JP2021087455A - Bcmaを標的とするキメラ抗原受容体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月10日に出願された国際特許出願第PCT/CN2016/094408号の優先権の利益を主張するものであり、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:761422000640SEQLISTING.txt、記録日:2017年8月10日、サイズ:520KB)。
Z.Orlowski,Cancer Cell.2013,24(3))。研究及び統計によれば、毎年ほぼ86,000人の患者が骨髄腫と診断される一方で、約63,000人の患者が毎年この疾患関連の合併症で死亡する(Becker,2011)。高齢化大衆のため、骨髄腫の症例数が年々増加することが予測される。多くのがんと同様に、多発性骨髄腫の原因は知られておらず、治療法も存在しない。多発性骨髄腫のいくつかの治療は、化学療法または放射線療法、幹細胞移植または骨髄移植、標的療法、または生物学的療法等の他のがんの治療と類似している(George,2014)。抗体に基づく細胞免疫療法が、血液学的悪性腫瘍、具体的には、B細胞非ホジキンリンパ腫を有する患
者に対する実質的な臨床的利益を実証している。多発性骨髄腫の現在の療法は、しばしば、寛解をもたらすが、ほぼ全ての患者が最終的に再発する。多発性骨髄腫の治療に有効な免疫療法薬が必要とされている。
むCDR3、(10)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3、(11)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3、(12)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3、(13)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3、(14)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3、(15)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2
、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
sdAbである。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分は、抗BCMA sdAbであり、第2のBCMA結合部分は、ヒト抗体に由来する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分は、抗BCMA sdAbであり、第2のBCMA結合部分は、BCMAのポリペプチドリガンドである。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分及び第2のBCMA結合部分は、BCMA上の同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分及び第2のBCMA結合部分は、BCMA上の異なるエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分及び/または第2のBCMA結合部分は、配列番号388〜394から選択されるアミノ酸配列に由来するBCMA上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分は、配列番号389及び/または390に由来するエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第2のBCMA結合部分は、配列番号391及び/または392に由来するエピトープに特異的に結合する。
の抗BCMA sdAb及び第2の抗BCMA sdAbは、BCMA上の同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAb及び第2の抗BCMA sdAbは、BCMA上の異なるエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAb及び/または第2の抗BCMA sdAbは、配列番号388〜394から選択されるアミノ酸配列に由来するBCMA上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、配列番号389及び/または390に由来するエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第2の抗BCMA sdAbは、配列番号391及び/または392に由来するエピトープに特異的に結合する。
アミノ酸配列を含む。
学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、個体における疾患(がん等)を治療する方法がさらに提供され、個体に有効量の薬学的組成物を投与することを含む。
間分析では、再発性または難治性多発性骨髄腫を有する患者が、LCAR−B38M CAR−T治療に対して100%応答した。94%の患者は、CAR−T治療を受ける2カ月以内に骨髄腫の明らかな臨床的寛解を有した。ストリンジェントな完全奏効(sCR)基準に達した患者は、CAR−T治療を受けた1年超後に、最小の残留疾患がない状態を維持した。さらに、LCAR−B38M CAR−T治療は、ほとんどの患者がCAR−T細胞に基づいた治療の一般的な副作用である、軽度及び管理可能なサイトカイン放出症候群のみを経験したため、患者によって良好な耐容性を示した。患者は、神経学的副作用を経験しなかった。相対的に、単一の抗BCMA sdAbを含む一価CARのパイロット臨床研究は、治療された患者間のより低い客観的応答率及び完全寛解率、ならびにより高い再発率を示した。本出願前に、臨床研究下で全てのBCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインにおいて1つのみのBCMA結合部分を有した。本出願の多価BCMA CARの改善された臨床的有効性及び安全性は予想外である。
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体(免疫グロブリンFc領域を有する全長4鎖抗体または全長重鎖のみ抗体を含む)、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子)、ならびに抗体フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、及びFv)を含む。「免疫グロブリン」(Ig)という用語は、本明細書において「抗体」と同義に使用される。本明細書において企図される抗体は、重鎖のみ抗体等の単一ドメイン抗体を含む。
ンを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン(VL)を有し、続いてその反対側の端部に定常ドメインを有する。VLは、VHと整合しており、CLは、重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)と整合している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。VHとVLとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology,8th Edition,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(eds),Appleton & Lange,Norwalk,Conn.,1994、71頁及び6章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するL鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる2つの明確に異なる種類のうちの1つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン(CH)のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。5つのクラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、CH配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてさらにサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス:IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2を発現する。
al.,Nanomedicine(Lond),8:1013−26(2013)を参照のこと)。基本的なVHHは、N末端からC末端まで、以下の構造:FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4を有し、ここでは、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域1〜4を指し、CDR1〜CDR3は、相補性決定領域1〜3を指す。
ドまたは抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。
7−12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)を参照されたい)、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体の産生技術(例えば、WO1998/24893、WO1996/34096、WO1996/33735、WO1991/10741、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature 362:255−258(1993)、Bruggemann et al.,Year in Immunol.7:33(1993);米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、及び同第5,661,016号、Marks et
al.,Bio/Technology 10:779−783(1992)、Lonberg et al.,Nature 368:856−859(1994)、Morrison,Nature 368:812−813(1994)、Fishwild et al.,Nature Biotechnol.14:845−851(1996)、Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)、ならびにLonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65−93(1995)を参照されたい)を含む様々な技術によって作製され得る。
ントの他の化学的カップリングも既知である。
Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg
and Moore eds.,Springer−Verlag,New York,pp.269−315(1994)を参照されたい。
って産生される抗体に由来する。本明細書で使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368−74(2001)も参照されたい。ヒト抗体は、抗原攻撃に応答してかかる抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製され得る(例えば、XENOMOUSE(商標)技術に関しては、米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号を参照されたい)。例えば、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体についても、Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557−3562(2006)を参照されたい。
H2)、及び93〜102、94〜102、または95〜102(H3)。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Kabat et al.(上記参照)に従って番号付けされる。
No.91)によって与えられる、VHドメインに対する一般的な番号付けに従って番号付けされる。この番号付けによれば、VHHのFR1は、1〜30位のアミノ酸残基を含み、VHHのCDR1は、31〜35位のアミノ酸残基を含み、VHHのFR2は、36〜49位のアミノ酸残基を含み、VHHのCDR2は、50〜65位のアミノ酸残基を含み、VHHのFR3は、66〜94位のアミノ酸残基を含み、VHHのCDR3は、95〜102位のアミノ酸残基を含み、VHHのFR4は、103〜113位のアミノ酸残基を含む。この点に関して、当該技術分野で周知であるが、VHドメインについて、及びVHHドメインについて、CDRの各々におけるアミノ酸残基の総数は変動し得、Kabat番号付けによって示されるアミノ酸残基の総数に対応しない場合がある(つまり、Kabat番号付けによる1つ以上の位置が、実際の配列において占有されない場合があるか、または実際の配列が、Kabat番号付けによって許容される数よりも多いアミノ酸残基を含有する場合がある)ことに留意すべきである。
ては、VLに関するものが含まれ、サブグループは、上記のKabat et al.にあるようなサブグループカッパI、カッパII、カッパIII、またはカッパIVであり得る。さらに、VHについては、サブグループは、Kabat et al.にあるようなサブグループI、サブグループII、またはサブグループIIIであり得る。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは、特定の残基、例えば、ドナーフレームワーク配列を種々のヒトフレームワーク配列の集合と整合することによって、ヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合等、上記のものに由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、または2個以下である。
00,362号または同第5,821,337号に記載のアッセイ等のインビトロADCCアッセイが行われ得る。このようなアッセイのための有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が含まれる。あるいは、または加えて、目的とする分子のADCC活性は、インビボで、例えば、Clynes et al.,PNAS USA 95:652−656(1998)に開示されるもの等の動物モデルで評価されてもよい。
」、または「キメラ免疫受容体」としても既知である。いくつかの実施形態では、CARは、T細胞及び/または他の受容体の1つ以上の抗原(腫瘍抗原等)、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインに特異的な細胞外抗原結合ドメインを含む。「CAR−T」とは、CARを発現するT細胞を指す。「BCMA CAR」は、BCMAに特異的な細胞外抗原結合ドメインを有する、CARを指す。「2つのエピトープCAR」とは、BCMA上の2つの異なるエピトープに特異的な細胞外結合ドメインを有する、CARを指す。
たは投与とは、その後の治療様式を指す。危険性の程度(例えば、アジュバント状況にある個体が「高リスク」または「低リスク」と見なされる場合)は、いくつかの要因、最も一般的には最初に治療されたときの疾患の程度に依存する。
である。防腐剤の添加は、例えば、複数回使用(複数回用量)製剤の製造を容易にし得る。可能な防腐剤の例としては、例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド(アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライドの混合物)及びベンゼトニウムクロライドが挙げられる。他のタイプの防腐剤としては、芳香族アルコール、例えば、フェノール、ブチル、及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールが挙げられる。本明細書において最も好ましい防腐剤は、ベンジルアルコールである。
されることを意味する。
本出願の一態様は、ヒトBCMA等のBCMAに特異的に結合する単離された単一ドメイン抗体(本明細書で「抗BCMA sdAb」と称される)を提供する。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、BCMA活性を調節する。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、アンタゴニスト抗体である。本明細書に記載の抗BCMA
sdAbのいずれか1つに由来する抗原結合フラグメント、及び本明細書に記載の抗BCMA sdAbのいずれか1つを含む抗原結合タンパク質が、さらに提供される。例示的な抗BCMA sdAbは、以下の表2に列記されている。
