CN117903307A - Bcma结合分子及其使用方法 - Google Patents
Bcma结合分子及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117903307A CN117903307A CN202310115780.3A CN202310115780A CN117903307A CN 117903307 A CN117903307 A CN 117903307A CN 202310115780 A CN202310115780 A CN 202310115780A CN 117903307 A CN117903307 A CN 117903307A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- antibody
- absent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 328
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 title claims description 139
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 title claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 81
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 330
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 330
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 330
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 117
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 89
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 455
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 39
- 101100495352 Candida albicans CDR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 218
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 abstract description 114
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 abstract description 114
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 abstract description 114
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 91
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 54
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 20
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 158
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 135
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 123
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 83
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 72
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 69
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 65
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 63
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 31
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 31
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 31
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 30
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 20
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 19
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 19
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 18
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 18
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 18
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 18
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 18
- -1 CD 8. Alpha.) Proteins 0.000 description 17
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 15
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 15
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 15
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 15
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 14
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 14
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 14
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 12
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 11
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 10
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 10
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 10
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 10
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 10
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 10
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 10
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 10
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 10
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 10
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 10
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 10
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 10
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 10
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 10
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 10
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 10
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 10
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 10
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 10
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 10
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 description 10
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 10
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 9
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 9
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 8
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 7
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 7
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 7
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 7
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 6
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 6
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 6
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 6
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 6
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 6
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 6
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 6
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 5
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 5
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 5
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 5
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 5
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 5
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 5
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 5
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 5
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 5
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 5
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 5
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 5
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 5
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 5
- 101000830594 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Proteins 0.000 description 5
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 5
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 5
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 5
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 5
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 5
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 5
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 5
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 5
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 5
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 5
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 5
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 5
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 5
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 5
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 5
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 5
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 5
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 5
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 5
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 5
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 4
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 4
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 4
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 3
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 2
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 2
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- 102100023884 Probable ribonuclease ZC3H12D Human genes 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N Pteroyltriglutamic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 2
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 2
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 2
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-BZSNNMDCSA-N (2s)-2-[[(4s)-4-[[(4s)-4-[[4-[(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MRPPTQVMVFCFQJ-ZDUSSCGKSA-N (4S)-4-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-2,2-dimethylpentanedioic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2=CN=C3N=C(N)NC(=O)C3=N2)C=C1)C MRPPTQVMVFCFQJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEULBIVHZVMHX-UHFFFAOYSA-N 1-nitroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=NC2=C1 DEEULBIVHZVMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(=O)C.NC(C(=O)O)CC(=O)C FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 3-[[bis(2-chloroethyl)amino-(2-chloroethoxy)phosphoryl]amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNP(=O)(OCCCl)N(CCCl)CCCl FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025674 Angiopoietin-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 210000004773 CD4-positive, alpha-beta T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 1
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 101000693076 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010049258 Lymphoblastosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 240000002769 Morchella esculenta Species 0.000 description 1
- 235000002779 Morchella esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102220492414 Ribulose-phosphate 3-epimerase_H35A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000023445 activated T cell autonomous cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000001878 cd38-negative naive b cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002825 class switched memory b cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 108040004564 crotonyl-CoA reductase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229950004239 defosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RIYVKHUVXPAOPS-UHFFFAOYSA-N dithiine Chemical compound S1SC=CC=C1 RIYVKHUVXPAOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003258 hemophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- BRZOTEHEMOQUOY-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 BRZOTEHEMOQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROQIUMZODEXOR-UHFFFAOYSA-N triforine Chemical compound O=CNC(C(Cl)(Cl)Cl)N1CCN(C(NC=O)C(Cl)(Cl)Cl)CC1 RROQIUMZODEXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
Abstract
本发明提供抗体、其抗原结合片段、嵌合抗原受体(CAR)和工程化T细胞受体、其编码多核苷酸及包含它们的体外细胞。本发明描述的多核苷酸、多肽及体外细胞可用于工程化CAR T细胞疗法以用于治疗患有癌症的患者。在一个实施方案中,本发明描述的多核苷酸、多肽及体外细胞可用于治疗多发性骨髓瘤。
Description
本申请是申请日为2017年3月31日,申请号为201780030900.2(国际申请号为PCT/US2017/025516),发明名称为“BCMA结合分子及其使用方法”的专利申请的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年4月1日提交申请的美国临时专利申请NO.62/317,334的权益,该申请案的全部内容以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含已经以ASCII格式经电子提交的序列表且其全部内容以引用方式并入本文。创建于2019年6月11日的ASCII副本称为K-1030_02US_SL.txt且其大小为396,355字节。
发明领域
本发明涉及包含与B细胞成熟抗原(BCMA)结合的抗原结合分子的嵌合抗原受体(CAR)及工程化T细胞受体(TCR)、其编码多核苷酸及使用它们治疗患者的癌症或其他疾病或病症的方法。
发明背景
人类癌症本质上由经历遗传或表遗传转化而变成异常癌细胞的正常细胞构成。当如此转变时,癌细胞开始表达与由正常细胞表达者不同的蛋白质及其他抗原。这些异常肿瘤抗原可以被身体的先天免疫系统用来特异性靶向并杀死癌细胞。然而,癌细胞采用各种机制来阻止免疫细胞(诸如T和B淋巴细胞)成功靶向癌细胞。
人类T细胞疗法依赖经富集或修饰的人类T细胞来靶向并杀死患者的癌细胞。为了增加T细胞靶向和杀死特定癌细胞的能力,现已研发用于工程化改造T细胞以表达指导T细胞至特定的靶癌细胞的构建体的方法。包含能与特定的肿瘤抗原相互作用的结合域的嵌合抗原受体(CAR)及工程化T细胞受体(TCR)允许T细胞靶向并杀死表达特定的肿瘤抗原的癌细胞。
目前用于血液恶性肿瘤的疗法已证明不同程度的效果并具有不良副作用。因此,需要鉴定新颖且经改善的用于治疗与BCMA相关的疾病和病症的治疗方法。
发明概述
本发明涉及编码嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)的分离的多核苷酸,该嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)包含特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的结合分子,其中所述结合分子包含:(a)重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G、I或Y;X5为S或T;X6为F或S;且X7为S或T;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X1 3X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1为A、G、I、S、T或V;X3为I、N或S;X4为G、P、S或Y;X5为D、G、I或S;X6为F、G或S;X7不存在或为G或S;X8为N、S或T;X9为A、I、K或T;X10为N、S或Y;X12为A或N;X13为D、P或Q;X14为K或S;X15为F、L或V;X16为K或Q;且X17为G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:X1为A或V;X2为K或R;X3不存在或为D、G或T;X4不存在或为A、D、G、P、R或S;X5不存在或为E、F、G、L、Q或T;X6不存在或为E、M、Q、W或Y;X7不存在或为A、E、L或S;X8不存在或为G、P、S或T;X9不存在或为G、P或S;X10不存在或为I、L、P或Y;X11不存在或为W;X12不存在或为H;X13不存在或为E或Y;X14不存在或为D、G、H、P、S、W或Y;X15为A、G、L、W或Y;X16不存在或为A、G、I、P或V;X17为F、L或M;且X19为I、L、V或Y;和/或(d)轻链可变区(VL)CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X1 4X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中X1为K或R;X2为A或S;X5为G或S;X6为I、L或V;X7为L或S;X8不存在或为H或Y;X9不存在或为S;X10不存在或为N或S;X11不存在或为G或N;X12不存在或为N;X13不存在或为K或Y;X14为N、R或S;X15为N、W或Y;且X17为A或D;(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ IDNO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1为D、G、L、S或W;X2为A或G;X4为N、S或T;X5为L或R;X6为A、E或Q;且X7为S或T;和/或(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ IDNO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1为M或Q;X3为F、G、H、I、R或Y;X4为A、F、H、I、L或Y;X5为A、G、H、S、T、V或Y;X6为F、L、T、W或Y;且X8不存在或为F、L、P或W。
在另一个实施方案中,本发明涉及编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的分离的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含:(a)重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G、I或Y;X5为S或T;X6为F或S;且X7为S或T;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1为A、G、I、S、T或V;X3为I、N或S;X4为G、P、S或Y;X5为D、G、I或S;X6为F、G或S;X7不存在或为G或S;X8为N、S或T;X9为A、I、K或T;X10为N、S或Y;X12为A或N;X13为D、P或Q;X14为K或S;X15为F、L或V;X16为K或Q;且X17为G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:X1为A或V;X2为K或R;X3不存在或为D、G或T;X4不存在或为A、D、G、P、R或S;X5不存在或为E、F、G、L、Q或T;X6不存在或为E、M、Q、W或Y;X7不存在或为A、E、L或S;X8不存在或为G、P、S或T;X9不存在或为G、P或S;X10不存在或为I、L、P或Y;X11不存在或为W;X12不存在或为H;X13不存在或为E或Y;X14不存在或为D、G、H、P、S、W或Y;X15为A、G、L、W或Y;X16不存在或为A、G、I、P或V;X17为F、L或M;且X19为I、L、V或Y;和/或(d)轻链可变区(VL)CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X1 1X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中X1为K或R;X2为A或S;X5为G或S;X6为I、L或V;X7为L或S;X8不存在或为H或Y;X9不存在或为S;X10不存在或为N或S;X11不存在或为G或N;X12不存在或为N;X13不存在或为K或Y;X14为N、R或S;X15为N、W或Y;且X17为A或D;(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1为D、G、L、S或W;X2为A或G;X4为N、S或T;X5为L或R;X6为A、E或Q;且X7为S或T;和/或(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1为M或Q;X3为F、G、H、I、R或Y;X4为A、F、H、I、L或Y;X5为A、G、H、S、T、V或Y;X6为F、L、T、W或Y;且X8不存在或为F、L、P或W。
在一些实施方案中,VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:9至16组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:25至32组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:81至88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:97至104组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:113至120组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中,结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ IDNO:97的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列;(b)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列;VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列;(c)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ IDNO:83的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列;(d)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列;VLCDR1区,其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列;(e)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQID NO:45的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列;(f)VHCDR1区,其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ IDNO:118的氨基酸序列;(g)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列;或(h)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
在一些实施方案中,结合分子为单链的。在一些实施方案中,结合分子包含scFv。
在一些实施方案中,CAR包含跨膜域。在一些实施方案中,跨膜域为下组的跨膜域:CD28、4-1BB/CD137、CD8(例如CD8α)、CD4、CD19、CD3ε、CD45、CD5、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、T细胞受体的α链、T细胞受体的β链、T细胞受体的ζ链或它们的任何组合。在一些实施方案中,CAR包含介于该跨膜域与该结合分子的间的铰链区。在一些实施方案中,铰链区为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28或CD8α的铰链区。在一些实施方案中,CAR或TCR包含共刺激区。在一些实施方案中,共刺激区为下组的信号传导区:CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、程序性死亡-1(PD-1)、诱导型T细胞共刺激分子(ICOS)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CD1 1a/CD18))、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白(integrin)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD1 1b、ITGAX、CD1 1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、特异性结合CD83的配体或它们的任何组合。在一些实施方案中,该CAR或TCR包含活化域。在一些实施方案中,活化域为CD3ζ域。
在其它实施方案中,本发明涉及包含多核苷酸或由该多核苷酸编码的多肽的载体。
在某些实施方案中,本发明涉及包含多核苷酸、载体、多肽或它们的任何组合的细胞。在其它实施方案中,本发明涉及细胞,例如免疫细胞,例如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自体T细胞、工程化自体T细胞(eACT)、同种异体T细胞或它们的任何组合。
在其它实施方案中,本发明涉及诱导针对肿瘤的免疫性的方法,其包含对该受试者施用有效量的细胞,该细胞包含多核苷酸、载体、多肽或它们的任何组合。本发明的其他方面包括治疗有此需要的受试者的癌症的方法,其包含对受试者施用多核苷酸、载体、多肽、细胞或组合物。可通过方法治疗的癌症可以为血液癌症。
附图简述
图1A至1F显示本文所公开的八种示例性抗-BCMA结合分子的CLUTSTAL W(1.83)多重序列比对。图1A显示包含VH域的示例性抗-BCMA结合分子的序列比对。其显示通过Chothia决定的互补决定区(CDR)和框架区(FR)。图1B的表提供图1A所说明的各VH、CDR和FR序列的SEQ ID NO。图1C显示包含VH域的示例性抗-BCMA结合分子的序列比对,其中显示交替的CDR和FR。图1D的表提供图1C所说明的各VH、CDR和FR序列的SEQ ID NO。图1E显示包含VL域的示例性抗-BCMA结合分子的序列比对。显示通过Chothia决定的CDR和FR。图1F的表提供图1E所说明的各VH、CDR和FR序列的SEQ ID NO。
图2A至2F显示各种细胞中的BCMA表达。图2A显示多发性骨髓瘤细胞的BCMA、CD138、CS-1、CD38及CD19表达。箱形图(Box-plot)分析显示在所测试的各种多发性骨髓瘤细胞系中的基因表达水平的分布(图2A)。图2B至2D显示EoL1(图2B)、MM1S(图2C)和NCI-H929(图2D)癌细胞系中的BCMA表达,如通过流式细胞术分析各别细胞系上的BCMA细胞表面表达所测得的。图2E显示在交替活化的下列细胞中的BCMA、CS-1、CLL-1、DLL3、CD70和FLT3的表达:巨噬细胞;CD14阳性,CD16阴性细胞;CD38阴性初始B细胞;CD4阳性,α-βT细胞;中央记忆CD4阳性细胞;中央记忆CD8阳性细胞;类别转换的记忆性B细胞;细胞毒性CD56-dim天然杀伤细胞;效应器记忆CD4阳性细胞;效应器记忆CD8阳性细胞;炎性巨噬细胞;巨噬细胞;成熟嗜中性粒细胞;记忆B细胞;单核细胞;骨髓细胞;及调节性T细胞。图2F显示在与图2E的相同细胞类型中的BCMA、CD138、CS-1、CD38和CD19的表达。基因表达以每百万定位的读段的每千碱基长的外显子的片段(FPKM)显示(图2A、图2E和图2F)。
图3A和3B显示在来自第一健康供体(图3A)和第二健康供体(图3B)的经慢病毒转导的初代人T细胞中的CAR表达。
图4A至4F显示来自两位健康供体的经慢病毒转导的CAR T细胞在与EoL-1(黑色)、NCI-H929(浅灰色)或MM1S(灰色)靶细胞系共培养16小时后所产生的IFNγ、TNFα和IL-2。图4A和4B显示来自第一供体(图4A)和第二供体(图4B)的经慢病毒转导的CAR T细胞中的IFNγ产量(pg/ml;y-轴)。图4C和4D显示来自第一供体(图4C)和第二供体(图4D)的经慢病毒转导的CAR T细胞中的TNFα产量(pg/ml;y-轴)。图4E和4F显示来自第一供体(图4E)和第二供体(图4F)的经慢病毒转导的CAR T细胞中的IL-2产量(pg/ml;Y轴)。
图5A至5F显示来自两位表达所指明的CAR的健康供体的在与EoL1(图5A和5B)、NCI-H929(图5C和5D)或MM1S(图5E和5F)靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后随着时间的平均细胞溶解活性(以剩余的存活靶细胞的百分比表示;y-轴)。图5A和5B显示来自第一供体(图5A)和第二供体(图5B)的经转导的CAR T细胞与EoL1靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。图5C和5D显示来自第一供体(图5C)和第二供体(图5D)的经转导的CAR T细胞与NCI-H929靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。图5E和5F显示来自第一供体(图5E)和第二供体(图5F)的经转导的CAR T细胞与MM1S靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。
图6A和6B显示来自第一健康供体(图6A)和第二健康供体(图6B)的经CFSE标记的经慢病毒转导的CAR T细胞在与CD3-CD28珠(上排)、EoL-1(第二排)、NCI-H929(第三排)或MM1S(下排)靶细胞系共培养5天后的增殖。
在下述的图中,下方划线的序列表示使用Chothia计算的CDR区。
图7A显示克隆FS-26528HC DNA序列(SEQ ID NO:271)。
图7B示克隆FS-26528HC AA序列(SEQ ID NO:272)。
图7C显示克隆FS-26528的HC CDR序列。
图7D显示克隆FS-26528LC DNA序列(SEQ ID NO:276)。
图7E显示克隆FS-26528LC AA序列(SEQ ID NO:277)。
图7F显示克隆FS-26528的LC CDR序列。
图7G显示克隆FS-26528CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:281)。
图7H显示克隆FS-26528CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:282)。
图7I显示克隆FS-26528CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:283)。
图7J显示克隆FS-26528CAR LxH序列(SEQ ID NO:284)。
图8A显示克隆PC-26534HC DNA序列(SEQ ID NO:285)。
图8B显示克隆PC-26534HC序列(SEQ ID NO:286)。
图8C显示克隆FS-26528的HC CDR序列。
图8D显示克隆PC-26534LC DNA序列(SEQ ID NO:290)。
图8E显示克隆PC-26534LC序列(SEQ ID NO:291)。
图8F显示克隆PC-26534的LC CDR序列。
图8G显示克隆PC-26534CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:295)。
图8H显示克隆PC-26534CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:296)。
图8I显示克隆PC-26534CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:297)。
图8J显示克隆PC-26534CAR LxH序列(SEQ ID NO:298)。
图9A显示克隆AJ-26545HC DNA序列(SEQ ID NO:299)。
图9B显示克隆AJ-26545可变HC序列(SEQ ID NO:300)。
图9C显示克隆AJ-26545的HC CDR序列。
图9D显示克隆AJ-26545可变LC DNA序列(SEQ ID NO:304)。
图9E显示克隆AJ-26545可变LC AA序列(SEQ ID NO:305)。
图9F显示克隆AJ-26545LC CDR序列。
图9G显示克隆AJ-26545CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:309)。
图9H显示克隆AJ-26545CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:310)。图9I显示克隆AJ-26545CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:311)。
图9J显示克隆AJ-26545CAR LxH序列(SEQ ID NO:312)。
图10A显示克隆AJ-26554HC DNA序列(SEQ ID NO:313)。
图10B显示克隆AJ-26554HC AA序列(SEQ ID NO:314)。
图10C显示克隆AJ-26554HC CDR序列。
图10D显示克隆AJ-26554LC DNA序列(SEQ ID NO:318)。
图10E显示克隆AJ-26554LC AA序列(SEQ ID NO:319)。
图10F显示克隆AJ-26554LC CDR序列。
图10G显示克隆AJ-26554CAR DNA HxL链序列(SEQ ID NO:323)。
图10H显示克隆AJ-26554CAR HxL链AA序列(SEQ ID NO:324)。图10I显示克隆AJ-26554CAR DNA LxH链序列(SEQ ID NO:325)。
图10J显示克隆AJ-26554CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:326)。
图11A显示克隆NM-26562HC DNA序列(SEQ ID NO:327)。
图11B显示克隆NM-26562HC AA序列(SEQ ID NO:328)。
图11C显示克隆NM-26562HC CDR序列。
图11D显示克隆NM-26562LC DNA序列(SEQ ID NO:332)。
图11E显示克隆NM-26562LC AA序列(SEQ ID NO:333)。
图11F显示克隆NM-26562LC CDR序列。
图11G显示克隆NM-26562CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:337)。
图11H显示克隆NM-26562CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:338)。图11I显示克隆NM-26562CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:339)。
图11J显示克隆NM-26562CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:340)。
图12A显示克隆TS-26564HC DNA序列(SEQ ID NO:341)。
图12B显示克隆TS-26564HC AA序列(SEQ ID NO:342)。
图12C显示克隆TS-26564HC CDR序列。
图12D显示克隆TS-26564LC DNA序列(SEQ ID NO:346)。
图12E显示克隆TS-26564LC AA序列(SEQ ID NO:347)。
图12F显示克隆TS-26564LC CDR序列。
图12G显示克隆TS-26564CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:351)。图12H显示克隆TS-26564CAR HxL链AA序列(SEQ ID NO:352)。
图12I显示克隆TS-26564CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:353)。
图12J显示克隆TS-26564CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:354)。
图13A显示克隆RY-26568HC DNA序列(SEQ ID NO:355)。
图13B显示克隆RY-26568HC AA序列(SEQ ID NO:356)。
图13C显示克隆RY-26568HC CDR序列。
图13D显示克隆RY-26568LC DNA序列(SEQ ID NO:360)。
图13E显示克隆RY-26568LC AA序列(SEQ ID NO:361)。
图13F显示克隆RY-26568LC CDR AA序列。
图13G显示克隆RY-26568CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:365)。
图13H显示克隆RY-26568CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:366)。图13I显示克隆RY-26568CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:367)。
图13J显示克隆RY-26568CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:368)。
图14A显示克隆PP-26575HC DNA序列(SEQ ID NO:369)。
图14B显示克隆PP-26575HC AA序列(SEQ ID NO:370)。
图14C显示克隆PP-26575HC CDR AA序列。
