JP7434250B2 - Cd19に対するヒト化抗原結合ドメイン及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年4月24日付で出願された米国仮特許出願第62/489,258号の利益を主張し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。2017年4月24日付けで作製された上記ASCIIコピーの名前はK-1046_01SL_ST25.txtであり、43305バイトのサイズである。
番号36の7、8、10、15、22、41、42、43、44、49、71、72、77、79、80、83、87、100、及び/又は107に相当する位置に存在する。
なくとも80%同一であり、かつ前記VH CDR3は、配列番号32と少なくとも80%同一である。
CDR1は、配列番号30又は配列番号33を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む。
CDR1は、配列番号30を含み、前記VH CDR2は、配列番号31を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む。
CDR1は、配列番号33を含み、前記VH CDR2は、配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む。
CDR1は、配列番号30を含み、前記VH CDR2は、配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む。
わせに由来する、又はそれらに基づく。
抗原-1(LFA-1(CD11a/CD18))、MHCクラスI分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、プログラム細胞死-1(PD-1)、PSGL1、SELPLG(CD162)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、SLAMF4(CD244、2B4)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNF受容体タンパク質、TNFR2、Tollリガンド受容体、TRANCE/RANKL、VLA1若しくはVLA-6、又はそれらの組み合わせに由来する、又はそれらに基づく。
随伴ベクター、DNAベクター、レンチウイルスベクター、プラスミド、レトロウイルスベクター、又はRNAベクターである。幾つかの実施の形態では、前記ベクターは、レトロウイルスベクターである。幾つかの実施の形態では、前記レトロウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。
CD19に対して特異性を有するヒト化単鎖可変フラグメント(scFv)を含み得る。scFvは、更に少なくとも1つの活性化ドメインに直接又は間接に連結される少なくとも1つの共刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に直接又は間接に連結され得る。それらのCARの成分は、任意の順序で配列され得る。CAR T細胞療法及びコンストラクトの例は、米国特許出願公開第2013/0287748号、同第2014/0227237号、同第2014/0099309号、及び同第2014/0050708号、米国仮特許出願第62/470,703号及び同第62/317,258号、国際公開第2012033885号、国際公開第2012079000号、国際公開第2014127261号、国際公開第2014186469号、国際公開第2015080981号、国際公開第2015142675号、国際公開第2016044745号、及び国際公開第2016090369号、並びにRosenberg and Restifo, Cancer Immunology and Immunotherapy, 348: 62-68 (2015)に記載され、各々は、引用することによりその全体が本
明細書の一部をなす。
項1
軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VL CDR2及びVL CDR3を含み、
前記VL領域は、配列番号36に基づき、前記VH領域は、配列番号37に基づき、かつ前記VL領域及び/又は前記VH領域は、フレームワーク領域に1つ以上のアミノ酸置換を含む、ヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項2
前記VL領域は、配列番号36と比較して5個、10個、15個、20個、25個、又は30個までのアミノ酸置換を含む、項1に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項3
前記VL領域における前記1つ以上のアミノ酸置換は、配列番号36の7、8、10、15、22、41、42、43、44、49、71、72、77、79、80、83、87、100、及び/又は107に相当する位置に存在する、項1又は2に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項4
前記VL領域における前記1つ以上のアミノ酸置換は、配列番号36の位置7のSer、位置8のPro、位置15のVal、位置22のThr、位置41のGln、位置42のLys、位置43のAla、位置72のThr、位置77のSer、位置79のGln、位置80のPro、及び/又は位置107のLysから選択される、項1~3のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項5
前記VH領域は、配列番号37と比較して5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、又は50個までのアミノ酸置換を含む、項1~4のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項6
前記VH領域における前記1つ以上のアミノ酸置換は、配列番号37の1、3、5、9、13、15、16、17、19、20、21、23、24、37、42、48、67、69、70、71、73、76、77、78、79、81、83、86、87、88、92、及び/又は115に相当する位置に存在する、項1~5のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項7
前記VH領域における前記1つ以上のアミノ酸置換は、配列番号37の位置1のGln、位置3のGln、位置5のVal、位置9のGly、位置13のLys、位置13のGln、位置15のGly、位置16のArg、位置16のThr、位置17のThr、位置19のArg、位置20のLeu、位置21のSer、位置24のAla、位置42のGly、位置48のIle、位置67のPhe、位置70のSer、位置71のArg、位置73のThr、位置76のAsn、位置77のThr、位置78のLeu、位置79のTyr、位置81のGln、位置83のSer、位置86のThr、位置86のArg、位置87のAla、位置88のGlu、位置88のAla、位置92のVal、及び/又はLeuから選択される、項1~6のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項8
軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VL CDR2及びVL CDR3を含み、
前記VL領域は、配列番号14、配列番号20、配列番号11、若しくは配列番号17と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を有し、及び/又は、
前記VH領域は、配列番号15、配列番号21、配列番号12、若しくは配列番号18と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を有する、ヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項9
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、IgG、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv、scFv、及びシングルドメイン抗体(dAB)からなる群から選択される、項1~8のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項10
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、scFvである、項9に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項11
前記VL CDR1は、配列番号27と少なくとも80%同一であり、前記VL CDR2は、配列番号28と少なくとも80%同一であり、かつ前記VL CDR3は、配列番号29と少なくとも80%同一である、項10に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項12
前記VL CDR1は、配列番号27を含み、前記VL CDR2は、配列番号28を含み、かつ前記VL CDR3は、配列番号29を含む、項10又は11に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項13
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33と少なくとも80%同一であり、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34と少なくとも80%同一であり、かつ前記VH CDR3は、配列番号32と少なくとも80%同一である、項10~12のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項14
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む、項13に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項15
前記VL CDR1は、配列番号27と少なくとも80%同一であり、前記VL CDR2は、配列番号28と少なくとも80%同一であり、前記VL CDR3は、配列番号29と少なくとも80%同一であり、前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33と少なくとも80%同一であり、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34と少なくとも80%同一であり、かつ前記VH CDR3は、配列番号32と少なくとも80%同一である、項10に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項16
前記VL CDR1は、配列番号27を含み、前記VL CDR2は、配列番号28を含み、前記VL CDR3は、配列番号29を含み、前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む、項15に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項17