号126のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号127のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号128のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号129のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号130のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号131のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号132のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号133のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号134のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号135のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号136のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号137のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号138のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号139のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号140のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号141のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号142のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号143のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号144のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号145のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号146のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号147のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号148のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号149のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号150のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号151のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号152のアミノ酸配列の1つ、2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、受容体ヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
(c)配列番号77〜114から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、受容体ヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
むCDR1、(b)配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA
sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA
sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号99のアミノ酸配列
を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、(b)配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び(c)配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、3つのCDRを含む抗BCMA sdAbが提供される。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、受容体ヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。
A sdAb(すなわち、特定のCDR1、CDR2、及び/またはCDR3を含む抗BCMA sdAb)は、配列番号115〜152から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有するVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%のうちのいずれか1つの同一性を有するVHH配列は、参照配列と比較して置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗BCMA sdAbは、BCMAに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計1〜10個のアミノ酸が、配列番号115〜152から選択されるアミノ酸配列に置換されており、挿入されており、及び/または欠失している。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、CDRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗BCMA sdAbは、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号115〜152から選択されるアミノ酸配列を含む。
れるが、これに限定されない。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法が、Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols,”in Methods in Molecular Biology vol.66(Humana Press,Totowa,N.J.)に提供される。いくつかの実施形態では、2つの抗体は、それぞれがもう一方の結合を50%以上遮断する場合、同じエピトープに結合すると言われている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗BCMA sdAbと競合する抗体は、ラクダ科、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本出願は、本明細書に記載のラクダ科、キメラ、ヒト化、またはヒト抗BCMA sdAbと競合する抗体を提供する。
1.抗体親和性
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗BCMA抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
.Biol.293:865−881(1999)を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、VHH、ならびに以下に記載の他のフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)にも記載されている。scFvの概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、また、WO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2フラグメントの考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号及びMorrison et
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、ラマ等のラクダ科種に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、そのクラスまたはサブクラスが、親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチした」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
4(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611−22618(1996)を参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。完全ヒトsdAbを産生することができるトランスジェニックマウスまたはラットが当該技術分野で既知である。例えば、US20090307787A1、米国特許第8,754,287号、US20150289489A1、US20100122358A1、及びWO2004049794を参照されたい。
遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するか、もしくはその動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Lonberg,Nat.Biotech.23:1117−1125(2005)を参照されたい。例えば、米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584(XENOMOUSE(商標)技術を記載)、米国特許第5,770,429号(HUMAB(登録商標)技術を記載)、米国特許第7,041,870号(K−M MOUSE(登録商標)技術を記載)、ならびに米国特許出願公開第US2007/0061900号(VELOCIMOUSE(登録商標)技術を記載)も参照されたい。かかる動物によって生成されるインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾され得る。
然源由来の(単一)可変ドメイン(例えば、ヒト(単一)可変ドメイン、ラクダ科(単一)可変ドメインまたはサメ(単一)可変ドメイン)、ならびに例えば合成または半合成(単一)可変ドメイン等の任意の好適な(単一)可変ドメインを有する重鎖抗体を発現させることができる。
本出願の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human
Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et
al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。sdAbライブラリを構築するための方法が説明されており、例えば、米国特許第7371849号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対して結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施形態では、一方の結合特異性は、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原に対してであり、他方は、任意の他の抗原に対してである。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体を使用して、CD19、CD20、BCMA、及びCD38から成る群から選択される抗原を発現させる細胞に対して細胞毒性薬を局在化させることもできる。
et al.,EMBOJ.10:3655(1991)を参照されたい)、及び「ノブインホール」操作(例えば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作して抗体Fc−ヘテロ二量体分子を作製すること(WO2009/089004A1)、2つ以上の抗体またはフラグメントを架橋すること(例えば、米国特許第4,676,980号、及びBrennan et al.,Science,229:81(1985)を参照されたい)、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること(例えば、Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547−1553(1992)を参照されたい)、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体フラグメントを作製すること(例えば、Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444−6448(1993)を参照されたい)、及び一本鎖Fv(sFv)二量体を使用すること(例えば、Gruber et al.,J.Immunol.,152:5368(1994)を参照されたい)、ならびに三重特異性抗体を調製すること(例えば、Tutt et al.J.Immunol.147:60(1991)、ならびにタンデム単一ドメイン抗体を含むポリペプチドを作製すること(例えば、米国特許出願第20110028695号、及びConrath et al.J.Biol.Chem.,2001;276(10):7346−50を参照されたい)によっても作製され得る。「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる(例えば、US2006/0025576A1を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードする核酸配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達ために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発のための目的とする部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は
、表3の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化は、表3の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCまたはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
か、または排除され得る。変異形をスクリーニングして、それらが所望の特性を有するかを決定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.B
iophys.249:533−545(1986)、米国特許出願第US2003/0157108 A1号(Presta,L、及びWO2004/056312 A1、Adams et al.、特に実施例11)、及びアルファ−1,6−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞等のノックアウト細胞株(例えば、Yamane−Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)、Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680−688(2006)、及びWO2003/085107を参照されたい)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異形が生成され得る。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
82:1499−1502(1985)、5,821,337(Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351−1361(1987)を参照されたい)に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTI(商標)非放射性細胞毒性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA、及びCytoTox 96(登録商標)非放射性細胞毒性アッセイ(Promega、Madison,WI)を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、または加えて、目的とする分子のADCC活性は、インビボで、例えば、Clynes et