图14D显示克隆PP-26575LC DNA序列(SEQ ID NO:374)。
图14E显示克隆PP-26575LC AA序列(SEQ ID NO:375)。
图14F显示克隆PP-26575LC CDR AA序列。
图14G显示克隆PP-26575CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:379)。
图14H显示克隆PP-26575CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:380)。图14I显示克隆PP-26575CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:381)。
图14J显示克隆PP-26575CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:382)。
图15A显示克隆RD-26576HC DNA序列(SEQ ID NO:383)。
图15B显示克隆RD-26576HC AA序列(SEQ ID NO:384)。
图15C显示克隆RD-26576HC CDR序列。
图15D显示克隆RD-26576LC DNA序列(SEQ ID NO:388)。
图15E显示克隆RD-26576LC AA序列(SEQ ID NO:389)。
图15F显示克隆RD-26576LC CDR序列。
图15G显示克隆RD-26576CAR DNA HxL序列(SEQ ID NO:393)。
图15H显示克隆RD-26576CAR HxL链AA序列(SEQ ID NO:394)。
图15I显示克隆RD-26576CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:395)。
图15J显示克隆RD-26576CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:396)。
图16A显示克隆RD-26578HC DNA序列(SEQ ID NO:397)。
图16B显示克隆RD-26578HC AA序列(SEQ ID NO:398)。
图16C显示克隆RD-26578HC CDR AA序列。
图16D显示克隆RD-26578LC DNA序列(SEQ ID NO:402)。
图16E显示克隆RD-26578LC AA序列(SEQ ID NO:403)。
图16F显示克隆RD-26578LC CDR序列。
图16G显示克隆RD-26578CAR DNA HxL链序列(SEQ ID NO:407)。
图16H显示克隆RD-26578CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:408)。
图16I显示克隆RD-26578CAR DNA LxH序列(SEQ ID NO:409)。
图16J显示克隆RD-26578CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:410)。
图17显示在皮下RPMI-8226小鼠模型中检查克隆RD-21530的效力的体内研究的结果。测试每组具有10只小鼠的分组的CAR(虚线)和模拟转导(粗体线)的T细胞。
图18A和图18B显示使用分别与NCI-H929和MM.1S细胞共培养的经优化的BCMAscFv变体所进行的体外细胞毒性测定法的结果。将使用这些经优化的scFv的CAR T细胞与经萤光素酶标记的靶细胞以3:1和1:1效应细胞对靶细胞的比率一起温育过夜。
图19显示pGAR载体图谱。
发明详述
本发明涉及结合BCMA的抗体、其抗原结合分子、嵌合抗原受体(CAR)及工程化T细胞受体、其编码多核苷酸及包含它们的体外细胞。本文所描述的多核苷酸、多肽及体外细胞可以用于工程化CAR T细胞疗法(例如自体细胞疗法(eACTTM))中以用于治疗患有癌症的患者。特别地,本文所描述的多核苷酸、多肽和体外细胞可以用于治疗多发性骨髓瘤。
定义
为了可以更容易地理解本公开内容,首先定义某些术语。除非本文另有明确提供外,如本申请中所使用的下列各术语应具有下文中所阐明的含义。另外的定义阐明于本申请的全文中。
在本文使用时,术语“和/或”将被视为具体公开具体指明的两种特性或组分的各特性或组分(有或无另一者的存在)。因此,如本文的短语(诸如“A和/或B”)中所使用,术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地,如本文的短语(诸如“A、B和/或C”)中所使用,术语“和/或”旨在包含下列各方面:A、B和C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);和C(单独)。
应理解的是,在本文使用“包含”一词所描述的任何方面中,亦提供以术语“由...组成”和/或“基本上由...组成”所描述的其他类似方面。
除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明的相关领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。例如Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press;The Dictionary of Celland Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;及the Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Press给技术人员提供本公开内容所使用的许多术语的一般词典。
单位、前置代号和符号以其国际单位制(SI)所接受的形式表示。数字范围包含定义该范围的数字。本文所提供的标题并非用来限制本发明的各个方面,本发明的各个方面可通过参考本专利说明书全文得知。因此,紧接的下文中所定义的术语可通过参考本专利说明书全文而被更完整地定义。
“施用”指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统的任一种来将试剂物理引入受试者中。用于本文所公开的配制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。如本文所使用,术语“胃肠外施用”意指除了肠和局部施用外的施用模式,通常通过注射施用,包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蜘蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注,以及体内电穿孔。在一些实施方案中,该配制剂经由非胃肠外途径施用,例如口服。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径,例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部施用途径。施用也可以进行,例如一次、多次和/或在一个或多个延长的期间内进行。
术语“抗体”(Ab)包括但不限于与抗原特异性结合的糖蛋白免疫球蛋白。一般而言,抗体可以至少包含通过二硫键相互连接的两个重(H)链和两个轻链(L)链,或其抗原结合分子。各H链包含重链可变区(本文缩写为VH)及重链恒定区。该重链恒定区包含三个恒定域CH1、CH2和CH3。各轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)及轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定域,CL。VH和VL区可被进一步细分为高可变区,称为互补决定区(CDR),其散布有较保守的区域,称为框架区(FR)。各VH和VL包含三个CDR及四个FR,从氨基端至羧基端依下列顺序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子,包括各种免疫系统细胞(例如效应细胞)及经典补体系统的第一组分(C1q)结合。
抗体可以包括例如单克隆抗体、经重组产生的抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、胞内抗体、抗体融合物(本文中有时称为“抗体缀合物”)、异源缀合抗体、单域抗体、单价抗体、单链抗体或单链Fvs(scFv)、骆驼化抗体、亲和体(affybody)、Fab片段、F(ab')2片段、二硫化物连接的Fvs(sdFv)、抗独特型(抗Id)抗体(包括,例如抗-抗-Id抗体)、微型抗体、域抗体、合成抗体(本文中有时称为“抗体模拟物”)及上述任一种的抗原结合片段。在某些实施方案中,本文所描述的抗体指多克隆抗体群。
免疫球蛋白可以源自任何普遍所知的同种型,包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类亦为本领域技术人员所公知,包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。“同种型”指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如IgM或IgG1)。举例而言,术语“抗体”包括天然存在及非天然存在的抗体两者;单克隆和多克隆抗体;嵌合及人源化抗体;人或非人抗体;全合成抗体;及单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以减少其在人体内的免疫原性。除非上下文另有说明,当其中未明确说明时,术语“抗体”亦包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合分子,并包括单价和二价片段或部分及单链抗体。
“抗原结合分子”、“抗原结合部分”或“抗体片段”指包含衍生该分子的抗体的抗原结合部分(例如CDR)的任何分子。抗原结合分子可以包括抗原互补决定区(CDR)。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、dAb、线性抗体、scFv抗体及从抗原结合分子形成的多特异性抗体。肽抗体(即,包含肽结合域的Fc融合分子)为合适的抗原结合分子的另一实例。在一些实施方案中,抗原结合分子与肿瘤细胞上的抗原结合。在一些实施方案中,抗原结合分子与涉及过度增殖性疾病的细胞上的抗原或病毒抗原或细菌抗原结合。在某些实施方案中,抗原结合分子与BCMA结合。在进一步的实施方案中,抗原结合分子为其片段(包括其一个或多个互补决定区(CDR))的抗体。在进一步的实施方案中,抗原结合分子为单链可变片段(scFv)。在一些实施方案中,抗原结合分子包含avimer或由avimer组成。
如本文所使用,术语“可变区”或“可变域”可互换使用且在本领域中是常见的。可变区通常指抗体的一部分,一般而言为轻或重链的一部分,通常在成熟重链的氨基端约110至120个氨基酸,在成熟轻链为氨基端约90至115个氨基酸,这在抗体序列间差异很大且用于特定抗体对其特定抗原的结合及特异性。序列中的变异性集中在那些称为互补决定区(CDR)的区域,而在可变域中较高度保留的区域称为框架区(FR)。不意图受任何特定机制或理论束缚,认为轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。在某些实施方案中,可变区为人可变区。在某些实施方案中,可变区包含啮齿动物或鼠CDR及人框架区(FR)。在具体的实施方案中,可变区为灵长类动物(例如非人类灵长类动物)可变区。在某些实施方案中,可变区包含啮齿动物或鼠CDR及灵长类动物(例如非人类灵长类动物)框架区(FR)。
术语“VL”或“VL域”可互换使用以指抗体或其抗原结合片段的轻链可变区。
术语“VH”及“VH域”可互换使用以指抗体或其抗原结合片段的重链可变区。
常用的CDR的定义有多种:Kabat编号、Chothia编号、AbM编号或接触编号。AbM定义为Oxford Molecular AbM抗体建模软件所使用的两种定义的间的折衷。接触定义基于对可用的复合物晶体结构的分析。
表1.CDR编号
术语“Kabat编号”及类似术语为本领域所认可且指抗体或其抗原结合分子的重链和轻链可变区中的氨基酸残基的编号系统。在某些方面中,抗体的CDR可根据Kabat编号系统测定(参见,例如Kabat EA&Wu TT(1971)Ann NY Acad Sci 190:382-391及Kabat EA etal.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242)。使用Kabat编号系统,抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置31至35(其在35的后可选择性地包括一或两个额外的氨基酸,在Kabat编号方案中称为35A和35B)(CDR1)、氨基酸位置50至65(CDR2)及氨基酸位置95至102(CDR3)。使用该Kabat编号系统,抗体轻链分子内的CDR通常出现在氨基酸位置24至34(CDR1)、氨基酸位置50至56(CDR2)及氨基酸位置89至97(CDR3)。在一个具体的实施方案中,本文所描述的抗体的CDR已根据Kabat编号方案测定。
在某些方面中,抗体的CDR可根据Chothia编号方案决定,其指该免疫球蛋白结构环的位置(参见例如Chothia C&Lesk AM,(1987),J Mol Biol 196:901-917;Al-LazikaniB et al.,(1997)J Mol Biol 273:927-948;Chothia C et al.,(1992)J Mol Biol 227:799-817;Tramontano A et al.,(1990)J Mol Biol 215(1):175-82;及美国专利No.7,709,226)。通常,当使用Kabat编号规则时,Chothia CDR-H1环存在于重链氨基酸26至32、33或34,Chothia CDR-H2环存在于重链氨基酸52至56,且Chothia CDR-H3环存在于重链氨基酸95至102,而Chothia CDR-L1环存在于轻链氨基酸24至34,Chothia CDR-L2环存在于轻链氨基酸50至56,且Chothia CDR-L3环存在于轻链氨基酸89至97。当使用Kabat编号规则编号时,Chothia CDR-HI环的末端根据环的长度而在H32与H34的间变化(这是因为Kabat编号方案将插入放在H35A及H35B;若35A和35B都不存在,则该环结束于32;若仅有35A存在,则该环结束于33;若35A和35B均存在,则该环结束于34)。在一个具体的实施方案中,本文所描述的抗体的CDR已根据Chothia编号方案决定。
如本文中所使用,术语“恒定区”及“恒定域”可互换且具有本领域中常用的含义。恒定区为一抗体部分,例如不直接参与抗体与抗原结合,但可以表现出各种效应器功能(诸如与Fc受体相互作用)的轻链和/或重链的羧基端部分。相对于免疫球蛋白可变域,免疫球蛋白分子的恒定区通常具有较保守的氨基酸序列。
如本文中所使用,当就抗体而言使用时,术语“重链”基于恒定域的氨基酸序列可以指任一不同类型,例如α、δ、ε、γ及μ,其分别导致抗体的IgA、IgD、IgE、IgG和IgM类别,包括IgG的亚类,例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
如本文中所使用,当就抗体而言使用时,术语“轻链”基于恒定域的氨基酸序列可以指任一不同类型,例如卡帕(κ)或拉姆达(λ)。轻链氨基酸序列为本领域所公知。在具体的实施方案中,轻链为人轻链。
“结合亲和力”一般指介于分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)间的非共价相互作用的总和强度。除非另有说明,如本文所使用,“结合亲和力”指内在结合亲和力,其反映结合对的成员(例如抗体和抗原)间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。亲和力可以本领域已知的多种方式测量和/或表达,包括但不限于平衡解离常数(KD)及平衡结合常数(KA)。KD从koff/kon的商数计算得到,KA系从kon/koff的商数计算得到。kon指例如抗体与抗原的结合速率常数,而koff指例如抗体与抗原的解离速率常数。kon和koff可以通过本领域的普通技术人员已知的技术(诸如或KinExA)测定。
如本文中所使用,“保守性氨基酸取代”为其中该氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替代的氨基酸取代。本领域中已定义具有侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有下列侧链的氨基酸:碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支的侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。在某些实施方案中,在抗体或其抗原结合片段的CDR内或在框架区内的一个或多个氨基酸残基可被具有类似侧链的氨基酸残基替代。
如本文中所使用,“表位”为本领域中的术语且指可以与抗体特异性结合的抗原的局部区域。表位可以为例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)或者表位可以例如从多肽的两或更多个非连续区域(构象的、非线性、不连续或非连续的表位)集合在一起。在某些实施方案中,与抗体结合的表位可以通过例如NMR光谱法、X射线衍射结晶学研究、ELISA测定法、与质谱法(例如液相层析、电喷雾质谱法)联用的氢/氘交换、基于阵列的寡肽扫描测定法和/或诱变定位(例如定点诱变定位)。在X射线晶体学方面,结晶可以使用本领域任何已知的方法完成(例如GiegéR et al.,(1994)ActaCrystallogr DBiolCrystallogr 50(Pt4):339-350;McPherson A(1990)Eur J Biochem 189:1-23;Chayen NE(1997)Structure5:1269-1274;McPherson A(1976)J BiolChem 251:6300-6303)。抗体:抗原晶体可以使用公知的X射线衍射技术进行研究并可以使用计算机软件精修,诸如使用X-PLOR(YaleUniversity,1992,由Molecular Simulations,Inc.销售;参见例如Meth Enzymol(1985)第114&115卷,Wyckoff HW et al.编;U.S.2004/0014194),和BUSTER(Bricogne G(1993)ActaCrystallogr D BiolCrystallogr 49(Pt 1):37-60;Bricogne G(1997)Meth Enzymol276A:361-423,Carter CW编;Roversi P et al.,(2000)ActaCrystallogr DBiolCrystallogr 56(Pt 10):1316-1323)。诱变定位研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法完成。参见例如Champe M et al.,(1995)J Biol Chem 270:1388-1394和Cunningham BC&Wells JA(1989)Science 244:1081-1085的关于诱变技术的描述,包括丙氨酸扫描诱变技术。
如本文中所使用,若抗原与第一结合分子、抗体或其抗原结合分子间的相互作用阻断、限制、抑制或以其他方式降低参考结合分子、参考抗体或其抗原结合分子与抗原相互作用的能力,则抗原结合分子、抗体或其抗原结合分子与参考抗体或其抗原结合分子“交叉竞争”。交叉竞争可以为完全的,例如结合分子与抗原的结合完全阻断参考结合分子与抗原结合的能力,或者它可以为部分的,例如结合分子与抗原的结合降低参考结合分子与抗原结合的能力。在某些实施方案中,与参考抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子与参考抗原结合分子结合相同或重叠的表位。在其它实施方案中,与参考抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子与该参考抗原结合分子结合不同的表位。多种类型的竞争性结合分析可以用来测定一个抗原结合分子是否与另一分子竞争,例如:固相直接或间接放射免疫测定法(RIA);固相直接或间接酶免疫测定法(EIA);夹心竞争测定法(Stahli et al.,1983,Methods in Enzymology 9:242-253);固相直接生物素-亲合素EIA(Kirkland et al.,1986,J.Immunol.137:3614-3619);固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(Harlow and Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring HarborPress);使用I-125标记物的固相直接标记RIA(Morel et al.,1988,Molec.Immunol.25:7-15);固相直接生物素-亲合素EIA(Cheung,et al.,1990,Virology176:546-552);及直接标记的RIA(Moldenhauer et al.,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。
如本文中所使用,在抗体的背景下,术语“免疫特异性结合”、“免疫特异性识别”、“特异性结合”及“特异性识别”为类似术语且指与抗原(例如表位或免疫复合物)结合的分子,因此结合是本领域技术人员理解的。例如,特异性结合抗原的分子可以一般地以低亲和力与其他肽或多肽类结合,如通过例如免疫测定法、KinExA 3000仪器(Sapidyne Instruments,Boise,ID)或本领域中已知的其他测定法测定。在一个具体的实施方案中,特异性结合抗原的分子以比分子与另一抗原结合时的KA大至少2个对数(log)、2.5个对数、3个对数、4个对数或更大的KA与抗原结合。
在另一个实施方案中,具体的实施方案中,特异性结合抗原的分子以约1x10-7M的解离常数(Kd)结合。在一些实施方案中,当Kd为约1x10-9M至约5x10-9M时,抗原结合分子以“高亲和力”特异性结合抗原。在一些实施方案中,当Kd为1x10-10M至约5x10-10M时,抗原结合分子以“非常高的亲和力”特异性结合抗原。在一个实施方案中,抗原结合分子的Kd为10-9M。在一个实施方案中,解离速率小于约1x10-5。在其它实施方案中,抗原结合分子以约1x10-7M至约1x10-13M的Kd与人BCMA结合。在又一个实施方案中,抗原结合分子以约l x 10-10M至约5x10-10M的Kd与人BCMA结合。
在另一个具体的实施方案中,特异性结合抗原的分子在类似的结合条件下不与其他蛋白质交叉反应。在另一个具体的实施方案中,特异性结合抗原的分子不与其他非BCMA蛋白交叉反应。在一个具体的实施方案中,本文提供抗体或其片段,该抗体或其片段比与另一无关抗原更高的亲和力与BCMA结合的亲和力。在某些实施方案中,本文提供抗体或其片段,该抗体或其片段比与另一无关抗原以20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更高的亲和力与BCMA(例如人BCMA)结合,如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。在一个具体的实施方案中,本文所描述的抗BCMA抗体或其抗原结合片段与无关的非BCMA蛋白结合的程度小于该抗体与BCMA蛋白结合程度的10%、15%或20%,如通过例如放射免疫测定法测量。
在一个具体的实施方案中,本文提供抗体或其片段,该抗体或其片段比与另一种BCMA以更高亲和力与人BCMA结合。在某些实施方案中,本文提供抗体或其片段,该抗体或其片段比与另一种BCMA结合以5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或更高的亲和力与人BCMA结合,如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。在一个具体的实施方案中,本文所描述的与人BCMA结合的抗体或其片段与另一种BCMA蛋白结合的亲和力将较抗体或其片段与人BCMA蛋白结合的结合亲和力少10%、15%或20%,如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。
“抗原”指任何能引发免疫应答或能被抗体或抗原结合分子结合的分子。免疫应答可以涉及抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或这两者。本领域技术人员将能轻易理解任何大分子(包括几乎所有蛋白质或肽)均可以充当抗原。抗原可以内源性表达,即由基因组DNA表达或可以重组表达。抗原可以对某些组织,诸如癌细胞是特异性的或者它可以广泛地表达。此外,较大分子的片段可以起抗原作用。在一个实施方案中,抗原为肿瘤抗原。在一个具体的实施方案中,抗原为BCMA。
术语“中和”分别指抗原结合分子、scFv、抗体或其片段结合配体并防止或降低该配体的生物学效果。在一些实施方案中,抗原结合分子、scFv、抗体或其片段直接阻断配体上的结合位点或经由间接手段(诸如配体的结构或能量改变)改变配体的结合能力。在一些实施方案中,抗原结合分子、scFv、抗体或其片段防止与其结合的蛋白质进行生物功能。
如本文中所使用,术语“BCMA”指B细胞成熟抗原,其可以包括但不限于天然BCMA、BCMA同种型或BCMA的种间BCMA同系物。BCMA(也称为TNFRSF17、CD269及TNFRSF13A)为肿瘤坏死因子(TNF)-受体超家族的成员。BCMA在多发性骨髓瘤细胞的表面上表达,然而在健康组织中则高度局限于浆细胞及成熟B细胞的亚组(图2A和2C)。人BCMA(hBCMA)的氨基酸序列提供于NCBI登录号Q02223.2(GI:313104029)(SEQ ID NO:163)中。如本文中所使用,BCMA包括人BCMA和非人BCMA同源物,及其变体、片段或翻译后经修饰的形式,包括但不限于BCMA的N-及O-连接的糖基化形式。BCMA蛋白可以进一步包括包含BCMA的胞外域的全部或一部分(例如hBCMA的氨基酸1-54的全部或一部分)的片段。
术语“自体”指源自接受其稍后重新引入的同一个体的任何物质。例如,本文所描述的工程化自体细胞疗法(eACTTM)的方法涉及从患者收集淋巴细胞,然后将其工程化改造以表达例如CAR构建体,然后再施用回同一患者。
术语“同种异体”指源自一个个体的,然后被导入相同物种的另一个个体的任何物质,例如同种异体T细胞移植。
术语“转导”和“经转导的”指一种过程,通过该过程将外源DNA经由病毒载体导入细胞中(参见Jones et al.,“Genetics:principles and analysis,”Boston:Jones&Bartlett Publ.(1998))。在一些实施方案中,载体为逆转录病毒载体、DNA载体、RNA载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、埃巴病毒载体(Epstein Barr viral vector)、乳多泡病毒载体(papovaviral vector)、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或它们的任何组合。
“癌症”指一大组各种疾病,其特征为异常细胞在体内不受控制的生长。未经调节的细胞分裂和生长导致形成入侵相邻组织且亦可经由淋巴系统或血流转移到身体远程部分的恶性肿瘤。“癌症”或“癌症组织”可以包括肿瘤。可以通过本发明的方法治疗的癌症的实例包括但不限于免疫系统的癌症,包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及其他白细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中,本发明的方法可以用于缩小例如源自下组的肿瘤的肿瘤大小:骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管的癌症、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、儿童的实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)新生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、由环境诱发的癌症,包括那些由石棉所诱发者、其他B细胞恶性肿瘤及所述癌症的组合。在一个具体的实施方案中,癌症为多发性骨髓瘤。特定癌症可以对化疗或放射疗法有响应或者癌症可以是难治性的。难治性癌症指无法以外科手术干预的癌症,且癌症或是最初对化疗或放射疗法无响应,或是癌症随时间变成无响应。
如本文所使用,“抗肿瘤效果”指可以呈现为肿瘤体积缩小、肿瘤细胞数目减少、肿瘤细胞增殖减少、转移的数目减少、总体生存或无进展存活期增加、预期的寿命增加或各种与肿瘤相关的生理症状改善的生物效果。抗肿瘤效果也可以指预防肿瘤发生,例如疫苗。
如本文所使用,“细胞因子”指响应与特定抗原的接触由一种细胞释放的非抗体蛋白质,其中细胞因子与第二细胞相互作用以介导在第二细胞中的应答。细胞因子可以由细胞内源性表达或对受试者施用。细胞因子可以由免疫细胞(包括巨噬细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞)释放以扩大免疫应答。细胞因子可以诱导受体细胞中的各种应答。细胞因子可以包括稳态细胞因子、趋化因子、促发炎细胞因子、效应器和急性期蛋白。例如,稳态细胞因子(包括介白素(IL)7和IL-15)促进免疫细胞存活和增殖,而促炎细胞因子可以促进炎症应答。稳态细胞因子的实例包括但不限于IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及干扰素(IFN)γ。促炎细胞因子的实例包括但不限于IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)、可溶性血管粘附分子1(sVCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子(PLGF)。效应器的实例包括但不限于粒酶A、粒酶B、可溶性Fas配体(sFasL)及穿孔蛋白(perforin)。急性期蛋白的实例包括但不限于C反应蛋白(CRP)及血清淀粉样蛋白A(SAA)。
“趋化因子”为介导细胞趋化作用或定向运动的细胞因子类型。趋化因子的实例包括但不限于IL-8、IL-16、人嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、人嗜酸细胞活化趋化因子-3、巨噬细胞衍生的趋化因子(MDC或CCL22)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1或CCL2)、MCP-4、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、γ-诱导的蛋白10(IP-10)及胸腺和活化调节的趋化因子(TARC或CCL17)。
治疗剂(例如工程化CAR T细胞)的“治疗有效量”、“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效剂量”为当单独使用或与另一治疗剂组合使用时保护受试者防止疾病发作或促进疾病消退的任何量,所述疾病消退的证据为疾病症状的严重性降低、无疾病症状的频率和期间增加或防止由于疾病折磨导致的损伤或残疾。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用熟练从业人员已知的各种方法评估,诸如在临床试验期间在人受试者中评估、在用于预测在人体中的效力的动物模型系统中评估或经由在活体外分析中测定试剂的活性评估。
如本文所使用,术语“淋巴细胞”包括天然杀伤(NK)细胞、T细胞或B细胞。NK细胞为代表固有免疫系统的主要组分的细胞毒性(cytotoxic)(细胞毒性(cell toxic))淋巴细胞类型。NK细胞排斥肿瘤及被病毒感染的细胞。其经由细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程作用。由于其不需要活化来杀死细胞,因而被称为“天然杀伤”。T细胞在由细胞介导的免疫(无抗体参与)中具主要作用。其T细胞受体(TCR)区分其自身与其他淋巴细胞类型。胸腺(免疫系统的专门器官)主要负责T细胞的成熟。T细胞的类型有六种,即:辅助性T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T杀伤细胞、溶细胞性T细胞、CD8+T-细胞或杀伤T细胞)、记忆T细胞((i)干细胞样记忆TSCM细胞(如初始细胞)为CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-选择蛋白)、CD27+、CD28+及IL-7Rα+,但它们也表达大量CD95、IL-2Rβ、CXCR3及LFA-1,并显示许多记忆细胞独特的功能属性);(ⅱ)中央记忆TCM细胞表达L-选择蛋白及CCR7,它们分泌IL-2,但不分泌IFNγ或IL-4,及(iii)效应记忆TEM细胞,然而,不表达L-选择蛋白或CCR7,但产生效应细胞因子,像IFNγ及IL-4)、调节性T细胞(Treg、抑制性T细胞或CD4+CD25+调节性T细胞)、天然杀伤T细胞(NKT)及γδT细胞。另一方面,B细胞在体液免疫中具有主要作用(有抗体参与)。其生成抗体和抗原并进行抗原呈递细胞(APC)的作用,且在通过抗原相互作用活化后转变成记忆B细胞。在哺乳动物中,未成熟的B细胞在骨髓中形成,该处为B细胞名字的来源。
术语“经遗传工程化改造的”或“经工程化改造的”指修饰细胞的基因组的方法,包括但不限于删除编码或非编码区或其部分,或插入编码区或其部分。在一些实施方案中,经修饰的细胞为淋巴细胞(例如T细胞),其可从患者或供体取得。细胞可以经修饰以表达外源构建体,诸如例如被并入细胞的基因组中的嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。
“免疫应答”指免疫系统的细胞(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜中性粒细胞)及由这些细胞中的任一种或肝脏生成的可溶性大分子(包括Ab、细胞因子和补体)的作用,该作用导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或排除脊椎动物体内的入侵病原体、被病原体感染的细胞或组织、癌细胞或其他异常细胞(在自体免疫或病理性炎症的情况下)正常的人细胞或组织。
术语“免疫疗法”指患有或处于患有疾病或疾病复发的风险的受试者的治疗,该治疗通过包含诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法进行。免疫疗法的实例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可包括过继性T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)及同种异体T细胞移植。然而,本领域技术人员将认知本文所公开的调理方法将增强任何移植的T细胞疗法的有效性。T细胞疗法的实例描述于美国专利公开文本No.2014/0154228和2002/0006409、美国专利No.5,728,388号及国际公开文本No.WO 2008/081035中。
免疫疗法的T细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如,T细胞可在体外从造血干细胞群分化,或者可从受试者获得T细胞。T细胞可以从例如外周血单个核细胞(PBMC)、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织及肿瘤获得。此外,T细胞可以源自本领域中可用的一个或多个T细胞系。T细胞也可以使用本领域技术人员已知的任何数目的技术(诸如FICOLLTM分离和/或单采血液成分术(apheresis))从受试者收集的血液单位取得。分离用于T细胞疗法的T细胞的额外方法公开于美国专利公开文本No.2013/0287748(其全部内容以引用方式并入本文)中。
术语“工程化自体细胞疗法”(其可缩写为“eACTTM”,也称为过继细胞转移)为收集患者自身的T细胞,随后将其经遗传改变成识别并靶向一个或多个表达在一个或多个特定的肿瘤细胞或恶性肿瘤的细胞表面上的抗原的过程。T细胞可以经工程化改造以表达例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。CAR阳性(+)T细胞经工程化改造以表达对特定肿瘤抗原具有特异性的胞外单链可变片段(scFv),其连接到包含至少一个共刺激域及至少一个活化域的胞内信号传导部分。共刺激域可以源自例如CD28,而活化域可以源自例如CD3-ζ。在某些实施方案中,CAR设计成具有2、3、4或更多个共刺激域。CAR scFv可以设计成靶向例如CD19,该CD19为由B细胞谱系(包括所有正常B细胞及B细胞恶性肿瘤,包括但不限于NHL、CLL和非T细胞ALL)的细胞表达的跨膜蛋白。在一些实施方案中,CAR经工程化改造从而使共刺激域以单独的多肽链形式表达。示例性CAR T细胞疗法及构建体描述于美国专利公开文本No.2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309及2014/0050708中,这些参考文献的全部内容以引用方式并入本文。
如本文所使用,“患者”包括任何患有癌症(例如淋巴瘤或白血病)的人类。本文中,术语“受试者”和“患者”可互换使用。
如本文所使用,术语“体外细胞”指在体外培养的任何细胞。特别地,体外细胞可以包括T细胞。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用且指通过肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸且蛋白质或肽的序列可以包含的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括任何包含2个或更多个通过肽键彼此连接的氨基酸的肽或蛋白质。如本文中所使用,该术语同时指短链(其在本领域中也通称为例如肽、寡肽和寡聚物)及较长的链(其在本领域中通称为蛋白质,其具有许多类型)。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然的肽、重组的肽、合成的肽或它们的组合。
在一些方面中,多肽和/或蛋白质从抗原结合蛋白删除、添加和/或取代一个或多个氨基酸,且在一些实施方案中,优选地,其中氨基酸取代不超过8个。有用的多肽片段可以包括抗原结合分子的免疫功能性片段,包括,不限于重链和/或轻链的一个或多个CDR区、可变域、抗体链的其他部分的一部分等。此外,活化和/或共刺激分子的多肽片段等在本发明的范围内。
如本文所使用,“活化”或“刺激”指由活化分子与其关联配体结合所引起的初级应答,其中结合介导信号转导事件。“活化分子”或“刺激分子”指与存在于抗原呈递细胞上的管理那刺激配体特异性结合的T细胞上的分子(例如TCR/CD3复合物)。合适的活化分子描述于本文中。
“刺激配体”指当存在于抗原呈递细胞(例如APC、树突细胞、B细胞,等)上时可以与T细胞上的刺激分子特异性结合,从而介导T细胞的初级应答(包括但不限于活化、启动免疫应答、增殖等)的配体。刺激性配体包括但不限于装载有肽的I类MHC分子、抗CD3抗体、超激动性抗CD28抗体及超激动性抗CD2抗体。
如本文所使用,“共刺激信号”指当与初级信号(诸如TCR/CD3接合)组合时可以导致T细胞应答(诸如但不限于增殖和/或上调或下调关键分子)的信号。
如本文所使用,“共刺激配体”包括在抗原呈递细胞上的特异性结合T细胞上的关联共刺激分子的分子。共刺激配体的结合提供介导T细胞应答(包括但不限于增殖、活化、分化等)的信号。共刺激配体诱导除了由刺激分子提供的初级信号(例如由T细胞受体(TCR)/CD3复合物与装载有肽的主要组织相容性复合物(MHC)分子结合提供)外的信号。共刺激配体可以包括但不限于CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、程序性死亡(PD)L1、PD-L2、4-1BB配体、OX40配体、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、细胞间粘附分子(ICAM)、CD30配体、CD40、CD70、CD83、人白细胞抗原G(HLA-G)、I类MHC链相关蛋白A(MICA)、I类MHC链相关蛋白B(MICB)、疱疹病毒进入介导子(HVEM)、淋巴毒素β受体、3/TR6、免疫球蛋白样转录子(ILT)3、ILT4、与Toll配体结合的激动剂或抗体及与B7-H3特异性结合的配体。共刺激配体包括但不限于与存在于T细胞上的共刺激分子特异性结合的抗体,该存在于T细胞上的共刺激分子为诸如但不限于CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14或LIGHT)、天然杀伤细胞受体C(NKG2C)、B7-H3及与CD83特异性结合的配体。
“共刺激分子”为在T细胞上,与共刺激配体特异性结合,从而介导T细胞的共刺激反应(诸如,但不限于增殖)的关联结合配偶体。共刺激分子包括但不限于CD28、CD28T、OX40、4-1BB/CD137、CD2、CD3(α、β、δ、ε、γ、ξ)、CD4、CD5、CD7、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD33、CD37、CD40、CD 45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CD1 1a/CD18)、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNF、TNFγ、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1-1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1-la、LFA-1、ITGAM、CD1-1b、ITGAX、CD1-1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83配体或它们的片段或组合。
本文中,术语“减少”和“降低”可互换使用且表示任何小于原来的变化。“减少”和“降低”为相对的术语,需要测量前和测量后相比较。“减少”和“降低”包括完全耗竭。
受试者的“治疗”或“处理”指在受试者上进行任何类型的干预或过程,或对该受试者施用活性剂以逆转、减轻、改善、抑制、减缓或防止与疾病相关的症状、并发症或病症或生化指标发作、进展、发展、严重或复发。在一个实施方案中,“治疗”或“处理”包括部分缓解。在另一个实施方案中,“治疗”或“处理”包括完全缓解。
为了计算同一性百分比,相比较的序列通常以能使该序列间产生最大匹配的方式比对。可以用于测定同一性百分比的计算机程序的一种实例为GCG程序包,其包括GAP(Devereux et al.,1984,Nucl.Acid Res.12:387;Genetics Computer Group,Universityof Wisconsin,Madison,Wis.)。计算机算法GAP用于比对要测定的序列同一性百分比的两个多肽或多核苷酸。比对序列以使其各自氨基酸或核苷酸最佳匹配(如通过算法测定的“匹配跨距”)。在某些实施方案中,算法也使用标准比较矩阵(参见Dayhoff et al.,1978,Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352,用于PAM 250比较矩阵;Henikoff et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10915-10919,用于BLOSUM 62比较矩阵)。
备选(例如“或”)的使用应当理解为指备选的任一种、两者或它们的任何组合。如本文所使用,不定冠词“一个”或“一种”应被理解为指“一个/种或多个/种”任何叙述或列举的组分。
术语“约”或“基本上由...组成”指如由本领域的普通技术人员测定,该数值或组成在特定的数值或组成的可接受的误差范围内,该可接受的误差范围将部分取决于该数值或组成是如何测量或测定的,即测量系统的限制。例如,“约”或“基本上由...组成”可以意指按照本领域的实践在1个标准偏差内或超过1个标准偏差。或者,“约”或“基本上由...组成”可意指高达10%(即,±10%)的范围。例如,约3mg可以包括在2.7mg至3.3mg(10%)间的任何数目。此外,特别在生物系统或过程方面,术语可以意指高达数值的一个数量级或高达5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定数值或组成时,除非另外指明,“约”或“基本上由...组成”的含义应当假定为在该特定值或组成的可接受的误差范围内。
除非另有说明,如本文所描述的任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在所列举的范围内的任何整数,且当适当时,包括其分数(诸如该整数的十分之一及百分之一)。
本发明的各种方面进一步详细描述于下列小节中。
II.结合分子及其编码多核苷酸
本发明涉及编码抗BCMA抗体或其抗原结合分子的多核苷酸,该抗BCMA抗体或其抗原结合分子与本文所描述的抗体(即,图1所描述的一种或多种抗体)或由多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子交叉竞争。在一个实施方案中,本发明涉及编码抗BCMA抗体或其抗原结合分子的多核苷酸,该抗BCMA抗体或其抗原结合分子与如图1所描述的一种或多种抗体或由该多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子结合相同的表位。在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子,其中抗体或结合分子包含重链VH,该重链VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ IDNO:145)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G、I或Y;X5为S或T;X6为F或S;且X7为S或T;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N、或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7不存在或是G或S;X8是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X1 2X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X1 7DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X1 7DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是A、D、G、P、R或S;X5不存在或是E、F、G、L、Q或T;X6不存在或是E、M、Q、W或Y;X7不存在或是A、E、L或S;X8不存在或是G、P、S或T;X9不存在或是G、P或S;X10不存在或是I、L、P或Y;X11不存在或是W;X12不存在或是H;X13不存在或是E或Y;X14不存在或是D、G、H、P、S、W或Y;X15是A、G、L、W或Y;X16不存在或是A、G、I、P或V;X17是F、L或M;且X19是I、L、V或Y。
在一个具体的实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VH,该VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成,其中:X1不存在或为G;X2不存在或为S;X3为F、G、I或Y;X4为S或T;X5为F或S;X6为S或T;X9是A、G、S或Y;X10是I、M或W;且X11是G、H、N或S;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X1 3X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ IDNO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7是G或S;X8不存在或是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含X1X2X3X4X5X6X7X8X9X1 0X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X1 3X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X1 1X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是D、G或P;X5不存在或是F、L或T;X6不存在或是P、Q、R、W或Y;X7不存在或是E、G、L或S;X8不存在或是A、G、P、S或Y;X9不存在或是A、E、G、P、Q或S;X10不存在或是E、L、M、PS、T或Y;X11不存在或是D、G、H、P、S或W;X12不存在或是A、G、I、L或Y;X13不存在或是A、G、I、V或W;X14不存在或是H;X15不存在或是Y;X16不存在或是Y;X17不存在或是W或Y;X18不存在或是P或G;X19是F、L或M;且X21是I、L、V或Y。
