVSFLFSDRGIPDGHRHMNGYGSHTFKLVNANGEAVYCKFHYKTDQGIKNLSVEDAARLSQEDPDYGIRDLFNAIATGKYPSWTFYIQVMTFNQAETFPFNPFDLTKVWPHKDYPLIPVGKLVLNRNPVNYFAEVEQIAFDPSNMPPGIEASPDKMLQGRLFAYPDTHRHRLGPNYLHIPVNCPYRARVANYQRDGPMCMQDNQGGAPNYYPNSFGAPEQQPSALEHSIQYSGEVRRFNTANDDNVTQVRAFYVNVLNEEQRKRLCENIAGHLKDAQIFIQKKAVKNFTEVHPDYGSHIQALLDKYNAEKPKNAIHTFVQSGSHLAAREKANL
NDMM BDNF発現用構成物(配列番号:53)
MTILFLTMVISYFGCMKAAPMKEANIRGQGGLAYPGVRTHGTLESVNGPKAGSRGLTSLADTFEHVIEELLDEDQKVRPNEENNKDADLYTSRVMLSSQVPLEPPLLFLLEEYKNYLDAANMSMRVRRHSDPARRGELSVCDSISEWVTAADKKTAVDMSGGTVTVLEKVPVSKGQLKQYFYETKCNPMGYTKEGCRGIDKRHWNSQCRTTQSYVRALTMDSKKRIGWRFIRIDTSCVCTLTIKRGR
NDMM IGF−1発現用構成物(SEQ ID NO:54)
MGKISSLPTQLFKCCFCDFLKVKMHTMSSSHLFYLALCLLTFTSSATAGPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVDECCFRSCDLRRLEMYCAPLKPAKSARSVRAQRHTDMPKTQKYQPPSTNKNTKSQRRKGWPKTHPGGEQKEGTEASLQIRGKKKEQRREIGSRNAECRGKKGK
DG01 SCFV(配列番号:201)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctgtccgtga ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggagtc gtgcagcctg gcagaagcct gaggctgagc tgtgccgcca gcggcttcgc cttcagctcc tacggcatgc actgggtgag acaggcccct ggcaagggac tggagtgggt ggctgtgatc tggttcgacg gcaccaagaa gtactacacc gacagcgtca agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaatac cctgtacctc caaatgaaca ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtatt actgcgccag ggatagggga atcggcgcca ggagaggccc ctactacatg gacgtgtggg gcaagggcac aacagtgacc gtttcttctg ctggaggagg aggttctgga ggaggaggaa gcggaggagg aggctccgac atccagatga cacagtcccc cagctccctg tccgccagcg tgggcgatag agtgaccatc acctgcaggg ccagccagag catctccagc tacctgaact ggtatcaaca gaagcccggc aaagccccca aactgctgat ctacgctgcc agcagcctgc agagcggcgt gccttccaga ttcagcggct ccggcagcgg caccgatttc acactgacca tctccagcct gcagcccgag gacttcgcca cctactactg ccagcagagc tacagcaccc ccctgacctt tggcggaggc accaaggtgg agatcaaa
DG02 SCFV(配列番号:202)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctg ctgagcgtga cagccggcgt gcacagcgag gtgcagctgc tggagagcgg aggaggactg gtgcaacccg gcggaagcct cagactgagc tgtgccgcca gcggcttcac cttcagcaac tatggcatga gctgggtgag gcaggcccct ggcaaaggcc tcgaatgggt ggcttccatt aggagcggcg gcggcaggac ctattacagc gacaacgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaacac cctgtacctg cagatgaact ccctgagggc cgaggatacc gccgtgtact actgcgtgag gtacgaccac tacagcggct ccagcgacta ttggggacag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgccgga ggaggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggaa gcgatgtggt gatgacccag tcccccctga gcctgcctgt gacacctgga gagcccgcca gcatcagctg taagagcagc cagagcctcc tggacagcga cggcaaaacc tacctgaact ggctcctgca gaagcccgga caaagccccc agaggctgat ctacctggtg agcaaactgg acagcggcgt gcctgacaga ttctccggct ccggcagcgg caccgacttc acactgaaga tcagcagagt ggaggctgag gacgtgggcg tctactactg ctggcagggc acccacttcc ccaggacctt cggccaggga accaaggtgg agatcaag
DG03 SCFV(配列番号:203)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctctccgtga ccgccggagt gcacagcgag gtgcagctgg tcgaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc tgtgccgcct ccggcttcac ctttagcagc tacggaatgt cctgggtgag acaggctcct ggcaagggcc tggaactggt ggccagcatc aatagcaacg gcggcagcac ctactaccct gatagcgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaggacaca gccgtgtact actgcgccag cggcgactat tggggacagg gaacaaccgt gaccgtcagc agcgccggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggctc cgatatcgtg atgacccaga gccccctgtc cctgcctgtc acacctggcg aacccgccag cattagctgc aggtccagcc agagcctggt gtacagcaat ggcgacacct acctgcactg gtacctgcag aagcctggcc agagccccca gctgctgatc tacaaggtga gcaacaggtt ctccggagtg cctgacaggt tcagcggctc cggcagcgga accgatttca ccctcaagat cagcagagtg gaggccgagg acgtgggcgt ctactattgt agccagagca cccacgtgcc ctggaccttt ggccagggca ccaaggtgga gatcaaa
DG04 SCFV(配列番号:204)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgagcgtga ccgccggagt gcacagccaa gtggagctgg tggagagcgg aggaggactg gtgcagcctg gaggctccct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttcac cttcagctcc tatgctatga gctgggtgag acaggcccct ggcaaaggcc tggagtgggt gagcgccatc aacgcctccg gcaccaggac ctactatgcc gactccgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc tgaagacacc gccgtgtact actgtgccag gggcaagggc aacacacaca agccctatgg ctacgtgaga tacttcgacg tgtggggaca gggcaccctg gtgacagtga gcagcgccgg aggaggaggt tctggaggag gaggaagcgg cggaggagga agcgacatcg tgctgacaca atcccccgcc acactgtccc tgtcccctgg cgagagggcc acactgagct gcagggccag ccagagcgtg tcctcctcct acctggcctg gtaccagcag aaacctggcc aggcccccag gctgctgatc tatggcgcca gcagcagagc cacaggagtg cctgccagat ttagcggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg gagcccgagg acttcgccac ctactactgc ctgcagatct acaacatgcc tatcaccttc ggccagggca caaaagtgga aatcaag
DG05 SCFV(配列番号: 205)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgtccgtga ccgccggagt gcactccgaa gtgcagctgg tgcagtccgg cggaggactg gtgaaacccg gaggaagcct cagactgagc tgcgccggca gcggctttac cttctccagc tactccatgc actggctgag acaggcccct ggcaagggcc tggaatgggt cagcgccatc ggcaccgccg gaggcacata ctatgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaactctc tgagggccga ggataccgct gtgtactact gcgccaggga gtacttcttt ggcagcggca actacggata ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgag ctccgccgga ggaggaggaa gcggaggagg cggaagcgga ggaggcggca gcgaaatcgt gctgacccag agccctgcca ccctgagcct gagccctggc gaaagggcca ccctgagctg cagagccagc cagagcgtga gcagctacct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc ccccagactg ctgatctacg acgccagcaa cagagccacc ggcattcccg ccagattctc cggcagcggc agcggaaccg acttcacact gaccatcagc tccttagaac ccgaggactt cgccgtgtac tactgtcagc agagaagcaa ctggcctccc accttcggcc agggcacaaa ggtggagatc aag
DG06 SCFV(配列番号:206)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctc ctgagcgtga ccgctggcgt ccacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg aggcggagtg gtgcagcctg gaaggtccct cagactgagc tgcgctgcca gcggcttcac cttcagcaac tacggcatcc actgggtgag acaagccccc ggcaaaggcc tggagtgggt ggccatcatc tggcacgacg gcagcaactc ctactacgtg gactccgtga agggcaggtt cacaatcagc agagacaaca gcaagaatac cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaagatacc gccgtgtact tctgcgccag gatcatcggc ggcgcctttg acatttgggg ccaaggcact atggttaccg tgagcagcgc tggcggaggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggaagcgaca tccagatgac ccagagccct tccagcctca gcgcctccgt gggagacaga gtgaccatca cctgcagggc cagccagggc atctccagct ggctggcctg gtaccagcag aagcctgaga aagcccccaa gagcctgatc tacgctgcct ccagcctgca gtccggcgtg ccttccagat tctccggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg caacccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtaca acagctaccc catcaccttt ggccagggca ccagactgga gatcaag
DG07 SCFV(配列番号: 207)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctgtccgtga ccgccggagt ccacagcgag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gaggcagcct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttctc catcagcggc tactggatgt cctgggtgag gcaggcccct ggaaagggct tagaatgggt ggccaacatc aaacaggacg gcggcgagaa gtactacgga gacagcgtca agggcagatt caccatcagc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc cgaggacacc gctgtgtact actgcgtgat ggccggaggc ctggattatt ggggccaggg cacactggtg acagtgagca gcgccggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc gagatcgtgc tgacccagag ccctgccaca ctgagcctga gccccggcga aagagccacc ctcagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc ggacaggccc ctaggctgct gatctacgat gccagcaaca gagccaccgg catccctgct aggttcagcg gttctggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagcct gaggacttcg ctgtctacta ctgccagcag aggagcaact ggtatacctt cggccaggga accaagctgg agatcaag
