JP7168173B2 - 単一ドメイン抗体に基づくキメラ抗原受容体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年8月11日に出願された中国特許出願第CN201510490002.8号、及び2015年11月2日に出願された中国特許出願第CN201510733585.2号の優先利益を主張するものであり、これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:761422000340SEQLISTING.txt、記録日:2016年8月9日、サイズ:355KB)。
本発明は、単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、操作された免疫エフェクター細胞、及びその使用方法に関する。本発明はさらに、治療的使用のための、特に、キメラ抗原受容体に基づくT細胞免疫療法のための細胞の活性化及び増殖に関する。
DR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、配列番号76のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
(2)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78~88から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
(1)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(12)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号89~100から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
る抗BCMA sdAbのうちのいずれか1つを含む抗原結合タンパク質が提供される。
、第1の抗原は、第2の抗原と同じである。いくつかの実施形態では、CARは、二価または三価である。いくつかの実施形態では、第1のsdAb及び第2のsdAbは、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1のsdAbは、第2のsdAbと同じである。いくつかの実施形態では、第1のsdAb及び第2のsdAbは、異なるエピトープに特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫等の固体癌である。
各エピトープまたは抗原の効果的な標的化を可能にする。多価または多重特異性CARを発現するか、または異なる腫瘍抗原を標的とする2つ以上のキメラ抗原受容体を共発現する、操作された免疫エフェクター細胞は、タンパク質-抗原処理及び提示における異常に起因する腫瘍免疫逃避機構を克服し得る。
本発明の実践は、具体的に矛盾すると示されない限り、当業者の技術範囲内のウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学、及び組換えDNA技術の従来の方法を用い、これらのうちの多くを、例証目的で以下に記載する。かかる技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Current Protocols in Molecular Biology or Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,New York,N.Y.(2009);Ausubel et al,Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley & Sons,1995;Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Edition,2001 );Maniatis et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982);DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I & II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames & S.Higgins,eds.,1985);Transcription and Translat
ion(B.Hames & S.Higgins,eds.,1984);Animal Cell Culture(R.Freshney,ed.,1986);Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)、及び他の同様の参考文献を参照されたい。
であり得る。ラクダ科sdAbは、最小の既知の抗原結合抗体フラグメントのうちの1つである(例えば、Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-8(1993);Greenberg et al.,Nature 374:168-73(1995);Hassanzadeh-Ghassabeh et
al.,Nanomedicine(Lond),8:1013-26(2013)を参照されたい)。基本的なVHHは、N末端からC末端まで、以下の構造:FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4を有し、ここでは、FR1~FR4は、それぞれフレームワーク領域1~4を指し、CDR1~CDR3は、相補性決定領域1~3を指す。
在し得る可能性のある自然に発生する変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。異なる決定基(エピトープ)を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入されていないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本出願に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法(例えば、Kohler and Milstein.,Nature,256:495-97(1975);Hongo et al.,Hybridoma,14(3):253-260(1995)、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerling et al.,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)を参照されたい)、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体の産生技術(例えば、WO1998/24893、WO1996/34096、WO1996/33735、WO1991/10741、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann et al.,Year in Immunol.7:33(1993);米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、及び同第5,661,016号、Marks et al.,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg et al.,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild
et al.,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);ならびにLonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995)を参照されたい)を含む様々な技術によって作製され得る。
メイン(例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン)またはそのアミノ酸配列変異形であり得る。いくつかの場合では、インタクトな抗体は、1つ以上のエフェクター機能を有し得る。
Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg
and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)を参照されたい。
れる。抗体フラグメントの例としては、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。
;ならびに米国特許第6,982,321号及び同第7,087,409号も参照されたい。
van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)も参照されたい。ヒト抗体は、抗原攻撃に応答してかかる抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製され得る(例えば、XENOMOUSE(商標)技術に関しては、米国特許第6,075,181号及び第6,150,584号を参照されたい)。例えば、Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:3557-3562(2006)も参照されたい。
複合体結晶構造の分析に基づく。これらのHVRの各々の残基を、以下の表1に記載する。
における抗体の編成において重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されている番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはHVRの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52後に単一のアミノ酸挿入(Kabatに従って残基52a)を、そして重鎖FR残基82後に挿入された残基(例えば、Kabatに従って残基82a、82b、及び82c等)を含んでもよい。残基のKabat番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Kabatによって番号付けされた配列との相同領域での整合によって決定され得る。
リングによる親和性成熟を記載している。HVR及び/またはフレームワーク残基のランダム変異生成は、例えば、Barbas et al.Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994);Schier et al.Gene 169:147-155(1995);Yelton et al.J.Immunol.155:1994-2004(1995)、Jackson et al.,J.Immunol.154(7):3310-9(1995);及びHawkins et al,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)に記載されている。
%、98%、99%)低減されていることを示す。抗体エフェクター機能の決定は、当業者によって容易に決定可能かつ測定可能である。好ましい実施形態では、補体結合、補体依存性細胞毒性、及び抗体依存性細胞毒性の抗体エフェクター機能が、影響される。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、グリコシル化を排除した定常領域における変異、例えば、「エフェクターレス変異」を通じて排除される。一態様では、エフェクターレス変異は、CH2領域におけるN297AまたはDANA変異(D265A+N297A)である。Shields et al.,J.Biol.Chem.276(9):6591-6604(2001)。あるいは、低減または排除されたエフェクター機能をもたらす追加の変異としては、K322A及びL234A/L235A(LALA)が挙げられる。あるいは、エフェクター機能は、グリコシル化しない宿主細胞(例えば、E.coli.)、またはエフェクター機能を促進する際に非効果的であるか、もしくはあまり効果的ではない、改変されたグリコシル化パターンをもたらす宿主細胞における発現等の産生技術を通じて、低減または排除され得る(例えば、Shinkawa et al.,J.Biol.Chem.278(5):3466-3473(2003)。
的な方法によって測定され得る。低親和性抗体は、一般に、抗原にゆっくり結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に、抗原により早く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当該技術分野で既知であり、これらのいずれも、本出願の目的のために使用することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
るか、プロモーターまたはエンハンサーは、それがコード配列の転写に影響を及ぼす場合、その配列に操作可能に連結しているか、あるいはリボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に操作可能に連結されている。一般に、「操作可能に連結」されるとは、連結しているDNA配列が連続的であること、及び分泌リーダーの場合、連続しており、かつリーディング相にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、連続していなくてもよい。連結は、好都合な制限部位でのライゲーションによって達成される。かかる部位が存在していない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが、従来の慣例に従って使用される。
」に包含される。本出願の方法は、これらの治療態様のうちのいずれか1つ以上を企図する。
未満、好ましくは約5%未満が製剤中に凝集体として存在するものであり得る。他の実施形態では、製剤の保管中の凝集体形成のいずれの増加も決定することができる。
本出願は、一態様において、単一ドメイン抗体、その抗原結合フラグメント、及び単一ドメイン抗体のうちのいずれか1つを含む抗原結合タンパク質を提供する。例示的な単一ドメイン抗体は、以下の表2に列記されている。
一態様では、本出願は、ヒトCD19等のCD19に特異的に結合する単離された単一ドメイン抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、CD19活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、アンタゴニスト抗体である。
CD19単一ドメイン抗体は、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
の同一性を有するVHH配列は、参照配列と比較して置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗CD19単一ドメイン抗体は、CD19に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計1~10個のアミノ酸が、配列番号76のアミノ酸配列に置換されており、挿入されており、かつ/または欠失している。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、CDRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗CD19単一ドメイン抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号76のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号101の核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含むベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体を作製する方法が提供され、この方法は、上に提供される抗CD19抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗CD19抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗CD19抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
一態様では、本出願は、ヒトCD20等のCD20に特異的に結合する単離された単一ドメイン抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗CD20単一ドメイン抗体は、CD20活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗CD20単一ドメイン抗体は、アンタゴニスト抗体である。
単一ドメイン抗体は、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD20単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
ーナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、抗体フラグメント、例えば、VHHフラグメントである。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、IgG1またはIgG4等の任意の抗体クラスまたはアイソタイプのFc領域を含む全長重鎖のみ抗体である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、低減または最小化されたエフェクター機能を有する。
一態様では、本出願は、ヒトBCMA等のBCMAに特異的に結合する単離された単一ドメイン抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、BCMA活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、アンタゴニスト抗体である。
ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号80のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号81のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号82のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号83のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号84のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号85のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号86のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号87のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号88のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
レームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
ており、かつ/または欠失している。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、CDRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗BCMA単一ドメイン抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号78~88から選択されるアミノ酸配列を含む。
る抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号83のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号84のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号85のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号86のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号87のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号88のアミノ酸配列を含む抗BCMA単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。
形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体をコードする単離された核酸が提供され、この核酸は、配列番号103~113から成る群から選択される核酸配列と少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号103~113から成る群から選択される核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含むベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA抗体を作製する方法が提供され、この方法は、上に提供される抗BCMA抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗BCMA抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗BCMA抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
一態様では、本出願は、ヒトCD38等のCD38に特異的に結合する単離された単一ドメイン抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗CD38単一ドメイン抗体は、CD38活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗CD38単一ドメイン抗体は、アンタゴニスト抗体である。
単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD38単一ドメイン抗体は、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗CD38単一ドメイン抗体は、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD38単一ドメイン抗体は、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
ペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号91のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号91のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号92のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号92のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号93のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号93のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号94のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号94のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号95のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号95のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号96のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号96のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号97のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号97のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号98のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号98のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号99のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号99のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号100のアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む単離された抗CD38単一ドメイン抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号100のアミノ酸配列を含むポリペプチドが提供される。
のアミノ酸配列を含む抗CD38単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号99のアミノ酸配列を含む抗CD38単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号100のアミノ酸配列を含む抗CD38単一ドメイン抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。
する配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号114~125から成る群から選択される核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含むベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体を作製する方法が提供され、この方法は、上に提供される抗CD38抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を抗CD38抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗CD38抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
1.抗体親和性
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
al.,Cancer Res.57:4593-4599(1997)における抗VEGF抗体、Fab-12の評価と一致する)。次いで、目的とするFabを一晩インキュベートするが、平衡が達成されたことを確実にするために、このインキュベーションをより長い時間(例えば、約65時間)にわたって継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移して、室温でインキュベート(例えば、1時間)する。その後、溶液を除去し、プレートをPBS中0.1%ポリソルベート20(TWEEN-20(登録商標))で8回洗浄する。プレートが乾燥した時点で、150μL/ウェルのシンチラント(scintillant)(MICROSCINT-20(商標)、Packard)を添加し、プレートをTOPCOUNT(商標)ガンマ計数器(Packard)上で10分間にわたって計数する。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
断する。反応速度測定のために、目的とする抗体のFabまたはVHHの2倍連続希釈液(0.78nM~500nM)を、25℃の0.05%ポリソルベート20(TWEEN-20TM)界面活性剤(PBST)を有するPBS中におよそ25μL/分の流量で注入する。会合速度(kon)及び解離速度(koff)は、単純な1対1ラングミュア結合モデル(BIACORE(登録商標)評価ソフトウェアバージョン3.2)を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって計算される。平衡解離定数(Kd)は、koff/kon比として計算される。例えば、Chen et
al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)を参照されたい。オン速度が上述の表面プラズモン共鳴アッセイによって106M-1s-1を超える場合、オン速度は、ストップフローを装備した分光光度計(Aviv Instruments)または撹拌キュベットを備える8000シリーズSLM-AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)等の分光計で測定される漸増濃度の抗原の存在下で、PBS(pH7.2)中20nM抗抗原抗体(Fab形態)の25℃での蛍光発光強度(励起=295nm、発光=340nm、16nm帯域通過)の増加または減少を測定する蛍光消光技術を使用することによって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、VHH、ならびに以下に記載の他のフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照されたい。scFvフラグメントの概説については、例えば、Pluckthun, in The
Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照されたく、WO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2フラグメントの考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、ラマ等のラクダ科種に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、そのクラスまたはサブクラスが、親抗体のクラスまたはサブクラスから変
化した「クラススイッチした」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
保存を必要とするscFv、Fab’、(Fab’)2、及びIgGのヒト化とは対照的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載されている。完全ヒト単一ドメイン抗体を産生することができるトランスジェニックマウスまたはラットが当該技術分野で既知である。例えば、US20090307787A1、米国特許第8,754,287号、US20150289489A1、US20100122358A1、及びWO2004049794を参照されたい。
さらに修飾され得る。
Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185:91(2005)にも記載されている。
本出願の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular B
iology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human
Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554、Clackson et
al.,Nature 352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)、Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee
et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)にさらに記載されている。単一ドメイン抗体ライブラリを構築するための方法が説明されており、例えば、米国特許第7371849号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対して結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施形態では、一方の結合特異性は、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原に対してであり、他方は、任意の他の抗原に対してである。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体を使用して、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原を発現させる細胞に対して細胞毒性薬を局在化させることもできる。
et al.,EMBO J.10:3655(1991)を参照されたい)、及び「ノブインホール」操作(例えば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作して抗体Fc-ヘテロ二量体分子を作製すること(WO2009/089004A1)、2つ以上の抗体またはフラグメントを架橋すること(例えば、米国特許第4,676,980号、及びBrennan et al.,Science,229:81(1985)を参照されたい)、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること(例えば、Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)を参照されたい)、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体フラグメントを作製すること(例えば、Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444-6448(1993))、及び一本鎖Fv(sFv)二量体を使用すること(例えば、Gruber et al.,J.Immunol.,152:5368(1994)を参照されたい)、ならびに三重特異性抗体を調製すること(例えば、Tutt et al.J.Immunol.147:60(1991)、ならびにタンデム単一ドメイン抗体を含むポリペプチドを作製すること(例えば、米国特許出願第20110028695号、及びConrath et
al.J.Biol.Chem.,2001;276(10):7346-50を参照されたい)によっても作製され得る。「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる(例えば、US2006/0025576A1を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードする核酸配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達ために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発のための目的とする部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表3の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化は、表3の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCまたはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型変異形は、例えば、本明細書に記載の技術等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、1つ以上のHVR残基が変異され、変異形抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。
末端またはC末端の融合が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)、米国特許出願第US2003/0157108A1号(Presta,L)、及びWO2004/056312A1(Adamsら、特に実施例11))、及びアルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞等のノックアウト細胞株(例えば、Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)、Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)、及びWO2003/085107を参照されたい)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異形が生成され得る。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