在另一个实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VL,该VL包含:(a)VL CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQID NO:148)组成,其中X1是K或R;X2是A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D;和/或(b)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T;和/或(c)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在一个具体的实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VH,该VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G、I或Y;X5为S或T;X6为F或S;且X7为S或T;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X1 3X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7不存在或是G或S;X8是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是A、D、G、P、R或S;X5不存在或是E、F、G、L、Q或T;X6不存在或是E、M、Q、W或Y;X7不存在或是A、E、L或S;X8不存在或是G、P、S或T;X9不存在或是G、P或S;X10不存在或是I、L、P或Y;X11不存在或是W;X12不存在或是H;X13不存在或是E或Y;X14不存在或是D、G、H、P、S、W或Y;X15是A、G、L、W或Y;X16不存在或是A、G、I、P或V;X17是F、L或M;且X19是I、L、V或Y;和/或(d)VL CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQID NO:148、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148组成,其中X1是K或R;X2是A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D;和/或(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ IDNO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T;和/或(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在一个具体的实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VH,该VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成,其中:X1不存在或是G;X2不存在或是SX3是F、G、I或Y;X4is S或T;X5是F或S;X6是S或T;X9是A、G、S或Y;X10是I、M或W;且X11是G、H、N或S;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X1 3X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ IDNO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7是G或S;X8不存在或是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含X1X2X3X4X5X6X7X8X9X1 0X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X1 3X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X1 1X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是D、G或P;X5不存在或是F、L或T;X6不存在或是P、Q、R、W或Y;X7不存在或是E、G、L或S;X8不存在或是A、G、P、S或Y;X9不存在或是A、E、G、P、Q或S;X10不存在或是E、L、M、PS、T或Y;X11不存在或是D、G、H、P、S或W;X12不存在或是A、G、I、L或Y;X13不存在或是A、G、I、V或W;X14不存在或是H;X15不存在或是Y;X16不存在或是Y;X17不存在或是W或Y;X18不存在或是P或G;X19是F、L或M;且X21是I、L、V或Y;和/或(d)VL CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ IDNO:148)组成,其中X1是K或R;X2是A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D;和/或(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T;和/或(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在另一个实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VH和VL,其中:(i)该VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:X2不存在或是G;X3is notpresent或S;X4是F、G、I或Y;X5是S或T;X6是F或S;且X7是S或T;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7不存在或是G或S;X8是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VHCDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是A、D、G、P、R或S;X5不存在或是E、F、G、L、Q或T;X6不存在或是E、M、Q、W或Y;X7不存在或是A、E、L或S;X8不存在或是G、P、S或T;X9不存在或是G、P或S;X10不存在或是I、L、P或Y;X11不存在或是W;X12不存在或是H;X13不存在或是E或Y;X14不存在或是D、G、H、P、S、W或Y;X15是A、G、L、W或Y;X16不存在或是A、G、I、P或V;X17是F、L或M;且X19是I、L、V或Y;且(ii)该VL包含:(a)VL CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X1 0X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ IDNO:148)组成,其中X1是K或R;X2是A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D;和/或(b)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T;和/或(c)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在另一个实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中该抗体或抗原结合分子包含VH和VL,其中:(i)该VH包含:(a)VH CDR1,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成,其中:X1不存在或是G;X2不存在或是SX3是F、G、I或Y;X4是S或T;X5是F或S;X6是S或T;X9是A、G、S或Y;X10是I、M或W;且X11是G、H、N或S;和/或(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X1 3X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ IDNO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7是G或S;X8不存在或是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S;和/或(c)VH CDR3,其包含X1X2X3X4X5X6X7X8X9X1 0X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X1 3X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X1 1X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是D、G或P;X5不存在或是F、L或T;X6不存在或是P、Q、R、W或Y;X7不存在或是E、G、L或S;X8不存在或是A、G、P、S或Y;X9不存在或是A、E、G、P、Q或S;X10不存在或是E、L、M、P、S、T或Y;X11不存在或是D、G、H、P、S或W;X12不存在或是A、G、I、L或Y;X13不存在或是A、G、I、V或W;X14不存在或是H;X15不存在或是Y;X16不存在或是Y;X17不存在或是W或Y;X18不存在或是P或G;X19是F、L或M;且X21是I、L、V或Y;且(ii)该VL包含:(a)VL CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X1 2X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X1 4X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中X1是K或R;X2is A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D;和/或(b)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T;和/或(c)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G、I或Y;X5为S或T;X6为F或S;且X7为S或T。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列GX2TFSSY(SEQ ID NO:151)、由氨基酸序列GX2TFSSY(SEQID NO:151)组成或基本上由氨基酸序列GX2TFSSY(SEQ ID NO:151)组成,其中:X2为F或G。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6SSY(SEQ ID NO:152)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6SSY(SEQ ID NO:152)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6SSY(SEQ ID NO:152)组成,其中:X2不存在或为G;X3不存在或为S;X4为F、G或I;X5为S或T;且X6为F或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11(SEQ ID NO:263)组成,其中:X1不存在或是G;X2不存在或是SX3是F、G、I或Y;X4是S或T;X5是F或S;X6是S或T;X9是A、G、S或Y;X10是I、M或W;且X11是G、H、N或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列X1TFX4SYX7X8X9(SEQ ID NO:265)、由氨基酸序列X1TFX4SYX7X8X9(SEQ ID NO:265)组成或基本上由氨基酸序列X1TFX4SYX7X8X9(SEQ ID NO:265)组成,其中:X1为F、G或Y;X4为S或T;X7为A、G、S或Y;X8为I或M;且X9为H、N或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR1,该VH CDR1包含氨基酸序列FTFSSYX7MX9(SEQ ID NO:266)、由氨基酸序列FTFSSYX7MX9(SEQ ID NO:266)组成或基本上由氨基酸序列FTFSSYX7MX9(SEQ ID NO:266)组成,其中:X7为A、G或S;且X9为H、N或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR2,该VH CDR2包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:X1是A、G、I、S、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7是G或S;X8不存在或是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X12是A或N;X13是D、P或Q;X14是K或S;X15是F、L或V;X16是K或Q;且X17是G或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR2,该VH CDR2包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YAX13X14X15X16G(SEQ ID NO:153)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YAX13X14X15X16G(SEQ ID NO:153)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YAX13X14X15X16G(SEQ ID NO:153)组成,其中:X1是A、G、I、T或V;X3是I、N或S;X4是G、P、S或Y;X5是D、G、I或S;X6是F、G或S;X7是G或S;X8是N、S或T;X9是A、I、K或T;X10是N、S或Y;X13是D或Q;X14是K或S;X15是F或V;且X16是K或Q。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR2,该VH CDR2包含氨基酸序列X1ISX4X5X6X7X8X9YYADSVKG(SEQ ID NO:154)、由氨基酸序列X1ISX4X5X6X7X8X9YYADSVKG(SEQ ID NO:154)组成或基本上由氨基酸序列X1ISX4X5X6X7X8X9YYADSVKG(SEQ ID NO:154)组成,其中:X1是G或I;X3是I或N;X5是G或I;X6是F或G;X8是S或T;X9是A或T;且X10是N或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VHCDR2,该VH CDR2包含氨基酸序列X1IX3PX5X6GX8X9X10YAQKFQG(SEQ ID NO:155)、由氨基酸序列X1IX3PX5X6GX8X9X10YAQKFQG(SEQ ID NO:155)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3PX5X6GX8X9X10YAQKFQG(SEQ ID NO:155)组成,其中:X1是G或I;X3是I或N;X5是G或I;X6是F或G;X8是S或T;X9是A或T;且X10是N或S。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含3个VH CDR及3个VL CDR,其中该VH CDR3包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X1 6X17DX19(SEQ ID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQID NO:147)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是A、D、G、P、R或S;X5不存在或是E、F、G、L、Q或T;X6不存在或是E、M、Q、W或Y;X7不存在或是A、E、L或S;X8不存在或是G、P、S或T;X9不存在或是G、P或S;X10不存在或是I、L、P或Y;X11不存在或是W;X12不存在或是H;X13不存在或是E或Y;X14不存在或是D、G、H、P、S、W或Y;X15是A、G、L、W或Y;X16不存在或是A、G、I、P或V;X17是F、L或M;且X19是I、L、V或Y。
在一个实施方案中,该特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含3个VH CDR及3个VL CDR,其中该VH CDR3包含氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X1 6X17DX19(SEQ ID NO:156)、由氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ IDNO:156)组成或基本上由氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ IDNO:156)组成且其中:X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是A、D、G、P、R或S;X5不存在或是E、F、G、Q或T;X6不存在或是E、M、W或Y;X7不存在或是A、L或S;X8不存在或是G、S或T;X9不存在或是Gor S;X10不存在或是I、L或P;X11不存在或是W;X12不存在或是H;X13不存在或是E或Y;X14不存在或是G、H、P、S、W或Y;X15是A、G、L、W或Y;X16不存在或是A、G、I、P或V;X17是F、L或M;且X19是I、L、V或Y。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含3个VH CDR及3个VL CDR,其中该VH CDR3包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X1 6X17X18X19DX21(SEQ ID NO:264)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X1 9DX21(SEQ ID NO:264)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X1 7X18X19DX21(SEQ ID NO:264)组成,其中:X1是A或V;X2是K或R;X3不存在或是D、G或T;X4不存在或是D、G或P;X5不存在或是F、L或T;X6不存在或是P、Q、R、W或Y;X7不存在或是E、G、L或S;X8不存在或是A、G、P、S或Y;X9是A、E、G、P、Q或S;X10是E、L、M、P、S、T或Y;X11不存在或是D、G、H、P、S或W;X12不存在或是A、G、I、L或Y;X13不存在或是A、G、I、V或W;X14不存在或是H;X15不存在或是Y;X16不存在或是Y;X17不存在或是W或Y;X18不存在或是P或G;X19是F、L或M;且X21是I、L、V或Y。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含3个VH CDR及3个VL CDR,其中该VH CDR3包含氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X1 7X18X19DX21(SEQ ID NO:267)、由氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:267)组成或基本上由氨基酸序列ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21(SEQ ID NO:267)组成,其中:X3不存在或是D或T;X4不存在或是D或G;X5不存在或是F或T;X6不存在或是P、R、W或Y;X7不存在或是E、G、L或S;X8不存在或是A、G、S或Y;X9是A、E、G、Q或S;X10是E、L、M、P、S或T;X11不存在或是G、H、P、S或W;X12不存在或是A、G、I、L或Y;X13不存在或是A、I、V或W;X14不存在或是H;X15不存在或是Y;X16不存在或是Y;X17不存在或是W或Y;X18不存在或是P或G;X19是F、L或M;且X21是I、L、V或Y。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含1、2或全部3个上文列出或图1A或1B所描述的任一VH CDR。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含本文所描述的VH框架区(FR)。在具体的实施方案中,抗体或抗原结合分子包含图1A或1B所示的抗体的VH FR(例如在图1A的一个序列中的1、2、3或4个FR)。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR1,该VL CDR1包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中X1是K或R;X2是A或S;X5是G或S;X6是I、L或V;X7是L或S;X8不存在或是H或Y;X9不存在或是S;X10不存在或是N或S;X11不存在或是G或N;X12不存在或是N;X13不存在或是K或Y;X14是N、R或S;X15是N、W或Y;且X17是A或D。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR1,该VL CDR1包含氨基酸序列RASQX5X6SX8X9LA(SEQ ID NO:157)、由氨基酸序列氨基酸序列RASQX5X6SX8X9LA(SEQ ID NO:157)组成或基本上由氨基酸序列氨基酸序列RASQX5X6SX8X9LA(SEQ ID NO:157)组成,其中:X5是G或S;X6是I或V;X8是R或S;且X9是N、W或Y。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR1,该VL CDR1包含氨基酸序列X1SSQSX6LX8SX10X11X12X13NYLX17(SEQ ID NO:158)、由氨基酸序列氨基酸序列X1SSQSX6LX8SX10X11X12X13NYLX17(SEQ ID NO:158)组成或基本上由氨基酸序列氨基酸序列X1SSQSX6LX8SX10X11X12X13NYLX17(SEQ ID NO:158)组成,其中:X1是K或R;X6是L或V;X8是H或Y;X10是N或S;X11是G或N;X12不存在或是N;X13是K或Y;且X17是A或D。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR2,该VL CDR2包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中X1是D、G、L、S或W;X2是A或G;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A、E或Q;且X7是S或T。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR2,该VL CDR2包含氨基酸序列X1ASX4RAT(SEQ ID NO:159)、由氨基酸序列X1ASX4RAT(SEQID NO:159)组成或基本上由氨基酸序列X1ASX4RAT(SEQ ID NO:159)组成,其中:X1为D、G或S;且X4为N或T。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR2,该VL CDR2包含氨基酸序列X1ASX4X5X6X7(SEQ ID NO:160)、由氨基酸序列X1ASX4X5X6X7(SEQ ID NO:160)组成或基本上由氨基酸序列X1ASX4X5X6X7(SEQ ID NO:160)组成,其中:X1是D、G或S;X4是N、S或T;X5是L或R;X6是A或Q;且X7是S或T。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR2,该VL CDR2包含氨基酸序列X1X2SX4RX6S(SEQ ID NO:161)、由氨基酸序列X1X2SX4RX6S(SEQ ID NO:161)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4RX6S(SEQ ID NO:161)组成,其中:X1是L或W;X2是A或G;X4是N或T;且X6是A或E。
在一个实施方案中,该特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VL CDR3,该VL CDR3包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中:X1是M或Q;X3是F、G、H、I、R或Y;X4是A、F、H、I、L或Y;X5是A、G、H、S、T、V或Y;X6是F、L、T、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在一个实施方案中,特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗体或抗原结合分子包含VLCDR3,该VL CDR3包含氨基酸序列QQX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:162)、由氨基酸序列QQX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:162)组成或基本上由氨基酸序列QQX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:162)组成,其中:X3是H、I、R或Y;X4是A、F、H、I或Y;X5是A、S、T、V或Y;X6是F、W或Y;且X8不存在或是F、L、P或W。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含1、2或全部3个上列或图2描述的任何VL CDR。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含本文所描述的VL框架区(FR)。在具体的实施方案中,抗体或抗原结合分子包含图4所示的抗体的VL FR(例如图4的一列中的1、2、3或4个FR)。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含VH CDR1,其中VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:9至16组成的组的氨基酸序列。在其它实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR1,其中VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:215至222组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR2,其中VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:25至32组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR2,其中VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:231至238组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR3,其中VHCDR3包含选自由SEQ ID NO:41至48组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR3,其中VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:247至254组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3,其中该VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含图1A或1B的抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含VL CDR1,其中VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:81至88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VL CDR2,其中VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:97至104组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VL CDR3,其中该VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:113至120组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3,其中该VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含图1C的抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含VH框架区1(FR1),其中VH FR1包含与选自SEQ ID NO:1至8及207至214的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH FR2,其中VH FR2包含与选自SEQ ID NO:17至24及223至238的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH FR3,其中VH FR3包含与选自SEQ ID NO:33至40及239至246的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH FR4,其中VH FR4包含与选自SEQ ID NO:49至56及255至262的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子或其片段包含VL FR1,其中VL FR1包含与选自SEQ ID NO:73至80的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子或其片段包含VL FR2,其中该VL FR2包含与选自SEQ ID NO:89至96的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子或其片段包含VL FR3,其中该VL FR3包含与选自SEQ ID NO:105至112的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子或其片段包含VL FR4,其中VL FR4包含与选自SEQ ID NO:121至128的氨基酸序列具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中,多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子包含本文所公开的任何1、2和/或3个VH CDR序列。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3,其分别具有本文所公开的任何VHCDR1、VH CDR2及VH CDR3的氨基酸序列。在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包括本文所公开的任何1、2和/或3个VL CDR序列。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含VLCDR1、VL CDR2及VL CDR3,其分别具有本文所公开的任何VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列;(e)VLCDR2区,其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列。
在一个实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ IDNO:218的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。
在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子包含:(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列;(b)VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列;(c)VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:254的氨基酸序列;(d)VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列;(e)VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列;及(f)VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含重链可变区序列,该重链可变区序列包含图1A或1B的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含重链可变区序列,该重链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:65至72组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含轻链可变区序列,该轻链可变区序列包含选自图1C的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含轻链可变区序列,该轻链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:137至144组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:65的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:66的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:67的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:69的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:70的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:71的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在一些实施方案中,该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区,其包含SEQ IDNO:72的氨基酸序列;及(b)轻链可变区,其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
在一个具体的实施方案中,本发明的多核苷酸包含与选自由SEQ ID NO:57至64组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。在另一个实施方案中,本发明的多核苷酸包含与选自由SEQ ID NO:129至136组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
由本发明的多肽编码的抗体或抗原结合分子可为单链或双链的。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子为单链的。在某些实施方案中,抗原结合分子选自由下列组成的组:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、dAb及它们的任意组合。在一个具体的实施方案中,抗体或抗原结合分子包含scFv。
在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含单链,其中重链可变区及轻链可变区通过接头连接。在一些实施方案中,VH位于接头的N端且VL位于接头的C端。在其它实施方案中,VL位于接头的N端且VH位于接头的C端。在一些实施方案中,接头包含至少约5、至少约8、至少约10、至少约13、至少约15、至少约18、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80%、至少约90或至少约100个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含至少约18个氨基酸。在某些实施方案中,接头包含与氨基酸序列GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:174)或聚-Gly接头,诸如氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:268)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:411)具有至少约75%、至少约85%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一个实施方案中,接头为惠特洛(Whitlow)接头。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子包含单链,其中重链可变区及轻链可变区通过接头连接,其中接头包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
在一些实施方案中,本发明的抗体或抗原结合分子特异性地结合BCMA(例如hBCMA)。在某些实施方案中,本发明的抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1×10-6M、小于1×10-7M、小于1×10-8M或小于1×10-9M的KD与人BCMA结合。在一个具体的实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1×10-7M的KD与人BCMA结合。在另一个实施方案中,该抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1×10-8M的KD与人BCMA结合。在一些实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以约1x10-7M,about 2x10-7M、约3x10-7M、约4x10-7M、约5x10-7M、约6x10-7M、约7x10-7M、约8x10-7M、约9x10-7M、约1x10-8M、约2x10-8M、约3x10-8M、约4x10-8M、约5x10-8M、约6x10-8M、约7x10-8M、约8x10-8M、约9x10-8M、约1x10-9M、约2x10-9M、约3x10-9M、约4x10-9M、约5x10-9M、约6x10-9M、约7x10-9M、约8x10-9M、约9x10-9M、约1x10-10M或约5x10-10M的KD与人BCMA结合。在某些实施方案中,KD经由计算koff/kon的商数取得,该kon和koff使用单价抗体(诸如Fab片段),通过,例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中,KD经由计算koff/kon的商数取得,且该kon和koff使用二价抗体(诸如Fab片段),通过例如表面等离子共振技术测量来确定。
在其它实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1x10-9M,小于3x10-9M、小于5x10-9M、小于1x10-10M、小于3x10-10M或小于5x10-10M的KD与人BCMA-Fc结合。在其它实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1x10-5M,小于1x10-6M、小于1x10-7M、小于1x10-8M、小于1x10-9M或小于1x10-10M的KD与食蟹猴BCMA-Fc结合。
在一些实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1x10-4M-1s-1、小于2x10-4M-1s-1、小于3x10-4M-1s-1、小于4x10-4M-1s-1、小于5x10-4M-1s-1、小于6x10-4M-1s-1、小于7x10-4M- 1s-1、小于8x10-4M-1s-1、小于9x10-4M-1s-1、小于1x10-5M-1s-1、小于2x10-5M-1s-1、小于3x10-5M-1s-1、小于4x10-5M-1s-1、小于5x10-5M-1s-1、小于6x10-5M-1s-1、小于7x10-5M-1s-1、小于8x10-5M-1s-1、小于9x10-5M-1s-1、小于1x10-6M-1s-1、小于2x10-6M-1s-1、小于3x10-6M-1s-1、小于4x10-6M-1s-1、小于5x10-6M-1s-1、小于6x10-6M-1s-1、小于7x10-6M-1s-1、小于8x10-6M-1s-1、小于9x10-6M-1s-1、或小于1x10-7M-1s-1的结合速率(kon)与人BCMA结合。在某些实施方案中,kon使用单价抗体(诸如Fab片段),通过例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中,kon使用二价抗体,通过例如表面等离子共振技术测量来确定。
在一些实施方案中,抗BCMA抗体或抗原结合分子以小于1x10-2s-1、小于2x10-2s-1、小于3x10-2s-1、小于4x10-2s-1、小于5x10-2s-1、小于6x10-2s-1、小于7x10-2s-1、小于8x10-2s-1、小于9x10-2s-1、小于1x10-3s-1、小于2x10-3s-1、小于3x10-3s-1、小于4x10-3s-1、小于5x10-3s-1、小于6x10-3s-1、小于7x10-3s-1、小于8x10-3s-1、小于9x10-3s-1、小于1x10-4s-1、小于2x10-4s-1、小于3x10-4s-1、小于4x10-4s-1、小于5x10-4s-1、小于6x10-4s-1、小于7x10-4s-1、小于8x10-4s-1、小于9x10-4s-1、小于1x10-4s-1或小于5x10-4s-1的解离速率(koff)与人BCMA结合。在某些实施方案中,koff使用单价抗体(诸如Fab片段),通过例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中,koff使用二价抗体,通过例如表面等离子共振技术测量来确定。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子与本文所公开的参考抗体交叉竞争。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与包含选自由下列组成的组的氨基酸序列的参考抗体交叉竞争:SEQ IDNO:1至56、65至128及137至144。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子与包含选自由下列组成的组的氨基酸序列的参考抗体交叉竞争:SEQ ID NO:65至72及137至144。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VH CDR1,该VHCDR1包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:9至16。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VH CDR2,该VH CDR2包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:25至32。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VH CDR3,该VH CDR3包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:41至48。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VL CDR1,该VL CDR1包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:89至96。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VL CDR2,该VL CDR2包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ IDNO:105至112。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中该参考抗体包含VL CDR3,该VL CDR3包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:121至128。在一个实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中参考抗体包含VH,VH包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:65至72。在另一个实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争,其中参考抗体包含VL,该VL包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:137至144。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子,其中抗体或抗原结合分子与本文所公开的参考抗体结合相同的表位或重叠的表位(例如图1)。在某些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体结合相同的表位或重叠的表位,该参考抗体包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1至56、65至128及137至144。在一些实施方案中,抗体或抗原结合分子与参考抗体结合相同的表位或重叠的表位,该参考抗体包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:65至72及137至144。
III编码嵌合抗原受体及T细胞受体的多核苷酸
本发明也涉及编码嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)及工程化T细胞的多核苷酸,该嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)包含在第II节中所描述的特异性结合BCMA的抗原结合分子,且该工程化T细胞包含在第II节中所描述的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在一些实施方案中,本发明的多核苷酸所编码的抗BCMACAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在一些实施方案中,由多核苷酸编码的抗BCMACAR或TCR进一步包含共刺激域。在一些实施方案中,由多核苷酸编码的抗BCMACAR或TCR中的共刺激域包含胞外域(即,铰链区)、跨膜域和/或胞内(信号传导)域。在一些实施方案中,由多核苷酸所编码的抗BCMACAR或TCR进一步包含CD3ζ活化域。在一个具体的实施方案中,该由多核苷酸编码的抗BCMACAR或TCR包含特异性结合BCMA(例如hBCMA)的抗原结合分子、共刺激域(其包含胞外域、跨膜域和胞内域)及CD3ζ活化域。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码TCR,其中该TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子,且其中该TCR进一步包含第四互补决定区(CDR4)。在某些实施方案中,多核苷酸编码TCR,其中TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子及恒定区。在一些实施方案中,恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA、IGD、IgE和IgM的恒定区。
