JP7366543B2 - Bcma結合分子及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年4月1日付で出願された米国仮特許出願第62/317,334号の利益を主張し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。2019年6月11日付けで作製された上記ASCIIコピーの名前はK-1030_02US_SL.txtであり、396355バイトのサイズである。
(a)アミノ酸配列GX2X3X4X5X6X7SY(配列番号145)
(式中、
X2は存在しないか、又はGであり、
X3は存在しないか、又はSであり、
X4はF、G、I又はYであり、
X5はS又はTであり、
X6はF又はSであり、
X7はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域(VH) 相補性決定領域(CDR)1、及び/又は、
(b)アミノ酸配列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(配列番号146)
(式中、
X1はA、G、I、S、T又はVであり、
X3はI、N又はSであり、
X4はG、P、S又はYであり、
X5はD、G、I又はSであり、
X6はF、G又はSであり、
X7は存在しないか、又はG若しくはSであり、
X8はN、S又はTであり、
X9はA、I、K又はTであり、
X10はN、S又はYであり、
X12はA又はNであり、
X13はD、P又はQであり、
X14はK又はSであり、
X15はF、L又はVであり、
X16はK又はQであり、
X17はG又はSである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR2、及び/又は、
(c)アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(配列番号147)
(式中、
X1はA又はVであり、
X2はK又はRであり、
X3は存在しないか、又はD、G若しくはTであり、
X4は存在しないか、又はA、D、G、P、R若しくはSであり、
X5は存在しないか、又はE、F、G、L、Q若しくはTであり、
X6は存在しないか、又はE、M、Q、W若しくはYであり、
X7は存在しないか、又はA、E、L若しくはSであり、
X8は存在しないか、又はG、P、S若しくはTであり、
X9は存在しないか、又はG、P若しくはSであり、
X10は存在しないか、又はI、L、P若しくはYであり、
X11は存在しないか、又はWであり、
X12は存在しないか、又はHであり、
X13は存在しないか、又はE若しくはYであり、
X14は存在しないか、又はD、G、H、P、S、W若しくはYであり、
X15はA、G、L、W又はYであり、
X16は存在しないか、又はA、G、I、P若しくはVであり、
X17はF、L又はMであり、
X19はI、L、V又はYである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR3、及び/又は、
(d)アミノ酸配列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(配列番号148)
(式中、
X1はK又はRであり、
X2はA又はSであり、
X5はG又はSであり、
X6はI、L又はVであり、
X7はL又はSであり、
X8は存在しないか、又はH若しくはYであり、
X9は存在しないか、又はSであり、
X10は存在しないか、又はN若しくはSであり、
X11は存在しないか、又はG若しくはNであり、
X12は存在しないか、又はNであり、
X13は存在しないか、又はK若しくはYであり、
X14はN、R又はSであり、
X15はN、W又はYであり、
X17はA又はDである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL) CDR1、
(e)アミノ酸配列X1X2SX4X5X6X7(配列番号149)
(式中、
X1はD、G、L、S又はWであり、
X2はA又はGであり、
X4はN、S又はTであり、
X5はL又はRであり、
X6はA、E又はQであり、
X7はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR2、及び/又は、
(f)アミノ酸配列X1QX3X4X5X6PX8T(配列番号150)
(式中、
X1はM又はQであり、
X3はF、G、H、I、R又はYであり、
X4はA、F、H、I、L又はYであり、
X5はA、G、H、S、T、V又はYであり、
X6はF、L、T、W又はYであり、
X8は存在しないか、又はF、L、P又はWである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR3、
を含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。
前記抗体又はその抗原結合分子が、
(a)アミノ酸配列GX2X3X4X5X6X7SY(配列番号145)
(式中、
X2は存在しないか、又はGであり、
X3は存在しないか、又はSであり、
X4はF、G、I又はYであり、
X5はS又はTであり、
X6はF又はSであり、
X7はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域(VH) 相補性決定領域(CDR)1、及び/又は、
(b)アミノ酸配列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(配列番号146)
(式中、
X1はA、G、I、S、T又はVであり、
X3はI、N又はSであり、
X4はG、P、S又はYであり、
X5はD、G、I又はSであり、
X6はF、G又はSであり、
X7は存在しないか、又はG若しくはSであり、
X8はN、S又はTであり、
X9はA、I、K又はTであり、
X10はN、S又はYであり、
X12はA又はNであり、
X13はD、P又はQであり、
X14はK又はSであり、
X15はF、L又はVであり、
X16はK又はQであり、
X17はG又はSである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR2、及び/又は、
(c)アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(配列番号147)
(式中、
X1はA又はVであり、
X2はK又はRであり、
X3は存在しないか、又はD、G若しくはTであり、
X4は存在しないか、又はA、D、G、P、R若しくはSであり、
X5は存在しないか、又はE、F、G、L、Q若しくはTであり、
X6は存在しないか、又はE、M、Q、W若しくはYであり、
X7は存在しないか、又はA、E、L若しくはSであり、
X8は存在しないか、又はG、P、S若しくはTであり、
X9は存在しないか、又はG、P若しくはSであり、
X10は存在しないか、又はI、L、P若しくはYであり、
X11は存在しないか、又はWであり、
X12は存在しないか、又はHであり、
X13は存在しないか、又はE若しくはYであり、
X14は存在しないか、又はD、G、H、P、S、W若しくはYであり、
X15はA、G、L、W又はYであり、
X16は存在しないか、又はA、G、I、P又はVであり、
X17はF、L又はMであり、
X19はI、L、V又はYである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR3、及び/又は、
(d)アミノ酸配列X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17(配列番号148)
(式中、
X1はK又はRであり、
X2はA又はSであり、
X5はG又はSであり、
X6はI、L又はVであり、
X7はL又はSであり、
X8は存在しないか、又はH若しくはYであり、
X9は存在しないか、又はSであり、
X10は存在しないか、又はN若しくはSであり、
X11は存在しないか、又はG若しくはNであり、
X12は存在しないか、又はNであり、
X13は存在しないか、又はK若しくはYであり、
X14はN、R又はSであり、
X15はN、W又はYであり、
X17はA又はDである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL) CDR1、
(e)アミノ酸配列X1X2SX4X5X6X7(配列番号149)
(式中、
X1はD、G、L、S又はWであり、
X2はA又はGであり、
X4はN、S又はTであり、
X5はL又はRであり、
X6はA、E又はQであり、
X7はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR2、及び/又は、
(f)アミノ酸配列X1QX3X4X5X6PX8T(配列番号150)
(式中、
X1はM又はQであり、
X3はF、G、H、I、R又はYであり、
X4はA、F、H、I、L又はYであり、
X5はA、G、H、S、T、V又はYであり、
X6はF、L、T、W又はYであり、
X8は存在しないか、又はF、L、P若しくはWである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR3、
を含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。
(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号25のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号41のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号81のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号97のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号113のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号26のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号82のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号98のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号114のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号27のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号43のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号83のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号99のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号115のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号28のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号84のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号100のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号116のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号29のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号45のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号85のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号101のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号117のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号46のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号86のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号102のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号118のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(g)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号31のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号47のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号87のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号103のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号119のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;又は、