82:1499-1502(1985)、5,821,337(Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987)を参照されたい)に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTI(商標)非放射性細胞毒性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View、CA、及びCytoTox 96(登録商標)非放射性細胞毒性アッセイ(Promega、Madison,WI)を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、または加えて、目的とする分子のADCC活性は、インビボで、例えば、動物モデル、例えば、Clynes et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)に開示される動物モデルにおいて評価することができる。C1q結合アッセイを実施して、抗体がC1qに結合することができず、それによりCDC活性を欠くことを確認することもできる。例えば、WO2006/029879及びWO2005/100402におけるC1q及びC3c結合ELISAを参照されたい。補体活性化を評価するために、CDCアッセイが行われ得る(例えば、Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)、Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045-105
2(2003)、及びCragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004)を参照されたい)。FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期の決定は、当該技術分野で既知の方法を使用して行うこともできる(例えば、Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006)を参照されたい)。
et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)を参照されたい。)
いくつかの実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「thioMab」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー-薬物部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載されるイム
ノコンジュゲートを作製することができる。いくつかの実施形態では、以下の残基のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る:重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合している場合、それらは同じかまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体の誘導体が規定の条件下で療法に使用されるか等を含むが、これらに限定されない、検討事項に基づいて決定され得る。
本明細書に記載の抗体(単一ドメイン抗体等)は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載の任意の方法を使用して調製され得る。
が利用可能である。ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般に、好ましい宿主細胞は、原核生物起源または真核生物(一般に、哺乳類)起源のいずれかのものである。
ポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注入によって動物において産生される。二機能性または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲーション)、N‐ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1が独立して低級アルキル基である)を使用して、関連抗原を、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤にコンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント、及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコール酸塩)が挙げられる。免疫化プロトコルは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体集団から得られ、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能な自然に生じる変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986)を参照されたい。
れかである。その後、リンパ球は、ポリエチレングリコール等の好適な融合剤を使用して不死化細胞株と融合されて、ハイブリドーマ細胞を形成する。Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press(1986),pp.59-103。
Culture Collection,Manassas,Va.USAから入手可能なSP-2細胞(及びその誘導体、例えば、X63-Ag8-653)等のマウス骨髄腫株が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)、Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
性クロマトグラフィー等の従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地、腹水、または血清から好適に分離される。
応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって構築され得る。この目的に好適な試薬としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチルイミデート(mercaptobutyrimidate)が挙げられる。
a)ベクター構築
本出願の抗体をコードするポリ核酸配列は、標準の組換え技法を使用して得られ得る。所望のポリ核酸配列は、ハイブリドーマ細胞等の抗体産生細胞から単離及び配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技術を使用して合成され得る。得られた時点で、ポリペプチドをコードする配列は、原核生物宿主内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクターに挿入される。利用可能であり、かつ当該技術分野で既知である多くのベクターが本発明で使用され得る。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはこれらの両方)及びそれが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて種々の成分を含有する。ベクター成分としては、一般に、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入及び転写終結配列が挙げられるが、これらに限定されない。
すため、異種プロモーターが利用される。
al.(1992)METHODS:A Companion to Methods in Enzymol.4:151-158に詳細に記載されている。
et al.米国特許第5,840,523号に詳細に記載されるように、レポーター遺伝子の発現レベルを定量することによって決定され得る。翻訳強度比較に基づいて、所望の個々のTIRが、本出願の発現ベクター構築物において組み合わせられるように選択される。
本出願の抗体の発現に好適な原核生物宿主細胞としては、グラム陰性またはグラム陽性生物等のArchaebacteria及びEubacteriaが挙げられる。有用な細菌の例としては、Escherichia(例えば、E.coli)、Bacilli(例えば、B.subtilis)、Enterobacteria、Pseudomonas種(例えば、P.aeruginosa)、Salmonella typhimurium、Serratia marcescans、Klebsiella、Proteus、Shigella、Rhizobia、Vitreoscilla、またはParacoccusが挙げられる。いくつかの実施形態では、グラム陰性細胞が使用される。一実施形態では、E.coli細胞が、本発明の宿主として使用される。E.coli株の例としては、株W3110(Bachmann,Cellular and Molecular Biology,vol.2(Washington,D.C.:American Society for Microbiology,1987),pp.1190-1219、ATCC寄託番号27,325)及びその誘導体(遺伝子型W3110 AfhuA(AtonA)ptr3 lac Iq lacL8 AompT A(nmpc-fepE)degP41 kanRを有する株33D3を含む)が挙げられる(米国特許第5,639,635号)。他の株及びそれらの誘導体、例えば、E.coli 294(ATCC 31,446)、E.coli B、E.coli 1776(ATCC 31,537)及びE.coli RV308(ATCC 31,608)も好適である。これらの例は、限定するものではなく、例証するものである。定義された遺伝子型を有する上述の細菌のうちのいずれかの誘導体の構築方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Bass et al.,Proteins,8:309-314(1990)に記載されている。一般に、細菌の細胞におけるレプリコンの複製可能性を考慮して適切な細菌を選択することが必要である。例えば、pBR322、pBR325、pACYC177、またはpKN410等の周知のプラスミドを使用してレプリコンを提供する場合、E.coli、Serratia、またはSalmonella種が宿主として好適に使用され得る。
宿主細胞は、上述の発現ベクターで形質転換され、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切になるように修飾された従来の栄養素培地で培養される。形質転換とは、DNAが染色体外要素として、または染色体組み込み体によってのいずれかで複製可能になるように、DNAを原核生物宿主に導入することを意味する。使用される宿主細胞に応じて、形質転換がかかる細胞に適切な標準の技術を使用して行われる。一般に、塩化カルシウムを用いるカルシウム処理が、実質的な細胞壁障壁を含有する細菌細胞に使用される。形質転換の別の方法は、ポリエチレングリコ
ール/DMSOを用いる。使用されるなお別の技術は、電気穿孔法である。
られるベクター構築物に従って使用され得る。細胞は、誘導前により短い期間成長し得る。細胞は、通常、約12~50時間誘導されるが、より長いまたはより短い誘導時間も使用され得る。
本明細書における産生された抗体は、さらなるアッセイ及び使用のためにさらに精製されて実質的に同種の調製物を得る。当該技術分野で既知の標準のタンパク質精製方法が用いられ得る。以下の手技:免疫親和性またはイオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、DEAE等のシリカまたは陽イオン交換樹脂でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS-PAGE、硫酸アンモニウム沈殿、及び例えばSephadex G-75を使用したゲル濾過が、好適な精製手技の例示である。
混入物質を除去する。最後に、目的とする抗体が溶出により固相から回収される。
真核生物発現の場合、ベクター成分としては、一般に、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、及びエンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
真核生物宿主で使用するためのベクターは、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドをコードする挿入物でもあり得る。選択された異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識及びプロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列、ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターには必要ではない(SV40起点は、典型的には、それが初期プロモーターを含有するという理由のみで使用され得る)。
発現及びクローニングベクターは、選択遺伝子、別名、選択可能なマーカーを含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンへの耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠損を補完するか、または(c)複合培地から入手不可能な必須の栄養素、例えば、BacilliのためのD-アラニンラセマーゼをコードする遺伝子を供給するタンパク質をコードする。
の選択可能なマーカーのための選択剤を含有する培地中での細胞成長によって選択され得る。米国特許第4,965,199号を参照されたい。
発現及びクローニングベクターは、通常、宿主生物によって認識され、かつ所望のポリペプチド配列をコードする核酸に操作可能に連結するプロモーターを含有する。実質的に全ての真核生物遺伝子が、転写が開始される部位からおよそ25~30塩基上流に位置するATに富んだ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70~80塩基上流に見られる別の配列は、Nが任意のヌクレオチドであり得るCNCAAT領域である。大半の真核生物の3’末端は、コード配列の3’末端へのポリA尾部の付加のためのシグナルであり得るAATAAA配列である。これらの配列は全て、真核生物発現ベクターに挿入され得る。
より高次の真核生物による本出願の抗体をコードするDNAの転写は、多くの場合、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加する。哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、及びインスリン)由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用されるであろう。例としては、複製起点の後半側のSV40エンハンサー(bp100~270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核プロモーターの活性化のための増強要素に関しては、Yaniv,Nature 297:17-18(1982)も参照されたい。エンハンサーは、ポリペプチドコード配列の5’位または3’位でベクターにスプライスされ得るが、好ましくは、プロモ
ーターから5’部位に位置する。
真核宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞)で使用される発現ベクターは、転写終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含有するであろう。かかる配列は、一般的には、真核生物またはウイルスDNAまたはcDNAの5’非翻訳領域、時折、3’非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、ポリペプチドコードmRNAの非翻訳部分内のポリアデニル化フラグメントとして転写されたヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終結構成成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそれらで開示される発現ベクターを参照されたい。
本明細書におけるベクター中のDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載のより高次の真核生物細胞が挙げられる。培養物(組織培養物)中での脊椎動物細胞の繁殖は、日常的な手技になっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL 1651)、ヒト胚腎臓株(293細胞または懸濁培養物中での成長のためにサブクローン化された293細胞、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977));ベビーハムスター腎細胞(BHK、ATCC CCL 10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO、Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));マウスセルトリ細胞(TM4、Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587);ヒト子宮頸癌腫細胞(HELA、ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34);バッファローラット肝細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75);ヒト肝細胞(Hep G2、HB 8065);マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51);TR1細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝臓癌株(Hep G2)である。
本出願の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、及びダルベッコ修飾イーグル培地((DMEM)、Sigma)等の市販されている培地は、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号、もしくは同第5,122,469号、WO90/03430、WO87/00195、または米国特許再発行第30,985号に記載される培地のいずれも、宿主細胞のための培養培地として使用され得る。これらの培地のいずれにも、必要に応じて、ホルモン及び/または他の増殖因子(インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩など)、緩衝液(HE