al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652−656(1998)に開示される動物モデルにおいて評価することができる。C1q結合アッセイを実施して、抗体がC1qに結合することができず、それによりCDC活性を欠くことを確認することもできる。例えば、WO2006/029879及びWO2005/100402におけるC1q及びC3c結合ELISAを参照されたい。補体活性化を評価するために、CDCアッセイが行われ得る(例えば、Gazzano−Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)、Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045−1052(2003)、及びCragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738−2743(2004)を参照されたい)。FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期の決定は、当該技術分野で既知の方法を使用して行うこともできる(例えば、Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759−1769(2006)を参照されたい)。
et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591−6604(2001)を参照されたい。)
いくつかの実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「thioMab」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー−薬物部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載されるイムノコンジュゲートを作製することができる。いくつかの実施形態では、以下の残基のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る:重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合している場合、それらは同じかまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体の誘導体が規定の条件下で療法に使用されるか等を含むが、これらに限定されない、検討事項に基づいて決定され得る。
本明細書に記載の抗体(sdAb等)は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載の任意の方法を使用して調製され得る。
ングし、その後、選択されていないライブラリの個々のクローンをELISAによりまたはファージディスプレイを使用して選択することによって得られ得る。
ポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注入によって動物において産生される。二機能性または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1が独立して低級アルキル基である)を使用して、関連抗原を、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤にコンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント、及びMPL−TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコール酸塩)が挙げられる。免疫化プロトコルは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体集団から得られ、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能な自然に生じる変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles
and Practice,pp.59−103(Academic Press,1986)。
Culture Collection,Manassas,Va.USAから入手可能なSP−2細胞(及びその誘導体、例えば、X63−Ag8−653)等のマウス骨髄腫株が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)、Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
が特定された後、クローンが限界希釈手技によってサブクローニングされ、標準の方法によって成長し得る(Goding(上記参照))。この目的に好適な培養培地としては、例えば、D−MEMまたはRPMI−1640培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物における腫瘍としてインビボで成長し得る。
。あるいは、関連システイン残基は、別のアミノ酸残基で置換され得るか、または架橋を防止するように欠失される。インビトロ方法も、一価抗体の調製に好適である。そのフラグメント、具体的には、Fabフラグメントを産生するための抗体の消化は、当該技術分野で既知の日常的な技法を使用して達成され得る。
a)ベクター構築
本出願の抗体をコードするポリヌクレオチド配列は、標準の組換え技法を使用して得られ得る。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞等の抗体産生細胞から単離及び配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技術を使用して合成され得る。得られた時点で、ポリペプチドをコードする配列は、原核生物宿主内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクターに挿入される。利用可能であり、 当該技術分野で既知である多くのベクターが本発明で使用され得る。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはこれらの両方)及びそれが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて種々の成分を含有する。ベクター成分としては、一般に、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入、及び転写終結配列が挙げられるが、これらに限定されない。
サイレント変化が好ましい。TIRの改変は、例えば、シグナル配列の改変に加えて、シャイン・ダルガノ配列の数またはスペーシングの改変を含み得る。変異シグナル配列を生成するための1つの方法は、シグナル配列のアミノ酸配列を変化させない(すなわち、変化がサイレントである)コード配列の始めに「コドンバンク」を生成することである。これは、各コドンの第3のヌクレオチド位置を変化させることによって達成され得、加えて、ロイシン、セリン、及びアルギニン等のいくつかのアミノ酸は、バンクの作製を複雑にし得る複数の第1及び第2の位置を有する。この変異誘発法は、Yansura et al.(1992) METHODS:A Companion to Methods
in Enzymol.4:151−158に詳細に記載されている。
et al.米国特許第5,840,523号に詳細に記載されるように、レポーター遺伝子の発現レベルを定量することによって決定され得る。翻訳強度比較に基づいて、所望の個々のTIRが、本出願の発現ベクター構築物において組み合わせられるように選択される。
本出願の抗体の発現に好適な原核生物宿主細胞としては、グラム陰性またはグラム陽性生物等のArchaebacteria及びEubacteriaが挙げられる。有用な細菌の例としては、Escherichia(例えば、E.coli)、Bacilli(例えば、B.subtilis)、Enterobacteria、Pseudomonas種(例えば、P.aeruginosa)、Salmonella typhimurium、Serratia marcescans、Klebsiella、Proteus、Shigella、Rhizobia、Vitreoscilla、またはParacoccusが挙げられる。いくつかの実施形態では、グラム陰性細胞が使用される。いくつかの実施形態では、E.coli細胞が、本発明の宿主として使用される。E.coli株の例としては、株W3110(Bachmann,Cellular and Molecular Biology,vol.2(Washington,D.C.:American Society for Microbiology,1987),pp.1190−1219、ATCC寄託番号27,325)及びその誘導体(遺伝子型W3110 AfhuA(AtonA)ptr3 lac Iq lacL8 AompT A(nmpc−fepE)degP41 kanRを有する株33D3を含む)が挙げられる(米国特許第5,639,635号)。他の株及びそれらの誘導体、例えば、E.coli 294(ATCC 31,446)、E.coli B、E.coli
1776(ATCC 31,537)及びE.coli RV308(ATCC 31,608)も好適である。これらの例は、限定するものではなく、例証するものである。定義された遺伝子型を有する上述の細菌のうちのいずれかの誘導体の構築方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Bass et al.,Proteins,8:309−314(1990)に記載されている。一般に、細菌の細胞におけるレプリコンの複製可能性を考慮して適切な細菌を選択することが必要である。例えば、pBR322、pBR325、pACYC177、またはpKN410等の周知のプラスミドを使用してレプリコンを提供する場合、E.coli、Serratia、またはSalmonella種が宿主として好適に使用され得る。
宿主細胞は、上述の発現ベクターで形質転換され、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切になるように修飾された従来の栄養素培地で培養される。形質転換とは、DNAが染色体外要素として、または染色体組み込み体によってのいずれかで複製可能になるように、DNAを原核生物宿主に導入することを意味する。使用される宿主細胞に応じて、形質転換がかかる細胞に適切な標準の技術を使用して行われる。一般に、塩化カルシウムを用いるカルシウム処理が、実質的な細胞壁障壁を含有する細菌細胞に使用される。形質転換の別の方法は、ポリエチレングリコール/DMSOを用いる。使用されるさらに別の技術は、電気穿孔法である。
ギー源)を分布させるために撹拌インペラーを使用する。小規模発酵とは、一般に、容積がおよそ100リットル以下であり、及び約1リットル〜約100リットルの範囲であり得る発酵槽での発酵を指す。
本明細書における産生された抗体は、さらなるアッセイ及び使用のためにさらに精製されて実質的に同種の調製物を得る。当該技術分野で既知の標準のタンパク質精製方法が用いられ得る。以下の手技:免疫親和性またはイオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、DEAE等のシリカまたは陽イオン交換樹脂でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈殿、及び例えばSephadex G−75を使用したゲル濾過が、好適な精製手技の例示である。
疫親和性精製のために使用される。タンパク質Aは、高親和性で抗体のFc領域に結合するStaphylococcus aureas由来の41kDの細胞壁タンパク質である。Lindmark et al(1983)J.Immunol.Meth.62:1−13。タンパク質Aが固定化される固相は、好ましくは、ガラスまたはシリカ表面を含むカラム、より好ましくは、制御孔ガラスカラムまたはケイ酸カラムである。いくつかの適用では、カラムは、混入物質の非特異的付着を阻止するためにグリセロール等の試薬でコーティングされている。その後、固相が洗浄されて、固相に非特異的に結合している混入物質を除去する。最後に、目的とする抗体が溶出により固相から回収される。
真核生物発現の場合、ベクター成分としては、一般に、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、及びエンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
真核生物宿主で使用するためのベクターは、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドをコードする挿入物でもあり得る。選択された異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識及びプロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列、ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターには必要ではない(SV40起点は、典型的には、それが初期プロモーターを含有するという理由のみで使用され得る)。
発現及びクローニングベクターは、選択遺伝子、別名、選択可能なマーカーを含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンへの耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠損を補完するか、または(c)複合培地から入手不可能な必須の栄養素、例えば、BacilliのためのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子を供給するタンパク質をコードする。
、DHFR活性が欠損したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株(例えば、ATCC CRL−9096)である。
発現及びクローニングベクターは、通常、宿主生物によって認識され、及び所望のポリペプチド配列をコードする核酸に操作可能に連結するプロモーターを含有する。実質的に全ての真核生物遺伝子が、転写が開始される部位からおよそ25〜30塩基上流に位置するATに富んだ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70〜80塩基上流に見られる別の配列は、Nが任意のヌクレオチドであり得るCNCAAT領域である。大半の真核生物の3’末端は、コード配列の3’末端へのポリA尾部の付加のためのシグナルであり得るAATAAA配列である。これらの配列は全て、真核生物発現ベクターに挿入され得る。
より高次の真核生物による本出願の抗体をコードするDNAの転写は、多くの場合、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加する。哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン)由来の多くのエ
ンハンサー配列が現在知られている。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用されるであろう。例としては、複製起点の後半側のSV40エンハンサー(bp100〜270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核プロモーターの活性化のための増強要素に関しては、Yaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照されたい。エンハンサーは、ポリペプチドコード配列の5′位または3′位でベクターにスプライスされ得るが、好ましくは、プロモーターから5′部位に位置する。
真核宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞)で使用される発現ベクターは、転写終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含有するであろう。かかる配列は、一般的には、真核生物またはウイルスDNAまたはcDNAの5′非翻訳領域、時折、3′非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、ポリペプチドコードmRNAの非翻訳部分内のポリアデニル化フラグメントとして転写されたヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終結構成成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそれらで開示される発現ベクターを参照されたい。
本明細書におけるベクター中のDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載のより高次の真核生物細胞が挙げられる。培養物(組織培養物)中での脊椎動物細胞の繁殖は、日常的な手技になっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS−7、ATCC CRL 1651)、ヒト胚腎臓株(293細胞または懸濁培養物中での成長のためにサブクローン化された293細胞、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977))、ベビーハムスター腎細胞(BHK、ATCC CCL 10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO、Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))、マウスセルトリ細胞(TM4、Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980))、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587)、ヒト子宮頸癌腫細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TR1細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982))、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝臓癌株(Hep G2)である。