DG08 SCFV(配列番号:208)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctcagcgtga ccgccggagt gcactcccag gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaagtg aaaaagcccg gcgccagcgt gagactctcc tgtagagcca gcggctacaa cttcatcgac ttccacatcc actgggtgag acaggcccct ggagagggcc tggagtggat gggctggagc aacccccaga gcggcaatag cagcagcgcc cagaggttcc agggcagagt gaccatgacc accgatacct ccatgagcgc cgcctacatg gacctgaact ggctgaccct ggacgacacc gccgtgtact actgcaccag gcctcacgac ggcgctggca actacaggtt cgacacctgg ggacagggaa ccctggtgac agtcagcagc gcgggaggtg gtggtagcgg tggtgggggt tccggtggag gtggcagttc atatgagctt acacaacccc caagtgtgag cgtggctcct ggccagacag ccaggatcac ctgcagcgga gacgccctgc ccaaacacta cgcccactgg tatcagcaga aacccggcca ggtgcccatc gtggtgatct acaaggacac cgagagacct agcggcatcc ccgagagatt cagcggcagc accagcggca ccacagtcac cctgaccatc tccggcgtgc aggccgagga tgaagcccac tactactgcc aaagcgccga cgtgtcctcc acctatgtgg tgttcggcgg cggcaccaag ctgaccgtcc tc
DG09 SCFV(配列番号:209)
atggagtgga cttgggtatt cctgtttttg ttgtccgtaa ctgctggggt acactcagag gtgcagctgg tagagtctgg aggggggctc gtcgaaccag gcggctctct caggctttcc tgtgccgtaa gcgggtttga ttttgagaaa gcatggatgt cctgggtaag gcaagctcca gggcagggac tccagtgggt agcgcggata aagtcaacag ctgatggcgg aaccacctct tatgcagcac cggttgaggg aaggttcatc atctcacgag acgattcccg caacatgttg tatctgcaga tgaacagttt gaaaactgaa gacacagctg tttactactg tacttcagcg cattggggac agggtactct tgtgacggtc tctagcgccg gggggggagg ctctggaggg gggggttcag ggggtggtgg cagctcctat gagctgactc aaccgccttc agtaagcgta agccctggtc agaccgctag aataacctgt agtggagagg ccctgccgat gcaattcgcc cactggtatc agcagaggcc tggaaaagcc ccagtgattg tcgtttacaa agattccgaa cgccctagcg gggttcccga acgctttagc ggtagttcaa gcgggacaac agcaaccctt acgataaccg gtgtacaagc ggaagacgaa gcggattact attgccaatc acctgatagt acaaatactt atgaggtatt tggcggggga acgaagttga ctgtactg
DG10 SCFV(配列番号:210)
atggaatgga cctgggtgtt cctcttcctc ctgtccgtca ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tccagagcgg agccgaggtg aaaaagcccg gcgcctccgt gaaggtcagc tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tacgccatgc actgggtgag acaggcccct ggccagagac tggagtggat gggctggatc aacgccggca acggcaagag aaagtacagc cagaagtttc aggacagggt gaccatcaac agggacacca gcgcctccac catctacatg gagctgtcca gcctgggcag cgaggatacc gccgtgtact actgtgccag agaggaggat cacgctggca gcggcagcta cctgagcatg gacgtctggg gacagggcag caccgtgaca gtgagcagcg ctggaggcgg cggctccggc ggcggaggaa gcggaggcgg aggctccgac atcgtgatga cccagtcccc cgatagcctg gctgtgagcc tgggcgagag ggccacaatc aactgtaaga gcagccagaa cgtgctgtac tcctccaaca acaagaacta cctggcctgg taccagcaga aacctggcca tccccccaag ctgctgatct actgggccag caccagggag agcggagtgc ctgacaggtt tagcggcagc ggcagcggca cagactttac cctgaccatc acctccctgc agaccgagga cgtggccgtg tactattgcc agcagtacta cagctcccct ctgaccttcg gcggcggcac caaagtggag atcaaa
DG11 SCFV(配列番号:211)
atggagtgga cttgggtatt ccttttcctc ctctccgtga cagcgggtgt gcactctgaa gtacaacttg tagagaccgg tgggggattg gtgcaaccca agggttccct gaaactctca tgtgctacct ctggttttac tttcaacacc tatgcaatga attgggttag gcaagcaccc ggtaaaggac ttgagtgggt ggcacggata cgcactaaga gtaatgacta tgctacgtac tacgcagact ccgtaaaagg ccggatcacc atatctcgag acgatagcca gtctatgctg tatcttcaaa tgaacaacct caaaacggaa gatacggcga tgtattactg cgtgcgagtt ggttataggc cttatgctat ggattactgg ggacagggca cgtctgtcac ggtaagttct gccggagggg ggggcagcgg aggaggagga tctggcggag ggggctccga tgtccttatg acacagactc ccctcagttt gcccgtgtcc ttgggggacc aggcttctat atcatgccgc agttcccaaa atatcgtcca ttcaaatggc aatacttacc ttgagtggta tttgcagaag cctggacaga gcccgacgct tctgatctat aaggtaagca acaggttcag tggtgtaccc gacagattta gtggaagtgg gtccggaact gatttcactc ttaagattag tcgggtagag gctgaagacc ttggggtgta ttattgcttt caagggagtc acgtccctct tacatttggt gctgggacta agttggagct gaag
4−1BB共刺激ドメイン(配列番号:212)
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt gaactg
(G4S)3リンカー(配列番号:213)
ggcggaggcg gatcaggagg aggaggatca ggcggaggag gatca
T2A(配列番号:214)
agagccaaaa ggtctggctc cggtgagggc agaggaagtc ttataacatg cggtgacgtg gaggagaatc ccggccct
P2A(配列番号:215)
agagccaaaa ggtccggaag cggcgccacc aacttcagcc tgctgaagca ggccggcgac gtggaagaga atcctggccc c
CD3Z(配列番号:216)
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc
DG01.28.Z CAR(配列番号:220)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctgtccgtga ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggagtc gtgcagcctg gcagaagcct gaggctgagc tgtgccgcca gcggcttcgc cttcagctcc tacggcatgc actgggtgag acaggcccct ggcaagggac tggagtgggt ggctgtgatc tggttcgacg gcaccaagaa gtactacacc gacagcgtca agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaatac cctgtacctc caaatgaaca ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtatt actgcgccag ggatagggga atcggcgcca ggagaggccc ctactacatg gacgtgtggg gcaagggcac aacagtgacc gtttcttctg ctggaggagg aggttctgga ggaggaggaa gcggaggagg aggctccgac atccagatga cacagtcccc cagctccctg tccgccagcg tgggcgatag agtgaccatc acctgcaggg ccagccagag catctccagc tacctgaact ggtatcaaca gaagcccggc aaagccccca aactgctgat ctacgctgcc agcagcctgc agagcggcgt gccttccaga ttcagcggct ccggcagcgg caccgatttc acactgacca tctccagcct gcagcccgag gacttcgcca cctactactg ccagcagagc tacagcaccc ccctgacctt tggcggaggc accaaggtgg agatcaaagc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG02.28.Z CAR(配列番号:221)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctg ctgagcgtga cagccggcgt gcacagcgag gtgcagctgc tggagagcgg aggaggactg gtgcaacccg gcggaagcct cagactgagc tgtgccgcca gcggcttcac cttcagcaac tatggcatga gctgggtgag gcaggcccct ggcaaaggcc tcgaatgggt ggcttccatt aggagcggcg gcggcaggac ctattacagc gacaacgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaata gcaagaacac cctgtacctg cagatgaact ccctgagggc cgaggatacc gccgtgtact actgcgtgag gtacgaccac tacagcggct ccagcgacta ttggggacag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgccgga ggaggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggaa gcgatgtggt gatgacccag tcccccctga gcctgcctgt gacacctgga gagcccgcca gcatcagctg taagagcagc cagagcctcc tggacagcga cggcaaaacc tacctgaact ggctcctgca gaagcccgga caaagccccc agaggctgat ctacctggtg agcaaactgg acagcggcgt gcctgacaga ttctccggct ccggcagcgg caccgacttc acactgaaga tcagcagagt ggaggctgag gacgtgggcg tctactactg ctggcagggc acccacttcc ccaggacctt cggccaggga accaaggtgg agatcaaggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG03.28.Z CAR(配列番号:222)