PESなど)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジンなど)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬など)、微量要素(マイクロモルの範囲の最小濃度で通常存在する無機化合物と定義される)、及びグルコースまたは同等のエネルギー源が補充され得る。任意の他の必要な補充物も、当業者には既知であろう適切な濃度で含まれ得る。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞とともにこれまでに使用されているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を使用する際、抗体は、細胞内、周辺腔内で産生され得るか、または培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1のステップとして、微粒子残屑(宿主細胞または溶解フラグメントのいずれか)が、例えば、遠心分離または限外濾過により除去される。Carter et al.,Bio/Technology 10:163-167(1992)は、E.coliの細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順を記載する。簡潔には、細胞ペーストが、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)の存在下で、約30分間にわたって解凍される。細胞残屑は、遠心分離によって除去され得る。抗体が培地に分泌される場合、かかる発現系の上清は、一般に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して最初に濃縮される。PMSF等のプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解を阻害するために前述のステップのうちのいずれかに含まれ得、抗生物質は、外来性混入物質の成長を阻止するために含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本出願は、化学療法剤もしくは薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、また
はそのフラグメント)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞毒性薬にコンジュゲートした本明細書に記載の抗体(単一ドメイン抗体等)のうちのいずれかを含むイムノコンジュゲートも提供する。
ジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、アジプイミド酸ジメチルHCl)、活性エステル(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6-ジイソシアネート)、及びビス-活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)等の様々な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素を、Vitetta et al.,Science 238:1098(1987)に記載されるように調製することができる。炭素-14で標識された1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸(MX-DTPA)は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞毒性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.,Cancer Res.52:127-131(1992)、米国特許第5,208,020号)を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体(単一ドメイン抗体等)のうちのいずれも、生体試料中の対応する抗原(CD19、CD20、BCMA、またはCD38等)の存在の検出に有用である。「検出すること」という用語は、本明細書で使用されるとき、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、血液、血清、または生体起源の他の液体試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
細書に記載の抗CD20単一ドメイン抗体のうちのいずれか1つ等)が提供される。さらなる態様では、生体試料中のCD20の存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、生体試料中のCD20タンパク質の存在を検出することを含む。ある特定の実施形態では、CD20は、ヒトCD20である。ある特定の実施形態では、本方法は、抗CD20抗体のCD20への結合を許容する条件下で生体試料を本明細書に記載の抗CD20抗体と接触させることと、複合体が抗CD20抗体とCD20との間に形成されたかを検出することとを含む。かかる方法は、インビトロ方法またはインビボ方法であり得る。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、抗CD20抗体での治療に適格な対象を選択するために使用され、例えば、CD20は、患者の選択のためのバイオマーカーである。
/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本出願の態様は、1つ以上の単一ドメイン抗体(VHH等)を含む細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。第II節に記載の単一ドメイン抗体のうちのいずれか1つが、本明細書に記載のCARで使用され得る。1つ以上のVHHドメインを含む例示的なCAR(すなわち、VHHに基づくCAR)が、図1A~1Dに例証されており、scFvを含む従来のCAR(すなわち、scFvに基づくCAR)と比較されている。当業者であれば、図1A~1Dの例示的なCARにおけるVHHドメインが他のsdAbで置換され得ることを認識するであろう。
いくつかの実施形態では、本出願は、本明細書に記載の抗CD19、抗CD20、抗BCMA、または抗CD38単一ドメイン抗体のうちのいずれか1つを含む細胞外抗原結合
ドメインを含むCARを提供する。CARは、単一特異性または多重特異性(二重特異性またはより高次の特異性等)であり得、CARは、一価または多価(二価、三価、またはより高次の価数等)であり得る。例示的な単一特異性キメラ抗原受容体、例示的な配列、構築、及びそれらのベクターのリストが表4に示される。
いくつかの実施形態では、(a)抗CD19 sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むCD19を標的とするCAR(本明細書で「CD19 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、一価である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、二重特異性等の多重特異性である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、二価または三価等の多価である。
ル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、一価である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、二重特異性等の多重特異性である。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、二価または三価等の多価である。
いくつかの実施形態では、(a)抗CD20 sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むCD20を標的とするCAR(本明細書で「CD20 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD20 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD20 C
ARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、一価である。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、配列番号249のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CARは、二重特異性等の多重特異性である。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、二価または三価等の多価である。
%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有する単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号251の核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、DNAである。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、RNAである。いくつかの実施形態では、上に記載されるCD20 CARをコードする核酸のうちのいずれか1つを含むベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクター等のウイルスベクターである。
いくつかの実施形態では、(a)抗BCMA sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むBCMAを標的とするCAR(本明細書で「BCMA CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、一価である。
(1)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含む
CDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78~88から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、一価である。
る単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号175~185及び261~263から成る群から選択される核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、DNAである。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、RNAである。いくつかの実施形態では、上に記載されるBCMA CARをコードする核酸のうちのいずれか1つを含むベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクター等のウイルスベクターである。
いくつかの実施形態では、(a)抗CD38 sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むCD38を標的とするCAR(本明細書で「CD38 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、一価である。
(1)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(12)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号89~100から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、一価である。
れた核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号186~197及び264から成る群から選択される核酸配列を含む単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、DNAである。いくつかの実施形態では、単離された核酸は、RNAである。いくつかの実施形態では、上に記載されるCD38 CARをコードする核酸のうちのいずれか1つを含むベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクター等のウイルスベクターである。
いくつかの実施形態では、(a)抗CD22 sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むCD22を標的とするCAR(本明細書で「CD22 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD22 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD22CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD22 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD22 CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、CD22 CARは、一価である。
本出願は、単一ドメイン抗体を含む2つ以上(約2、3、4、5、6、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の抗原結合部位を有する多価CARも提供する。いくつかの実施形態では、多価CARは、単一の抗原を標的とし、単一の抗原に対する結合部位を2つ以上含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、2つ以上の抗原を標的とし、多価C
ARは、少なくとも1つの抗原に対する結合部位を2つ以上含む。同じ抗原に特異的な結合部位は、抗原の同じエピトープに結合し得るか、または抗原の異なるエピトープに結合し得る。同じ抗原に特異的な結合部位は、同じまたは異なる単一ドメイン抗体を含み得る。
、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、多価CARは、二重特異性等の多重特異性である。
いくつかの実施形態では、(a)複数(2つ、3つ、またはそれ以上等)の抗BCMA
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むBCMAを標的とする多価CAR(本明細書で「多価BCMA CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、複数の抗BCMA sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、二価である
。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、三価である。抗BCMA sdAbのうちのいずれかを使用して、多価BCMA CARを構築することができる。
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む多価BCMA CARが提供され、抗BCMA sdAbは、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、複数の抗BCMA sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、三価である。
8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、三価である。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、第1及び第2の抗BCMA sdAbとは異なるエピトープに特異的に結合する第3の抗BCMA sdAbをさらに含む。抗BCMA sdAbのうちのいずれかを使用して、多価BCMA CARを構築することができる。
sdAbは、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、配列番号87のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、配列番号80のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、第2の抗BCMA sdAbのN末端に位置する。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、第2の抗BCMA sdAbのC末端に位置する。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAb及び第2の抗BCMA sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、二価である。
配列番号198~199及び265~270から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドも提供される。
いくつかの実施形態では、(a)複数(2つ、3つ、またはそれ以上等)の抗CD38
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むCD38を標的とする多価CAR(本明細書で「多価CD38 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、複数の抗CD38 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、三価である。抗CD38 sdAbのうちのいずれかを使用して、多価CD38 CARを構築することができる。
。いくつかの実施形態では、複数の抗CD38 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CD38
CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価CD38 CARは、三価である。
ることができる。
いくつかの実施形態では、(a)複数(2つ、3つ、またはそれ以上等)の抗CD19
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むCD19を標的とする多価CAR(本明細書で「多価CD19 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、複数の抗CD19 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CD19 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CD19 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CD19 CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価CD19 CARは、三価である。抗CD19 sdAbのうちのいずれかを使用して、多価CD19 CARを構築することができる。
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むCD20を標的とする多価CAR(本明細書で「多価CD20 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD20 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、複数の抗CD20 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CD20 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CD20 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CD20 CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価CD20 CARは、三価である。抗CD20 sdAbのうちのいずれかを使用して、多価CD20 CARを構築することができる。
sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むCD22を標的とする多価CAR(本明細書で「多価CD22 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD22 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、複数の抗CD22 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CD22 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CD22 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CD22 CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価CD22 CARは、三価である。
本出願は、2つ以上(約2、3、4、5、6、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の異なる抗原を標的とする多重特異性キメラ抗原受容体をさらに提供する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、各抗原に対する抗原結合部位を1つ有する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、少なくとも1つの抗原に対する結合部位を3つ以上有する。各抗原結合部位は、単一ドメイン抗体を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、多重特異性キメラ抗原受容体は、抗原に各々特異的に結合する2つの異なるsdAbを含む細胞外抗原結合ドメインを含む二重特異性CARである。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、抗原に各々特異的に結合する3つの異なるsdAbを含む細胞外抗原結合ドメインを含む三重特異性CARである。
はC末端で融合される。好適なペプチドリンカーが異なる単一ドメイン抗体間に置かれて、単一ドメイン抗体間の立体障害を回避することができる。例示的な二重特異性キメラ抗原受容体、例示的な配列、構築、及びそれらのベクターのリストが表6に示される。
いくつかの実施形態では、本出願のCARは、BCMA及びCD38を同時に標的とする二重特異性CARである。例えば、BCMA及びCD38は、多発性骨髄腫細胞で発現する抗原を標的とするための候補として使用され得る。
施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号93のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAb及び抗CD38 sdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、抗CD38 sdAbのN末端で融合される。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMAは、抗CD38 sdAbのC末端で融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号144~151から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。
号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、抗CD38抗体は、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号144~151から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号212~216から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有するポリペプチドを含むBCMA×CD38 CAR。いくつかの実施形態では、配列番号212~216から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むBCMA×CD38 CARが提供される。配列番号212~216から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドも提供される。
いくつかの実施形態では、CD19及びCD20等のB細胞分化抗原は、B細胞リンパ腫における標的抗原の候補である。これらの抗原のうちのいくつかがモノクローナル抗体を用いた受動免疫療法の標的として使用されているが、わずかな成功しか収めていない。いくつかの実施形態では、本出願のCARは、CD19及びCD20を同時に標的とする二重特異性CARである。
ー細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19×CD20 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19×CD20 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
19単一ドメイン抗体、ペプチドリンカー、抗CD20単一ドメイン抗体、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含むCD19×CD20 CARが提供され、抗CD19単一ドメイン抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、抗CD20抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号146のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号206のアミノ酸配列と少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有するポリペプチドを含むCD19×CD20 CAR。いくつかの実施形態では、配列番号206のアミノ酸配列を含むCD19×CD20 CARが提供される。配列番号206のアミノ酸配列を含むポリペプチドも提供される。
いくつかの実施形態では、(a)抗CD19単一ドメイン抗体及び抗CD22単一ドメイン抗体を含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むCD19及びCD22を標的とする多重特異性(二重特異性等)キメラ抗原受容体(本明細書で「CD19×CD22 CAR」とも称される)が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、及び/または抗CD22 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD22単一ドメイン抗体及び抗CD22単一ドメイン抗体は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、抗CD22 sdAbのN末端で融合される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、抗CD22 sdAbのC末端で融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15
、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号144~151から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19×CD22 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19×CD22 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。
ヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19×BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。
本明細書に記載のCARの細胞外抗原結合ドメインは、1つ以上(1、2、3、4、5
、6、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の単一ドメイン抗体を含む。単一ドメイン抗体は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに直接融合され得る。
本出願のCARは、1つ以上の単一ドメイン抗体を含む細胞外抗原結合ドメインを含む。sdAbは、同じまたは異なる起源のものであり得、同じまたは異なるサイズのものであり得る。例示的なsdAbとしては、重鎖のみ抗体由来の重鎖可変ドメイン(例えば、VHHまたはVNAR)、軽鎖を天然に欠いている結合分子、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン(VHまたはVL等)、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現させるトランスジェニックマウスまたはラットによって産生されるヒト単一ドメイン抗体、及び抗体に由来するもの以外の操作されたドメイン及び単一ドメインスキャフォールドが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の第II節に記載の単一ドメイン抗体を含む、当該技術分野で既知のまたは発明人によって開発された任意のsdAbを使用して、本明細書に記載のCARを構築することができる。sdAbは、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来し得る。本明細書で企図される単一ドメイン抗体は、ラクダ科及びサメ以外の種由来の天然に存在する単一ドメイン抗体分子も含む。
脱免疫化、及び/またはインビトロ生成された(例えば、ファージディスプレイによって選択された)ものである。いくつかの実施形態では、フレームワーク領域のアミノ酸配列は、フレームワーク領域内の特定のアミノ酸残基の「ラクダ化」によって改変され得る。ラクダ化は、従来の4鎖抗体由来の(天然に存在する)VHドメインのアミノ酸配列内の1つ以上のアミノ酸残基の、重鎖抗体のVHHドメイン内の対応する位置(複数可)で生じるアミノ酸残基のうちの1つ以上による置き換えまたは置換を指す。これは、例えば、本明細書におけるさらなる記述に基づいて当業者に明らかになる本来既知の様態において行われ得る。かかる「ラクダ化」置換は、好ましくは、VH-VL界面を形成し、かつ/またはその界面に存在するアミノ酸位置に、かつ/または本明細書に定義されるいわゆるラクダ科特徴残基に挿入される(例えば、WO94/04678、Davies and
Riechmann FEBS Letters 339:285-290,1994、Davies and Riechmann Protein Engineering 9(6):531-537,1996、Riechmann J.Mol.Biol.259:957-969,1996、及びRiechmann and Muyldermans J.Immunol.Meth.231:25-38,1999を参照されたい)。
本出願のCARによって標的とされる抗原(複数可)は、細胞表面分子である。単一ドメイン抗体は、特殊な病状に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとしての役割を果たす抗原を認識するように選択され得る。いくつかの実施形態では、抗原(第1の抗原及び/または第2の抗原等)は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、2つ以上の腫瘍抗原を標的とする。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、B細胞悪性腫瘍に関連する。腫瘍は、免疫応答、具体的には、T細胞媒介免疫応答に対する標的抗原としての機能を果たすことができるいくつかのタンパク質を発現する。CARによって標的とされる抗原は、単一の疾患細胞上の抗原または各々が疾患に寄与する異なる細胞上で発現する抗原であり得る。CARによって標的とされる抗原は、疾患に直接または間
接的に関与し得る。
、CA 125、CA 15-3\CA 27.29\BCAA、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\P1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO- 1、RCAS 1、SDCCAG16、TA-90\Mac-2結合タンパク質\サイクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、及びTPSが挙げられる。
本明細書に記載の多重特異性または多価CARにおける種々の単一ドメイン抗体は、ペプチドリンカーを介して互い融合される。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、いずれのペプチドリンカーもなしで互いに直接融合される。異なる単一ドメイン抗体を連結するペプチドリンカーは、同じであってもよく、または異なってもよい。CARの異なるドメインも、ペプチドリンカーを介して互いに融合され得る。
えば、WO1996/34103を参照されたい。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、可撓性リンカーである。例示的な可撓性リンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー(例えば、(GS)n、(GSGGS)n、(GGGS)n、及び(GGGGS)nを含み、式中、nは、少なくとも1の整数である)、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、及び当該技術分野で既知の他の可撓性リンカーが挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列GGGGS(配列番号144)、(GGGGS)2(配列番号145)、(GGGS)4(配列番号146)、GGGGSGGGGSGGGGGGSGSGGGGS(配列番号147)、GGGGSGGGGSGGGGGGSGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号148)、(GGGGS)3(配列番号149)、(GGGGS)4(配列番号150)、または(GGGGS)3(配列番号151)を含む。
本出願のCARは、細胞外抗原結合ドメインに直接または間接的に融合され得る膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれかに由来し得る。本明細書で使用されるとき、「膜貫通ドメイン」とは、細胞膜、好ましくは、真核生物細胞膜内で熱力学的に安定している任意のタンパク質構造を指す。本明細書に記載のCARでの使用に適合性のある膜貫通ドメインは、天然に存在するタンパク質から得られ得る。あるいは、それは、合成の天然に存在しないタンパク質セグメント、例えば、細胞膜内で熱力学的に安定している疎水性タンパク質セグメントであり得る。
4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFl)、CD160、CD19、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDl ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDl la、LFA-1、ITGAM、CDl lb、ITGAX、CDl lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CDIOO(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及び/またはNKG2Cから選択される膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される分子に由来する。
プトファン、またはバリンを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通領域は、疎水性である。いくつかの実施形態では、膜貫通領域は、ポリ-ロイシン-アラニン配列を含む。タンパク質またはタンパク質セグメントのハイドロパシーまたは疎水性もしくは親水性特徴は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、カイト及びドゥーリトルのハイドロパシー分析によって評定され得る。
本出願のCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARを発現する免疫エフェクター細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つの活性化の原因である。「エフェクター機能」という用語は、細胞の特殊化機能を指す。例えば、T細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、「細胞質シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを形質導入し、かつ細胞に特殊化機能を行うように指示するタンパク質の一部を指す。通常、全細胞質シグナル伝達ドメインが用いられ得るが、多くの場合、全鎖を使用する必要はない。細胞質シグナル伝達ドメインの切断部分が使用される程度まで、かかる切断部分は、それがエフェクター機能シグナルを形質導入する限り、インタクトな鎖の代わりに使用され得る。したがって、細胞質シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを形質導入するのに十分な細胞質シグナル伝達ドメインの任意の切断部分を含むよう意図されている。
される。