本出願の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、及びダルベッコ修飾イーグル培地((DMEM)、Sigma)等の市販されている培地は、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.
,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号、もしくは同第5,122,469号、WO90/03430、WO87/00195、または米国特許再発行第30,985号に記載される培地のいずれも、宿主細胞のための培養培地として使用され得る。これらの培地のいずれにも、必要に応じて、ホルモン及び/または他の増殖因子(インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩など)、緩衝液(HEPESなど)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジンなど)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬など)、微量要素(マイクロモルの範囲の最小濃度で通常存在する無機化合物と定義される)、及びグルコースまたは同等のエネルギー源が補充され得る。任意の他の必要な補充物も、当業者には既知であろう適切な濃度で含まれ得る。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞とともにこれまでに使用されているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を使用する際、抗体は、細胞内、周辺腔内で産生され得るか、または培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1のステップとして、微粒子残屑(宿主細胞または溶解フラグメントのいずれか)が、例えば、遠心分離または限外濾過により除去される。Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992)は、E.coliの細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順を記載する。簡潔には、細胞ペーストが、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)の存在下で、約30分間にわたって解凍される。細胞残屑は、遠心分離によって除去され得る。抗体が培地に分泌される場合、かかる発現系の上清は、一般に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して最初に濃縮される。PMSF等のプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解を阻害するために前述のステップのうちのいずれかに含まれ得、抗生物質は、外来性混入物質の成長を阻止するために含まれ得る。
約2.5〜4.5のpHの溶出緩衝液を使用して、低pH疎水性相互作用クロマトグラフィーに供され得、好ましくは、低塩濃度(例えば、約0〜0.25Mの塩)で行われ得る。
いくつかの実施形態では、本出願は、化学療法剤もしくは薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそのフラグメント)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞毒性薬にコンジュゲートした本明細書に記載の抗体(sdAb等)のうちのいずれかを含むイムノコンジュゲートも提供する。
使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、tc99mもしくはI123、または核磁気共鳴(NMR)画像法(別名、磁気共鳴画像法、mri)のためのスピン標識、例えば、この場合もやはりヨウ素−123、ヨウ素−131、インジウム−111、フッ素−19、炭素−13、窒素−15、酸素−17、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体(sdAb等)のうちのいずれも、生体試料中のBCMAの存在の検出に有用である。「検出すること」という用語は、本明細書で使用されるとき、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、血液、血清、または生体起源の他の液体試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
れたかを検出することと、を含む。かかる方法は、インビトロ方法またはインビボ方法であり得る。いくつかの実施形態では、抗BCMA抗体は、抗BCMA抗体での治療に適格な対象を選択するために使用され、例えば、BCMAは、患者の選択のためのバイオマーカーである。
本出願の一態様は、1つ以上の単一ドメイン抗体(VHH等)を含む細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。第II節に記載の抗BCMA sdAbのうちのいずれか1つが、本明細書に記載のCARで使用され得る。CARの例示的な構造を、図15A〜15Dに示す。
及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、一価である。
含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちの任意の1つを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA−1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、一価である。
は100%のうちのいずれか1つの配列同一性を有するポリペプチドを含むBCMA CARが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号216〜256及び298〜335から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むBCMA CARが提供される。配列番号216〜256及び298〜335から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドも提供される。
本出願は、BCMA等の抗原に特異的に結合する、2つ以上(約2、3、4、5、6、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の結合部分を有する多価CARも提供する。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、単一ドメイン抗体を含む。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、ラクダ科抗体に由来する。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、4鎖抗体に由来する。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、scFvである。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、ヒト抗体に由来する。いくつかの実施形態では、結合部分のうちの1つ以上は、ポリペプチドリガンド、または抗原に特異的に結合する他の非抗体ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、多価CARは、単一特異性であり、多価CARは、単一の抗原を標的とし、単一の抗原に対する2つ以上の結合部位を含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、多重特異性であり、すなわち、多価CARは、2つ以上の抗原を標的とし、多価CARは、少なくとも1つの抗原に対する2つを超える結合部位を含む。同じ抗原に特異的な結合部分は、抗原の同じエピトープ(すなわち、「1つのエピトープCAR」)に結合し得るか、または抗原の異なるエピトープ(すなわち、2つのエ
ピトープCARまたは3つのエピトープCAR等の「マルチエピトープCAR」)に結合し得る。同じ抗原に特異的な結合部位は、同じまたは異なるsdAbを含み得る。
ある。いくつかの実施形態では、結合部分またはsdAbは、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに融合される。いくつかの実施形態では、各ペプチドリンカーは、約50以下(約35、25、20、15、10、または5以下のうちのいずれか1つ等)のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA−1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価CARは、単一特異性である。いくつかの実施形態では、多価CARは、二重特異性等の多重特異性である。
)に由来する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分は、sdAbであり、第2のBCMA結合部分は、BCMAポリペプチドリガンドである。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA結合部分及び/または第2のBCMA結合部分は、配列番号388〜394から選択されるアミノ酸配列に由来するBCMA上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第1のBCMA結合部分は、配列番号389及び/または390に由来するエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第2のBCMA結合部分は、配列番号391及び/または392に由来するエピトープに特異的に結合する。
CDR2、及び配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、抗BCMA sdAbは、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3を含む。いくつかの実施形態では、第1の抗BCMA sdAbは、配列番号121のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、第2の抗BCMA sdAbは、配列番号125のアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。
シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA−1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、二価である。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、三価である。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、BCMA上の2つの異なるエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、多価BCMA CARは、BCMA上の3つ以上の異なるエピトープに特異的に結合する。
本出願は、2つ以上(約2、3、4、5、6、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の異なる抗原を標的とする多重特異性キメラ抗原受容体をさらに提供する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、各抗原に対する1つの抗原結合部位を有する。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、少なくとも1つの抗原に対する2つを超える結合部位を有する。各抗原結合部位は、sdAbを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、抗原に各々特異的に結合する2つの異なるsdAbを含む細胞外抗原結合ドメインを含む二重特異性CARである。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、抗原に各々特異的に結合する3つの異なるsdAbを含む細胞外抗原結
合ドメインを含む三重特異性CARである。
本明細書に記載のCARの細胞外抗原結合ドメインは、sdAb等の1つ以上(1、2、3、4、5、6つ、またはそれ以上のうちのいずれか1つ等)の結合部分を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の結合部分は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、1つ以上の結合部分は、4鎖抗体に由来する。いくつかの実施形態では、1つ以上の結合部分は、ラクダ科抗体に由来する。いくつかの実施形態では、1つ以上の結合部分は、ヒト抗体に由来する。いくつかの実施形態では、1つ以上の結合部分は、非抗体結合タンパク質、例えば、ポリペプチドリガンド、または抗原に結合する操作されたタンパク質である。結合部分は、ペプチド結合またはペプチドリンカーを介して互いに直接融合され得る。
いくつかの実施形態では、CARは、1つ以上のsdAbを含む細胞外抗原結合ドメインを含む。sdAbは、同じまたは異なる起源のものであり得、同じまたは異なるサイズ
のものであり得る。例示的なsdAbとしては、重鎖のみ抗体(例えば、VHHまたはVNAR)からの重鎖可変ドメイン、軽鎖を天然に欠いている結合分子、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン(VHまたはVL等)、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現させるトランスジェニックマウスまたはラットによって産生されるヒトsdAb、及び抗体に由来するもの以外の操作されたドメイン及び単一ドメインスキャフォールドが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の第II節に記載のsdAbを含む、当該技術分野で既知のまたは発明人によって開発された任意のsdAbを使用して、本明細書に記載のCARを構築することができる。sdAbは、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来し得る。本明細書で企図される単一ドメイン抗体は、ラクダ科及びサメ以外の種からの天然に存在するsdAbも含む。
本明細書におけるさらなる記述に基づいて当業者に明らかになる本来既知の様態において行われ得る。かかる「ラクダ化」置換は、好ましくは、VH−VL界面を形成し、及び/またはその界面に存在するアミノ酸位置に、及び/または本明細書に定義されるいわゆるラクダ科特徴残基に挿入される(例えば、WO94/04678、Davies and
Riechmann FEBS Letters 339:285−290,1994、Davies and Riechmann Protein Engineering 9(6):531−537,1996、Riechmann J.Mol.Biol.259:957−969,1996、及びRiechmann and Muyldermans J.Immunol.Meth.231:25−38,1999を参照されたい)。
0 368 684、Ward et al.(Nature 1989 Oct.12;341(6242):544−6)、Holt et al.,Trends Biotechnol.,2003,21(11):484−490、WO06/030220、及びWO06/003388を参照されたい。
本出願のCARによって標的とされる抗原(複数可)は、細胞表面分子である。結合部分(sdAb等)は、特殊な病状に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとしての役割を果たす抗原を認識するように選択され得る。いくつかの実施形態では、抗原(第1の抗原及び/または第2の抗原等)は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、多重特異性CARは、2つ以上の腫瘍抗原を標的とする。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、B細胞悪性腫瘍に関連する。腫瘍は、免疫応答、具体的には、T細胞媒介免疫応答に対する標的抗原としての機能を果たすことができるいくつかのタンパク質を発現する。CARによって標的とされる抗原は、単一の疾患細胞上の抗原または各々が疾患に寄与する異なる細胞上で発現する抗原であり得る。CARによって標的とされる抗原は、疾患に直接または間接的に関与し得る。
トプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CAIX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−la、p53、プロステイン、PSMA、HER2/neu、スルビビン及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン成長因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体、ならびにメソテリンが挙げられる。
本明細書に記載の多重特異性または多価CARにおける種々の結合部分(sdAb等)は、ペプチドリンカーを介して互い融合され得る。いくつかの実施形態では、結合部分(sdAb等)は、いかなるペプチドリンカーもなしで互いに直接融合される。異なる結合部分(sdAb等)を連結するペプチドリンカーは、同じであってもよく、または異なってもよい。CARの異なるドメインも、ペプチドリンカーを介して互いに融合され得る。
配列GGGGS(配列番号208)、(GGGGS)2(配列番号209)、(GGGS)4(配列番号210)、GGGGSGGGGSGGGGGGSGSGGGGS(配列番号211)、GGGGSGGGGSGGGGGGSGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号212)、(GGGGS)3(配列番号213)、(GGGGS)4(配列番号214)、または(GGGGS)3(配列番号215)を含む。
本出願のCARは、細胞外抗原結合ドメインに直接または間接的に融合され得る膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれかに由来し得る。本明細書で使用されるとき、「膜貫通ドメイン」とは、細胞膜、好ましくは、真核生物細胞膜内で熱力学的に安定している任意のタンパク質構造を指す。本明細書に記載のCARでの使用に適合性のある膜貫通ドメインは、天然に存在するタンパク質から得られ得る。あるいは、それは、合成の天然に存在しないタンパク質セグメント、例えば、細胞膜内で熱力学的に安定している疎水性タンパク質セグメントであり得る。
8、LFA−1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CDIOO(SEMA4D)、SLAMF6(NTB−A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及び/またはNKG2Cから選択される膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される分子に由来する。
本出願のCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARを発現する免疫エフェクター細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つの活性化の原因である。「エフェクター機能」という用語は、細胞の特殊化機能を指す。例えば、T細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、「細胞質シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを形質導入し、細胞に特殊化機能を行うように指示するタンパク質の一部を指す。通常、全細胞質シグナル伝達ドメインが用いられ得るが、多くの場合、全鎖を使用する必要はない。細胞質シグナル伝達ドメインの切断部分が使用される程度まで、かかる切断部分は、それがエフェクター機能シグナルを形質導入する限り、インタクトな鎖の代わりに使用され得る。したがって、細胞質シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを形質導入するのに十分な細胞質シグナル伝達ドメインの任意の切断部分を含むよう意図されている。
多くの免疫エフェクター細胞は、細胞増殖、分化、及び生存を促進し、細胞のエフェクター機能を活性化するために、抗原特異的シグナルの刺激に加えて共刺激を必要とする。いくつかの実施形態では、CARは、少なくとも1つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細書で使用される「共刺激シグナル伝達ドメイン」という用語は、細胞内のシグナル形質導入を媒介してエフェクター機能等の免疫応答を誘導するタンパク質の少なくと
も一部を指す。本明細書に記載のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインは、シグナルを形質導入し、免疫細胞、例えば、T細胞、NK細胞、マクロファージ、好中球、または好酸球によって媒介される応答を調節する共刺激タンパク質からの細胞質シグナル伝達ドメインであり得る。「共刺激シグナル伝達ドメイン」は、共刺激分子の細胞質部分であり得る。「共刺激分子」という用語は、共刺激リガンドに特異的に結合し、それにより、増殖及び生存等であるが、これらに限定されない免疫細胞による共刺激応答を媒介する免疫細胞(T細胞等)上の同族結合パートナーを指す。
SLAMF3、CRACC/SLAMF7、NTB−A/SLAMF6、及びSLAM/CD150)、ならびに任意の他の共刺激分子、例えば、CD2、CD7、CD53、CD82/Kai−1、CD90/Thy1、CD96、CD160、CD200、CD300a/LMIR1、HLAクラスI、HLA−DR、Ikaros、インテグリンアルファ4/CD49d、インテグリンアルファ4ベータ1、インテグリンアルファ4ベータ7/LPAM−1、LAG−3、TCL1A、TCL1B、CRTAM、DAP12、デクチン−1/CLEC7A、DPPIV/CD26、EphB6、TIM−1/KIM−1/HAVCR、TIM−4、TSLP、TSLP R、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、及びNKG2Cを含むが、これらに限定されない、共刺激タンパク質の細胞質シグナル伝達ドメインであり得る。
強をもたらし得る。共刺激シグナル伝達ドメインのアミノ酸残基の変異は、変異を含まない共刺激シグナル伝達ドメインと比較して、シグナル伝達形質導入の減少及び免疫応答の刺激の低減をもたらし得る。
本出願のCARは、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するヒンジドメインを含み得る。ヒンジドメインは、一般にタンパク質の2つのドメイン間に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の可撓性及びそれらのドメインの一方または両方の互いに対する移動を許容し得る。エフェクター分子の膜貫通ドメインに対する細胞外抗原結合ドメインのかかる可撓性及び移動を提供する任意のアミノ酸配列が使用され得る。
本出願のCARは、ポリペプチドのN末端にシグナルペプチド(別名、シグナル配列)を含み得る。一般に、シグナルペプチドは、ポリペプチドを細胞内の所望の部位に標的するペプチド配列である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、エフェクター分子を細胞の分泌経路に標的し、エフェクター分子の脂質二重層への組み込み及び繋留を可能にする。本明細書に記載のCARでの使用に適合性のある天然に存在するタンパク質のシグナル配列または合成の天然に存在しないシグナル配列を含むシグナルペプチドは、当業者に明らかであろう。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8α、GM−CSF受容体α、及びIgG1重鎖から成る群から選択される分子に由来する。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8αに由来する。いくつかの実施形態では、CD8αのシグナルペプチドは、配列番号191のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CD8αのシグナルペプチドは、配列番号199または200の核酸配列によってコードされる。
本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つを含む宿主細胞(免疫エフェクター細胞等)が本出願にさらに提供される。
細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちの任意の1つを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、少なくとも2つの抗BCMA sdAbを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞(T細胞等)の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζに由来する。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA−1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、細胞外抗原結合ドメインのC末端と膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメイン(CD8αヒンジドメイン等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチド(CD8αシグナルペプチド等)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28に由来する第1の共刺激シグナル伝達ドメイン、CD137に由来する第2の共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、N末端からC末端まで、CD8αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、CD8αヒンジドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、CD137に由来する共刺激シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、配列番号216〜256、298〜335から成る群から選択
されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚幹細胞である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。
本出願は、本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つをクローニング及び発現するためのベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、哺乳類細胞等の真核生物細胞における複製及び組み込みに好適である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。ウイルスベクターの例としては、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクター技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、Sambrook et al.(2001,Molecular Cloning:A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)、及び他のウイルス学及び分子生物学手引き書に記載されている。
定した組み込み及び子孫細胞におけるその繁殖を可能にするため、長期遺伝子導入を達成するのに好適なツールである。レンチウイルスベクターは、低免疫原性も有し、非増殖細胞を形質導入することができる。
9))。いくつかの実施形態では、CARをコードする核酸は、hEF1αプロモーターに操作可能に連結される。
「免疫エフェクター細胞」は、免疫エフェクター機能を実行することができる免疫細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を実行する。ADCCを媒介する免疫エフェクター細胞の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞毒性T細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。
単離された核酸のうちのいずれか1つまたはベクターのうちのいずれか1つをトランスフェクトすることによって免疫エフェクター細胞に導入される。いくつかの実施形態では、CARは、タンパク質を細胞膜に挿入しながら、細胞をCELL SQUEEZE(登録商標)等のマイクロ流体系に通過させることによって免疫エフェクター細胞に導入される(例えば、米国特許出願公開第20140287509号を参照されたい)。
、Ui−Tei et al.FEBS Letters 479:79−82(2000))。好適な発現系が周知であり、既知の技法を使用して調製されるか、または商業的に入手され得る。
T細胞の増殖及び遺伝子修飾前に、T細胞源が個体から得られる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得られ得る。いくつかの実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のT細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、T細胞は、FICOLL(商標)分離等の当業者に既知の任意の数の技法を使用して対象から収集される血液単位から得られ得る。いくつかの実施形態では、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は、典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、及び血小板を含むリンパ球を含有する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞は、洗浄されて血漿画分を除去し、細胞をその後の処理ステップに適切な緩衝液または培地中に置いてもよい。いくつかの実施形態では、細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを欠き、マグネシウムを欠き得、または全てではないが多くの二価陽イオンを欠き得る。この場合もやはり、驚くべきことに、カルシウムの不在下での初期活性化ステップが、活性化の拡大をもたらす。当業者であれば容易に理解するであろうように、洗浄ステップは、当業者に既知の方法によって、例えば、製造業者の指示に従って半自動「貫流」遠心分離機(例えば、Cobe 2991細胞処理装置、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を使用することによって達成され得る。洗浄後、細胞は、様々な生体適合性緩衝液、例えば、Ca2+を含まないPBS、Mg2+を含まないPBS、PlasmaLyte A、または他の生理食塩水溶液(緩衝液の有無にかかわらず)等に再懸濁され得る。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去され、細胞が培養培地に直接再懸濁され得る。
単離することができる。さらに、より長いインキュベーション時間の使用により、CD8+T細胞の捕捉効率が高まり得る。したがって、T細胞がCD3/CD28ビーズに結合することができる時間を短縮もしくは延長することによって、及び/または(本明細書にさらに記載されるように)ビーズのT細胞に対する比率を増加もしくは減少させることによって、T細胞の下位集団は、培養開始時またはプロセス中の他の時点で賛否について優先的に選択され得る。加えて、ビーズまたは他の表面上の抗CD3及び/または抗CD28抗体の比率を増加または減少させることによって、T細胞の下位集団は、培養開始時または他の所望の時点で賛否について優先的に選択され得る。当業者であれば、複数回の選択ラウンドを使用することもできることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、選択手順を実行し、活性化及び増殖プロセスで「選択されていない」細胞を使用することが望ましい場合がある。「選択されていない」細胞は、さらなる選択ラウンドにも供され得る。
al.,Immun 73:316−321,1991、Bierer et al.,Curr.Opin.Immun.5:763−773,1993)。さらなる一実施形態では、細胞は、患者のために単離され、骨髄もしくは幹細胞移植、フルダラビン等のいずれかの化学療法薬を使用したT細胞除去療法、外部ビーム放射線療法(XRT)、シクロホスファミド、または抗体、例えば、OKT3もしくはCAMPATHと併せて(例えば、その前に、同時に、またはその後に)後の使用のために凍結される。別の実施形態では、細胞は、CD20と反応する薬剤、例えば、リツキサン等のB細胞除去療法前に単
離され、B細胞除去療法前後の治療のために後の使用のために凍結され得る。
本明細書に記載のCARでのT細胞の遺伝子修飾の前または後にかかわらず、T細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、及び米国特許出願公開第20060121005号に記載の方法を一般に使用して活性化及び増殖され得る。