III.A.共刺激域
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR,其中CAR包含特异性结合BCM的抗原结合分子(第II节中的一个或多个抗原结合分子)且其中该CAR进一步包含共刺激域。在一些实施方案中,共刺激域位于抗原结合分子与活化域间。在某些实施方案中,共刺激域可以包含胞外域、跨膜域及胞内信号传导域。
胞外域:在一个实施方案中,胞外域包含铰链区(例如间隔子区)。在另一个实施方案中,胞外域来自或源自(例如包含)CD28、CD28T、OX40、4-1BB/CD137、CD2、CD3(α、β、δ、ε、γ、ξ)、CD4、CD5、CD7、CD8、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD 33、CD37、CD40、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、程序性死亡1(PD-1)、ICOS、April、BAFF、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CD1 1a/CD18))、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNFr、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1-1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1-1a、LFA-1、ITGAM、CD1-1b、ITGAX、CD1-1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83配体或它们的片段或组合。胞外域可源自天然或合成来源。
在一些实施方案中,共刺激域中的胞外域位于抗原结合分子与跨膜域间。在某些实施方案中,共刺激域中的胞外域来自或源自免疫球蛋白。在一些实施方案中,共刺激域中的胞外域选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA、IGD、IgE及IgM的铰链区或其片段。在其它实施方案中,共刺激域中的胞外域来自或源自CD 8α的铰链区。在一个具体的实施方案中,共刺激域中的胞外域来自或源自CD28的铰链区。在某些实施方案中,共刺激域中的胞外域包含CD8α的铰链区的片段或CD28的铰链区的片段,其中片段为小于整个铰链区的任何片段。在一些实施方案中,CD 8α铰链区的片段或CD28铰链区的片段包含氨基酸序列,该氨基酸序列排除在CD 8α铰链区或CD28铰链区的N端或C端或此两端的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个氨基酸。
在某些实施方案中,共刺激域中的胞外域包含与氨基酸序列LDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP(SEQ ID NO:167)或其片段具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,该共刺激域中的胞外域包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列或其片段。
在某些实施方案中,共刺激域中的胞外域由与核苷酸序列CTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATT CACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCA TCCAAGCCA(SEQID NO:166)或其片段具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的核苷酸序列编码。在一些实施方案中,共刺激域中的胞外域由包含SEQ ID NO:166的核苷酸序列或其片段的核苷酸序列编码。
在一些实施方案中,CD28T域源自人CD28铰链区。在其它实施方案中,CD28T域源自啮齿动物、鼠或灵长类动物(例如非人类灵长类动物)CD28铰链区。在一些实施方案中,CD28T域源自嵌合CD28铰链区。
在一些实施方案中,胞外域包含免疫球蛋白家族,诸如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM或其片段的一些或所有成员。
跨膜域:用于本发明的CAR或TCR的共刺激域可以进一步包含跨膜域。该跨膜域可设计成与共刺激域中的胞外域融合。类似地,其可与共刺激域中的胞内域融合。在一个实施方案中,使用天然与CAR中的域之一联结的跨膜域。在一些情况下,跨膜域可经过选择或通过氨基酸取代进行修饰以避免此类域与相同或不同的表面膜蛋白的跨膜域结合以使其与受体复合物的其他成员的相互作用最小化。跨膜域可源自天然来源或来自合成来源。当来源为天然来源时,域可源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。在一些实施方案中,该跨膜域源自:CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD3(α、β、δ、ε、ζ)、CD4、CD5、CD7、CD8、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD 33、CD37、CD40、CD 45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、程序性死亡-1(PD-1)、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CD1 1a/CD18))、CD3γ、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNFr、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1-1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1-1a、LFA-1、ITGAM、CD1-1b、ITGAX、CD1-1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83配体或它们的片段。
可选地,短的寡肽或多肽接头(优选为长度介于2至10个氨基酸)可在CAR的跨膜域与细胞质信号传导域间形成连接。甘氨酸-丝氨酸双重子提供特别合适的接头。
在一个实施方案中,本发明的CAR中的跨膜域包含CD8跨膜域。在一个实施方案中,该CD8跨膜域包含GCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTTGCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACCATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGGGCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACCCCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGTAATCACAGGAAC(SEQ ID NO:269)的核酸序列的跨膜部分。在一个实施方案中,CD8跨膜域包含编码包含在AAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQP LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCN HRN(SEQ ID NO:270)内的跨膜氨基酸序列的核酸序列。
在另一个实施方案中,共刺激域中的跨膜域为CD28跨膜域。在一些实施方案中,跨膜域包含与氨基酸序列FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(SEQ ID NO:169)具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,该跨膜域包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列。
在一些实施方案中,跨膜域由与核苷酸序列TTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGC TCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT(SEQ ID NO:168)具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的核苷酸序列编码。在一些实施方案中,跨膜域由包含SEQID NO:168的核苷酸序列编码。
胞内(信号传导)域:本发明的工程化T细胞的胞内(信号传导)域可以对活化域提供信号传导,该活化域然后活化免疫细胞的至少一种正常效应器功能。T细胞的效应器功能可以为例如细胞溶解活性或辅助活性,包括分泌细胞因子。
在某些实施方案中,合适的胞内信号传导域包括(即,包含)但不限于CD28、CD28T、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、程序性死亡1(PD-1)、诱导型T细胞共刺激分子(ICOS)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1,CD1-1a/CD18)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 1a、LFA-1、ITGAM、CD1 1b、ITGAX、CD1 1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、特异性结合CD83的配体或它们的任何组合。
一种编码胞内信号传导域的核苷酸序列的实例列于SEQ ID NO:170中:
AGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGA CTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCAC CACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC。
在一个实施方案中,编码共刺激域内的胞内信号传导域的多核苷酸包含与SEQ IDNO:170的核苷酸序列具有至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
一种胞内信号传导域的实例列于SEQ ID NO:171中:
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS。
在一个具体的实施方案中,在共刺激域内的胞内信号传导域包含与SEQ ID NO:171具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
在本发明的CAR内的胞内信号传导序列可彼此连接或以随机或特定的顺序连接活化域。可选地,短的寡肽或多肽接头(优选为长度介于2至10个氨基酸的间)可以形成键联。甘氨酸-丝氨酸双重子提供特别合适的接头。
将进一步理解的是,当需要时,本文所描述的共刺激区可以以所谓的“反式”构造在与抗原结合分子(例如scFv)及活化域不同的链中表达。
III.B活化域
在一些实施方案中,用于本发明的工程化T细胞的胞内域包括协同作用以在抗原/受体接合后起始信号转导的T细胞受体(TCR)和共受体的胞质序列,以及这些序列的任何衍生物或变体及具有相同功能性能力的任何合成序列。CD3为天然T细胞上的T细胞受体的元件且已被显示为CAR中的重要的胞内活化原价。在一个实施方案中,活化域为CD3,例如CD3ζ,其核苷酸序列列于SEQ ID NO:172中:
AGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGC
CAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTA
TGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCA
AACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAG
AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAG
CGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCAC
TGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在一些实施方案中,编码活化域的多核苷酸包含与SEQ ID NO:172的核苷酸序列具有至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
胞内CD3ζ的对应氨基酸列于SEQ ID NO:173中:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEM GGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR。
在一些实施方案中,活化域包含与SEQ ID NO:173的氨基酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
此外,在某些实施方案中,活化域包含与SEQ ID NO:412所示的CD3ζ变体的氨基酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列:
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEM GGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR。
III.C.前导肽
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR或TCR,其中该CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子且其中CAR或TCR进一步包含前导肽(本文中也称为“信号肽”)。在某些实施方案中,前导肽包含与氨基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:165)具有至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,该信号肽包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列。在一些实施方案中,前导肽由与SEQ ID NO:164具有至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的核苷酸序列编码。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR,其中CAR包含前导肽(P)、抗原结合分子(B)、铰链域(H)、跨膜域(T)、共刺激区(C)及活化域(A),其中该CAR根据下列配置:P-B-H-T-C-A。在一些实施方案中,抗原结合分子包含VH及VL,其中CAR根据下列配置:P-VH-VL-H-T-C-A或P-VL-VH-H-T-C-A。在一些实施方案中,VH和VL通过接头(L)连接,其中抗BCMACAR从N-端至C-端根据下列配置:P-VH-L-VL-H-T-C-A或P-VH-L-VL-H-T-C-A。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR,其中CAR包含与选自表2的氨基酸序列具有至少约75%、至少约85%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列。在某些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR,其中该CAR包含选自表2的氨基酸序列。
表2:示例性CAR序列
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸编码CAR,其中该CAR包含与选自由下列组成的组的氨基酸序列具有至少约75%、至少约85%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的氨基酸序列:SEQ ID NO:176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204及206。在某些实施方案中,该CAR包含选自由下列组成的组的氨基酸序列:176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204及206。在一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包括SEQ ID NO:188的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:190的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列。在另一个实施方案中中,CAR包含SEQ IDNO:194的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQID NO:200的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列。在另一个实施方案中,CAR包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。
在一些实施方案中,本发明的多核苷酸包含与选自由下列组成的组的氨基酸序列具有至少约50%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约85%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或100%相同的核苷酸序列:SEQ ID NO:175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203及205。在某些实施方案中,多核苷酸包含选自由下列组成的组的核苷酸序列:SEQ ID NO:175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203及205。在一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:175的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:177的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:179的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:181的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:183的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:185的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:187的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:189的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:191的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:193的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:195的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:197的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:199的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:201的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:203的核苷酸序列。在另一个实施方案中,多核苷酸包含SEQ ID NO:205的核苷酸序列。
在进一步的实施方案中,本发明涉及如下示的克隆FS-26528HC DNA(SEQ ID NO:271):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528HC氨基酸序列(SEQ ID NO:272):
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFDDYAMAWVRQA PGKGLEWVSA ISDAGDRTYYADSVRGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARAE MGAVFDIWGQ GTMVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:SCAASGFTFDDYAMA(SEQ ID NO:273)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:AISDAGDRTYYADSVRG(SEQ ID NO:274)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARAEMGAVFDI(SEQ ID NO:275)[HCCDR3]。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528LC DNA(SEQ ID NO:276):
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528LC AA序列(SEQ ID NO:277):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVSRYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPARFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQRISWPFTFGG GTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1:RASQSVSRYLA(SEQ ID NO:278)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2:DASNRAT(SEQ ID NO:279)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LCCDR3:QQRISWPFT(SEQ ID NO:280)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528CAR DNA HxL(SEQ ID NO:281):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:282):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528CAR DNA LxH(SEQ ID NO:283):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆FS-26528CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:284):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及如下示的克隆PC-26534HC DNA(SEQ ID NO:285):
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PC-26534HC(SEQ ID NO:286):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTV SS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:FTFSEHGMH(SEQ ID NO:287)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:AISYDGRNKHYADSVKG(SEQ ID NO:288)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARDGTYLGGLWYFDL(SEQ ID NO:289)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及如下示的克隆PC-26534LC DNA(SEQ ID NO:290):
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PC-26534LC AA序列(SEQ ID NO:291):
DIVMTQSPLS LPVTPGEPAS ISCRSSQSLL HSNGYNYLDW YLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCMQGLGLPLTFGGGTKVE IKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1 AA序列:RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQID NO:292)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2:LGSNRAS(SEQ ID NO:293)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3:MQGLGLPLT(SEQ ID NO:294)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及如下示的克隆PC-26534CAR DNA HxL(SEQ IDNO:295):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PC-26534CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:296):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVA AISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PC-26534CAR DNA LxH(SEQ ID NO:297):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PC-26534CAR LxH链序列(SEQ ID NO:298):
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545HC DNA(SEQ ID NO:299):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545HC AA序列(SEQ ID NO:300):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTM TRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARESWPMDVWGQGT TVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:YTFMEHYMH(SEQ ID NO:301)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:VIGPSGGKTSYAQKFQG(SEQ ID NO:302)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARESWPMDV(SEQ ID NO:303)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545LC DNA(SEQ ID NO:304):
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545LC AA序列(SEQ ID NO:305):
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVSSNLAWYQQKP GQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCQQYAAYPTFGGG TKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1:RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:306)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2:GASTRAT(SEQ ID NO:307)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LCCDR3:QQYAAYPT(SEQ ID NO:308)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545CAR DNA HxL(SEQ ID NO:309):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:310):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTF MEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545CAR DNA LxH(SEQ ID NO:311):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26545CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:312):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554HC DNA(SEQ ID NO:313):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554HC(SEQ ID NO:314):
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:YTFTEHYMH(SEQ ID NO:315)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:
VIGPSGGKTSYAQKFQG(SEQ ID NO:316)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HCCDR3:ARESWPMDV(SEQ ID NO:317)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554LC DNA(SEQ ID NO:318):
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554LC AA序列(SEQ ID NO:319):EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVSSNLAWYQQKP GQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQS EDFAVYYCQQYAAYPTFGGG TKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1:RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:320)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2:GASTRAT(SEQ ID NO:321)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3:QQYAAYPT(SEQ ID NO:322)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554CAR DNA HxL(SEQ ID NO:323):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:324):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRAAALDNEK SNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLLHSDYMNMTPR RPGPTRKHYQPYAPPRDFAA YRSRVKFSRSADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554CAR DNA LxH(SEQ ID NO:325):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆AJ-26554CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:326):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562HC DNA(SEQ ID NO:327):
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562HC AA序列(SEQ ID NO:328):QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:GSIGSGGSYWS(SEQ ID NO:329)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:LIYYDGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO:330)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARGRGYETSLAFDI(SEQ ID NO:331)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562LC DNA(SEQ ID NO:332):
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562LC AA序列(SEQ ID NO:333):
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1 AA序列:RASQSVSSYLA(SEQ IDNO:334)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:DASNRAT(SEQ ID NO:335)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQRHVWPPT(SEQ ID NO:336)(LC CDR3)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562CAR DNA HxL(SEQ ID NO:337):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562CAR HxL(SEQ ID NO:338):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562CAR DNA LxH(SEQ ID NO:339):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆NM-26562CAR LxH(SEQ ID NO:340):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564HC DNA序列(SEQ ID NO:341):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564HC AA序列(SEQ ID NO:342):EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1 AA序列:FTFSSYSMN(SEQ ID NO:343)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2 AA序列:TISSSSSIIYYADSVKG(SEQ IDNO:344)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3 AA序列:ARGSQEHLIFDY(SEQ IDNO:345)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564LC DNA(SEQ ID NO:346):
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564LC AA序列(SEQ ID NO:347):
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1 AA序列:RASQSVSRYLA(SEQ IDNO:348)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:DASNRAT(SEQ ID NO:349)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQRFYYPWT(SEQ ID NO:350)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564CAR DNA HxL(SEQ ID NO:351):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:352):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564CAR DNA LxH(SEQ ID NO:353):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆TS-26564CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:354):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568HC DNA(SEQ ID NO:355):
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568HC AA序列(SEQ ID NO:356):QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFGSYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYYADSVKGRFTISRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTV SS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1:FTFGSYGMH(SEQ ID NO:357)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2:VIHYDGSVEYYADSVKG(SEQ ID NO:358)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARTDFWSGSPPSLDY(SEQ ID NO:359)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568LC DNA(SEQ ID NO:360):
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568LC AA序列(SEQ ID NO:361):
DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1 AA序列:RASRGISSWLA(SEQ IDNO:362)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:GASSLQS(SEQ ID NO:363)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQIYTFPFT(SEQ ID NO:364)(LC CDR3)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568CAR DNA HxL(SEQ ID NO:365):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:366):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIHYDGSVEYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568CAR DNA LxH(SEQ ID NO:367):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RY-26568CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:368):
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIHYDGSVEYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575HC DNA(SEQ ID NO:369):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575HC AA序列(SEQ IDNO:370):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1 AA序列:GTLSSLAIS(SEQ ID NO:371)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2 AA序列:GVIPILGRANYAQKFQG(SEQ IDNO:372)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:ARTPEYSSSIWHYYYGMDV(SEQ IDNO:373)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575LC DNA(SEQ ID NO:374):
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575LC AA序列(SEQ ID NO:375):
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR 1AA序列:KSSQSVLYSSNNKNYLA(SEQID NO:376)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:WASTRES(SEQ ID NO:377)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQFAHTPFT(SEQ ID NO:378)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575CAR DNA HxL(SEQ ID NO:379):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:380):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575CAR DNA LxH(SEQ ID NO:381):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆PP-26575CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:382):
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576HC DNA(SEQ ID NO:383):
CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576HC AA序列(SEQ ID NO:384):
QVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1 AA序列:FTFSSYGIH(SEQ ID NO:385)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2 AA序列:VIGYDGQEKYYADSVKG(SEQ IDNO:386)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3 AA序列:VKGPLQEPPYAFGMDV(SEQID NO:387)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576LC DNA(SEQ ID NO:388):
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576LC AA序列(SEQ ID NO:389):
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR1 AA序列:RASQSVSSNLA(SEQ IDNO:390)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:SASTRAT(SEQ ID NO:391)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQHHVWPLT(SEQ ID NO:392)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576CAR DNA HxL(SEQ ID NO:393):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576CAR HxXL AA序列(SEQ ID NO:394):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAV
YYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
AAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLL
VTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYR
SRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGG
KPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576CAR DNA LxH(SEQ ID NO:395):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26576CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:396):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578HC DNA(SEQ ID NO:397):
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578HC AA序列(SEQ ID NO:398):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVT VSS。