(h)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号32のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号48のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号88のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号104のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号120のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域、
を含む。
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用されるように、本明細書において別段の明らかな提供がなされる場合以外は、以下の用語は各々、下記に述べられる意味を有する。追加の定義は、本出願全体を通して定められる。
本発明は、本明細書に記載される1以上(すなわち、図1に記載される1以上)の抗体、又は上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗体若しくはその抗原結合分子と交差競合する抗BCMA抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドに関する。一実施形態では、本発明は、図1に記載される1以上の抗体、又は上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗体若しくはその抗原結合分子と同じエピトープに結合する抗BCMA抗体若しくはその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドに関する。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、(a)アミノ酸配列GX2X3X4X5X6X7SY(配列番号145)(式中、X2は存在しないか、又はGであり、X3は存在しないか、又はSであり、X4はF、G、I又はYであり、X5はS又はTであり、X6はF又はSであり、X7はS又はTである)を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR1、及び/又は(b)アミノ酸配列X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17(配列番号146)(式中、X1はA、G、I、S、T又はVであり、X3はI、N又はSであり、X4はG、P、S又はYであり、X5はD、G、I又はSであり、X6はF、G又はSであり、X7は存在しないか、又はG若しくはSであり、X8はN、S又はTであり、X9はA、I、K又はTであり、X10はN、S又はYであり、X12はA又はNであり、X13はD、P又はQであり、X14はK又はSであり、X15はF、L又はVであり、X16はK又はQであり、X17はG又はSである)を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR2、及び/又は(c)アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19(配列番号147)(式中、X1はA又はVであり、X2はK又はRであり、X3は存在しないか、又はD、G若しくはTであり、X4は存在しないか、又はA、D、G、P、R若しくはSであり、X5は存在しないか、又はE、F、G、L、Q若しくはTであり、X6は存在しないか、又はE、M、Q、W若しくはYであり、X7は存在しないか、又はA、E、L若しくはSであり、X8は存在しないか、又はG、P、S若しくはTであり、X9は存在しないか、又はG、P若しくはSであり、X10は存在しないか、又はI、L、P若しくはYであり、X11は存在しないか、又はWであり、X12は存在しないか、又はHであり、X13は存在しないか、又はE若しくはYであり、X14は存在しないか、又はD、G、H、P、S、W若しくはYであり、X15はA、G、L、W又はYであり、X16は存在しないか、又はA、G、I、P若しくはVであり、X17はF、L又はMであり、X19はI、L、V又はYである)を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR3を含む、重鎖VHを含む。
また、本発明は、II節に記載されるBCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)、及びII節に記載されるBCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含む操作されたT細胞をコードするポリヌクレオチドに関する。幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる抗BCMAのCAR又はTCRは、BCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗BCMAのCAR又はTCRは、共刺激ドメインを更に含む。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗BCMAのCAR又はTCR中の共刺激ドメインは、細胞外ドメイン(すなわちヒンジ領域)、膜貫通ドメイン、及び/又は細胞内(シグナル伝達)ドメインを含む。幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる抗BCMAのCAR又はTCRは、CD3ゼータ活性化ドメインを更に含む。特定の一実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗BCMAのCAR又はTCRは、特異的にBCMA(例えばhBCMA)を結合する抗原結合分子と、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む共刺激ドメインと、CD3ゼータ活性化ドメインとを含む。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはCARをコードし、ここで、CARは、BCMAに特異的に結合する抗原結合分子(II節の1以上の抗原結合分子)を含み、CARは共刺激ドメインを更に含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、抗原結合分子と活性化ドメインとの間に位置する。特定の実施形態では、共刺激ドメインは、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含み得る。
AGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS。
幾つかの実施形態では、本発明の操作されたT細胞における使用に対する細胞内ドメインは、これらの配列の任意の誘導体又は変異体、及び同じ機能的能力を有する任意の合成配列と並んで、抗原/受容体結合に続くシグナル伝達を開始するよう協働して作用する、T細胞受容体(TCR)及び共受容体(co-receptors)の細胞質配列を含む。CD3はナイーブT細胞上のT細胞受容体の要素であり、CAR中の重要な細胞内活性化要素であることが示されている。一実施形態では、活性化ドメインはCD3、例えばCD3ゼータであり、そのヌクレオチド配列は配列番号172に示される:
AGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG。
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQK DKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR。
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはCAR又はTCRをコードし、ここで、CAR又はTCRは、BCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含み、CAR又はTCRはリーダーペプチド(本明細書では「シグナルペプチド」とも称される)を更に含む。特定の実施形態では、リーダーペプチドは、アミノ酸配列MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号165)に対して、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号165のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、リーダーペプチドは、配列番号164に対して、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFD DYAMAWVRQA PGKGLEWVSA ISDAGDRTYY ADSVRGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARAE MGAVFDIWGQ GTMVTVSS
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS RYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RISWPFTFGG GTKVEIKR。
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLLESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF DDYAMAWVRQ APGKGLEWVS AISDAGDRTY YADSVRGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARA EMGAVFDIWG QGTMVTVSSG STSGSGKPGS GEGSTKGEIV LTQSPATLSL SPGERATLSC RASQSVSRYL AWYQQKPGQA PRLLIYDASN RATGIPARFS GSGSGTDFTL TISSLEPEDF AVYYCQQRIS WPFTFGGGTK VEIKRAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVVVGGVLA CYSLLVTVAF IIFWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRISWPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LLESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFDDYA MAWVRQAPGK GLEWVSAISD AGDRTYYADS VRGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARAEMGA VFDIWGQGTM VTVSSAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVVVGGVLA CYSLLVTVAF IIFWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
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特定の態様では、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターが本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるCAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクター又はベクターのセットに関する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるように、BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクター又はベクターのセットに関する。
CTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGCTTACAATTTGCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGACCCGGGGATGGCGCGCCAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGCTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTGGTTTAGTGAACCGGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCCGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGGTTAACTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAATTCAAAATTTTATCGCGATCGCGGAATGAAAGACCCCACCTGTAGGTTTGGCAAGCTAGCTTAAGTAACGCCATTTTGCAAGGCATGGAAAATACATAACTGAGAATAGAGAAGTTCAGATCAAGGTTAGGAACAGAGAGACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGATGGTCCCCAGATGCGGTCCCGCCCTCAGCAGTTTCTAGAGAACCATCAGATGTTTCCAGGGTGCCCCAAGGACCTGAAAATGACCCTGTGCCTTATTTGAACTAACCAATCAGTTCGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTCCCCGAGCTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCAGTCCTTCGAAGTAGATCTTTGTCGATCCTACCATCCACTCGACACACCCGCCAGCGGCCGCTGCCAAGCTTCCGAGCTCTCGAATTAATTCACGGTACCCACCATGGCCTAGGGAGACTAGTCGAATCGATATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTTCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGGTTAATTAAAGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCGAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGGCATGCCAGACATGATAAGATACATTGATGAGTTTGGACAAACCACAACTAGAATGCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTAACAACAACAATTGCATTCATTTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGGTGTGGGAGGTTTTTTGGCGCGCCATCGTCGAGGTTCCCTTTAGTGAGGGTTAATTGCGAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCGTATTGGGCGCTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCC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本発明の別の態様は、好適な条件下で、本明細書に開示されるポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、CAR又はTCRを発現する細胞を作製する方法に関する。幾つかの実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含み、ここで、CAR又はTCRは、本明細書に開示される、BCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、CAR又はTCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクターで細胞を形質導入することを含み、ここで、CAR又はTCRは、BCMAに特異的に結合する抗原結合分子を含む。他の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、本明細書に記載される、BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターで細胞を形質導入することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、細胞を単離することを更に含む。
本発明の方法は、被験体において癌を治療するため、腫瘍のサイズを減少させるため、腫瘍細胞を死滅させるため、腫瘍細胞増殖を予防するため、腫瘍の成長を予防するため、患者から腫瘍を排除するため、腫瘍の再燃を予防するため、腫瘍転移を予防するため、患者において寛解を誘導するため、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
様々な細胞株においてBCMA発現を測定した。試験した多発性骨髄腫腫瘍細胞株の99%において、35超のフラグメント/エクソンキロベース/100万のマッピングされたリード(FPKM)でBCMAが発現されることがわかった(図2A)。BCMA発現は、CD70、CS-1、CLL-1、DLL-1及びFLT3より大きかった(図2A)。BCMAの発現を更に特性評価するため、染色バッファー(カリフォルニア州サンホセのBD Pharmingen)中、4℃にて30分間、EoL-1(Sigma)、NCI-H929(Molecular Imaging)及びMM1S(Molecular Imaging)の細胞を、PEに複合化させた抗BCMA抗体(カリフォルニア州サンディエゴのBiolegend)で染色した。その後、細胞を洗浄し、データ取得に先立ってヨウ化プロピジウム(BD Pharmingen)と共に染色バッファー中に再懸濁した。その後、試料をフローサイトメトリーによって取得し、データを分析した(図2B及び図2C)。BCMA発現は、骨髄腫細胞株MM1S(図2C)及びNCI-H929(図2D)で観察されたが、ヒト好酸性細胞株EoL-1では観察されなかった(図2B)。さらに、正常な免疫細胞ではBCMA発現はほとんど観察されないか、全く観察されなかった(図2E)。
ViraPower(商標)レンチウイルスパッケージングミックス(Life Technologies、FIX(商標))と共にBCMA CARコンストラクトを含む第3世代のレンチウイルストランスファーベクターを使用して、レンチウイルスの上清を生成した。簡潔には、OptiMEM培地600μl中でDNA 15μg及びポリエチレンイミン(Polysciences、1mg/ml)22.5μlを混合することによりトランスフェクションミックスを生成した。トランスフェクションミックスを室温で5分間インキュベートした。同時に、293T細胞(ATCC)をトリプシン処理して数えた。その後、トランスフェクションミックスが入ったT75フラスコに合計10×106個の293T細胞を蒔いた。3日間の培養の後、上清を収集し、0.45μmのフィルタを通過させて濾過し、-80℃で保管した。
Pierce/ThermoFisher(マサチューセッツ州ウォルサム)製のEZ-Link Sulfo-NHS-ビオチン化キットを使用して抗原をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITC(LC-FITC)、Extravidin-PE(EA-PE)、及びストレプトアビジン-633(SA-633)をそれぞれSouthern Biotech(アラバマ州バーミングハム)、Sigma(ミズーリ州セントルイス)、及びMolecular Probes/Invitrogen(マサチューセッツ州ウォルサム)から得た。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びMACS LC分離カラムをMiltenyi Biotec(ドイツ国グラッドバッハ)から購入した。
約109の多様性をそれぞれ有する8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリを本明細書に記載されるように増殖させた(Xu et al.に対する国際公開第2009036379号、国際公開第2010105256号、及び国際公開第2012009568号を参照されたい)。選択の最初の2ラウンドには、MiltenyiのMACシステムを利用する磁気ビーズソーティング技術を記載の通りに(Siegel et al., 2004)実施した。簡潔には、酵母細胞(約1010細胞/ライブラリ)を、3mlの100nMビオチン化単量体抗原又は10nMビオチン化Fc融合抗原と共に、FACS洗浄バッファー(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))中、室温で15分間、インキュベートした。氷冷洗浄バッファー50mlで1回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー40mL中に再懸濁し、この酵母にストレプトアビジンマイクロビーズ(500μl)を添加し、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母をペレット化し、洗浄バッファー5mL中に再懸濁し、MiltenyiのLSカラムに充填した。5mLを充填後、FACS洗浄バッファー3mlでカラムを3回洗浄した。その後、カラムを磁界から取り外し、5mLの成長培地で酵母を溶出した後、一晩成長させた。その後のソーティングのラウンドを、フローサイトメトリーを使用して実施した。およそ1×108個の酵母をペレット化し、洗浄バッファーで3回洗浄し、徐々に濃度が減少するビオチン化単量体抗原又はビオチン化Fc融合抗原(100nMから1nM)と共に室温の平衡条件下でインキュベートした。その後、酵母を2回洗浄し、LC-FITC(1:100に希釈)及びSA-633(1:500に希釈)又はEA-PE(1:50に希釈)のいずれかの二次試薬を用いて、4℃で15分間、染色した。氷冷洗浄バッファーで2回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー0.4mL中に再懸濁し、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。FACS ARIAソーター(カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciences)を使用してソーティングを行い、バックグラウンド対照と比較して特異的バインダーについて選択するためソートゲートを割り当てた。その後の選択のラウンドを、BCMAに対する親和性に対して圧力をかけることと並んで、非特異的試薬バインダーの減少に焦点をあてた(CHO細胞に由来する可溶性膜タンパク質を利用する)。ソーティングの最終ラウンド後、酵母を播種し、個々のコロニーを特性評価のため採取した。
3つの成熟戦略、すなわち軽鎖多様化、VH CDRH1/CDRH2の多様化及びVHmut/VKmut選択の実施を使用してナイーブクローンの結合最適化を行った。
酵母クローンを飽和するまで成長させた後、振蕩しながら30℃で48時間誘導した。誘導の後、酵母細胞をペレット化し、精製のため上清を回収した。Protein Aカラムを使用してIgGを精製し、酢酸、pH2.0で溶出させた。パパイン消化よってFabフラグメントを生成し、KappaSelect(商標)(ペンシルベニア州ピッツバーグのGE Healthcare LifeSciences)上で精製した。
ForteBio親和性測定を、概ね、先に以前に記載の通りに(Estep et al., 2013)行った。簡潔には、ForteBio親和性測定を、IgGをAHQセンサー上にオンラインで充填することによって実施した。センサーをアッセイバッファー中、30分間オフラインで平衡化した後、ベースライン確立のために、オンラインで60秒間モニタリングした。IgGを充填したセンサーを100nM抗原に5分間曝露し、その後、解離速度測定のためアッセイバッファーに5分間移した。1:1結合モデルを使用して、カイネティクスを分析した。