薬剤は、可溶性形態であり得、表面、例えば、Fc受容体もしくは抗体を発現する細胞、または薬剤に結合する他の結合剤に架橋し得る。この点について、例えば、米国特許出願公開第20040101519号及び同第20060034810号(本発明におけるT細胞の活性化及び増殖での使用に企図される人工抗原提示細胞(aAPC))を参照されたい。
ミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、及びビタミンが添加され、無血清であるか、または適切な量の血清(もしくは血漿)または定義された組のホルモン、及び/またはT細胞の成長及び増殖に十分な量のサイトカイン(複数可)を補充しているかのいずれかのRPMI1640、AIM−V、DMEM、MEM、α−MEM、F−12、X−Vivo 15、及びX−Vivo 20、Optimizerを含み得る。抗生物質、例えば、ペニシリン及びストレプトマイシンは、実験培養物にのみ含まれ、対象に注入される細胞の培養物には含まれない。標的細胞は、成長を支援するのに必要な条件下、例えば、適切な温度(例えば、37℃)及び大気(例えば、空気+5%CO2)で維持される。様々な刺激時間に曝露されたT細胞は、異なる特徴を呈し得る。例えば、典型的な血液またはアフェレーシス末梢血単核細胞産物は、細胞毒性またはサプレッサーT細胞集団(TC、CD8)を超えるヘルパーT細胞集団(TH、CD4+)を有する。CD3及びCD28受容体の刺激によるT細胞のエクスビボ増殖により、約8〜9日目前に主にTH細胞から成るT細胞集団が産生される一方で、約8〜9日目後、T細胞集団は、次第により多くのTC細胞集団を含む。したがって、治療目的に応じて、対象にTH細胞から主に成るT細胞集団を注入することが有利であり得る。同様に、抗原特異的TC細胞サブセットが単離された場合、このサブセットをより大きな程度に増殖することが有益であり得る。
抗BCMA単一ドメイン抗体のうちのいずれか1つ、または本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つ(BCMA CAR等)を含む操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれか1つと、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物が、本出願によってさらに提供される。薬学的組成物は、所望の純度を有するsdAb、または複数の操作された免疫エフェクター細胞を、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製され得る。
、及びm−クレゾールが挙げられる。
なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルに入れられる。
本出願はさらに、細胞免疫療法で使用するための方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍を含むが、これらに限定されない、がんを治療するためのものである。本明細書に記載の抗BCMA sdAb、CAR、及び操作された免疫エフェクター細胞(CAR−T細胞等)のうちのいずれも、がんの治療方法で使用され得る。本明細書に記載のCARは、抗原損失エスケープ変異を有する腫瘍の治療、及び既存の療法への耐性の低減に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、例えば、自己免疫疾患等の単一ドメイン抗体またはCARによって特異的に認識される抗原に関連する他の疾患を治療するために使用され得る。
態では、個体(ヒト個体等)におけるがん(例えば、多発性骨髄腫、例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫)を治療する方法であって、個体に、(1)(a)BCMAの第1のエピトープに特異的に結合する第1の抗BCMA sdAb及びBCMAの第2のエピトープに特異的に結合する第2の抗BCMA sdAbを含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含む多価CARを含む操作された免疫エフェクター細胞(T細胞等)(第1のエピトープ及び第2のエピトープは異なる)と、(2)薬学的に許容される担体と、を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、CAR−T細胞である。いくつかの実施形態では、がんは、液体がん、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性または再発性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、約105〜約107個の細胞/kg、例えば、約3×105〜約7×106個の細胞/kg、または約3×106個の細胞/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、約1週間にわたって3つの分割用量で投与される。
及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちの任意の1つを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、少なくとも2つの抗BCMA sdAbを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、BCMA CARは、配列番号216〜256及び298〜335から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、がんは、液体がん、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病である。いくつ
かの実施形態では、がんは、難治性または再発性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、約105〜約107個の細胞/kg、例えば、約3×105〜約7×106個の細胞/kg、または約3×106個の細胞/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、操作された免疫エフェクター細胞は、約1週間にわたって3つの分割用量で投与される。
CDR2、及び配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3、(13)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3、(14)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3、(15)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちの任意の1つを含む。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、ラクダ科、キメラ、ヒト、またはヒト化である。いくつかの実施形態では、抗BCMA sdAbは、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、がんは、液体がん、例えば、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、また
は慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性または再発性多発性骨髄腫である。
:1676(1988)を参照されたい)。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、個体に、皮内または皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、静脈注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、腫瘍またはリンパ節に直接注射される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、腫瘍部位に、例えば、腫瘍細胞に直接、または腫瘍細胞を有する組織に局所投与される。
Toxicokinetics,” In Toxicokinetics and New Drug Development,Yacobi et al.,Eds,Pergamon Press,New York 1989,pp.42−46によって設定された原理に従って行われ得る。異なる製剤が異なる治療及び異なる障害に有効であり、特定の器官または組織を治療するよう意図された投与が別の器官または組織とは異なる様態での送達を必要とし得ることは、本出願の範囲内である。
sdAb等)を含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含む多価CARを含む操作された免疫エフェクター細胞(T細胞等)(第1のエピトープ及び第2のエピトープは異なる)と、(2)薬学的に許容される担体と、を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかにおいて、臨床的寛解は、個体が薬学的組成物を受けてから約6カ月、5カ月、4カ月、3カ月、2カ月、1カ月、またはそれ以下の後に得られる。
長するのに有効である。いくつかの実施形態では、生存は、少なくとも約2、3、4、5、6、12、または24カ月の間延長される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫(例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫)に罹患している個体の生存期間を延長する方法であって、個体に、(1)(a)BCMAの第1のエピトープに特異的に結合する第1のBCMA結合部分(第1の抗BCMA sdAb等)、及びBCMAの第2のエピトープに特異的に結合する第2のBCMA結合部分(第2の抗BCMA sdAb等)を含む細胞外抗原結合ドメインと、(b)膜貫通ドメインと、(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含むポリペプチドを含む多価CARを含む操作された免疫エフェクター細胞(T細胞等)(第1のエピトープ及び第2のエピトープは異なる)と、(2)薬学的に許容される担体と、を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書に記載の単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、または操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれかを含むキット、単位投薬量、及び製品がさらに提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれか1つを含むキットが提供され、好ましくは、その使用に関する指示を提供する。
本発明は、以下の実施形態を提供する:
R2、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3、(9)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR3、(10)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3、(11)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3、(12)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3、(13)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3、(14)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3、(15)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75
のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちのいずれか1つを含む、抗BCMA単一ドメイン抗体(sdAb)。
核酸配列を含む、実施形態44に記載の単離された核酸。
BCMAに対して高結合親和性を有するsdAbを開発するために、ラマを組換えBCMA抗原で免疫化した。次いで、ファージディスプレイライブラリを構築して、VHHリードを特定した。はっきりと異なるクローンをランダムに選び、抗原結合において重要な役割を果たし得る領域である重鎖相補性決定領域3(CDR3)に従って分類した。例示的なプロトコルが、以下に記載されている。sdAbを調製するための他のプロトコルが、記載されている。例えば、Els Pardon et al,Nature Protocol,2014;9(3):674を参照されたい。
1.1動物免疫化
C末端のFcタグを有する組換えヒトBCMAタンパク質を含む免疫原(ACRO Biosystems、カタログ番号BC7−H5254)を、アジュバントまたはPBSと混合し、ラマに注入した。動物を、サービスベンダー(Cedarline)によって、典型的には、200μgの免疫原及びCFA(完全フロインドアジュバント)で、毎回約1週間〜2週間間隔で7回免疫化した。末梢血試料を、免疫化前段階で、5回目及び7回目の免疫化後に収集した。複数回の免疫化後、標的抗原に対するラマの免疫反応を評価して、抗原特異的sdAbの力価を確認した。リンパ球を、約100mLの末梢血から勾配遠心分離によって単離した。細胞にRNALATER(商標)を補充し、−80℃で保管した。血清を、抗凝固血液試料の遠心分離によって得て、−80℃で保管した。
IgGサブクラス分画を、GenScriptの標準操作手順に従って行った。IgGサブクラスを、タンパク質G及びタンパク質A樹脂を使用して最終出血血清から分画した。1mLの血清試料を1mLのHITRAP(登録商標)タンパク質G HPカラムに装填し、カラムを10mLのリン酸緩衝液(20mM、pH7.0)で洗浄した。IgG3(分子量100,000Da)画分を0.15MのNaCl、0.58%酢酸(pH3.5)で溶出し、溶出液を1Mのトリス−HCl(pH9.0)でpH7.4に中和した。その後、IgG1(分子量170,000Da)画分を0.1Mのグリシン−HCl(pH2.7)で溶出し、溶出液を1Mのトリス−HCl(pH8.5)でpH7.4に中和した。その後、HITRAP(登録商標)タンパク質G HPカラムの貫流液を1mLのHITRAP(登録商標)タンパク質A HPカラムに充填し、カラムを20mLのリン酸緩衝液(20mM、pH7.0)で洗浄した。IgG2(分子量100,000Da)画分を0.15MのNaCl、0.58%酢酸(pH4.5)で溶出し、溶出液を1Mのトリス−HCl(pH9.0)でpH7.4に中和した。精製されたIgG1、IgG2、及びIgG3抗体の濃度をOD280によって決定し、各々の純度を還元SDS−PAGE分析及び非還元SDS−PAGE分析の両方によって評定した。
ラマの免疫応答をELISAによって評価し、血清試料及び精製されたIgGを固定化免疫原への結合についてアッセイした。免疫化前、5回目の免疫化後、及び最終出血時に収集した血清を評価した。抗原(すなわち、組換えヒト抗原タンパク質)をコーティング緩衝液中に4μg/mLで希釈した。マイクロタイタープレートを希釈抗原で、4℃で一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、続いて、室温で2時間遮断した。その後、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。一連の希釈血清またはIgGをプレートに添加し、室温で1.5時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。HRPコンジュゲート抗ラマIgG二次抗体をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、TMB基質を各ウェルに添加し、10分間インキュベートした後、1MのHClで停止した。結合を定量するために、450nmでの吸光度を、MK3分光計を使用して各ウェルについて測定した。
2.1 RNA抽出
全RNAを、製造業者のプロトコルに従ってTRIZOL(登録商標)試薬を使用して単離されたリンパ球(1.1.1)から抽出した。全RNAの量及び質をゲル電気泳動によって評定し、OD260/280で吸光度を測定することによって定量した。
全RNAを、製造業者のプロトコルに従ってPRIMESCRIPT(商標)第一鎖cDNA合成キットを使用して、オリゴ(dT)20プライマーでcDNAに逆転写した。6つの順方向特異的縮重プライマー及び2つの逆方向特異的縮重プライマーを、2つのBglI制限部位が導入されたVHHフラグメントを増幅するように設計した。VHHフラグメントを、以下に記載のGenScriptの標準操作手順に従って増幅した。