在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR1 AA序列:FTFSSRGMH(SEQ ID NO:399)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR2 AA序列:VIGYDGQEKYYADSVKG(SEQ IDNO:400)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其HC CDR3:VKGPLQEPPYDYGMDV(SEQ ID NO:401)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578LC DNA(SEQ ID NO:402):
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578LC AA序列(SEQ IDNO:403):
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及LC CDR1 AA序列:RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:404)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR2 AA序列:SASTRAT(SEQ ID NO:405)。在进一步的实施方案中,本发明涉及其LC CDR3 AA序列:QQHHVWPLT(SEQ ID NO:406)。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578CAR DNA HxL(SEQ ID NO:407):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578CAR HxL AA序列(SEQ ID NO:408):
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA
VYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
AAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLL
VTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYR
SRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGG
KPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578CAR DNA LxH(SEQ ID NO:409):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
在进一步的实施方案中,本发明涉及克隆RD-26578CAR LxH AA序列(SEQ ID NO:410):
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
应当理解的是,本文所列举的序列可以自身使用、与本文所列举的一个或多个序列组合使用和/或并入细胞(诸如基于CAR或TCR的T细胞)中以用于免疫或其他疗法。应当进一步理解的是,这些序列可以根据本发明并入载体中以用于转导入、转染入细胞中,等等。
应当理解的是,不良事件可以通过以自杀基因转导免疫细胞(含有一个或多个CAR或TCR)来最小化。将诱导型“启动”或“加速器”开关纳入免疫细胞中也是期望的。合适的技术包括在以本发明的CAR构建体转导细胞之前、之后或同一时间使用诱导型胱天蛋白酶-9(美国申请2011/0286980)或胸苷激酶。用于引入自杀基因和/或“启动”开关的另外的方法包括TALENS、锌指、RNAi、siRNA、shRNA、反义技术及本领域已知的其他技术。
根据本发明,另外的启动-关闭或其他类型的控制开关技术可以纳入本文。这些技术可以利用使用二聚体化域及可选的此类域二聚体化的活化剂。这些技术包括例如Wu etal.,Science 2014 350(6258)(其全部内容以引用方式并入本文)中所描述的技术,此类技术利用某些细胞中的FKBP/Rapalog二聚体化系统。另外的二聚体化技术描述于例如Feganet al.Chem.Rev.2010,110,3315–3336及美国专利No.5,830,462;5,834,266;5,869,337;和6,165,787号中,其全部内容亦以引用方式并入本文。另外的二聚体化对可以包括环孢菌素A/亲环蛋白(cyclophilin)、受体、雌激素/雌激素受体(可选地使用他莫昔芬(tamoxifen))、糖皮质激素/糖皮质激素受体、四环素/四环素受体、维生素D/维生素D受体。二聚体化技术的进一步实例可在例如WO2014/127261、WO2015/090229、US2014/0286987、US2015/0266973、US2016/0046700、美国专利No.8,486,693号、US2014/0171649、US2012/0130076(其全部内容以引用方式进一步并入本文)中找到。
IV.载体、细胞及医药组合物
在某些方面中,本发明提供包含本发明的多核苷酸的载体。在一些实施方案中,本发明涉及包含如本文所描述的编码CAR或TCR的多核苷酸的载体或载体组。在其它实施方案中,本发明涉及包含如本文所公开的编码特异性结合BCMA的抗体或抗原结合分子的多核苷酸的载体或载体组。
本领域中已知的任何载体可适合用于本发明。在一些实施方案中,载体为病毒载体。在一些实施方案中,载体为逆转录病毒载体(诸如pMSVG1)、DNA载体、鼠白血病病毒载体、SFG载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、杆状病毒载体(baculoviral vector)、埃巴病毒载体(Epstein Barr viral vector)、乳多泡病毒载体(papovaviral vector)、牛痘病毒载体(vaccinia viral vector)、单纯疱疹病毒载体(herpes simplex viral vector)、腺病毒相关载体(AAV)、慢病毒载体(诸如pGAR)或它们的任何组合。
pGAR序列如下:
CTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGG
TTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTC
CTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGT
CAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTAC
GGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTG
GGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCAC
GTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCT
ATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTAT
TGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACA
AAATATTAACGCTTACAATTTGCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTG
TTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGC
GAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGT
TTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACG
ACTCACTATAGGGCGACCCGGGGATGGCGCGCCAGTAATCAATTACGG
GGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACG
GTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACG
TCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTG
ACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACAT
CAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTA
AATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCC
TACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGCTGATGC
GGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGG
GATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCA
CCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATT
GACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAG
AGCTGGTTTAGTGAACCGGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCC
TGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAA
AGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACT
CTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTC
TAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAG
AGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCA
AGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAG
CGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGC
GGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGG
GGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAG
CTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGC
TGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCA
GAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCA
TCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAG
AGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCCGCCGC
TGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTG
AATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACC
CACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTG
GGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACT
ATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTG
TCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCG
CAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAG
GCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTG
GGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTT
GGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACAC
GACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAAT
ACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAAC
AAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAA
CATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAG
GCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGA
GTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCC
CGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGA
GAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTA
TCGGTTAACTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAG
GGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAAT
TACAAAAACAAATTACAAAATTCAAAATTTTATCGCGATCGCGGAATGA
AAGACCCCACCTGTAGGTTTGGCAAGCTAGCTTAAGTAACGCCATTTT
GCAAGGCATGGAAAATACATAACTGAGAATAGAGAAGTTCAGATCAAG
GTTAGGAACAGAGAGACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTG
GTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGATGGTCCCCA
GATGCGGTCCCGCCCTCAGCAGTTTCTAGAGAACCATCAGATGTTTCC
AGGGTGCCCCAAGGACCTGAAAATGACCCTGTGCCTTATTTGAACTAA
CCAATCAGTTCGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTCCCCGAGC
TCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCAGTCCTTCGAA
GTAGATCTTTGTCGATCCTACCATCCACTCGACACACCCGCCAGCGGCC
GCTGCCAAGCTTCCGAGCTCTCGAATTAATTCACGGTACCCACCATGGC
CTAGGGAGACTAGTCGAATCGATATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGT
GAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGG
ATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTT
CATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGT
TGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTG
ACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTT
CCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGC
CGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGA
CAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTTCATGGCTGCTC
GCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCC
CTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGG
CTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGAT
CTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGGTTAATTAAAGTACCTTTAAGAC
CAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAA
AGGGGGGACTGGAAGGGCGAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTG
CTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGG
AGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCT
TGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGG
TAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC
AGGCATGCCAGACATGATAAGATACATTGATGAGTTTGGACAAACCAC
AACTAGAATGCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCT
ATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTAACAACA
ACAATTGCATTCATTTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGGTGTGGGAGGT
TTTTTGGCGCGCCATCGTCGAGGTTCCCTTTAGTGAGGGTTAATTGCGA
GCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCG
CTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCC
TGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCAC
TGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAAT
CGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCGTATTGGGCGCTCTTCCGC
TTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGC
GGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGG
GGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCC
AGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGC
CCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCG
AAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTC
CCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCC
GCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTA
GGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGC
ACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCG
TCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGC
CACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGA
GTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATT
TGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGG
TAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTT
GTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGA
TCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTC
ACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAG
ATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGA
GTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATC
TCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGT
GTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGC
AATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATA
AACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTT
ATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGT
AGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCA
TCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTC
CCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGC
GGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGC
AGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCA
TGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTC
ATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCA
ATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCA
TTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGT
TGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGC
ATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCA
AAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATAC
TCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTC
TCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGG
GGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCAC(SEQ ID NO:413)
pGAR载体图谱参见图19。
合适的另外的示例性载体包括例如pBABE-puro、pBABE-neo大TcDNA、pBABE-hygro-hTERT、pMKO.1GFP、MSCV-IRES-GFP、pMSCV PIG(Puro IRES GFP空质粒)、pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-Puro-WPRE、MSCV IRES萤光素酶、pMIG、MDH1-PGK-GFP_2.0、TtRMPVIR、pMSCV-IRES-mCherryFP、pRetroX GFP T2A Cre、pRXTN、pLncEXP及pLXIN-Luc。
在其他方面中,本发明提供包含本发明的多核苷酸或载体的细胞。在一些实施方案中,本发明涉及包含如本文所描述的编码CAR或TCR的多核苷酸的细胞、体外细胞。在一些实施方案中,本发明涉及包含如本文所公开的编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸的细胞,例如体外细胞。在其它实施方案中,本发明涉及包含由本文所公开的编码CAR或TCR的多核苷酸所编码的多肽的体外细胞。在其它实施方案中,本发明涉及包含由本文所公开的编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸所编码的多肽的细胞、体外细胞。
任何细胞均可以作为用于本发明的多核苷酸、载体或多肽的宿主细胞。在一些实施方案中,细胞可以为原核细胞、真菌细胞、酵母细胞或高等真核细胞,诸如哺乳动物细胞。合适的原核细胞包括但不限于真细菌,诸如革兰氏阴性或革兰氏阳性微生物,例如肠道菌科(Enterobactehaceae),诸如埃希氏菌属(Escherichia),例如大肠杆菌(E.coli);肠杆菌属(Enterobacter);欧文氏菌属(Erwinia);克雷伯氏菌属(Klebsiella);变形杆菌属(Proteus);沙门氏菌属(Salmonella),例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium);沙雷氏菌属(Serratia),例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)及志贺氏菌属(Shigella);杆菌,诸如枯草芽孢杆菌及地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis);假单胞菌属,诸如绿脓假单胞菌;及链霉菌属。在一些实施方案中,细胞为人细胞。在一些实施方案中,细胞为免疫细胞。在一些实施方案中,免疫细胞选自由下列组成的组:T细胞、B细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、TCR表达细胞、天然杀伤(NK)细胞、树突细胞、粒细胞、先天淋巴样细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、胸腺细胞及髓样细胞。在一个实施方案中,免疫细胞为T细胞。在另一个实施方案中,免疫细胞为NK细胞。在某些实施方案中,T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自体T细胞、工程化自体T细胞(eACTTM)、同种异体T细胞、异源T细胞或它们的任何组合。
本发明的细胞可以经由本领域已知的任何来源取得。例如,T细胞可以在体外从造血干细胞群分化,或者T细胞可以从受试者取得。T细胞可以从例如外周血单个核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织及肿瘤取得。此外,T细胞可以源自一个或多个本领域中可用的T细胞系。T细胞也可以使用熟练技术人员已知的任何数目的技术(诸如FICOLLTM分离术和/或单采血液成分术)从受试者采集的血液单位取得。在某些实施方案中,通过单采血液成分术收集的细胞经洗涤以除去血浆部分,并且放置在适当的缓冲液或培养基中以进行后续处理。在一些实施方案中,该细胞以PBS洗涤。可理解的是,洗涤步骤可通过诸如使用半自动化无逆流离心机,例如COBETM 2991细胞处理器、Baxter CYTOMATETM等来进行。在一些实施方案中,经洗涤的细胞再悬浮于一种或多种生物相容的缓冲液,或其他具有或不具有缓冲液的盐水溶液中。在某些实施方案中,可以除去单采血液成分术样品的不想要的组分。分离T细胞以用于T细胞疗法的其他方法公开于美国专利公开文本No.2013/0287748(其全部内容以引用方式并入本文)中。
在某些实施方案中,T细胞通过溶解红血球并耗尽单核细胞而从PBMC中分离,例如经由PERCOLLTM梯度,通过离心来分离。在一些实施方案中,T细胞的特定亚群,诸如CD28+、CD4+、CD8+、CD45RA+及CD45RO+T细胞可以通过本领域中已知的正或负选择技术进一步分离。例如,通过负选择进行的T细胞群富集可以使用针对经负选择的细胞所特有的表面标志物的抗体组合来完成。在一些实施方案中,可以使用细胞分选和/或经由负磁性免疫粘附或流式细胞术(其使用针对存在于经负选择的细胞上的细胞表面标志物的单克隆抗体混合物进行)选择。例如,为了通过负选择来富集CD4+细胞,单克隆抗体混合物通常包括针对CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR及CD8的抗体。在某些实施方案中,使用流式细胞术及细胞分选来分离用于本发明的感兴趣的细胞群。
在一些实施方案中,PBMC使用如本文所描述的方法而直接用于以免疫细胞(如CAR或TCR)进行的遗传修饰。在某些实施方案中,将PBMC分离后,可进一步分离出T淋巴细胞,并在遗传修饰和/或扩增前或后将细胞毒性及辅助T淋巴细胞两者分选成初始T细胞、记忆T细胞及效应T细胞亚群。
在一些实施方案中,通过鉴别与CD8+细胞的初始细胞、中央记忆细胞及效应细胞类型中每种相关联的细胞表面抗原来将CD8+细胞进一步分选成初始细胞、中央记忆细胞及效应细胞。在一些实施方案中,中央记忆T细胞的表型标志物的表达包括CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3及CD127且为粒酶B阴性。在一些实施方案中,中央记忆T细胞为CD45RO+、CD62L+、CD8+T细胞。在一些实施方案中,效应T细胞为CD62L、CCR7、CD28及CD127阴性且为粒酶B和穿孔蛋白阳性。在某些实施方案中,将CD4+T细胞进一步分选成亚群。例如,可以通过鉴别具有细胞表面抗原的细胞群将CD4+T辅助细胞分选为初始细胞、中央记忆及效应细胞。
在一些实施方案中,免疫细胞诸如T细胞在分离后使用已知方法进行遗传修饰,或者免疫细胞在经遗传修饰前在体外活化及扩增(或者,在祖细胞的情况下为分化)。在另一个实施方案中,免疫细胞诸如T细胞以本文所描述的嵌合抗原受体进行遗传修饰(例如用包含一个或多个编码CAR的核苷酸序列的病毒载体转导),然后在体外活化及扩增。用于活化及扩增T细胞的方法为本领域所已知且描述于例如美国专利No.6,905,874;6,867,041;和6,797,514号;和PCT公开文本No.WO 2012/079000(其全部内容以引用方式并入本文)中。一般而言,此类方法包括将PBMC或分离的T细胞在具有适当细胞因子(诸如IL-2)的培养基中与刺激剂和共刺激剂(诸如抗-CD3和抗-CD28抗体,通常粘附在珠或其他表面上)接触。粘附在相同珠上的抗CD3和抗CD28抗体充当“替代”抗原呈递细胞(APC)。一种实例为系统,用于生理活化人T细胞的CD3/CD28活化剂/刺激剂系统。在其它实施方案中,使用诸如美国专利No.6,040,177和5,827,642号及PCT公开文本No.WO 2012/129514(其全部内容以引用方式并入本文)中描述的方法,以饲养细胞及合适的抗体和细胞因子活化并刺激T细胞以进行增殖。
在某些实施方案中,从供体受试者获得T细胞。在一些实施方案中,供体受试者为患有癌症或肿瘤的人类患者。在其它实施方案中,供体受试者为未患有癌症或肿瘤的人类患者。
本发明的其他方面涉及包含本文所描述的多核苷酸、本文所描述的载体、本文所描述的多肽或本文所描述的体外细胞的组合物。在一些实施方案中,组合物包含医药上可接受的载体、稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。在一些实施方案中,组合物包含赋形剂。在一个实施方案中,组合物包含编码CAR或TCR的多核苷酸,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,组合物包含由本发明的多核苷酸编码的CAR或TCR,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,组合物包含含有编码CAR或TCR的多核苷酸的T细胞,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,组合物包含由本发明的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子。在另一个实施方案中,组合物包含含有多核苷酸的体外细胞,该多核苷酸编码由本发明的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子。
在一些实施方案中,组合物包括超过一种针对BCMA的不同抗原结合分子。在一些实施方案中,组合物包括超过一种针对BCMA的抗原结合分子,其中针对BCMA的抗原结合分子与超过一种表位结合。在一些实施方案中,抗原结合分子将不会彼此竞争与BCMA结合。在一些实施方案中,本文所提供的任何抗原结合分子一起组合在医药组合物中。
在其它实施方案中,组合物经选择以用于胃肠外递送、用于吸入或用于通过消化道递送,诸如口服。制备此类医药上可接受的组合物在本领域技术人员的能力内。在某些实施方案中,缓冲液用于将该组合物维持在生理pH或稍低的pH值,通常在约5至约8的pH范围内。在某些实施方案中,当考虑胃肠外施用时,组合物为无热原、胃肠外可接受的水溶液形式,其包含在医药上可接受的媒介物中的针对BCMA的期望的抗原结合分子,具有或不具有另外的治疗剂。在某些实施方案中,用于胃肠外注射的媒介物为无菌蒸馏水,其中针对BCMA的抗原结合分子,加上或不加上至少一种额外的治疗剂配制成经适当保存的无菌的等张溶液。在某些实施方案中,制备涉及具有能提供产品受控或持续释放的聚合性化合物(诸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂质体的期望分子的配制剂,然后该配制剂经由贮积注射(depotinjection)来递送。在某些实施方案中,使用可植入的药物递送装置来引入期望的分子。
V.本发明的方法
本发明的另一方面涉及制造表达CAR或TCR的细胞的方法,其包含在合适的条件下用本文所公开的多核苷酸转导细胞。在一些实施方案中,方法包含用编码CAR或TCR的多核苷酸转导细胞,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在一些实施方案中,方法包含用包含编码CAR或TCR的多核苷酸的载体转导细胞,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在其它实施方案中,方法包含用编码如本文所公开的特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸转导细胞。在一些实施方案中,方法包含用含有编码如本文所描述的特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸的载体转导细胞。在一些实施方案中,方法进一步包含分离细胞。
本发明的另一方面涉及诱导针对肿瘤的免疫性的方法,其包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含如本文所描述的多核苷酸、如本文所描述的载体或如本文所描述的CAR或TCR。在一个实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含编码CAR或TCR的多核苷酸,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的包含载体的细胞,该载体含有编码CAR或TCR的多核苷酸,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含由本文所公开的多核苷酸编码的CAR或TCR,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在其它实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含编码如本文所公开的特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的包含载体的细胞,该载体包含编码如本文所公开的特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中,方法包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含由本文所公开的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子,其中抗体或其抗原结合分子特异性结合BCMA。
本发明的另一方面涉及诱导受试者的免疫应答的方法,其包含施用有效量的本申请的工程化免疫细胞。在一些实施方案中,免疫应答为T细胞介导的免疫应答。在一些实施方案中,T细胞介导的免疫应答针对一个或多个靶细胞。在一些实施方案中,工程化免疫细胞包含CAR或TCR。在一些实施方案中,靶细胞为肿瘤细胞。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防恶性肿瘤的方法,该方法包含对有此需要的受试者施用有效量的至少一种本文所描述的分离的抗原结合分子或至少一种免疫细胞,其中免疫细胞包含至少一种CAR、TCR和/或如本文所描述的分离的抗原结合分子。
本发明的另一方面涉及治疗有此需要的受试者的过度增殖病症或炎性疾病的方法,其包含对受试者施用本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体、本文所公开的CAR或TCR、本文所公开的细胞或本文所公开的组合物。在一些实施方案中,炎性疾病选自由下列组成的组:类风湿性关节炎、银屑病、变态反应、哮喘、自身免疫性疾病(诸如克罗恩氏症)、IBD、纤维肌痛、肥大细胞增多、乳糜泻及它们的任何组合。另外,本发明可用于治疗糖尿病,尤其是1型糖尿病。
本发明的另一方面涉及治疗有此需要的受试者的癌症的方法,其包含对受试者施用本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体、本文所公开的CAR或TCR、本文所公开的细胞或本文所公开的组合物。在一个实施方案中,方法包含施用编码CAR或TCR的多核苷酸,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,方法包含施用含有编码CAR或TCR的多核苷酸的载体,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,方法包含施用由本文所公开的多核苷酸编码的CAR或TCR,其中CAR或TCR包含特异性结合BCMA的抗原结合分子。在另一个实施方案中,方法包含施用包含编码CAR或TCR的多核苷酸或包含编码CAR或TCR的多核苷酸的载体的细胞,其中CAR或TCR包含如本文所公开的特异性结合BCMA的抗原结合分子。在其它实施方案中,方法包含施用如本文所公开的编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中,方法包含施用载体,该载体包含编码如本文所公开的特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中,方法包含施用由本文所公开的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子,其中抗体或其抗原结合分子特异性结合BCMA。在另一个实施方案中,方法包含施用包含如本文所公开的编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸或包含多核苷酸的载体的细胞。
在一些实施方案中,针对BCMA的抗原结合分子单独施用。在某些实施方案中,针对BCMA的抗原结合分子以CAR、TCR或其他免疫细胞的一部分的形式施用。在此类免疫细胞中,针对BCMA的抗原结合分子可以在相同的启动子区控制,或分别的启动子控制下。在某些实施方案中,编码针对BCMA的蛋白剂和/或抗原结合分子的基因可以在分别的载体中。
在一些实施方案中,治疗有此需要的受试者的癌症的方法包含T细胞疗法。在一个实施方案中,本发明的T细胞疗法为工程化自体细胞疗法(eACTTM)。根据此实施方案,方法可以包括从患者收集血细胞。然后,分离的血细胞(例如T细胞)可以经工程化改造以表达本发明的抗BCMACAR(“抗BCMACAR T细胞”)。在一个具体的实施方案中,将抗BCMACAR T细胞施用于患者。在一些实施方案中,抗BCMACAR T细胞治疗患者的肿瘤或癌症。在一个实施方案中,抗BCMACAR T细胞缩小肿瘤或癌症的尺寸。
在一些实施方案中,从患者获得用于T细胞疗法的供体T细胞(例如用于自体T细胞疗法)。在其它实施方案中,从非患者的受试者获得用于T细胞疗法的供体T细胞。
T细胞可以以治疗有效量施用。例如,T细胞的治疗有效量可为至少约104个细胞、至少约105个细胞、至少约106个细胞、至少约107个细胞、至少约108个细胞、至少约109个细胞、至少约1010个细胞或至少约1011个细胞。在另一个实施方案中,T细胞的治疗有效量为约104个细胞、约105个细胞、约106个细胞、约107个细胞或约108个细胞。在一个具体的实施方案中,抗BCMACAR T细胞的治疗有效量为约2X 106个细胞/kg、约3X 106个细胞/kg、约4X 106个细胞/kg、约5X 106个细胞/kg、约6X 106个细胞/kg、约7X 106个细胞/kg、约8X 106个细胞/kg、约9X 106个细胞/kg、约1X 107个细胞/kg、约2X 107个细胞/kg、约3X 107个细胞/kg、约4X 107个细胞/kg、约5X 107个细胞/kg、约6X 107个细胞/kg、约7X 107个细胞/kg、约8X 107个细胞/kg、或约9X 107个细胞/kg。
本发明的另一方面涉及诊断、检测或验证的方法。在一些实施方案中,抗原结合分子作为诊断或验证工具。在某些实施方案中,本文所公开的抗原结合分子用于测定存在于样品和/或受试者中的BCMA的量。在一些实施方案中,诊断性抗原结合分子不是中和性的。在一些实施方案中,本文所公开的抗原结合分子用于或提供在用于检测哺乳动物组织或细胞中的BCMA的测定试剂盒和/或方法中以筛检/诊断与BCMA的量的变化有关的疾病或病症。在一些实施方案中,试剂盒包含与BCMA结合的抗原结合分子,连同用于指示该抗原结合分子与BCMA结合(若出现的话),及可选地,BCMA蛋白的水平的装置(means)。用于指示存有抗原结合分子的各种装置均可使用。例如荧光团、其他分子探针或酶可以与抗原结合分子连接并可以以各种方式观察该抗原结合分子的存在。如本领域技术人员将可理解,抗原结合分子的结合程度可以用来测定样品中有多少BCMA。
V.A.癌症治疗
本发明的方法可以用于治疗受试者的癌症、缩小肿瘤尺寸、杀死肿瘤细胞、防止肿瘤细胞增殖、防止肿瘤生长、从患者排除肿瘤、防止肿瘤复发、防止肿瘤转移、诱导患者缓解或它们的任何组合。在某些实施方案中,方法诱导完整响应。在其它实施方案中,方法引起部分响应。
可以治疗的癌症包括未血管化、基本上尚未血管化或血管化的肿瘤。癌症也可以包括实体瘤或非实体瘤。在一些实施方案中,癌症为造血癌症。在一些实施方案中,癌症为白细胞的癌症。在其它实施方案中,癌症为浆细胞的癌症。在一些实施方案中,癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为多发性骨髓瘤、何杰金(Hodgkin)氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、慢性或急性白血病、髓样疾病,包括但不限于急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞淋巴瘤、一种或多种B细胞急性淋巴样白血病(BALL)、T细胞急性淋巴样白血病(TALL)、急性淋巴样白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞新生物、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、发细胞性白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增殖性状况、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、骨髓增生异常及骨髓增生异常综合征(MDS)、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征(MAS)和嗜血细胞性淋巴组织球增多(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH))、慢性或急性肉芽肿病、大细胞肉芽肿、白细胞粘附缺陷、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突细胞新生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldestrommacroglobulinemia)、浆细胞增殖性病症(例如无症状的骨髓瘤(郁积型多发性骨髓瘤或无痛骨髓瘤))、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、POEMS综合征(Crow-Fukase综合征、Takatsuki病、PEP综合征)或它们的组合。在一个实施方案中,癌症为骨髓瘤。在一个具体的实施方案中,癌症为多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中,方法可以进一步包括施用化疗剂。在某些实施方案中,选择的化疗剂是淋巴消减(预调理)化疗剂。有益的预调理治疗方案以及相关的有益生物标志物描述于美国临时专利申请62/262,143和62/167,750,其通过引用整体并入本文。这些描述了例如调理需要T细胞疗法的患者的方法,包括对患者施用规定的有益剂量的环磷酰胺(200mg/m2/天-2000mg/m2/天)和规定剂量的氟达拉滨(20mg/m2/天-900mg/m2/天)。优选的剂量方案涉及治疗患者,包括每天对患者施用约500mg/m2/天的环磷酰胺和约60mg/m2/天的氟达拉滨,持续3天,然后对患者施用治疗有效量的工程化T细胞。
在其他实施方案中,抗原结合分子,转导的(或以其他方式工程化的)细胞(例如CAR或TCR)和化疗剂各自以有效治疗受试者的疾病或状况的量施用。