平衡親和性測定を、概ね、以前に記載される通りに(Estep et al., 2013)行った。簡潔には、溶液平衡滴定(SET)を、抗原(BCMA単量体)を10pM~100pMで一定に保持したPBS+0.1%IgG不含BSA(PBSF)中で行い、10pM~10nMから開始するFab又はmAbの3倍~5倍の連続希釈物と共にインキュベートした(実験条件は試料に依存的である)。標準的な結合MSD-ECLプレートに、4℃で一晩又は室温で30分間、抗体(PBS中20nM)を被覆させた。その後、700rpmで振盪しながらプレートをBSAによって30分間ブロッキングし、続いて、洗浄バッファー(PBSF+0.05%Tween 20)で3回洗浄した。SET試料をプレートに加え、700rpmで振盪しながらプレート上で150秒間インキュベートした後、1回洗浄した。プレート上に捕捉された抗原を、PBSF中250ng/mLのsulfotag(商標)標識化ストレプトアビジンを用いて、プレート上で3分間インキュベーションすることにより検出した。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、界面活性剤を含む1×リードバッファーTを使用してMSD Sector Imager 2400(商標)測定器で読み取った。遊離抗原のパーセントを、滴定した抗体の関数としてPrism(商標)にプロットし、二次方程式に当てはめ、KDを求めた。スループットを向上させるために、SET試料調製を含む、MSD-SET実験を通して、液体処理ロボットを使用した。
エピトープビニング/リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを使用して行った。対照の抗標的IgGをAHQセンサー上に充填し、センサー上の非占有Fc結合部位を非関連ヒトIgG1抗体でブロッキングした。その後、センサーを100nM標的抗原に曝露し、続いて、抗標的二次抗体又はリガンドに曝露した。ForteBioのデータ解析ソフトウェア7.0を使用してデータを処理した。抗原会合(antigen association)後の二次抗体又はリガンドによる更なる結合は、非占有エピトープ(非競合物)を示すのに対し、結合なしはエピトープブロッキング(競合物又はリガンドブロッキング)を示す。
1回の実行当たり6分間のサイクル時間で0.4mL/分の酵母によって生成されたmAbの迅速SEC分析に対し、TSKgel SuperSW mAb HTPカラム(22855)を使用した。リン酸ナトリウム200mM及び塩化ナトリウム250mMを移動相として使用した。
20×Sypro Orange(商標)10μLを0.2mg/mL~1mg/mL mAb又はFabの溶液20μlに添加した。RT-PCR測定器(BioRad CFX96 RT PCR)を使用して、各温度で2分間平衡に保持して、0.5℃の増加で40℃から95℃までサンプルプレート温度を徐々に上げる。生データに対する負の一次導関数を使用してTmを求める。
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
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SCAASGFTFDDYAMA (配列番号 273) [HC CDR1]
AISDAGDRTYYADSVRG (配列番号 274) [HC CDR2]
ARAEMGAVFDI (配列番号 275) [HC CDR3]
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (配列番号 278) [LC CDR1]
DASNRAT (配列番号 279) [LC CDR2]
QQRISWPFT (配列番号 280) [LC CDR3]
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
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FTFSEHGMH (配列番号 287) [HC CDR1]
AISYDGRNKHYADSVKG (配列番号 288) [HC CDR2]
ARDGTYLGGLWYFDL (配列番号 289) [HC CDR3]
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
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RSSQSLLHSNGYNYLD (配列番号 292) [LC CDR1]
LGSNRAS (配列番号 293) [LC CDR2]
MQGLGLPLT (配列番号 294) [LC CDR3]
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
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YTFMEHYMH (配列番号 301) (HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG (配列番号 302) (HC CDR2)
ARESWPMDV (配列番号 303) (HC CDR3)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 306) (LC CDR1)
GASTRAT (配列番号 307) (LC CDR2)
QQYAAYPT (配列番号 308) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCRASGYTF MEHYMHWVRQ APGQGLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCRA SGYTFMEHYM HWVRQAPGQG LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFTEHYMHWVRQA PGQRLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGQGT TVTVSS
YTFTEHYMH (配列番号 315) (HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG (配列番号 316) (HC CDR2)
ARESWPMDV (配列番号 317) (HC CDR3)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 320) (LC CDR1)
GASTRAT (配列番号 321) (LC CDR2)
QQYAAYPT (配列番号 322) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCKASGYTF TEHYMHWVRQ APGQRLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYTFTEHYM HWVRQAPGQR LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSS
GSIGSGGSYWS (配列番号 329) (HC CDR1)
LIYYDGSTYYNPSLKS (配列番号 330) (HC CDR2)
ARGRGYETSLAFDI (配列番号 331) (HC CDR3)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSYLA (配列番号 334) (LC CDR1)
DASNRAT (配列番号 335) (LC CDR2)
QQRHVWPPT (配列番号 336) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLQESGP GLVKPSQTLS LTCTVSGGSI GSGGSYWSWI RQHPGKGLEW IGLIYYDGST YYNPSLKSRV TISVDTSKNQ FSLKLSSVTA ADTAVYYCAR GRGYETSLAF DIWGQGTMVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LQESGPGLVK PSQTLSLTCT VSGGSIGSGG SYWSWIRQHP GKGLEWIGLI YYDGSTYYNP SLKSRVTISV DTSKNQFSLK LSSVTAADTA VYYCARGRGY ETSLAFDIWG QGTMVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSS
FTFSSYSMN (配列番号 343) (HC CDR1)
TISSSSSIIYYADSVKG (配列番号 344) (HC CDR2)
ARGSQEHLIFDY (配列番号 345) (HC CDR3)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (配列番号 348) (LC CDR1)
DASNRAT (配列番号 349) (LC CDR2)
QQRFYYPWT (配列番号 350) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF SSYSMNWVRQ APGKGLEWVS TISSSSSIIY YADSVKGRFT ISRDNAKNSL YLQMNSLRAE DTAVYYCARG SQEHLIFDYW GQGTLVTVSS GSTSGSGKPG SGEGSTKGEI VLTQSPATLS LSPGERATLS CRASQSVSRY LAWYQQKPGQ APRLLIYDAS NRATGIPARF SGSGSGTDFT LTISSLEPED FAVYYCQQRF YYPWTFGGGT KVEIKRAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRFYYPWTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFSSYS MNWVRQAPGK GLEWVSTISS SSSIIYYADS VKGRFTISRD NAKNSLYLQM NSLRAEDTAV YYCARGSQEH LIFDYWGQGT LVTVSSAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFGSYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYY ADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTD FWSGSPPSLD YWGQGTLVTV SS
FTFGSYGMH (配列番号 357) (HC CDR1)
VIHYDGSVEYYADSVKG (配列番号 358) (HC CDR2)
ARTDFWSGSPPSLDY (配列番号 359) (HC CDR3)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKR
RASRGISSWLA (配列番号 362) (LC CDR1)
GASSLQS (配列番号 363) (LC CDR2)
QQIYTFPFT (配列番号 364) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF GSYGMHWVRQ APGKGLEWVA VIHYDGSVEY YADSVKGRFT ISRDNSKDTL YLQMNSLRAE DTAVYYCART DFWSGSPPSL DYWGQGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFGSYG MHWVRQAPGK GLEWVAVIHY DGSVEYYADS VKGRFTISRD NSKDTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARTDFWS GSPPSLDYWG QGTLVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
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QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSS
GTLSSLAIS (配列番号 371) (HC CDR1)