前記VL CDR1は、配列番号27を含み、前記VL CDR2は、配列番号28を含み、前記VL CDR3は、配列番号29を含み、前記VH CDR1は、配列番号30を含み、前記VH CDR2は、配列番号31を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む、項16に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項18
前記VL CDR1は、配列番号27を含み、前記VL CDR2は、配列番号28を含み、前記VL CDR3は、配列番号29を含み、前記VH CDR1は、配列番号33を含み、前記VH CDR2は、配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む、項16に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項19
前記VL CDR1は、配列番号27を含み、前記VL CDR2は、配列番号28を含み、前記VL CDR3は、配列番号29を含み、前記VH CDR1は、配列番号30を含み、前記VH CDR2は、配列番号34を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32を含む、項16に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項20
前記VLは、配列番号14と少なくとも85%同一である、項1~19のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項21
前記VHは、配列番号15と少なくとも85%同一である、項20に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項22
前記VLは、配列番号14と少なくとも85%同一であり、かつ前記VHは、配列番号15と少なくとも85%同一である、項21に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項23
前記VLは、配列番号14と少なくとも90%同一であり、かつ前記VHは、配列番号15と少なくとも90%同一である、項22に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項24
前記VLは、配列番号14と少なくとも95%同一であり、かつ前記VHは、配列番号15と少なくとも95%同一である、項23に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項25
前記VLは、配列番号14と少なくとも99%同一であり、かつ前記VHは、配列番号15と少なくとも99%同一である、項24に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項26
前記VLは、配列番号14を含み、かつ前記VHは、配列番号15を含む、項25に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項27
ポリペプチドは、配列番号24を含む、項26に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項28
前記VLは、配列番号20と少なくとも85%同一である、項1~19のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項29
前記VHは、配列番号21と少なくとも85%同一である、項28に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項30
前記VLは、配列番号20と少なくとも85%同一であり、かつ前記VHは、配列番号21と少なくとも85%同一である、項29に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項31
前記VLは、配列番号20と少なくとも90%同一であり、かつ前記VHは、配列番号21と少なくとも90%同一である、項30に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項32
前記VLは、配列番号20と少なくとも95%同一であり、かつ前記VHは、配列番号21と少なくとも95%同一である、項31に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項33
前記VLは、配列番号20と少なくとも99%同一であり、かつ前記VHは、配列番号21と少なくとも99%同一である、項32に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項34
前記VLは、配列番号20を含み、かつ前記VHは、配列番号21を含む、項33に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項35
ポリペプチドは、配列番号26を含む、項34に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項36
前記VLは、配列番号11と少なくとも85%同一である、項1~19のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項37
前記VHは、配列番号12と少なくとも85%同一である、項36に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項38
前記VLは、配列番号11と少なくとも85%同一であり、かつ前記VHは、配列番号12と少なくとも85%同一である、項37に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項39
前記VLは、配列番号11と少なくとも90%同一であり、かつ前記VHは、配列番号12と少なくとも90%同一である、項38に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項40
前記VLは、配列番号11と少なくとも95%同一であり、かつ前記VHは、配列番号12と少なくとも95%同一である、項39に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項41
前記VLは、配列番号11と少なくとも99%同一であり、かつ前記VHは、配列番号12と少なくとも99%同一である、項40に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項42
前記VLは、配列番号11を含み、かつ前記VHは、配列番号12を含む、項41に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項43
ポリペプチドは、配列番号23を含む、項42に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項44
前記VLは、配列番号17と少なくとも85%同一である、項1~19のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項45
前記VHは、配列番号18と少なくとも85%同一である、項44に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項46
前記VLは、配列番号17と少なくとも85%同一であり、かつ前記VHは、配列番号18と少なくとも85%同一である、項45に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項47
前記VLは、配列番号17と少なくとも90%同一であり、かつ前記VHは、配列番号18と少なくとも90%同一である、項46に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項48
前記VLは、配列番号17と少なくとも95%同一であり、かつ前記VHは、配列番号18と少なくとも95%同一である、項47に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項49
前記VLは、配列番号17と少なくとも99%同一であり、かつ前記VHは、配列番号18と少なくとも99%同一である、項48に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項50
前記VLは、配列番号17を含み、かつ前記VHは、配列番号18を含む、項49に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項51
ポリペプチドは、配列番号25を含む、項50に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項52
項1~51のいずれか一項に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントによってコードされるポリペプチド。
項53
配列番号8のアミノ酸配列を含むHisタグを更に含む、項52に記載のポリペプチド。
項54
前記ポリペプチドは、配列番号10、配列番号13、配列番号16、又は配列番号19と少なくとも85%同一である、項53に記載のポリペプチド。
項55
前記ポリペプチドは、配列番号10、配列番号13、配列番号16、又は配列番号19と少なくとも90%同一である、項54に記載のポリペプチド。
項56
前記ポリペプチドは、配列番号10、配列番号13、配列番号16、又は配列番号19と少なくとも95%同一である、項55に記載のポリペプチド。
項57
前記ポリペプチドは、配列番号10、配列番号13、配列番号16、又は配列番号19と少なくとも99%同一である、項56に記載のポリペプチド。
項58
前記ポリペプチドは、配列番号10、配列番号13、配列番号16、又は配列番号19を含む、項57に記載のポリペプチド。
項59
前記ポリペプチドは、治療剤と連結されている、項52~58のいずれか一項に記載のポリペプチド。
項60
前記治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、放射性原子、siRNA、又はトキシンである、項59に記載のポリペプチド。
項61
前記治療剤は、化学療法剤である、項60に記載のポリペプチド。
項62
前記治療剤は、放射性原子である、項60に記載のポリペプチド。
項63
(i)抗原結合ドメインと、(ii)共刺激ドメインと、(iii)活性化ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)であって、
前記共刺激ドメインは、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含み、
前記抗原結合ドメインは、項52に記載のポリペプチドを少なくとも含む、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)。
項64
前記共刺激ドメインは、CD2、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B細胞抗原受容体複合体関連α鎖)、CD79B(B細胞抗原受容体複合体関連β鎖)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3ゼータ)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83リガンド、Fcガンマ受容体、MHCクラス1分子、MHCクラス2分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化NK細胞受容体、Tollリガンド受容体、及びそれらの断片又は組み合わせに由来する、又はそれらに基づく、項63に記載のCAR又はTCR。