多くの免疫エフェクター細胞は、細胞増殖、分化、及び生存を促進し、かつ細胞のエフェクター機能を活性化するために、抗原特異的シグナルの刺激に加えて共刺激を必要とする。いくつかの実施形態では、CARは、少なくとも1つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細書で使用される「共刺激シグナル伝達ドメイン」という用語は、細胞内のシグナル形質導入を媒介してエフェクター機能等の免疫応答を誘導するタンパク質の少なくとも一部を指す。本明細書に記載のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインは、シグナルを形質導入し、かつ免疫細胞、例えば、T細胞、NK細胞、マクロファージ、好中球、または好酸球によって媒介される応答を調節する共刺激タンパク質由来の細胞質シグナル伝達ドメインであり得る。「共刺激シグナル伝達ドメイン」は、共刺激分子の細胞質部分であり得る。「共刺激分子」という用語は、共刺激リガンドに特異的に結合し、それにより、増殖及び生存等であるが、これらに限定されない免疫細胞による共刺激応答を媒介する免疫細胞(T細胞等)上の同族結合パートナーを指す。
F5、CD40リガンド/TNFSF5、DR3/TNFRSF25、GITR/TNFRSF18、GITRリガンド/TNFSF18、HVEM/TNFRSF14、LIGHT/TNFSF14、リンホトキシン-アルファ/TNF-ベータ、OX40/TNFRSF4、OX40リガンド/TNFSF4、RELT/TNFRSF19L、TACI/TNFRSF13B、TL1A/TNFSF15、TNF-アルファ、及びTNF RII/TNFRSF1B)、SLAMファミリーのメンバー(例えば、2B4/CD244/SLAMF4、BLAME/SLAMF8、CD2、CD2F-10/SLAMF9、CD48/SLAMF2、CD58/LFA-3、CD84/SLAMF5、CD229/SLAMF3、CRACC/SLAMF7、NTB-A/SLAMF6、及びSLAM/CD150)、ならびに任意の他の共刺激分子、例えば、CD2、CD7、CD53、CD82/Kai-1、CD90/Thy1、CD96、CD160、CD200、CD300a/LMIR1、HLAクラスI、HLA-DR、Ikaros、インテグリンアルファ4/CD49d、インテグリンアルファ4ベータ1、インテグリンアルファ4ベータ7/LPAM-1、LAG-3、TCL1A、TCL1B、CRTAM、DAP12、デクチン-1/CLEC7A、DPPIV/CD26、EphB6、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TSLP、TSLP R、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、及びNKG2Cを含むが、これらに限定されない共刺激タンパク質の細胞質シグナル伝達ドメインであり得る。
CD28の共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号138の核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号137のアミノ酸配列を含むCD137の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD137の共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号139の核酸配列によってコードされる。
本出願のCARは、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するヒンジドメインを含み得る。ヒンジドメインは、一般にタンパク質の2つのドメイン間に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の可撓性及びそれらのドメインの一方または両方の互いに対する移動を許容し得る。エフェクター分子の膜貫通ドメインに対する細胞外抗原結合ドメインのかかる可撓性及び移動を提供する任意のアミノ酸配列が使用され得る。
は、ヒンジドメインは、抗体のヒンジドメインならびに抗体のCH2及びCH3定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、IgG、IgA、IgM、IgE、またはIgD抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、IgG抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4抗体である。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、IgG1抗体のヒンジ領域ならびにCH2及びCH3定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、IgG1抗体のヒンジ領域及びCH3定常領域を含む。
本出願のCARは、ポリペプチドのN末端にシグナルペプチド(別名、シグナル配列)を含み得る。一般に、シグナルペプチドは、ポリペプチドを細胞内の所望の部位に標的するペプチド配列である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、エフェクター分子を細胞の分泌経路に標的し、エフェクター分子の脂質二重層への組み込み及び繋留を可能にする。本明細書に記載のCARでの使用に適合性のある天然に存在するタンパク質のシグナル配列または合成の天然に存在しないシグナル配列を含むシグナルペプチドは、当業者に明らかであろう。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8α、GM-CSF受容体α、及びIgG1重鎖から成る群から選択される分子に由来する。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8αに由来する。いくつかの実施形態では、CD8αのシグナルペプチドは、配列番号127のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CD8αのシグナルペプチドは、配列番号128または配列番号129の核酸配列によってコードされる。
本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つを含む宿主細胞(免疫エフェクター細胞等)が本出願にさらに提供される。
含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、配列番号207~216から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
ー細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
bのC末端で融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号144~151から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19×BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19×BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗CD19単一ドメイン抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、多価CARは、二重特異性等の多重特異性である。いくつかの実施形態では、多価CARは、配列番号198~201から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
A3、及び糖脂質F77から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、第1のsdAb及び/または第2のsdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、第1の単一ドメイン抗体及び第2の単一ドメイン抗体は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
ドを含むCD19キメラ抗原受容体を含む操作された免疫エフェクター細胞(T細胞等)が提供され、抗CD19 sdAbは、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、配列番号76のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、配列番号248のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD20 CARは、配列番号249のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
(12)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(13)CDR1配列番号のアミノ酸配列を含む8、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(14)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(15)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(16)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(17)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(18)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(19)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(20)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(21)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(22)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78~88から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグ
ナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、配列番号152~162から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
(13)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(14)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(15)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(16)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(17)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(18)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(19)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(20)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(21)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(22)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(23)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(24)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号89~100から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及び
これらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、抗CD38 sdAb、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、配列番号163~174から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCD38 CARが提供される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
本出願は、本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つをクローニング及び発現するためのベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、哺乳類細胞等の真核生物細胞における複製及び組み込みに好適である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。ウイルスベクターの例としては、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクター技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、Sambrook et al.(2001,Molecular Cloning:A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)、及び他のウイルス学及び分子生物学手引き書に記載されている。
。例えば、レトロウイルスは、遺伝子送達系に好都合なプラットフォームを提供する。異種核酸は、ベクターに挿入され、当該技術分野で既知の技術を使用してレトロウイルス粒子内にパッケージングされ得る。その後、組換えウイルスは、単離され、操作された哺乳類細胞にインビトロまたはエクスビボ送達され得る。いくつかのレトロウイルス系が当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、アデノウイルスベクターが使用される。いくつかのアデノウイルスベクターが当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、レンチウイルスベクターが使用される。いくつかの実施形態では、自己不活性化レンチウイルスベクターが使用される。例えば、免疫調節剤(免疫チェックポイント阻害剤等)コード配列を持つ自己不活性化レンチウイルスベクター及び/またはキメラ抗原受容体を持つ自己不活性化レンチウイルスベクターが、当該技術分野で既知のプロトコルとともにパッケージングされ得る。結果として生じるレンチウイルスベクターは、当該技術分野で既知の方法を使用して哺乳類細胞(初代ヒトT細胞等)を形質導入するために使用され得る。レンチウイルス等のレトロウイルスに由来するベクターは、それらが導入遺伝子の長期の安定した組み込み及び子孫細胞におけるその繁殖を可能にするため、長期遺伝子導入を達成するのに好適なツールである。レンチウイルスベクターは、低免疫原性も有し、非増殖細胞を形質導入することができる。
瘍環境、及び活性化状態から成る群から選択される。
「免疫エフェクター細胞」は、免疫エフェクター機能を実行することができる免疫細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を実行する。ADCCを媒介する免疫エフェクター細胞の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞毒性T細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。
T細胞の増殖及び遺伝子修飾前に、T細胞源が個体から得られる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得られ得る。いくつかの実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のT細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、T細胞は、Ficoll(商標)分離等の当業者に既知の任意の数の技法を使用して対象から収集される血液単位から得られ得る。いくつかの実施形態では、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は、典型的には、リンパ球、例えば、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、及び血小板を含有する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞は、洗浄されて血漿画分を除去し、細胞をその後の処理ステップに適切な緩衝液または培地中に置いてもよい。いくつかの実施形態では、細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを欠き、マグネシウムを欠き得、または全てではないが多くの二価陽イオンを欠き得る。この場合もやはり、驚くべきことに、カルシウムの不在下での初期活性化ステップが、活性化の拡大をもたらす。当業者であれば容易に理解するであろうように、洗浄ステップは、当業者に既知の方法によって、例えば、製造業者の指示に従って半自動「貫流」遠心分離機(例えば、Cobe 2991細胞処理装置、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を使用することによって達成され得る。洗浄後、細胞は、様々な生体適合性緩衝液、例えば、Ca2+を含まないPBS、Mg2+を含まないPBS、PlasmaLyte A、または他の生理食塩水溶液(緩衝液の有無にかかわらず)等に再懸濁され得る。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去され、細胞が培養培地に直接再懸濁され得る。
選択手順を実行し、活性化及び増殖プロセスで「選択されていない」細胞を使用することが望ましい場合がある。「選択されていない」細胞は、さらなる選択ラウンドにも供され得る。
1つの方法は、20%DMSO及び8%ヒト血清アルブミンを含有するPBS、または10%デキストラン40及び5%デキストロース、20%ヒト血清アルブミン及び7.5%DMSO、または31.25%Plasmalyte-A、31.25%デキストロース5%、0.45%NaCl、10%デキストラン40及び5%デキストロース、20%ヒト血清アルブミン、及び7.5%DMSOを含有する培養培地、または例えば、Hespan及びPlasmalyte Aを含有する他の好適な細胞凍結培地の使用を伴い、その後、細胞は、1℃/分の速度で-80℃になるまで凍結され、液体窒素貯蔵タンクの気相中に貯蔵される。他の制御凍結方法、ならびに-20℃でまたは液体窒素中での直後の非制御凍結方法が使用され得る。
特定の実施形態では、動員(例えば、GM-CSFでの動員)及び前処置(conditioning)レジメンを使用して、特に、療法後の定義された期間中に、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生、及び/または増殖が好ましい状態を対象に作り出すことができる。例証的な細胞型としては、T細胞、B細胞、樹状細胞、及び免疫系の他の細胞が挙げられる。