GVIPILGRANYAQKFQG (配列番号 372) (HC CDR2)
ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (配列番号 373) (HC CDR3)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKR
KSSQSVLYSSNNKNYLA (配列番号 376) (LC CDR1)
WASTRES (配列番号 377) (LC CDR2)
QQFAHTPFT (配列番号 378) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGSSVK VSCKASGGTL SSLAISWVRQ APGQGLEWMG GVIPILGRAN YAQKFQGRVT ITADESTSTA YMELSSLRSE DTAVYYCART PEYSSSIWHY YYGMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGDIVMT QSPDSLAVSL GERATINCKS SQSVLYSSNN KNYLAWYQQK PGQPPKLLIY WASTRESGVP DRFSGSGSGT DFTLTISSLQ AEDVAVYYCQ QFAHTPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPD SLAVSLGERA TINCKSSQSV LYSSNNKNYL AWYQQKPGQP PKLLIYWAST RESGVPDRFS GSGSGTDFTL TISSLQAEDV AVYYCQQFAH TPFTFGGGTK VEIKRGSTSG SGKPGSGEGS TKGQVQLVQS GAEVKKPGSS VKVSCKASGG TLSSLAISWV RQAPGQGLEW MGGVIPILGR ANYAQKFQGR VTITADESTS TAYMELSSLR SEDTAVYYCA RTPEYSSSIW HYYYGMDVWG QGTTVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
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QVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSS
FTFSSYGIH (配列番号 385) (HC CDR1)
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GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 390) (LC CDR1)
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ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVRLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSYGIHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYAFG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
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FTFSSRGMH (配列番号 399) (HC CDR1)
VIGYDGQEKYYADSVKG (配列番号 400) (HC CDR2)
VKGPLQEPPYDYGMDV (配列番号 401) (HC CDR3)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 404) (LC CDR1)
SASTRAT (配列番号 405) (LC CDR2)
QQHHVWPLT (配列番号 406) (LC CDR3)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSRGMHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYDYG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSRG MHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYDYGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
項1.
B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、ここで、前記抗原結合分子は、
(a)アミノ酸配列GX 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 SY(配列番号145)
(式中、
X 2 は存在しないか、又はGであり、
X 3 は存在しないか、又はSであり、
X 4 はF、G、I又はYであり、
X 5 はS又はTであり、
X 6 はF又はSであり、
X 7 はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域(VH) 相補性決定領域(CDR)1、及び/又は、
(b)アミノ酸配列X 1 IX 3 X 4 X 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 YX 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X 17 (配列番号146)
(式中、
X 1 はA、G、I、S、T又はVであり、
X 3 はI、N又はSであり、
X 4 はG、P、S又はYであり、
X 5 はD、G、I又はSであり、
X 6 はF、G又はSであり、
X 7 は存在しないか、又はG若しくはSであり、
X 8 はN、S又はTであり、
X 9 はA、I、K又はTであり、
X 10 はN、S又はYであり、
X 12 はA又はNであり、
X 13 はD、P又はQであり、
X 14 はK又はSであり、
X 15 はF、L又はVであり、
X 16 はK又はQであり、
X 17 はG又はSである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR2、及び/又は、
(c)アミノ酸配列X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X 17 DX 19 (配列番号147)
(式中、
X 1 はA又はVであり、
X 2 はK又はRであり、
X 3 は存在しないか、又はD、G若しくはTであり、
X 4 は存在しないか、又はA、D、G、P、R若しくはSであり、
X 5 は存在しないか、又はE、F、G、L、Q若しくはTであり、
X 6 は存在しないか、又はE、M、Q、W若しくはYであり、
X 7 は存在しないか、又はA、E、L若しくはSであり、
X 8 は存在しないか、又はG、P、S若しくはTであり、
X 9 は存在しないか、又はG、P若しくはSであり、
X 10 は存在しないか、又はI、L、P若しくはYであり、
X 11 は存在しないか、又はWであり、
X 12 は存在しないか、又はHであり、
X 13 は存在しないか、又はE若しくはYであり、
X 14 は存在しないか、又はD、G、H、P、S、W若しくはYであり、
X 15 はA、G、L、W又はYであり、
X 16 は存在しないか、又はA、G、I、P若しくはVであり、
X 17 はF、L又はMであり、
X 19 はI、L、V又はYである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR3、及び/又は、
(d)アミノ酸配列X 1 X 2 SQX 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 LX 17 (配列番号148)
(式中、
X 1 はK又はRであり、
X 2 はA又はSであり、
X 5 はG又はSであり、
X 6 はI、L又はVであり、
X 7 はL又はSであり、
X 8 は存在しないか、又はH若しくはYであり、
X 9 は存在しないか、又はSであり、
X 10 は存在しないか、又はN若しくはSであり、
X 11 は存在しないか、又はG若しくはNであり、
X 12 は存在しないか、又はNであり、
X 13 は存在しないか、又はK若しくはYであり、
X 14 はN、R又はSであり、
X 15 はN、W又はYであり、
X 17 はA又はDである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL) CDR1、
(e)アミノ酸配列X 1 X 2 SX 4 X 5 X 6 X 7 (配列番号149)
(式中、
X 1 はD、G、L、S又はWであり、
X 2 はA又はGであり、
X 4 はN、S又はTであり、
X 5 はL又はRであり、
X 6 はA、E又はQであり、
X 7 はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR2、及び/又は、
(f)アミノ酸配列X 1 QX 3 X 4 X 5 X 6 PX 8 T(配列番号150)
(式中、
X 1 はM又はQであり、
X 3 はF、G、H、I、R又はYであり、
X 4 はA、F、H、I、L又はYであり、
X 5 はA、G、H、S、T、V又はYであり、
X 6 はF、L、T、W又はYであり、
X 8 は存在しないか、又はF、L、P又はWである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR3、
を含む、単離されたポリヌクレオチド。
項2.
前記VH CDR3が、配列番号41~配列番号48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1に記載のポリヌクレオチド。
項3.
B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が配列番号41~配列番号48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含む、単離されたポリヌクレオチド。
項4.
前記VH CDR1が、配列番号9~配列番号16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1~3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項5.
前記VH CDR2が、配列番号25~配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1~4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項6.
前記VL CDR1が、配列番号81~配列番号88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1~5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項7.
前記VL CDR2が、配列番号97~配列番号104からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1~6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項8.
前記VL CDR3が、配列番号113~配列番号120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項1~7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項9.
前記VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3が、各々、図1A中又は図1B中の抗体のVH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む、項1、2、及び4~8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項10.
前記VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3が、各々、図1C中の抗体のVL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む、項1、2及び4~9のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項11.