項65
前記膜貫通ドメインは、4-1BB/CD137、T細胞受容体のα鎖、T細胞受容体のβ鎖、CD2、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B細胞抗原受容体複合体関連α鎖)、CD79B(B細胞抗原受容体複合体関連β鎖)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3ゼータ)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83リガンド、Fcガンマ受容体、MHCクラス1分子、MHCクラス2分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化NK細胞受容体、Tollリガンド受容体、及びそれらの組み合わせに由来する、又はそれらに基づく、項63又は64に記載のCAR又はTCR。
項66
前記細胞内ドメインは、4-1BB/CD137、活性化NK細胞受容体、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8アルファ、CD8ベータ、CD96(Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、サイトカイン受容体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcガンマ受容体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igアルファ(CD79a)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、免疫グロブリン様タンパク質、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、インテグリン、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、CD83と特異的に結合するリガンド、LIGHT、LIGHT(腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14、TNFSF14)、LTBR、Ly9(CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1(CD11a/CD18))、MHCクラスI分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、プログラム細胞死-1(PD-1)、PSGL1、SELPLG(CD162)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、SLAMF4(CD244、2B4)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNF受容体タンパク質、TNFR2、Tollリガンド受容体、TRANCE/RANKL、VLA1若しくはVLA-6、又はそれらの組み合わせに由来する、又はそれらに基づく、項63~65のいずれか一項に記載のCAR又はTCR。
項67
前記細胞外ドメインは、CD2、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B細胞抗原受容体複合体関連α鎖)、CD79B(B細胞抗原受容体複合体関連β鎖)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3ゼータ)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83リガンド、Fcガンマ受容体、MHCクラス1分子、MHCクラス2分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化NK細胞受容体、Tollリガンド受容体、及びそれらの断片又は組み合わせに由来する、又はそれらに基づく、項63~66のいずれか一項に記載のCAR又はTCR。
項68
前記活性化ドメインは、CD3ゼータ又はCD3イプシロンに由来する、又はそれらに基づく、項63~67のいずれか一項に記載のCAR又はTCR。
項69
項63~68のいずれか一項に記載のCAR又はTCRをコードする、ヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメント。
項70
項69に記載のヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントを含むベクター。
項71
前記ベクターは、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、DNAベクター、レンチウイルスベクター、プラスミド、レトロウイルスベクター、又はRNAベクターである、項70に記載のベクター。
項72
前記ベクターは、レトロウイルスベクターである、項71に記載のベクター。
項73
前記レトロウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである、項72に記載のベクター。
項74
項70~73のいずれか一項に記載のベクターによってコードされるキメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)。
項75
項69に記載のヒト化抗CD19抗体若しくはその抗原結合フラグメント、項70~73のいずれか一項に記載のベクター、又は項63~67若しくは項74のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)若しくはT細胞受容体(TCR)を含む細胞。
項76
前記細胞は、T細胞である、項75に記載の細胞。
項77
前記T細胞は、同種異系T細胞、自己T細胞、操作された自己T細胞(eACT)、又は腫瘍浸潤リンパ球(TIL)である、項76に記載の細胞。
項78
前記T細胞は、CD4+T細胞である、項77に記載の細胞。
項79
前記T細胞は、CD8+T細胞である、項77に記載の細胞。
項80
前記細胞は、in vitro細胞である、項75~79のいずれか一項に記載の細胞。
項81
前記T細胞は、自己T細胞である、項76~80のいずれか一項に記載の細胞。
項82
前記細胞は、ヒトCD19への結合時に少なくともインターフェロンγ(IFNγ)を産生する、項75~81のいずれか一項に記載の細胞。
項83
項75~82のいずれか一項に記載の複数の細胞を含む組成物。
項84
前記組成物は、CD4+細胞又はCD8+細胞を含む、項83に記載の組成物。
項85
前記組成物は、CD4+細胞及びCD8+細胞を含む、項84に記載の組成物。
項86
前記T細胞の約20%から80%の間はCD4+細胞であり、残りのT細胞はCD8+細胞である、項85に記載の組成物。
項87
前記T細胞の約30%から70%の間はCD4+細胞であり、残りのT細胞はCD8+細胞である、項86に記載の組成物。
項88
前記T細胞の約40%から60%の間はCD4+細胞であり、残りのT細胞はCD8+細胞である、項87に記載の組成物。
項89
前記T細胞の約50%はCD4+細胞であり、かつ前記T細胞の約50%はCD8+細胞である、項88に記載の組成物。
項90
前記T細胞の約20%から80%の間はCD8+細胞であり、残りのT細胞はCD4+細胞である、項85に記載の組成物。
項91
前記T細胞の約30%から70%の間はCD8+細胞であり、残りのT細胞はCD4+細胞である、項90に記載の組成物。
項92
前記T細胞の約40%から60%の間はCD8+細胞であり、残りのT細胞はCD4+細胞である、項91に記載の組成物。
項93
前記複数の細胞における各細胞は、自己T細胞である、項77~79のいずれか一項に記載の組成物。
項94
前記組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、項83~92のいずれか一項に記載の組成物。
項95
項69に記載のヒト化抗CD19抗体若しくはその抗原結合フラグメント、項70~73のいずれか一項に記載のベクター、又は項63~67若しくは項74のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)若しくはT細胞受容体(TCR)を含む組成物。
項96
キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)を発現する細胞を製造する方法であって、細胞に、項69に記載のヒト化抗CD19抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は項70~67のいずれか一項に記載のベクターを形質導入する工程含む、方法。
項97
前記細胞は、治療を必要とする患者から単離されたリンパ球である、項96に記載の方法。
項98
前記リンパ球は、ナチュラルキラー細胞、T細胞、又はB細胞である、項97に記載の方法。
項99
前記細胞を、細胞増殖及び/又はT細胞活性化を促進する条件下で培養する工程を更に含む、項96~98のいずれか一項に記載の方法。
項100
所望のT細胞を単離する工程を更に含む、項96~99のいずれか一項に記載の方法。
項101
前記所望のT細胞を単離する工程は、培養の約6日後に行われる、項100に記載の方法。
項102
前記所望のT細胞は、CD4+及び/又はCD8+を発現する、項101に記載の方法。
項103
B細胞リンパ腫を治療する方法であって、項75~82のいずれか一項に記載の細胞、又は項83~95のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
項104
前記B細胞リンパ腫は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、AIDS関連リンパ腫、ALK陽性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、HHV8関連多中心キャッスルマン病において生ずる大B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、結節性リンパ球優勢ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫(SMZL)及びワルデンシュトレームのマクログロブリン血症からなる群から選択される、項103に記載の方法。
項105
前記B細胞リンパ腫は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、項104に記載の方法。
項106
前記B細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である、項105に記載の方法
ポリヌクレオチドを含む及び/又はかかるウイルスベクターによって形質導入された操作された細胞(例えばT細胞)、並びにかかる操作された細胞を含む組成物を提供する。本発明は、複数の操作されたT細胞を含む組成物(例えば、医薬組成物)を提供する。本発明は、かかる操作されたT細胞及び組成物を製造する方法、並びにかかる操作されたT細胞及び組成物の(例えばB細胞リンパ腫の治療における)使用を提供する。また、本発明は、本発明のポリヌクレオチド、ベクター、又はポリペプチドを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、腫瘍に対する免疫を誘導する方法を提供する。本発明の他の態様は、CAR又はTCRを含む細胞、T細胞療法、例えば癌に罹患した患者の治療に対する自己細胞療法(eACT(商標))におけるそれらの使用に関する。