atggaatgga cctgggtgtt cctgtttctg ctctccgtga ccgccggagt gcacagcgag gtgcagctgg tcgaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc tgtgccgcct ccggcttcac ctttagcagc tacggaatgt cctgggtgag acaggctcct ggcaagggcc tggaactggt ggccagcatc aatagcaacg gcggcagcac ctactaccct gatagcgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaggacaca gccgtgtact actgcgccag cggcgactat tggggacagg gaacaaccgt gaccgtcagc agcgccggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggctc cgatatcgtg atgacccaga gccccctgtc cctgcctgtc acacctggcg aacccgccag cattagctgc aggtccagcc agagcctggt gtacagcaat ggcgacacct acctgcactg gtacctgcag aagcctggcc agagccccca gctgctgatc tacaaggtga gcaacaggtt ctccggagtg cctgacaggt tcagcggctc cggcagcgga accgatttca ccctcaagat cagcagagtg gaggccgagg acgtgggcgt ctactattgt agccagagca cccacgtgcc ctggaccttt ggccagggca ccaaggtgga gatcaaagct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG04.28.Z CAR(配列番号:223)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgagcgtga ccgccggagt gcacagccaa gtggagctgg tggagagcgg aggaggactg gtgcagcctg gaggctccct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttcac cttcagctcc tatgctatga gctgggtgag acaggcccct ggcaaaggcc tggagtgggt gagcgccatc aacgcctccg gcaccaggac ctactatgcc gactccgtga agggcaggtt caccatctcc agggacaaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc tgaagacacc gccgtgtact actgtgccag gggcaagggc aacacacaca agccctatgg ctacgtgaga tacttcgacg tgtggggaca gggcaccctg gtgacagtga gcagcgccgg aggaggaggt tctggaggag gaggaagcgg cggaggagga agcgacatcg tgctgacaca atcccccgcc acactgtccc tgtcccctgg cgagagggcc acactgagct gcagggccag ccagagcgtg tcctcctcct acctggcctg gtaccagcag aaacctggcc aggcccccag gctgctgatc tatggcgcca gcagcagagc cacaggagtg cctgccagat ttagcggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg gagcccgagg acttcgccac ctactactgc ctgcagatct acaacatgcc tatcaccttc ggccagggca caaaagtgga aatcaaggct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG05.28.Z CAR(配列番号:224)
atggaatgga cctgggtgtt tctgttcctc ctgtccgtga ccgccggagt gcactccgaa gtgcagctgg tgcagtccgg cggaggactg gtgaaacccg gaggaagcct cagactgagc tgcgccggca gcggctttac cttctccagc tactccatgc actggctgag acaggcccct ggcaagggcc tggaatgggt cagcgccatc ggcaccgccg gaggcacata ctatgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaactctc tgagggccga ggataccgct gtgtactact gcgccaggga gtacttcttt ggcagcggca actacggata ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgag ctccgccgga ggaggaggaa gcggaggagg cggaagcgga ggaggcggca gcgaaatcgt gctgacccag agccctgcca ccctgagcct gagccctggc gaaagggcca ccctgagctg cagagccagc cagagcgtga gcagctacct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc ccccagactg ctgatctacg acgccagcaa cagagccacc ggcattcccg ccagattctc cggcagcggc agcggaaccg acttcacact gaccatcagc tccttagaac ccgaggactt cgccgtgtac tactgtcagc agagaagcaa ctggcctccc accttcggcc agggcacaaa ggtggagatc aaggctagcg tgaaagggaa acacctttgt ccaagtcccc tatttcccgg accttctaag cccttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcctggctt gctatagctt gctagtaaca gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac atgaacatga ctccccgccg ccccgggccc acccgcaagc attaccagcc ctatgcccca ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaag cttagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg ccccct
DG06.28.Z CAR(配列番号:225)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctc ctgagcgtga ccgctggcgt ccacagccag gtgcagctgg tggaaagcgg aggcggagtg gtgcagcctg gaaggtccct cagactgagc tgcgctgcca gcggcttcac cttcagcaac tacggcatcc actgggtgag acaagccccc ggcaaaggcc tggagtgggt ggccatcatc tggcacgacg gcagcaactc ctactacgtg gactccgtga agggcaggtt cacaatcagc agagacaaca gcaagaatac cctgtacctg cagatgaaca gcctcagggc cgaagatacc gccgtgtact tctgcgccag gatcatcggc ggcgcctttg acatttgggg ccaaggcact atggttaccg tgagcagcgc tggcggaggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggaagcgaca tccagatgac ccagagccct tccagcctca gcgcctccgt gggagacaga gtgaccatca cctgcagggc cagccagggc atctccagct ggctggcctg gtaccagcag aagcctgaga aagcccccaa gagcctgatc tacgctgcct ccagcctgca gtccggcgtg ccttccagat tctccggcag cggcagcggc accgacttta ccctgaccat ttccagcctg caacccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtaca acagctaccc catcaccttt ggccagggca ccagactgga gatcaaggct agcgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caagcttaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct
DG07.28.Z CAR(配列番号:226)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctgtccgtga ccgccggagt ccacagcgag gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggactg gtgcagcctg gaggcagcct gaggctgagc tgtgctgcca gcggcttctc catcagcggc tactggatgt cctgggtgag gcaggcccct ggaaagggct tagaatgggt ggccaacatc aaacaggacg gcggcgagaa gtactacgga gacagcgtca agggcagatt caccatcagc agggacaacg ccaagaacag cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc cgaggacacc gctgtgtact actgcgtgat ggccggaggc ctggattatt ggggccaggg cacactggtg acagtgagca gcgccggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc gagatcgtgc tgacccagag ccctgccaca ctgagcctga gccccggcga aagagccacc ctcagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc ggacaggccc ctaggctgct gatctacgat gccagcaaca gagccaccgg catccctgct aggttcagcg gttctggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagcct gaggacttcg ctgtctacta ctgccagcag aggagcaact ggtatacctt cggccaggga accaagctgg agatcaaggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG08.28.Z CAR(配列番号:227)
atggaatgga cctgggtgtt cctgttcctg ctcagcgtga ccgccggagt gcactcccag gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaagtg aaaaagcccg gcgccagcgt gagactctcc tgtagagcca gcggctacaa cttcatcgac ttccacatcc actgggtgag acaggcccct ggagagggcc tggagtggat gggctggagc aacccccaga gcggcaatag cagcagcgcc cagaggttcc agggcagagt gaccatgacc accgatacct ccatgagcgc cgcctacatg gacctgaact ggctgaccct ggacgacacc gccgtgtact actgcaccag gcctcacgac ggcgctggca actacaggtt cgacacctgg ggacagggaa ccctggtgac agtcagcagc gcgggaggtg gtggtagcgg tggtgggggt tccggtggag gtggcagttc atatgagctt acacaacccc caagtgtgag cgtggctcct ggccagacag ccaggatcac ctgcagcgga gacgccctgc ccaaacacta cgcccactgg tatcagcaga aacccggcca ggtgcccatc gtggtgatct acaaggacac cgagagacct agcggcatcc ccgagagatt cagcggcagc accagcggca ccacagtcac cctgaccatc tccggcgtgc aggccgagga tgaagcccac tactactgcc aaagcgccga cgtgtcctcc acctatgtgg tgttcggcgg cggcaccaag ctgaccgtcc tcgctagcgt gaaagggaaa cacctttgtc caagtcccct atttcccgga ccttctaagc ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat cgctccaagc ttagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccct
DG09.28.Z CAR(配列番号:228)
atggagtgga cttgggtatt cctgtttttg ttgtccgtaa ctgctggggt acactcagag gtgcagctgg tagagtctgg aggggggctc gtcgaaccag gcggctctct caggctttcc tgtgccgtaa gcgggtttga ttttgagaaa gcatggatgt cctgggtaag gcaagctcca gggcagggac tccagtgggt agcgcggata aagtcaacag ctgatggcgg aaccacctct tatgcagcac cggttgaggg aaggttcatc atctcacgag acgattcccg caacatgttg tatctgcaga tgaacagttt gaaaactgaa gacacagctg tttactactg tacttcagcg cattggggac agggtactct tgtgacggtc tctagcgccg gggggggagg ctctggaggg gggggttcag ggggtggtgg cagctcctat gagctgactc aaccgccttc agtaagcgta agccctggtc agaccgctag aataacctgt agtggagagg ccctgccgat gcaattcgcc cactggtatc agcagaggcc tggaaaagcc ccagtgattg tcgtttacaa agattccgaa cgccctagcg gggttcccga acgctttagc ggtagttcaa gcgggacaac agcaaccctt acgataaccg gtgtacaagc ggaagacgaa gcggattact attgccaatc acctgatagt acaaatactt atgaggtatt tggcggggga acgaagttga ctgtactggc tagcgtgaaa gggaaacacc tttgtccaag tcccctattt cccggacctt ctaagccctt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagcttag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgccccc t
DG10.28.Z CAR(配列番号:229)