在某些实施方案中,包含本文公开的表达CAR和/或TCR的免疫效应细胞的组合物可以与任何数目的化疗剂联合施用。化疗剂的实例包括烷化剂类(alkylating agents),诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)(CYTOXANTM);磺酸烷基酯类(alkylsulfonates),诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类(aziridines),诸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa);乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine resume);氮芥类(nitrogen mustards),诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝脲类(nitrosoureas),诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine);抗生素类,诸如阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物类,诸如甲氨蝶呤、和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU;雄激素类,诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺类,诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如亚叶酸(folinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶(amsacrine);曲布赛(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defosfamide);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋铵(elliptiniumacetate);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);鬼臼酸(podophyllinic acid);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);2-乙基酰肼(ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);雷佐生(razoxane);西索菲兰(sizofiran);螺旋锗(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙胺;乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加西托辛(gacytosine);阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派(thiotepa);类紫杉醇(taxoids),例如帕利他塞(paclitaxel)(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb)和多西他塞(doxetaxel)(Rhone-Poulenc Rorer);苯丁酸氮芥(chlorambucil);吉西他滨;6-硫鸟嘌呤(thioguanine);巯基嘌呤(mercaptopurine);甲氨蝶呤(methotrexate);铂类似物,诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine);铂;依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);丝裂霉素C;米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱;长春瑞滨;诺维本(navelbine);能灭瘤(novantrone);替尼泊苷(teniposide);道诺霉素(daunomycin);氨基蝶呤(aminopterin);xeloda;伊本膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);维A酸(retinoic acid)衍生物,如TargretinTM(贝沙罗汀(bexarotene))、PanretinTM、(阿利维A酸(alitretinoin));ONTAKTM(denileukindiftitox);埃斯培拉霉素(esperamicin);卡培他滨(capecitabine);和上述任何物质的药物可接受盐、酸或衍生物。在一些实施方案中,可以与抗激素剂联合施用包含CAR和/或TCR表达性免疫效应细胞的组合物,所述抗激素剂作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用,诸如抗雌激素,包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、奇沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston);和抗雄激素诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、和戈舍瑞林(goserelin);和上述任何物质的药物可接受盐、酸或衍生物。在适当的情况下也施用化疗剂的组合,包括但不限于CHOP,即环磷酰胺多柔比星(羟基多柔比星)、长春新碱和泼尼松
在一些实施方案中,在施用工程化细胞或核酸同时或之后一周内施用化疗剂。在其他实施方案中,在施用工程化细胞或核酸后1至4周或1周至1个月,1周至2个月,1周至3个月,1周至6个月,1周至9个月或1周至12个月施用化疗剂。在一些实施方案中,化疗剂在施用细胞或核酸之前至少1个月施用。在一些实施方案中,该方法还包括施用两种或更多种化疗剂。
多种另外的治疗剂可以与本文所述的组合物联合使用。例如,潜在有用的另外的治疗剂包括PD-1抑制剂,例如纳武单抗(nivolumab)派姆单抗(pembrolizumab)派姆单抗、阿巴伏单抗(pidilizumab)(CureTech)和阿特珠单抗(Atezolizumab)(Roche)。
适合于与本发明组合使用的另外的治疗剂包括但不限于伊布替尼(ibrutinib)奥法木单抗(ofatumumab)利妥昔单抗(rituximab)贝伐单抗(bevacizumab)曲妥珠单抗(trastuzumab)trastuzumabemtansine伊马替尼(imatinib)西妥昔单抗(cetuximab)帕尼单抗(panitumumab)卡妥索单抗(Catumaxomab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、奥法木单抗、托西莫单抗(tositumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿昔替尼(axitinib)、马赛替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、toceranib、来他替尼(lestaurtinib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、乐伐替尼(lenvatinib)、尼达尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替瓦沙尼(tivozanib)、托西雷尼(toceranib)、凡德他尼、恩曲替尼(entrectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕纳替尼(ponatinib)、雷多替尼(radotinib)、博舒替尼(bosutinib)、来他替尼(lestaurtinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、帕利替尼(pacritinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、必尼美替尼(binimetinib)、阿雷替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿迪波太(adipotide)、地尼白介素(denileukindiftitox)、mTOR抑制剂诸如依维莫司(Everolimus)和西罗莫司(Temsirolimus)、hedgehog抑制剂诸如索尼得吉(sonidegib)和维莫得告(vismodegib)、CDK抑制剂诸如CDK抑制剂(帕博西尼(palbociclib))。
在另外的实施方案中,与消炎剂一起施用包含含有CAR和/或TCR的免疫细胞的组合物。消炎剂或药物可以包括但不限于类固醇和糖皮质激素(包括倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone))、非类固醇类消炎药(NSAIDS),包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特(leflunomide)、抗TNF药物、环磷酰胺和麦考酚酯(mycophenolate)。示例性的NSAID包括布洛芬、萘普生、萘普生钠、Cox-2抑制剂和唾液酸化物(sialylate)。示例性镇痛剂包括扑热息痛(acetaminophen)、羟考酮(oxycodone)、曲马多或盐酸丙氧芬(tramadol ofproporxyphene hydrochloride)。示例性糖皮质激素包括可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松。示例性生物反应调节剂包括针对细胞表面标志物(例如CD4,CD5等)的分子、细胞因子抑制剂如TNF拮抗剂,(例如依那西普(etanercept)阿达木单抗(adalimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)生物反应调节剂包括单克隆抗体以及重组形式的分子。示例性的DMARD包括硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、Gold(口服(金诺芬(auranofin))和肌内)和米诺环素(minocycline)。
在某些实施方案中,与细胞因子联合施用本文所述的组合物。如本文所用,“细胞因子”意指由一种细胞群释放的、作为细胞间介质对另一种细胞起作用的蛋白质。细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。细胞因子中包括生长激素,如人生长激素,N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素;甲状旁腺激素;甲状腺素;胰岛素;胰岛素原;松弛素;松弛素原;糖蛋白激素,如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH);肝生长因子(HGF);成纤维细胞生长因子(FGF);催乳素;胎盘催乳激素;缪勒管抑制物质(mullerian-inhibiting substance);小鼠促性腺激素相关肽;抑制素;激活素;血管内皮生长因子;整合蛋白;血小板生成素(TPO);神经生长因子(NGF)如NGF-beta;血小板生长因子;转化生长因子(TGF)如TGF-α和TGF-β;胰岛素样生长因子-I和-II;促红细胞生成素(EPO);骨诱导因子;干扰素如干扰素-α,β和-γ;集落刺激因子(CSFs),如巨噬细胞-CSF(M-CSF);粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF);和粒细胞-CSF(G-CSF);白细胞介素(IL),如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12;IL-15,肿瘤坏死因子如TNF-alpha或TNF-beta;和其他多肽因子,包括LIF和kit配体(KL)。如本文所用,术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质,以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
本说明书中所提及的所有出版物、专利及专利申请以引用方式并入本文,其程度如同个别出版物、专利或专利申请各自被具体且单独地指明以引用方式并入本发明中。然而,本文的参考文献的引用不应被解释为承认该参考文献为本发明的现有技术。任何以引用方式被并入的参考文献中所提供的任何定义或术语与本文所提供的术语和讨论不同时,以本发明的术语和定义为准。
本发明通过下列实施例进一步说明,其不应被解释为进一步限制。本申请全文中所引用的所有参考文献的内容以引用方式明确地并入本文。
实施例
实施例1
在各种细胞系中测量BCMA表达。发现BCMA得到表达(片段/千碱基长的外显子/百万定位的读段(FPKM)大于35)在99%所测试的多发性骨髓瘤肿瘤细胞系中(图2A)。BCMA表达高于CD70、CS-1、CLL-1、DLL-1及FLT3的表达(图2A)。为了进一步表征BCMA的表达,在4℃下以在染色缓冲液(BD Pharmingen,San Jose,CA)中的与PE(Biolegend,San Diego,CA)缀合的抗BCMA抗体将EoL-1(Sigma)、NCI-H929(Molecular Imaging)及MM1S(MolecularImaging)染色30分钟。然后,洗涤细胞并再悬浮于具有碘化丙啶(BD Pharmingen)的染色缓冲液中,之后采集数据。然后,通过流式细胞术取得样品并分析数据(图2B至2C)。在骨髓瘤细胞系MM1S(图2C)和NCI-H929(图2D)中可观察到BCMA表达,但在人嗜曙红细胞细胞系EoL-1中则无法观察到(图2B)。此外,在正常的免疫细胞(图2E)中观察到很少的BCMA表达至无BCMA表达。
实施例2
将含有BCMACAR构建体的第三代慢病毒转移载体连同ViraPowerTM慢病毒包装混合物(Life Technologies,FIXTM)一起使用以产生该慢病毒上清液。简言之,通过将15μg的DNA及22.5μl的聚乙烯亚胺(polyethileneimine polyethileneimine)(Polysciences,1mg/ml)在600μl的OptiMEM培养基中混合以产生转染混合物。将转染混合物在室温下温育5分钟。同时,以胰蛋白酶处理293T细胞(ATCC)并计数。然后,将总计10x106个293T细胞与该转染混合物一起铺在T75烧瓶中。培养三天后,收集上清液并通过0.45μm过滤器过滤,再储存在-80℃。
根据制造商的指示,使用ficoll-paque梯度密度离心,从两个不同健康供体的白细胞浓缩物(leukopak)(Hemacare)分离出外周血单个核细胞(PBMC)。使用在补充有IL-2(300IU/ml,Therapeutics and Diagnostics)的R10培养基中的OKT3(莫罗单抗-CD3,50ng/ml,Miltenyi Biotec)刺激PBMC。刺激后48小时,使用含有不同BCMACAR构建体的慢病毒转导细胞,感染复数(MOI)为10。在用于活性测定法前将细胞维持在0.5x106-2.0x106个细胞/ml。
在刺激后第12天,在4℃下以在染色缓冲液(BD Pharmingen)中的重组BCMA-Fc(R&D Systems)将经转导的T细胞染色30分钟。然后洗涤细胞,并在4℃下以在染色缓冲液中的山羊抗人IgG Fc PE(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)染色30分钟。然后洗涤细胞并在采集数据前,再悬浮于具有碘化丙啶(BD Pharmingen)的染色缓冲液中。所有实验均在两个不同的供体中进行。在供体1(图3A)和供体2(图3B)的经转导的细胞中观察各构建体的BCMACAR表达。
T细胞刺激后12天,将效应细胞(例如抗BCMACAR T细胞)与靶细胞以1:1效应细胞对靶细胞(E:T)的比例培养在R10培养基中。测试的细胞系包括EoL-1、NCI-H929和MM1S。共培养后16小时,根据制造商的说明书通过Luminex(EMD,Millipore)分析上清液中产生的细胞因子IFNγ(图4A至4B)、TNFα(图4C至4D)及IL-2(图4E至4F)。在两个供体(图4A至4B)中测试的各抗BCMACAR T细胞与NCI-H929和MM1S靶细胞的共培养物的上清液中可观察到IFNγ(图4A-4B)、TNFα(图4C至4D)及IL-2(图4E至4F);然而,在IR阴性对照T细胞方面(图4A),上述的EoL-1靶细胞共培养物的上清液中仅能观察到高于背景的IFNγ(图4A至4B)、TNFα(图4C至4D)及IL-2(图4E至4F)。
通过流式细胞术分析CD3阴性细胞所摄入的碘化丙啶(PI)来评估靶细胞存活力。将抗BCMACAR T细胞与EoL1(图5A至5B)、NCI-H929(图5C至5D)或MM1S(图5E至5F)靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时。在抗BCMACAR T细胞方面(图5A至5B),任何期间在EoL-1共培养物中仅观察到很少的细胞溶解活性。然而,抗BCMACAR T细胞与NCI-H929或MM1S靶细胞的共培养物导致对各抗BCMACAR T细胞进行测量的各个时间点所测得的存活靶细胞的百分比降低。
为了检查增殖,将抗BCMACAR T细胞与EoL-1、NCI-H929或MM1S靶细胞在R10培养基中以1:1的E:T比率共培养前,以羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记该BCMACAR T细胞。五天后,通过流式细胞术分析CFSE稀释液来评估T细胞增殖。分析数据并使用FlowJoTM(图6A至6B)绘制成直方图。所有实验均在两个不同的供体中进行
实施例3
使用来自Pierce/ThermoFisher(Waltham,MA)的EZ-Link磺基-NHS-生物素化试剂盒将抗原生物素化。分别从Southern Biotech(Birmingham,AL)、Sigma(St.Louis,MO)和Molecular Probes/Invitrogen(Waltham,MA)取得山羊抗人F(ab')2κ-FITC(LC-FITC)、Extravidin-PE(EA-PE)及链霉亲合素633(SA-633)。从MiltenyiBiotec(Gladbachn,Germany)购得链霉亲合素微珠及MACS LC分离柱。
初始发现
如本文描述将8个各具有约109多样性的初始人类合成酵母库繁殖(参见Xu等人的WO2009036379、WO2010105256及WO2012009568)。对于前两个选择轮次,如((Siegel等人,2004)的描述,利用Miltenyi MACs系统进行磁珠分选技术。简言之,将酵母细胞(约1010个细胞/库)与3ml的100nM生物素化单体抗原或10nM的生物素化Fc融合抗原在室温下,FACS洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲的盐水(PBS)/0.1%牛血清白蛋白(BSA))中温育15分钟。用50ml冰冷的洗涤缓冲液洗涤一次后,将细胞团粒再悬浮于40mL的洗涤缓冲液中,将链霉亲合素微珠(500μl)加入酵母中并在4℃下温育15分钟。接着,将酵母沉淀,重悬于5mL的洗涤缓冲液中并装载到Miltenyi LS柱上。装载5mL后,用3ml FACS洗涤缓冲液将柱洗涤3次。然后,从磁场移出柱并用5mL生长培养基洗脱酵母,然后培养过夜。使用流式细胞术进行下列分选轮次。将约1x108个酵母沉淀,用洗涤缓冲液洗涤三次,并与浓度递减的生物素化的单体或Fc融合抗原(100至1nM)在平衡条件,室温下温育。然后洗涤酵母两次并用LC-FITC(1:100稀释)染色,且在4℃下用SA-633(1:500稀释)或EA-PE(1:50稀释)二级试剂染色15分钟。用冰冷的洗涤缓冲液洗涤两次后,将细胞团粒再悬浮于0.4mL洗涤缓冲液中,并将细胞转移至过滤器加帽的分选管。使用FACS ARIA分选器(BD Biosciences,San Jose,CA)进行分选并分配分选门以相对于背景对照选择特异性结合剂。后续的选择轮次聚焦在减少非特异性试剂结合剂(利用来自CHO细胞的可溶性膜蛋白),以及对BCMA的亲和力施压。在最后一轮分选后,将酵母进行铺板并挑出个别菌落以用于表征。
亲和力成熟
使用三种成熟策略:轻链多样化、VH CDRH1/CDRH2的多样化及VHmut/VKmut选择来进行初始克隆的结合优化。
轻链多样化:提取重链质粒并转化成具有1x106多样性的轻链库。如上述,用一轮MACS分选及两轮FACS分选进行选择,各个轮次使用10nM或1nM的生物素化的抗原。
CDRH1和CDRH2选择:将选定的供体CDRH3重组入预制的具有1x108多样性的CDRH1和CDRH2变体的库,并如上述进行选择。将生物素化的抗原-抗体酵母复合物与未生物素化的抗原一起温育不同的时间期以施加亲和力压力以选择最高亲和力抗体。
VHmut/VKmut选择:此亲和力成熟轮次包括基于易错PCR的重链和/或轻链的诱变。类似于先前的循环,但所有选择轮次均采用FACS分选进行选择。降低抗原浓度并增加冷抗原竞争次数以进一步施压来获得最佳亲和力。
抗体产生及纯化
使酵母克隆生长至饱和,然后在30℃下在摇动的情况下诱导48小时。诱导后,将酵母细胞沉淀并收集用于纯化的上清液。使用蛋白A柱纯化IgG并用醋酸,pH 2.0洗脱。通过木瓜蛋白酶消化来产生Fab片段并在KappaSelectTM(GE Healthcare LifeSciences,Pittsburg,PA)上纯化。
ForteBio KD测量
一般如先前的描述进行ForteBio亲和力测量(Estep et al.,2013)。通过将IgG在线装载至AHQ传感器上来进行ForteBio亲和力测量。将传感器在测定缓冲液中脱机平衡30分钟,然后在线监控60秒以建立基线。将加载IgG的传感器暴露于100nM抗原5分钟,之后将其转移至测定缓冲液5分钟以测量解离速率。使用1:1结合模型分析动力学。
MSD-SET KD测量
一般如先前的描述进行平衡亲和力测量(Estep et al.,2013)。简言之,在PBS+0.1%不含IgG的BSA(PBSF)中进行溶液平衡滴定(SET),同时将抗原(BCMA单体)保持恒定在10至100pM,并与3至5倍的Fab或mAb的连续稀释液(从10pM至10nM开始)一起温育(实验条件为样品依赖性的)。将抗体(20nM,在PBS中)包被到标准结合MSD-ECL板上,在4℃下过夜或在室温下30分钟。然后,在以700rpm摇动的情况下用BSA封闭板30分钟,随后用洗涤缓冲液(PBSF+0.05% Tween20)洗涤三次。施加SET样品,并且在以700rpm摇动的情况下在板上温育150秒,接着洗涤一次。通过在板上温育3分钟,以在PBSF中的250ng/mL经sulfotag TM标记的链霉亲合素检测被捕捉在板上的抗原。用洗涤缓冲液将板洗涤三次,然后使用具有表面活性剂的1x Read Buffer T,在MSD Sector Imager 2400TM仪器上读取数值。以游离抗原的百分比作为滴定抗体的函数,以PrismTM绘制图形并拟合至二次方程式以取得KD。为了改善通量,在整个MSD-SET实验中使用液体处理机器人,包括SET样品制备。
Octet Red384表位框并(epitope binning)/配体阻断
使用标准夹心格式交叉阻断测定法进行表位框并/配体阻断。将对照抗靶物IgG加载到AHQ传感器上并用无关的人IgG1抗体阻断在传感器上的未被占用的Fc结合位点。然后,将传感器暴露于100nM靶抗原,随后暴露于第二抗靶物抗体或配体。使用ForteBio数据分析软件处理数据。在抗原结合后与第二抗体或配体另外结合表示未被占用的表位(非竞争剂),而没有结合表示表位阻断(竞争剂或配体阻断)。
大小排阻层析
使用TSKgel SuperSW mAb HTP柱(22855)以0.4mL/min快速SEC分析酵母产生的mAb,循环时间为6分钟/运行。使用200mM磷酸钠及250mM氯化钠作流动相。
动态扫描荧光测定法
将10μL的20x Sypro OrangeTM加入20μL的0.2至1mg/mL单克隆抗体或Fab溶液中。使用RT-PCR仪(BioRad公司CFX96 RT PCR)使样品板的温度以0.5℃增量从40℃缓升至95℃,在每个温度下平衡2分钟。使用原始数据的一阶导数的负数来取得Tm。
克隆FS-26528HC DNA(SEQ ID NO:271)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
克隆FS-26528HC(SEQ ID NO:272)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSS
SCAASGFTFDDYAMA(SEQ ID NO:273)[HC CDR1]
AISDAGDRTYYADSVRG(SEQ ID NO:274)[HC CDR2]
ARAEMGAVFDI(SEQ ID NO:275)[HC CDR3]
克隆FS-26528LC DNA(SEQ ID NO:276)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆FS-26528LC(SEQ ID NO:277)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA(SEQ ID NO:278)[LC CDR1]
DASNRAT(SEQ ID NO:279)[LC CDR2]
QQRISWPFT(SEQ ID NO:280)[LC CDR3]
克隆FS-26528CAR DNA HxL(SEQ ID NO:281)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆FS-26528CAR HxL(SEQ ID NO:282)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆FS-26528CAR DNA LxH(SEQ ID NO:283)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆FS-26528CAR LxH(SEQ ID NO:284)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆PC-26534HC DNA(SEQ ID NO:285)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
克隆PC-26534HC(SEQ ID NO:286)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSS
FTFSEHGMH(SEQ ID NO:287)[HC CDR1]
AISYDGRNKHYADSVKG(SEQ ID NO:288)[HC CDR2]
ARDGTYLGGLWYFDL(SEQ ID NO:289)[HC CDR3]
克隆PC-26534LC DNA(SEQ ID NO:290)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆PC-26534LC(SEQ ID NO:291)。CDR 1、2和3是加下划线的。
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKR
RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO:292)[LC CDR1]
LGSNRAS(SEQ ID NO:293)[LC CDR2]
MQGLGLPLT(SEQ ID NO:294)[LC CDR3]
克隆PC-26534CAR DNA HxL(SEQ ID NO:295)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆PC-26534CAR HxL(SEQ ID NO:296)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆PC-26534CAR DNA LxH(SEQ ID NO:297)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆PC-26534CAR LxH(SEQ ID NO:298)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆AJ-26545HC DNA(SEQ ID NO:299)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
克隆AJ-26545HC(SEQ ID NO:300)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSS
YTFMEHYMH(SEQ ID NO:301)(HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG(SEQ ID NO:302)(HC CDR2)
ARESWPMDV(SEQ ID NO:303)(HC CDR3)
克隆AJ-26545LC DNA(SEQ ID NO:304)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆AJ-26545LC(SEQ ID NO:305)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:306)(LC CDR1)
GASTRAT(SEQ ID NO:307)(LC CDR2)
QQYAAYPT(SEQ ID NO:308)(LC CDR3)
克隆AJ-26545CAR DNAHxL(SEQ ID NO:309)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆AJ-26545CARHxL(SEQ ID NO:310)MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆AJ-26545CAR DNALxH(SEQ ID NO:311)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆AJ-26545CAR LxH(SEQ ID NO:312)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFI IFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆AJ-26554HC DNA(SEQ ID NO:313)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
克隆AJ-26554HC(SEQ ID NO:314)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSS
YTFTEHYMH(SEQ ID NO:315)(HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG(SEQ ID NO:316)(HC CDR2)
ARESWPMDV(SEQ ID NO:317)(HC CDR3)
克隆AJ-26554LC DNA(SEQ ID NO:318)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆AJ-26554LC(SEQ ID NO:319)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:320)(LC CDR1)
GASTRAT(SEQ ID NO:321)(LC CDR2)
QQYAAYPT(SEQ ID NO:322)(LC CDR3)
克隆AJ-26554CAR DNA HxL(SEQ ID NO:323)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆AJ-26554CAR HxL(SEQ ID NO:324)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTI IHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆AJ-26554CAR DNA LxH(SEQ ID NO:325)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆AJ-26554CAR LxH(SEQ ID NO:326)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEHYMHWVRQAPGQRLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTI IHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆NM-26562HC DNA(SEQ ID NO:327)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
克隆NM-26562HC(SEQ ID NO:328)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSS
GSIGSGGSYWS(SEQ ID NO:329)(HC CDR1)
LIYYDGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO:330)(HC CDR2)
ARGRGYETSLAFDI(SEQ ID NO:331)(HC CDR3)
克隆NM-26562LC DNA(SEQ ID NO:332)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆NM-26562LC(SEQ ID NO:333)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:334)(LC CDR1)
DASNRAT(SEQ ID NO:335)(LC CDR2)
QQRHVWPPT(SEQ ID NO:336)(LC CDR3)
克隆NM-26562CAR DNA HxL(SEQ ID NO:337)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆NM-26562CAR HxL(SEQ ID NO:338)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆NM-26562CAR DNA LxH(SEQ ID NO:339)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆NM-26562CAR LxH(SEQ ID NO:340)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆TS-26564HC DNA(SEQ ID NO:341)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
克隆TS-26564HC(SEQ ID NO:342)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSS
FTFSSYSMN(SEQ ID NO:343)(HC CDR1)
TISSSSSIIYYADSVKG(SEQ ID NO:344)(HC CDR2)
ARGSQEHLIFDY(SEQ ID NO:345)(HC CDR3)
克隆TS-26564LC DNA(SEQ ID NO:346)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆TS-26564LC(SEQ ID NO:347)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA(SEQ ID NO:348)(LC CDR1)
DASNRAT(SEQ ID NO:349)(LC CDR2)
QQRFYYPWT(SEQ ID NO:350)(LC CDR3)
克隆TS-26564CAR DNA HxL(SEQ ID NO:351)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆TS-26564CAR HxL(SEQ ID NO:352)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆TS-26564CAR DNA LxH(SEQ ID NO:353)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆TS-26564CAR LxH(SEQ ID NO:354)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RY-26568HC DNA(SEQ ID NO:355)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
克隆RY-26568HC(SEQ ID NO:356)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIHYDGSVEYYADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAEDTAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTV SS
FTFGSYGMH(SEQ ID NO:357)(HC CDR1)
VIHYDGSVEYYADSVKG(SEQ ID NO:358)(HC CDR2)
ARTDFWSGSPPSLDY(SEQ ID NO:359)(HC CDR3)
克隆RY-26568LC DNA(SEQ ID NO:360)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆RY-26568LC(SEQ ID NO:361)。CDR 1、2和3是加下划线的。
DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKR
RASRGISSWLA(SEQ ID NO:362)(LC CDR1)
GASSLQS(SEQ ID NO:363)(LC CDR2)
QQIYTFPFT(SEQ ID NO:364)(LC CDR3)
克隆RY-26568CAR DNA HxL(SEQ ID NO:365)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RY-26568CAR HxL(SEQ ID NO:366)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIHYDGSVEYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RY-26568CAR DNA LxH(SEQ ID NO:367)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RY-26568CAR LxH(SEQ ID NO:368)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFGSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIHYDGSVEYYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTDFWSGSPPSLDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆PP-26575HC DNA(SEQ ID NO:369)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
克隆PP-26575HC(SEQ ID NO:370)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSS
GTLSSLAIS(SEQ ID NO:371)(HC CDR1)
GVIPILGRANYAQKFQG(SEQ ID NO:372)(HC CDR2)ARTPEYSSSIWHYYYGMDV(SEQ IDNO:373)(HC CDR3)
克隆PP-26575LC DNA(SEQ ID NO:374)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆PP-26575LC(SEQ ID NO:375)。CDR 1、2和3是加下划线的。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKR
KSSQSVLYSSNNKNYLA(SEQ ID NO:376)(LC CDR1)
WASTRES(SEQ ID NO:377)(LC CDR2)
QQFAHTPFT(SEQ ID NO:378)(LC CDR3)
克隆PP-26575CAR DNA HxL(SEQ ID NO:379)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆PP-26575CAR HxL(SEQ ID NO:380)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆PP-26575CAR DNA LxH(SEQ ID NO:381)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆PP-26575CAR LxH(SEQ ID NO:382)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RD-26576HC DNA(SEQ ID NO:383)
CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
克隆RD-26576HC(SEQ ID NO:384)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSS
FTFSSYGIH(SEQ ID NO:385)(HC CDR1)
VIGYDGQEKYYADSVKG(SEQ ID NO:386)(HC CDR2)
VKGPLQEPPYAFGMDV(SEQ ID NO:387)(HC CDR3)
克隆RD-26576LC DNA(SEQ ID NO:388)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆RD-26576LC(SEQ ID NO:389)。CDR 1、2和3是加下划线的。EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHH VWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:390)(LC CDR1)
SASTRAT(SEQ ID NO:391)(LC CDR2)
QQHHVWPLT(SEQ ID NO:392)(LC CDR3)
克隆RD-26576CAR DNA HxL(SEQ ID NO:393)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RD-26576CAR HxL(SEQ ID NO:394)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RD-26576CAR DNA LxH(SEQ ID NO:395)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RD-26576CAR LxH(SEQ ID NO:396)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RD-26578HC DNA(SEQ ID NO:397)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
克隆RD-26578HC(SEQ ID NO:398)。CDR 1、2和3是加下划线的。
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSS
FTFSSRGMH(SEQ ID NO:399)(HC CDR1)
VIGYDGQEKYYADSVKG(SEQ ID NO:400)(HC CDR2)
VKGPLQEPPYDYGMDV(SEQ ID NO:401)(HC CDR3)
克隆RD-26578LC DNA(SEQ ID NO:402)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
克隆RD-26578LC(SEQ ID NO:403)。CDR 1、2和3是加下划线的。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:404)(LC CDR1)
SASTRAT(SEQ ID NO:405)(LC CDR2)
QQHHVWPLT(SEQ ID NO:406)(LC CDR3)
克隆RD-26578CAR DNA HxL(SEQ ID NO:407)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RD-26578CAR HxL(SEQ ID NO:408)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
克隆RD-26578CAR DNA LxH(SEQ ID NO:409)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
克隆RD-26578CAR LxH(SEQ ID NO:410)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
本发明涉及以下各项:
1.分离的多核苷酸,其编码包含特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗原结合分子的嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),其中所述抗原结合分子包含:
(a)重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:
X2不存在或为G;
X3不存在或为S;
X4为F、G、I或Y;
X5为S或T;
X6为F或S;且
X7为S或T;和/或
(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ IDNO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:
X1为A、G、I、S、T或V;
X3为I、N或S;
X4为G、P、S或Y;
X5为D、G、I或S;
X6为F、G或S;
X7不存在或为G或S;
X8为N、S或T;
X9为A、I、K或T;
X10为N、S或Y;
X12为A或N;
X13为D、P或Q;
X14为K或S;
X15为F、L或V;
X16为K或Q;且
X17为G或S;和/或
(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:
X1为A或V;
X2为K或R;
X3不存在或为D、G或T;
X4不存在或为A、D、G、P、R或S;
X5不存在或为E、F、G、L、Q或T;
X6不存在或为E、M、Q、W或Y;
X7不存在或为A、E、L或S;
X8不存在或为G、P、S或T;
X9不存在或为G、P或S;
X10不存在或为I、L、P或Y;
X11不存在或为W;
X12不存在或为H;
X13不存在或为E或Y;
X14不存在或为D、G、H、P、S、W或Y;
X15为A、G、L、W或Y;
X16不存在或为A、G、I、P或V;
X17为F、L或M;且
X19为I、L、V或Y;和/或
(d)轻链可变区(VL)CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中
X1为K或R;
X2为A或S;
X5为G或S;
X6为I、L或V;
X7为L或S;
X8不存在或为H或Y;
X9不存在或为S;
X10不存在或为N或S;
X11不存在或为G或N;
X12不存在或为N;
X13不存在或为K或Y;
X14为N、R或S;
X15为N、W或Y;且
X17为A或D;
(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中
X1为D、G、L、S或W;
X2为A或G;
X4为N、S或T;
X5为L或R;
X6为A、E或Q;且
X7为S或T;和/或
(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中
X1为M或Q;
X3为F、G、H、I、R或Y;
X4为A、F、H、I、L或Y;
X5为A、G、H、S、T、V或Y;
X6为F、L、T、W或Y;且
X8不存在或为F、L、P或W。
2.项1的多核苷酸,其中所述VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:41至48组成的组的氨基酸序列。
3.分离的多核苷酸,其编码包含特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗原结合分子的嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),其中所述抗原结合分子包含VH CDR3,该VHCDR3包含选自由SEQ ID NO:41至48组成的组的氨基酸序列。
4.项1至3中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:9至16组成的组的氨基酸序列。
5.项1至4中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:25至32组成的组的氨基酸序列。
6.项1至5中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:81至88组成的组的氨基酸序列。
