KR20210018797A - Dll3에 대한 키메라 수용체 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
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Abstract
본 발명에 따른 DLL3에 대한 항원 결합 분자, 키메라 수용체 및 조작된 면역 세포가 개시된다. 본 발명은 추가로 DLL3 항원 결합 분자 및 조작된 면역 세포를 이용하는 벡터, 조성물, 및 치료 및/또는 검출 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 명세서는 2018년 4월 10일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/655,725호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 전문은 본 명세서에 전문이 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되며 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 서열목록을 포함한다. 2019년 4월 10일에 작성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 A-2249-WO-PCT_SL.txt이며, 용량은 86,327 바이트이다.
소세포 폐암(Small cell lung cancer: SCLC)은 진단된 모든 폐암 사례의 대략 15%를 차지하지만, 폐 암종의 공격적 형태이다(Enstone et al., (2017) Pharmacoecon Open doi: 10.1007/s41669-017-0045-0; Bunn et al. (2016) J Thorac Oncol; 11:453-74; Siegel et al., (2016) CA Cancer J Clin; 66:7-30]). 델타-유사 3(DLL3)은 Notch 수용체에 대한 리간드의 델타/Serrate/Lag-2 패밀리의 구성원이고, Notch 신호전달에서 어떤 역할을 하는 것으로 생각된다. DLL3은 배타적으로 세포내 막 상에서 정상적으로 발현되는 Notch 신호전달 경로의 저해 리간드이다(Geffers et al. (2007) J Cell Biol;178:465-76.). 대표적인 DLL3 단백질 오솔로그는 인간(수탁번호 NP_058637 및 NP 982353), 침팬지(수탁번호 XP_003316395), 마우스(수탁번호 NP_031892) 및 래트(수탁번호 NP_446118)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인간에서, DLL3 유전자는 염색체 19q13 상에 위치된 9.5 kBp로 걸쳐 있는 8개의 엑손으로 이루어진다. 마지막 엑손 내의 교번의 스플라이싱은 2개의 가공된 전사체를 생성하는 데, 하나는 2389개의 염기(수탁번호 NM_016941)를 가지고, 하나는 2052개의 염기(수탁번호 NM_203486)를 가진다. 전자의 전사체는 618개의 아미노산 단백질(수탁번호 NP 058637; 서열번호 29)을 암호화하는 반면, 후자는 587개의 아미노산 단백질(수탁번호 NP 982353; 서열번호 30)을 암호화한다. 특정 암, 예컨대, SCLC에서, DLL3은 세포 표면상에서 발현되는 것이 발견되었는데, 이는 고도로 종양-선택적인 세포 표면 단백질이 되게 한다(Saunders et al. (2015) Sci Transl Med; 7:302ra136.).
조작된 면역 세포는 치료적 처치에서, 특히 종양학에서 목적하는 양을 갖는 것으로 나타났다. 조작된 면역 세포의 2가지 주된 유형은 키메라 항원 수용체("CAR" 또는 "CAR-T"로 지칭됨) 및 T-세포 수용체("TCR")를 포함하는 것이다. 이들 조작된 세포는 항원 특이성을 지니는 한편, 표적 세포를 인식하고 사멸시키는 능력을 보유하거나 향상시키도록 조작된다. 키메라 항원 수용체는, 예를 들어, (i) 항원-특이적 성분("항원 결합 분자"), (ii) 하나 이상의 공자극 도메인, 및 (iii) 하나 이상의 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 도메인은 이질적일 수 있고, 즉, 상이한 단백질 쇄로부터 유래된 서열을 포함할 수 있다. 키메라 항원 수용체-발현 면역 세포(예컨대, T 세포)는 암 요법을 포함하는 다양한 요법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 공자극 폴리펩티드는 표적 항원에 대한 CAR-발현 세포의 활성화를 향상시키는 데 사용될 수 있고, 따라서 입양면역요법(adoptive immunotherapy)의 효능을 증가시킨다는 것이 인식될 것이다.