前記抗原結合分子が、配列番号65~配列番号72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、項1~10のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項12.
前記抗原結合分子が、配列番号137~配列番号144からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、項1~11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項13.
前記抗原結合分子が、
(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号25のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号41のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号81のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号97のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号113のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号26のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号82のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号98のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号114のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号27のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号43のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号83のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号99のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号115のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号28のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号84のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号100のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号116のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号29のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号45のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号85のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号101のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号117のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号46のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号86のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号102のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号118のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(g)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号31のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号47のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号87のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号103のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号119のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;又は、
(h)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号32のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号48のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号88のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号104のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号120のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域、
を含む、項1~12のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項14.
前記抗原結合分子が、
(a)配列番号65のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号137のアミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号66のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号138のアミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号67のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号139のアミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号68のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号140のアミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号69のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号141のアミノ酸配列を含むVL;
(f)配列番号70のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号142のアミノ酸配列を含むVL;
(g)配列番号71のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号143のアミノ酸配列を含むVL;又は、
(h)配列番号72のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号144のアミノ酸配列を含むVL、
を含む、項1~13のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項15.
配列番号57~配列番号64からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、項14に記載のポリヌクレオチド。
項16.
配列番号129~配列番号136からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、項14又は15に記載のポリヌクレオチド。
項17.
前記抗原結合分子が単鎖である、項1~16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項18.
前記抗原結合分子が、scFv、Fab、Fab’、Fv、F(ab’)2、dAb、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項1~17のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項19.
前記抗原結合分子がscFvを含む、項1~18のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項20.
前記VH及びVLがリンカーによって接続される、項1~19のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項21.
前記VHが前記リンカーのN末端に位置し、前記VLが前記リンカーのC末端に位置する、項20に記載のポリヌクレオチド。
項22.
前記VLが前記リンカーのN末端に位置し、前記VHが前記リンカーのN末端に位置する、項20に記載のポリヌクレオチド。
項23.
前記リンカーが、少なくとも約5個、少なくとも約8個、少なくとも約10個、少なくとも約13個、少なくとも約15個、少なくとも約18個、少なくとも約20個、少なくとも約25個、少なくとも約30個、少なくとも約35個、少なくとも約40個、少なくとも約45個、少なくとも約50個、少なくとも約60個、少なくとも約70個、少なくとも約80個、少なくとも約90個、又は少なくとも約100個のアミノ酸を含む、項20~22のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項24.
前記リンカーが配列番号174のアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%同一のアミノ酸配列を含む、項20~23のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項25.
前記抗原結合分子が、約1×10 -6 M未満、約1×10 -7 M未満、約1×10 -8 M未満、又は約1×10 -9 M未満のK D でBCMAに結合する、項1~24のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項26.
前記TCRがCDR4を更に含む、項1~25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項27.
前記TCRが定常領域を更に含む、項1~26のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項28.
前記CARが膜貫通ドメインを含む、項1~25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項29.
前記膜貫通ドメインが、CD28、4-1BB/CD137、CD8アルファ、CD4、CD19、CD3イプシロン、CD45、CD5、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである、項28に記載のポリヌクレオチド。
項30.
前記膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインである、項28又は29に記載のポリヌクレオチド。
項31.
前記CD28膜貫通ドメインが、配列番号169に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含む、項30に記載のポリヌクレオチド。
項32.
前記CD28膜貫通ドメインが、配列番号168に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項31に記載のポリヌクレオチド。
項33.
前記CARが前記膜貫通ドメインと前記抗原結合分子との間にヒンジ領域を含む、項28~32のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項34.
前記ヒンジ領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28、又はCD8アルファである、項33に記載のポリヌクレオチド。
項35.
前記ヒンジ領域がCD28のヒンジ領域である、項33又は34に記載のポリヌクレオチド。
項36.
前記ヒンジ領域が、配列番号167に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含む、項35に記載のポリヌクレオチド。
項37.
前記ヒンジ領域が、配列番号166に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項35又は36に記載のポリヌクレオチド。
項38.
前記CAR又はTCRが共刺激領域を含む、項1~37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項39.
前記共刺激領域が、CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、プログラム細胞死(PD-1)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1、CD11a/CD18)、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14;TNFSF14)、NKG2C、Igアルファ(CD79a)、DAP-10、Fcガンマ受容体、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である、項38に記載のポリヌクレオチド。
項40.
前記共刺激領域がCD28共刺激領域である、項38又は39に記載のポリヌクレオチド。
項41.
前記共刺激領域が4-1BB/CD137共刺激領域である、項38又は39に記載のポリヌクレオチド。
項42.
前記共刺激領域が、配列番号171に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含む、項38~40のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項43.
前記共刺激領域が、配列番号170に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項42に記載のポリヌクレオチド。
項44.
前記CAR又はTCRが活性化ドメインを含む、項1~43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項45.
前記活性化ドメインがCD3ゼータドメインである、項44に記載のポリヌクレオチド。
項46.
前記活性化ドメインが、配列番号173に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含む、項44又は45に記載のポリヌクレオチド。
項47.
前記活性化ドメインが、配列番号172に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項45又は46に記載のポリヌクレオチド。
項48.
前記CAR又はTCRが、リーダーペプチドを更に含む、項1~47のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項49.
前記リーダーペプチドが、配列番号165に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含む、項48に記載のポリヌクレオチド。
項50.
前記リーダーペプチドが、配列番号164に対して、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項48又は49に記載のポリヌクレオチド。
項51.
項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
項52.
レトロウイルスベクター、DNAベクター、プラスミド、RNAベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、項51に記載のベクター。
項53.
項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は項51若しくは52に記載のベクターによってコードされるCAR又はTCR。
項54.
項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項51若しくは52に記載のベクター、項53に記載のCAR若しくはTCR、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
項55.
免疫細胞を含む、項54に記載の細胞。
項56.
T細胞である、項55に記載の細胞。
項57.
前記T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自己T細胞、操作された自己T細胞(eACT)、同種異系T細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、項56に記載の細胞。
項58.
in vitro細胞である、項54~57のいずれか一項に記載の細胞。
項59.
項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項51若しくは52に記載のベクター、項53に記載のCAR若しくはTCR、又は項54~58のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
項60.
被験体に送達されるように製剤化される、項59に記載の組成物。
項61.
好適な条件下で、項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、CAR又はTCRを発現する細胞を作製する方法。
項62.
前記細胞を単離することを更に含む、項61に記載の方法。
項63.
腫瘍に対する免疫を誘導する方法であって、項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項51若しくは52に記載のベクター、又は項53に記載のCAR若しくはTCRを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、方法。
項64.
癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、項1~50のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項51若しくは52に記載のベクター、項53に記載のCAR若しくはTCR、項54~58のいずれか一項に記載の細胞、又は項59若しくは60に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
項65.
前記癌が、血液の癌である、項64に記載の方法。
項66.
前記癌が白血球の癌である、項64に記載の方法。
項67.
前記癌が形質細胞の癌である、項64に記載の方法。
項68.