7.项1至6中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:97至104组成的组的氨基酸序列。
8.项1至7中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:113至120组成的组的氨基酸序列。
9.项1、2及4至8中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3各自包含图1A或图1B中的抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列。
10.项1、2及4至9中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3各自包含图1C中的抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列。
11.项1至10中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子包含重链可变区序列,该重链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:65至72组成的组的氨基酸序列。
12.项1至11中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子包含轻链可变区序列,该轻链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:137至144组成的组的氨基酸序列。
13.项1至12中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子包含:
(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQID NO:81的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列;
(b)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列;
(c)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:27的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列;
(d)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列;
(e)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列;
(f)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列;
(g)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:31的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列;或
(h)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
14.项1至13中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子包含:
(a)VH,其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列;
(b)VH,其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列;
(c)VH,其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列;
(d)VH,其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列;
(e)VH,其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列;
(f)VH,其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列;
(g)VH,其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列;或
(h)VH,其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
15.项14的多核苷酸,其包含与选自由SEQ ID NO:57至64组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
16.项14或15的多核苷酸,其包含与选自由SEQ ID NO:129至136组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
17.项1至16中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子为单链的。
18.项1至17中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子是选自由下列组成的组:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、dAb及它们的任何组合。
19.项1至18中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子包含scFv。
20.项1至19中任一项的多核苷酸,其中所述VH和VL通过接头连接。
21.项20的多核苷酸,其中所述VH位于所述接头的N端且所述VL位于所述接头的C端。
22.项20的多核苷酸,其中所述VL位于所述接头的N端且所述VH位于所述接头的N端。
23.项20至22中任一项的多核苷酸,其中所述接头包含至少约5、至少约8、至少约10、至少约13、至少约15、至少约18、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90或至少约100个氨基酸。
24.项20至23中任一项的多核苷酸,其中所述接头包含与SEQ ID NO:174的氨基酸序列具有至少75%、至少85%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%相同的氨基酸序列。
25.项1至24中任一项的多核苷酸,其中所述抗原结合分子以小于约1×10-6M、小于约1×10-7M、小于约1×10-8M或小于约1×10-9M的KD与BCMA结合。
26.项1至25中任一项的多核苷酸,其中所述TCR进一步包含CDR4。
27.项1至26中任一项的多核苷酸,其中所述TCR进一步包含恒定区。
28.项1至25中任一项的多核苷酸,其中所述CAR包含跨膜域。
29.项28的多核苷酸,其中所述跨膜域为以下的跨膜域:CD28、4-1BB/CD137、CD8α、CD4、CD19、CD3ε、CD45、CD5、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、T细胞受体的α链、T细胞受体的β链、T细胞受体的ζ链或它们的任何组合。
30.项28或29项的多核苷酸,其中所述跨膜域为CD28跨膜域。
31.项30的多核苷酸,其中所述CD28跨膜域包含与SEQ ID NO:169具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
32.项31的多核苷酸,其中所述CD28跨膜域由与SEQ ID NO:168具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列编码。
33.项28至32中任一项的多核苷酸,其中所述CAR包含介于所述跨膜域与所述抗原结合分子间的铰链区。
34.项33的多核苷酸,其中所述铰链区为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28或CD8α的铰链区。
35.项33或34的多核苷酸,其中所述铰链区为CD28的铰链区。
36.项35的多核苷酸,其中所述铰链区包含与SEQ ID NO:167具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
37.项35或36的多核苷酸,其中所述铰链区由与SEQ ID NO:166具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列编码。
38.项1至37中任一项的多核苷酸,其中所述CAR或TCR包含共刺激区。
39.项38的多核苷酸,其中所述共刺激区为以下的信号传导区:CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、程序性死亡-1(PD-1)、诱导型T细胞共刺激分子(ICOS)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CD11a/CD18))、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白(integrin)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 1d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 1a、LFA-1、ITGAM、CD1 1b、ITGAX、CD1 1c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、特异性结合CD83的配体或它们的任何组合。
40.项38或39的多核苷酸,其中所述共刺激区为CD28共刺激区。
41.项38或39的多核苷酸,其中所述共刺激区为4-1BB/CD137共刺激区。
42.项38至40中任一项的多核苷酸,其中所述共刺激区包含与SEQ ID NO:171具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
43.项42的多核苷酸,其中所述共刺激区由与SEQ ID NO:170具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列编码。
44.项1至43中任一项的多核苷酸,其中所述CAR或TCR包含活化域。
45.项44的多核苷酸,其中所述活化域为CD3ζ域。
46.项44或45的多核苷酸,其中所述活化域包含与SEQ ID NO:173具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
47.项45或46的多核苷酸,其中所述活化域由与SEQ ID NO:172具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列编码。
48.项1至47中任一项的多核苷酸,其中所述CAR或TCR进一步包含前导肽。
49.项48的多核苷酸,其中所述前导肽包含与SEQ ID NO:165具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的氨基酸序列。
50.项48或49的多核苷酸,其中所述前导肽由与SEQ ID NO:164具有至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列编码。
51.一种载体,其包含项1至50中任一项的多核苷酸。
52.项51的载体,其为逆转录病毒载体、DNA载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或它们的任何组合。
53.一种CAR或TCR,其由项1至50中任一项的多核苷酸或项51或52的载体编码。
54.一种细胞,其包含项1至50中任一项的多核苷酸、项51或52的载体、项53的CAR或TCR或它们的任何组合。
55.项54的细胞,其中所述细胞包含免疫细胞。
56.项55的细胞,其中所述细胞为T细胞。
57.项56的细胞,其中所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自体T细胞、工程化自体T细胞(eACT)、同种异体T细胞或它们的任何组合。
58.项54至57中任一项的细胞,其中所述细胞为体外细胞。
59.一种组合物,其包含项1至50中任一项的多核苷酸、项51或52的载体、项53的CAR或TCR或项54至58中任一项的细胞。
60.项59的组合物,其经配制以用于投递至受试者。
61.一种制造表达CAR或TCR的细胞的方法,其包含在合适的条件下以项1至50中任一项的多核苷酸转导细胞。
62.项61的方法,其进一步包含分离该细胞。
63.一种诱导针对肿瘤的免疫性的方法,其包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含项1至50中任一项的多核苷酸、项51或52的载体、或项53的CAR或TCR。
64.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法,其包含对该受试者施用项1至50中任一项的多核苷酸、项51或52的载体、项53项的CAR或TCR、项54至58中任一项的细胞或项59或60的组合物。
65.项64的方法,其中所述癌症为血液癌症。
66.项64的方法,其中所述癌症为白细胞的癌症。
67.项64的方法,其中所述癌症为浆细胞的癌症。
68.项64至67中任一项的方法,其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
69.项64至67中任一项的方法,其中所述癌症为多发性骨髓瘤、何杰金(Hodgkin)氏症、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、经转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞淋巴瘤、一种或多种B细胞急性淋巴样白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴样白血病(“TALL”)、急性淋巴样白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞新生物、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、发细胞性白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增殖性状况、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突细胞新生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞增殖性病症(例如无症状的骨髓瘤(郁积型多发性骨髓瘤或无痛骨髓瘤))、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammapathy of undeterminedsignificance,MGUS)、浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、POEMS综合征(也称为Crow-Fukase综合征、Takatsuki病和PEP综合征)或它们的组合。
70.项64至69中任一项的方法,其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
71.一种分离的多核苷酸,其编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子,其中所述抗体或其抗原结合分子包含:
(a)重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1,其包含氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQID NO:145)、由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成或基本上由氨基酸序列GX2X3X4X5X6X7SY(SEQ ID NO:145)组成,其中:
X2不存在或为G;
X3不存在或为S;
X4为F、G、I或Y;
X5为S或T;
X6为F或S;且
X7为S或T;
(b)VH CDR2,其包含氨基酸序列
X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)、由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成或基本上由氨基酸序列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(SEQ ID NO:146)组成,其中:
X1为A、G、I、S、T或V;
X3为I、N或S;
X4为G、P、S或Y;
X5为D、G、I或S;
X6为F、G或S;
X7不存在或为G或S;
X8为N、S或T;
X9为A、I、K或T;
X10为N、S或Y;
X12为A或N;
X13为D、P或Q;
X14为K或S;
X15为F、L或V;
X16为K或Q;且
X17为G或S;
(c)VH CDR3,其包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQID NO:147)、由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成或基本上由氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(SEQ ID NO:147)组成,其中:
X1为A或V;
X2为K或R;
X3不存在或为D、G或T;
X4不存在或为A、D、G、P、R或S;
X5不存在或为E、F、G、L、Q或T;
X6不存在或为E、M、Q、W或Y;
X7不存在或为A、E、L或S;
X8不存在或为G、P、S或T;
X9不存在或为G、P或S;
X10不存在或为I、L、P或Y;
X11不存在或为W;
X12不存在或为H;
X13不存在或为E或Y;
X14不存在或为D、G、H、P、S、W或Y;
X15为A、G、L、W或Y;
X16不存在或为A、G、I、P或V;
X17为F、L或M;且
X19为I、L、V或Y;
(d)轻链可变区(VL)CDR1,其包含氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)、由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(SEQ ID NO:148)组成,其中
X1为K或R;
X2为A或S;
X5为G或S;
X6为I、L或V;
X7为L或S;
X8不存在或为H或Y;
X9不存在或为S;
X10不存在或为N或S;
X11不存在或为G或N;
X12不存在或为N;
X13不存在或为K或Y;
X14为N、R或S;
X15为N、W或Y;且
X17为A或D;
(e)VL CDR2,其包含氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)、由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成或基本上由氨基酸序列X1X2SX4X5X6X7(SEQ ID NO:149)组成,其中
X1为D、G、L、S或W;
X2为A或G;
X4为N、S或T;
X5为L或R;
X6为A、E或Q;且
X7为S或T;和/或
(f)VL CDR3,其包含氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)、由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成或基本上由氨基酸序列X1QX3X4X5X6PX8T(SEQ ID NO:150)组成,其中
X1为M或Q;
X3为F、G、H、I、R或Y;
X4为A、F、H、I、L或Y;
X5为A、G、H、S、T、V或Y;
X6为F、L、T、W或Y;且
X8不存在或为F、L、P或W。
72.项71的多核苷酸,其中所述VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:41至48组成的组的氨基酸序列。
73.一种分离的多核苷酸,其编码特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合分子,其中该抗体或其抗原结合分子包含VH CDR3,该VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:41至48组成的组的氨基酸序列。
74.项71至73中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:9至16组成的组的氨基酸序列。
75.项71至74中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:25至32组成的组的氨基酸序列。
76.项71至75中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:81至88组成的组的氨基酸序列。
77.项71至76中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:97至104组成的组的氨基酸序列。
78.项71至77中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:113至120组成的组的氨基酸序列。
79.项71、72及74至78中任一项的多核苷酸,其中所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3各自包含图1B中的抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列。
80.项71、72及74至79中任一项的多核苷酸,其中所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3各自包含图1C的抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列。
81.项71至80中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含重链可变区序列,该重链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:65至72组成的组的氨基酸序列。
82.项71至81中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含轻链可变区序列,该轻链可变区序列包含选自由SEQ ID NO:137至144组成的组的氨基酸序列。
83.项71至82中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含:
(a)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQID NO:81的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列;
(b)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列;
(c)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:27的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列;
(d)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列;
(e)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列;
(f)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列;
(g)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:31的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列;或
(h)VH CDR1区,其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;VH CDR2区,其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列;VH CDR3区,其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列;VL CDR1区,其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列;VL CDR2区,其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列;及VL CDR3区,其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
84.项71至83中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含:
(a)VH,其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列;
(b)VH,其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列;
(c)VH,其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列;
(d)VH,其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列;
(e)VH,其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列;
(f)VH,其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列;
(g)VH,其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列;或
(h)VH,其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列;及VL,其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
85.项84的多核苷酸,其包含与选自由SEQ ID NO:57至64组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
86.项84或85的多核苷酸,其包含与选自由SEQ ID NO:129至136组成的组的核苷酸序列具有至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或约100%相同的核苷酸序列。
87.项71至86中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子为单链的。
88.项71至87中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子选自由下列组成的组:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、dAb及它们的任何组合。
89.项71至88中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子包含scFv。
90.项71至89中任一项的多核苷酸,其中所述VH和VL通过接头连接。
91.项90的多核苷酸,其中所述VH位于所述接头的N端且所述VL位于所述接头的C端。
92.项90的多核苷酸,其中所述VL位于所述接头的N端且所述VH位于所述接头的N端。
93.项90至92中任一项的多核苷酸,其中所述接头包含至少约5、至少约8、至少约10、至少约13、至少约15、至少约18、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90或至少约100个氨基酸。
94.项90至93中任一项的多核苷酸,其中所述接头包含与SEQ ID NO:174的氨基酸序列具有至少75%、至少85%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%相同的氨基酸序列。
95.项71至94中任一项的多核苷酸,其中所述抗体或其抗原结合分子以小于约1×10-6M、小于约1×10-7M、小于约1×10-8M或小于约1×10-9M的KD与BCMA结合。
96.一种载体,其包含项71至95中任一项的多核苷酸。
97.项96的载体,其为逆转录病毒载体、DNA载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或它们的任何组合。
98.一种抗体或其抗原结合分子,其由项71至95中任一项的多核苷酸或项96或97的载体编码。
99.一种编码嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)的多肽,其中所述CAR或TCR包含项98的抗体或其抗原结合分子。
100.一种细胞,其包含项71至95中任一项的多核苷酸、项96或97的载体、项98的抗体或其抗原结合分子或它们的任何组合。
101.项100的细胞,其中所述细胞包含免疫细胞。
102.项100的细胞,其中所述细胞为T细胞。
103.项102的细胞,其中所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自体T细胞、工程化自体T细胞(eACT)、同种异体T细胞或它们的任何组合。
104.项100至103中任一项的细胞,其中所述细胞为体外细胞。
105.一种组合物,其包含项71至95中任一项的多核苷酸、项96或97的载体、项98的抗体或其抗原结合分子或项100至104中任一的细胞。
106.项105的组合物,其经配制以用于投递至受试者。
107.一种制造抗体或其抗原结合分子的方法,其包含在合适的条件下以项71至95中任一项的多核苷酸转导细胞。
108.项107的方法,其进一步包含分离该细胞。
109.一种诱导针对肿瘤的免疫性的方法,其包含对受试者施用有效量的细胞,该细胞包含项71至95中任一项的多核苷酸、项96或97的载体或项98的抗体或其抗原结合分子。
110.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法,其包含对所述受试者施用项71至95中任一项的多核苷酸、项96或97的载体、项98的抗体或其抗原结合分子、项100至104中任一项的细胞或项105或106的组合物。
111.项110的方法,其中所述癌症为血液癌症。
112.项110的方法,其中所述癌症为白细胞的癌症。
113.项110的方法,其中所述癌症为浆细胞的癌症。
114.项110至113中任一项的方法,其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
115.项110至114中任一项的方法,其中所述癌症为多发性骨髓瘤、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、经转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞淋巴瘤、一种或多种B细胞急性淋巴样白血病(BALL)、T细胞急性淋巴样白血病(TALL)、急性淋巴样白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞新生物、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、发细胞性白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增殖性状况、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突细胞新生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞增殖性病症(例如无症状的骨髓瘤(郁积型多发性骨髓瘤或无痛骨髓瘤))、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、POEMS综合征(也称为Crow-Fukase综合征、Takatsuki病和PEP综合征)或它们的组合。
116.项110至115中任一项的方法,其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
117.一种序列,其包含SEQ ID NO:271至SEQ ID NO:410中任一种。
118.一种载体,其包含至少一种SEQ ID NO:271至SEQ ID NO:410所示的序列。
119.一种免疫细胞,其包含SEQ ID NO:271至SEQ ID NO:410中任一种所示的序列。
120.一种治疗有此需要的患者的方法,其包含施用有效量的项119的免疫细胞。
121.项120的方法,其进一步包含预调理所述患者。
122.项121的方法,其进一步包含以环磷酰胺和氟达拉滨(fludarabine)预调理所述患者。
123.项52的慢病毒载体,其包含pGAR或其衍生物。
本发明还涉及以下各实施方案:
1.多肽,其包含嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),所述嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)包含特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗原结合分子或抗体或其抗原结合片段,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含:
(a)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:357的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ IDNO:358的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:359的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:362的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:363的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:364的氨基酸序列组成;
(b)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:385的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ IDNO:386的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:387的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:390的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:391的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:392的氨基酸序列组成;
(c)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:399的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ IDNO:400的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:401的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:404的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:405的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:406的氨基酸序列组成;
(d)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:301的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ IDNO:302的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:303的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:306的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:307的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:308的氨基酸序列组成;
(e)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:315的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ IDNO:316的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:317的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:320的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:321的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:322的氨基酸序列组成。
2.实施方案1的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含:
(a)VH,其由SEQ ID NO:356的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:361的氨基酸序列组成;
(b)VH,其由SEQ ID NO:384的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:389的氨基酸序列组成;
(c)VH,其由SEQ ID NO:398的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:403的氨基酸序列组成;
(d)VH,其由SEQ ID NO:300的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:305的氨基酸序列组成;或
(e)VH,其由SEQ ID NO:314的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:319的氨基酸序列组成。
3.实施方案2的多肽,其中所述VH由选自由SEQ ID NO:355、383、397、299和313组成的组的核苷酸序列编码。
4.实施方案2或3的多肽,其中所述VL由选自由SEQ ID NO:360、388、402、304和318组成的组的核苷酸序列编码。
5.实施方案1至4中任一实施方案的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段为单链的。
6.实施方案1至5中任一实施方案的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段选自由下列组成的组:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、dAb及它们的任何组合。
7.实施方案1至6中任一实施方案的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含scFv。
8.实施方案1至7中任一实施方案的多肽,其中所述VH和所述VL通过接头连接,所述接头由SEQ ID NO:174的氨基酸序列组成。
9.实施方案1至8中任一实施方案的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段以小于1×10-6M的KD与BCMA结合。
10.实施方案1至9中任一实施方案的多肽,其中所述TCR进一步包含CDR4。
11.实施方案1至10中任一实施方案的多肽,其中所述TCR进一步包含恒定区。
12.实施方案1至11中任一实施方案的多肽,其中所述CAR包含跨膜域,所述跨膜域为下列的跨膜域:CD28、4-1BB/CD137、CD8α、CD4、CD19、CD3ε、CD45、CD5、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、T细胞受体的α链、T细胞受体的β链、T细胞受体的ζ链或它们的任何组合。
13.实施方案12的多肽,其中所述跨膜域为CD28跨膜域。
14.实施方案13的多肽,其中所述CD28跨膜域由SEQ ID NO:169的氨基酸序列组成。
15.实施方案14的多肽,其中所述CD28跨膜域由SEQ ID NO:168的核苷酸序列编码。
16.实施方案12至15中任一实施方案的多肽,其中所述CAR包含介于所述跨膜域与所述抗原结合分子间的铰链区,所述铰链区为CD28的铰链区。
17.实施方案16的多肽,其中所述铰链区由SEQ ID NO:167的氨基酸序列组成。
18.实施方案16的多肽,其中所述铰链区由SEQ ID NO:166的核苷酸序列编码。
19.实施方案1至18中任一实施方案的多肽,其中所述CAR或TCR包含共刺激区,所述共刺激区为以下的信号传导区:CD28、OX-40、4-1BB、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、程序性死亡-1、诱导型T细胞共刺激分子、淋巴细胞功能相关抗原-1、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276、LIGHT、NKG2C、Igα、DAP-10、Fcγ受体、I类MHC分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白(integrin)、信号传导淋巴细胞活化分子、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM、KIRDS2、SLAMF7、NKp80、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE、DNAM1、SLAMF4、CD84、CD96、CEACAM1、CRTAM、Ly9、CD160、PSGL1、CD100、CD69、SLAMF6、SLAM、BLAME、SELPLG、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG、CD19a、与CD83特异性结合的配体,或它们的任何组合。
20.实施方案19的多肽,其中所述共刺激区为CD28共刺激区。
21.实施方案19的多肽,其中所述共刺激区为4-1BB/CD137共刺激区。
22.实施方案19的多肽,其中所述共刺激区由SEQ ID NO:171的氨基酸序列组成。
23.实施方案22的多肽,其中所述共刺激区由SEQ ID NO:170的核苷酸序列编码。
24.实施方案1至23中任一实施方案的多肽,其中所述CAR或TCR包含活化域,所述活化域为CD3ζ域。
25.实施方案24的多肽,其中所述活化域由SEQ ID NO:173的氨基酸序列组成。
26.实施方案24的多肽,其中所述活化域由SEQ ID NO:172的核苷酸序列编码。
27.实施方案1至26中任一实施方案的多肽,其中所述CAR或TCR进一步包含前导肽,其中所述前导肽由SEQ ID NO:165的氨基酸序列组成。
28.实施方案27的多肽,其中所述前导肽由SEQ ID NO:164的核苷酸序列编码。
29.一种分离的载体,其包含编码实施方案1至28中任一实施方案的多肽的多核苷酸。
30.实施方案29的载体,其为逆转录病毒载体、DNA载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或它们的任何组合。
31.一种多核苷酸,其编码实施方案1至28中任一实施方案所述的CAR或TCR。
32.一种多核苷酸,其编码实施方案1至28中任一实施方案所述的抗体或抗原结合片段。
33.一种分离的细胞,其不能再生完整个体,所述分离的细胞包含实施方案1至28中任一实施方案的多肽、实施方案29或30的载体、实施方案31的多核苷酸或它们的任何组合。
34.实施方案33的细胞,其中所述细胞包含免疫细胞。
35.实施方案33的细胞,其中所述细胞为T细胞。
36.实施方案35的细胞,其中所述T细胞为肿瘤浸润淋巴细胞、自体T细胞、工程化自体T细胞、同种异体T细胞或它们的任何组合。
37.有效量的细胞在制备用于在受试者中诱导针对肿瘤的免疫性的药物中的用途,所述细胞包含实施方案1至28中任一实施方案的多肽、实施方案29或30的载体、或实施方案31的多核苷酸。
38.实施方案1至28中任一实施方案的多肽、实施方案29或30的载体、实施方案31的多核苷酸、或实施方案33至36中任一实施方案的细胞在制备用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物中的用途。
39.实施方案38的用途,其中所述癌症为血液癌症。
40.实施方案38的用途,其中所述癌症为白细胞的癌症。
41.实施方案38的用途,其中所述癌症为浆细胞的癌症。
42.实施方案38至41中任一实施方案的用途,其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
43.实施方案38至41中任一实施方案的用途,其中所述癌症为多发性骨髓瘤、何杰金(Hodgkin)氏症、非何杰金氏淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、经转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴瘤、一种或多种B细胞急性淋巴样白血病、T细胞急性淋巴样白血病、急性淋巴样白血病、慢性髓性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞新生物、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、发细胞性白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增殖性状况、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突细胞新生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞增殖性病症、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammapathy of undetermined significance)、浆细胞瘤、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、POEMS综合征或它们的组合。
44.实施方案38至43中任一实施方案的用途,其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
45.实施方案30的载体,其中所述慢病毒载体包含pGAR。
46.制备表达CAR或TCR的细胞的方法,所述方法包括在合适的条件下用实施方案31所述的多核苷酸转导或转染细胞。
47.实施方案46的方法,其进一步包括分离所述细胞。
Claims (10)
1.多肽,其包含嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),所述嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)包含特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗原结合分子或抗体或其抗原结合片段,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含:
(a)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:357的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ ID NO:358的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:359的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:362的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:363的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:364的氨基酸序列组成;