T 세포는 하나 이상의 목적하는 표적에 대해 특이성을 갖도록 조작될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 하나 이상의 신호전달 분자, 및/또는 하나 이상의 활성화 도메인, 예컨대, CD3 제타와 함께, 항원 결합 분자, 예컨대, 항체의 하나 이상의 단일쇄 가변 단편("scFv")을 암호화하는 DNA 또는 다른 유전 물질이 형질도입될 수 있다.
표적화된 세포를 인식하고 파괴하는 CAR-T 세포의 능력에 더하여, 성공적인 T 세포 요법은 항원에 반응하여 증식하는 능력을 지속하고 유지하는데 CAR-T 세포의 능력이 유리하다.
DLL3 관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규하고 개선된 요법을 확인할 필요가 존재한다.
본 발명은 DLL3에 대해 특이성을 갖는 조작된 면역 세포(예컨대, CAR 또는 TCR), 항원 결합 분자(항체, scFv, 중쇄 및/또는 경쇄, 및 이들 항원 결합 분자의 CDR을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)에 관한 것이다.
본 발명의 키메라 항원 수용체는 전형적으로 하기를 포함한다: (i) DLL3 특이적 항원 결합 분자, (ii) 하나 이상의 공자극 도메인, 및 (iii) 하나 이상의 활성화 도메인. 각각의 도메인은 이질적일 수 있고, 따라서, 상이한 단백질 쇄로부터 유래된 서열을 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체에 관한 것이되, 항원 결합 분자는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 42 또는 서열번호 52 또는 서열번호 62의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR1; (b) 서열번호 43 또는 서열번호 53 또는 서열번호 63의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR2; (c) 44 또는 서열번호 54 또는 서열번호 64의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 가변 중쇄 CDR3; (d) 서열번호 47 또는 서열번호 57 또는 서열번호 67의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR1; (e) 서열번호 48 또는 서열번호 58 또는 서열번호 68의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR2; (f) 서열번호 49 또는 서열번호 59 또는 서열번호 69의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR3.
다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 적어도 하나의 공자극 도메인을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 적어도 하나의 활성화 도메인을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 공자극 도메인은 CD28, CD28T, CD8, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포예정사-1(PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(inducible T cell costimulator: ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일(Tactile)), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 또는 이들의 임의의 조합의 신호전달 영역이다.
일부 실시형태에서, 공자극 도메인은 4-1BB로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, 공자극 도메인은 CD28 또는 CD28T로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, 공자극 도메인은 CD8로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, 공자극 도메인은 OX40으로부터 유래된다. 또한 문헌[Hombach et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1; 1(4): 458-466] 참조. 또 다른 실시형태에서, 공자극 도메인은 문헌[Guedan et al., August 14, 2014; Blood: 124 (7)] 및 문헌[Shen et al., Journal of Hematology & Oncology (2013) 6:33]에 기재된 바와 같은 ICOS를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 공자극 도메인은 문헌[Song et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1;1(4): 547-549]에 기재된 바와 같은 CD27을 포함한다.
특정 실시형태에서, CD28 공자극 도메인은 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 또는 서열번호 8을 포함한다. 추가 실시형태에서, CD8 공자극 도메인은 서열번호 14를 포함한다. 추가 실시형태에서, 4-1BB 공자극 도메인은 서열번호 16을 포함한다. 추가 실시형태에서, 활성화 도메인은 CD3, CD3 제타, 또는 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 CD3 제타를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체에 관한 것이되, 공자극 도메인은 서열번호 2를 포함하고, 활성화 도메인은 서열번호 10을 포함한다.
본 발명은 추가로 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 벡터는, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 본 발명은 추가로 벡터를 포함하는 면역 세포에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 렌티바이러스 벡터는 pGAR 벡터이다.
예시적인 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. T 세포는 자가, 동종이계 또는 이종성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 면역 세포를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은:
(a) 1H2.1의 VH 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VH 영역 및 1H2.1의 VL 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VL 영역;
(b) 8D2의 VH 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VH 영역 및 8D2의 VL 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VL 영역;
(c) 6B2의 VH 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VH 영역 및 6B2의 VL 영역의 아미노산 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 VL 영역
중 적어도 하나를 포함하는 항원 결합 분자(및 이들 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체)에 관한 것이되,
VH 및 VL 영역 또는 영역들은 적어도 하나의 링커에 의해 연결된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 항원 결합 분자(및 이들 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체)에 관한 것이되, 링커는 scFv G4S 링커 및 scFv Whitlow 링커 중 적어도 하나를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 벡터 및 이들 폴리펩티드를 포함하는 면역 세포에 관한 것이다. 바람직한 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포를 포함한다. T 세포는 자가, 동종이계 또는 이종성일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이되, 항원 결합 분자는 서열번호 44 또는 서열번호 54 또는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) CDR3을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 활성화 도메인은 CD3, 더 바람직하게는 CD3 제타, 더 바람직하게는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 공자극 도메인, 예컨대, CD28, CD28T, OX40, CD8, 4-1BB/CD137, CD2, CD3(알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD 33, CD37, CD40, CD 45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD247, CD276(B7-H3), LIGHT(종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl-la, LFA-1, ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드 또는 또는 이들의 단편 또는 조합을 포함한다. 바람직한 공자극 도메인은 본 명세서에서 이하에 열거한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이되, 상기 CAR 또는 TCR은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하고, 항원 결합 분자는 서열번호 47, 서열번호 57 및 서열번호 67로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) CDR3을 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 공자극 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이되, 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 42), CDR2(서열번호 43) 및 CDR3(서열번호 44)을 포함하고, 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 47), CDR2(서열번호 48) 및 CDR3(서열번호 49)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이되, 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 52), CDR2(서열번호 53) 및 CDR3(서열번호 54)을 포함하고, 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 57), CDR2(서열번호 58) 및 CDR3(서열번호 59)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이되, 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 62), CDR2(서열번호 63) 및 CDR3(서열번호 64)을 포함하고, 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 67), CDR2(서열번호 68) 및 CDR3(서열번호 69)을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 제시된 바와 같은 적어도 하나의 가변 중쇄 CDR3 또는 가변 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 DLL3에 대한 항원 결합 분자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 가변 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 DLL3에 대한 항원 결합 분자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 가변 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 DLL3에 대한 항원 결합 분자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 CDR1, CDR2, CDR3과 가변 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 둘 다 포함하는 DLL3에 대한 항원 결합 분자에 관한 것이다.
본 발명에 따른 DLL3-결합 분자에서 사용하기에 적합한 추가적인 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 CDR 폴리뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 2015년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 특허 제62/199,944호에서 발견된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 항원 결합 분자, CAR, TCR, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료를 위한 적합한 질환은 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선(예를 들어, 전립선 선암종), 췌장, 폐(소세포와 비소세포 둘 다), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종, 두경부 종양, 거대세포 신경내분비 암종(large cell neuroendocrine carcinoma: LCNEC), 수질 갑상선암, 교모세포종, 신경내분비 전립선암(neuroendocrine prostate cancer: NEPC), 고등급 위장췌장암(gastroenteropancreatic cancer: GEP) 및 악성 흑색종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
도 1은 건강한 공여자로부터의 T 세포에서 DLL3 CAR의 발현을 도시한다.
도 2는 건강한 공여자로부터의 렌티바이러스-형질도입된 CAR T 세포의 세포용해 활성을 도시한다.
도 3은 건강한 공여자로부터의 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생산을 도시한다.
도 4는 DLL3-발현 표적 세포에 반응한 T 세포 증식의 유세포 분석을 도시한다.
도 5는 인간 SCLC의 마우스 이종발생 모델에서 DLL3 CAR T 세포의 생체내 항-종양 활성을 도시한다.
도 6은 DLL3 CAR T 세포 치료 후 마우스 SCLC 이종발생성 모델의 생존 분석을 도시한다.
도 7은 pGAR 벡터 맵을 도시한다.
도 2는 건강한 공여자로부터의 렌티바이러스-형질도입된 CAR T 세포의 세포용해 활성을 도시한다.
도 3은 건강한 공여자로부터의 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생산을 도시한다.
도 4는 DLL3-발현 표적 세포에 반응한 T 세포 증식의 유세포 분석을 도시한다.
도 5는 인간 SCLC의 마우스 이종발생 모델에서 DLL3 CAR T 세포의 생체내 항-종양 활성을 도시한다.
도 6은 DLL3 CAR T 세포 치료 후 마우스 SCLC 이종발생성 모델의 생존 분석을 도시한다.
도 7은 pGAR 벡터 맵을 도시한다.
키메라 항원 수용체(CAR 또는 CAR-T) 및 T 세포 수용체(TCR)는 유전자 조작된 수용체라는 것이 인식될 것이다. 이들 조작된 수용체는 당업계에 공지된 기법에 따른 T 세포를 포함하는 면역 세포에 의해 용이하게 삽입되거나 발현될 수 있다. CAR에 의해, 단일 수용체는 특정 항원을 인식하고, 해당 항원에 결합할 때, 해당 항원을 보유하는 세포를 공격하고 파괴하기 위해 면역 세포를 활성화시키도록 예정될 수 있다. 이들 항원이 종양 세포 상에 존재할 때, CAR을 발현시키는 면역 세포는 종양 세포를 표적화하고 사멸시킬 수 있다.
CAR은 해당 표적화 항원과 상호작용하는 항원 결합 분자를 혼입함으로써 항원(예컨대, 세포-표면 항원)에 결합하도록 조작될 수 있다. 바람직하게는, 항원 결합 분자는 이의 항체 단편 및 더 바람직하게는 하나 이상의 단일쇄 항체 단편("scFv")이다. scFv는 함께 연결된 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 갖는 단일쇄 항체 단편이다. 미국 특허 제7,741,465호 및 제6,319,494호뿐만 아니라 문헌[Eshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136] 참조. ScFv는 표적 항원과 특이적으로 상호작용하는 모 항체의 능력을 보유한다. scFv는 다른 CAR 성분과 함께 단일쇄의 부분으로서 발현되도록 조작될 수 있기 때문에 키메라 항원 수용체에서 사용하기에 바람직하다, 이하 참조. 또한 문헌[Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)]; 문헌[Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161: 2791-2797] 참조. 항원 결합 분자는 전형적으로 관심 대상의 항원을 인식하고 결합할 수 있도록 CAR의 세포외 부분 내에 포함된다는 것이 인식될 것이다. 관심 대상의 하나 초과의 표적에 대해 특이성을 갖는 이중특이성 및 다중특이성 CAR이 본 발명의 범주 내에서 상정된다.
공자극 도메인. 키메라 항원 수용체는 이들의 효능을 증가시키기 위해 공자극(신호전달) 도메인을 혼입할 수 있다. 미국 특허 제7,741,465호 및 제6,319,494호뿐만 아니라 문헌[Krause et al. 및 Finney et al. (상기 참조)], 문헌[Song et al., Blood 119:696-706(2012)]; 문헌[Kalos et al., Sci Transl. Med. 3:95 (2011)]; 문헌[Porter et al., N. Engl. J. Med. 365:725-33 (2011)] 및 문헌[Gross et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56:59-83 (2016)] 참조. 예를 들어, CD28은 T-세포 상에서 자연적으로 발견되는 공자극 단백질이다. CD28의 완전한 천연 아미노산 서열은 NCBI 기준 서열: NP_006130.1에 기재되어 있다. 완전한 천연 CD28 핵산 서열은 NCBI 기준 서열: NM_006139.1에 기재되어 있다.
특정 CD28 도메인은 키메라 항원 수용체에서 사용되었다. 본 발명에 따르면, 이제 "CD28T"로 지칭되는 신규한 CD28 세포외 도메인은 CAR 작제물에서 이용될 때 예상치 못하게 특정 이점을 제공한다는 것이 발견되었다.
세포외 CD28T 도메인, 및 CD28 막관통 및 세포내 도메인을 비롯한 CD28T 분자의 뉴클레오티드 서열을 서열번호 1에 제시한다:
대응하는 아미노산 서열은 서열번호 2에 제시된다:
CD28T의 세포외 부분의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 3에 제시한다:
CD28T 세포외 도메인의 대응하는 아미노산 서열은 서열번호 4에 제시한다:
CD28 막관통 도메인의 뉴크레오티드 서열은 서열번호 5에 제시한다):
CD28 막관통 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 6에 제시한다:
CD28 세포내 신호전달 도메인의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 7에 제시한다:
CD28 세포내 신호전달 도메인의 아미노산은 서열번호 8에 제시한다:
본 발명에서 사용하기에 적합한 추가적인 CD28 서열은 서열번호 11에 제시한 CD28 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
대응하는 아미노산 서열은 서열번호 12에 제시된다:
다른 적합한 세포외 또는 막관통 서열은 CD8로부터 유래될 수 있다. 적합한 CD8 세포외 및 막관통 도메인의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 13에 제시한다:
대응하는 아미노산 서열은 서열번호 14에 제시된다:
다른 적합한 세포내 신호전달 서열은 41-BB로부터 유래될 수 있다. 적합한 41-BB 세포내 신호전달 도메인의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 15에 제시된다:
대응하는 아미노산 서열은 서열번호 16에 제시된다:
본 발명의 범주 내의 적합한 공자극 도메인은 그 외의 공급원 중에서도, CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3(알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD 33, CD37, CD40, CD 45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD247, CD276(B7-H3), LIGHT(종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF, TNFr, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl-la, LFA-1, ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 또는 이들의 단편 또는 조합으로부터 유래될 수 있다.
활성화 도메인.
CD3은 천연 T 세포 상의 T 세포 수용체 요소이고, CAR에서 중요한 세포내 활성화 요소인 것으로 나타났다. 바람직한 실시형태에서, CD3은 CD3 제타이며, 이의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 9에 제시한다:
세포내 CD3 제타의 대응하는 아미노산은 서열번호 10에 제시한다:
도메인 배향
구조적으로, 이들 도메인은 면역 세포에 대한 위치에 대응한다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 이들 도메인은 (i) "힌지" 또는 세포외(EC) 도메인(EC), (ii) 막관통(TM) 도메인 및/또는 (iii) 세포내(세포질) 도메인(IC)의 부분일 수 있다. 세포내 성분은 항원 결합 분자가 표적에 결합할 때 T 세포를 활성화시킬 수 있는 CD3 패밀리의 구성원, 바람직하게는 CD3 제타를 부분적으로 빈번하게 포함한다. 일 실시형태에서, 힌지 도메인은 전형적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공자극 도메인을 포함한다.
또한 힌지 영역은 또한 면역글로불린 패밀리의 구성원의 일부 또는 모두, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM 또는 이의 단편을 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 발명에 따른 예시적인 CAR 작제물은 표 1에 제시한다.
세포에 대한 도메인
수용체를 보유하는 세포에 대해, 본 발명의 조작된 T 세포는 항원 결합 분자(예컨대, scFv), 세포외 도메인("힌지" 도메인을 포함할 수 있음), 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다는 것이 인식될 것이다. 세포내 도메인은 적어도 부분적으로 활성화 도메인을 포함하고, 바람직하게는 CD3 패밀리 구성원, 예컨대, CD3 제타, CD3 엡실론, CD3 감마, 또는 이의 일부를 포함한다. 추가로 항원 결합 분자(예를 들어, 하나 이상의 scFv)는 분자/작제물의 세포외 부분에 위치되도록, 표적 또는 표적들에 인식하고 결합할 수 있도록 조작된다는 것이 인식될 것이다.
세포외 도메인. 세포외 도메인은 신호전달에 그리고 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 유리하다. 본 발명에서의 특정 용도를 위한 세포외 도메인은 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포예정사-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다(즉, 포함한다). 세포외 도메인은 천연으로부터 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 세포외 도메인은 종종 힌지 부분을 포함한다. 이는 때때로 "스페이서" 영역으로서 지칭되는 세포외 도메인의 일부이다. 표적 세포로부터 목적하는 특별한 거리를 달성하기 위해 상기 논의한 바와 같은 공자극 분자뿐만 아니라 면역글로불린(Ig) 서열 또는 다른 적합한 분자를 포함하는 다양한 힌지가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 세포외 영역은 힌지 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 힌지 영역은 CD28T, 또는 CD28의 EC 도메인을 포함한다.
막관통 도메인. CAR은 CAR의 세포외 도메인에 융합된 막관통 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 이는 CAR의 세포내 도메인에 유사하게 융합될 수 있다. 일 실시형태에서, CAR에서 도메인 중 하나와 자연적으로 결합된 막관통 도메인이 사용된다. 일부 예에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 동일 또는 상이한 표면막 단백질의 막관통 도메인에 대한 이러한 도메인의 결합을 피하도록 아미노산 치환에 의해 선택되거나 변형될 수 있다. 막관통 도메인은 천연으로부터 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서의 특정 용도를 위한 막관통 영역은 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포예정사-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다(즉, 포함한다).
선택적으로, 짧은 링커는 CAR의 임의의 또는 일부 세포외, 막관통과 세포내 도메인 사이에 결합을 형성할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR에서 막관통 도메인은 CD8 막관통 도메인이다. 일 실시형태에서, CD8 막관통 도메인은 서열번호 13의 핵산 서열의 막관통 부분을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD8 막관통 도메인은 서열번호 14 내에 포함된 막관통 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 CAR에서 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인이다. 일 실시형태에서, CD28 막관통 도메인은 서열번호 5의 핵산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, CD28 막관통 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD28 막관통 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
세포내(세포질) 도메인. 본 발명의 조작된 T 세포의 세포내 (세포질) 도메인은 면역 세포의 정상 효과기 기능 중 적어도 하나의 활성화를 제공할 수 있다. T 세포의 효과기 기능은, 예를 들어, 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
적합한 세포내 분자는 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포예정사-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
바람직한 실시형태에서, CAR의 세포질 도메인은 CD3 제타 신호전달 도메인을 단독으로 또는 본 발명의 CAR과 관련하여 유용한 임의의 다른 목적하는 세포질 도메인(들)과 조합하여 포함하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포질 도메인은 CD3 제타 쇄 부분 및 공자극 신호전달 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 CAR의 세포질 신호전달 부분 내의 세포질 신호전달 서열은 무작위로 또는 구체화된 순서로 서로 연결될 수 있다.
일 바람직한 실시형태에서, 세포질 도메인은 CD3 제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 다른 실시형태에서, 세포질 도메인은 CD3 제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되되, 세포질 CD28은 서열번호 15에 제시된 핵산 서열 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR에서 세포질 도메인은 CD28 및 CD3 제타의 일부를 포함하도록 설계되되, 세포질 CD28은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열 및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. CD3 제타 핵산 서열은 서열번호 9에 제시되고, 아미노산 서열은 서열번호 8에 제시된다.
본 발명에 따른 CAR의 한 가지 바람직한 배향은 공자극 도메인 및 활성화 도메인과 일렬로 항원 결합 도메인(예컨대, scFv)을 포함한다는 것이 인식될 것이다. 공자극 도메인은 세포외 부분, 막관통 부분 및 세포내 부분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다중 공자극 도메인은 일렬로 이용될 수 있다는 것이 추가로 인식될 것이다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 분자, 적어도 하나의 공자극 분자 및 활성화 도메인을 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 핵산이 제공된다.
일부 실시형태에서, 핵산 작제물은 바이러스 벡터 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터 및 백시니아 바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 플라스미드 내에 포함된다.
본 발명은 추가로 키메라 항원 수용체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 당업계에 공지된 임의의 벡터는 본 발명에 적합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터(예컨대, pMSVG1), DNA 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터(AAV), 렌티바이러스 벡터(예컨대, pGAR), 또는 이들의 임의의 조합이다. pGAR 벡터 맵은 도 7에 나타낸다. pGAR 서열은 다음과 같다:
적합한 추가적인 예시적 벡터는, 예를 들어, pBABE-puro, pBABE-neo 거대TcDNA, pBABE-hygro-hTERT, pMKO.1 GFP, MSCV-IRES-GFP, pMSCV PIG(Puro IRES GFP 빈(empty) 플라스미드), pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-Puro-WPRE, MSCV IRES 루시퍼라제, pMIG, MDH1-PGK-GFP_2.0, TtRMPVIR, pMSCV-IRES-mCherry FP, pRetroX GFP T2A Cre, pRXTN, pLncEXP 및 pLXIN-Luc를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 말초 혈액으로부터 얻거나 제조된다. 일부 실시형태에서, 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 얻거나 제조된다. 일부 실시형태에서, 세포는 골수로부터 얻거나 제조된다. 일부 실시형태에서, 세포는 제대혈로부터 얻거나 제조된다. 일부 실시형태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 전기천공법, 초음파천공법, 바이오리스틱스(예를 들어, 유전자총), 지질 형질감염, 중합체 형질감염, 나노입자 또는 폴리플렉스로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 이용하여 핵산 벡터에 의해 형질감염되거나 형질도입된다.