前記癌が、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である、項64~67のいずれか一項に記載の方法。
項69.
前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBC)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、T細胞リンパ腫、1以上のB細胞急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害(例えば、無症候性骨髄腫(くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫))、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫)、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、POEMS症候群(Crow-Fukase症候群、高月病、及びPEP症候群としても知られる)、又はそれらの組み合わせである、項64~67のいずれか一項に記載の方法。
項70.
前記癌が多発性骨髄腫である、項64~69のいずれか一項に記載の方法。
項71.
BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、
前記抗体又はその抗原結合分子が、
(a)アミノ酸配列GX 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 SY(配列番号145)
(式中、
X 2 は存在しないか、又はGであり、
X 3 は存在しないか、又はSであり、
X 4 はF、G、I又はYであり、
X 5 はS又はTであり、
X 6 はF又はSであり、
X 7 はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域(VH) 相補性決定領域(CDR)1、
(b)アミノ酸配列X 1 IX 3 X 4 X 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 YX 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X 17 (配列番号146)
(式中、
X 1 はA、G、I、S、T又はVであり、
X 3 はI、N又はSであり、
X 4 はG、P、S又はYであり、
X 5 はD、G、I又はSであり、
X 6 はF、G又はSであり、
X 7 は存在しないか、又はG若しくはSであり、
X 8 はN、S又はTであり、
X 9 はA、I、K又はTであり、
X 10 はN、S又はYであり、
X 12 はA又はNであり、
X 13 はD、P又はQであり、
X 14 はK又はSであり、
X 15 はF、L又はVであり、
X 16 はK又はQであり、
X 17 はG又はSである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR2、
(c)アミノ酸配列X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X 17 DX 19 (配列番号147)
(式中、
X 1 はA又はVであり、
X 2 はK又はRであり、
X 3 は存在しないか、又はD、G若しくはTであり、
X 4 は存在しないか、又はA、D、G、P、R若しくはSであり、
X 5 は存在しないか、又はE、F、G、L、Q若しくはTであり、
X 6 は存在しないか、又はE、M、Q、W若しくはYであり、
X 7 は存在しないか、又はA、E、L若しくはSであり、
X 8 は存在しないか、又はG、P、S若しくはTであり、
X 9 は存在しないか、又はG、P若しくはSであり、
X 10 は存在しないか、又はI、L、P若しくはYであり、
X 11 は存在しないか、又はWであり、
X 12 は存在しないか、又はHであり、
X 13 は存在しないか、又はE若しくはYであり、
X 14 は存在しないか、又はD、G、H、P、S、W若しくはYであり、
X 15 はA、G、L、W又はYであり、
X 16 は存在しないか、又はA、G、I、P又はVであり、
X 17 はF、L又はMであり、
X 19 はI、L、V又はYである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVH CDR3、
(d)アミノ酸配列X 1 X 2 SQX 5 X 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 LX 17 (配列番号148)
(式中、
X 1 はK又はRであり、
X 2 はA又はSであり、
X 5 はG又はSであり、
X 6 はI、L又はVであり、
X 7 はL又はSであり、
X 8 は存在しないか、又はH若しくはYであり、
X 9 は存在しないか、又はSであり、
X 10 は存在しないか、又はN若しくはSであり、
X 11 は存在しないか、又はG若しくはNであり、
X 12 は存在しないか、又はNであり、
X 13 は存在しないか、又はK若しくはYであり、
X 14 はN、R又はSであり、
X 15 はN、W又はYであり、
X 17 はA又はDである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL) CDR1、
(e)アミノ酸配列X 1 X 2 SX 4 X 5 X 6 X 7 (配列番号149)
(式中、
X 1 はD、G、L、S又はWであり、
X 2 はA又はGであり、
X 4 はN、S又はTであり、
X 5 はL又はRであり、
X 6 はA、E又はQであり、
X 7 はS又はTである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR2、及び/又は、
(f)アミノ酸配列X 1 QX 3 X 4 X 5 X 6 PX 8 T(配列番号150)
(式中、
X 1 はM又はQであり、
X 3 はF、G、H、I、R又はYであり、
X 4 はA、F、H、I、L又はYであり、
X 5 はA、G、H、S、T、V又はYであり、
X 6 はF、L、T、W又はYであり、
X 8 は存在しないか、又はF、L、P若しくはWである)
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるVL CDR3、
を含む、単離されたポリヌクレオチド。
項72.
前記VH CDR3が配列番号41~配列番号48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71に記載のポリヌクレオチド。
項73.
BCMAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号41~配列番号48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含む、単離されたポリヌクレオチド。
項74.
前記VH CDR1が配列番号9~配列番号16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71~73のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項75.
前記VH CDR2が配列番号25~配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71~74のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項76.
前記VL CDR1が配列番号81~配列番号88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71~75のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項77.
前記VL CDR2が配列番号97~配列番号104からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71~76のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項78.
前記VL CDR3が配列番号113~配列番号120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項71~77のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項79.
前記VH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3が、各々、図1B中の抗体のVH CDR1、VH CDR2及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む、項71、72、及び74~78のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項80.
前記VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3が、各々、図1C中の抗体のVL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む、項71、72、及び74~79のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項81.
前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号65~配列番号72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、項71~80のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項82.
前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号137~配列番号144からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、項71~81のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項83.
前記抗体又はその抗原結合分子が、
(a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号25のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号41のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;
配列番号81のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号97のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号113のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号26のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号82のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号98のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号114のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(c)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号27のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号43のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号83のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号99のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号115のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号28のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号84のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号100のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号116のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号29のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号45のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号85のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号101のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号117のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号46のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号86のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号102のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号118のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
(g)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号31のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号47のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号87のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号103のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号119のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;又は、
(h)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号32のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号48のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号88のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号104のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号120のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域、
を含む、項71~82のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項84.
前記抗体又はその抗原結合分子が、
(a)配列番号65のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号137のアミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号66のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号138のアミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号67のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号139のアミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号68のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号140のアミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号69のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号141のアミノ酸配列を含むVL;
(f)配列番号70のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号142のアミノ酸配列を含むVL;
(g)配列番号71のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号143のアミノ酸配列を含むVL;又は、
(h)配列番号72のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号144のアミノ酸配列を含むVL、
を含む、項71~83のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項85.
配列番号57~配列番号64からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、項84に記載のポリヌクレオチド。
項86.
配列番号129~配列番号136からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、項84又は85に記載のポリヌクレオチド。
項87.
前記抗体又はその抗原結合分子が単鎖である、項71~86のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項88.
前記抗体又はその抗原結合分子がscFv、Fab、Fab’、Fv、F(ab’)2、dAb、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項71~87のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項89.
前記抗体又はその抗原結合分子がscFvを含む、項71~88のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項90.
前記VH及びVLがリンカーによって接続される、項71~89のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項91.
前記VHが前記リンカーのN末端に位置し、前記VLが前記リンカーのC末端に位置する、項90に記載のポリヌクレオチド。
項92.
前記VLが前記リンカーのN末端に位置し、前記VHが前記リンカーのN末端に位置する、項90に記載のポリヌクレオチド。
項93.