本発明がより容易に理解されるように、まず特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、本明細書を通して記載される。
又はその間の分数も含まれる。
は工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書において「含んでいる、含む」の言葉と共に態様が記載される場合はいつでも、「からなる」及び/又は「から本質的になる」の用語で記載される他の類似の態様も提供されると理解される。具体的に述べられておらず又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「約」の用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれる値又は組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は決定されるのか、すなわち測定システムの制限に部分的に依存する。例えば、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる(comprising essentially of)」は、当該技術分野
における1回の実施当たりの1以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大10%(すなわち±10%)の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、又は0.001%大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約5mgは、4.5mg~5.5mgの間の任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロ
セスに関して、上記用語は、或る値の最大10倍(up to an order of magnitude)又は
最大5倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
定する数字を含む。
Academic Press、及び"The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な(parenteral:腸管外)投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にin vivo電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば1回、複数回、及び/又は1以上の延長された期間に亘って行われ得る。
体コンジュゲート」と称されることがある)、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は単鎖Fv(scFv)、ラクダ化抗体、アフィボディ(affybodies)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、ジスルフィド連結Fv(sdFv)、抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば抗-抗-Id抗体を含む)、ミニボディ(minibodies)、ドメイン抗体、合成抗体(本明細書では「抗体模倣物」と称されることがある)、及び上記のいずれかの抗原結合フラグメントが挙げられ得る。或る特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
好適な抗原結合分子の別の例である。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は腫瘍細胞上の抗原に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患(hyperproliferative disease)に関与する細胞上の抗原、又はウイルス若しくは細菌の抗原に結合する。或る特定の実施形態では、抗原結合分子はCD19に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、その1以上の相補性決定領域(CDR)を含む、抗原に特異的に結合する抗体フラグメントである。
の)リンカーペプチドは、通常、柔軟性のためにグリシンに富むだけでなく、可溶性のためにセリン又はトレオニンに富んでいる。リンカーは、VHのN末端とVLのC末端とを連結し得るか、又はVHのC末端とVLのN末端とを連結し得るかのいずれかである。このタンパク質は、定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず当初の免疫グロブリンの特異性を維持する。scFvは、「シグナルペプチド」又は「リーダー配列」と呼ばれることもあるN末端ペプチド配列も含み得る。本来集合しているが、化学的に分離される抗体V領域からの軽鎖ポリペプチド及び重鎖ポリペプチド鎖を、抗原結合部位の構造とかなり類似した3次元構造へとフォールディングするscFv分子へと変換するための化学構造を識別するための方法は数多く記載されている。例えば、米国特許第5,091,513号、同第5,132,405号及び同第4,946,778号を参照のこと。
照)。
AbM定義は、Oxford Molecular社のAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される2つの折衷案である。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。
すると、抗体重鎖分子内のCDRは、典型的には、35(Kabatナンバリングスキームでは35A及び35Bと呼ばれる)に続いて任意に1つ又は2つの追加のアミノ酸を含み得るアミノ酸31位~35位(CDR1)、アミノ酸50位~65位(CDR2)、及びアミノ酸95位~102位(CDR3)に存在する。Kabatナンバリングシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のCDRは、典型的には、アミノ酸24位~34位(CDR1)、アミノ酸50位~56位(CDR2)、及びアミノ酸89位~97位(CDR3)に存在する。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体のCDRは、Kabatナンバリングスキームに従って決定された。
927-948、Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817、Tramontano A et al.,
(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82、及び米国特許第7,709,226号を参照され
たい)。典型的には、Kabatナンバリング規定を使用する場合、ChothiaのCDR-H1ループは重鎖のアミノ酸26~32、33又は34に存在し、ChothiaのCDR-H2ループは重鎖のアミノ酸52~56に存在し、ChothiaのCDR-H3ループは重鎖のアミノ酸95~102に存在するのに対し、ChothiaのCDR-L1ループは軽鎖のアミノ酸24~34に存在し、ChothiaのCDR-L2ループは軽鎖のアミノ酸50~56に存在し、ChothiaのCDR-L3ループは軽鎖のアミノ酸89~97に存在する。ChothiaのCDR-HIループの末端は、Kabatナンバリング規定を使用して番号を付与した場合には、ループの長さに応じてH32~H34の間で変動する(これは、KabatナンバリングスキームがH35A及びH35Bに挿入を置くため、すなわち35Aも35Bも存在しない場合には32でループが終了し、35Aのみが存在する場合には33でループが終了し、35Aと35Bの両方が存在する場合には34でループが終了するからである)。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体のCDRはChothiaナンバリングスキームに従って特定された。
和性は、限定されないが、平衡解離定数(KD)及び平衡会合定数(KA)を含む、当該技術分野で知られている多くの方法で測定され得る及び/又は表され得る。KDはkoff/konの商から計算されるが、KAはkon/koffの商から計算される。konは、例えば抗原に対する抗体の会合速度定数を指し、koffは、例えば抗原に対する抗体の解離を指す。kon及びkoffは、BIACORE(商標)又はKinExA等の当業者に知られている技術によって決定され得る。
19、Bリンパ球表面抗原B4、B4、CVID3、分化抗原CD19としても知られる)は、ヒトにおいてCD19遺伝子によりコードされるタンパク質である。CD19はB細胞の表面上に見られる。CD19はB細胞の証であるので、CD19は、この種類のB細胞から生ずる癌細胞、すなわちB細胞リンパ腫を認識するために有用な抗原であり得る。
知られている任意の方法を使用して遂行され得る。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発技術を含む、突然変異誘発技術の説明について、Champe M et al., (1995) J Biol
Chem 270: 1388-1394、及びCunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085を参照されたい。
et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253);固相直接ビオチン-アビジンEIA(Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619);固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press);I-125標識を使用する固相直接標識RIA(Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15);固相直接ビオチン-アビジンEIA
(Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)を使用して、或る一つの抗原結合分子が
他方と競合するかどうかを判断することができる。
される、別の種の標的抗原に対するよりも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%以上高い親和性にて標的ヒト抗原、例えばヒトCD19に結合する抗体又はその抗原結合分子が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、標的ヒト抗原に結合する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合分子は、例えばラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴又は動力学的排除アッセイによって測定される、ヒト抗原に対する抗体又はその抗原結合分子の結合の10%、15%、又は20%未満で別の種の標的抗原に結合する。
ことが可能な任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫適格細胞(immunologically-competent cells)の活性化のいずれか、又はそれらの両方を含み得る。