atggaatgga cctgggtgtt cctcttcctc ctgtccgtca ccgctggcgt gcacagccag gtgcagctgg tccagagcgg agccgaggtg aaaaagcccg gcgcctccgt gaaggtcagc tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tacgccatgc actgggtgag acaggcccct ggccagagac tggagtggat gggctggatc aacgccggca acggcaagag aaagtacagc cagaagtttc aggacagggt gaccatcaac agggacacca gcgcctccac catctacatg gagctgtcca gcctgggcag cgaggatacc gccgtgtact actgtgccag agaggaggat cacgctggca gcggcagcta cctgagcatg gacgtctggg gacagggcag caccgtgaca gtgagcagcg ctggaggcgg cggctccggc ggcggaggaa gcggaggcgg aggctccgac atcgtgatga cccagtcccc cgatagcctg gctgtgagcc tgggcgagag ggccacaatc aactgtaaga gcagccagaa cgtgctgtac tcctccaaca acaagaacta cctggcctgg taccagcaga aacctggcca tccccccaag ctgctgatct actgggccag caccagggag agcggagtgc ctgacaggtt tagcggcagc ggcagcggca cagactttac cctgaccatc acctccctgc agaccgagga cgtggccgtg tactattgcc agcagtacta cagctcccct ctgaccttcg gcggcggcac caaagtggag atcaaagcta gcgtgaaagg gaaacacctt tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagccctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc aagcttagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgccccct
DG11.28.Z CAR(配列番号:230)
atggagtgga cttgggtatt ccttttcctc ctctccgtga cagcgggtgt gcactctgaa gtacaacttg tagagaccgg tgggggattg gtgcaaccca agggttccct gaaactctca tgtgctacct ctggttttac tttcaacacc tatgcaatga attgggttag gcaagcaccc ggtaaaggac ttgagtgggt ggcacggata cgcactaaga gtaatgacta tgctacgtac tacgcagact ccgtaaaagg ccggatcacc atatctcgag acgatagcca gtctatgctg tatcttcaaa tgaacaacct caaaacggaa gatacggcga tgtattactg cgtgcgagtt ggttataggc cttatgctat ggattactgg ggacagggca cgtctgtcac ggtaagttct gccggagggg ggggcagcgg aggaggagga tctggcggag ggggctccga tgtccttatg acacagactc ccctcagttt gcccgtgtcc ttgggggacc aggcttctat atcatgccgc agttcccaaa atatcgtcca ttcaaatggc aatacttacc ttgagtggta tttgcagaag cctggacaga gcccgacgct tctgatctat aaggtaagca acaggttcag tggtgtaccc gacagattta gtggaagtgg gtccggaact gatttcactc ttaagattag tcgggtagag gctgaagacc ttggggtgta ttattgcttt caagggagtc acgtccctct tacatttggt gctgggacta agttggagct gaaggctagc gtgaaaggga aacacctttg tccaagtccc ctatttcccg gaccttctaa gcccttttgg gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct tgctatagct tgctagtaac agtggccttt attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg actccccgcc gccccgggcc cacccgcaag cattaccagc cctatgcccc accacgcgac ttcgcagcct atcgctccaa gcttagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg taccagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gccccct
シグナル伝達シーケンス(配列番号:231)
atggaatgga cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccac
ヒトCD28ヒンジ(配列番号:232)
gtgaaaggga aacacctttg tccaagtccc ctatttcccg gaccttctaa gccc
マウスCD28ヒンジ(配列番号:233)
ataaaagaga aacatctttg tcatactcag tcatctccta agctg
ヒトCD8Aヒンジ(配列番号:234)
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg gacttcgcct gtgat
ヒトDAP10ヒンジ(配列番号:235)
cagacgaccc caggagagag atcatcactc cctgcctttt accctggcac ttcaggctcc tgttccggat gtgggtccct ctctctgccg
ヒトCD28 TM(配列番号:236)
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gcctttatta ttttctgggt g
マウスCD28 TM(配列番号:237)
ttttgggcac tggtcgtggt tgctggagtc ctgttttgtt atggcttgct agtgacagtg gctctttgtg ttatctggac a
ヒトCD8A TM(配列番号:238)
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc accctttact gc
ヒトDAP10 TM(配列番号:239)
ctcctggcag gcctcgtggc tgctgatgcg gtggcatcgc tgctcatcgt gggggcggtg ttc
DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(配列番号:240)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTGTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(配列番号:241)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGTCGAAGAAGGTGTGGGCAGAAGAAAAAGCTAGTGATCAACAGTGGCAATGGAGCTGTGGAGGACAGAAAGCCAAGTGGACTCAACGGAGAGGCCAGCAAGTCTCAGGAAATGGTGCATTTGGTGAACAAGGAGTCGTCAGAAACTCCAGACCAGTTTATGACAGCTGATGAGACAAGGAACCTGCAGAATGTGGACATGAAGATTGGGGTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG05−CD28tm−CD3ζ(配列番号:242)
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DG05−CD28(配列番号:243)
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DG05−CD28tm(配列番号:244)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTTCTGTTCCTCCTGTCCGTGACCGCCGGAGTGCACTCCGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGAGGACTGGTGAAACCCGGAGGAAGCCTCAGACTGAGCTGCGCCGGCAGCGGCTTTACCTTCTCCAGCTACTCCATGCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTCAGCGCCATCGGCACCGCCGGAGGCACATACTATGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGATACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGAGTACTTCTTTGGCAGCGGCAACTACGGATACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCCGCCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGAAGCGGAGGAGGCGGCAGCGAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAAAGGGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGACAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACGACGCCAGCAACAGAGCCACCGGCATTCCCGCCAGATTCTCCGGCAGCGGCAGCGGAACCGACTTCACACTGACCATCAGCTCCTTAGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGAGAAGCAACTGGCCTCCCACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGAC
DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(配列番号:245)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTGTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(配列番号:246)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGTCGAAGAAGGTGTGGGCAGAAGAAAAAGCTAGTGATCAACAGTGGCAATGGAGCTGTGGAGGACAGAAAGCCAAGTGGACTCAACGGAGAGGCCAGCAAGTCTCAGGAAATGGTGCATTTGGTGAACAAGGAGTCGTCAGAAACTCCAGACCAGTTTATGACAGCTGATGAGACAAGGAACCTGCAGAATGTGGACATGAAGATTGGGGTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(配列番号:247)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCCTCGAGAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAAGCTTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03−CD28tm−CD3ζ(配列番号:248)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
DG03−CD28(配列番号:249)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
DG03−CD28tm(配列番号:250)
ATGGAATGGACCTGGGTGTTCCTGTTTCTGCTCTCCGTGACCGCCGGAGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGGTCGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTTAGCAGCTACGGAATGTCCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCAAGGGCCTGGAACTGGTGGCCAGCATCAATAGCAACGGCGGCAGCACCTACTACCCTGATAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGACTATTGGGGACAGGGAACAACCGTGACCGTCAGCAGCGCCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGATATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGTCCCTGCCTGTCACACCTGGCGAACCCGCCAGCATTAGCTGCAGGTCCAGCCAGAGCCTGGTGTACAGCAATGGCGACACCTACCTGCACTGGTACCTGCAGAAGCCTGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACAAGGTGAGCAACAGGTTCTCCGGAGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCAGCGGAACCGATTTCACCCTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTCTACTATTGTAGCCAGAGCACCCACGTGCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAAGCTAGCGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG
NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)発現用構成物(配列番号:251)
ATGATGGATTTGGAACTTCCCCCCCCAGGGCTCCCATCCCAACAAGACATGGATCTCATAGACATACTGTGGAGACAGGACATCGATCTGGGGGTCAGCCGCGAAGTTTTCGACTTTTCACAAAGGCGGAAAGAATATGAATTGGAAAAGCAGAAAAAATTGGAAAAAGAACGCCAGGAACAGCTTCAGAAGGAGCAGGAAAAAGCCTTTTTTGCCCAGCTTCAGCTGGACGAGGAAACAGGGGAATTTCTCCCCATCCAACCAGCCCAG