VHH PCR産物を、異なるプライマー対を使用して増幅によって得た。その後、PCR産物をBglIで消化し、ゲル精製した。ゲル精製されたフラグメントをGenScriptの社内ファージミドベクターに挿入した。パイロットライブラリを、ライゲーション及び変換条件を最適化するように構築した。最適化されたライゲーション及び変換条件を用いて、ファージミドライブラリを開発した。形質転換細胞のほんの一部を希釈し、100μg/mLのアンピシリンを補充した2×YTプレートに画線した。コロニーを計数して、ライブラリサイズを計算した。陽性クローンをランダムに選択し、配列決定して、ライブラリの質を評定した。形質転換細胞の残りを、100μg/mLのアンピシリン及び2%グルコースを補充したYTプレート上に画線した。コロニーのローンをプレートから擦り取った。ほんの一定分量の細胞をライブラリプラスミド単離に使用した。残りにグリセロールを補充し、ストックとして−80℃で保管した。
3.1バイオパニング
構築されたVHHファージライブラリを、GenScriptによって開発された標準手順を使用して、それぞれ、組換えヒトBCMAタンパク質及びヒトBCMAを発現するCHO細胞(すなわち、Legend Biotecによって社内で調製されたCHO−BCMA細胞)に対してパニングした。ライブラリストックを対数期まで成長させ、その後、ライブラリをM13KO7ヘルパーファージでレスキューし、振盪機内で、25℃で一晩増幅した。その後、ファージをPEG/NaClで沈殿させ、PBS中に再懸濁し、−80℃で保管した。固相パニングの場合、マイクロプレートウェルにPBS中の組換えヒトBCMAタンパク質を4℃で一晩コーティングした。液体相パニングの場合、CHO−BCMA細胞をブロッキング緩衝液で、室温で1時間遮断した。コーティングまたはブロッキングステップ中、ファージ粒子をマイクロプレートウェル内でブロッキング緩衝液及びFc対照タンパク質とプレインキュベートした。プレインキュベートした後、ファージ粒子を、それぞれ、BCMAタンパク質またはCHO−BCMA溶液をコーティングしたウェルに添加し、1時間インキュベートした。インキュベートした後、結合していないファージ及び非特異的に結合したファージを、ウェルをすすぐことによって洗い流すか、
またはCHO−BCMA細胞をPBSTで6回洗浄し、PBSでさらに2回洗浄した。結合したファージ粒子を100mMのトリエチルアミン(TEA)によって溶出し、溶出液を1MのTris−HCl(pH7.4)によって中和した。その後、溶出液の半分を使用して、出力滴定のために指数関数的成長するE.coli TG1細胞(OD600=0.4〜0.6)を感染させた。
ファージELISAを行って、標的抗原に特異的なクローンを特定した。個々の出力ファージクローンを、96ウェルプレートで成長させ、M13KO7ヘルパーファージによって一晩レスキューした。抗原タンパク質に結合するクローンを特定するために、96ウェルELISAマイクロタイタープレートに、それぞれ、コーティング緩衝液中の組換えヒトBCMAタンパク質及びFc対照タンパク質を4℃で一晩コーティングし、その後、プレートをブロッキング緩衝液でブロックした。ブロックした後、一晩細胞培養由来のおよそ50μL/ウェルのファージ上清をプレートに添加し、4℃で1.5時間インキュベートした。プレートを4回洗浄し、HRPコンジュゲート抗M13モノクローナル抗体をプレートに添加し、4℃で45分間インキュベートした。プレートを再度5回洗浄し、基質溶液をウェルに添加して発色させた。450nmでの吸光を各ウェルについて測定した。
N末端からC末端まで、CD8αヒンジドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD28細胞質ドメイン、CD137細胞質ドメイン、及びCD3ζ細胞質ドメインを含むCAR骨格ポリペプチドをコードする核酸配列を化学的に合成し、構成的hEF1αプロモーターの下流に、及びそれに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクターにクローニングした。結果として生じたCAR骨格ベクターを「PLLV−hEF1α−8281373」と命名した。ベクター内の多クローニング部位(MCS)は、VHHフラグメントのN末端に融合されたCD8αシグナルペプチドをコードする核酸配列に操作可能に連結されたKozak配列(配列番号379)を含む核酸配列の、CAR骨格配列の上流にかつそれに操作可能に連結されたPLLV−hEF1α−8281373ベクターへの挿入を可能にした。
追加配列のさらなる挿入を容易にするために、HpaI(配列番号382:5’−GTTAAC−3’)、MluI(配列番号383:5’−ACGCGT−3’)、NsiI(配列番号384:5’−ATGCAT−3’)部位を含む制限部位を、CD8αシグナルペプチド核酸配列とVHH核酸配列との間に含めた。
白血球をアフェレーシスによって健常ドナーから収集し、細胞濃度をR10培地中5×106個の細胞/mLに調整した。その後、白血球を0.9%NaCl溶液と1:1(v/v)比で混合した。3mLのLymphoprep培地を15mLの遠心分離管に添加し、6mLの希釈リンパ球混合物をLymphoprep培地の上部に緩徐に層化した。リンパ球混合物を、制動なしで、20℃、800gで30分間遠心分離した。その後、リンパ球バフィーコートを200μLのピペットで収集した。収集した画分を0.9%NaClまたはR10で少なくとも6倍希釈し、溶液の密度を低減した。その後、収集した画分を、20℃、250gで10分間遠心分離した。上清を完全に吸引し、10mLのR10を細胞ペレットに添加して、細胞ペレットを再懸濁した。混合物を、20℃、250gで10分間さらに遠心分離した。上清を再度吸引した。100IU/mLのIL−2を有する2mLの37℃で予温したR10を細胞ペレットに添加し、細胞ペレットを緩やかに再懸濁した。細胞の数をトリパンブルー染色に従って決定し、このPBMC試料を後の実験に準備させた。
ヒトT細胞を、以下に記載の製造業者のプロトコルに従ってMiltenyi Pan
T細胞単離キット(カタログ番号130−096−535)を使用してPBMCから精製した。細胞の数を最初に決定し、細胞懸濁液を300gで10分間遠心分離した。その後、上清を完全に吸引し、細胞ペレットを40μL/107個の全細胞の緩衝液中に再懸濁した。10μL/107個の全細胞のPan T細胞ビオチン−抗体カクテルを添加し、完全に混合し、冷蔵庫(2〜8℃)内で約5分間インキュベートした。その後、30μL/107個の細胞の緩衝液を添加した。20μL/107個の細胞のPan T細胞マイクロビーズカクテルを添加した。細胞懸濁液混合物を十分に混合し、冷蔵庫(2〜8℃)内でさらに10分間インキュベートした。磁気分離には最小500μLが必要である。磁気分離のために、LSカラムを好適なMACS分離器の磁場に置いた。カラムを3mLの緩衝液ですすぐことによって調製した。その後、細胞懸濁液をカラムに塗布し、非標識細胞を含有する貫流液を収集し、これは、富化T細胞画分となった。カラムを3mLの緩衝液で洗浄し、通過した非標識細胞を収集することによって、さらなるT細胞を収集した。これらの非標識細胞は、この場合もやはり、富化T細胞となり、これらを先のステップからの貫流物と合わせた。その後、プールされた富化T細胞を遠心分離し、R10+10
0IU/mLのIL−2中に再懸濁した。
事前活性化されたT細胞を、1200g、32℃で1.5時間遠心分離しながら、7μg/mLのポリブレンの存在下で、レンチウイルスストックで形質導入した。その後、形質導入された細胞を細胞培養インキュベーターに移して、好適な条件下で導入遺伝子を発現させた。
毒性RPMI8226.Luc、及びBCMAを過剰発現する安定な細胞株K562.BCMA.Lucに対して異なるレベルの細胞毒性を呈した。BCMA陰性細胞株K562.CD19.Luc(図2C)に対していかなるクローンも強力な細胞毒性を示さなかった。これらのクローンの間で、269B005S、269B028S、269B030S、269B054S、269B060S、269B069S、269B093S、269B094S、269B104S、269B109S、269B110S、及び269B129Sに基づくCAR−Tは、細胞毒性データに従って最も強力であった。
加えて、インビトロ共培養アッセイからの上清を収集して、CARによって誘導されるサイトカイン放出、例えば、インターフェロンガンマ(すなわち、IFNγ)放出を評価した。図3に示すように、選択された一価BCMA CARを発現するT細胞は、BCMAを発現する標的細胞K562.BCMA.Lucで共培養する際に、高レベルのIFNγを放出した。GSI026等の非特異的CAR−T、またはT細胞(UnT)は、共培養物中のIFNγの放出を誘導しなかった。サイトカイン放出データは、インビトロ細胞毒性データと一致する。
多価VHHに基づくCARを、ペプチドリンカーを介して互いに融合される複数のコピーのVHH、またはCARシグナルドメイン骨格ベクターにペプチドリンカーを介して互いに融合される複数の異なるVHHをコードする核酸配列をクローニングすることによって構築することができる。例示的な多価BCMA CAR構築物を、表5に示す。これらの構築物を、グリシン−セリンペプチドリンカーにより2〜3つの抗BCMA VHHを融合し、続いて、この融合配列をKozak−CD8αシグナルペプチド核酸配列と組み合わせて直接合成し、EcoRI及びSpeI制限部位を介してPLLV−hEF1α−81373 CAR骨格にクローニングすることによって調製した。一価BCMA CAR構築物を、対照(例えば、GSI5011、GSI5019、及びGSI5020、表4)としての役割を果たすのと同じPLLV−hEF1α−81373 CAR骨格にもクローニングした。
形質導入後3日目に、形質導入されたT細胞を収集し、腫瘍細胞と共インキュベートした。腫瘍細胞へのCAR−Tの細胞毒性をアッセイするために、ONE−GLO(商標)発光ルシフェラーゼアッセイ試薬を共培養細胞に添加し、各CAR−Tの特異的細胞毒性を実施例2に記載されるように測定した。
割合は、非形質導入対照T細胞(UnT)での0.05%±2.33%と比較して、GSI5011を発現するCAR−T細胞では63.25±2.64%であり、GSI5014を発現するCAR−T細胞では61.04±2.75%であり、GSI5015を発現するCAR−T細胞では59.57±2.64%であった。異なる抗原結合様式を有する試験したBCMA CARは、BCMA陽性細胞に対して強力な抗腫瘍活性を有した。
CAR−Tは、RPMI8226.Luc、K562.BCMA.Luc、及びRaji.Luc細胞に対して用量依存性細胞毒性を有したが、BCMA陰性A549.Luc及びU87−MG.Luc細胞に対してはほとんど細胞毒性を有しなかった。図5F中のデータでは、腫瘍細胞に対する二価BCMA CAR−T細胞の細胞毒性は、このCAR−T細胞がCD38+/BCMA−であったK562.C38.Luc細胞に対して細胞毒性を有しなかったため、BCMA特異的であることを示す。BCAR001〜BCAR
008のCAR−T細胞で処理したK562.BCMA.Lucのみが、残存するルシフェラーゼ活性(すなわち、生存細胞)を示した(100±3.95%のUnTと比較して、BCAR001〜BCAR008に対して、それぞれ、2.88±0.45%、12.84±1.67%、2.22±0.56%、1.77±0.14%、2.59±0.28%、6.58±1.19%、2.47±0.20%、6.61±1.47%、平均±標準誤差)。これらの結果は、K562.BCMA.Luc細胞に対する二価BCMA CAR−T細胞の強力な細胞毒性を示す。BCAR001〜BCAR008のCAR−T細胞は、UnTで処理した標的細胞と比較して、ルシフェラーゼ活性の有意な減少が検出されなかったため、K562.CD38.Luc細胞に対して有意な細胞毒性を有しなかった(100±6.58%のUnTと比較して、BCAR001〜BCAR008に対して、それぞれ、111.82±5.11%、111.72±3.43%、104.74±0.24%、95.04±2.70%、93.93±7.23%、97.72±1.86%、111.90±2.01%、108.33±4.05%、平均±標準誤差)。これらのデータは、二価BCMA CAR−Tの細胞毒性がBCMA依存性であることを示唆した。
加えて、インビトロ共培養アッセイからの上清を収集して、CARによって誘導されるサイトカイン放出、例えば、インターフェロンガンマ(すなわち、IFNγ)放出を評価した。図6A〜6Bに示されるように、共培養アッセイにおけるIFNγ放出は、CAR依存性及びBCMA特異的であり、これは、インビトロ細胞毒性データと一致する(表6)。
各形質導入されたT細胞群のCAR遺伝子のコピー数を半定量PCR(q−PCR)アッセイによって決定した。簡潔には、CAR−Tの各群からのゲノムDNAをGentra Puregene細胞キット(Qiagen)で調製した。ゲノムDNAの濃度をNanodropによって決定し、10ngのゲノムDNA試料を、CAR特異的プライマー(順方向プライマー137P2F、配列番号398:5’−GTCCTTCTCCTGTCACTGGTTAT−3’、及び逆方向プライマー137P2R、配列番号399:5’−TCTTCTTCTTCTGGAAATCGGCA−3’)を使用してABI番号7300 q−PCR器具上でSYBR Green Realtime PCRマスタ
ーミックスプラス(Toyobo)を用いて標準化q−PCRアッセイのために処理した。各組み込まれたCAR遺伝子の相対コピー数を、標的配列を含有するプラスミドを使用して確立された標準曲線に基づいて計算した。
4つの抗BCMA VHHドメインのエピトープをマッピングした。BCMAの異なるエピトープに特異的に結合する2つの異なる抗BCMA VHHドメインを有する例示的な二価BCMA CARを構築した。LCAR−B38M CARと命名されたVHH1及びVHH2を含む二価/2つのエピトープCARは、表5に列挙される1つの多価BCMA CARである。
4つの例示的な抗BCMA VHH配列の各々を、BCMA VHH−hIgG1Fcの組換え発現を促進するために、ヒトIgG1 Fcフラグメント(hIgG1Fc)配列を含有するベクターにクローンした。組換えタンパク質を得、SPRアッセイについて精製した。
組換え抗BCMA VHH−Hisタンパク質を、N末端でヒトアルブミンシグナルペプチド配列(N’−MKWVTFISLLFLFSSAYS−C’、配列番号386)、及びC末端で6xHis−tag(N’−GSGHHHHHH−C’、配列番号387)に、抗BCMA VHH配列を融合することによって構築した。コドンは、哺乳動物宿主細胞中の最適発現のためにさらに最適化された。その後、得られたヌクレオチド配列を、プラスミド、pTT5−LAB001(VHH1に対して)、pTT5−LAB002(VHH2に対して)、及びpTT5−LAB003(VHH1xVHH2に対して)を提供するために、5’−XbaI及び3’−HindIII制限部位を介して哺乳動物発現ベクターpTT5にクローンした。
用量依存性様式でK562.BCMA.Luc細胞に特異的に結合する。結合親和性は、それぞれ、0.079nM、0.035nM、及び0.0047nMである。抗体のいずれも、BCMA陰性細胞株K562.CD38.Lucに対して有意な結合を示さなかった。さらに、LAB003(VHH1xVHH2)は、LAB001(VHH1)またはLAB002(VHH2)のいずれかよりも有意に高い結合親和性(0.0047nM)を示した。
BCMA(NP_001183、UniProt#Q02223)は、184のアミノ酸長の膜貫通タンパク質である。ヒトBCMAは、細胞外ドメイン(ECD、アミノ残基番号1〜54)、膜貫通ドメイン(TM、アミノ残基番号55〜77)、及び細胞質ドメイン(CD、アミノ残基番号78〜184)から成る。加えて、配列分析は、BCMAがそのN末端で認識できるシグナルペプチドを有しないことを示唆している(Laabi Y et al.(1992) EMBO J 11:3897−3904、Laabi
Y et al.(1994) Nucleic Acids Res 22:1147−1154、Gras M P(1995) Int Immunol 7:1093−1106、Hong−Bing Shu and Holly Johnson(2000):Proc.Natl.Acad.Sci.USA,10.1073)。
VHH1及びVHH2の差次的エピトープ結合は、細胞に基づく競合結合アッセイによってさらに実証された。ヒトBCMAを過剰発現する安定したCHO細胞株(「CHO−BCMA」)を、アッセイで使用した。
結合を検出するために使用した。図10に示されるように、VHH2−hIgG1Fc単独は、用量依存性様式でCHO−BCMAに結合する。しかしながら、VHH2−hIgG1Fcは、CHO−BCMA細胞に結合するVHH1−Hisと競合することができず、BCMA上のVHH1及びVHH2の異なる結合部位を示す。
LCAR−B38M CAR−T細胞のインビボ抗腫瘍有効性は、多発性骨髄腫腫瘍異種移植片を有するNCGマウスモデル(NOD−Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl)において評価された。LCAR−B38M CARは、異なるBCMAエピトープを標的とする2つの抗BCMA VHHドメインを有する二価BCMA CARである。
根絶におけるLCAR−B38M CAR−T細胞の効力を示す。