当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムDNAによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。特定の一実施形態では、抗原はヒトCD19の全部又はフラグメントである。
イン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン(IL)7及びIL-15を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及びインターフェロン(IFN)ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘍壊死因子(TNF)-アルファ、TNF-ベータ、線維芽細胞成長因子(FGF)2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D及び胎盤増殖因子(PLGF)が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムA、グランザイムB、可溶性Fasリガンド(sFasL)及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、C反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドA(SAA)が挙げられる。
モカインの例として、限定されないが、IL-8、IL-16、エオタキシン、エオタキシン-3、マクロファージ由来ケモカイン(MDC又はCCL22)、単球走化性タンパク質1(MCP-1又はCCL2)、MCP-4、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、ガンマ誘導性タンパク質10(IP-10)、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン(TARC又はCCL17)が挙げられる。
球(TIL)免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法(eACT(商標))、及び同種異系T細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法(conditioning methods)が任意の移植T細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。T細胞療法の例は、米国特許出願公開第2014/0154228号及び同第2002/0006409号、米国特許第5,728,388号及び国際公開第2008/081035号に記載される。
体から収集された血液単位から得ることもできる。T細胞療法用のT細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
様転写物(ILT:immunoglobulin-like transcript)3、誘導性共刺激リガンド(ICOS-L)、細胞間接着分子(ICAM)、B7-H3と特異的に結合するリガンド、リンフォトキシンベータ受容体、MHCクラスI鎖関連タンパク質A(MICA)、MHC
クラスI鎖関連タンパク質B(MICB)、OX40リガンド、PD-L2、又はプログラム細胞死(PD)L1が挙げられ得る。共刺激リガンドとして、限定されず、4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、CD83と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、ナチュラルキラー細胞受容体C(NKG2C)、OX40、PD-1、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)等のT細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
Res. 12:387、ウィスコンシン州マディソンのウィスコンシン大学、Genetics Computer Group)を含むGCGプログラムパッケージである。コンピューターアルゴリズムであるGAPを使用して、パーセント配列同一性が特定される2つのポリペプチド又はポリヌクレオチドをアラインメントさせる。配列を、それらの各アミノ酸又はヌクレオチドの最適なマッチング(アルゴリズムによって特定される、「一致スパン(matched span)」)についてアラインメントさせる。また或る特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス(Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい)が使用される。
キメラ抗原受容体(CAR又はCAR-T)及びT細胞受容体(TCR)は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で知られている技術によりT細胞を含む免疫細胞に容易に挿入され得て、その細胞によって発現され得る。CARにより、単一の受容体は、特異抗原を認識するとともに、その抗原に結合した場合に免疫細胞を活性化させてその抗原を持っている細胞を攻撃して破壊するよう、プログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、死滅させることができる。
CARは、抗原(例えば、細胞表面抗原)に結合するように、特異的な標的となる抗原と相互作用する抗原結合分子を導入することによって操作され得る。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、その抗体フラグメント、例えば1種以上の単鎖抗体フラグメント(「scFv」)である。scFvは、互いに連結された抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を
有する単鎖抗体フラグメントである。米国特許第7,741,465号及び同第6,319,494号、並びにEshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136を参照のこと。scFvは、親抗体が標的抗原と特異的に相互作用する能力を維持している。scFvは、キメラ抗原受容体において有用である。それというのも、scFvは、その他のCAR成分と一緒に単一の鎖の一部として発現されるように操作され得るからである。同上。Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)、Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161: 2791-2797も参照のこと。抗原結合分子は、典型的には、対象となる抗原を認識して結合することができるようにCARの細胞外部分の範囲内に含まれることを理解されたい。対象となる2つ以上の標的に特異性を有する二重特異性及び多重特異性のCARが、本発明の範囲内で考慮される。
以下のポリペプチド配列は、「リーダー配列-VL-リンカー-VH-Hisタグ」の形式で示されており、すなわち「リーダー配列」は太字体であり、「リンカー」はイタリック体であり、かつ「Hisタグ」は太字イタリック体である。
、位置79のGln、位置80のPro、及び位置107のLys領域を有する点で異なるVLを有し得る。
0-5M-1s-1未満、9×10-5M-1s-1未満、1×10-6M-1s-1未満、2×10-6M-1s-1未満、3×10-6M-1s-1未満、4×10-6M-1s-1未満、5×10-6M-1s-1未満、6×10-6M-1s-1未満、7×10-6M-1s-1未満、8×10-6M-1s-1未満、9×10-6M-1s-1未満、又は1×10-7M-1s-1未満の会合速度(kon)で結合する。或る特定の実施形態では、konはFabフラグメント等の一価抗体を使用して決定され、例えばBIAcore(商標)表面プラズモン共鳴技術により測定される。他の実施形態では、konは、二価抗体を使用して決定され、例えばBIAcore(商標)表面プラズモン共鳴技術により測定される。
キメラ抗原受容体が共刺激(シグナル伝達)ドメインを含むことで、それらの効力は高められる。米国特許第7,741,465号及び同第6,319,494号、並びにKrause et al.及びFinney et al.(上記参照)、Song et al., Blood 119:696-706 (2012)、Kalos et al., Sci. Transl. Med. 3:95 (2011)、Porter et al., N. Engl. J. Med. 365:725-33 (2011)、及びGross et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56:59-83 (2016)
を参照のこと。例示的な共刺激タンパク質は、T細胞上に天然に見られる共刺激タンパク質のアミノ酸配列を有する。この共刺激タンパク質の完全な天然アミノ酸配列は、NCBI参照配列:NP_006130.1に記載されている。
くとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は約100%同一であるポリペプチド配列を含む。
1つの実施形態では、本開示のCAR又はTCRは、「細胞外」又は「ヒンジ」又は「スペーサー」ドメイン又は領域を含み、それらの用語は本明細書では区別なく使用される。別の実施形態では、前記細胞外ドメインは、CD2、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B細胞抗原受容体複合体関連α鎖)、CD79B(B細胞抗原受容体複合体関連β鎖)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3ゼータ)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83リガンド、Fcガンマ受容体、MHCクラス1分子、MHCクラス2分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化NK細胞受容体、Tollリガンド受容体、及びそれらの断片又は組み合わせに由来する、又はそれらに基づく(例えばそれらの全て又は断片を含む)。「細胞外」又は「ヒンジ」又は「スペーサー」ドメイン又は領域は、天然起源又は合成起源のいずれかに由来し得る。これらのヒンジドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は、当該技術分野において知られている。
とも約98%、少なくとも約99%又は約100%同一であるポリペプチド配列を含む。