(b)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:385的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ ID NO:386的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:387的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:390的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:391的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:392的氨基酸序列组成;
(c)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:399的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ ID NO:400的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:401的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:404的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:405的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:406的氨基酸序列组成;
(d)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:301的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ ID NO:302的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:303的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:306的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:307的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:308的氨基酸序列组成;
(e)VH CDR1区,其由SEQ ID NO:315的氨基酸序列组成;VH CDR2区,其由SEQ ID NO:316的氨基酸序列组成;VH CDR3区,其由SEQ ID NO:317的氨基酸序列组成;VL CDR1区,其由SEQ ID NO:320的氨基酸序列组成;VL CDR2区,其由SEQ ID NO:321的氨基酸序列组成;及VL CDR3区,其由SEQ ID NO:322的氨基酸序列组成。
2.权利要求1的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含:
(a)VH,其由SEQ ID NO:356的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:361的氨基酸序列组成;
(b)VH,其由SEQ ID NO:384的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:389的氨基酸序列组成;
(c)VH,其由SEQ ID NO:398的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:403的氨基酸序列组成;
(d)VH,其由SEQ ID NO:300的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:305的氨基酸序列组成;或
(e)VH,其由SEQ ID NO:314的氨基酸序列组成;及VL,其由SEQ ID NO:319的氨基酸序列组成。
3.权利要求2的多肽,其中所述VH由选自由SEQ ID NO:355、383、397、299和313组成的组的核苷酸序列编码。
4.权利要求2或3的多肽,其中所述VL由选自由SEQ ID NO:360、388、402、304和318组成的组的核苷酸序列编码。
5.权利要求1至4中任一项的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段为单链的。
6.权利要求1至5中任一项的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段选自由下列组成的组:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、dAb及它们的任何组合。
7.权利要求1至6中任一项的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段包含scFv。
8.权利要求1至7中任一项的多肽,其中所述VH和所述VL通过接头连接,所述接头由SEQID NO:174的氨基酸序列组成。
9.权利要求1至8中任一项的多肽,其中所述抗原结合分子或所述抗体或其抗原结合片段以小于1×10-6M的KD与BCMA结合。
10.权利要求1至9中任一项的多肽,其中所述TCR进一步包含CDR4。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662317334P | 2016-04-01 | 2016-04-01 | |
US62/317,334 | 2016-04-01 | ||
PCT/US2017/025516 WO2017173349A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma binding molecules and methods of use thereof |
CN201780030900.2A CN109414455B (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780030900.2A Division CN109414455B (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117903307A true CN117903307A (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=59959188
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310115780.3A Pending CN117903307A (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
CN201780030900.2A Active CN109414455B (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
CN202310108490.6A Pending CN116425876A (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780030900.2A Active CN109414455B (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
CN202310108490.6A Pending CN116425876A (zh) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Bcma结合分子及其使用方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10689450B2 (zh) |
EP (1) | EP3436036A4 (zh) |
JP (2) | JP7366543B2 (zh) |
KR (3) | KR102397674B1 (zh) |
CN (3) | CN117903307A (zh) |
AR (1) | AR108067A1 (zh) |
AU (2) | AU2017240150C1 (zh) |
BR (1) | BR112018070159A2 (zh) |
CA (1) | CA3019135A1 (zh) |
CL (1) | CL2018002763A1 (zh) |
CO (1) | CO2018010475A2 (zh) |
CR (1) | CR20180462A (zh) |
CU (1) | CU20180120A7 (zh) |
DO (1) | DOP2018000212A (zh) |
EA (1) | EA201891966A1 (zh) |
EC (1) | ECSP18073836A (zh) |
IL (1) | IL261942A (zh) |
MX (1) | MX2023007400A (zh) |
NZ (1) | NZ746700A (zh) |
PE (1) | PE20190120A1 (zh) |
PH (1) | PH12018550164A1 (zh) |
SG (2) | SG10201912515XA (zh) |
TW (4) | TWI707950B (zh) |
WO (1) | WO2017173349A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201806962B (zh) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA44254A (fr) | 2016-02-17 | 2018-12-26 | Seattle Genetics Inc | Anticorps bcma et leur utilisation pour traiter le cancer et les troubles immunologiques |
AU2017240788B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-04-09 | Amgen Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
JP7366543B2 (ja) | 2016-04-01 | 2023-10-23 | カイト ファーマ インコーポレイテッド | Bcma結合分子及びその使用方法 |
IL303785A (en) * | 2016-04-01 | 2023-08-01 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
EP3600447A4 (en) * | 2017-03-20 | 2020-12-30 | Baylor College of Medicine | TRANSGENIC C-MPL TO INTRODUCE LIGAND-DEPENDENT CO-STIMULATION AND CYTOKINE SIGNALS INTO GENETICALLY MODIFIED CELLS BY TCR |
EP3638218A4 (en) | 2017-06-14 | 2021-06-09 | The Broad Institute, Inc. | COMPOSITIONS AND METHOD OF TARGETING COMPLEMENTING COMPONENT 3 FOR INHIBITION OF TUMOR GROWTH |
WO2019014581A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | The Broad Institute, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF A CYTOTOXIC LYMPHOCYTE |
WO2019046818A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | SPECIFIC IMMUNOGENIC PEPTIDES OF BCMA AND TACI ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US11851679B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-12-26 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of assessing activity of recombinant antigen receptors |
WO2019094983A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer by targeting the clec2d-klrb1 pathway |
WO2019099707A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Kite Pharma, Inc | Modified chimeric antigen receptors and methods of use |
TW201934575A (zh) | 2018-02-11 | 2019-09-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種分離的嵌合抗原受體以及包含其的修飾t細胞及用途 |
US20200377609A1 (en) * | 2018-02-14 | 2020-12-03 | Kite Pharma, Inc. | Anti-idiotypic antibodies directed to the antigen-binding portion of an bcma-binding molecule |
MX2020008718A (es) * | 2018-02-21 | 2020-12-07 | Celgene Corp | Anticuerpos de union a bcma y usos de los mismos. |
US11957695B2 (en) | 2018-04-26 | 2024-04-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses |
KR20210005922A (ko) * | 2018-04-27 | 2021-01-15 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 형질 세포 고갈을 위한 항-bcma car-t-세포 |
US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
US12036240B2 (en) | 2018-06-14 | 2024-07-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
CN110818802B (zh) * | 2018-08-08 | 2022-02-08 | 华夏英泰(北京)生物技术有限公司 | 一种嵌合t细胞受体star及其应用 |
US20230132385A9 (en) * | 2018-09-20 | 2023-04-27 | Tikcro Technologies Ltd. | Antibodies specific to ctla-4 and uses thereof |
CA3113896A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Autolus Limited | Chimeric antigen receptor |
WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
WO2020081730A2 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for modulating microenvironment |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
US20220062394A1 (en) | 2018-12-17 | 2022-03-03 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
EP3670530A1 (en) * | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Cd22-specific t cell receptors and adoptive t cell therapy for treatment of b cell malignancies |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
CA3131138A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | T cell receptors specific to b-cell maturation antigen for treatment of cancer |
US20220154282A1 (en) | 2019-03-12 | 2022-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
EP3942023A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-01-26 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
US20220235340A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-07-28 | The Broad Institute, Inc. | Novel crispr-cas systems and uses thereof |
JP2022539248A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組換えad35ベクター及び関連遺伝子治療改善 |
US20220282333A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-09-08 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
US20220298501A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-22 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11793787B2 (en) | 2019-10-07 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis |
US11844800B2 (en) | 2019-10-30 | 2023-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia |
CN113045657B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-06-07 | 杭州济元基因科技有限公司 | 一种人源化抗人bcma单克隆抗体及其car-t细胞 |
CN111234020B (zh) * | 2020-01-23 | 2020-10-23 | 和铂医药(苏州)有限公司 | 一种bcma结合蛋白及其制备方法和应用 |
WO2021231959A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Precision Biosciences, Inc. | Methods for immunotherapy |
CA3208273A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Coding Bio Limited | Methods for high throughput screening of chimeric antigen receptors |
GB202100754D0 (en) | 2021-01-20 | 2021-03-03 | Coding Bio Ltd | Methods for high throughput screening of chimeric antigen receptors |
WO2022156739A1 (zh) * | 2021-01-20 | 2022-07-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 特异性结合bcma和cd3的抗原结合分子及其医药用途 |
WO2023019398A1 (en) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Utc Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd. | Bcma targetting antibodies, chimeric antigen receptors, and uses thereof |
GB202116514D0 (en) | 2021-11-16 | 2021-12-29 | Coding Bio Ltd | Computational methods for the design and optimisation of chimeric antigen receptors (cars) |
WO2023167903A2 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Agilent Technologies, Inc. | Anti-human b cell maturation antigen (bcma) antibodies and their use in immunohistochemistry (ihc) |
WO2024077256A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0281604B1 (en) | 1986-09-02 | 1993-03-31 | Enzon Labs Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US5869337A (en) | 1993-02-12 | 1999-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Regulated transcription of targeted genes and other biological events |
US5834266A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-10 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated apoptosis |
US5830462A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-03 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated transcription of targeted genes and other biological events |
US20030036654A1 (en) | 1994-08-18 | 2003-02-20 | Holt Dennis A. | Synthetic multimerizing agents |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
JP3262724B2 (ja) | 1996-12-25 | 2002-03-04 | 福岡丸本株式会社 | 栽培装置 |
US6892139B2 (en) | 1999-01-29 | 2005-05-10 | The Regents Of The University Of California | Determining the functions and interactions of proteins by comparative analysis |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
MXPA02008265A (es) | 2000-02-24 | 2004-09-10 | Xcyte Therapies Inc | Concentracion y estimulacion simultanea de calulas. |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6881557B2 (en) | 2001-07-12 | 2005-04-19 | Arrowsmith Technologies Llp | Super humanized antibodies |
US20040014194A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-01-22 | Schering Corporation | Beta-secretase crystals and methods for preparing and using the same |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
US7393531B2 (en) * | 2003-01-21 | 2008-07-01 | Arius Research Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of MCSP |
EP1636265A2 (en) | 2003-06-25 | 2006-03-22 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules for the treatment of myeloid cell malignancies |
US20130266551A1 (en) | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
WO2007137300A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Modified dendritic cells having enhanced survival and immunogenicity and related compositions and methods |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
WO2009051974A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Nuvelo, Inc. | Antibodes to cll-1 |
CN102272153B (zh) * | 2008-11-24 | 2015-04-15 | 德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心健康和环境有限公司 | 高亲和力t细胞受体及其应用 |
PT2406284T (pt) | 2009-03-10 | 2016-09-29 | Biogen Ma Inc | Anticorpos anti-bcma |
WO2011041093A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
CA2780707A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Basf Plant Science Company Gmbh | Plants with increased yield |
EP2566887A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-03-13 | Addex Pharma SA | Chimeric receptors and methods for identifying agents exhibiting an activity on type 1 single pass transmembrane receptors |
WO2011146862A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inducing selective apoptosis |
EP2614143B1 (en) | 2010-09-08 | 2018-11-07 | Baylor College Of Medicine | Immunotherapy of non-small lung cancer using genetically engineered gd2-specific t cells |
PT2614077T (pt) | 2010-09-08 | 2016-11-21 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Recetores de antigénio quimérico com uma região de charneira |
US9845362B2 (en) | 2010-10-08 | 2017-12-19 | The University Of North Carolina At Charlotte | Compositions comprising chimeric antigen receptors, T cells comprising the same, and methods of using the same |
PT3214091T (pt) | 2010-12-09 | 2019-01-11 | Univ Pennsylvania | Utilização de células t modificadas por recetor de antigénio quimérico para tratar o cancro |
KR20140004174A (ko) | 2011-01-18 | 2014-01-10 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US9024028B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents |
US9987308B2 (en) | 2011-03-23 | 2018-06-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
MX351069B (es) | 2011-05-27 | 2017-09-29 | Glaxo Group Ltd | Proteinas de union abcma (cd269/tnfrsf17). |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
EA201490636A1 (ru) | 2011-09-16 | 2014-08-29 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Сконструированные с помощью рнк t-клетки для лечения злокачественных новообразований |
TWI679212B (zh) * | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
DE102012204596A1 (de) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Ford Global Technologies, Llc | Verfahren und Vorrichtung zum Regeln der Geschwindigkeit eines Kraftfahrzeugs |
US9359447B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-06-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
EP2834358A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-09 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF NUCLEAR PROTEINS |
EA033110B1 (ru) * | 2012-04-11 | 2019-08-30 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез | Химерный рецептор антигена, направленный на антиген созревания b-клеток, кодирующая его нуклеиновая кислота, соответствующие экспрессионный вектор, клетка-хозяин, применения и способы |
US9163090B2 (en) | 2012-05-07 | 2015-10-20 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies specific for CLL-1 |
CN110511278B (zh) | 2012-05-07 | 2024-08-09 | 达特茅斯大学理事会 | 抗b7-h6抗体、融合蛋白及其使用方法 |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
US9963513B2 (en) * | 2013-02-05 | 2018-05-08 | Engmab Sàrl | Method for the selection of antibodies against BCMA |
ES2898270T3 (es) * | 2013-02-06 | 2022-03-04 | Celgene Corp | Linfocitos T modificados con especificidad mejorada |
EP3300745B9 (en) | 2013-02-15 | 2020-04-15 | The Regents of the University of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
CN105209065B (zh) | 2013-03-14 | 2020-07-31 | 贝里坤制药股份有限公司 | 控制t细胞增殖的方法 |
KR102452767B1 (ko) | 2013-05-14 | 2022-10-12 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 가공된 키메라 항원 수용체 (car) t-세포의 인간 적용 |
EP3925618A1 (en) | 2013-07-29 | 2021-12-22 | 2seventy bio, Inc. | Multipartite signaling proteins and uses thereof |
AU2014352638B2 (en) | 2013-11-25 | 2018-08-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors to control HIV infection |
US20160376375A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-12-29 | Baylor College Of Medicine | CSGP4 - Specific Chimeric Antigen Receptor for Cancer |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
WO2015120096A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Marc Better | Methods for producing autologous t cells useful to treat b cell malignancies and other cancers and compositions thereof |
US10934346B2 (en) | 2014-02-14 | 2021-03-02 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Modified T cell comprising a polynucleotide encoding an inducible stimulating molecule comprising MyD88, CD40 and FKBP12 |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
EP3131927B8 (en) | 2014-04-14 | 2020-12-23 | Cellectis | Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
MX2017001013A (es) | 2014-07-21 | 2018-02-21 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer usando un receptor quimérico de antígeno cll-1. |
CN106687483B (zh) * | 2014-07-21 | 2020-12-04 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗-bcma嵌合抗原受体治疗癌症 |
ES2878449T3 (es) * | 2014-07-24 | 2021-11-18 | 2Seventy Bio Inc | Receptores antigénicos quiméricos de BCMA |
SG10201804931QA (en) | 2014-09-12 | 2018-07-30 | Genentech Inc | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
CN107072184A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 瑞泽恩制药公司 | 嵌合抗原受体 |
IL292650B2 (en) * | 2014-09-19 | 2024-04-01 | Hope City | IL13RA2-targeted chimeric antigen receptor T cells |
FI3227432T3 (fi) | 2014-12-05 | 2024-01-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | B-solujen kypsymisantigeeniin kohdistuvia kimeerisiä antigeenireseptoreita ja niiden käyttötarkoituksia |
CN114085856A (zh) | 2014-12-05 | 2022-02-25 | 希望之城公司 | Cs1靶向性嵌合抗原受体修饰的t细胞 |
EP3628687B1 (en) | 2014-12-12 | 2021-07-28 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
CN105445991A (zh) | 2014-12-26 | 2016-03-30 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 彩色滤光片的制作方法 |
SG10201912666PA (en) | 2015-04-13 | 2020-02-27 | Pfizer | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
SI3283106T1 (sl) | 2015-04-13 | 2022-04-29 | Pfizer Inc. | Terapevtska protitelesa in njihova uporaba |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CR20240116A (es) | 2016-04-01 | 2024-04-12 | Kite Pharma Inc | RECEPTORES QUIMÉRICOS DE FLT3 Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS (Divisional 2018-518) |
AU2017240788B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-04-09 | Amgen Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
IL303785A (en) | 2016-04-01 | 2023-08-01 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
JP7366543B2 (ja) | 2016-04-01 | 2023-10-23 | カイト ファーマ インコーポレイテッド | Bcma結合分子及びその使用方法 |
-
2017
- 2017-03-31 JP JP2018550679A patent/JP7366543B2/ja active Active
- 2017-03-31 EP EP17776833.0A patent/EP3436036A4/en not_active Withdrawn
- 2017-03-31 CR CR20180462A patent/CR20180462A/es unknown
- 2017-03-31 PE PE2018001932A patent/PE20190120A1/es not_active Application Discontinuation
- 2017-03-31 TW TW106111226A patent/TWI707950B/zh active
- 2017-03-31 CN CN202310115780.3A patent/CN117903307A/zh active Pending
- 2017-03-31 AR ARP170100822A patent/AR108067A1/es unknown
- 2017-03-31 WO PCT/US2017/025516 patent/WO2017173349A1/en active Application Filing
- 2017-03-31 KR KR1020187031269A patent/KR102397674B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-31 EA EA201891966A patent/EA201891966A1/ru unknown
- 2017-03-31 CN CN201780030900.2A patent/CN109414455B/zh active Active
- 2017-03-31 AU AU2017240150A patent/AU2017240150C1/en active Active
- 2017-03-31 SG SG10201912515XA patent/SG10201912515XA/en unknown
- 2017-03-31 KR KR1020227015639A patent/KR102522622B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-31 NZ NZ746700A patent/NZ746700A/en unknown
- 2017-03-31 US US15/476,309 patent/US10689450B2/en active Active
- 2017-03-31 CU CU2018000120A patent/CU20180120A7/es unknown
- 2017-03-31 TW TW112105413A patent/TW202323273A/zh unknown
- 2017-03-31 TW TW109115604A patent/TWI761831B/zh active
- 2017-03-31 CN CN202310108490.6A patent/CN116425876A/zh active Pending
- 2017-03-31 KR KR1020237012515A patent/KR102591930B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-31 SG SG11201808403SA patent/SG11201808403SA/en unknown
- 2017-03-31 BR BR112018070159-9A patent/BR112018070159A2/pt unknown
- 2017-03-31 CA CA3019135A patent/CA3019135A1/en active Pending
- 2017-03-31 TW TW110147901A patent/TWI795133B/zh active
-
2018
- 2018-09-26 IL IL261942A patent/IL261942A/en unknown
- 2018-09-27 PH PH12018550164A patent/PH12018550164A1/en unknown
- 2018-09-27 CL CL2018002763A patent/CL2018002763A1/es unknown
- 2018-09-28 CO CONC2018/0010475A patent/CO2018010475A2/es unknown
- 2018-09-28 MX MX2023007400A patent/MX2023007400A/es unknown
- 2018-10-01 DO DO2018000212A patent/DOP2018000212A/es unknown
- 2018-10-01 EC ECSENADI201873836A patent/ECSP18073836A/es unknown
- 2018-10-18 ZA ZA2018/06962A patent/ZA201806962B/en unknown
-
2019
- 2019-09-12 US US16/569,341 patent/US11505613B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-10 JP JP2022019896A patent/JP2022065073A/ja active Pending
- 2022-02-23 AU AU2022201243A patent/AU2022201243A1/en not_active Abandoned
- 2022-11-14 US US18/055,188 patent/US20230146195A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11505613B2 (en) | BCMA binding molecules and methods of use thereof | |
JP7379561B2 (ja) | キメラ抗原及びt細胞受容体、並びに使用方法 | |
JP7434250B2 (ja) | Cd19に対するヒト化抗原結合ドメイン及び使用方法 | |
US20210277132A1 (en) | CD70 Binding Molecules and Methods of Use Thereof | |
OA19653A (en) | BCMA binding molecules and methods of use thereof. | |
OA19499A (en) | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |