KR102397674B1 - Bcma 결합 분자 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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조나단 벨크
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Abstract

본 발명은 항체, 그의 항원 결합 단편, 키메라 항원 수용체 (CAR), 및 조작된 T 세포 수용체, 그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그를 포함하는 시험관내 세포를 제공한다. 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 시험관내 세포는 암을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 조작된 CAR T 세포 요법에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 시험관내 세포는 다발성 골수종의 치료에 사용될 수 있다.

Description

BCMA 결합 분자 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/317,334의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2019년 6월 11일에 작성된 상기 ASCII 카피의 명칭은 K-1030_02US_SL.txt이고, 크기는 396,355 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 B-세포 성숙 항원 (BCMA)에 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 조작된 T 세포 수용체 (TCR), 그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그를 사용하여 환자에서 암 또는 다른 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 암은 그의 속성상, 유전적 또는 후성적 전환을 겪어 비정상적인 암 세포가 된 정상 세포로 구성된다. 이로서, 암 세포는 정상 세포에 의해 발현되는 것과 구분되는 단백질 및 다른 항원을 발현하기 시작한다. 이들 이상 종양 항원은 신체의 선천성 면역계에 의해 사용되어 암 세포가 특이적으로 표적화되고 사멸될 수 있다. 그러나, 암 세포는 면역 세포, 예컨대 T 및 B 림프구가 성공적으로 암 세포를 표적화하는 것을 막기 위해 다양한 메카니즘을 사용한다.
인간 T 세포 요법은 환자에서 암 세포를 표적화하고 사멸시키기 위해, 풍부화되거나 변형된 인간 T 세포에 의존한다. T 세포가 특정한 암 세포를 표적화하고 사멸시키는 능력을 증가시키기 위해, T 세포를 특정한 표적 암 세포로 지시하는 구축물을 발현하도록 T 세포를 조작하는 방법이 개발되어 왔다. 특정한 종양 항원과 상호작용할 수 있는 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 조작된 T 세포 수용체 (TCR)는 T 세포가 특정한 종양 항원을 발현하는 암 세포를 표적화하고 사멸시키는 것을 가능하게 한다.
혈액 악성종양에 대한 현행 요법은 다양한 수준의 유효성을 바람직하지 않은 부작용과 함께 나타내어 왔다. 따라서, BCMA 관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규하고 개선된 요법을 확인하는 것에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 B-세포 성숙 항원 (BCMA)에 특이적으로 결합하는 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이며, 여기서 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호(SEQ ID NO): 145)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T인 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 (CDR) 1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3; 및/또는 (d) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 경쇄 가변 영역 (VL) CDR1; 및/또는 (e) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (f) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호: 145)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T인 중쇄 가변 영역 (VH) 상보성 결정 영역 (CDR) 1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3; 및/또는 (d) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 경쇄 가변 영역 (VL) CDR1; 및/또는 (e) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (f) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH CDR1은 서열식별번호: 9-16으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH CDR2는 서열식별번호: 25-32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL CDR1은 서열식별번호: 81-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL CDR2는 서열식별번호: 97-104로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL CDR3은 서열식별번호: 113-120으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (b) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (c) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (e) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (f) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; (g) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; 또는 (h) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합 분자는 단일 쇄이다. 일부 실시양태에서, 결합 분자는 scFv를 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28, 4-1BB/CD137, CD8 (예를 들어, CD8 알파, CD4, CD19, CD3 엡실론, CD45, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, T 세포 수용체의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, T 세포 수용체의 제타 쇄, 또는 그의 임의의 조합의 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, CAR은 막횡단 도메인과 결합 분자 사이에 힌지 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 힌지 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, CD28, 또는 CD8 알파의 것이다. 일부 실시양태에서, CAR 또는 TCR은 공동자극 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 영역은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 그의 임의의 조합의 신호전달 영역이다. 일부 실시양태에서, CAR 또는 TCR은 활성화 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 CD3 제타 도메인이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드, 벡터, 폴리펩티드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 세포에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포, 예를 들어, 면역 세포, 예를 들어, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자가 T 세포, 조작된 자가 T 세포 (eACT), 동종 T 세포 또는 그의 임의의 조합에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드, 벡터, 폴리펩티드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양에 대한 면역을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 폴리뉴클레오티드, 벡터, 폴리펩티드, 세포, 또는 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 혈액암일 수 있다.
도 1a-1f는 본원에 개시된 8개의 예시적인 항-BCMA 결합 분자의 CLUTSTAL W (1.83) 다중 서열 정렬을 보여준다. 도 1a는 VH 도메인을 포함하는 예시적인 항-BCMA 결합 분자의 서열 정렬을 보여준다. 상보성 결정 영역 (CDR) 및 프레임워크 영역 (FR)은 코티아에 의해 결정된 바와 같이 제시된다. 도 1b는 도 1a에 예시된 각각의 VH, CDR, 및 FR 서열에 대한 서열식별번호를 제공하는 표이다. 도 1c는 VH 도메인을 포함하는 예시적인 항-BCMA 결합 분자의 서열 정렬을 보여주며, 대안적 CDR 및 FR이 제시된다. 도 1d는 도 1c에 예시된 각각의 VH, CDR, 및 FR 서열에 대한 서열식별번호를 제공하는 표이다. 도 1e는 VL 도메인을 포함하는 예시적인 항-BCMA 결합 분자의 서열 정렬을 보여준다. CDR 및 FR은 코티아에 의해 결정된 바와 같이 제시된다. 도 1f는 도 1e에 예시된 각각의 VH, CDR, 및 FR 서열에 대한 서열식별번호를 제공하는 표이다.
도 2a-2f는 다양한 세포에서의 BCMA 발현을 보여준다. 도 2a는 BCMA, CD138, CS-1, CD38, 및 CD19의 다발성 골수종 세포 발현을 보여준다. 박스-플롯 분석은 시험된 다양한 다발성 골수종 세포주에서의 유전자 발현 수준의 분포를 보여준다 (도 2a). 도 2b-2d는 각각의 세포주 상에서의 BCMA 세포 표면 발현의 유동 세포측정 분석에 의해 측정된 바와 같은, EoL1 (도 2b), MM1S (도 2c), 및 NCI-H929 (도 2d) 암 세포주에서의 BCMA 발현을 보여준다. 도 2e는 대안적으로 활성화된 대식세포; CD14-양성, CD16-음성 세포; CD38-음성 나이브 B 세포; CD4-양성, 알파-베타 T 세포; 중심 기억 CD4-양성 세포; 중심 기억 CD8-양성 세포; 부류 전환된 기억 B 세포; 세포독성 CD56-dim 자연 킬러 세포; 이펙터 기억 CD4-양성 세포; 이펙터 기억 CD8-양성 세포; 염증성 대식세포; 대식세포; 성숙 호중구; 기억 B 세포; 단핵구; 골수 세포; 및 조절 T 세포에서의 BCMA, CS-1, CLL-1, DLL3, CD70, 및 FLT3의 발현을 보여준다. 도 2f는 도 2e에서와 동일한 세포 유형에서의 BCMA, CD138, CS-1, CD38, 및 CD19의 발현을 보여준다. 유전자 발현은 맵핑된 백만개 판독치당 엑손의 킬로베이스당 단편 (FPKM)으로서 제시된다 (도 2a, 도 2e, 및 도 2f).
도 3a 및 도 3b는 제1 건강한 공여자 (도 3a) 및 제2 건강한 공여자 (도 3b)로부터의 렌티바이러스 형질도입된 1차 인간 T 세포에서의 CAR 발현을 보여준다.
도 4a-4f는 EoL-1 (흑색), NCI-H929 (담회색), 또는 MM1S (회색) 표적 세포주와의 공동-배양 16시간 후, 2명의 건강한 공여자로부터의 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포에 의한 IFNγ, TNFα, 및 IL-2 생산을 보여준다. 도 4a 및 4b는 제1 공여자 (도 4a) 및 제2 공여자 (도 4b)로부터의 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포에서의 IFNγ (pg/ml; y-축) 생산을 보여준다. 도 4c 및 4d는 제1 공여자 (도 4c) 및 제2 공여자 (도 4d)로부터의 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포에서의 TNFα (pg/ml; y-축) 생산을 보여준다. 도 4e 및 4f는 제1 공여자 (도 4e) 및 제2 공여자 (도 4f)로부터의 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포에서의 IL-2 생산 (pg/ml; y-축)을 보여준다.
도 5a-5f는 16시간, 40시간, 64시간, 88시간, 또는 112시간 동안 EoL1 (도 5a 및 5b), NCI-H929 (도 5c 및 5d), 또는 MM1S (도 5e 및 5f) 표적 세포와 공동-배양된, 표시된 CAR을 발현하는 2명의 건강한 공여자로부터의 시간의 경과에 따른 평균 세포용해 활성을 (남아있는 생존 표적 세포의 백분율로서; y-축) 보여준다. 도 5a 및 5b는 16시간, 40시간, 64시간, 88시간, 또는 112시간 동안 EoL1 표적 세포와 공동-배양된, 제1 공여자 (도 5a) 및 제2 공여자 (도 5b)로부터의 형질도입된 CAR T 세포의 평균 세포용해 활성을 보여준다. 도 5c 및 5d는 16시간, 40시간, 64시간, 88시간, 또는 112시간 동안 NCI-H929 표적 세포와 공동-배양된 제1 공여자 (도 5c) 및 제2 공여자 (도 5d)로부터의 형질도입된 CAR T 세포의 평균 세포용해 활성을 보여준다. 도 5e 및 5f는 16시간, 40시간, 64시간, 88시간, 또는 112시간 동안 MM1S 표적 세포와 공동-배양된 제1 공여자 (도 5e) 및 제2 공여자 (도 5f)로부터의 형질도입된 CAR T 세포의 평균 세포용해 활성을 보여준다.
도 6a 및 6b는 CD3-CD28 비드 (상단 열), EoL-1 (제2 열), NCI-H929 (제3 열), 또는 MM1S (하단 열) 표적 세포주와의 공동-배양 5일 후 제1 건강한 공여자 (도 6a) 및 제2 건강한 공여자 (도 6b)로부터의 CFSE-표지된 렌티바이러스 형질도입된 CAR T 세포의 증식을 보여준다.
하기 도면 설명에서, 밑줄표시된 서열은 코티아(Chothia)를 사용하여 계산된 CDR 영역을 표시한다.
도 7a는 클론 FS-26528 HC DNA 서열 (서열식별번호: 271)을 보여준다.
도 7b는 클론 FS-26528 HC AA 서열 (서열식별번호: 272)을 보여준다.
도 7c는 클론 FS-26528에 대한 HC CDR 서열을 보여준다.
도 7d는 클론 FS-26528 LC DNA 서열 (서열식별번호: 276)을 보여준다.
도 7e는 클론 FS-26528 LC AA 서열 (서열식별번호: 277)을 보여준다.
도 7f는 클론 FS-26528에 대한 LC CDR 서열을 보여준다.
도 7g는 클론 FS-26528 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 281)을 보여준다.
도 7h는 클론 FS-26528 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 282)을 보여준다.
도 7i는 클론 FS-26528 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 283)을 보여준다.
도 7j는 클론 FS-26528 CAR LxH 서열 (서열식별번호: 284)을 보여준다.
도 8a는 클론 PC-26534 HC DNA 서열 (서열식별번호: 285)을 보여준다.
도 8b는 클론 PC-26534 HC 서열 (서열식별번호: 286)을 보여준다.
도 8c는 클론 FS-26528에 대한 HC CDR 서열을 보여준다.
도 8d는 클론 PC-26534 LC DNA 서열 (서열식별번호: 290)을 보여준다.
도 8e는 클론 PC-26534 LC 서열 (서열식별번호: 291)을 보여준다.
도 8f는 클론 PC-26534에 대한 LC CDR 서열을 보여준다.
도 8g는 클론 PC-26534 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 295)을 보여준다.
도 8h는 클론 PC-26534 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 296)을 보여준다.
도 8i는 클론 PC-26534 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 297)을 보여준다.
도 8j는 클론 PC-26534 CAR LxH 서열 (서열식별번호: 298)을 보여준다.
도 9a는 클론 AJ-26545 HC DNA 서열 (서열식별번호: 299)을 보여준다.
도 9b는 클론 AJ-26545 가변 HC 서열 (서열식별번호: 300)을 보여준다.
도 9c는 클론 AJ-26545에 대한 HC CDR 서열을 보여준다.
도 9d는 클론 AJ-26545 가변 LC DNA 서열 (서열식별번호: 304)을 보여준다.
도 9e는 클론 AJ-26545 가변 LC AA 서열 (서열식별번호: 305)을 보여준다.
도 9f는 클론 AJ-26545 LC CDR 서열을 보여준다.
도 9g는 클론 AJ-26545 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 309)을 보여준다.
도 9h는 클론 AJ-26545 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 310)을 보여준다.
도 9i는 클론 AJ-26545 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 311)을 보여준다.
도 9j는 클론 AJ-26545 CAR LxH 서열 (서열식별번호: 312)을 보여준다.
도 10a는 클론 AJ-26554 HC DNA 서열 (서열식별번호: 313)을 보여준다.
도 10b는 클론 AJ-26554 HC AA 서열 (서열식별번호: 314)을 보여준다.
도 10c는 클론 AJ-26554 HC CDR 서열을 보여준다.
도 10d는 클론 AJ-26554 LC DNA 서열 (서열식별번호: 318)을 보여준다.
도 10e는 클론 AJ-26554 LC AA 서열 (서열식별번호: 319)을 보여준다.
도 10f는 클론 AJ-26554 LC CDR 서열을 보여준다.
도 10g는 클론 AJ-26554 CAR DNA HxL 쇄 서열 (서열식별번호: 323)을 보여준다.
도 10h는 클론 AJ-26554 CAR HxL 쇄 AA 서열 (서열식별번호: 324)을 보여준다.
도 10i는 클론 AJ-26554 CAR DNA LxH 쇄 서열 (서열식별번호: 325)을 보여준다.
도 10j는 클론 AJ-26554 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 326)을 보여준다.
도 11a는 클론 NM-26562 HC DNA 서열 (서열식별번호: 327)을 보여준다.
도 11b는 클론 NM-26562 HC AA 서열 (서열식별번호: 328)을 보여준다.
도 11c는 클론 NM-26562 HC CDR 서열을 보여준다.
도 11d는 클론 NM-26562 LC DNA 서열 (서열식별번호: 332)을 보여준다.
도 11e는 클론 NM-26562 LC AA 서열 (서열식별번호: 333)을 보여준다.
도 11f는 클론 NM-26562 LC CDR 서열을 보여준다.
도 11g는 클론 NM-26562 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 337)을 보여준다.
도 11h는 클론 NM-26562 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 338)을 보여준다.
도 11i는 클론 NM-26562 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 339)을 보여준다.
도 11j는 클론 NM-26562 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 340)을 보여준다.
도 12a는 클론 TS-26564 HC DNA 서열 (서열식별번호: 341)을 보여준다.
도 12b는 클론 TS-26564 HC AA 서열 (서열식별번호: 342)을 보여준다.
도 12c는 클론 TS-26564 HC CDR 서열을 보여준다.
도 12d는 클론 TS-26564 LC DNA 서열 (서열식별번호: 346)을 보여준다.
도 12e는 클론 TS-26564 LC AA 서열 (서열식별번호: 347)을 보여준다.
도 12f는 클론 TS-26564 LC CDR 서열을 보여준다.
도 12g는 클론 TS-26564 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 351)을 보여준다.
도 12h는 클론 TS-26564 CAR HxL 쇄 AA 서열 (서열식별번호: 352)을 보여준다.
도 12i는 클론 TS-26564 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 353)을 보여준다.
도 12j는 클론 TS-26564 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 354)을 보여준다.
도 13a는 클론 RY-26568 HC DNA 서열 (서열식별번호: 355)을 보여준다.
도 13b는 클론 RY-26568 HC AA 서열 (서열식별번호: 356)을 보여준다.
도 13c는 클론 RY-26568 HC CDR 서열을 보여준다.
도 13d는 클론 RY-26568 LC DNA 서열 (서열식별번호: 360)을 보여준다.
도 13e는 클론 RY-26568 LC AA 서열 (서열식별번호: 361)을 보여준다.
도 13f는 클론 RY-26568 LC CDR AA 서열을 보여준다.
도 13g는 클론 RY-26568 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 365)을 보여준다.
도 13h는 클론 RY-26568 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 366)을 보여준다.
도 13i는 클론 RY-26568 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 367)을 보여준다.
도 13j는 클론 RY-26568 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 368)을 보여준다.
도 14a는 클론 PP-26575 HC DNA 서열 (서열식별번호: 369)을 보여준다.
도 14b는 클론 PP-26575 HC AA 서열 (서열식별번호: 370)을 보여준다.
도 14c는 클론 PP-26575 HC CDR AA 서열을 보여준다.
도 14d는 클론 PP-26575 LC DNA 서열 (서열식별번호: 374)을 보여준다.
도 14e는 클론 PP-26575 LC AA 서열 (서열식별번호: 375)을 보여준다.
도 14f는 클론 PP-26575 LC CDR AA 서열을 보여준다.
도 14g는 클론 PP-26575 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 379)을 보여준다.
도 14h는 클론 PP-26575 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 380)을 보여준다.
도 14i는 클론 PP-26575 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 381)을 보여준다.
도 14j는 클론 PP-26575 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 382)을 보여준다.
도 15a는 클론 RD-26576 HC DNA 서열 (서열식별번호: 383)을 보여준다.
도 15b는 클론 RD-26576 HC AA 서열 (서열식별번호: 384)을 보여준다.
도 15c는 클론 RD-26576 HC CDR 서열을 보여준다.
도 15d는 클론 RD-26576 LC DNA 서열 (서열식별번호: 388)을 보여준다.
도 15e는 클론 RD-26576 LC AA 서열 (서열식별번호: 389)을 보여준다.
도 15f는 클론 RD-26576 LC CDR 서열을 보여준다.
도 15g는 클론 RD-26576 CAR DNA HxL 서열 (서열식별번호: 393)을 보여준다.
도 15h는 클론 RD-26576 CAR HxL 쇄 AA 서열 (서열식별번호: 394)을 보여준다.
도 15i는 클론 RD-26576 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 395)을 보여준다.
도 15j는 클론 RD-26576 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 396)을 보여준다.
도 16a는 클론 RD-26578 HC DNA 서열 (서열식별번호: 397)을 보여준다.
도 16b는 클론 RD-26578 HC AA 서열 (서열식별번호: 398)을 보여준다.
도 16c는 클론 RD-26578 HC CDR AA 서열을 보여준다.
도 16d는 클론 RD-26578 LC DNA 서열 (서열식별번호: 402)을 보여준다.
도 16e는 클론 RD-26578 LC AA 서열 (서열식별번호: 403)을 보여준다.
도 16f는 클론 RD-26578 LC CDR 서열을 보여준다.
도 16g는 클론 RD-26578 CAR DNA HxL 쇄 서열 (서열식별번호: 407)을 보여준다.
도 16h는 클론 RD-26578 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 408)을 보여준다.
도 16i는 클론 RD-26578 CAR DNA LxH 서열 (서열식별번호: 409)을 보여준다.
도 16j는 클론 RD-26578 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 410)을 보여준다.
도 17은 피하 RPMI-8226 마우스 모델에서 클론 RD-21530의 효능을 검사한 생체내 연구의 결과를 보여준다. 10마리의 마우스의 코호트를 각각 CAR (파선) 및 모의 형질도입된 (굵은 선) T 세포에 대해 시험하였다.
도 18a 및 도 18b는 각각 NCI-H929 및 MM.1S 세포와 공동배양된, 최적화된 BCMA scFv 변이체를 사용한 시험관내 세포독성 검정의 결과를 보여준다. 이들 최적화된 scFv를 사용한 CAR T 세포를 루시페라제 표지된 표적 세포와 3:1 및 1:1 이펙터 대 표적 세포 비로 밤새 인큐베이션하였다.
도 19는 pGAR 벡터 지도를 보여준다.
본 발명은 BCMA에 결합하는 항체, 그의 항원 결합 분자, 키메라 항원 수용체 (CAR), 및 조작된 T 세포 수용체, 그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그를 포함하는 시험관내 세포에 관한 것이다. 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 시험관내 세포는 암을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 조작된 CAR T 세포 요법, 예를 들어, 자가 세포 요법 (eACT™)에 사용될 수 있다. 특히, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 시험관내 세포는 다발성 골수종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 먼저 특정 용어를 정의한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
용어 "및/또는"이 본원에서 사용되는 경우 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로 구체적으로 개시하는 것으로서 받아들여져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 측면 각각을 포괄하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 나타내어진다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 명세서를 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 작용제를 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제제에 대한 예시적인 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제은 비경구 경로를 통해, 예를 들어, 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
용어 "항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함한다. 일반적으로, 항체는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원 결합 분자를 포함할 수 있다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 이뮤노글로불린이 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
항체는 예를 들어 모노클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체 포함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 이뮤노글로불린, 합성 항체, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄- 항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 항체 융합체 (때때로 본원에서 "항체 접합체"로서 지칭됨), 이종접합체 항체, 단일 도메인 항체, 1가 항체, 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fv (scFv), 낙타화 항체, 아피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예를 들어 항-항-Id 항체 포함), 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 상기 중 임의의 것의 및 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 폴리클로날 항체 집단을 지칭한다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. IgG 하위부류가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 Ab 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 Ab 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 Ab; 키메라 및 인간화 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일 쇄 Ab를 포함한다. 비인간 Ab는 인간에서의 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 분명하게 언급되지 않는 경우에, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 분자를 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 Ab를 포함한다.
"항원 결합 분자", "항원 결합 부분" 또는 "항체 단편"은 분자가 유래된 항체의 항원 결합 부분 (예를 들어, CDR)을 포함하는 임의의 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자는 항원 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, dAb, 선형 항체, scFv 항체, 및 항원 결합 분자로 형성된 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 펩티바디 (즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적합한 항원 결합 분자의 또 다른 예이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 종양 세포 상의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 과다증식성 질환에 수반되는 세포 상의 항원 또는 바이러스 또는 박테리아 항원에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 BCMA에 결합한다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 그의 상보성 결정 영역 (CDR) 중 1개 이상을 포함하는, 그의 항체의 단편이다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 단일 쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아비머를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상호교환가능하게 사용되고 관련 기술분야에서 통상적이다. 가변 영역은 전형적으로, 항체마다 서열상 광범위하게 상이하고 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 결합 및 특이성에서 사용되는 항체의 부분, 일반적으로, 경쇄 또는 중쇄의 부분, 전형적으로 성숙 중쇄에서 약 아미노-말단 110 내지 120개의 아미노산 및 성숙 경쇄에서 약 90 내지 115개의 아미노산을 지칭한다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 영역에서 집중되고, 한편 가변 도메인에서 보다 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 어떠한 특정한 메카니즘 또는 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 경쇄 및 중쇄의 CDR이 주로 항체의 항원과의 상호작용 및 특이성에 관여하는 것으로 여겨진다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 가변 영역은 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역을 지칭하는데 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역을 지칭하는데 상호교환가능하게 사용된다.
CDR의 수많은 정의가 통상적으로 사용되고 있다: 카바트(Kabat) 넘버링, 코티아 넘버링, AbM 넘버링, 또는 접촉 넘버링. AbM 정의는 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 2개 사이의 절충안이다. 접촉 정의는 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
표 1. CDR 넘버링
Figure 112018106514134-pct00001
용어 "카바트 넘버링" 등의 용어는 관련 기술분야에서 인식되고, 항체 또는 그의 항원 결합 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다. 특정 측면에서, 항체의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 및 Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). 카바트 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35 (이는 임의로 35 다음에 1 또는 2개의 추가의 아미노산 (카바트 넘버링 스킴에서 35A 및 35B로 지칭됨)을 포함할 수 있음) (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65 (CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102 (CDR3)에 존재한다. 카바트 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34 (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56 (CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97 (CDR3)에 존재한다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴에 따라 결정되었다.
특정 측면에서, 항체의 CDR은 코티아 넘버링 스킴에 따라 결정될 수 있고, 이는 이뮤노글로불린 구조적 루프의 위치를 언급한다 (예를 들어, 문헌 [Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 번호 7,709,226 참조). 전형적으로, 카바트 넘버링 규정을 사용할 때, 코티아 CDR-H1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, 코티아 CDR-H2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하고, 및 코티아 CDR-H3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 한편, 코티아 CDR-L1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, 코티아 CDR-L2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, 코티아 CDR-L3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. 코티아 CDR-HI 루프의 말단은 카바트 넘버링 규정을 사용하여 넘버링할 경우 루프의 길이에 따라 H32 및 H34 사이에서 달라진다 (이는 카바트 넘버링 스킴이 H35A 및 H35B에 삽입을 두기 때문이고; 35A도 존재하지 않고 35B도 존재하지 않으면, 루프는 32에서 종결되고; 35A만이 존재하면, 루프는 33에서 종결되고; 35A와 35B 둘 다가 존재하면, 루프는 34에서 종결된다). 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 CDR은 코티아 넘버링 스킴에 따라 결정되었다.
본원에 사용된 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환가능하고, 관련 기술분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항체 부분, 예를 들어, 항체의 항원에 대한 결합에 직접 수반되지는 않지만 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복실 말단 부분이다. 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 이뮤노글로불린 가변 도메인에 비해 보다 보존된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"가 항체와 관련하여 사용될 때, 이는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 및 뮤 (μ)로 지칭될 수 있고, 이는 IgG의 하위부류, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여, 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 부류를 생성한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄"가 항체와 관련하여 사용될 때, 이는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)로 지칭될 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적 실시양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
"결합 친화도"는 일반적으로, 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유 상호작용의 총 합계의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원들 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타내어질 수 있다. 친화도는 평형 해리 상수 (KD) 및 평형 회합 상수 (KA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 수많은 방식으로 측정되고/거나 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 비율로부터 계산되고, 반면에 KA는 kon/koff의 비율로부터 계산된다. kon은 예를 들어, 항체의 항원에 대한 회합률 상수를 지칭하고, koff는 예를 들어, 항체의 항원에 대한 해리율 상수를 지칭한다. kon 및 koff는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 비아코어(BIAcore)® 또는 키넥사(KinExA)에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 CDR(들) 내 또는 프레임워크 영역(들) 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 "에피토프"는 관련 기술분야의 용어로, 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국부 영역을 지칭한다. 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드의 인접 아미노산일 수 있거나 (선형 또는 인접 에피토프), 또는 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 비-인접 영역으로부터 함께 모일 수 있다 (입체형태적, 비-선형, 불연속적, 또는 비-인접 에피토프). 특정 실시양태에서, 항체가 결합하는 에피토프는 예를 들어 NMR 분광분석법, X선 회절 결정학 연구, ELISA 검정, 질량 분광측정법과 커플링된 수소/중수소 교환 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광측정법), 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 검정, 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X선 결정학의 경우에, 결정화는 관련 기술분야에 공지된 방법 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, Giege R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303). 항체:항원 결정은 널리 공지된 X선 회절 기술을 사용하여 연구될 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 X-PLOR (예일 대학교, 1992, 몰레큘라 시뮬레이션스, 인크.(Molecular Simulations, Inc.)에 의해 배포됨; 예를 들어 문헌 [Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,]; 미국 2004/0014194 참조), 및 BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)을 사용하여 정밀화될 수있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기술을 포함한 돌연변이유발 기술의 설명에 대해 문헌 [Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 및 Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085]을 참조한다.
본원에 사용된 항원 결합 분자, 항체, 또는 그의 항원 결합 분자는, 항원 및 제1 결합 분자, 항체, 또는 그의 항원 결합 분자 사이의 상호작용이 참조 결합 분자, 참조 항체, 또는 그의 항원 결합 분자가 항원과 상호작용하는 능력을 차단, 제한, 억제, 또는 달리 감소시키는 경우에, 참조 항체 또는 그의 항원 결합 분자와 "교차-경쟁"한다. 교차 경쟁은 완전할 수 있고, 예를 들어, 결합 분자의 항원에 대한 결합이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 완전히 차단하거나, 또는 이는 부분적일 수 있고, 예를 들어, 결합 분자의 항원에 대한 결합이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차-경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차-경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 상이한 에피토프에 결합한다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 검정, 예를 들어: 고체 상 직접 또는 간접 방사선면역검정 (RIA); 고체 상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA); 샌드위치 경쟁 검정 (Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619); 고체 상 직접 표지된 검정, 고체 상 직접 표지된 샌드위치 검정 (Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); 1-125 표지를 사용하는 고체 상 직접 표지 RIA (Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552); 및 직접 표지된 RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)를 사용하여 하나의 항원 결합 분자가 또 다른 것과 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역특이적으로 결합하다," "면역특이적으로 인식하다," "특이적으로 결합하다," 및 "특이적으로 인식하다"는 항체와 관련하여 유사한 용어이고, 항원 (예를 들어, 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자를 지칭하며, 이러한 결합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 일반적으로, 예를 들어, 면역검정, 비아코어®, 키넥사 3000 기기 (사피디네 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments), 아이다호주 보이시), 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 검정에 의해 결정된 바와 같은 보다 낮은 친화도로 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는, 분자가 또 다른 항원에 결합하는 경우의 KA 보다 적어도 2 log, 2.5 log, 3 log, 4 log 또는 그 초과인 KA로 항원에 결합한다.
또 다른 실시양태, 구체적 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 약 1 x 10-7 M의 해리 상수 (Kd)로 결합한다. 일부 실시양태에서, Kd가 약 1 x 10-9 M 내지 약 5 x 10-9 M인 경우에, 항원 결합 분자는 항원에 "높은 친화도"로 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, Kd가 1 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-10 M인 경우에, 항원 결합 분자는 항원에 "매우 높은 친화도"로 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 분자는 10-9 M의 Kd를 갖는다. 한 실시양태에서, 오프-레이트는 약 1 x 10-5 미만이다. 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 약 1 x 10-7 M 내지 약 1 x 10-13 M의 Kd로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 약 l x 10-10 M 내지 약 5 x 10-10 M의 Kd로 결합한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 유사한 결합 조건 하에 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 다른 비-BCMA 단백질과 교차 반응하지 않는다. 구체적 실시양태에서, 또 다른 비관련 항원에 대한 것보다 더 높은 친화도로 BCMA에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 방사선면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 또는 동역학적 배제 검정에 의해 측정 시, 또 다른 비관련 항원에 대한 것보다 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 친화도로 BCMA (예를 들어, 인간 BCMA)에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 비관련, 비-BCMA 단백질에 결합하는 정도는, 예를 들어, 방사선면역검정에 의해 측정 시, BCMA 단백질에 대한 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다.
구체적 실시양태에서, 또 다른 종의 BCMA에 대한 것보다 더 높은 친화도로 인간 BCMA에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 방사선면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 또는 동역학적 배제 검정에 의해 측정 시, 또 다른 종의 BCMA에 대한 것보다 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 그 초과의 친화도로 인간 BCMA에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 인간 BCMA에 결합하는 본원에 기재된 항체 또는 그의 단편은, 예를 들어, 방사선면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 또는 동역학적 배제 검정에 의해 측정 시, 인간 BCMA 단백질에 대한 항체 또는 그의 단편의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만으로 또 다른 종의 BCMA 단백질에 결합할 것이다.
"항원"은 면역 반응을 촉발하거나 또는 항체 또는 항원 결합 분자가 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 면역 반응은 항체 생산, 또는 특정 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 관련 분야의 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 포함하는 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 항원은 내인성으로 발현될 수 있고, 즉 게놈 DNA에 의해 발현될 수 있거나, 또는 재조합적으로 발현될 수 있다. 항원은 특정 조직, 예컨대 암 세포에 특이적일 수 있거나, 또는 광범위하게 발현될 수 있다. 또한, 보다 큰 분자의 단편이 항원으로서 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 항원은 종양 항원이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항원은 BCMA이다.
용어 "중화"는 리간드에 결합하여 그러한 리간드의 생물학적 효과를 막거나 감소시키는 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 리간드 상의 결합 부위를 직접 차단하거나, 또는 달리 간접적 수단 (리간드의 구조적 또는 에너지적 변경)을 통해 리간드의 결합 능력을 변경한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자, scFv, 항체, 또는 그의 단편은 그것이 결합하는 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 막는다.
본원에 사용된 용어 "BCMA"는 B 세포 성숙 항원을 지칭하고, 이는 천연 BCMA, BCMA의 이소형, 또는 BCMA의 종간 BCMA 상동체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. BCMA (또한 TNFRSF17, CD269, 및 TNFRSF13A로도 알려짐)는 종양 괴사 인자 (TNF)-수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. BCMA는 다발성 골수종 세포의 표면 상에서 발현되는 한편, 건강한 조직에서는 형질 세포 및 성숙 B 세포의 하위세트로 고도로 제한된다 (도 2a 및 도 2c). 인간 BCMA (hBCMA)의 아미노산 서열은 NCBI 수탁번호 Q02223.2 (GI:313104029) (서열식별번호: 163)로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 BCMA는 인간 BCMA 및 비-인간 BCMA 상동체, 뿐만 아니라 그의 변이체, 단편, 또는 BCMA의 N- 및 O-연결된 글리코실화된 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 번역-후 변형된 형태를 포함한다. BCMA 단백질은 BCMA의 세포외 도메인의 모두 또는 일부 (예를 들어, hBCMA의 아미노산 1-54의 모두 또는 일부)를 포함하는 단편을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "자가"는 이후에 재-도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조작된 자가 세포 요법 (eACT™) 방법은 환자로부터 림프구를 수집한 후, 이를 예를 들어 CAR 구축물을 발현하도록 조작하고, 이어서 이를 다시 동일한 환자에게 투여하는 것을 수반한다.
용어 "동종"은 한 개체로부터 유래되고 이어서 동일한 종의 또 다른 개체에 도입되는 임의의 물질, 예를 들어, 동종 T 세포 이식을 지칭한다.
용어 "형질도입" 및 "형질도입된"은 외래 DNA를 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입하는 방법을 지칭한다 (문헌 [Jones et al., "Genetics: principles and analysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)] 참조). 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합이다.
"암"은 신체 내에서의 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 야기하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 림프종, 백혈병, 골수종, 및 다른 백혈구 악성종양을 포함한 면역계의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 다발성 골수종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 형질전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비 T 세포 ALL 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 다른 B 세포 악성종양, 및 상기 암의 조합으로부터 유래된 종양의 종양 크기를 감소시키는데 사용될 수 있다. 하나의 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 암은 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 반응성일 수 있거나, 또는 암은 불응성일 수 있다. 불응성 암은 수술적 개입으로 수정될 수 없는 암을 지칭하고, 이러한 암은 처음부터 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 비반응성이거나 또는 암이 시간의 경과에 따라 비반응성이게 된다.
본원에 사용된 "항종양 효과"는 종양 부피의 감소, 종양 세포 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 전이 수의 감소, 전체 또는 무진행 생존의 증가, 기대 수명의 증가, 또는 종양과 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전으로서 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. 항종양 효과는 또한 종양 발생의 방지, 예를 들어, 백신을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "시토카인"은 특정 항원과의 접촉에 반응하여 한 세포가 방출하는 비-항체 단백질을 지칭하고, 여기서 시토카인은 제2 세포와 상호작용하여 제2 세포에서의 반응을 매개한다. 시토카인은 세포에 의해 내인성으로 발현될 수 있거나, 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 시토카인은 대식세포, B 세포, T 세포, 및 비만 세포를 포함하는 면역 세포에 의해 방출되어 면역 반응을 전파할 수 있다. 시토카인은 수용자 세포에서 다양한 반응울 유도할 수 있다. 시토카인은 항상성 시토카인, 케모카인, 염증유발성 시토카인, 이펙터, 및 급성기 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인터류킨 (IL) 7 및 IL-15를 포함하는 항상성 시토카인은 면역 세포 생존 및 증식을 촉진하고, 염증유발성 시토카인은 염증성 반응을 촉진할 수 있다. 항상성 시토카인의 예는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-15, 및 인터페론 (IFN) 감마를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염증유발성 시토카인의 예는 IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-13, IL-17a, 종양 괴사 인자 (TNF)-알파, TNF-베타, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 2, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 가용성 세포간 부착 분자 1 (sICAM-1), 가용성 혈관 부착 분자 1 (sVCAM-1), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF-C, VEGF-D, 및 태반 성장 인자 (PLGF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이펙터의 예는 그랜자임 A, 그랜자임 B, 가용성 Fas 리간드 (sFasL), 및 퍼포린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 급성기-단백질의 예는 C-반응성 단백질 (CRP) 및 혈청 아밀로이드 A (SAA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"케모카인"은 세포 화학주성 또는 지향성 이동을 매개하는 시토카인 유형이다. 케모카인의 예는 IL-8, IL-16, 에오탁신, 에오탁신-3, 대식세포-유래 케모카인 (MDC 또는 CCL22), 단핵구 화학주성 단백질 1 (MCP-1 또는 CCL2), MCP-4, 대식세포 염증 단백질 1α (MIP-1α, MIP-1a), MIP-1β (MIP-1b), 감마-유도된 단백질 10 (IP-10), 및 흉선 및 활성화 조절 케모카인 (TARC 또는 CCL17)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료제, 예를 들어, 조작된 CAR T 세포의 "치료 유효량", "유효 용량", "유효량", 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용될 때 대상체를 질환 발병으로부터 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도에서의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "림프구"는 자연 킬러 (NK) 세포, T 세포, 또는 B 세포를 포함한다. NK 세포는 선천성 면역계의 주요 성분을 대표하는 세포독성 (세포 독성) 림프구 유형이다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 감염된 세포를 거부한다. 이는 아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸의 과정을 통해 작용한다. 이들은 세포를 사멸시키기 위해 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 "자연 킬러"로 명명된다. T-세포는 세포-매개-면역 (어떠한 항체도 수반되지 않음)에서 주요 역할을 한다. 그의 T-세포 수용체 (TCR)가 이들을 다른 림프구 유형으로부터 구별한다. 면역계의 특수 기관인 흉선은 T 세포의 성숙을 주로 담당한다. 6가지 유형의 T-세포, 즉 헬퍼 T-세포 (예를 들어, CD4+ 세포), 세포독성 T-세포 (또한 TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T-킬러 세포, 세포용해 T 세포, CD8+ T-세포 또는 킬러 T 세포로도 알려짐), 기억 T-세포 ((i) 줄기 기억 TSCM 세포, 예컨대 나이브 세포는 CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-셀렉틴), CD27+, CD28+ 및 IL-7Rα+이지만, 또한 다량의 CD95, IL-2Rβ, CXCR3, 및 LFA-1을 발현하고, 기억 세포 특유의 수많은 기능 속성을 나타냄; (ii) 중심 기억 TCM 세포는 L-셀렉틴 및 CCR7을 발현하고, IL-2를 분비하지만 IFNγ 또는 IL-4는 분비하지 않음, (iii) 그러나, 이펙터 기억 TEM 세포는 L-셀렉틴 또는 CCR7을 발현하지 않지만, 이펙터 시토카인 예컨대 IFNγ 및 IL-4를 생산함), 조절 T-세포 (Treg, 억제자 T 세포, 또는 CD4+CD25+ 조절 T 세포), 자연 킬러 T-세포 (NKT) 및 감마 델타 T-세포가 존재한다. 다른 한편으로는, B-세포는 체액성 면역 (항체가 수반됨)에서 주요한 역할을 한다. 이는 항체 및 항원을 생성하고, 항원-제시 세포 (APC)의 역할을 수행하고, 항원 상호작용에 의한 활성화 후에 기억 B-세포로 변한다. 포유동물에서, 미성숙 B-세포는 그의 명칭이 유래되는 골수에서 형성된다.
용어 "유전자 조작된" 또는 "조작된"은 코딩 또는 비-코딩 영역 또는 그의 부분을 결실시키거나 또는 코딩 영역 또는 그의 부분을 삽입하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 세포의 게놈을 변형시키는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변형되는 세포는 림프구, 예를 들어, T 세포이며, 이는 환자 또는 공여자로부터 수득될 수 있다. 외인성 구축물, 예컨대, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 세포가 변형될 수 있고, 이는 세포의 게놈 내로 혼입된다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/거나, 이에 결합하고/거나, 이에 대해 손상을 입히고/거나, 이를 파괴시키고/거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거하는, 면역계의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (Ab, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓고 있거나 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 면역요법의 예는 T 세포 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법, 종양-침윤 림프구 (TIL) 면역요법, 자가 세포 요법, 조작된 자가 세포 요법 (eACT), 및 동종 T 세포 이식을 포함할 수 있다. 그러나, 관련 분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 조건화 방법이 임의의 이식된 T 세포 요법의 유효성을 증진시킬 것임을 인식할 것이다. T 세포 요법의 예는 미국 특허 공개 번호 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허 번호 5,728,388, 및 국제 공개 번호 WO 2008/081035에 기재되어 있다.
면역요법의 T 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관내 분화될 수 있거나, 또는 T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 1종 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜(FICOLL)™ 분리 및/또는 분리반출술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위한 T 세포를 단리하는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"eACT™"로 약칭될 수 있고 또한 입양 세포 전달로도 공지되어 있는 용어 "조작된 자가 세포 요법"은 환자 자신의 T 세포를 수집하고, 후속하여 1종 이상의 특정 종양 세포 또는 악성종양의 세포 표면에서 발현된 1종 이상의 항원을 인식하고 표적화하도록 이를 유전자 변경하는 방법이다. T 세포는 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (+) T 세포는 적어도 1개의 공동자극 도메인 및 적어도 1개의 활성화 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 연결된, 특정한 종양 항원에 대한 특이성을 갖는 세포외 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 발현하도록 조작된다. 공동자극 도메인은 예를 들어 CD28로부터 유래될 수 있고, 활성화 도메인은, 예를 들어, CD3-제타로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, CAR은 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 공동자극 도메인을 갖도록 설계된다. CAR scFv는 모든 정상 B 세포, 및 NHL, CLL, 및 비-T 세포 ALL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B 세포 악성종양을 포함한 B 세포 계통 내 세포에 의해 발현되는 막횡단 단백질인, 예를 들어, CD19를 표적화하도록 설계될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 도메인이 개별 폴리펩티드 쇄로서 발현되도록 조작된다. 예시적인 CAR T 세포 요법 및 구축물은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708에 기재되어 있고, 이들 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 "환자"는 암 (예를 들어, 림프종 또는 백혈병)을 앓고 있는 임의의 인간을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "시험관내 세포"는 생체외 배양된 임의의 세포를 지칭한다. 특히, 시험관내 세포는 T 세포를 포함할 수 있다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유해야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 어떠한 제한도 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 용어는 통상적으로 관련 기술분야에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 단쇄, 및 많은 유형이 존재하는, 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질로 지칭되는 보다 장쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 폴리펩티드 및/또는 단백질은 항원 결합 단백질의 1개 이상의 아미노산의 결실, 부가, 및/또는 치환을 갖고, 일부 실시양태에서 바람직하게는 그 안에 8개 이하의 아미노산 치환을 갖는다. 유용한 폴리펩티드 단편은 1개 이상의 CDR 영역, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 쇄의 다른 부분의 부분 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항원 결합 분자의 면역학적으로 기능성인 단편을 포함할 수 있다. 추가적으로, 활성화 및/또는 공동자극 분자 등의 폴리펩티드 단편은 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에 사용된 "활성화" 또는 "자극"은 활성화 분자와 그의 동족 리간드의 결합에 의해 유도되는 1차 반응을 지칭하고, 여기서 결합은 신호 전달 사건을 매개한다. "활성화 분자" 또는 "자극 분자"는 항원 제시 세포 상에 존재하는 동족 자극 리간드와 특이적으로 결합하는 T 세포 상의 분자, 예를 들어, TCR/CD3 복합체를 지칭한다. 적합한 활성화 분자는 본원에 기재되어 있다.
"자극 리간드"는 항원 제시 세포 (예를 들어, aAPC, 수지상 세포, B-세포 등) 상에 존재할 때 T 세포 상의 자극 분자와 특이적으로 결합함으로써, 활성화, 면역 반응의 개시, 증식 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 세포에 의한 1차 반응을 매개할 수 있는 리간드이다. 자극 리간드는 펩티드가 로딩된 MHC 부류 I 분자, 항-CD3 항체, 초효능제 항-CD28 항체, 및 초효능제 항-CD2 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "공동자극 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합되어, T 세포 반응, 예컨대 비제한적으로, 증식 및/또는 핵심 분자의 상향조절 또는 하향 조절로 이어지는 신호를 지칭한다.
본원에 사용된 "공동자극 리간드"는 T 세포 상의 동족 공동자극 분자에 특이적으로 결합하는 항원 제시 세포 상의 분자를 포함한다. 공동자극 리간드의 결합은 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공한다. 공동자극 리간드는 자극 분자에 의해, 예를 들어, T 세포 수용체 (TCR)/CD3 복합체와 펩티드가 로딩된 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자의 결합에 의해 제공되는 1차 신호에 더하여 신호를 유도한다. 공동자극 리간드는 CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), 프로그램화된 사멸 (PD) L1, PD-L2, 4-1BB 리간드, OX40 리간드, 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), CD30 리간드, CD40, CD70, CD83, 인간 백혈구 항원 G (HLA-G), MHC 부류 I 쇄-관련 단백질 A (MICA), MHC 부류 I 쇄-관련 단백질 B (MICB), 포진 바이러스 진입 매개자 (HVEM), 림프독소 베타 수용체, 3/TR6, 이뮤노글로불린-유사 전사체 (ILT) 3, ILT4, 톨 리간드 수용체에 결합하는 효능제 또는 항체, 및 B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 공동-자극 리간드는, 제한 없이, T 세포 상에 존재하는 공동-자극 분자, 예컨대 비제한적으로 CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14 (TNFSF14 또는 LIGHT), 자연 킬러 세포 수용체 C (NKG2C), B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드와 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
"공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너이다. 공동자극 분자는 CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNF, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 또는 그의 단편 또는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "저하시키는" 및 "감소시키는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 원래의 것보다 낮은 임의의 변화를 나타낸다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 상대적인 용어이며, 이전-측정과 이후-측정 사이의 비교를 필요로 한다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 완전한 고갈을 포함한다.
대상체의 "치료" 또는 "치료하는"은 증상, 합병증 또는 상태의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발, 또는 질환과 연관된 생화학적 지표를 역전시키거나, 경감시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 느리게 하거나 또는 방지할 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스 또는 대상체에의 활성제의 투여를 지칭한다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 부분 완화를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 완전 완화를 포함한다.
퍼센트 동일성을 계산하기 위해, 비교되는 서열은 전형적으로 서열 사이의 최대 매치를 제공하는 방식으로 정렬된다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램의 한 예는 GCG 프로그램 패키지이고, 이는 GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 위스콘신주 매디슨 소재의 위스콘신 대학교)를 포함한다. 컴퓨터 알고리즘 GAP는 퍼센트 서열 동일성을 결정할 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬시키는데 사용된다. 서열은 그의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적 매칭 (알고리즘에 의한 결정 시 "매칭된 폭")을 위해 정렬된다. 특정 실시양태에서, 표준 비교 행렬 (PAM 250 비교 행렬에 대해 문헌 [Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; BLOSUM 62 비교 행렬에 대해 문헌 [Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919] 참조)이 또한 알고리즘에 의해 사용한다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위 (즉, ±10%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 및 3.3 mg 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다 (10%의 경우). 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수의 값, 및 적절한 경우에, 그의 분수 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
II. 결합 분자 및 그를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명은 본원에 기재된 1종 이상의 항체 (즉, 도 1에 기재된 1종 이상)와 교차 경쟁하는 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 도 1에 기재된 1종 이상의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-BCMA 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하며, 여기서 항체 또는 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호: 145)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하는 중쇄 VH를 포함한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (서열식별번호: 263)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 존재하지 않거나 또는 G이고; X2는 존재하지 않거나 또는 S X3은 F, G, I, 또는 Y이고; X4는 S 또는 T이고; X5는 F 또는 S이고; X6은 S 또는 T이고; X9는 A, G, S, 또는 Y이고; X10은 I, M, 또는 W이고; X11은 G, H, N, 또는 S인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (서열식별번호: 264)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 P이고; X5는 존재하지 않거나 또는 F, L, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 P, Q, R, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 E, G, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 A, G, P, S, 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 A, E, G, P, Q, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 E, L, M, PS, T, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 A, G, I, L, 또는 Y이고; X13은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, V, 또는 W이고; X14는 존재하지 않거나 또는 H이고; X15는 존재하지 않거나 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 Y이고; X17은 존재하지 않거나 또는 W 또는 Y이고; X18은 존재하지 않거나 또는 P 또는 G이고; X19는 F, L, 또는 M이고; X21은 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 VL CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호: 145)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하는 VH; 및/또는 (d) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 VL CDR1; 및/또는 (e) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (f) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (서열식별번호: 263)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 존재하지 않거나 또는 G이고; X2는 존재하지 않거나 또는 S X3은 F, G, I, 또는 Y이고; X4는 S 또는 T이고; X5는 F 또는 S이고; X6은 S 또는 T이고; X9는 A, G, S, 또는 Y이고; X10은 I, M, 또는 W이고; X11은 G, H, N, 또는 S인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (서열식별번호: 264)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 P이고; X5는 존재하지 않거나 또는 F, L, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 P, Q, R, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 E, G, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 A, G, P, S, 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 A, E, G, P, Q, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 E, L, M, PS, T, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 A, G, I, L, 또는 Y이고; X13은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, V, 또는 W이고; X14는 존재하지 않거나 또는 H이고; X15는 존재하지 않거나 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 Y이고; X17은 존재하지 않거나 또는 W 또는 Y이고; X18은 존재하지 않거나 또는 P 또는 G이고; X19는 F, L, 또는 M이고; X21은 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하는 VH; 및/또는 (d) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 VL CDR1; 및/또는 (e) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (f) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 (i) VH는 (a) 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호: 145)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하고; (ii) VL은 (a) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 VL CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 (i) VH는 (a) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (서열식별번호: 263)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 존재하지 않거나 또는 G이고; X2는 존재하지 않거나 또는 S X3은 F, G, I, 또는 Y이고; X4는 S 또는 T이고; X5는 F 또는 S이고; X6은 S 또는 T이고; X9는 A, G, S, 또는 Y이고; X10은 I, M, 또는 W이고; X11은 G, H, N, 또는 S인 VH CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S인 VH CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (서열식별번호: 264)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 P이고; X5는 존재하지 않거나 또는 F, L, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 P, Q, R, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 E, G, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 A, G, P, S, 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 A, E, G, P, Q, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 E, L, M, P, S, T, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 A, G, I, L, 또는 Y이고; X13은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, V, 또는 W이고; X14는 존재하지 않거나 또는 H이고; X15는 존재하지 않거나 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 Y이고; X17은 존재하지 않거나 또는 W 또는 Y이고; X18은 존재하지 않거나 또는 P 또는 G이고; X19는 F, L, 또는 M이고; X21은 I, L, V, 또는 Y인 VH CDR3을 포함하고; (ii) VL은 (a) 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D인 VL CDR1; 및/또는 (b) 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T인 VL CDR2; 및/또는 (c) 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W인 VL CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6X7SY (서열식별번호: 145)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, I, 또는 Y이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이고; X7은 S 또는 T이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 GX2TFSSY (서열식별번호: 151)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X2는 F 또는 G이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 GX2X3X4X5X6SSY (서열식별번호: 152)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X2는 존재하지 않거나 또는 G이고; X3은 존재하지 않거나 또는 S이고; X4는 F, G, 또는 I이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 F 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (서열식별번호: 263)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X1은 존재하지 않거나 또는 G이고; X2는 존재하지 않거나 또는 S이고; X3은 F, G, I, 또는 Y이고; X4는 S 또는 T이고; X5는 F 또는 S이고; X6은 S 또는 T이고; X9는 A, G, S, 또는 Y이고; X10은 I, M, 또는 W이고; X11은 G, H, N, 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1TFX4SYX7X8X9 (서열식별번호: 265)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X1은 F, G, 또는 Y이고; X4는 S 또는 T이고; X7은 A, G, S, 또는 Y이고; X8은 I 또는 M이고; X9는 H, N, 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 FTFSSYX7MX9 (서열식별번호: 266)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR1을 포함하고, 여기서 X7은 A, G, 또는 S이고; X9는 H, N, 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (서열식별번호: 146)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 A, G, I, S, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X12는 A 또는 N이고; X13은 D, P, 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F, L, 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이고; X17은 G 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YAX13X14X15X16G (서열식별번호: 153)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 A, G, I, T, 또는 V이고; X3은 I, N, 또는 S이고; X4는 G, P, S, 또는 Y이고; X5는 D, G, I, 또는 S이고; X6은 F, G, 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 A, I, K, 또는 T이고; X10은 N, S, 또는 Y이고; X13은 D 또는 Q이고; X14는 K 또는 S이고; X15는 F 또는 V이고; X16은 K 또는 Q이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1ISX4X5X6X7X8X9YYADSVKG (서열식별번호: 154)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 A, T, 또는 V이고; X4는 G, S, 또는 Y이고; X5는 D 또는 S이고; X6은 G 또는 S이고; X7은 G 또는 S이고; X8은 N, S, 또는 T이고; X9는 I, K, 또는 T이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1IX3PX5X6GX8X9X10YAQKFQG (서열식별번호: 155)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VH CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 I이고; X3은 I 또는 N이고; X5는 G 또는 I이고; X6은 F 또는 G이고; X8은 S 또는 T이고; X9는 A 또는 T이고; X10은 N 또는 S이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 3개의 VH CDR 및 3개의 VL CDR을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 147)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, L, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, Q, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, E, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, P, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G, P, 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, P, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 3개의 VH CDR 및 3개의 VL CDR을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 아미노산 서열 ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (서열식별번호: 156)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 A, D, G, P, R, 또는 S이고; X5는 존재하지 않거나 또는 E, F, G, Q, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 E, M, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 A, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 G, S, 또는 T이고; X9는 존재하지 않거나 또는 G 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 I, L, 또는 P이고; X11은 존재하지 않거나 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 H이고; X13은 존재하지 않거나 또는 E 또는 Y이고; X14는 존재하지 않거나 또는 G, H, P, S, W, 또는 Y이고; X15는 A, G, L, W, 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, P, 또는 V이고; X17은 F, L, 또는 M이고; X19는 I, L, V, 또는 Y이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 3개의 VH CDR 및 3개의 VL CDR을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 아미노산 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (서열식별번호: 264)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X1은 A 또는 V이고; X2는 K 또는 R이고; X3은 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 D, G, 또는 P이고; X5는 존재하지 않거나 또는 F, L, 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 P, Q, R, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 E, G, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 A, G, P, S, 또는 Y이고; X9는 A, E, G, P, Q, 또는 S이고; X10은 E, L, M, P, S, T, 또는 Y이고; X11은 존재하지 않거나 또는 D, G, H, P, S 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 A, G, I, L, 또는 Y이고; X13은 존재하지 않거나 또는 A, G, I, V, 또는 W이고; X14는 존재하지 않거나 또는 H이고; X15는 존재하지 않거나 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 Y이고; X17은 존재하지 않거나 또는 W 또는 Y이고; X18은 존재하지 않거나 또는 P 또는 G이고; X19는 F, L, 또는 M이고; X21은 I, L, V, 또는 Y이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 3개의 VH CDR 및 3개의 VL CDR을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 아미노산 서열 ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (서열식별번호: 267)을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어지고, 여기서 X3은 존재하지 않거나 또는 D 또는 T이고; X4는 존재하지 않거나 또는 D 또는 G이고; X5는 존재하지 않거나 또는 F 또는 T이고; X6은 존재하지 않거나 또는 P, R, W, 또는 Y이고; X7은 존재하지 않거나 또는 E, G, L, 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 A, G, S, 또는 Y이고; X9는 A, E, G, Q, 또는 S이고; X10은 E, L, M, P, S, 또는 T이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G, H, P, S 또는 W이고; X12는 존재하지 않거나 또는 A, G, I, L, 또는 Y이고; X13은 존재하지 않거나 또는 A, I, V, 또는 W이고; X14는 존재하지 않거나 또는 H이고; X15는 존재하지 않거나 또는 Y이고; X16은 존재하지 않거나 또는 Y이고; X17은 존재하지 않거나 또는 W 또는 Y이고; X18은 존재하지 않거나 또는 P 또는 G이고; X19는 F, L, 또는 M이고; X21은 I, L, V, 또는 Y이다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 상기 열거된 또는 도 1a 또는 도 1b에 기재된 임의의 VH CDR 중 1, 2개, 또는 모든 3개를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 기재된 VH 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 1a 또는 도 1b에 제시된 항체의 VH FR을 포함한다 (예를 들어, 도 1a의 1개의 서열에서의 FR 중 1, 2, 3, 또는 4개).
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (서열식별번호: 148)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1을 포함하고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 A 또는 S이고; X5는 G 또는 S이고; X6은 I, L, 또는 V이고; X7은 L 또는 S이고; X8은 존재하지 않거나 또는 H 또는 Y이고; X9는 존재하지 않거나 또는 S이고; X10은 존재하지 않거나 또는 N 또는 S이고; X11은 존재하지 않거나 또는 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 존재하지 않거나 또는 K 또는 Y이고; X14는 N, R, 또는 S이고; X15는 N, W, 또는 Y이고; X17은 A 또는 D이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 RASQX5X6SX8X9LA (서열식별번호: 157)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1을 포함하고, 여기서 X5는 G 또는 S이고; X6은 I 또는 V이고; X8은 R 또는 S이고; X9는 N, W, 또는 Y이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1SSQSX6LX8SX10X11X12X13NYLX17 (서열식별번호: 158)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR1을 포함하고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X6은 L 또는 V이고; X8은 H 또는 Y이고; X10은 N 또는 S이고; X11은 G 또는 N이고; X12는 존재하지 않거나 또는 N이고; X13은 K 또는 Y이고; X17은 A 또는 D이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1X2SX4X5X6X7 (서열식별번호: 149)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 D, G, L, S, 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A, E, 또는 Q이고; X7은 S 또는 T이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1ASX4RAT (서열식별번호: 159)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 D, G, 또는 S이고; X4는 N 또는 T이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1ASX4X5X6X7 (서열식별번호: 160)을 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 D, G, 또는 S이고; X4는 N, S, 또는 T이고; X5는 L 또는 R이고; X6은 A 또는 Q이고; X7은 S 또는 T이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1X2SX4RX6S (서열식별번호: 161)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR2를 포함하고, 여기서 X1은 L 또는 W이고; X2는 A 또는 G이고; X4는 N 또는 T이고; X6은 A 또는 E이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 X1QX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 150)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함하고, 여기서 X1은 M 또는 Q이고; X3은 F, G, H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, L, 또는 Y이고; X5는 A, G, H, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, L, T, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W이다.
한 실시양태에서, BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자는 아미노산 서열 QQX3X4X5X6PX8T (서열식별번호: 162)를 포함하는, 그로 이루어진, 또는 그로 본질적으로 이루어진 VL CDR3을 포함하고, 여기서 X3은 H, I, R, 또는 Y이고; X4는 A, F, H, I, 또는 Y이고; X5는 A, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 F, W, 또는 Y이고; X8은 존재하지 않거나 또는 F, L, P, 또는 W이다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 상기 열거된 또는 도 2에 기재된 임의의 VL CDR 중 1, 2개, 또는 모든 3개를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 기재된 VL 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 4에 제시된 항체의 VL FR을 포함한다 (예를 들어, 도 4의 1개의 행에서의 FR 중 1, 2, 3, 또는 4개).
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR1을 포함하고, 여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 9-16으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR1을 포함하고, 여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 215-222로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR2를 포함하고, 여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 25-32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR2를 포함하고, 여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 231-238로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR3을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 41-48로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR3을 포함하고, 여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 247-254로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고, 여기서 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3은 각각 도 1a 또는 도 1b의 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VL CDR1을 포함하고, 여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 81-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VL CDR2를 포함하고, 여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 97-104로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 113-120으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 각각 도 1c의 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 VH 프레임워크 영역 1 (FR1)을 포함하고, 여기서 VH FR1은 서열식별번호: 1-8 및 207-214으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH FR2를 포함하고, 여기서 VH FR2은 서열식별번호: 17-24 및 223-23으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH FR3을 포함하고, 여기서 VH FR3은 서열식별번호: 33-40 및 239-246으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 VH FR4를 포함하고, 여기서 VH FR4은 서열식별번호: 49-56 및 255-262으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자 또는 그의 단편은 VL FR1을 포함하고, 여기서 VL FR1은 서열식별번호: 73-80으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자 또는 그의 단편은 VL FR2를 포함하고, 여기서 VL FR2은 서열식별번호: 89-96으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자 또는 그의 단편은 VL FR3을 포함하고, 여기서 VL FR3은 서열식별번호: 105-112으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자 또는 그의 단편은 VL FR4를 포함하고, 여기서 VL FR4은 서열식별번호: 121-128으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 어느 1, 2, 및/또는 3개의 VH CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 어느 1, 2, 및/또는 3개의 VL CDR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 각각 본원에 개시된 임의의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 231의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 248의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 249의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 218의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 219의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 251의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 220의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 서열식별번호: 238의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 서열식별번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 1a 또는 도 1b의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 65-72로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 도 1c로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 (a) 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열식별번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 57-64로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 129-136으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드에 의해 코딩된 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄 또는 이중 쇄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 scFv를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄를 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, VH는 링커의 N 말단에 위치하고, VL은 링커의 C 말단에 위치한다. 다른 실시양태에서, VL은 링커의 N 말단에 위치하고, VH는 링커의 C 말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, 링커는 적어도 약 5, 적어도 약 8, 적어도 약 10, 적어도 약 13, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 또는 적어도 약 100개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 적어도 약 18개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 174) 또는 폴리-Gly 링커 예컨대 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS (서열식별번호: 268) 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열식별번호: 411)와 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 휘트로우(Whitlow) 링커이다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 단일 쇄를 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결되고, 여기서 링커는 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 분자는 BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 1 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 또는 1 x 10-9 M 미만의 KD로 결합한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 1 x 10-8 M 미만의 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 약 1 x 10-7 M, 약 2 x 10-7 M, 약 3 x 10-7 M, 약 4 x 10-7 M, 약 5 x 10-7 M, 약 6 x 10-7 M, 약 7 x 10-7 M, 약 8 x 10-7 M, 약 9 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 2 x 10-8 M, 약 3 x 10-8 M, 약 4 x 10-8 M, 약 5 x 10-8 M, 약 6 x 10-8 M, 약 7 x 10-8 M, 약 8 x 10-8 M, 약 9 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 2 x 10-9 M, 약 3 x 10-9 M, 약 4 x 10-9 M, 약 5 x 10-9 M, 약 6 x 10-9 M, 약 7 x 10-9 M, 약 8 x 10-9 M, 약 9 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 또는 약 5 x 10-10 M의 KD로 결합한다. 특정 실시양태에서, KD는 koff/kon의 비율로서 계산되고, kon 및 koff는 1가 항체, 예컨대 Fab 단편을 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다. 다른 실시양태에서, KD는 koff/kon의 비율로서 계산되고, kon 및 koff는 2가 항체, 예컨대 Fab 단편을 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다.
다른 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA-Fc에 1 x 10-9 M 미만, 3 x 10-9 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 3 x 10-10 M 미만, 또는 5 x 10-10 M 미만의 KD로 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 시노 BCMA-Fc에 1 x 10-5 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 또는 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 1 x 10-4 M-1 s-1 미만, 2 x 10-4 M-1 s-1 미만, 3 x 10-4 M-1 s-1 미만, 4 x 10-4 M-1 s-1 미만, 5 x 10-4 M-1 s-1 미만, 6 x 10-4 M-1 s-1 미만, 7 x 10-4 M-1 s-1 미만, 8 x 10-4 M-1 s-1 미만, 9 x 10-4 M-1 s-1 미만, 1 x 10-5 M-1 s-1 미만, 2 x 10-5 M-1 s-1 미만, 3 x 10-5 M-1 s-1 미만, 4 x 10-5 M-1 s-1 미만, 5 x 10-5 M-1 s-1 미만, 6 x 10-5 M-1 s-1 미만, 7 x 10-5 M-1 s-1 미만, 8 x 10-5 M-1 s-1 미만, 9 x 10-5 M-1 s-1 미만, 1 x 10-6 M-1 s-1 미만, 2 x 10-6 M-1 s-1 미만, 3 x 10-6 M-1 s-1 미만, 4 x 10-6 M-1 s-1 미만, 5 x 10-6 M-1 s-1 미만, 6 x 10-6 M-1 s-1 미만, 7 x 10-6 M-1 s-1 미만, 8 x 10-6 M-1 s-1 미만, 9 x 10-6 M-1 s-1 미만, 또는 1 x 10-7 M-1 s-1 미만의 회합률 (kon)로 결합한다. 특정 실시양태에서, kon은 1가 항체, 예컨대 Fab 단편을 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다. 다른 실시양태에서, kon은 2가 항체를 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다.
일부 실시양태에서, 항-BCMA 항체 또는 항원 결합 분자는 인간 BCMA에 1 x 10-2 s-1 미만, 2 x 10-2 s-1 미만, 3 x 10-2 s-1 미만, 4 x 10-2 s-1 미만, 5 x 10-2 s-1 미만, 6 x 10-2 s-1 미만, 7 x 10-2 s-1 미만, 8 x 10-2 s-1 미만, 9 x 10-2 s-1 미만, 1 x 10-3 s-1 미만, 2 x 10-3 s-1 미만, 3 x 10-3 s-1 미만, 4 x 10-3 s-1 미만, 5 x 10-3 s-1 미만, 6 x 10-3 s-1 미만, 7 x 10-3 s-1 미만, 8 x 10-3 s-1 미만, 9 x 10-3 s-1 미만, 1 x 10-4 s-1 미만, 2 x 10-4 s-1 미만, 3 x 10-4 s-1 미만, 4 x 10-4 s-1 미만, 5 x 10-4 s-1 미만, 6 x 10-4 s-1 미만, 7 x 10-4 s-1 미만, 8 x 10-4 s-1 미만, 9 x 10-4 s-1 미만, 1 x 10-4 s-1 미만, 또는 5 x 10-4 s-1 미만의 해리율 (koff)로 결합한다. 특정 실시양태에서, koff는 1가 항체, 예컨대 Fab 단편을 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다. 다른 실시양태에서, koff는 2가 항체를 사용하여, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 기술에 의해 측정되는 바와 같이 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1-56, 65-128, 및 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 65-72 및 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 참조 항체와 교차 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 9-16으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 25-32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 41-48로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 89-96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 105-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 121-128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 65-72로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 참조 항체와 교차 경쟁하고, 여기서 참조 항체는 서열식별번호: 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 분자를 코딩하며, 여기서 항체 또는 항원 결합 분자는 본원에 개시된 참조 항체와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다 (예를 들어, 도 1). 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 1-56, 65-128 및 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 참조 항체와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 분자는 서열식별번호: 65-72 및 137-144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 참조 항체와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다.
III 키메라 항원 수용체 및 T 세포 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명은 또한 섹션 II에 기재된 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 섹션 II에 기재된 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 조작된 T 세포에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항-BCMA CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항-BCMA CAR 또는 TCR은 추가로 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항-BCMA CAR 또는 TCR 내의 공동자극 도메인은 세포외 도메인 (즉, 힌지 영역), 막횡단 도메인, 및/또는 세포내 (신호전달) 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항-BCMA CAR 또는 TCR은 추가로 CD3 제타 활성화 도메인을 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항-BCMA CAR 또는 TCR은 BCMA (예를 들어, hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자, 세포외 도메인을 포함하는 공동자극 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인, 및 CD3 제타 활성화 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 TCR을 코딩하며, 여기서 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하고, 여기서 TCR은 제4 상보성 결정 영역 (CDR4)을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 TCR을 코딩하며, 여기서 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자, 및 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, 및 IgM의 불변 영역으로부터 선택된다.
III.A. 공동자극 도메인
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하며, 여기서 CAR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자 (섹션 II의 1개 이상의 항원 결합 분자)를 포함하고, 여기서 CAR은 공동자극 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 항원 결합 분자와 활성화 도메인 사이에 위치한다. 특정 실시양태에서, 공동자극 도메인은 세포외 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
세포외 도메인: 한 실시양태에서, 세포외 도메인은 힌지 영역 (예를 들어, 스페이서 영역)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 세포외 도메인은 CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), ICOS, April, BAFF, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 또는 그의 단편 또는 조합으로부터의 것이거나 또는 그로부터 유래된다 (예를 들어, 그를 포함한다). 세포외 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 항원 결합 분자와 막횡단 도메인 사이에 위치한다. 특정 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 이뮤노글로불린으로부터의 것이거나 또는 그로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, 및 IgM의 힌지 영역, 또는 그의 단편으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 CD8 알파의 힌지 영역으로부터의 것이거나 또는 그로부터 유래된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 CD28의 힌지 영역으로부터의 것이거나 또는 그로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 CD8 알파의 힌지 영역의 단편 또는 CD28의 힌지 영역의 단편을 포함하고, 여기서 단편은 전체 힌지 영역보다 작은 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, CD8 알파 힌지 영역의 단편 또는 CD28 힌지 영역의 단편은 CD8 알파 힌지 영역 또는 CD28 힌지 영역의 N-말단 또는 C-말단, 또는 둘 다에서 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 또는 적어도 20개의 아미노산이 배제된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 아미노산 서열 LDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP (서열식별번호: 167) 또는 그의 단편과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 서열식별번호: 167 또는 그의 단편의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 뉴클레오티드 서열 CTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATT CACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCA (서열식별번호: 166) 또는 그의 단편과 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인은 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, CD28T 도메인은 인간 CD28 힌지 영역으로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, CD28T 도메인은 설치류, 뮤린 또는 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) CD28 힌지 영역으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, CD28T 도메인은 키메라 CD28 힌지 영역으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 세포외 도메인은 이뮤노글로불린 패밀리의 구성원 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, 또는 그의 단편 중 일부 또는 모두를 포함한다.
막횡단 도메인: 본 발명의 CAR 또는 TCR에 대한 공동자극 도메인은 막횡단 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 막횡단 도메인은 공동자극 도메인 내의 세포외 도메인에 융합되도록 설계될 수 있다. 이는 공동자극 도메인 내의 세포내 도메인에 유사하게 융합될 수 있다. 한 실시양태에서, CAR 내의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합되는 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하게 하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 제타), CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), CD3 감마, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 또는 그의 단편으로부터 유래된다.
임의로, 짧은 올리고 또는 폴리펩티드 링커, 바람직하게는 2 내지 10개 아미노산 길이가 CAR의 막횡단 도메인 및 세포질 신호전달 도메인 사이에 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 CAR의 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CD8 막횡단 도메인은 GCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTTGCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACCATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGGGCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACCCCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGTAATCACAGGAAC (서열식별번호: 269)의 핵산 서열의 막횡단 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, CD8 막횡단 도메인은 AAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQP LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (서열식별번호: 270) 내에 함유된 막횡단 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 막횡단 도메인은 CD28 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 아미노산 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (서열식별번호: 169)와 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 뉴클레오티드 서열 TTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT (서열식별번호: 168)와 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 168의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
세포내 (신호전달) 도메인: 본 발명의 조작된 T 세포의 세포내 (신호전달) 도메인은 활성화 도메인에게 신호전달을 제공할 수 있고, 이는 이어서 면역 세포의 정상 이펙터 기능 중 적어도 1종을 활성화한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 시토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
특정 실시양태에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1, CD11a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 1 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 (즉 함유하나), 이에 제한되지는 않는다.
세포내 신호전달 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 예는 서열식별번호: 170에 제시된다:
AGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC
한 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포내 신호전달 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 170의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
세포내 신호전달 도메인의 예는 서열식별번호: 171에 제시된다:
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS.
하나의 특정한 실시양태에서, 공동자극 도메인 내의 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 171의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 CAR 내의 세포내 신호전달 서열은 서로 또는 활성화 도메인에 무작위로 또는 명시된 순서로 연결될 수 있다. 임의로, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 바람직하게는 2 내지 10개 아미노산 길이가 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다.
추가로, 원하는 경우에, 본원에 기재된 공동자극 영역은 항원 결합 분자 (예를 들어, scFv) 및 활성화 도메인으로부터 별개의 쇄로, 소위 "트랜스" 구성으로 발현될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
III.B 활성화 도메인
일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 T 세포에 사용하기 위한 세포내 도메인은 T 세포 수용체 (TCR), 및 항원/수용체 맞물림 후에 신호 전달을 개시하기 위해 함께 작용하는 보조-수용체의 세포질 서열, 뿐만 아니라 이들 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열을 포함한다. CD3은 천연 T 세포 상의 T 세포 수용체의 요소로, 이는 CAR에서 중요한 세포내 활성화 요소인 것으로 제시되어 왔다. 한 실시양태에서, 활성화 도메인은 CD3, 예를 들어, CD3 제타이고, 그의 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 172에 제시된다:
AGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG.
일부 실시양태에서, 활성화 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 172의 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
세포내 CD3 제타의 상응하는 아미노산은 서열식별번호: 173에 제시된다:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQK DKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR.
일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 서열식별번호: 173의 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
추가적으로, 특정 실시양태에서 활성화 도메인은 서열식별번호: 412:
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
에 제시된 바와 같은 CD3 제타 변이체의 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
III.C. 리더 펩티드
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR 또는 TCR을 코딩하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하고, 여기서 CAR 또는 TCR은 리더 펩티드 (또한 본원에서 "신호 펩티드"로도 지칭됨)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 리더 펩티드는 아미노산 서열 MALPVTALLLPLALLLHAARP (서열식별번호: 165)와 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 서열식별번호: 165의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 펩티드는 서열식별번호: 164와 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하며, 여기서 CAR 리더 펩티드 (P), 항원 결합 분자 (B), 힌지 도메인 (H), 막횡단 도메인 (T), 공동자극 영역 (C), 및 활성화 도메인 (A)을 포함하고, 여기서 CAR은 하기: P-B-H-T-C-A에 따라 구성된다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 VH 및 VL을 포함하고, 여기서 CAR은 하기: P-VH-VL-H-T-C-A 또는 P-VL-VH-H-T-C-A에 따라 구성된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 링커 (L)에 의해 연결되고, 여기서 항-BCMA CAR은 N-말단에서 C-말단으로 하기: P-VH-L-VL-H-T-C-A 또는 P-VH-L-VL-H-T-C-A에 따라 구성된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하고, 여기서 CAR은 표 2로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하고, 여기서 CAR은 표 2로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
표 2. 예시적인 CAR 서열
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Figure 112018106514134-pct00010
Figure 112018106514134-pct00011
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 CAR을 코딩하고, 여기서 CAR은 서열식별번호: 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 및 206으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 및 206으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 176의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 178의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 180의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 182의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 184의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 186의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 206의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 및 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 및 205로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 175의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 177의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 179의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 181의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 183의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 185의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 187의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 189의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 191의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 193의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 195의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 197의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 199의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 201의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 203의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 205의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 클론 FS-26528 HC DNA (서열식별번호: 271)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00012
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 HC 아미노산 서열 (서열식별번호: 272)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00013
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: SCAASGFTFDDYAMA (서열식별번호: 273)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: AISDAGDRTYYADSVRG (서열식별번호: 274)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARAEMGAVFDI (서열식별번호: 275)에 관한 것이다 [HC CDR3].
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 LC DNA (서열식별번호: 276)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00014
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 LC AA 서열 (서열식별번호: 277)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00015
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1: RASQSVSRYLA (서열식별번호: 278)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2: DASNRAT (서열식별번호: 279)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3: QQRISWPFT (서열식별번호: 280)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 CAR DNA HxL (서열식별번호: 281)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00016
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 282)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00017
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 CAR DNA LxH (서열식별번호: 283)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00018
Figure 112018106514134-pct00019
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 FS-26528 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 284)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00020
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 클론 PC-26534 HC DNA (서열식별번호: 285)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00021
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PC-26534 HC (서열식별번호: 286)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00022
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: FTFSEHGMH (서열식별번호: 287)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: AISYDGRNKHYADSVKG (서열식별번호: 288)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARDGTYLGGLWYFDL (서열식별번호: 289)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 클론 PC-26534 LC DNA (서열식별번호: 290)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00023
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PC-26534 LC AA 서열 (서열식별번호: 291)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00024
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1 AA 서열: RSSQSLLHSNGYNYLD (서열식별번호: 292)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2: LGSNRAS (서열식별번호: 293)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3: MQGLGLPLT (서열식별번호: 294)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 클론 PC-26534 CAR DNA HxL (서열식별번호: 295)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00025
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PC-26534 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 296)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00026
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PC-26534 CAR DNA LxH (서열식별번호: 297)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00027
Figure 112018106514134-pct00028
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PC-26534 CAR LxH 쇄 서열 (서열식별번호: 298)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00029
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 HC DNA (서열식별번호: 299)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00030
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 HC AA 서열 (서열식별번호: 300)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00031
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: YTFMEHYMH (서열식별번호: 301)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: VIGPSGGKTSYAQKFQG (서열식별번호: 302)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARESWPMDV (서열식별번호: 303)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 LC DNA (서열식별번호: 304)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00032
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 LC AA 서열 (서열식별번호: 305)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00033
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1: RASQSVSSNLA (서열식별번호: 306)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2: GASTRAT (서열식별번호: 307)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3: QQYAAYPT (서열식별번호: 308)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 CAR DNA HxL (서열식별번호: 309)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00034
Figure 112018106514134-pct00035
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 310)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00036
Figure 112018106514134-pct00037
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 CAR DNA LxH (서열식별번호: 311)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00038
Figure 112018106514134-pct00039
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26545 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 312)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00040
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 HC DNA (서열식별번호: 313)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00041
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 HC (서열식별번호: 314)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00042
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: YTFTEHYMH (서열식별번호: 315)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: VIGPSGGKTSYAQKFQG (서열식별번호: 316)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARESWPMDV (서열식별번호: 317)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 LC DNA (서열식별번호: 318)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00043
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 LC AA 서열 (서열식별번호: 319)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00044
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1: RASQSVSSNLA (서열식별번호: 320)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2: GASTRAT (서열식별번호: 321)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3: QQYAAYPT (서열식별번호: 322)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 CAR DNA HxL (서열식별번호: 323)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00045
Figure 112018106514134-pct00046
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 324)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00047
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 CAR DNA LxH (서열식별번호: 325)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00048
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 AJ-26554 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 326)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00049
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 HC DNA (서열식별번호: 327)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00050
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 HC AA 서열 (서열식별번호: 328)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00051
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: GSIGSGGSYWS (서열식별번호: 329)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: LIYYDGSTYYNPSLKS (서열식별번호: 330)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARGRGYETSLAFDI (서열식별번호: 331)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 LC DNA (서열식별번호: 332)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00052
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 LC AA 서열 (서열식별번호: 333)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00053
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1 AA 서열: RASQSVSSYLA (서열식별번호: 334)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: DASNRAT (서열식별번호: 335)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQRHVWPPT (서열식별번호: 336) (LC CDR3)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 CAR DNA HxL (서열식별번호: 337)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00054
Figure 112018106514134-pct00055
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 CAR HxL (서열식별번호: 338)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00056
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 CAR DNA LxH (서열식별번호: 339)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00057
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 NM-26562 CAR LxH (서열식별번호: 340)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00058
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 HC DNA 서열 (서열식별번호: 341)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00059
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 HC AA 서열 (서열식별번호: 342)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00060
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1 AA 서열: FTFSSYSMN (서열식별번호: 343)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2 AA 서열: TISSSSSIIYYADSVKG (서열식별번호: 344)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3 AA 서열: ARGSQEHLIFDY (서열식별번호: 345)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 LC DNA (서열식별번호: 346)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00061
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 LC AA 서열 (서열식별번호: 347)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00062
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1 AA 서열: RASQSVSRYLA (서열식별번호: 348)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: DASNRAT (서열식별번호: 349)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQRFYYPWT (서열식별번호: 350)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 CAR DNA HxL (서열식별번호: 351)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00063
Figure 112018106514134-pct00064
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 352)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00065
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 CAR DNA LxH (서열식별번호: 353)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00066
Figure 112018106514134-pct00067
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 TS-26564 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 354)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00068
Figure 112018106514134-pct00069
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 HC DNA (서열식별번호: 355)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00070
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 HC AA 서열 (서열식별번호: 356)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00071
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1: FTFGSYGMH (서열식별번호: 357)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2: VIHYDGSVEYYADSVKG (서열식별번호: 358)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARTDFWSGSPPSLDY (서열식별번호: 359)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 LC DNA (서열식별번호: 360)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00072
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 LC AA 서열 (서열식별번호: 361)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00073
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1 AA 서열: RASRGISSWLA (서열식별번호: 362)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: GASSLQS (서열식별번호: 363)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQIYTFPFT (서열식별번호: 364) (LC CDR3)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 CAR DNA HxL (서열식별번호: 365)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00074
Figure 112018106514134-pct00075
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 366)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00076
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 CAR DNA LxH (서열식별번호: 367)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00077
Figure 112018106514134-pct00078
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RY-26568 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 368)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00079
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 HC DNA (서열식별번호: 369)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00080
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 HC AA 서열 (서열식별번호: 370)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00081
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1 AA 서열: GTLSSLAIS (서열식별번호: 371)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2 AA 서열: GVIPILGRANYAQKFQG (서열식별번호: 372)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (서열식별번호: 373)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 LC DNA (서열식별번호: 374)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00082
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 LC AA 서열 (서열식별번호: 375)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00083
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR 1 AA 서열: KSSQSVLYSSNNKNYLA (서열식별번호: 376)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: WASTRES (서열식별번호: 377)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQFAHTPFT (서열식별번호: 378)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 CAR DNA HxL (서열식별번호: 379)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00084
Figure 112018106514134-pct00085
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 380)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00086
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 CAR DNA LxH (서열식별번호: 381)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00087
Figure 112018106514134-pct00088
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 PP-26575 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 382)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00089
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 HC DNA (서열식별번호: 383)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00090
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 HC AA 서열 (서열식별번호: 384)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00091
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1 AA 서열: FTFSSYGIH (서열식별번호: 385)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2 AA 서열: VIGYDGQEKYYADSVKG (서열식별번호: 386)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3 AA 서열: VKGPLQEPPYAFGMDV (서열식별번호: 387)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 LC DNA (서열식별번호: 388)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00092
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 LC AA 서열 (서열식별번호: 389)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00093
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR1 AA 서열: RASQSVSSNLA (서열식별번호: 390)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: SASTRAT (서열식별번호: 391)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQHHVWPLT (서열식별번호: 392)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 CAR DNA HxL (서열식별번호: 393)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00094
Figure 112018106514134-pct00095
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 394)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00096
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 CAR DNA LxH (서열식별번호: 395)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00097
Figure 112018106514134-pct00098
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26576 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 396)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00099
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 HC DNA (서열식별번호: 397)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00100
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 HC AA 서열 (서열식별번호: 398)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00101
추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR1 AA 서열: FTFSSRGMH (서열식별번호: 399)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR2 AA 서열: VIGYDGQEKYYADSVKG (서열식별번호: 400)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 HC CDR3: VKGPLQEPPYDYGMDV (서열식별번호: 401)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 LC DNA (서열식별번호: 402)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00102
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 LC AA 서열 (서열식별번호: 403)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00103
추가 실시양태에서, 본 발명은 LC CDR1 AA 서열: RASQSVSSNLA (서열식별번호: 404)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR2 AA 서열: SASTRAT (서열식별번호: 405)에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 LC CDR3 AA 서열: QQHHVWPLT (서열식별번호: 406)에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 CAR DNA HxL (서열식별번호: 407)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00104
Figure 112018106514134-pct00105
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 CAR HxL AA 서열 (서열식별번호: 408)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00106
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 CAR DNA LxH (서열식별번호: 409)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00107
Figure 112018106514134-pct00108
추가 실시양태에서, 본 발명은 클론 RD-26578 CAR LxH AA 서열 (서열식별번호: 410)에 관한 것이다:
Figure 112018106514134-pct00109
본원에 열거된 서열은 그 자체로 유용할 수 있고/거나, 본원에 열거된 1개 이상의 서열과 조합되어 유용할 수 있고/거나, 면역- 또는 다른 요법에 사용하기 위해 세포 (예컨대 CAR 또는 TCR-기반 T 세포) 내로 혼입될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 이들 서열은 본 발명에 따라 세포 내로의 형질도입, 형질감염 등을 위해 벡터 내에 혼입되어 사용될 수 있다는 것이 추가로 인지될 것이다.
면역 세포 (1개 이상의 CAR 또는 TCR을 함유함)를 자살 유전자로 형질도입하는 것에 의해 유해 사건이 최소화될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한 유도성 "온" 또는 "가속" 스위치를 면역 세포 내로 혼입시키는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 기술은 세포에 본 발명의 CAR 구축물을 형질도입하기 전, 후 또는 그와 동시에 유도성 카스파제-9 (미국 출원 2011/0286980) 또는 티미딘 키나제를 사용하는 것을 포함한다. 자살 유전자 및/또는 "온" 스위치를 도입하기 위한 추가의 방법은 TALENS, 아연 핑거, RNAi, siRNA, shRNA, 안티센스 기술, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 기술을 포함한다.
본 발명에 따르면, 추가의 온-오프 또는 다른 유형의 제어 스위치 기술이 본원에 포함될 수 있다. 이들 기술은 이량체화 도메인 및 이러한 도메인 이량체화의 임의적 활성화제의 사용을 활용할 수 있다. 이들 기술은, 예를 들어, 특정 세포에서 FKBP/라파로그 이량체화 시스템을 사용하는, 문헌 [Wu et al., Science 2014 350 (6258)]에 기재된 것을 포함하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가의 이량체화 기술이, 예를 들어, 문헌 [Fegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336] 뿐만 아니라 미국 특허 번호 5,830,462; 5,834,266; 5,869,337; 및 6,165,787에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가의 이량체화 쌍은 시클로스포린-A/시클로필린, 수용체, 에스트로겐/에스트로겐 수용체 (임의로 타목시펜을 사용함), 글루코코르티코이드/글루코코르티코이드 수용체, 테트라시클린/테트라시클린 수용체, 비타민 D/비타민 D 수용체를 포함할 수 있다. 이량체화 기술의 추가의 예는 예를 들어, WO2014/127261, WO2015/090229, US2014/0286987, US2015/0266973, US2016/0046700, 미국 특허 번호 8,486,693, US2014/0171649, 및 US2012/0130076에서 찾아볼 수 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 추가로 포함된다.
IV. 벡터, 세포, 및 제약 조성물
특정 측면에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은, BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 벡터의 세트에 관한 것이다.
관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 벡터가 본 발명에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터 (예컨대 pMSVG1), DNA 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터 (AAV), 렌티바이러스 벡터 (예컨대 pGAR), 또는 그의 임의의 조합이다.
pGAR 서열은 하기와 같다:
Figure 112018106514134-pct00110
Figure 112018106514134-pct00111
Figure 112018106514134-pct00112
Figure 112018106514134-pct00113
Figure 112019072542127-pct00276
pGAR 벡터 지도가 도 19에 제시된다.
삭제
적합한 추가의 예시적인 벡터는 예를 들어 pBABE-퓨로, pBABE-네오 대형 TcDNA, pBABE-히그로-hTERT, pMKO.1 GFP, MSCV-IRES-GFP, pMSCV PIG (퓨로 IRES GFP 공 플라스미드), pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-퓨로-WPRE, MSCV IRES 루시페라제, pMIG, MDH1-PGK-GFP_2.0, TtRMPVIR, pMSCV-IRES-mCherry FP, pRetroX GFP T2A Cre, pRXTN, pLncEXP, 및 pLXIN-Luc를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 세포가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 시험관내 세포에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 예를 들어, 시험관내 세포에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드를 포함하는 시험관내 세포에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드를 포함하는 세포, 시험관내 세포에 관한 것이다.
임의의 세포가 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 폴리펩티드를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포 또는 보다 고등의 진핵 세포 예컨대 포유동물 세포일 수 있다. 적합한 원핵 세포는, 비제한적으로, 유박테리움, 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 예컨대 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어, 이. 콜라이(E. coli); 엔테로박터(Enterobacter); 에르위니아(Erwinia); 클레브시엘라(Klebsiella); 프로테우스(Proteus); 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium); 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans) 및 시겔라(Shigella); 바실루스(Bacilli) 예컨대 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스(B. licheniformis); 슈도모나스(Pseudomonas) 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa); 및 스트렙토미세스(Streptomyces)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, 종양 침윤 림프구 (TIL), TCR 발현 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 수지상 세포, 과립구, 선천성 림프성 세포, 거핵구, 단핵구, 대식세포, 혈소판, 흉선세포, 및 골수 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 세포는 NK 세포이다. 특정 실시양태에서, T 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 자가 T 세포, 조작된 자가 T 세포 (eACT™), 동종 T 세포, 이종 T 세포 또는 그의 임의의 조합이다.
본 발명의 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원을 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관내 분화될 수 있거나, 또는 T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 또한, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 1종 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜™ 분리 및/또는 분리반출술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 적절한 완충제 또는 배지 중에 둔다. 일부 실시양태에서, 세포는 PBS로 세척된다. 인지될 바와 같이, 예컨대 반자동화된 관통 원심분리, 예를 들어, 코브(COBE)™ 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CYTOMATE)™ 등을 사용함으로써 세척 단계가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세척된 세포는 1종 이상의 생체적합성 완충제, 또는 완충제의 존재 또는 부재 하의 다른 염수 용액 중에 재현탁된다. 특정 실시양태에서, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 제거된다. T 세포 요법을 위한 T 세포를 단리하는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써, 예를 들어, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통해 원심분리를 사용함으로써 PBMC로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포는 관련 기술분야에 공지된 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 예를 들어, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커로 지시된 항체의 조합에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커로 지시된 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이 사용될 수 있다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유동 세포측정법 및 세포 분류는 본 발명에 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, PBMC는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 면역 세포 (예컨대 CAR 또는 TCR)에 의한 유전자 변형을 위해 직접 사용된다. 특정 실시양태에서, PBMC의 단리 후, T 림프구가 추가로 단리되고, 둘 다의 세포독성 및 헬퍼 T 림프구가 유전자 변형 및/또는 확장 전 또는 그 후에 나이브, 기억, 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류된다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포는 이들 CD8+ 세포 유형 각각과 연관된 세포 표면 항원을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 추가로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3, 및 CD127을 포함하고, 이는 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28, 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 특정 실시양태에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어, T 세포는 공지된 방법을 사용하여 단리 후 유전자 변형되거나, 또는 면역 세포는 유전자 변형 전에 시험관내 활성화 및 확장된다 (또는 전구세포의 경우에 분화됨). 또 다른 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어, T 세포는 본원에 기재된 키메라 항원 수용체에 의해 유전자 변형되고 (예를 들어, CAR을 코딩하는 1개 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 바이러스 벡터에 의해 형질도입되고), 시험관내 활성화 및/또는 확장된다. T 세포를 활성화 및 확장하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,905,874; 6,867,041; 및 6,797,514; 및 PCT 공개 번호 WO 2012/079000에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일반적으로, 이러한 방법은 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2를 함유하는 배양 배지 중에서 PBMC 또는 단리된 T 세포를, 일반적으로 비드 또는 다른 표면에 부착된 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대용물" 항원 제시 세포 (APC)로서의 역할을 한다. 하나의 예는 인간 T 세포의 생리학적 활성화를 위한 CD3/CD28 활성화제/자극제 시스템인 더 디나비즈(The Dynabeads)® 시스템이다. 다른 실시양태에서, T 세포는 미국 특허 번호 6,040,177 및 5,827,642 및 PCT 공개 번호 WO 2012/129514에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 피더 세포 및 적절한 항체 및 시토카인에 의해 활성화되고 증식하도록 자극되며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, T 세포는 공여자 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓고 있는 인간 환자이다. 다른 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓고 있지 않는 인간 환자이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 본원에 기재된 벡터, 본원에 기재된 폴리펩티드, 또는 본원에 기재된 시험관내 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포를 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 시험관내 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 BCMA에 대한 1종 초과의 상이한 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 BCMA에 대한 1종 초과의 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 BCMA에 대한 항원 결합 분자는 1종 초과의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 BCMA에의 결합에 대해 서로 경쟁하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자 중 임의의 것은 제약 조성물에서 함께 조합된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 전달을 위해, 흡입을 위해, 또는 소화관를 통한, 예컨대 경구로의 전달을 위해 선택된다. 이러한 제약상 허용되는 조성물의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 특정 실시양태에서, 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내로 유지시키기 위해 완충제가 사용된다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여가 고려되는 경우에, 조성물은 제약상 허용되는 비히클 중, 추가의 치료제의 존재 또는 부재 하에, BCMA에 대한 목적하는 항원 결합 분자를 포함하는 발열원 무함유, 비경구로 허용되는 수용액의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 비경구 주사를 위한 비히클은 멸균 증류수이고, 여기서 BCMA에 대한 항원 결합 분자는, 적어도 1종의 추가의 치료제의 존재 또는 부재 하에, 적절하게 보존된 멸균, 등장성 용액으로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 제제는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 중합체 화합물 (예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜을 사용하여 목적하는 분자를 제제화하는 것을 수반하고, 이어서 이는 데포 주사를 통해 전달된다. 특정 실시양태에서, 이식형 약물 전달 장치는 목적하는 분자를 도입하는데 사용된다.
V. 본 발명의 방법
본 발명의 또 다른 측면은 세포를 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드로 적합한 조건 하에 형질도입하는 것을 포함하는, CAR 또는 TCR을 발현하는 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질도입하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질도입하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 세포를 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 형질도입하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 본원에 기재된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질도입하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 본원에 기재된 벡터, 또는 본원에 기재된 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양에 대한 면역을 유도하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 포함하는 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 분자는 BCMA에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 출원의 조작된 면역 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 T 세포-매개된 면역 반응이다. 일부 실시양태에서, T 세포-매개된 면역 반응은 1개 이상의 표적 세포에 대해 지시된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 CAR 또는 TCR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 종양 세포이다.
본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 적어도 1종의 본원에 기재된 단리된 항원 결합 분자 또는 적어도 1종의 면역 세포를 악성종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 악성종양을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 면역 세포는 적어도 1종의 CAR, TCR, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항원 결합 분자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드, 본원에 개시된 벡터, 본원에 개시된 CAR 또는 TCR, 본원에 개시된 세포, 또는 본원에 개시된 조성물을 과다증식성 장애 또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과다증식성 장애 또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 건선, 알레르기, 천식, 자가면역 질환 예컨대 크론병, IBD, 섬유근육통, 비만세포증, 복강 질환, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적으로, 본 발명은 당뇨병, 특히 제1형 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드, 본원에 개시된 벡터, 본원에 개시된 CAR 또는 TCR, 본원에 개시된 세포, 또는 본원에 개시된 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 또는 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 분자는 BCMA에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 또는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 분자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 분자는 단독으로 투여된다. 특정 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 분자는 CAR, TCR, 또는 다른 면역 세포의 일부로서 투여된다. 이러한 면역 세포에서, BCMA에 대한 항원 결합 분자는 동일한 프로모터 영역, 또는 별개의 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, BCMA에 대한 단백질 작용제 및/또는 항원 결합 분자를 코딩하는 유전자는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 T 세포 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 T 세포 요법은 조작된 자가 세포 요법 (eACT™)이다. 이러한 실시양태에 따르면, 방법은 환자로부터 혈액 세포를 수집하는 것을 포함할 수 있다. 단리된 혈액 세포 (예를 들어, T 세포)는 이어서 본 발명의 항-BCMA CAR을 발현하도록 조작될 수 있다 ("항-BCMA CAR T 세포"). 특정한 실시양태에서, 항-BCMA CAR T 세포는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA CAR T 세포는 환자에서 종양 또는 암을 치료한다. 한 실시양태에서 항-BCMA CAR T 세포는 종양 또는 암의 크기를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법에 사용하기 위한 공여자 T 세포는 (예를 들어, 자가 T 세포 요법을 위해) 환자로부터 수득된다. 다른 실시양태에서, T 세포 요법에 사용하기 위한 공여자 T 세포는 환자가 아닌 대상체로부터 수득된다.
T 세포는 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, T 세포의 치료 유효량은 적어도 약 104개 세포, 적어도 약 105개 세포, 적어도 약 106개 세포, 적어도 약 107개 세포, 적어도 약 108개 세포, 적어도 약 109개 세포, 적어도 약 1010개 세포, 또는 적어도 약 1011개 세포일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, T 세포의 치료 유효량은 약 104개 세포, 약 105개 세포, 약 106개 세포, 약 107개 세포, 또는 약 108개 세포이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항-BCMA CAR T 세포의 치료 유효량은 약 2 X 106 세포/kg, 약 3 X 106 세포/kg, 약 4 X 106 세포/kg, 약 5 X 106 세포/kg, 약 6 X 106 세포/kg, 약 7 X 106 세포/kg, 약 8 X 106 세포/kg, 약 9 X 106 세포/kg, 약 1 X 107 세포/kg, 약 2 X 107 세포/kg, 약 3 X 107 세포/kg, 약 4 X 107 세포/kg, 약 5 X 107 세포/kg, 약 6 X 107 세포/kg, 약 7 X 107 세포/kg, 약 8 X 107 세포/kg, 또는 약 9 X 107 세포/kg이다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단, 검출 또는 확인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 진단 또는 확인 툴로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 분자는 샘플 및/또는 대상체에 존재하는 BCMA의 양을 검정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 진단 항원 결합 분자는 중화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 분자는 BCMA의 수준에서의 변화와 연관된 질환 또는 장애를 스크리닝/진단하기 위해, 포유동물 조직 또는 세포에서 BCMA를 검출하기 위한 검정 키트 및/또는 BCMA를 검출하기 위한 방법에 사용되거나 또는 그에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 BCMA에 결합하는 항원 결합 분자를, 존재하는 경우에 BCMA와 항원 결합 분자의 결합, 및 임의로 BCMA 단백질 수준을 나타내는 수단과 함께 포함한다. 항원 결합 분자의 존재를 나타내는 다양한 수단이 사용될 수 있다. 예를 들어, 형광단, 다른 분자 프로브, 또는 효소를 항원 결합 분자에 연결시킬 수 있고, 항원 결합 분자의 존재는 다양한 방식으로 관찰될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 항원 결합 분자 결합의 정도는 얼마나 많은 BCMA가 샘플에 존재하는지 결정하는데 사용될 수 있다.
V.A. 암 치료
본 발명의 방법은 대상체에서 암을 치료하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 세포를 사멸시키거나, 종양 세포 증식을 방지하거나, 종양의 성장을 방지하거나, 환자로부터 종양을 제거하거나, 종양의 재발을 방지하거나, 종양 전이를 방지하거나, 환자에서 완화를 유도하거나, 또는 그의 임의의 조합을 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 방법은 부분 반응을 유도한다.
치료될 수 있는 암은 혈관화되지 않거나, 실질적으로 혈관화되지 않거나, 또는 혈관화되는 종양을 포함한다. 암은 또한 고형 또는 비-고형 종양을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈구 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 형질 세포 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 형질전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 만성 또는 급성 백혈병, 골수성 질환, 예컨대 비제한적으로, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비 T 세포 ALL 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), T-세포 림프종, 1종 이상의 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군 (MDS), 혈구포식성 증후군 (대식세포 활성화 증후군 (MAS) 및 혈구포식성 림프조직구증식증 (HLH)), 만성 또는 급성 육아종성 질환, 대세포 육아종, 백혈구 부착 결핍, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질 세포 증식성 장애 (예를 들어, 무증상 골수종 (증상이 없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종 (예를 들어, 형질 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종, 및 다발성 형질세포종), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, POEMS 증후군 (크로우-푸카세 증후군, 다카츠키병, 및 PEP 증후군), 또는 그의 조합이다. 한 실시양태에서, 암은 골수종이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 선택된 화학요법제는 림프구고갈 (사전조건화) 화학요법제이다. 유익한 사전조건화 치료 요법은, 상관되는 유익한 바이오마커와 함께, 미국 특허 가출원 번호 62/262,143 및 62/167,750에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들은, 예를 들어, T 세포 요법을 필요로 하는 환자에게 명시된 유익한 용량의 시클로포스파미드 (200 mg/m2/일 내지 2000 mg/m2/일) 및 명시된 유익한 용량의 플루다라빈 (20 mg/m2/일 내지 900 mg/m2/일)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 조건화하는 방법을 기재한다. 바람직한 용량 요법은 환자에게 치료 유효량의 조작된 T 세포를 투여하기 전 3일 동안 환자에게 약 500 mg/m2/일의 시클로포스파미드 및 약 60 mg/m2/일의 플루다라빈을 매일 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 것을 수반한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 분자, 형질도입된 (또는 달리 조작된) 세포 (예컨대 CAR 또는 TCR), 및 화학요법제는 각각 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)™); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민 레주메; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)™, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체 예컨대 탈그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), 판레틴(Panretin)™, (알리트레티노인); 온탁(ONTAK)™ (데니류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 예컨대 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체와 함께 투여될 수 있다. 또한, CHOP, 즉, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 독소루비신 (히드록시독소루비신), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 프레드니손을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학요법제의 조합이 적절한 경우에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산의 투여와 동시에 또는 투여 후 1주 내에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산을 투여하고 1 내지 4주 또는 1주 내지 1개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 9개월, 또는 1주 내지 12개월 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 세포 또는 핵산을 투여하기 적어도 1개월 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 추가의 치료제가 본원에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 유용한 추가의 치료제는 PD-1 억제제 예컨대 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®), 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)) 및 아테졸리주맙 (로슈(Roche))를 포함한다.
본 발명과 조합하여 사용하기에 적합한 추가의 치료제는 이브루티닙 (임브루비카(Imbruvica)®), 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(KADCYLA)®), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 겜투주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩솔리티닙, 파크리티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 아플리베르셉트, 아디포티드, 데니류킨 디프티톡스, mTOR 억제제 예컨대 에베롤리무스 및 템시롤리무스, 헷지호그 억제제 예컨대 소니데깁 및 비스모데깁, CDK 억제제 예컨대 CDK 억제제 (팔보시클립)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 실시양태에서, CAR- 및/또는 TCR-함유 면역을 포함하는 조성물은 항염증제와 함께 투여된다. 항염증제 또는 약물은 스테로이드 및 글루코코르티코이드 (베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 포함), 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 항-TNF 의약, 시클로포스파미드 및 미코페놀레이트를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, Cox-2 억제제 및 시알릴에이트를 포함한다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 프로폭시펜 히드로클로라이드의 트라마돌을 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레드니손을 포함한다. 예시적인 생물학적 반응 조절제는 세포 표면 마커 (예를 들어, CD4, CD5 등)에 대해 지시된 분자, 시토카인 억제제, 예컨대 TNF 길항제 (예를 들어, 에타네르셉트 (엔브렐(ENBREL)®), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®) 및 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 케모카인 억제제 및 부착 분자 억제제를 포함한다. 생물학적 반응 조절제는 모노클로날 항체 뿐만 아니라 분자의 재조합 형태를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 금 (경구 (아우라노핀) 및 근육내), 및 미노시클린을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 시토카인과 함께 투여된다. 본원에 사용된 "시토카인"은 세포간 매개체로서 또 다른 세포에 대해 작용하는, 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질을 지칭하는 것으로 의도된다. 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토카인에는 성장 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 당단백질 호르몬 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자 (HGF); 섬유모세포 성장 인자 (FGF); 프로락틴; 태반 락토겐; 뮬러-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 (NGF) 예컨대 NGF-베타; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGF) 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론 예컨대 인터페론-알파, 베타, 및 -감마; 콜로니 자극 인자 (CSF) 예컨대 대식세포-CSF (M-CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터류킨 (IL) 예컨대 IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 LIF 및 kit 리간드 (KL)를 포함한 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 본원에 사용된 용어 시토카인은 천연 공급원으로부터의 또는 재조합 세포 배양으로부터의 단백질, 및 천연 서열 시토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 참고문헌에 제공된 임의의 정의 또는 용어가 본원에서 제공되는 용어 및 논의와 상이한 경우에는, 본원의 용어 및 정의가 적용된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
다양한 세포주에서 BCMA 발현을 측정하였다. BCMA는 시험된 다발성 골수종 종양 세포주의 99%에서 35를 초과하는 단편/엑손의 킬로베이스/맵핑된 백만개 판독치 (FPKM)로 발현된 것으로 발견되었다 (도 2a). BCMA 발현은 CD70, CS-1, CLL-1, DLL-1 및 FLT3의 발현을 초과하였다 (도 2a). BCMA의 발현을 추가로 특징화하기 위해, EoL-1 (시그마), NCI-H929 (몰레큘라 이미징), 및 MM1S (몰레큘라 이미징) 세포를 염색 완충제 (비디 파밍겐, 캘리포니아주 산호세) 중 PE에 접합된 항-BCMA 항체 (바이오레전드(Biolegend), 캘리포니아주 샌디에고)로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. 이어서 세포를 세척하고, 데이터 획득 전 아이오딘화프로피듐 (비디 파밍겐)을 함유하는 염색 완충제 중에 재현탁시켰다. 이어서 유동 세포측정법에 의해 샘플을 획득하고 데이터를 분석하였다 (도 2b-2c). BCMA 발현은 골수종 세포주 MM1S (도 2c) 및 NCI-H929 (도 2d)에서는 관찰되었지만, 인간 호산구 세포주 EoL-1 (도 2b)에서는 관찰되지 않았다. 또한, 정상 면역 세포에서는 BCMA 발현이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다 (도 2e).
실시예 2
BCMA CAR 구축물을 함유하는 제3 세대 렌티바이러스 전달 벡터를 비라파워(ViraPower)™ 렌티바이러스 패키징 믹스 (라이프 테크놀로지스, 픽스(FIX)™)와 함께 사용하여 렌티바이러스 상청액을 생성하였다. 간략하게, DNA 15μg 및 폴리에틸렌이민 (폴리사이언시스, 1mg/ml) 22.5μl를 OptiMEM 배지 600μl 중에서 혼합하여 형질감염 믹스를 생성하였다. 형질감염 믹스를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 동시에, 293T 세포 (ATCC)를 트립신처리하고 카운팅하였다. 이어서 총 10 x 106개의 총 293T 세포를 형질감염 믹스와 함께 T75 플라스크에 플레이팅하였다. 3일 동안 배양한 후, 상청액을 수집하고, 0.45μm 필터를 통해 여과하고, -80℃에서 저장하였다.
2명의 상이한 건강한 공여자 류코팩 (헤마케어)으로부터 피콜-파크 밀도 원심분리를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. IL-2가 보충된 R10 배지 (300IU/ml, 프로류킨(Proleukin)®, 프로메테우스(Prometheus)® 테라퓨틱스 앤드 다이아그노스틱스(Therapeutics and Diagnostics)) 중의 OKT3 (무로모납-CD3, 50ng/ml, 밀테니 바이오텍)을 사용하여 PBMC를 자극하였다. 자극 48시간 후, 상이한 BCMA CAR 구축물을 함유하는 렌티바이러스를 감염 다중도 (MOI) 10으로 사용하여 세포를 형질도입시켰다. 세포를 활성 검정에서 사용하기 전에 0.5 x 106 - 2.0 x 106개 세포/ml로 유지시켰다.
자극 후 제12일에, 형질도입된 T 세포를 염색 완충제 (비디 파밍겐) 중 재조합 BCMA-Fc (알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. 이어서 세포를 세척하고, 염색 완충제 중 염소 항-인간 IgG Fc PE (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 펜실베니아주 웨스트 그로브)로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. 이어서 세포를 세척하고, 데이터 획득 전 아이오딘화프로피듐 (비디 파밍겐)을 함유하는 염색 완충제 중에 재현탁시켰다. 모든 실험은 2명의 상이한 공여자에서 수행하였다. BCMA CAR 발현은 공여자 1 (도 3a) 및 공여자 2 (도 3b) 형질도입된 세포 둘 다에서 각각의 구축물에 대해 관찰되었다.
이펙터 세포, 예를 들어, 항-BCMA CAR T 세포를, T 세포 자극 12일 후 R10 배지에서 표적 세포와 1:1 이펙터 세포 대 표적 세포 (E:T) 비로 배양하였다. 시험된 세포주는 EoL-1, NCI-H929 및 MM1S를 포함하였다. 공동-배양 16시간 후, 상청액을 시토카인 IFNγ (도 4a-4b), TNFα (도 4c-4d), 및 IL-2 (도 4e-4f)의 생산에 대해 루미넥스(Luminex) (이엠디 밀리포어(EMD Millipore))에 의해 제조업체의 지침에 따라 분석하였다. IFNγ (도 4a-4b), TNFα (도 4c-4d), 및 IL-2 (도 4e-4f)는 둘 다의 공여자에서 시험된 각각의 항-BCMA CAR T 세포의 경우에 NCI-H929 및 MM1S 표적 세포 공동-배양의 상청액에서 관찰되었지만 (도 4a-4b); IFNγ (도 4a-4b), TNFα (도 4c-4d), 및 IL-2 (도 4e-4f)는 IR 음성 대조군 T 세포의 경우에 오직 EoL-1 표적 세포 공동-배양의 상청액에서만 배경을 초과하여 관찰되었다 (도 4a).
표적 세포 생존율을 CD3 음성 세포의 아이오딘화프로피듐 (PI) 흡수의 유동 세포측정 분석에 의해 평가하였다. 항-BCMA CAR T 세포를 EoL1 (도 5a-5b), NCI-H929 (도 5c-5d), 또는 MM1S (도 5e-5f) 표적 세포와 16시간, 40시간, 64시간, 88시간, 또는 112시간 동안 공동-배양하였다. 항-BCMA CAR T 세포의 경우에 EoL-1 공동-배양에서는 어떠한 시간에서도 세포용해 활성이 거의 관찰되지 않았다 (도 5a-5b). 그러나, 항-BCMA CAR T 세포 및 NCI-H929 또는 MM1S 표적 세포의 공동-배양은 각각의 항-BCMA CAR T 세포에 대해 측정한 각각의 시점에서 생존 표적 세포의 백분율에서의 감소를 야기하였다.
증식을 검사하기 위해, 항-BCMA CAR T 세포를 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)로 표지한 후, R10 배지에서 EoL-1, NCI-H929, 또는 MM1S 표적 세포와 1:1 E:T 비로 공동-배양하였다. 5일 후, CFSE 희석의 유동 세포측정 분석에 의해 T 세포 증식을 평가하였다. 플로우조(FlowJo)™를 사용하여 데이터를 분석하고 히스토그램으로서 플롯팅하였다 (도 6a-6b). 모든 실험은 2명의 상이한 공여자에서 수행하였다.
실시예 3
항원을 피어스(Pierce)/써모피셔(ThermoFisher) (매사추세츠주 월섬)로부터의 EZ-링크 술포-NHS-비오티닐화 키트를 사용하여 비오티닐화하였다. 염소 항-인간 F(ab')2 카파-FITC (LC-FITC), 엑스트라비딘-PE (EA-PE) 및 스트렙타비딘-633 (SA-633)을 각각 서던 바이오테크(Southern Biotech) (알라바마주 버밍햄), 시그마 (미주리주 세인트 루이스) 및 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)/인비트로젠(Invitrogen) (매사추세츠 월섬)으로부터 입수하였다. 스트렙타비딘 마이크로비즈 및 MACS LC 분리 칼럼은 밀테니 바이오텍 (독일 글라드바흐)으로부터 구입하였다.
나이브 발견
각각 ~109 다양성의 8종의 나이브 인간 합성 효모 라이브러리를 본원에 기재된 바와 같이 증식시켰다 (WO2009036379, WO2010105256, 및 WO2012009568 (Xu et al.) 참조). 제1의 2개 라운드의 선택을 위해, 밀테니 MACs 시스템을 사용하는 자기 비드 분류 기술을 기재된 바와 같이 수행하였다 (Siegel et al., 2004). 간략하게, 효모 세포 (~1010개 세포/라이브러리)를 100 nM 비오티닐화된 단량체 항원 또는 10 nM 비오티닐화된 Fc 융합체 항원 3 ml와 FACS 세척 완충제 (포스페이트-완충 염수 (PBS)/0.1% 소 혈청 알부민 (BSA)) 중 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 50 ml 빙냉 세척 완충제로 1회 세척한 후, 세포 펠릿을 40 mL 세척 완충제 중에 재현탁시키고, 스트렙타비딘 마이크로비즈 (500 μl)를 효모에 첨가하고, 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 효모를 펠릿화하고, 5 mL 세척 완충제 중에 재현탁시키고, 밀테니 LS 칼럼 상에 로딩하였다. 5 mL를 로딩한 후, 칼럼을 3 ml FACS 세척 완충제로 3회 세척하였다. 이어서 칼럼을 자장에서 제거하고, 5 mL 성장 배지로 효모를 용리시킨 다음, 밤새 성장시켰다. 다음 라운드의 분류는 유동 세포측정법을 사용하여 수행하였다. 대략 1x108개의 효모를 펠릿화하고, 세척 완충제로 3회 세척하고, 감소하는 농도의 비오티닐화된 단량체 또는 Fc 융합체 항원 (100에서 1 nM)과 함께 평형 조건 하에 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 효모를 2회 세척하고, LC-FITC (1:100으로 희석됨) 및 SA-633 (1:500으로 희석됨) 또는 EA-PE (1:50으로 희석됨) 2차 시약으로 4℃에서 15분 동안 염색하였다. 빙냉 세척 완충제로 2회 세척한 후, 세포 펠릿을 0.4 mL 세척 완충제 중에 재현탁시키고, 스트레이너-캡핑된 분류 튜브로 옮겼다. 분류는 FACS ARIA 분류기 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)를 사용하여 수행하였고, 분류 게이트는 배경 대조군 대비 특이적 결합자의 선택을 위해 배정하였다. 후속 라운드의 선택은 비-특이적 시약 결합자의 감소 (CHO 세포로부터의 수용성 막 단백질을 사용함), 뿐만 아니라 BCMA에 대한 친화도에 압력을 가하는 것에 초점이 맞춰졌다. 최종 라운드의 분류 후, 효모를 플레이팅하고, 특징화를 위해 개별 콜로니를 골라내었다.
친화도 성숙
나이브 클론의 결합 최적화를 3가지 성숙 전략을 사용하여 수행하였다: 경쇄 다양화, VH CDRH1/CDRH2의 다양화, 및 VHmut/VKmut 선택의 수행.
경쇄 다양화: 중쇄 플라스미드를 추출하고, 경쇄 라이브러리를 1 x 106개의 다양성으로 형질전환시켰다. 선택은 각각의 라운드에 10 nM 또는 1 nM 비오티닐화된 항원을 사용하여, 1 라운드의 MACS 분류 및 2 라운드의 FACS 분류로 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
CDRH1 및 CDRH2 선택: 선택된 공여자 CDRH3을 1 x 108개의 다양성의 CDRH1 및 CDRH2 변이체를 갖는 사전제작된 라이브러리 내로 재조합하고, 상기 기재된 바와 같이 선택을 수행하였다. 비오티닐화된 항원-항체 효모 복합체를 비비오티닐화된 항원과 다양한 시간 동안 인큐베이션하여 친화도 압력을 가하여, 가장 높은 친화도의 항체를 선택하였다.
VHmut/VKmut 선택: 본 라운드의 친화도 성숙은 중쇄 및/또는 경쇄의 오류 유발 PCR-기반 돌연변이유발을 포함하였다. 이전 사이클과 유사하게 선택을 수행하되, 모든 선택 라운드에 대해 FACS 분류를 사용하였다. 항원 농도를 감소시키고, 콜드 항원 경쟁 시간을 증가시켜 최적 친화도에 대해 추가로 압력을 가하였다.
항체 생산 및 정제
효모 클론을 포화상태까지 성장시킨 다음, 진탕 하에 30℃에서 48시간 동안 유도하였다. 유도 후, 효모 세포를 펠릿화하고, 정제를 위해 상청액을 수거하였다. 단백질 A 칼럼을 사용하여 IgG를 정제하고, 아세트산, pH 2.0으로 용리시켰다. 파파인 소화에 의해 Fab 단편을 생성하고, 카파셀렉트(KappaSelect)™ (지이 헬스케어 라이프사이언시스(GE Healthcare LifeSciences), 펜실베니아주 피츠버그) 상에서 정제하였다.
포르테바이오 KD 측정
포르테바이오 친화도 측정을 일반적으로 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Estep et al., 2013). 간략하게, IgG를 온-라인으로 AHQ 센서 상에 로딩하여 포르테바이오 친화도 측정을 수행하였다. 센서를 검정 완충제 중 30분 동안 오프-라인 평형화한 다음, 기준선 확립에 대해 60초 동안 온-라인 모니터링하였다. IgG가 로딩된 센서를 100 nM 항원에 5분 동안 노출시키고, 그 후 오프-레이트 측정을 위해 이를 5분 동안 검정 완충제로 옮겼다. 1:1 결합 모델을 사용하여 동역학을 분석하였다.
MSD-SET KD 측정
평형 친화도 측정을 일반적으로 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Estep et al., 2013). 간략하게, 10-100 pM에서 불변으로 유지된 항원 (BCMA 단량체)을 함유하는 PBS + 0.1% IgG-무함유 BSA (PBSF) 중에서 용액 평형 적정 (SET)을 수행하고, 10pM-10nM에서 시작하는 Fab 또는 mAb의 3- 내지 5-배 연속 희석물과 함께 인큐베이션하였다 (실험 조건은 샘플 의존적임). 항체 (PBS 중 20 nM)를 표준 결합 MSD-ECL 플레이트 상에 4℃에서 밤새 또는 실온에서 30분 동안 코팅하였다. 이어서 플레이트를 BSA에 의해 700 rpm에서의 진탕 하에 30분 동안 차단한 다음, 세척 완충제 (PBSF + 0.05% 트윈 20)로 3회 세척하였다. SET 샘플을 적용하고, 플레이트 상에서 150초 동안 700 rpm에서의 진탕 하에 인큐베이션한 다음, 1회 세척하였다. 플레이트 상에 포획된 항원을 PBSF 중의 250ng/mL 술포태그(sulfotag)™-표지된 스트렙타비딘으로, 플레이트 상에서 3분 동안 인큐베이션하여 검출하였다. 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척한 다음, MSD 섹터 이미저 2400™ 기기 상에서 계면활성제를 함유하는 1x 판독 완충제 T를 사용하여 판독하였다. 퍼센트 유리 항원을 적정된 항체의 함수로서 프리즘(Prism)™에 플롯팅하고, 2차 방정식에 피팅시켜 KD를 구하였다. 처리량을 개선시키기 위해, SET 샘플 제조를 포함한 MSD-SET 실험 전반에 액체 취급 로봇을 사용하였다.
옥텟 레드384(Octet Red384) 에피토프 비닝/리간드 차단
표준 샌드위치 포맷 교차-차단 검정을 사용하여 에피토프 비닝/리간드 차단을 수행하였다. 대조군 항-표적 IgG를 AHQ 센서 상에 로딩하고, 센서 상의 비점유 Fc-결합 부위를 비관련 인간 IgG1 항체로 차단하였다. 이어서 센서를 100 nM 표적 항원에 노출시킨 다음, 제2 항-표적 항체 또는 리간드에 노출시켰다. 포르테바이오의 데이터 분석 소프트웨어 7.0을 사용하여 데이터를 프로세싱하였다. 항원 회합 후 제2 항체 또는 리간드에 의한 추가의 결합은 비점유 에피토프 (비-경쟁자)를 나타내고, 한편 어떠한 결합도 없는 것은 에피토프 차단 (경쟁자 또는 리간드 차단)을 나타낸다.
크기 배제 크로마토그래피
효모 생산 mAb를 0.4 mL/분, 6분/시행의 사이클 시간으로 신속하게 SEC 분석하기 위해 TSK겔 슈퍼SW(TSKgel SuperSW) mAb HTP 칼럼 (22855)을 사용하였다. 200 mM 인산나트륨 및 250 mM 염화나트륨을 이동상으로서 사용하였다.
동적 주사 형광측정법
20x 시프로 오렌지(Sypro Orange)™ 10 uL를 0.2-1mg/mL mAb 또는 Fab 용액 20 uL에 첨가하였다. RT-PCR 기기 (바이오라드(BioRad) CFX96 RT PCR)를 사용하여 샘플 플레이트 온도를 40℃에서 95℃로 0.5℃ 증분으로 경사증가시키고, 각각의 온도에서 평형화하기 위해 2분을 두었다. 미가공 데이터에 대한 음의 1차 도함수를 사용하여 Tm을 구하였다.
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Figure 112018106514134-pct00142
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Figure 112018106514134-pct00144
Figure 112018106514134-pct00145
SEQUENCE LISTING <110> KITE PHARMA, INC. <120> BCMA BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE THEREOF <130> K-1030.02US <140> 15/476,309 <141> 2017-03-31 <150> 62/317,334 <151> 2016-04-01 <160> 413 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 4 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 20 25 <210> 5 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 6 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 6 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 7 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 7 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 8 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR1 peptide <400> 8 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 9 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 10 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 11 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 12 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 13 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 14 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 15 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 16 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 17 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Ser <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 18 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 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23 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 24 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Ala <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 25 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 26 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 27 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 28 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 29 Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 30 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 31 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 31 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 32 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <400> 32 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR3 polypeptide <400> 40 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 41 Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 42 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 42 Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 43 Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5 <210> 44 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 44 Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe 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Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 50 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 50 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 51 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 52 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 52 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 53 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 53 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 54 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 54 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 55 <211> 11 <212> PRT 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Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 58 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggt 300 acttatctag gtggtctctg gtacttcgac ttatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 59 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 59 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagagt 300 tggccaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348 <210> 60 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 60 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggc 300 aggggatatg caaccagctt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 61 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 61 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcaacc attagtagta gtagtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggttct 300 caggagcacc tgattttcga ttattgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 62 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 62 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactgac 300 ttctggagcg gatcccctcc aggcttagat tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 63 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 63 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactcct 300 gaatactcct ccagcatatg gcactattac tacggcatgg acgtatgggg ccagggaaca 360 actgtcaccg tctcctca 378 <210> 64 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polynucleotide <400> 64 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgt caaggggccg 300 ttgcaggagc cgccatacga ttatggaatg gacgtatggg gccagggaac aactgtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 65 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polypeptide <400> 65 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 66 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polypeptide <400> 66 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polypeptide <400> 67 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 68 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polypeptide <400> 68 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 69 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH polypeptide <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 75 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 76 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 76 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 77 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 77 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 78 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 78 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 79 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 79 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 80 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR1 peptide <400> 80 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 81 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <400> 81 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 82 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <400> 82 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 83 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <400> 83 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 84 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR2 peptide <400> 89 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 90 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR2 peptide <400> 90 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 91 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR2 peptide <400> 91 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 92 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR2 peptide <400> 92 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 93 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR2 peptide <400> 93 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 99 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 100 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 100 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 101 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 101 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 102 Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 103 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 104 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <400> 104 Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 105 <211> 32 <212> 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<210> 112 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR3 polypeptide <400> 112 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR3 peptide <400> 113 Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR3 peptide <400> 114 Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 115 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR3 peptide <400> 115 Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR3 peptide <400> 116 Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro Thr 1 5 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Synthetic VL FR4 peptide <400> 122 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 123 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 123 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 124 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 124 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 125 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 125 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 126 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 126 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 127 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 127 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 128 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL FR4 peptide <400> 128 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 129 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 129 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaatctcct ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 130 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 130 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagggact cggcctccct 300 ctcacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 131 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 131 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgccgcct accctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 132 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 132 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agacacgtct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 133 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 133 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agattctact acccttggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 134 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 134 gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag atatacacct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 135 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 135 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtt cgcccacact 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 136 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polynucleotide <400> 136 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccacgtct ggcctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 137 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 137 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 138 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 138 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 139 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 139 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 140 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 140 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 141 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 141 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 142 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 142 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 143 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 143 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 144 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL polypeptide <400> 144 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 145 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe, Gly, Ile or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser or Thr <400> 145 Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr 1 5 <210> 146 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Gly, Ile, Ser, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Gly, Pro, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asp, Gly, Ile or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asn, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Ile, Lys or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asp, Pro or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Phe, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Gln or Ser <400> 146 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa <210> 147 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala or Val <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp, Gly, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Asp, Gly, Pro, Arg, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu, Phe, Gly, Leu, Gln, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Glu, Met, Gln, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala, Glu, Leu, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, Pro, Ser, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Pro, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Leu, Pro, Tyr or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(12) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Glu, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Asp, Gly, His, Pro, Ser, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ala, Gly, Leu, Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ala, Gly, Ile, Pro, Val or absent <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Phe, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu, Val or Tyr <400> 147 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp His Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Asp Xaa <210> 148 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> His, Tyr or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Gly, Asn or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Lys, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Asn, Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Asn, Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ala or Asp <400> 148 Xaa Xaa Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asp, Gly, Leu, Ser or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala, Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser or Thr <400> 149 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 150 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR3 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Met or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Phe, Gly, His, Ile, Arg or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Phe, His, Ile, Leu or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ala, Gly, His, Ser, Thr, Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Leu, Thr, Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe, Leu, Pro or Trp <400> 150 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 <210> 151 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Phe or Gly <400> 151 Gly Xaa Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 152 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe, Gly or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe or Ser <400> 152 Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Ser Ser Tyr 1 5 <210> 153 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Gly, Ile, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Gly, Pro, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asp, Gly, Ile or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asn, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Ile, Lys or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asp or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys or Gln <400> 153 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 154 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR2 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Gly, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asp or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asn, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ile, Lys or Thr <400> 154 Xaa Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 155 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gly or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn or Ser <400> 155 Xaa Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 156 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp, Gly, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Asp, Gly, Pro, Arg, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu, Phe, Gly, Gln, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Glu, Met, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala, Leu, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, Ser, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Leu, Phe or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(12) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Glu, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Gly, His, Pro, Ser, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ala, Gly, Leu, Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ala, Gly, Ile, Pro, Val or absent <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Phe, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu, Val or Tyr <400> 156 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp His Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Asp Xaa <210> 157 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asn, Trp or Tyr <400> 157 Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Ala 1 5 10 <210> 158 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> His or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Gln or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Lys or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ala or Asp <400> 158 Xaa Ser Ser Gln Ser Xaa Leu Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 159 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VL CDR2 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asp, Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn or Thr <400> 159 Xaa Ala Ser 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<223> His, Ile, Arg or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Phe, His, Ile or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ala, Ser, Thr, Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe, Leu, Pro, Trp or absent <400> 162 Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 <210> 163 <211> 184 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu 50 55 60 Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile 65 70 75 80 Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu 85 90 95 Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu 100 105 110 Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys 115 120 125 Glu Asp 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD28 Hinge Domain <400> 167 Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys 1 5 10 15 His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro 20 25 30 <210> 168 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD28 TM Domain <400> 168 ttctgggtgt tggtcgtagt gggtggagtc ctcgcttgtt actctctgct cgtcaccgtg 60 gcttttataa tcttctgggt t 81 <210> 169 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD28 TM Domain <400> 169 Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 1 5 10 15 Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val 20 25 <210> 170 <211> 123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD28 Signaling Domain <400> 170 agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc gattacatga atatgactcc acgccgccct 60 ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg 120 agc 123 <210> 171 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD28 Signaling Domain <400> 171 Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 1 5 10 15 Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 20 25 30 Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40 <210> 172 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD3z Activation Domain <400> 172 agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 60 tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 120 cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 180 gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 240 agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 300 tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctagg 336 <210> 173 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD3z Activation Domain <400> 173 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 174 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic Linker peptide <400> 174 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 175 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic FS-21495CARDNAHxL polynucleotide <400> 175 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggaggtgc agctgttgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120 ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttt agcagctatg ccatgagctg ggtccgccag 180 gctccaggga aggggctgga gtgggtctca gctattagtg gtagtggtgg tagcacatac 240 tacgcagact ccgtgaaggg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300 tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgcaagagcc 360 gagatgggag ccgtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcaggg 420 tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt ggcgaaggta gtacaaaggg ggaaattgtg 480 ttgacacagt ctccagccac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 540 agggccagtc agagtgttag caggtactta gcctggtacc aacagaaacc tggccaggct 600 cccaggctcc tcatctatga tgcatccaac agggccactg gcatcccagc caggttcagt 660 ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gcctagagcc tgaagatttt 720 gcagtttatt actgtcagca gagaatctcc tggcctttca cttttggcgg agggaccaag 780 gttgagatca aacgggccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840 gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900 gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960 ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020 actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080 ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140 cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200 ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260 caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320 ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380 actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc taggtaa 1437 <210> 176 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic FS-21495CARHxL polypeptide <400> 176 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 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Sequence: Synthetic FS-21495CARLxH polypeptide <400> 178 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg 100 105 110 Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 145 150 155 160 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 165 170 175 Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 180 185 190 Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly 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ttactgtcag cagcaccacg tctggcctct cacttttggc 360 ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420 ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480 cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagctatggc 540 atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatcgtat 600 gatggaagta ataaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660 aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720 tactactgcg tcaaggggcc gttgcaggag ccgccatacg attatggaat ggacgtatgg 780 ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840 ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900 tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960 gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020 gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080 gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140 gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200 gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260 agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320 gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380 taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440 ccacctaggt aa 1452 <210> 206 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic RD-21530CARLxH polypeptide <400> 206 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His 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Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 221 Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 222 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <400> 222 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 223 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 223 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 224 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 224 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 225 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 225 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 226 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 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Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 231 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 232 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 232 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 233 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 233 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 234 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 234 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 235 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR2 peptide <400> 235 Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 236 <211> 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Artificial Sequence: Synthetic VH FR3 polypeptide <400> 240 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 241 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR3 polypeptide <400> 241 Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 242 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR3 polypeptide <400> 242 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 243 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR3 polypeptide <400> 243 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala 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CDR3 peptide <400> 247 Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 248 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 248 Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 249 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 249 Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5 <210> 250 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 250 Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 251 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 251 Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 252 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 252 Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 253 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 253 Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 254 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <400> 254 Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 255 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 256 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 257 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 257 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 258 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 258 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 259 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 260 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 261 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 262 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH FR4 peptide <400> 262 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 263 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(2) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Phe, Gly, Ile or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Gly, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Met or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Gly, His, Asn or Ser <400> 263 Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 264 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala or Val <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp, Gly, Pro or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe, Leu, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Pro, Gln, Arg, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu, Gly, Leu, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Gly, Pro, Ser, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Glu, Gly, Pro, Gln, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Glu, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Asp, Gly, His, Pro, Ser, Trp or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala, Gly, Ile, Leu, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ala, Gly, Ile, Val, Trp or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(16) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Pro, Gly or absent <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Phe, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Ile, Leu, Val or Tyr <400> 264 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Tyr Tyr 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Asp Xaa 20 <210> 265 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Phe, Gly or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala, Gly, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ile or Met <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> His, Asn or Ser <400> 265 Xaa Thr Phe Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 266 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR1 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala, Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> His, Asn or Ser <400> 266 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Xaa Met Xaa 1 5 <210> 267 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic VH CDR3 peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp, Gly or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Pro, Arg, Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu, Gly, Leu, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Gly, Ser, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Glu, Gly, Gln or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Glu, Leu, Met, Pro, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Gly, His, Pro, Ser, Trp or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala, Gly, Ile, Leu, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ala, Ile, Val, Trp or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(16) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Trp, Tyr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Pro, Gly or 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic CD8 AA extracellular & transmembrane domain polypeptide <400> 270 Ala Ala Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro 1 5 10 15 Arg Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro 20 25 30 Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro 35 40 45 Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu 50 55 60 Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys 65 70 75 80 Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg 85 90 95 Asn <210> 271 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 271 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgac gactatgcca tggcatgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgatg caggtgacag aacatactac 180 gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aagagccgag 300 atgggagccg tattcgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 272 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 272 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 273 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 273 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ala 1 5 10 15 <210> 274 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 274 Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg 1 5 10 15 Gly <210> 275 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 275 Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 276 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 276 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaatctcct ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324 <210> 277 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 277 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 278 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 279 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 280 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 280 Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 281 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 281 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggaggtgc agctgttgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120 ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttt gacgactatg ccatggcatg ggtccgccag 180 gctccaggga aggggctgga gtgggtctca gctattagtg atgcaggtga cagaacatac 240 tacgcagact ccgtgagggg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacactg 300 tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgcaagagcc 360 gagatgggag ccgtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcaggg 420 tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt ggcgaaggta gtacaaaggg ggaaattgtg 480 ttgacacagt ctccagccac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 540 agggccagtc agagtgttag caggtactta gcctggtacc aacagaaacc tggccaggct 600 cccaggctcc tcatctatga tgcatccaac agggccactg gcatcccagc caggttcagt 660 ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gcctagagcc