本発明のCAR又はTCRのための共刺激ドメインは、膜貫通ドメイン及び/又は細胞内シグナル伝達ドメインを更に含み得る。膜貫通ドメインは、CARの細胞外ドメインに融合されるように設計され得る。膜貫通ドメインは、同様にCARの細胞内ドメインに融合され得る。1つの実施形態では、CAR中のドメインの1つと本来会合される膜貫通ドメインが使用される。幾つかの場合においては、膜貫通ドメインは、そのようなドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することを避け、受容体複合体のその他のメンバーとの相互作用を最小限にするように選択される、又はアミノ酸置換により改変され得る。膜貫通ドメインは、天然起源又は合成起源のいずれかに基づき得る。その起源が天然である場合に、上記ドメインは、任意の膜結合タンパク質又は膜貫通タンパク質に基づき得る。本発明における具体的な用途の膜貫通領域は、4-1BB/CD137、活性化NK細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8アルファ、CD8ベータ、CD96(Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、サイトカイン受容体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcガンマ受容体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igアルファ(CD79a)、IL-2Rベータ、IL-2Rガンマ、IL-7Rアルファ、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、インテグリン、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、CD83と特異的に結合するリガンド、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9(CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1;CD11a/CD18)、MHCクラス1分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、プログラム細胞死-1(PD-
1)、PSGL1、SELPLG(CD162)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A;Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNF受容体タンパク質、TNFR2、TNFSF14、Tollリガンド受容体、TRANCE/RANKL、VLA1若しくはVLA-6、又はそれらの断片、短縮物若しくは組み合わせに基づき(すなわち含み)得る。これらの膜貫通ドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は、当該技術分野において知られている。
本発明の操作されたT細胞の細胞内(シグナル伝達)ドメインは、活性化ドメインへのシグナル伝達をもたらし得て、次いでそれは免疫細胞の通常のエフェクター機能の少なくとも1つを活性化する。T細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む細胞溶解活性又はヘルパー活性であり得る。
ガンド受容体、TRANCE/RANKL、VLA1若しくはVLA-6、又はそれらの断片、短縮物若しくは組み合わせを包含する(すなわち含む)が、これらに限定されない。これらの細胞内シグナル伝達ドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は、当該技術分野において知られている。
CD3は、天然T細胞上のT細胞受容体の1つの要素であり、CAR中の重要な細胞内活性化要素であることが示されている。幾つかの実施形態では、CD3は、CD3ゼータ又はCD3イプシロンであり、その各々のポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は、当該技術分野において知られている。
有害事象は、自殺遺伝子で免疫細胞(1以上のCAR又はTCRを含む)を形質導入することにより最小化され得ることが理解される。また、免疫細胞への誘導性の「オン」又は「アクセラレーター(accelerator)」スイッチを組み込むことが望ましい場合がある
。好適な技術として、細胞が本発明のCARコンストラクトで形質導入される前、その後、又はそれと同時の誘導性カスパーゼ-9(米国特許出願公開第2011/0286980号)又はチミジンキナーゼの使用が挙げられる。自殺遺伝子及び/又は「オン」スイッチを導入する追加の方法として、TALENS、ジンクフィンガー、RNAi、siRNA、shRNA、アンチセンス技術、及び当該技術分野で知られている他の技術が挙げられる。
明細書の一部をなす。追加の二量体化技術は、例えばFegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336と並んで、米国特許第5,830,462号、同第5,834,266号、同第5,869,337号、及び同第6,165,787号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。追加の二量体化対として、シクロスポリン-A/シクロフィリン受容体、エストロゲン/エストロゲン受容体(任意にタモキシフェンを使用する)、糖質コルチコイド/糖質コルチコイド受容体、テトラサイクリン/テトラサイクリン受容体、ビタミンD/ビタミンD受容体が挙げられ得る。二量体化技術の更なる例は、例えば、国際公開第2014/127261号、国際公開第2015/090229号、米国特許出願公開第2014/0286987号、米国特許出願公開第2015/0266973号、米国特許出願公開第2016/0046700号、米国特許第8,486,693号、米国特許出願公開第2014/0171649号、及び米国特許出願公開第2012/0130076号に見ることができ、それらの内容は、それらの全体が引用することにより更に本明細書の一部をなす。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、リーダーペプチド(本明細書では「シグナルペプチド」又は「リーダー配列」とも呼ばれる)を更に含み得るCAR又はTCRをコードする。或る特定の実施形態では、リーダーペプチドは、アミノ酸配列MEWTWVFLFLLSVTAGVHS(配列番号6)又はMALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号35)と少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、リーダーペプチドは、配列番号6又は配列番号35のアミノ酸配列を含む。
或る特定の態様においては、本明細書において本発明のポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗原結合ドメインを含むCAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクター又は一式のベクターに関する。
ロテウス(Proteus)、サルモネラ(Salmonella)、例えばサルモネラ・チフィムリウム
(Salmonella typhimurium)、セラチア(Serratia)、例えばセラチア・マルセッセンス及びシゲラ(Shigella)、B.サブティリス(B. subtilis)及びB.リケニフォルミス
(B. licheniformis)等の桿菌、P.アエルギノーザ(P. aeruginosa)等のシュードモ
ナス、並びにストレプトマイセス(Streptomyces)が挙げられる。幾つかの実施形態では、細胞はヒト細胞である。幾つかの実施形態では、細胞は免疫細胞である。幾つかの実施形態では、免疫細胞は、T細胞、B細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、TCR発現細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞、顆粒球、自然リンパ球、巨核球、単球、マクロファージ、血小板、胸腺細胞、及び骨髄性細胞からなる群から選択される。1つの実施形態では、免疫細胞はT細胞である。別の実施形態では、免疫細胞はNK細胞である。或る特定の実施形態では、T細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自己T細胞、操作された自己T細胞(eACT(商標))、同種異系T細胞、異種性T細胞、又はそれらの任意の組み合わせである。
。例えば、T細胞はin vitroで造血幹細胞集団から分化されてもよく、又はT細胞は被験体から得られてもよい。T細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、T細胞は、当該技術分野において利用可能な1種以上のT細胞系列に由来し得る。T細胞はまた、被験体から収集された血液単位からFICOLL(商標)分離及び/又はアフェレーシス等の当業者に知られる幾つもの技術を使用して得ることもできる。或る特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞はPBSで洗浄される。理解されるように、洗浄工程は、例えばCobe(商標)2991細胞処理装置、Baxter CytoMate(商標)等の半自動フロースルー遠心分離機を使用すること等によって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞は1種以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁される。或る特定の実施形態では、アフェレーシス試料の不所望な成分は除去される。T細胞療法のためにT細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号に開示され、その全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
る。例えば、負の選択によってCD4+細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD8、CD11b、CD14、CD16、CD20及びHLA-DRに対する抗体を含む。或る特定の実施形態においては、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本発明における使用のための対象となる細胞集団を単離するために使用される。
して遺伝子改変されるか、又は免疫細胞は、遺伝子改変に先だってin vitroで活性化され、増殖させる(又は前駆細胞の場合には、分化される)。別の実施形態では、免疫細胞、例えばT細胞は、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体を伴って遺伝子改変され(例えば、CARをコードする1つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによって形質導入され)、次いでin vitroで活性化及び/又は増殖させる。T細胞を活性化及び増殖させる方法は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第6,905,874号、同第6,867,041号、及び同第6,797,514号、並びにPCT公報国際公開第2012/079000号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。一般的には、そのような方法は、PBMC又は単離されたT細胞と、一般的にはビーズ又は他の表面に付着された抗CD3抗体及び抗CD28抗体等の刺激性物質及び共刺激性物質とを、IL-2等の適切なサイトカインを含む培養培地中で接触させることを含む。同じビーズに付着された抗CD3抗体及び抗CD28抗体は、「代理」抗原提示細胞(APC)としての役割を果たす。1つの例は、ヒトT細胞の生理学的な活性化に対するCD3/CD28活性化因子/刺激因子システムである、Dynabeads(商標)システムである。他の実施形態では、米国特許第6,040,177号及び同第5,827,642号、並びにPCT公報国際公開第2012/129514号(それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に記載されるような方法を使用して、フィーダー細胞、並びに適切な抗体及びサイトカインによって、T細胞は活性化され、刺激されて増殖する。