NDMMヒトカタラーゼ発現用構成物(配列番号:252)
ATGGCAGACAGTCGAGACCCTGCTagcGACCAAATGCAACATTGGAAAGAGCAACGGGCGGCCCAGAAAGCCGACGTTTTGACCACTGGGGCAGGTAATCCTGTTGGAGATAAGCTGAACGTcATcACGGTTGGACCCCGGGGACCGCTGCTCGTTCAAGACGTGGTTTTTACGGATGAGATGGCCCATTTTGATCGAGAGAGGATACCAGAAAGGGTTGTGCACGCTAAGGGCGCAGGTGCCTTCGGATATTTCGAGGTAACTCACGACATTACTAAGTATAGCAAGGCCAAGGTATTTGAACACATTGGCAAGAAGACGCCGATAGCGGTCCGATTCAGTACAGTGGCGGGCGAGTCAGGTTCAGCCGATACCGTGAGAGATCCGAGAGGATTTGCCGTGAAATTTTATACAGAGGACGGCAACTGGGACTTGGTAGGAAACAATACCCCAATATTTTTCATAAGGGACCCAATCCTTTTTCCCAGCTTTATTCATTCACAGAAGCGGAACCCACAAACGCACTTGAAAGATCCTGACATGGTGTGGGATTTTTGGAGCTTGAGGCCAGAGAGCCTGCACCAAGTGAGCTTCTTGTTCAGCGACAGAGGCATACCGGACGGTCATAGACACATGAACGGTTACGGTAGTCACACCTTCAAACTGGTGAACGCCAACGGAGAGGCTGTCTATTGTAAGTTCCACTATAAAACCGATCAAGGCATCAAAAACCTGAGCGTAGAGGACGCAGCCCGCCTTTCTCAAGAAGATCCAGACTATGGGATCCGGGATCTCTTTAACGCCATAGCTACGGGTAAATATCCCTCTTGGACGTTCTATATCCAGGTAATGACATTCAATCAAGCAGAGACTTTCCCCTTTAACCCGTTTGACCTTACTAAAGTATGGCCGCATAAGGACTACCCTCTGATTCCCGTCGGCAAACTCGTGCTTAACAGGAATCCAGTCAACTATTTCGCAGAAGTCGAGCAAATCGCCTTTGACCCTTCTAACATGCCGCCGGGAATCGAAGCGTCACCGGACAAGATGCTTCAAGGTCGGCTTTTCGCATACCCCGACACTCACCGACACAGACTGGGTCCGAATTATCTTCACATACCTGTCAACTGCCCATATAGAGCACGCGTTGCGAACTACCAGCGCGATGGTCCGATGTGCATGCAGGACAACCAGGGGGGGGCACCCAACTATTATCCAAATTCATTTGGGGCGCCGGAACAACAACCGTCAGCCCTTGAACACTCCATCCAGTATTCTGGCGAAGTAAGACGCTTCAACACGGCTAATGATGACAACGTTACACAGGTTAGAGCGTTTTATGTGAACGTCTTGAACGAGGAACAACGGAAACGACTTTGCGAAAACATAGCGGGTCATTTGAAAGATGCTCAGATTTTTATCCAAAAAAAAGCCGTCAAAAATTTTACCGAAGTCCACCCCGATTACGGTTCACATATTCAGGCCCTGTTGGATAAGTACAACGCGGAAAAGCCCAAGAATGCAATACACACGTTTGTTCAGAGCGGGAGCCACCTCGCTGCTCGAGAGAAAGCAAATCTG
NDMM BDNF発現用構成物(配列番号:253)
ATGACGATCCTGTTTCTGACAATGGTGATTAGCTATTTCGGATGTATGAAAGCCGCCCCGATGAAGGAGGCCAATATCAGGGGACAAGGTGGGCTGGCTTATCCGGGCGTAAGGACACACGGCACACTGGAGAGTGTGAACGGCCCGAAGGCCGGATCACGAGGATTGACGAGCCTCGCAGATACGTTTGAGCATGTAATCGAAGAGCTCTTGGATGAAGACCAAAAGGTCCGCCCCAATGAGGAGAACAACAAAGACGCAGACCTGTACACATCACGAGTTATGCTGTCAAGTCAAGTGCCGCTCGAACCACCACTCCTCTTTCTGCTGGAGGAGTACAAAAACTATTTGGACGCTGCTAACATGTCTATGCGAGTGCGCAGACATAGTGACCCTGCCAGACGCGGTGAGCTTTCAGTCTGTGATTCTATAAGTGAGTGGGTAACCGCAGCAGATAAGAAGACTGCCGTAGACATGTCAGGGGGAACTGTGACTGTACTTGAAAAGGTTCCCGTTTCTAAAGGGCAGCTCAAACAGTATTTCTATGAAACAAAGTGTAATCCAATGGGGTACACCAAGGAAGGTTGCAGGGGAATCGACAAGCGACATTGGAACAGTCAATGTCGGACCACTCAGAGCTACGTCCGCGCTCTCACGATGGATAGTAAGAAACGCATCGGGTGGAGATTCATCAGAATCGACACCTCTTGCGTCTGTACTCTTACAATTAAGCGAGGGCGA
NDMM IGF−1発現用構成物(SEQ ID NO:254)
ATGGGGAAAATCTCCTCTCTCCCTACCCAGTTGTTCAAGTGTTGCTTTTGTGACTTCTTGAAGGTAAAAATGCACACTATGTCATCCAGTCACCTTTTTTATTTGGCTCTGTGCCTCCTCACATTCACCAGTTCAGCTACTGCCGGGCCTGAAACACTCTGCGGCGCCGAACTCGTTGATGCGCTTCAATTCGTGTGTGGAGATAGGGGGTTTTACTTTAACAAGCCGACGGGTTATGGTAGCTCAAGTAGACGAGCGCCACAGACTGGAATAGTAGATGAATGCTGTTTCCGCTCATGCGACCTTCGCAGATTGGAAATGTACTGCGCTCCTCTTAAACCAGCAAAGAGTGCGCGGTCCGTGCGAGCCCAACGACATACCGATATGCCAAAAACCCAGAAATATCAGCCGCCGTCTACCAACAAGAACACCAAGAGTCAGAGGAGAAAGGGTTGGCCCAAGACGCACCCGGGTGGCGAACAAAAAGAAGGTACTGAGGCAAGTTTGCAAATTCGAGGAAAGAAGAAAGAACAACGAAGAGAGATAGGTTCTCGCAATGCGGAATGTCGAGGCAAAAAAGGTAAG
フォワードプライマーヒトβ−アクチン(配列番号:255)
GGC CGA GGA CTT TGA TTG C
リバースプライマーヒトβ−アクチン(配列番号:256)
TGG GGT GGC TTT TAG GAT GG
フォワードプライマーヒトIL−4(配列番号:257)
GCT TCC CCC TCT GTT CTT CC
リバースプライマーヒトIL−4(配列番号:258)
GAT GTC TGT TAC GGT CAA CTC G
フォワードプライマーヒトIL−10(配列番号:259)
TCA AGG CGC ATG TGA ACT CC
リバースプライマーヒトIL−10(配列番号:260)
CAG GGA AGA AAT CGA TGA CAG C
Claims (157)
- 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の兆候または症状を示す、神経変性疾患または病態からなる対象者を治療する方法であって、
少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位に発現し、前記の特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常タンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位で異常発現(例えば過剰発現)しているタンパク質及び/または前記の特定の神経変性疾患または病態の症状に関連しているタンパク質を標的とする、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように設計された細胞、またはそれに加えて、神経変性疾患修飾分子(NDMM)を発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記のCAR及びNDMMは、同一または異なる細胞によって発現されていてもよく、前記のCAR及びNDMM発現細胞は、前記の標的タンパク質を含む神経変性部位と接触する条件下で投与され、それによって、前記の異常または過剰発現タンパク質の発現に関連する神経変性疾患または病態、及び/または神経変性疾患または病態に関連する1つ以上の症状を予防、抑制、または治療する、方法。 - 前記の神経変性の部位が中枢神経系に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記の神経変性の部位が末梢神経系に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記の神経変性部位が末梢神経系及び中枢神経系に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記CARを発現する細胞が免疫細胞を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記CARを発現する免疫細胞が、T細胞またはT細胞前駆細胞、好ましくはFOXP3+TregなどのT調節細胞(Treg)を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記投与される細胞が、神経変性の部位で発現された少なくとも1つの異常なタンパク質を認識するCARを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記CARが、神経変性の部位で発現される少なくとも1つの異常なタンパク質または異常に発現されたタンパク質を認識するscFVまたはリガンドを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記投与される細胞に含まれるCARが、DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、及び/またはDG07(配列番号:7)、DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、および/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含む、前記の請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与される細胞が、以下の構成物のうちの1つ以上を発現するように設計されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 前記の1つ以上の構成物のそれぞれが変異型SOD1を標的とする、請求項10に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、以下のうちの1つ以上を発現するように設計されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法:DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(DG03−28tmとも呼ばれる)(配列番号:50)及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 前記の1つ以上の構成物のそれぞれがアミロイドベータを標的とする、請求項12に記載の方法。
- 前記CAR細胞が、少なくとも1つのNDMM、例えば前神経因子または神経成長因子を発現するようにさらに設計され、前記のCAR及びNDMMが同一または異なる細胞によって発現される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、NDMM Nrf2(Keap1インヒビターペプチド)(配列番号:51)及び/または前記構成物と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を発現するように設計されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、ヒトカタラーゼ(配列番号:52)、及び/または前記の構成物と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を発現するように設計されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、BDNF(配列番号:53)、及び/または前記の構成物と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を発現するように設計されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、IGF−1(配列番号:54)、及び/または前記の構成物と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を発現するように設計されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の細胞が、ニューロンを抗酸化ストレスから抑制または保護し、そして/または神経変性部位での神経細胞の死を抑制または防止する少なくとも1つの抗酸化タンパク質を発現するようにさらに設計され、前記のCAR及び抗酸化タンパク質は、同一または異なる細胞によって発現される請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記抗酸化剤がT細胞機能または寿命も促進する、請求項19に記載の方法。