前記リンカーが、少なくとも約5個、少なくとも約8個、少なくとも約10個、少なくとも約13個、少なくとも約15個、少なくとも約18個、少なくとも約20個、少なくとも約25個、少なくとも約30個、少なくとも約35個、少なくとも約40個、少なくとも約45個、少なくとも約50個、少なくとも約60個、少なくとも約70個、少なくとも約80個、少なくとも約90個、又は少なくとも約100個のアミノ酸を含む、項90~92のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項94.
前記リンカーが、配列番号174のアミノ酸配列に対して、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%同一のアミノ酸配列を含む、項90~93のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項95.
前記抗体又はその抗原結合分子が、約1×10 -6 M未満、約1×10 -7 M未満、約1×10 -8 M未満、又は約1×10 -9 M未満のK D でBCMAに結合する、項71~94のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
項96.
項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
項97.
レトロウイルスベクター、DNAベクター、プラスミド、RNAベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、項96に記載のベクター。
項98.
項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は項96若しくは97に記載のベクターによってコードされる、抗体又はその抗原結合分子。
項99.
キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)をコードするポリペプチドであって、前記CAR又は前記TCRが項98に記載の抗体又はその抗原結合分子を含む、ポリペプチド。
項100.
項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項96若しくは97に記載のベクター、項98に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
項101.
免疫細胞を含む、項100に記載の細胞。
項102.
T細胞である、項100に記載の細胞。
項103.
前記T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自己T細胞、操作された自己T細胞(eACT)、同種異系T細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、項102に記載の細胞。
項104.
in vitro細胞である、項100~103のいずれか一項に記載の細胞。
項105.
項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項96若しくは97に記載のベクター、項98に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、又は項100~104のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
項106.
被験体に送達されるように製剤化される、項105に記載の組成物。
項107.
好適な条件下で項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、抗体又はその抗原結合分子を作製する方法。
項108.
前記細胞を単離することを更に含む、項107に記載の方法。
項109.
腫瘍に対して免疫を誘導する方法であって、項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項96若しくは97に記載のベクター、又は項98に記載の抗体若しくはその抗原結合分子を含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、方法。
項110.
癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、項71~95のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項96若しくは97に記載のベクター、項98に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、項100~104のいずれか一項に記載の細胞、又は項105若しくは106に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
項111.
前記癌が血液の癌である、項110に記載の方法。
項112.
前記癌が白血球の癌である、項110に記載の方法。
項113.
前記癌が形質細胞の癌である、項110に記載の方法。
項114.
前記癌が、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である項110~113のいずれか一項に記載の方法。
項115.
前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBC)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、T細胞リンパ腫、1以上のB細胞急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害(例えば、無症候性骨髄腫(くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫))、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫)、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、POEMS症候群(Crow-Fukase症候群、高月病、及びPEP症候群としても知られる)、又はそれらの組み合わせである、項110~114のいずれか一項に記載の方法。
項116.
前記癌が多発性骨髄腫である、項110~115のいずれか一項に記載の方法。
項117.
配列番号271~配列番号410のいずれかを含む配列。
項118.
配列番号271~配列番号410に記載の少なくとも1つの配列を含むベクター。
項119.
配列番号271~配列番号410のいずれかに記載の配列を含む免疫細胞。
項120.
有効量の項119に記載の免疫細胞を投与すること含む、それを必要とする患者を治療する方法。
項121.
前記患者をプレコンディショニングすることを更に含む、項120に記載の方法。
項122.
前記患者をシクロホスファミド及びフルダラビンでプレコンディショニングすることを更に含む、項121に記載の方法。
項123.
pGAR又はその誘導体を含む、項52に記載のレンチウイルスベクター。
Claims (30)
- B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、
ここで、前記抗原結合分子は、
(a)配列番号301のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号302のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号303のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番号306のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号307のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号308のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;又は
(b)配列番号315のアミノ酸配列を含むVH CDR1領域;配列番号316のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域;配列番号317のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域;配列番320のアミノ酸配列を含むVL CDR1領域;配列番号321のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域;及び配列番号322のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域;
を含む、
ポリヌクレオチド。 - 前記抗原結合分子が、
(a)配列番号300のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号305のアミノ酸配列を含むVL;又は
(b)配列番号314のアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号319のアミノ酸配列を含むVL;
を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。 - 配列番号299、304、313又は318のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合分子が、scFv、Fab、Fab’、Fv、F(ab’)2、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH及びVLがリンカーによって接続される、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが配列番号174のアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%同一のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CARが膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、CD28、4-1BB/CD137、CD8アルファ、CD4、CD19、CD3イプシロン、CD45、CD5、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである、請求項1~6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインである、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CD28膜貫通ドメインが、配列番号169に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号168に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項8に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CARが前記膜貫通ドメインと前記抗原結合分子との間にヒンジ領域を含み、前記ヒンジ領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28、又はCD8アルファである、請求項7~9のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヒンジ領域がCD28のヒンジ領域である、請求項10に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヒンジ領域が、配列番号167に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号166に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CAR又はTCRが共刺激領域を含み、前記共刺激領域が、CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、プログラム細胞死(PD-1)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1、CD11a/CD18)、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD247、CD276(B7-H3)、LIGHT(腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14;TNFSF14)、NKG2C、Igアルファ(CD79a)、DAP-10、Fcガンマ受容体、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、ICAM-1、B7-H3、CDS、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である、請求項1~11のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激領域がCD28共刺激領域又は4-1BB/CD137共刺激領域である、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激領域が、配列番号171に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号170に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項13又は14に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CAR又はTCRが活性化ドメインを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記活性化ドメインがCD3ゼータドメインである、請求項16に記載のポリヌクレオチド。
- 前記活性化ドメインが、配列番号173に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号172に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項16又は17に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CAR又はTCRが、リーダーペプチドを更に含む、請求項1~18のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リーダーペプチドが、配列番号165に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号164に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号309、311、323又は325のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一のヌクレオチド配列を含む、請求項1~6のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- レトロウイルスベクター、DNAベクター、プラスミド、RNAベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項22に記載のベクター。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は請求項22若しくは23に記載のベクターによってコードされるCAR又はTCR。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22若しくは23に記載のベクター、請求項24に記載のCAR若しくはTCR、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
- 前記細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自己T細胞、操作された自己T細胞(eACT)、同種異系T細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項25に記載の細胞。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22若しくは23に記載のベクター、請求項24に記載のCAR若しくはTCR、又は請求項25若しくは26に記載の細胞を含む組成物。
- 腫瘍に対する免疫を誘導するための、請求項27に記載の組成物。
- 癌を治療するための、請求項27に記載の組成物。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBC)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(非T細胞ALLを含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、T細胞リンパ腫、1以上のB細胞急性リンパ性白血病(「BALL」)、T細胞急性リンパ性白血病(「TALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害、無症候性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、POEMS症候群(Crow-Fukase症候群、高月病、PEP症候群)、又はそれらの組み合わせである、請求項29に記載の組成物。
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A521 | Request for written amendment filed |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
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R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
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