LCAR−B38M CAR−T細胞のインビボ安全性は、カニクイザルモデルにおいて評価された。PBMCは、2匹のサル(NHP#120117及びNHP#120545、共に雄、約4kg)の末梢血サンプルから得られ、密度勾配遠心分離法によって調製された。カニクイザルT細胞は、製造業者の手引き書に従って非ヒト霊長類Pan T細胞単離キット(Miltenyi#130−091−993)を使用してPBMCから単離された。調製したサルT細胞は、非ヒト霊長類T細胞活性化/増殖キット(Miltenyi#130−092−919)、ヒトIL−2、及び自己血清で3日間事前活性化した。その後、事前活性化したT細胞を、LCAR−B38Mレンチウイルスで形質導入し、続いて、さらに10日間増殖した。
単一アーム非盲検多施設第1/2相臨床研究は、難治性または再発性多発性骨髄腫(「r/r MM」)と診断されたヒト患者を処置する際に、LCAR−B38M CAR−T細胞の安全性及び有効性を決定するために行われた。臨床試験の情報は、識別子NCT03090659を有するworldwide web.clinicaltrials.govにおいて見出され得る。
現が、フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によって骨髄または形質細胞腫のいずれかから悪性形質細胞において検出される場合、及び(3)患者が、ボルテゾミブを含む少なくとも3つの事前治療レジメンを受けたことがあると定義される、またはそうでなければ臨床医によって特定されるような、難治性多発性骨髄腫に罹患している場合、あるいは、患者が腫瘍学:多発性骨髄腫におけるNCCN臨床実践ガイドライン(2016 V2)によって定義されるような、再発性多発性骨髄腫を有する場合、この研究の対象となる。
エピトープを認識する単一のVHHフラグメントを含有する抗原結合ドメインを有する。このVHHドメインは、2つのエピトープ/二価LCAR−B38M CARの第2のVHHドメインと同一である。
Claims (33)
- ポリペプチドを含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)第1のBCMA結合部分及び第2のBCMA結合部分を含む細胞外抗原結合ドメインであって、前記第1のBCMA結合部分が、第1の抗BCMA単一ドメイン抗体(sdAb)であり、前記第2のBCMA結合部分が、第2の抗BCMA sdAbである、細胞外抗原結合ドメインと、
(b)膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含み、
前記第1の抗BCMA sdAb及び前記第2の抗BCMA sdAbが、それぞれ独立して、
(1)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3、
(12)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3、
(13)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3、
(14)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3、
(15)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、
(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、
(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、
(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、
(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、
(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列
を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、
(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、
(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、
(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、
(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、
(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、
(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、
(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、
(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、
(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、
(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、
(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、
(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、
(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、
(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、
(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、
(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、
(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、および
(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3
から成る群から選択されるいずれかを含むsdAbである、前記キメラ抗原受容体(CAR)。 - (i)前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、および
(ii)前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1に記載のCAR。 - 前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号115のアミノ酸配列を含み、および
前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号115のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のCAR。 - (i)前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、および
(ii)前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1に記載のCAR。 - 前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号124のアミノ酸配列を含み、および
前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号125のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のCAR。 - (i)前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3を含み、および
(ii)前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1に記載のCAR。 - 前記第1の抗BCMA sdAbが、配列番号121のアミノ酸配列を含み、および
前記第2の抗BCMA sdAbが、配列番号125のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のCAR。 - 前記第1の抗BCMA sdAbが、前記第2の抗BCMA sdAbのN末端に位置している、請求項1〜7のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記第1の抗BCMA sdAbが、前記第2の抗BCMA sdAbのC末端に位置している、請求項1〜7のいずれか1項に記載のCAR。
- 以下:
(1)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号45のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号47のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号48のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号49のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR3、
(12)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR3、
(13)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3、
(14)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR3、
(15)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR3、
(16)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3、
(17)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR3、
(18)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR3、
(19)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3、
(20)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR3、
(21)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR3、
(22)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR3、
(23)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR3、
(24)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR3、
(25)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号101のアミノ酸配列を含むCDR3、
(26)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むCDR3、
(27)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号103のアミノ酸配列を含むCDR3、
(28)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号104のアミノ酸配列を含むCDR3、
(29)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むCDR3、
(30)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR3、
(31)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、
(32)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR3、
(33)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR3、
(34)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、
(35)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号111のアミノ酸配列を含むCDR3、
(36)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号112のアミノ酸配列を含むCDR3、
(37)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(38)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR3、のうちの任意の1つを含む、抗BCMA単一ドメイン抗体(sdAb)。 - 前記抗BCMA sdAbが、配列番号115〜152から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の抗BCMA sdAb。
- 前記抗BCMA sdAbが、ラクダ科抗体である、または前記抗BCMA sdAbが、キメラ抗体である、請求項10に記載の抗BCMA sdAb。
- 前記抗BCMA sdAbが、VHHフラグメントである、請求項10に記載の抗BCMA sdAb。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1から成る群から選択される分子に由来する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8αまたはCD28に由来する、請求項14に記載のCAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜9、14及び15のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζに由来する、請求項16に記載のCAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜9及び14〜17のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA−1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する、請求項18に記載のCAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28の細胞質ドメイン及び/またはCD137の細胞質ドメインを含む、請求項19に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインのC末端と前記膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項1〜9及び14〜20のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記ヒンジドメインが、CD8αに由来する、請求項21に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項1〜9及び14〜20のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記シグナルペプチドが、CD8αに由来する、請求項23に記載のCAR。
- 配列番号216〜256、306〜315、317〜321、323〜327、329〜333、及び335から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、キメラ抗原受容体。
- 請求項1〜9及び14〜25のいずれか1項に記載のCARをコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項26に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- 請求項1〜9及び14〜25のいずれか1項に記載のCAR、請求項26に記載の単離された核酸、または請求項27に記載のベクターを含む、操作された免疫エフェクター細胞。
- 前記免疫エフェクター細胞が、T細胞である、請求項28に記載の操作された免疫エフェクター細胞。
- 請求項28もしくは29に記載の操作された免疫エフェクター細胞、または請求項10〜13のいずれか1項に記載の抗BCMA sdAb、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 個体におけるがんを治療するための医薬品の製造における、請求項28もしくは29に記載の操作された免疫エフェクター細胞、または請求項10〜13のいずれか1項に記載の抗BCMA sdAbの使用であって、前記がんが、BCMAを発現している細胞を含むがんである、使用。
- 前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項31に記載の使用。
- 前記がんが、難治性または再発性多発性骨髄腫である、請求項32に記載の使用。
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