本発明の別の態様は、適切な条件下で、本明細書に開示されるポリヌクレオチドで細胞に形質導入することを含む、CAR又はTCRを発現する細胞を作製する方法に関する。幾つかの実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるように、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドで細胞に形質導入することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクターで細胞に形質導入することを含む。
に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるCAR又はTCRを含む有効量の細胞を被験体に投与することを含む。
本発明の方法は、被験体において癌を治療し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を予防し、腫瘍の成長を予防し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を予防し、腫瘍転移を予防し、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。或る特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)及びウレドーパ(uredopa)等のアジリジン類
、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンのレジームを含む、エチレンイミン類及びメチルメラミン類、クロラムブシル、クロルナファジン、クロルプロマジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネストリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシ
ン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、
ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フォリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルミチン(elformithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2、2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド(「Ara-C」)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb社)及びドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone-Poulenc Rorer社)、クロラムブチル、ゲムシタビン、6-チオグア
ニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体、ビンブラスチン、白金、エトポシド(VP-16)、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)(アリトレチノイン)等のレチノイン酸誘導体、ONTAK(商標)(デニロイキン・ディフティトックス)、エスペラミシン、カペシタビン、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるCAR及び/又はTCRを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナ
プリストン及びトレミフェン(フェアストン)を含む抗エストロゲン薬、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。適宜、限定されるものではないが、CHOP、すなわち、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ドキソルビシン(ヒドロキシドキソルビシン)、ビンクリスチン(Oncovin(商標))及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせも投与される。
又はプレドニゾロン((P)rednisolone)とからなる。
ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節物質は、モノクローナル抗体及び分子の組み換え形も含む。例示的なDMARDとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金(経口(オーラノフィン)及び筋肉内)及びミノサイクリンが挙げられる。
本発明の抗原結合ドメイン(例えば、抗ヒトCD19 scFv)は、本明細書に記載されるように治療剤(例えば、化学療法剤及び放射性原子)にコンジュゲート(例えば連結)され得る。
よりその全体が本明細書の一部をなす。
抗体のヒト化は、非ヒト抗体、例えばscFvのフレームワークをヒトのものと置き換
えるプロセスである。好結果の抗体のヒト化は、残部の置き換え後に親和性が維持されることに依存する。幾つかの実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖及び重鎖の両方の配列の少なくとも一部がヒト遺伝子に起因する抗体分子である。そのような抗体は、本明細書では「ヒト化抗体」、「ヒト抗体」又は「完全ヒト抗体」と呼ばれる。ヒトモノクローナル抗体は、トリオーマ技術、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(Kozbor, et al., 1983 Immunol
Today 4: 72を参照)及びヒトモノクローナル抗体の生産のためのEBVハイブリドーマ技術(Cole, et al., 1985 In: Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96を参照)を使用することによって製造され得る。ヒトモノクローナル抗体は、ヒトハイブリドーマ(Cote, et al., 1983. Proc Natl Acad Sci USA 80: 2026-2030を参照)又はヒトB細胞をin vitroにてエプスタインバールウイルスで形質転換させる(Cole, et al., 1985 In: Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96を参照)ことによって生産され得る。
ト免疫グロブリン遺伝子座を、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的又は完全に不活性化されたトランスジェニック動物、例えばマウスへと導入することにより作製され得る。抗原投与に際して、遺伝子再構成、アセンブリ及び抗体レパートリーを含むあらゆる点でヒトに見られるものと非常によく似たヒト抗体の産生が観察される。このアプローチは、米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、同第5,661,016号、並びにMarks et al., Bio/Technology 10, 779-783 (1992)、Lonberg et al., Nature 368 856-859 (1994)、Morrison, Nature 368, 812-13 (1994)、Fishwild et al, Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996)、Neuberger, Nature Biotechnology 14, 826 (1996)、
及びLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13 65-93 (1995)に記載されている。
り親和性及び最適化された特性を有するヒト化抗体、例えばscFvが作製される。FASEBA技術は、最適な製造及びin vivoでの挙動のために重要である発現レベル及び熱安定性等のヒト化抗体の特性を最適化するために使用される。GenScript(商標)の方法の更なる詳細は、ワールドワイドウェブ(www)でgenscript.com/Antibody-Humanization.htmlにおいて見られる。その内容は、本出願の開示で利用可能であれば、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
この実施例の目的は、CDRグラフティング及び復帰突然変異を使用して親(野生型)抗体の結合親和性を犠牲にすることなく抗CD19マウスモノクローナル抗体(mAb)クローンFMC63をヒト化することであった。
Raji(ヒトバーキットリンパ腫)細胞を培養し、遠心分離により採取した。1ウェル当たり約3×105個の細胞を、PBSで2回洗浄し、参照抗体(FMC63:マウス抗ヒトB細胞(CD19)IgG抗体)の200μlの連続希釈物中にて4℃で30分間インキュベートした。PBSで洗浄した後に、二次抗体(5μg/mlのヤギ抗マウスIgG[FITC])を上記細胞に加え、4℃で30分間インキュベートした。PBSで洗浄した後に、FACSCalibur(商標)(BD Bioscience社、カリフォルニア州、
サンノゼ)及びFlowJoソフトウェア(オレゴン州、アシュランド)を使用することにより細胞をEC50結合について分析した。
FMC63についての重鎖及び軽鎖に関するコンビナトリアルヒト化復帰突然変異(BM)スクリーニングライブラリーをデザインした。ライブラリーの構築は、GenScriptの標準的な操作手順に従って実施した。
上述のヒト化ライブラリーから得られたヒト化scFvファージディスプレイライブラリーを、Raji(ヒトバーキットリンパ腫)細胞に対してパンニングした。インプットファージ粒子を、Eol-1(ヒト急性骨髄性(好酸球性)白血病)細胞と一緒に及びEol-1細胞無しにプレインキュベートし、結合されたファージを、多様な高親和性結合体を得るために、野生型抗体による事前の競合溶出と共にTEAによって溶出させた。
選択されたアウトプットファージを使用して、対数増殖期TG1(ファージディスプレイ用コンピテント)細胞に感染させた。トランスフェクションした細胞を増殖させ、そこからdsDNAを抽出した。ヒト化scFv断片を、2本鎖ファージミドから消化し、最良のヒト化抗体クローンのスクリーニングのためにpFASEBAベクターに挿入した。
FMC63(マウス抗ヒトB細胞(CD19)IgG抗体)についてのヒト化重鎖及び軽鎖をコードするDNA配列を合成し、pTT5発現ベクター中に挿入することで、scFv(単鎖可変フラグメント)発現プラスミドを構築した。ヒト化抗体の発現を100mlのHEK293細胞培養物において行い、Niキレート化親和性カラムを用いて上清を精製した。精製された抗体を、PD-10脱塩カラムを使用してPBSへとバッファー交換した。精製されたタンパク質の濃度及び純度を、それぞれOD280及びSDS-PAGEによって測定した。