本明細書に記載のCARでのT細胞の遺伝子修飾の前または後にかかわらず、T細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、及び米国特許出願公開第20060121005号に記載の方法を一般に使用して活性化及び増殖され得る。
れる。さらなる一実施形態では、ビーズ及び細胞は、磁力等の力を加えることによって最初に濃縮され、細胞表面マーカーのライゲーションの増加がもたらされ、それにより細胞刺激を誘導する。
末梢血単核細胞産物は、細胞毒性またはサプレッサーT細胞集団(TC、CD8)を超えるヘルパーT細胞集団(TH、CD4+)を有する。CD3及びCD28受容体の刺激によるT細胞のエクスビボ増殖により、約8~9日目前に主にTH細胞から成るT細胞集団が産生される一方で、約8~9日目後、T細胞集団は、次第により多くのTC細胞集団を含む。したがって、治療目的に応じて、対象にTH細胞から主に成るT細胞集団を注入することが有利であり得る。同様に、抗原特異的TC細胞サブセットが単離された場合、このサブセットをより大きな程度に増殖することが有益であり得る。
単一ドメイン抗体(抗CD19、抗CD20、抗BCMA、もしくは抗CD38 sdAb等)のうちのいずれか1つ、または本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つを含む操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれか1つと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が、本出願によってさらに提供される。薬学的組成物は、所望の純度を有する単一ドメイン抗体、または複数の操作された免疫エフェクター細胞を、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって調製され得る。
ール、ソルビトール、及びマンニトールが挙げられる。
形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L-グルタミン酸とL-グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから成る注射用ミクロスフェア)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
本出願はさらに、細胞免疫療法で使用するための方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍を含むが、これらに限定されない癌を治療するためのものである。本明細書に記載の単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、及び操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれも、癌の治療方法で使用され得る。本明細書に記載のCARは、抗原損失エスケープ変異を有する腫瘍の治療、及び既存の療法への耐性の低減に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、例えば、自己免疫疾患等の単一ドメイン抗体またはCARによって特異的に認識される抗原に関連する他の疾患を治療するために使用され得る。
から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、固形癌である。
sdAb及び/または抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体及び抗CD38単一ドメイン抗体は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、抗CD38 sdAbのN末端で融合される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、抗CD38 sdAbのC末端で融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号144~151から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択さ
れる共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA単一ドメイン抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、BCMA×CD38 CARは、配列番号207~216から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌である。いくつかの実施形態では、液体癌は、多発性骨髄腫である。
アミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、CD19×CD20 CARは、配列番号206のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌である。いくつかの実施形態では、液体癌は、B細胞リンパ腫である。
)薬学的に許容される担体と、を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗原は、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、BCMA、CS1、ROR1、GPC3、CD123、IL-13R、CD138、c-Met、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1、MAGE A3、及び糖脂質F77から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、第1のsdAb及び/または第2のsdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、第1の単一ドメイン抗体及び第2の単一ドメイン抗体は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、固形癌である。
sdAbは、配列番号1のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3を含む)と、(2)薬学的に許容される担体と、を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD19 sdAbは、配列番号76のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、
CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD19 CARは、配列番号248のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、固形癌である。
(23)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(24)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(25)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(26)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(27)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(28)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(29)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(30)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(31)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(32)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(33)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78~88から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、配列番号152~162から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、固形癌である。
(25)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(26)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(27)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(28)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(29)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(30)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(31)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(32)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(33)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(34)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(35)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(36)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号89~100から成る群からのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポ
リペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CD38 CARは、配列番号163~174から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、癌は、液体癌、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、固形癌である。
(1)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号78~88から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
(1)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態では、抗CD38 sdAbは、配列番号89~100から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。
:1676(1988)を参照されたい)。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、個体に、皮内または皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、静脈注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、腫瘍またはリンパ節に直接注射される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、腫瘍部位に、例えば、腫瘍細胞に直接、または腫瘍細胞を有する組織に局所投与される。
Z.Orlowski,Cancer Cell.2013,24(3))。研究及び統計によれば、毎年ほぼ86,000名の患者が骨髄腫と診断される一方で、約63,000名の患者が毎年この疾患関連の合併症で死亡する(Becker,2011)。高齢化大衆のため、骨髄腫の症例数が年々増加することが予測される。多くの癌と同様に、多発性骨髄腫の原因は知られておらず、治療法も存在しない。多発性骨髄腫のいくつかの治療は、化学療法または放射線療法、幹細胞移植または骨髄移植、標的療法、または生物学的療法等の他の癌の治療と類似している(George,2014)。抗体に基づく細胞免疫療法が、血液学的悪性腫瘍、具体的には、B細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者に対する実質的な臨床的利益を実証している。多発性骨髄腫の治療に有効な免疫療法薬が必要とされている。
Toxicokinetics,”In Toxicokinetics and New Drug Development,Yacobi et al.,Eds,Pergamon Press,New York 1989,pp.42-46によって設定された原理に従って行われ得る。異なる製剤が異なる治療及び異なる障害に有効であり、かつ特定の器官または組織を治療するよう意図された投与が別の器官または組織とは異なる様態での送達を必要とし得ることは、本出願の範囲内である。
、薬学的組成物は、複数回(2回、3回、4回、5回、6回、またはそれ以上の回数のうちのいずれか等)投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1ヶ月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、6ヶ月に1回、7ヶ月に1回、8ヶ月に1回、9ヶ月に1回、または1年に1回投与される。いくつかの実施形態では、投与間の間隔は、約1週間~2週間、2週間~1ヶ月、2週間~2ヶ月、1ヶ月~2ヶ月、1ヶ月~3ヶ月、3ヶ月~6ヶ月、または6ヶ月~1年のうちのいずれか1つである。特定の患者に最適な投薬量及び治療レジーム(regime)は、患者を疾患の兆候について監視し、適宜に治療を調整することによって、医学分野の技術者によって容易に決定され得る。
本明細書に記載の単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、または操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれかを含むキット、単位投薬量、及び製品がさらに提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれか1つを含むキットが提供され、好ましくは、その使用に関する指示を提供する。
細な説明は、限定するものではなく、例証として提供されている。
実施形態1.いくつかの実施形態では、(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の単一ドメイン抗体(sdAb)及び第2の抗原に特異的に結合する第2の単一ドメイン抗体(sdAb)を含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含むキメラ抗原受容体(CAR)が提供される。
sdAbの少なくとも2つのコピーを含む細胞外抗原結合ドメインを含む。
sdAbの少なくとも2つのコピーを含む細胞外抗原結合ドメインを含む。
(1)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
(1)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(12)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。
bは、配列番号76のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
(1)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(11)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む抗BCMA単一ドメイン抗体(sdAb)が提供される。
(1)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(12)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含むCDRを含む抗CD38単一ドメイン抗体(sdAb)が提供される。
。
、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。
特定の抗原に対して高結合親和性を有する単一ドメイン抗体を開発するために、ラマを免疫化し、ファージディスプレイライブラリを構築して、VHHリードを特定した。はっきりと異なるクローンをランダムに選び、抗原結合において重要な役割を果たし得る領域である重鎖相補性決定領域3(CDR3)に従って分類した。
9(3):674を参照されたい。
1.1 動物免疫化
組換え抗原タンパク質を含む各免疫原をアジュバントまたはPBSと合わせ、ラマに注入した。動物を、サービスベンダー(Cedarline)によって、典型的には、200μgの免疫原及びCFA(完全フロインドアジュバント)で、毎回約1週間~2週間間隔で7回免疫化した。末梢血試料を、免疫化前段階で、かつ5回目及び7回目の免疫化後に収集した。複数回の免疫化後、標的抗原に対するラマの免疫反応を評価して、抗原特異的単一ドメイン抗体の力価を確認した。リンパ球を、約100mLの末梢血から勾配遠心分離によって単離した。細胞にRNALATER(商標)を補充し、-80℃で保管した。血清を、抗凝固血液試料の遠心分離によって得て、-80℃で保管した。
IgGサブクラス分画を、GenScriptの標準操作手順に従って行った。IgGサブクラスを、タンパク質G及びタンパク質A樹脂を使用して最終出血血清から分画した。1mLの血清試料を1mLのHITRAP(登録商標)タンパク質G HPカラムに装填し、カラムを10mLのリン酸緩衝液(20mM、pH7.0)で洗浄した。IgG3(分子量100,000ダルトン)画分を0.15MのNaCl、0.58%酢酸(pH3.5)で溶出し、溶出液を1Mのトリス-HCl(pH9.0)でpH7.4に中和した。その後、IgG1(分子量170,000ダルトン)画分を0.1Mのグリシン-HCl(pH2.7)で溶出し、溶出液を1Mのトリス-HCl(pH8.5)でpH7.4に中和した。その後、HITRAP(登録商標)タンパク質G HPカラムの貫流液を1mLのHITRAP(登録商標)タンパク質A HPカラムに充填し、カラムを20mLのリン酸緩衝液(20mM、pH7.0)で洗浄した。IgG2(分子量100,000ダルトン)画分を0.15MのNaCl、0.58%酢酸(pH4.5)で溶出し、溶出液を1Mのトリス-HCl(pH9.0)でpH7.4に中和した。精製されたIgG1、IgG2、及びIgG3抗体の濃度をOD280によって決定し、各々の純度を還元SDS-PAGE分析及び非還元SDS-PAGE分析の両方によって評定した。