tgaagatttt 720 gcagtttatt actgtcagca gagaatctcc tggcctttca cttttggcgg agggaccaag 780 gttgagatca aacgggccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840 gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900 gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960 ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020 actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080 ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140 cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200 ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260 caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320 ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380 actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc tagg 1434 <210> 282 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 282 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 40 45 Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 85 90 95 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala 165 170 175 Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp 180 185 190 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala 195 200 205 Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 210 215 220 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe 225 230 235 240 Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly 245 250 255 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu 260 265 270 Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro 275 280 285 Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val 290 295 300 Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 305 310 315 320 Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 325 330 335 Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 340 345 350 Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 355 360 365 Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 370 375 380 Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 385 390 395 400 Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 405 410 415 Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 420 425 430 Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 435 440 445 Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 450 455 460 Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 465 470 475 <210> 283 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 283 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120 accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcaggtact tagcctggta ccaacagaaa 180 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240 gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagaatct cctggccttt cacttttggc 360 ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420 ggcgaaggta gtacaaaggg ggaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 480 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttga cgactatgcc 540 atggcatggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcagc tattagtgat 600 gcaggtgaca gaacatacta cgcagactcc gtgaggggcc ggttcaccat ctccagagac 660 aattccaaga acacactgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720 tactactgcg caagagccga gatgggagcc gtattcgaca tatggggtca gggtacaatg 780 gtcaccgtct cctcagccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840 gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900 gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960 ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020 actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080 ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140 cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200 ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260 caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320 ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380 actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc tagg 1434 <210> 284 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 284 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg 100 105 110 Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser 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acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggt 300 acttatctag gtggtctctg gtacttcgac ttatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 286 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 286 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu His 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 287 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 287 Phe Thr Phe Ser Glu His Gly 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 291 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 292 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 292 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 293 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 294 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60 tcctgcaggg catctggata caccttcatg gagcactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagta atcgggccta gtggtggtaa gacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagaat 300 tggccaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348 <210> 300 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Met Glu His 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr 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cagtttatta ctgtcagcag tacgccgcct accctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaacg g 321 <210> 305 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 305 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 306 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 306 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 307 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 307 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 308 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 308 Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 1 5 <210> 309 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 309 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag 120 gtttcctgca gggcatctgg atacaccttc atggagcact atatgcactg ggtgcgacag 180 gcccctggac aagggcttga gtggatggga gtaatcgggc ctagtggtgg taagacaagc 240 tacgcacaga agttccaggg cagagtcacc atgaccaggg acacgtccac gagcacagtc 300 tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagag 360 aattggccaa tggacgtatg gggccaggga acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca 420 tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa ggtagtacaa agggggaaat agtgatgacg 480 cagtctccag ccaccctgtc tgtgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc 540 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 324 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 20 25 30 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 35 40 45 Thr Phe Thr Glu His Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 50 55 60 Arg Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser 65 70 75 80 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser 85 90 95 Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 100 105 110 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly 130 135 140 Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Met Thr 145 150 155 160 Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu 165 170 175 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln 180 185 190 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala 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480 ggggcctcag tgaaggtttc ctgcaaggca tctggataca ccttcacgga gcactatatg 540 cactgggtgc gacaggcccc tggacaaagg cttgagtgga tgggagtaat cgggcctagt 600 ggtggtaaga caagctacgc acagaagttc cagggcagag tcaccatgac cagggacacg 660 tccacgagca cagtctacat ggagctgagc agcctgagat ctgaggacac ggcggtgtac 720 tactgcgcca gagagagttg gccaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 780 tcctcagccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840 aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900 gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960 tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020 cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080 tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140 aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200 cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260 ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320 ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380 aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctagg 1425 <210> 326 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 326 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 100 105 110 Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 130 135 140 Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 145 150 155 160 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aggggatatg agacttcttt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 328 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 328 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Gly Ser Gly 20 25 30 Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 329 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 329 Gly Ser Ile Gly Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 330 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 330 Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 331 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 331 Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 332 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 332 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agacacgtct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324 <210> 333 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 333 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 334 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 334 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 335 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 335 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 336 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 336 Gln 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cagcctagag 720 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagacacg tctggcctcc tacttttggc 780 ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840 acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900 aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960 accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020 tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080 ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140 ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200 gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260 cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320 tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380 cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440 cctagg 1446 <210> 338 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 338 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 20 25 30 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly 35 40 45 Ser Ile Gly Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro 50 55 60 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr 85 90 95 Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 100 105 110 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu 115 120 125 Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 130 135 140 Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys 145 150 155 160 Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 165 170 175 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 180 185 190 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 195 200 205 Ile Tyr Asp 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480 ccttcacaga ccctgtccct cacctgtact gtctctggtg gctccatcgg gagtggtggt 540 agttactgga gctggatccg ccagcaccca gggaagggcc tggagtggat tgggttgatc 600 tattacgatg ggagcaccta ctacaacccg tccctcaaga gtcgagttac catatcagta 660 gacacgtcta agaaccagtt ctccctgaag ctgagttctg tgaccgccgc agacacggcg 720 gtgtactact gcgccagagg caggggatat gagacttctt tagccttcga tatctggggt 780 cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840 acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900 aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960 accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020 tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080 ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140 ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200 gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260 cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320 tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380 cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440 cctagg 1446 <210> 340 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 340 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg 100 105 110 His Val Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly 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acagcctgag agctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggttct 300 caggagcacc tgattttcga ttattgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 342 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 342 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 343 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 343 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 344 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 344 Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 345 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 345 Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 346 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 346 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agattctact acccttggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324 <210> 347 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 347 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 348 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 348 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 349 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 349 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 350 Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 351 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 351 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120 ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttc agtagctata gcatgaactg ggtccgccag 180 gctccaggga aggggctgga gtgggtttca accattagta gtagtagtag tatcatatac 240 tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaatgccaa gaactcactg 300 tatctgcaaa tgaacagcct gagagctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaggt 360 tctcaggagc acctgatttt cgattattgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 420 gggtctacat ccggctccgg gaagcccgga agtggcgaag gtagtacaaa gggggaaatt 480 gtgttgacac agtctccagc caccctgtct ttgtctccag gggaaagagc caccctctcc 540 tgcagggcca gtcagagtgt tagcaggtac ttagcctggt accaacagaa acctggccag 600 gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc aacagggcca ctggcatccc agccaggttc 660 agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca 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atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 720 cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcag cagatataca ccttcccttt cacttttggc 780 ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840 acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900 aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960 accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020 tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080 ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140 ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200 gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260 cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320 tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380 cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440 cctagg 1446 <210> 366 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 366 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 20 25 30 Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 40 45 Thr Phe Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile His Tyr Asp Gly Ser Val Glu Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 85 90 95 Lys Asp Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro 115 120 125 Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 130 135 140 Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys 145 150 155 160 Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val 165 170 175 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser 180 185 190 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 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gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480 cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcgg gagctatggc 540 atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatacattat 600 gatggaagtg ttgaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660 aattccaagg acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720 tactactgcg ccagaactga cttctggagc ggatcccctc caagcttaga ttactgggga 780 cagggtacat tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840 acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900 aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960 accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020 tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080 ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140 ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200 gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260 cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320 tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380 cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440 cctagg 1446 <210> 368 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 368 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val 20 25 30 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg 35 40 45 Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 50 55 60 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile 100 105 110 Tyr Thr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser 130 135 140 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 371 Gly Thr Leu Ser Ser Leu Ala Ile Ser 1 5 <210> 372 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 372 Gly Val Ile Pro Ile Leu Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 373 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 373 Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 374 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 374 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 377 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 378 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 378 Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 379 <211> 1476 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 379 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctgggtc ctcggtgaag 120 gtctcctgca aggcttctgg aggcaccctc agcagcctgg ctatcagctg ggtgcgacag 180 gcccctggac aagggcttga gtggatggga ggggtcatcc ctatcttggg tcgggcaaac 240 tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgagtccac gagcacagcc 300 tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaact 360 cctgaatact cctccagcat atggcactat tactacggca tggacgtatg gggccaggga 420 acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa 480 ggtagtacaa 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<400> 388 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccacgtct ggcctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324 <210> 389 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 389 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 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ccctggtcca 900 tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960 gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020 gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080 gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140 gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200 gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260 agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320 gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380 taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440 ccacctagg 1449 <210> 396 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 409 atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120 accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat agcgcatcca ccagggccac tggtatccca 240 gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300 tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagcaccacg tctggcctct cacttttggc 360 ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420 ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480 cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagccgtggc 540 atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatagggtat 600 gatggacagg agaaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660 aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720 tactactgcg tcaaggggcc gttgcaggag ccgccatacg attatggaat ggacgtatgg 780 ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840 ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900 tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960 gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020 gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080 gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140 gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200 gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260 agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320 gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380 taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440 ccacctagg 1449 <210> 410 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 410 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His 100 105 110 His Val Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 145 150 155 160 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 165 170 175 Ser Ser Arg Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 180 185 190 Glu Trp Val Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala 195 200 205 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 210 215 220 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 225 230 235 240 Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly 245 250 255 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala 260 265 270 Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly 275 280 285 Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe 290 295 300 Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu 305 310 315 320 Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg 325 330 335 Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro 340 345 350 Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala 355 360 365 Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr 370 375 380 Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg 385 390 395 400 Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met 405 410 415 Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu 420 425 430 Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys 435 440 445 Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu 450 455 460 Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu 465 470 475 480 Pro Pro Arg <210> 411 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 411 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 412 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 412 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 413 <211> 6762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 413 ctgacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga 60 ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg 120 ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc taaatcgggg gctcccttta gggttccgat 180 ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa aacttgatta gggtgatggt tcacgtagtg 240 ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata 300 gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaaccctat ctcggtctat tcttttgatt 360 tataagggat tttgccgatt tcggcctatt ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat 420 ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgc ttacaatttg ccattcgcca ttcaggctgc 480 gcaactgttg ggaagggcga tcggtgcggg cctcttcgct attacgccag ctggcgaaag 540 ggggatgtgc tgcaaggcga ttaagttggg taacgccagg gttttcccag tcacgacgtt 600 gtaaaacgac ggccagtgaa ttgtaatacg actcactata gggcgacccg gggatggcgc 660 gccagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc cgcgttacat 720 aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa 780 taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg 840 agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc 900 cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct 960 tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatgctga 1020 tgcggttttg gcagtacatc aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa 1080 gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc 1140 caaaatgtcg taacaactcc gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg 1200 aggtctatat aagcagagct ggtttagtga accggggtct ctctggttag accagatctg 1260 agcctgggag ctctctggct aactagggaa cccactgctt aagcctcaat aaagcttgcc 1320 ttgagtgctt caagtagtgt gtgcccgtct gttgtgtgac tctggtaact agagatccct 1380 cagacccttt tagtcagtgt ggaaaatctc tagcagtggc gcccgaacag ggacttgaaa 1440 gcgaaaggga aaccagagga gctctctcga cgcaggactc ggcttgctga agcgcgcacg 1500 gcaagaggcg aggggcggcg actggtgagt acgccaaaaa ttttgactag cggaggctag 1560 aaggagagag atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgcgatgg 1620 gaaaaaattc ggttaaggcc agggggaaag aaaaaatata aattaaaaca tatagtatgg 1680 gcaagcaggg agctagaacg attcgcagtt aatcctggcc tgttagaaac atcagaaggc 1740 tgtagacaaa tactgggaca gctacaacca tcccttcaga caggatcaga agaacttaga 1800 tcattatata atacagtagc aaccctctat tgtgtgcatc aaaggataga gataaaagac 1860 accaaggaag ctttagacaa gatagaggaa gagcaaaaca aaagtaagac caccgcacag 1920 caagccgccg ctgatcttca gacctggagg aggagatatg agggacaatt ggagaagtga 1980 attatataaa tataaagtag taaaaattga accattagga gtagcaccca ccaaggcaaa 2040 gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata ggagctttgt tccttgggtt 2100 cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcgtcaatg acgctgacgg tacaggccag 2160 acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg ctgagggcta ttgaggcgca 2220 acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag ctccaggcaa gaatcctggc 2280 tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt tggggttgct ctggaaaact 2340 catttgcacc actgctgtgc cttggaatgc tagttggagt aataaatctc tggaacagat 2400 ttggaatcac acgacctgga tggagtggga cagagaaatt aacaattaca caagcttaat 2460 acactcctta attgaagaat cgcaaaacca gcaagaaaag aatgaacaag aattattgga 2520 attagataaa tgggcaagtt tgtggaattg gtttaacata acaaattggc tgtggtatat 2580 aaaattattc ataatgatag taggaggctt ggtaggttta agaatagttt ttgctgtact 2640 ttctatagtg aatagagtta ggcagggata ttcaccatta tcgtttcaga cccacctccc 2700 aaccccgagg ggacccgaca ggcccgaagg aatagaagaa gaaggtggag agagagacag 2760 agacagatcc attcgattag tgaacggatc tcgacggtat cggttaactt ttaaaagaaa 2820 aggggggatt ggggggtaca gtgcagggga aagaatagta gacataatag caacagacat 2880 acaaactaaa gaattacaaa aacaaattac aaaattcaaa attttatcgc gatcgcggaa 2940 tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 3000 ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 3060 gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 3120 acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 3180 ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 3240 cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 3300 cctcactcgg cgcgccagtc cttcgaagta gatctttgtc gatcctacca tccactcgac 3360 acacccgcca gcggccgctg ccaagcttcc gagctctcga attaattcac ggtacccacc 3420 atggcctagg gagactagtc gaatcgatat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga 3480 ttgactggta ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg 3540 cctttgtatc atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc 3600 tggttgctgt ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc 3660 actgtgtttg ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt 3720 tccgggactt tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt 3780 gcccgctgct ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg 3840 aagctgacgt ccttttcatg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg 3900 tccttctgct acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg 3960 ccggctctgc ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt 4020 tgggccgcct ccccgcctgg ttaattaaag tacctttaag accaatgact tacaaggcag 4080 ctgtagatct tagccacttt ttaaaagaaa aggggggact ggaagggcga attcactccc 4140 aacgaagaca agatctgctt tttgcttgta ctgggtctct ctggttagac cagatctgag 4200 cctgggagct ctctggctaa ctagggaacc cactgcttaa gcctcaataa agcttgcctt 4260 gagtgcttca agtagtgtgt gcccgtctgt tgtgtgactc tggtaactag agatccctca 4320 gaccctttta gtcagtgtgg aaaatctcta gcaggcatgc cagacatgat aagatacatt 4380 gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa aatgctttat ttgtgaaatt 4440 tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca ataaacaagt taacaacaac 4500 aattgcattc attttatgtt tcaggttcag ggggaggtgt gggaggtttt ttggcgcgcc 4560 atcgtcgagg ttccctttag tgagggttaa ttgcgagctt ggcgtaatca tggtcatagc 4620 tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca 4680 taaagtgtaa agcctggggt gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct 4740 cactgcccgc tttccagtcg ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac 4800 gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc 4860 tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt 4920 tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg 4980 ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg 5040 agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat 5100 accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta 5160 ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct 5220 gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc 5280 ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa 5340 gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg 5400 taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag 5460 tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt 5520 gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta 5580 cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc 5640 agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca 5700 cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa 5760 cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat 5820 ttcgttcatc catagttgcc tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct 5880 taccatctgg ccccagtgct gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt 5940 tatcagcaat aaaccagcca gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat 6000 ccgcctccat ccagtctatt aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta 6060 atagtttgcg caacgttgtt gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc tcgtcgtttg 6120 gtatggcttc attcagctcc ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga tcccccatgt 6180 tgtgcaaaaa agcggttagc tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt aagttggccg 6240 cagtgttatc actcatggtt atggcagcac tgcataattc tcttactgtc atgccatccg 6300 taagatgctt ttctgtgact ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa tagtgtatgc 6360 ggcgaccgag ttgctcttgc ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca catagcagaa 6420 ctttaaaagt gctcatcatt ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca aggatcttac 6480 cgctgttgag atccagttcg atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct tcagcatctt 6540 ttactttcac cagcgtttct gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc gcaaaaaagg 6600 gaataagggc gacacggaaa tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa tattattgaa 6660 gcatttatca gggttattgt ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt tagaaaaata 6720 aacaaatagg ggttccgcgc acatttcccc gaaaagtgcc ac 6762

Claims (123)

  1. B-세포 성숙 항원 (BCMA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 분자는 하기를 포함하는 것인 단리된 폴리뉴클레오티드:
    (a) 서열식별번호: 301의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 302의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 303의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 307의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 308의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역; 또는
    (b) 서열식별번호: 315의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 316의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 317의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; 서열식별번호: 320의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 321의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 322의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
  2. 제1항에 있어서, 항원 결합 분자가
    (a) 서열식별번호: 300의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 305의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (b) 서열식별번호: 314의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 319의 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  3. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 299, 304, 313 또는 318의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  4. 제1항에 있어서, 항원 결합 분자가 scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 폴리뉴클레오티드.
  5. 제1항에 있어서, VH 및 VL이 링커에 의해 연결된 것인 폴리뉴클레오티드.
  6. 제5항에 있어서, 링커가 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  7. 제1항에 있어서, 항원 결합 분자가 BCMA에 1 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 또는 1 x 10-9 M 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  8. 제1항에 있어서, CAR이 막횡단 도메인을 포함하고, 여기서 막횡단 도메인이 CD28, 4-1BB/CD137, CD8 알파, CD4, CD19, CD3 엡실론, CD45, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, T 세포 수용체의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, T 세포 수용체의 제타 쇄, 또는 그의 임의의 조합의 막횡단 도메인인 폴리뉴클레오티드.
  9. 제8항에 있어서, 막횡단 도메인이 CD28 막횡단 도메인인 폴리뉴클레오티드.
  10. 제9항에 있어서, CD28 막횡단 도메인이 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 168의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것인 폴리뉴클레오티드.
  11. 제8항에 있어서, CAR이 막횡단 도메인과 항원 결합 분자 사이에 힌지 영역을 포함하고, 여기서 힌지 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, CD28, 또는 CD8 알파의 것인 폴리뉴클레오티드.
  12. 제11항에 있어서, 힌지 영역이 CD28의 것인 폴리뉴클레오티드.
  13. 제12항에 있어서, 힌지 영역이 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것인 폴리뉴클레오티드.
  14. 제1항에 있어서, CAR 또는 TCR이 공동자극 영역을 포함하고, 여기서 공동자극 영역이 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1, CD11a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 그의 임의의 조합의 신호전달 영역인 폴리뉴클레오티드.
  15. 제14항에 있어서, 공동자극 영역이 CD28 공동자극 영역 또는 4-1BB/CD137 공동자극 영역인 폴리뉴클레오티드.
  16. 제15항에 있어서, 공동자극 영역이 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 170의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것인 폴리뉴클레오티드.
  17. 제1항에 있어서, CAR 또는 TCR이 활성화 도메인을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  18. 제17항에 있어서, 활성화 도메인이 CD3 제타 도메인인 폴리뉴클레오티드.
  19. 제18항에 있어서, 활성화 도메인이 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 172의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것인 폴리뉴클레오티드.
  20. 제1항에 있어서, CAR 또는 TCR이 리더 펩티드를 추가로 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  21. 제20항에 있어서, 리더 펩티드가 서열식별번호: 165의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 164의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것인 폴리뉴클레오티드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  23. 제22항에 있어서, 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합인 벡터.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 벡터에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포.
  26. 제25항에 있어서, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자가 T 세포, 조작된 자가 T 세포 (eACT), 동종 T 세포, 또는 그의 임의의 조합인 세포.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 또는 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 벡터에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포의 유효량을 포함하는, 종양에 대한 면역을 유도하기 위한 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 벡터에 의해 코딩된 CAR 또는 TCR, 또는 상기 폴리뉴클레오티드, 상기 벡터, 또는 상기 CAR 또는 TCR을 포함하는 세포를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 형질전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비 T 세포 ALL 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), T-세포 림프종, 1종 이상의 B-세포 급성 림프성 백혈병 (BALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (TALL), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질 세포 증식성 장애, 무증상 골수종, 증상이 없는 다발성 골수종, 무통성 골수종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 형질 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종, 다발성 형질세포종, 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, POEMS 증후군, 크로우-푸카세 증후군, 다카츠키병, PEP 증후군, 또는 그의 조합인 제약 조성물.
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