- 前記の神経変性疾患または病態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病;レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄沈着タイプIを伴う遺伝性神経変性症、びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血などの運動ニューロン病(MND)のうちの少なくとも1つを含む、の請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病を含む、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記CARが、ヒトアミロイドベータ、アミロイドベータ1−42、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ−1(SOD−1)、過リン酸化タウタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)、染色体9オープンリーディングフレーム72(c9orf72)、β−シヌクレイン、γ−シヌクレイン、肉腫に融合したRNA結合タンパク質(FUS)、ユビキチン、ユビキリン−2、p62、オプチニューリン、アタキシン−2、パーキン、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPINK1、ロイシンリッチリピートセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(LRRK2)、タンデムグルタミンリピートを伴うハンチンチン、プリオンタンパク質、トランスサイレチン、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)タンパク質、アンドロゲン受容体、アタキシン、P/Q型のカルシウムチャネルα1Aサブユニット、TATAボックス結合タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、DNA除去修復タンパク質ERCC−6、生存運動ニューロンタンパク質及びシスタチンCのうちの1つ以上に結合する、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記投与される細胞が、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、インターロイキン−1受容体拮抗薬(IL−1ra)、インターロイキン−6(IL−6)、活性化プロテインC(APC)、トロンボモジュリン、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、タンパク質デグリカーゼDJ−1、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、血管内皮成長因子(VEGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、骨形成タンパク質(BMP)、エリスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、及び顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)から選択される、任意の少なくとも1つの親ニューロン因子、神経栄養因子、または神経成長因子を発現し、任意に、前記親ニューロン因子、神経栄養因子、または神経成長因子は、前記のCARと同じ細胞によって、または前記のCARとは異なる細胞によって発現される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記投与される細胞が、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、HO−1、フェリチン、グルタチオン還元酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ、フェリチン(H)、メタロチオネインI、チオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、ペルオキシレドキシンMSP23などのペルオキシレドキシン(Prx)、活動依存性神経保護剤ホメオボックス(ADNP)、フィコシアニン、ニューログロビン、カタラーゼ、及びNRF2から選択される少なくとも1つの抗酸化タンパク質を発現し、任意に、前記の少なくとも1つの抗酸化タンパク質は、前記のCARと同一細胞によって、または前記のCARとは異なる細胞によって発現される、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、前記の神経変性部位に存在する炎症の量を低減または安定化させる、請求項1〜27のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、以下のうちの少なくとも1つを抑制または防止する、請求項1〜28のいずれかに記載の方法:
(i)ミクログリア細胞の過剰活性化(過剰活性化というのは、(1)形態の変化、(2)炎症部位への移動、(3)IL−1などの神経毒性または炎症性サイトカインの産生、(4)神経斑またはβアミロイド沈着との相互作用、(5)神経毒性タンパク質の合成、(6)プロテアーゼ及び/または活性酸素種の分泌、(7)隣接細胞によるアミロイド産生の誘導、(8)ミエリンの破壊などの少なむとも1つの活性を有するか、活性化されたミクログリアの活性特徴を増加するミクログリアを含む)
(ii)ミクログリア数の増加、
(iii)神経変性部位での炎症性タンパク質の産出または炎症性活性の生成及び/または
(iv)神経細胞死または神経機能障害。 - 前記の投与される細胞が神経変性疾患の発症を遅らせる、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が神経変性疾患の進行を遅らせる、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が神経細胞機能を修復もしくは増加させるか、または神経細胞機能の喪失を遅延させる、請求項1〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者において認知を増加させるか、または認知の喪失を安定化させる、請求項1〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者における神経運動機能の喪失及び/または麻痺を低減または遅延させる、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者における神経病変またはプラークの数またはサイズを減少させる、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者における発作数または重症度を低下させる、請求項1〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者においてmSOD1抗原に応答して増加したIL−10のレベルを発現する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置されたにおけるmSOD1抗原に応答して、GITR、PD−1及び/またはCTLA−4のうちの1つ以上を含む細胞表面マーカーの増加したレベルを発現する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者におけるmSOD1抗原及び/または抗CD3に応答してスーパーオキシドの生成を抑制する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者におけるmSOD1抗原に応答してTNF−α産生を抑制する、請求項1〜のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、DG05(配列番号:5)を含む構成物、及び/または前記構成物と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を発現するように設計されている、請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように設計されている請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者におけるアミロイドベータ抗原に応答して増加したIL−10及び/またはIL−4のレベルを発現する、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者におけるアミロイドベータ抗原及び/または抗CD3に応答してスーパーオキシドの生成を抑制する、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者のアミロイドベータ抗原及び/または抗CD3に応答してIL−6産生を抑制する、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者の細胞を過酸化水素毒性から保護する、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、DG03(配列番号:3)を含む構成物を発現するように設計されている、請求項43〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与される細胞が、以下のうちの1つ以上を発現するように設計されている請求項43〜47のいずれか1項に記載の方法:DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(配列番号:50)、および/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 前記の投与される細胞が、処置された対象者の細胞を過酸化水素毒性から保護する、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように設計される、請求項49に記載の方法:NDMMヒトカタラーゼ構成物(配列番号:52)、NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)構成物(配列番号:51)、NDMM BDNF構成物(配列番号:53)、NDMM IGF−1構成物(配列番号:54)、および/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 前記の細胞が全身または局所的に投与される、請求項1〜50のいずれかに記載の方法。
- 前記の細胞が血液脳関門(BBB)を通過する、請求項1〜51のいずれかに記載の方法。
- 前記の細胞が注射により、例えば静脈内、皮下、腔内、脳室内、頭蓋内、及びくも膜下腔から選択される手段により投与される、請求項1〜52のいずれかに記載の方法。
- 前記のCARが、ヒトアミロイドベータ、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、またはヒトα−シヌクレインの1つ以上に結合するscFVを含む、請求項1〜53のいずれかに記載の方法。
- 前記のCARが、表1に含まれる配列を有するヒトアミロイドベータ、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、またはヒトα−シヌクレインの1つ以上に結合するscFVを含む、請求項1〜54のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞が、任意に誘導性プロモーターの制御下で発現される自殺遺伝子をさらに含む、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の投与される細胞によって発現されるCARが、CD28−CD3ζ、4−1BB−CD3ζ、DAP10−CD3ζ、CD44−CD3ζ、CTLA4−CD3ζ、CD28、DAP10、4−1BB及びCD3ζから任意に選択される少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激ドメインを含む、請求項1〜56のいずれかに記載の方法。
- 前記の投与される細胞によって発現されたCARが、CD28−CD3ζ、DAP10−CD3ζ、CD44−CD3ζ、CD28及びCD3ζから選択される少なくとも1つのシグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜57のいずれかに記載の方法。
- 前記の細胞が、神経変性の部位で発現される異なるタンパク質を認識するいくつかのCARを発現するか、または前記投与される細胞が、請求項1〜のいずれかに記載の異なるCARをそれ自体発現する細胞からなる、請求項1〜58のいずれかに記載の方法。
- (i)神経変性疾患の病状に関連する異常なタンパク質または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連している神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分と、(ii)任意で少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)とをコードし、これらの発現は必要に応じて、同一または異なる誘導または構成的プロモーターによって制御される核酸。
- 前記神経変性疾患または病態に関連するタンパク質が、ヒトアミロイドベータ、アミロイドベータ1−42、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ−1(SOD−1)、過リン酸化タウタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)、染色体9オープンリーディングフレーム72(c9orf72)、β−シヌクレイン、γ−シヌクレイン、肉腫に融合したRNA結合タンパク質(FUS)、ユビキチン、ユビキリン−2、p62、オプチニューリン、アタキシン−2、パーキン、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPINK1、ロイシンリッチリピートセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(LRRK2)、タンデムグルタミンリピートを伴うハンチンチン、プリオンタンパク質、トランスサイレチン、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)タンパク質、アンドロゲン受容体、アタキシン、P/Q型のカルシウムチャネルα1Aサブユニット、TATAボックス結合タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、DNA除去修復タンパク質ERCC−6、生存運動ニューロンタンパク質及びシスタチンCから選択される、請求項60の核酸。
- 前記の神経変性疾患または病態に関連するタンパク質が、アミロイドタンパク質、例えばアミロイドベータタンパク質、または突然変異のスーパーオキシドジスムターゼ1、またはヒトα−シヌクレインの1つ以上からなる、請求項60または61に記載の核酸。
- ヒトカタラーゼ及び/またはヒトNrf2のNeh2ドメインをさらにコードする、請求項1〜のいずれかに記載の核酸。
- ヒトIGF−1をさらにコードする、請求項60〜63のいずれかに記載の核酸。
- ヒトBDNFをさらにコードする、請求項60〜64のいずれかに記載の核酸。
- 以下の構成物の1つ以上をさらにコードする、請求項60〜65のいずれか1項に記載の核酸。NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)(配列番号:51)、NDMMヒトカタラーゼ(配列番号:52)、NDMM BDNF(配列番号:53)、及び/またはNDMM IGF−1(配列番号:54)、及び/または前記の構成物のうち、いずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物から構成され得る。
- CAR中のリガンド結合ドメインがscFVを含む、請求項60〜66いずれかに記載の核酸。
- 前記CARが、CD28−CD3ζ、4−1BB−CD3ζ、DAP10−CD3ζ、CD44−CD3ζ、CTLA4−CD3ζ、CD28、DAP10、4−1BB及びCD3ζから任意に選択される少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば、共刺激ドメインを含む、請求項60〜67のいずれかに記載の核酸。
- 以下の1つ以上をコードする、請求項60〜68のいずれかに記載の核酸:DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 以下の1つ以上をコードする、請求項60〜69のいずれかに記載の核酸:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 以下の1つ以上をコードする、請求項60〜70のいずれかに記載の核酸:DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(DG03−28tmとも呼ばれる)(配列番号:50)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- プラスミドまたはウイルスなどの構成物、例えばレトロウイルス構成物に含まれる、請求項60〜71のいずれかに記載の核酸。