ラマの免疫応答をELISAによって評価し、血清試料及び精製されたIgGを固定化免疫原への結合についてアッセイした。免疫化前、5回目の免疫化後、及び最終出血時に収集した血清を評価した。抗原(すなわち、組換えヒト抗原タンパク質)をコーティング緩衝液中に4μg/mLで希釈した。マイクロタイタープレートを希釈抗原で、4℃で一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、続いて、室温で2時間遮断した。その後、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。一連の希釈血清またはIgGをプレートに添加し、室温で1.5時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。HRPコンジュゲート抗ラマIgG二次抗体をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、TMB基質を各ウェルに添加し、10分間インキュベートした後、1MのHClで停止した。結合を定量するために、450nmでの吸光度を、MK3分光計を使用して各ウェルについて測定した。
2.1 RNA抽出
全RNAを、製造業者のプロトコルに従ってTRIZOL(登録商標)試薬を使用して単離されたリンパ球(1.1.1)から抽出した。全RNAの量及び質をゲル電気泳動によって評定し、OD260/280で吸光度を測定することによって定量した。
全RNAを、製造業者のプロトコルに従ってPRIMESCRIPT(商標)第一鎖cDNA合成キットを使用して、オリゴ(dT)20プライマーでcDNAに逆転写した。6つの順方向特異的縮重プライマー及び2つの逆方向特異的縮重プライマーを、2つのBglI制限部位が導入されたVHHフラグメントを増幅するように設計した。VHHフラグメントを、以下に記載のGenScriptの標準操作手順(SOP)に従って増幅した。
VHH PCR産物を、異なるプライマー対を使用して増幅によって得た。その後、PCR産物をBglIで消化し、ゲル精製した。ゲル精製されたフラグメントをGenScriptの社内ファージミドベクターに挿入した。パイロットライブラリを、ライゲーション及び変換条件を最適化するように構築した。最適化されたライゲーション及び変換条件を用いて、ファージミドライブラリを開発した。形質転換細胞のほんの一部を希釈し、100μg/mLのアンピシリンを補充した2×YTプレートに画線した。コロニーを計数して、ライブラリサイズを計算した。陽性クローンをランダムに選択し、配列決定して、ライブラリの質を評定した。形質転換細胞を、100μg/mLのアンピシリン及び2%グルコースを補充したYTプレートに画線した。コロニーのローンをプレートから擦り取った。ほんの一定分量の細胞をライブラリプラスミド単離に使用した。残りにグリセロールを補充し、ストックとして-80℃で保管した。
3.1 バイオパニング
構築されたVHHファージライブラリを、GenScriptによって開発された標準手順を使用して、それぞれ、組換えヒトBCMAタンパク質及びヒトBCMAを発現するCHO細胞(すなわち、Legend Biotecによって社内で調製されたCHO-BCMA細胞)に対してパニングした。ライブラリストックを対数期まで成長させ、その後、ライブラリをM13KO7ヘルパーファージでレスキューし、振盪機内で25℃で一晩増幅した。その後、ファージをPEG/NaClで沈殿させ、PBS中に再懸濁し、-80℃で保管した。固相パニングの場合、マイクロプレートウェルにPBS中組換えヒトBCMAタンパク質を4℃で一晩コーティングした。液体相パニングの場合、CHO-BCMA細胞をブロッキング緩衝液で室温で1時間遮断した。コーティングまたはブロッキングステップ中、ファージ粒子をマイクロプレートウェル内でブロッキング緩衝液及びFc対照タンパク質とプレインキュベートした。プレインキュベートした後、ファージ粒子を、それぞれ、BCMAタンパク質またはCHO-BCMA溶液をコーティングしたウェルに添加し、1時間インキュベートした。インキュベートした後、結合していないファー
ジ及び非特異的に結合したファージを、ウェルをすすぐことによって洗い流すか、またはCHO-BCMA細胞をPBSTで6回洗浄し、PBSでさらに2回洗浄した。結合したファージ粒子を100mMのトリエチルアミン(TEA)によって溶出し、溶出液を1MのTris-HCl(pH7.4)によって中和した。その後、溶出液の半分を使用して、出力滴定のために指数関数的成長するE.coli TG1細胞(OD600=0.4~0.6)を感染させた。
ファージELISAを行って、標的抗原に特異的なクローンを特定した。個々の出力ファージクローンを、96ウェルプレートで成長させ、M13KO7ヘルパーファージによって一晩レスキューした。抗原タンパク質に結合するクローンを特定するために、96ウェルELISAマイクロタイタープレートに、それぞれ、コーティング緩衝液中組換えヒトBCMAタンパク質及びFc対照タンパク質を4℃で一晩コーティングし、その後、プレートをブロッキング緩衝液でブロックした。ブロックした後、一晩細胞培養由来のおよそ50μL/ウェルのファージ上清をプレートに添加し、4℃で1.5時間インキュベートした。プレートを4回洗浄し、HRPコンジュゲート抗M13モノクローナル抗体をプレートに添加し、4℃で45分間インキュベートした。プレートを再度5回洗浄し、基質溶液をウェルに添加して現像した。450nmでの吸光を各ウェルについて測定した。
N末端からC末端まで、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28細胞質ドメイン、CD137細胞質ドメイン、及びCD3ζ細胞質ドメインを含むCAR骨格ポリペプチドをコードするCAR骨格配列を化学的に合成し、構成的hEF1αプロモーターの下流にかつそれに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクターにクローニングした。結果として生じたCAR骨格ベクターを「PLLV-hEF1α-8281373」と命名した。ベクター内の多クローニング部位(MCS)は、VHHフラグメントのN末端に融合されたCD8αシグナルペプチドをコードする核酸配列に操作可能に連結されたKozak配列(配列番号126)を含む核酸配列の、CAR骨格配列の上流にかつそれに操作可能に連結されたPLLV-hEF1α-8281373ベクターへの挿入を可能にした。
白血球をアフェレーシスによって健常ドナーから収集し、細胞濃度をR10培地中5×106細胞/mLに調整した。その後、白血球を0.9%NaCl溶液と1:1(v/v)比で混合した。3mLのLymphoprep培地を15mLの遠心分離管に添加し、6mLの希釈リンパ球混合物をLymphoprep培地の上部に緩徐に層化した。リンパ球混合物を、制動なしで、20℃、800gで30分間遠心分離した。その後、リンパ球バフィーコートを200μLのピペットで収集した。収集した画分を0.9%NaClまたはR10で少なくとも6倍希釈し、溶液の密度を低減した。その後、収集した画分を、20℃、250gで10分間遠心分離した。上清を完全に吸引し、10mLのR10を細胞ペレットに添加して、細胞ペレットを再懸濁した。混合物を、20℃、250gで10分間さらに遠心分離した。上清を再度吸引した。100IU/mLのIL-2を有する2mLの37℃で予温したR10を細胞ペレットに添加し、細胞ペレットを緩やかに再懸濁した。細胞の数をトリパンブルー染色に従って決定し、このPBMC試料を後の実験に準備させた。
ヒトT細胞を、以下に記載の製造業者のプロトコルに従ってMiltenyi Pan
T Cell単離キット(カタログ番号130-096-535)を使用してPBMCから精製した。細胞の数を最初に決定し、細胞懸濁液を300gで10分間遠心分離した。その後、上清を完全に吸引し、細胞ペレットを40μL/107全細胞の緩衝液中に再懸濁した。10μL/107全細胞のPan T Cellビオチン-抗体カクテルを添加し、完全に混合し、冷蔵庫(2~8℃)内で約5分間インキュベートした。その後、30μL/107細胞の緩衝液を添加した。20μL/107細胞のPan T Cellマイクロビーズカクテルを添加した。細胞懸濁液混合物を十分に混合し、冷蔵庫(2~8℃)内でさらに10分間インキュベートした。磁気分離には最小500μLが必要である。磁気分離のために、LSカラムを好適なMACS分離器の磁場に置いた。カラムを3mLの緩衝液ですすぐことによって調製した。その後、細胞懸濁液をカラムに塗布し、非標識細胞を含有する貫流液を収集し、これは、富化T細胞画分となった。カラムを3mLの
緩衝液で洗浄し、通過した非標識細胞を収集することによって、さらなるT細胞を収集した。これらの非標識細胞は、この場合もやはり、富化T細胞となり、これらを先のステップからの貫流物と合わせた。その後、プールされた富化T細胞を遠心分離し、R10+100IU/mLのIL-2中に再懸濁した。
実施例2に記載の潜在的に強力なクローンは、二重特異性または多価VHHに基づくCARの生成に好ましい候補でもあり得る。2つの代表的なVHHクローン(抗BCMA VHHクローン269A37346及び抗CD38 VHHクローン38A37717)を選択して、種々の例示的なCAR構築物を構築した。
2℃で1.5時間の遠心分離により、7μg/mLのポリブレンの存在下で、レンチウイルスストックで形質導入した。その後、形質導入された細胞を細胞培養インキュベーターに移して、好適な条件下で導入遺伝子を発現させた。
HH CAR及びCD38(GSI5012)に対する単一特異性VHH CARは、多発性骨髄腫細胞株RPMI8226.Lucへの強力な細胞毒性を示した。非形質導入対照T細胞(UnT、9.25±1.11%)による非特異的溶解と比較して、GSI5011 CARでは、42.98±2.86%のRPMI8226.Luc細胞が溶解し、GSI5012では、61.25±1.92%のRPMI8226.Luc細胞が溶解した。
例示的な抗CD19 sdAb及び抗CD20 sdAbを実施例1に記載の手順と同
様の手順によって得た。これらの単一ドメイン抗体を表2に列記する。CD19 VHHに基づく単一特異性CD19 CAR及びCD20 VHHに基づく単一特異性CD20
CARを、実施例2に記載され、かつ表4に列記されるように調製した。CD19 VHH及びCD20 VHHに基づく例示的な二重特異性CD19×CD20 CARを、実施例3に記載され、かつ表6に列記されるように構築した。例示的なCD19 CAR、CD20 CAR、及びCD19×CD20 CARを構築するために使用したCAR骨格ベクターは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28の細胞質ドメイン、及びCD3ζの細胞質ドメインをコードする。図5は、CD19 CAR、CD20 CAR、及び二重特異性CD19×CD20 CARの構築物を示す。CD19 CAR、CD20 CAR、または二重特異性CD19×CD20 CARを発現する操作されたCAR-T細胞を、実施例2に記載されるように調製した。
NOGマウスに、尾静脈注射により4×106Raji細胞/マウスを注入した。10日後、マウスをランダムに4つの群に均等に分け、各群に、それぞれ、当量の非形質導入T細胞、CD19 CAR-T細胞、CD20 CAR-T細胞、またはCD19×CD20二重特異性CAR-T細胞を注入し、5週間継続的に観察した。
実施例2に記載の潜在的なVHHクローンを使用して、細胞外抗原結合ドメインにおいて2つ以上の異なる標的結合ドメインを有する単一特異性多価CARを生成することもできた。2つの代表的な抗BCMA sdAbクローン(クローン269A37353及びクローン269A37917)を選択して、本実施例において種々の例示的な単一特異性二価CAR構築物を構築した。
VHHドメインを融合し、その後、融合構築物をCARシグナルドメイン骨格ベクターに挿入することによって生成することができる。2つの異なるBCMA結合ドメイン269A37353及び269A37917を有する例示的な二価BCMA CAR 構築物(GSI5021~GSI5026)を表5に列記する。種々の長さのペプチドリンカーを異なる構築物に使用した。構築物GSI5021~GSI5023は各々、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、269A37353、ペプチドリンカー、269A37917、CD8αヒンジ、CD8α膜貫通ドメイン、CD137の細胞質ドメイン、及びヒトCD3ζの細胞質ドメインをコードした。構築物GSI5024-GSI5026は各々、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、269A37917、ペプチドリンカー、269A37353、CD8αヒンジ、CD8α膜貫通ドメイン、CD137の細胞質ドメイン、及びヒトCD3ζの細胞質ドメインをコードした。各構築物をKozak配列の5’にさらに融合して、完全コード配列を提供した。この完全コード配列を直接合成し、当該技術分野で既知の通常の分子クローニングプロトコルを使用して、EcoRI及びSpeI制限部位を介してPLLV-hEF1α-81373 CAR骨格にクローニングした。対照的に、同じCARシグナルドメイン骨格を有する単一特異性一価CAR(GSI5019及びGSI5020、表4に列記)を、同様の方法を使用して構築した。
2.84±7.41%であり、GSI5020発現CAR-T細胞では15.50±2.24%であり、GSI5021発現CAR-T細胞では6.74±3.37%であり、GSI5022発現CAR-T細胞では8.03±2.36%であり、GSI5023発現CAR-T細胞では9.00±1.88%であり、GSI5024発現CAR-T細胞では17.03±2.27%であり、GSI5025発現CAR-T細胞では16.81±1.98%であり、GSI5026発現CAR-T細胞では-11.55±5.43%であった。データは、異なる抗原結合様式を有する多価CARが、BCMA陽性細胞に対して強力な抗腫瘍活性を有したが、BCMA陰性細胞に対しては強力な抗腫瘍活性を有しなかったことを示唆した。
Claims (22)
- ポリペプチドを含む多価キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)第1のBCMA結合部分及び第2のBCMA結合部分を含み、前記第1のBCMA結合部分及び前記第2のBCMA結合部分のそれぞれがVHHドメインである、細胞外抗原結合ドメインと、
(b)膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含み、
前記第1のBCMA結合部分は、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、前記第2のBCMA結合部分は、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、又は、
前記第1のBCMA結合部分は、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、前記第2のBCMA結合部分は、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、前記キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記第1のBCMA結合部分が、前記第2のBCMA結合部分のN末端に位置する、請求項1に記載の多価CAR。
- 前記第1のBCMA結合部分が、前記第2のBCMA結合部分のC末端に位置する、請求項1に記載の多価CAR。
- 前記第1のBCMA結合部分及び前記第2のBCMA結合部分が、ペプチドリンカーを介して互いに融合される、請求項1~3のいずれか1項に記載の多価CAR。
- 前記ペプチドリンカーが、約50以下のアミノ酸長である、請求項4に記載の多価CAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される分子に由来する、請求項1~5の
いずれか1項に記載の多価CAR。 - 前記膜貫通ドメインが、CD8αまたはCD28に由来する、請求項6に記載の多価CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の多価CAR。
- 前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζに由来する、請求項8に記載の多価CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の多価CAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する、請求項10に記載の多価CAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28の細胞質ドメイン及び/またはCD137の細胞質ドメインを含む、請求項11に記載の多価CAR。
- 前記多価CARが、前記細胞外抗原結合ドメインのC末端と前記膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の多価CAR。
- 前記ヒンジドメインがCD8αに由来する、請求項13に記載の多価CAR。
- 前記ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の多価CAR。
- 前記シグナルペプチドがCD8αに由来する、請求項15に記載の多価CAR。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の多価CARをコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項17に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の多価CARを含む、操作された免疫エフェクター細胞。
- 請求項19に記載の操作された免疫エフェクター細胞を含む、薬学的組成物。
- 癌治療用である、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が多発性骨髄腫である、請求項21に記載の薬学的組成物。
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JP2015513394A (ja) | 2012-02-13 | 2015-05-14 | シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネ | 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用 |
JP6859347B2 (ja) | 2015-08-11 | 2021-04-14 | レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド | 単一ドメイン抗体に基づくキメラ抗原受容体及びその使用方法 |
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