ヒト化FMC63抗体のRaji細胞への親和性のランク付けのために、精製した抗体を、フローサイトメトリー抗体価測定にかけた。簡潔には、Raji細胞を培養し、遠心分離により採取した。1ウェル当たり約3×105個の細胞を、PBSで2回洗浄し、scFvの200μlの連続希釈物中にて4℃で30分間インキュベートした。PBSで洗浄した後に、二次抗体(5μg/mlのHisタグ抗体[FITC])を細胞に加え、4℃で30分間インキュベートした。PBSで洗浄した後に、FACSCalibur(商標)及びFlowJoソフトウェアを使用することにより細胞をEC50結合について分析した。
Eol-1細胞と一緒に及びEol-1細胞無しにプレインキュベートされたヒト化scFvファージライブラリーのパンニングを実施した(表4)。
第2のアウトプットファージのscFvフラグメントをコードするDNAを増幅させ、pFASEBAベクター中に挿入して、リード抗体をスクリーニングした。個々のFASEBAライブラリーのクローンを、96深ウェルプレートにおいて接種し、発現のために誘導した。FACSスクリーニングを実施して、Raji細胞を特異的に認識するscFvを単離した。
上述の7種のヒト化scFv及び野生型scFvを、100mlのHEK293細胞中で発現させ、NTA-Ni樹脂により精製した。各scFvの純度は、SDS-PAGEによる評価で90%を上回っていた。
ヒト化scFvとRaji細胞との結合をまず、使用に際して3μMの精製抗体から開始するFACSにより調査した。陽性の結合シグナルが、7種の上述のヒト化scFvクローンについてフローサイトメトリーの2ラウンドの間に一貫して観察された。
野生型scFv及び7種の選択されたヒト化scFvのうちの4種をコードするヌクレオチドは、詳細な説明で先に記載されている。同様に、野生型scFv及び7種の選択されたヒト化scFvのうちの4種についてのアミノ酸配列は、詳細な説明で先に記載されている。
この実施例において、抗CD19マウスモノクローナル抗体(mAb)クローンFMC63のヒト化に成功した。7種のヒト化scFvが、FASEBAハイスループットスクリーニング及びファージディスプレイ技術から得られた。4種のヒト化scFv(SS、JS、AS、及びNSと呼ばれるクローン)は、野生型FMC63 scFvと同等の結合(EC50値)を示した。
4種の選択されたscFv(SS、JS、AS、及びNS)のうちの1種をその抗原結合分子として発現するキメラ抗原受容体(CAR)を設計した。
増強された安定性は、所望のタンパク質特性である。これはしばしば、様々な条件下でのタンパク質の融解温度の測定により評価される。より高い融解温度を有するタンパク質は、一般的により長い時間にわたって安定である。CARがより熱安定性である場合に、そのCARは、細胞表面上でより長期にわたり機能的に活性であり得る。
SSのscFv、JSのscFv、ASのscFv及びNSのscFvを含むCARを
、2種のT細胞ドナー細胞:5244(図6A)及び5273(図6B)中で発現させた。モックのCARを発現するドナー細胞試料及びFMC63(親)scFvを含むCARを発現するドナー細胞も準備した。
CAR又はモックが形質導入されたドナー由来のT細胞5244(図7A~図7D)又は5273(図8A~図8D)を、1:1又は4:1のエフェクター対標的比で標的細胞系統に添加した。4種の標的細胞型を使用した:Raji(CD19+ヒトバーキットリンパ腫細胞;図7A及び図8A)、Namalawa(CD19+ヒトバーキットリンパ腫細胞;図7B及び図8B)、Eol-1(CD19-ヒト急性骨髄性(好酸球性)白血病細胞;図7C及び図8C)及びMv411(CD19-ヒト二重表現型B骨髄単球性白血病細胞;図7D及び図8D)。スタウロスポリン(「Stauro」)を、腫瘍細胞死滅のためのポジティブコントロールとして使用した。
Claims (18)
- 軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
前記VL領域は、配列番号11と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有し、
前記VH領域は、配列番号12と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有し、
前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3を含み、
前記VL CDR1は、配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2は、配列番号28のアミノ酸配列を含み、かつ前記VL CDR3は、配列番号29のアミノ酸配列を含み、
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34のアミノ酸配列を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32のアミノ酸配列を含む、
核酸。 - 軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
前記VL領域は、配列番号14と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有し、
前記VH領域は、配列番号15と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有
し、
前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3を含み、
前記VL CDR1は、配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2は、配列番号28のアミノ酸配列を含み、かつ前記VL CDR3は、配列番号29のアミノ酸配列を含み、
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34のアミノ酸配列を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32のアミノ酸配列を含む、
核酸。 - 軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
前記VL領域は、配列番号17と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有し、
前記VH領域は、配列番号18と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有
し、
前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3を含み、
前記VL CDR1は、配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2は、配列番号28のアミノ酸配列を含み、かつ前記VL CDR3は、配列番号29のアミノ酸配列を含み、
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34のアミノ酸配列を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32のアミノ酸配列を含む、
核酸。 - 軽鎖可変(VL)領域及び重鎖可変(VH)領域を含むヒト化抗CD19抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
前記VL領域は、配列番号20と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有し、
前記VH領域は、配列番号21と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有
し、
前記VL領域は、VL相補性決定領域(CDR)1(VL CDR1)、VL CDR2及びVL CDR3を含み、かつ前記VH領域は、VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3を含み、
前記VL CDR1は、配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2は、配列番号28のアミノ酸配列を含み、かつ前記VL CDR3は、配列番号29のアミノ酸配列を含み、
前記VH CDR1は、配列番号30又は配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2は、配列番号31又は配列番号34のアミノ酸配列を含み、かつ前記VH CDR3は、配列番号32のアミノ酸配列を含む、
核酸。 - 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号2と少なくとも95%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号3と少なくとも95%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項2に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号4と少なくとも95%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項3に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号5と少なくとも95%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項4に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号2と少なくとも99%同一なヌクレオチド配列含む、請求項1に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号3と少なくとも99%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項2に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号4と少なくとも99%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項3に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列は、scFVをコードし、配列番号5と少なくとも99%同一なヌクレオチド配列を含む、請求項4に記載の核酸。
- 配列番号6のアミノ酸配列をコードするリーダー配列を更に含む、請求項1~12のいずれかに記載の核酸。
- 配列番号7のアミノ酸配列をコードするリンカーを更に含む、請求項1~13のいずれかに記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、scFvをコードし、配列番号2のヌクレオチド配列を有する、請求項1に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、scFvをコードし、配列番号3のヌクレオチド配列を有する、請求項2に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、scFvをコードし、配列番号4のヌクレオチド配列を有する、請求項3に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、scFvをコードし、配列番号5のヌクレオチド配列を有する、請求項4に記載の核酸。
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