- 前記CARをコードする核酸が、親ニューロン因子及び/または抗酸化タンパク質及び/または神経成長因子または非古典的神経栄養因子をコードする遺伝子をさらに含む構成物に含まれている、請求項60〜72のいずれかに記載の核酸。
- 前記CARをコードする核酸が、少なくとも1つの抗酸化タンパク質、例えば、T細胞機能を延長する及び/または神経保護性であるタンパク質をコードする核酸をさらに含む構成物に含まれている、請求項60〜73のいずれかに記載の核酸。
- 前記CAR中のリガンド結合部分が、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳失調症(SCA)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、フリードライヒ失調症、レビー小体病、てんかん、脳炎、水頭症、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、シヌクレイン症、タウオパチー、海綿状脳症、家族性アミロイドポリニューロパチー、アミロイドーシスを伴うオランダ性遺伝性脳出血、コンゴーレッド親和性血管障害、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致命的な家族性不眠症、クールー病、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、慢性消耗性疾患、アルツハイマー病のレビー小体変種、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、脳の鉄沈着タイプIを伴う遺伝性神経変性症、びまん性レビー小体病、前頭側頭葉変性症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディ病、アレクサンダー病、コケイン症候群、アミロイドーシスを伴うアイスランド性遺伝性脳出血などの運動ニューロン病(MND)から選択される神経変性疾患または病態を含む個体に存在する神経変性または神経炎症の部位に異常に発現している異常タンパク質またはタンパク質に結合する、請求項60〜74のいずれかに記載の核酸。
- 前記CARのリガンド結合部分が、パーキンソン病を含む個体に存在する神経変性または神経炎症の部位で異常に発現される異常なタンパク質またはタンパク質に結合する、請求項60〜75のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記CARのリガンド結合部分が、アルツハイマー病を含む個体に存在する神経変性または神経炎症の部位で異常に発現される異常なタンパク質またはタンパク質に結合する、請求項60〜76のいずれかに記載の核酸。
- 前記CARのリガンド結合部分が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む個体に存在する神経変性または神経炎症の部位で異常に発現される異常タンパク質またはタンパク質に結合する、請求項60〜76のいずれかに記載の核酸。
- 前記CARのリガンド結合部分が、ヒトアミロイドベータ、アミロイドベータ1−42、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ−1(SOD−1)、過リン酸化タウタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)、染色体9オープンリーディングフレーム72(c9orf72)、β−シヌクレイン、γ−シヌクレイン、肉腫に融合したRNA結合タンパク質(FUS)、ユビキチン、ユビキリン−2、p62、オプチニューリン、アタキシン−2、パーキン、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPINK1、ロイシンリッチリピートセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(LRRK2)、タンデムグルタミンリピートを伴うハンチンチン、プリオンタンパク質、トランスサイレチン、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)タンパク質、アンドロゲン受容体、アタキシン、P/Q型のカルシウムチャネルα1Aサブユニット、TATAボックス結合タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、DNA除去修復タンパク質ERCC−6、生存運動ニューロンタンパク質及びシスタチンCのうちの1つ以上に結合する、請求項60〜78のいずれかに記載の核酸。
- 前記の核酸が、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、インターロイキン−1受容体拮抗薬(IL−1ra)、インターロイキン−6(IL−6)、活性化プロテインC(APC)、トロンボモジュリン、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、タンパク質デグリカーゼDJ−1、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、血管内皮成長因子(VEGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、骨形成タンパク質(BMP)、エリスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、及び顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)から選択される少なくとも1つの親ニューロン因子、神経栄養因子、または神経成長因子をコードする核酸を含む、請求項60〜79のいずれかに記載の核酸。
- ヒトスーパーオキシドジスムターゼ、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、HO−1、フェリチン、グルタチオン還元酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ、フェリチン(H)、メタロチオネインI、チオレドキシン、チオレドキシン還元酵素、ペルオキシレドキシンMSP23などのペルオキシレドキシン(Prx)、活動依存性神経保護剤ホメオボックス(ADNP);フィコシアニン;ニューログロビン、カタラーゼ及びNRF2から選択される抗酸化タンパク質をコードする核酸を含む、請求項60〜80のいずれかに記載の核酸。
- 前記の細胞のいずれかによるCARをコードする少なくとも1つの核酸を含む組換え細胞または改変された細胞。
- ヒト免疫細胞、例えば、T細胞もしくはT細胞前駆細胞またはNK細胞を含む、請求項82に記載の細胞。
- Treg細胞、例えばFoxP3+ Treg細胞を含む、請求項82に記載の細胞。
- 機能的TCRを発現しない、請求項82〜84のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 誘導性プロモーターの制御下で任意に発現される自殺遺伝子を含む、請求項82〜85のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 場合によって発現が誘導性プロモーターの制御下にある少なくとも1つの抗酸化剤、神経成長因子または非古典的神経栄養因子を発現するようにさらに改変されている、請求項82〜86のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 投与されるとBBBを通過する、請求項82〜87のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- Tregエフェクター機能を保有する、請求項請求項82〜88のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- Treg表面マーカーを発現する、及び/またはIL−10またはIL−10のウイルス変異体を発現する、請求項請求項82〜89のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 少なくとも1つのCARがその表面上で発現される、請求項82〜90のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 請求項82〜91のいずれか1項に記載の組換え細胞または改変された細胞であって、以下の構成物の少なくとも1つが前記細胞により発現される、細胞:DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、及び/またはDG07(配列番号:7)、DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 請求項82〜92のいずれか1項に記載されている組換え細胞または改変された細胞であって、以下の構成物の少なくとも1つが前記の細胞により発現される、細胞:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 請求項82〜93のいずれか1項に記載されている組換え細胞または改変された細胞であって、以下の構成物の少なくとも1つが前記の細胞により発現される、細胞:NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)(配列番号:51)、NDMMヒトカタラーゼ(配列番号:52)、NDMM BDNF(配列番号:53)、NDMM IGF−1(配列番号:54)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 対象者に投与されると、CARによって結合された抗原を含む神経変性の部位で以下の特性の1つ以上を誘発する、請求項82〜94のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞:(i)マクロファージ活性または活性化を抑制する(過剰活性化というのは、(1)形態の変化、(2)炎症部位への移動、(3)IL−1などの神経毒性または炎症性サイトカインの産生、(4)神経斑またはβアミロイド沈着との相互作用、(5)神経毒性タンパク質の合成、(6)プロテアーゼ及び/または活性酸素種の分泌、(7)隣接細胞によるアミロイド産生の誘導、(8)ミエリンの破壊などのような活性化されたミクログリアに特徴的な少なくとも1つの活性または活性の増加を有するミクログリアを含む)、(ii)マクロファージの抑制、(iii)マクロファージまたはミクログリアによる炎症性サイトカイン、プロテアーゼ、及び酸化剤(IL−1β、TNFα、NO及びその他の神経毒など)の分泌の抑制、(iv)IL−10、IL−4、及びTGF−βの1つ以上の分泌物の分泌を促進、(v)炎症または神経変性を抑制。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、炎症を抑制し、且つ/またはCNSの炎症部位で抗炎症メディエーターを生成する、請求項82〜95のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、神経変性の部位で、以下の少なくとも1つを抑制または予防する、請求項82〜96のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
(i) ミクログリア細胞の過剰活性化(前記で定義)、
(ii) 神経毒性マクロファージの活性及び/または神経毒性部分の分泌、
(iii) 神経機能の喪失、
(iv) ミクログリア細胞数またはマクロファージ数の増加、
(v) 神経変性部位での炎症性タンパク質の産出または炎症性活性の生成、及び
(vi) 神経細胞死。 - 神経変性疾患を発症するリスクのある対象者に投与すると、神経変性疾患の発症を遅らせる、請求項82〜97のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、神経変性疾患の進行を遅らせる、請求項82〜98のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、神経細胞機能を修復または増加させるか、もしくは神経細胞機能の喪失を遅延させる、請求項82〜99のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、認知を増加させるか、または処置された対象者における認知の喪失を抑制または遅延させる、請求項82〜100のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、処置された対象者における神経運動機能の喪失及び/または麻痺を低減または遅延させる、請求項82〜101のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、処置された対象者における神経病変またはプラークの数またはサイズを減少させる、請求項82〜102のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 神経変性疾患を有する対象者に投与すると、処置された対象者における発作の数または重症度を低下させる、請求項82〜103のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、対象者のmSOD1抗原に応答してIL−10のレベルの増加を発現する、請求項82〜104のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、mSOD1抗原に応答してGITR、PD−1及び/またはCTLA−4のいずれか1つ以下の細胞表面マーカーの増加したレベルを発現する、請求項82〜105のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、対象者のmSOD1抗原及び/または抗CD3に応答してスーパーオキシドの生成を抑制する、請求項82〜106のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、対象者におけるmSOD1抗原に応答してTNF−α産生を抑制する、請求項82〜107のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 前記の細胞が、DG05(配列番号:5)を含む構成物を発現するように設計されている、請求項105〜108のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 前記の細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように設計されている、請求項105〜109のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 対象者に投与すると、対象者のアミロイドベータ抗原に応答して増加したレベルのIL−10及び/またはIL−4のレベルの増加を発現する、請求項82〜110のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、対象者のアミロイドベータ抗原及び/または抗CD3に応答してスーパーオキシドの生成を抑制する、請求項82〜111のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すと、対象者のアミロイドベータ抗原及び/または抗CD3に応答してIL−6産生を抑制する、請求項82〜112のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 対象者に投与すると、対象者の細胞を過酸化水素毒性から保護する、請求項82〜113のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 前記細胞が、DG03(配列番号:3)を含む構成物を発現するように設計されている、請求項111〜114のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 前記の細胞が以下の1つ以上を発現するように設計されている、請求項111〜115のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞:DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(配列番号:50)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 対象者に投与すると、対象者の細胞を過酸化水素毒性から保護する、請求項82〜116のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞。
- 前記の細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように設計されている、請求項117に記載の組換え細胞または操作された細胞:NDMMヒトカタラーゼ構成物(配列番号:52)、NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)構成物(配列番号:51)、NDMM BDNF構成物(配列番号:53)、NDMM IGF−1構成物(配列番号:54)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 請求項82〜118のいずれかに記載の組換え細胞または改変された細胞と、薬学的に許容される担体を含む、治療に適した組成物。
- 少なくとも1つの安定剤をさらに含む、請求項75に記載の組成物。
- そこに含まれる細胞がBBBを通過する能力を促進する添加剤を含む、または細胞がBBBを通過する細胞の能力を促進する部分添加剤と結合または複合化される、請求項75または76に記載の組成物。
- 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態からなる対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(例えば、過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、アルツハイマー病に関連するタンパク質である、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、アルツハイマー病に関連するタンパク質であり、前記CAR発現細胞のCARはDG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含む、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、アルツハイマー病に関連するタンパク質であり、前記細胞は、以下のいずれか1つ以上を発現するように改変されている、方法:DG03(配列番号:3)、DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(配列番号:50)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、そして/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、アルツハイマー病に関連するタンパク質であり、前記のCAR発現細胞のCARは、DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含み、前記細胞が1つ以上の神経変性疾患修飾分子(NDMM)を発現するように設計されている、方法。 - 前記細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように設計されている、請求項125に記載の方法:NDMMヒトカタラーゼ構成物(配列番号:52)、NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)構成物(配列番号:51)、NDMM BDNF構成物(配列番号:53)、及び/またはNDMM IGF−1構成物(配列番号:54)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、そして/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、ALSに関連するタンパク質である、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、ALSに関連するタンパク質であり、前記CAR発現細胞のCARはDG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含む、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、そして/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、ALSに関連するタンパク質であり、前記細胞は、以下のいずれか1つ以上を発現するように設計されている、方法:DG05(配列番号:5)、DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、ALSに関連するタンパク質であり、前記CAR発現細胞のCARは、DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有し、前記の細胞が1つ以上の神経変性疾患修飾分子(NDMM)を発現するように改変されている、方法。 - 前記の細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように改変されている、請求項130に記載の方法:NDMMヒトカタラーゼ構成物(配列番号:52)、NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)構成物(配列番号:51)、NDMM BDNF構成物(配列番号:53)、NDMM IGF−1構成物(配列番号:54)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、そして/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、パーキンソン病に関連するタンパク質である、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、パーキンソン病に関連するタンパク質であり、前記CAR発現細胞のCARは、DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含む、方法。 - 神経変性疾患または病態の発症に関連する1つ以上の危険因子を示し、および/または神経変性疾患または病態の診断に関連する1つ以上の徴候または症状を示す、神経変性疾患または病態を含む対象者を治療する方法であって、
キメラ抗原受容体(「CAR」)またはNDMMを発現するように設計された細胞を有効量投与することを含み、
前記CAR及びNDMMは、少なくとも1つの(i)特定の神経変性疾患に関連する神経変性の部位において中枢神経系に発現し、前記特定の神経変性疾患または病態の症状に関連する異常なタンパク質、及び/または(ii)特定の神経変性疾患に関連する神経変性部位において中枢神経系に異常に発現(過剰発現)し、前記特定の神経変性疾患の病態に関連しているタンパク質を標的とする同一細胞または異なる細胞によって発現され得、
前記細胞は、前記の標的とされたタンパク質を含む前記神経変性部位と接触する条件で投与され、
これにより、前記神経変性疾患または病態及び/または前記異常タンパク質または異常発現タンパク質の発現を特徴とする、前記神経変性疾患または病態に伴う1つ以上の症状を予防、抑制、または治療し、
前記の標的タンパク質は、パーキンソン病に関連するタンパク質であり、前記CAR発現細胞のCARは、DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物を含み、前記細胞が1つ以上の神経変性疾患修飾分子(NDMM)を発現するよう改変されている、方法。 - 前記の細胞が、以下の構成物の1つ以上を発現するように改変されている、請求項134に記載の方法:NDMMヒトカタラーゼ構成物(配列番号:52)、NDMM Nrf2(Keap1阻害剤ペプチド)構成物(配列番号:51)、NDMM BDNF構成物(配列番号:53)、NDMM IGF−1構成物(配列番号:54)、及び/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。
- キメラ抗原受容体(CAR)及び任意にNDMMをコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、アルツハイマー病に関連するタンパク質である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、アルツハイマー病に関連するアミロイドベータの形態である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、ALS疾患に関連するタンパク質である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、変異または異常に発現されたSOD1である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、パーキンソン病に関連するタンパク質である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、前記のタンパク質は、パーキンソン病に関連するα−シヌクレインの形態である、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、
DG01(配列番号:1)、DG02(配列番号:2)、DG03(配列番号:3)、DG04(配列番号:4)、および/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物をコードする、核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、
以下の構成物のいずれか1つ以上をコードする核酸:DG03−CD28−CD3ζ(DG03−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:22)、DG03−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG03−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:45)、DG03−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG03−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:46)、DG03−CD28tm−4−1−BB−CD3ζ(DG03−28tm−BB−3ζとも呼ばれる)(配列番号:47)、DG03−CD28tm−CD3ζ(DG03−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:48)、DG03−CD28(DG03−28とも呼ばれる)(配列番号:49)、DG03−CD28tm(配列番号:50)、及び/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、
DG05(配列番号:5)、DG06(配列番号:6)、DG07(配列番号:7)、および/または前記構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物をコードする核酸。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、
以下の構成物のいずれか1つ以上をコードする核酸:DG05−CD28−CD3ζ(DG05−28−3ζとも呼ばれる)(配列番号:24)、DG05−CD28tm−DAP10−CD3ζ(DG05−28tm−10−3ζとも呼ばれる)(配列番号:40)、DG05−CD28tm−CD44−CD3ζ(DG05−28tm−44−3ζとも呼ばれる)(配列番号:41)、DG05−CD28tm−CD3ζ(DG05−28tm−3ζとも呼ばれる)(配列番号:42)、DG05−CD28(DG05−28とも呼ばれる)(配列番号:43)、DG05−CD28tm(DG05−28tmとも呼ばれる)(配列番号:44)、および/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物。 - キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸であって、
(i)神経変性疾患の症状に関連する異常なタンパク質、または特定の神経変性疾患または病態の症状に関連し、神経変性の部位で、中枢神経系に異常に存在するタンパク質に結合する少なくとも1つのリガンド結合部分、及び(ii)任意の少なくとも1つのシグナル伝達ドメイン、例えば共刺激シグナル伝達ドメイン、及び(iii)さらに必要に応じて、その発現が、同一または異なる誘導性または構成プロモーターによって制御されているNDMMを含み、
DG08(配列番号:8)、DG09(配列番号:9)、DG10(配列番号:10)、DG11(配列番号:11)、および/または前記の構成物のいずれか1つ以上に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する構成物をコードする核酸。 - 請求項136に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項137に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項138に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項139に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項140に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項141に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項142に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項143に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項144に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項145に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
- 請求項146に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む、改変されたTreg。
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