일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 본 출원의 핵산을 포함하는 조작된 면역 세포에서 발현된다. 본 출원의 이들 키메라 항원 수용체는, 일부 실시형태에서, (i) 항원 결합 분자(예컨대, scFv), (ii) 막관통 영역, 및 (iii) T 세포 활성화 분자 또는 영역을 포함할 수 있다.
항원 결합 분자
항원 결합 분자는 본 발명의 범주 내이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "항원 결합 분자"는 구체화된 표적 항원에 결합하는 임의의 단백질을 의미한다. 본 출원에서, 구체화된 표적 항원은 DLL3 단백질 또는 이의 단편이다. 항원 결합 분자는 항체 및 이의 결합 부분, 예컨대, 면역학적으로 기능성인 단편을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 펩티바디(즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적합한 항원 결합 분자의 다른 예이다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 분자는 종양 세포 상의 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 분자는 과증식성 질환에 관여된 항원에 또는 바이러스 또는 박테리아 항원에 결합한다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 분자는 DLL3에 결합한다. 추가 실시형태에서, 항원 결합 분자는 이의 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상을 포함하는 항체 또는 이의 단편이다. 추가 실시형태에서, 항원 결합 분자는 단일쇄 가변 단편(scFv)이다.
항원 결합 분자의 "면역학적으로 기능성인 단편"(또는"단편")이라는 용어는 (해당 부분이 얻어지거나 또는 합성되는 방법과 상관없이) 전장 쇄에 존재하는 아미노산 중 적어도 일부가 없지만, 여전히 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분을 포함하는 항원 결합 분자의 종이다. 이러한 단편은 이들이 표적 항원에 결합하고, 주어진 에피토프에 대한 결합을 위해 무손상 항체를 포함하는 다른 항원 결합 분자와 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 일부 실시형태에서, 단편은 중화 단편이다. 일부 실시형태에서, 단편은 DLL3의 활성을 차단하거나 감소시킬 수 있다. 일 양상에서, 이러한 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 보유할 것이며, 일부 실시형태에서 단일 중쇄 및/또는 경쇄 또는 이의 부분을 포함할 것이다. 이들 단편은 재조합 DNA 기법에 의해 생산될 수 있거나, 또는 무손상 항체를 포함하는 항원 결합 분자의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
면역학적으로 기능성인 면역글로불린 단편은 scFv 단편, Fab 단편(Fab', F(ab')2 등), 하나 이상의 CDR, 디아바디(너무 짧아서 동일한 쇄 상의 두 도메인 간의 짝짓기를 허용하지 않는 짧은 펩티드 링커를 통해 연결된, 경쇄 가변 도메인과 동일한 폴리펩티드 상의 중쇄 가변 도메인), 도메인 항체 및 단일쇄 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 단편은 인간, 마우스, 래트, 낙타과 또는 토끼를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 포유류 공급원으로부터 유래될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 항원 결합 분자는 비단백질 성분을 포함할 수 있다.
항원 결합 분자의 변이체, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 서열의 아미노산 서열에 대해 각각 적어도 70 내지 80%, 80 내지 85%, 85 내지 90%, 90 내지 95%, 95 내지 97%, 97 내지 99%, 또는 99% 초과의 동일성을 갖는 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄는 또한 본 발명의 범주 내이다. 일부 예에서, 이러한 분자는 적어도 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄를 포함하는 반면, 다른 예에서 변이체 형태는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄(또는 이의 하위부분)를 포함한다. 당업자는 잘 공지된 기법을 이용하여 본 명세서에 제시된 바와 같은 항원 결합 분자의 적합한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 특정 실시형태에서, 당업자는 활성에 중요한 것으로 여겨지지 않는 영역을 표적화함으로써 활성을 파괴하지 않으면서 변경될 수 있는 분자의 적합한 구역을 확인할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 분자의 폴리펩티드 구조는 단클론성 항체, 이중특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(때때로, 본 명세서에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합체(때때로 본 명세서에서 "항체 접합체"로서 지칭됨), 및 이의 단편을 각각 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항체에 기반한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 분자는 아비머(avimer)를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
일부 실시형태에서, DLL3에 대한 항원 결합 분자는 단독으로 투여된다. 다른 실시형태에서, DLL3에 대한 항원 결합 분자는 CAR, TCR, 또는 다른 면역 세포의 부분으로서 투여된다. 이러한 면역 세포에서, DLL3에 대한 항원 결합 분자는 동일한 프로모터 영역 또는 별개의 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다. 특정 실시형태에서, 단백질 제제를 암호화하는 유전자 및/또는 DLL3에 대한 항원 결합 분자는 별개의 벡터에 있을 수 있다.
본 발명은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아쥬반트와 함께 DLL3에 대한 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 DLL3에 대해 하나 초과의 상이한 항원 결합 분자를 포함할 것이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 DLL3에 대해 하나 초과의 항원 결합 분자를 포함할 것이되, DLL3에 대한 항원 결합 분자는 하나 초과의 에피토프를 결합한다. 일부 실시형태에서, 다양한 항원 결합 분자는 DLL3에 대한 결합에서 서로 경쟁하지 않을 것이다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 전달을 위해, 흡입을 위해, 또는 소화관을 통한, 예컨대, 경구 전달을 위해 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 제조는 당업자의 능력 이내이다. 특정 실시 형태에서, 완충제는 조성물을 생리적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 비경구 투여가 상정될 때, 치료적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클에서 추가적인 치료제와 함께 또는 추가적인 치료제 없이, DLL3에 대해 목적하는 항원 결합 분자를 포함하는 무발열원의, 비경구로 허용 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 특정 실시형태에서, 비경구 주사를 위한 비히클은, DLL3에 대한 항원 결합 분자가 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 또는 추가적인 치료제 없이 적절하게 보존된 멸균, 등장액으로서 제형화된 멸균 증류수이다. 특정 실시형태에서, 제제는 생성물의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공할 수 있고, 이어서, 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 중합체 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀과 함께 목적하는 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이식 가능한 약물 전달 장치가 목적하는 분자를 도입하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 분자는 진단 또는 검증(validation) 도구로서 사용된다. 항원 결합 분자는 샘플 및/또는 대상체에 존재하는 DLL3의 양을 분석하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 진단적 항원 결합 분자는 중화되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항원 결합 분자는 DLL3의 수준의 변화와 연관된 질환 또는 장애에 대해 선별/진단하기 위해 포유류 조직 또는 세포에서 DLL3의 검출을 위한 분석 키트 및/또는 방법에서 사용되거나 또는 제공된다. 키트는 DLL3과 항원 결합 분자의 결합, 존재한다면, 선택적으로 DLL3 단백질 수준을 나타내기 위한 수단과 함께 DLL3에 결합하는 항원 결합 분자를 포함할 수 있다.
항원 결합 분자는 이하의 정의 및 설명을 고려하여 추가로 이해될 것이다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 이황화 결합에 의해 그리고 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 보유된다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄 및 CH1 및 하나의 중쇄의 가변 영역을 포함한다. Fab 분자의 중쇄는 다른 중쇄 분자와 이황화 결합을 형성할 수 없다. 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 쇄간 이황화 결합이 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있도록, "Fab' 단편"은 VH 도메인 및 CH1 도메인 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 포함하는 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 일부를 포함한다. "F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄와 2개의 중쇄를 포함하며, 이는 쇄간 이황화 결합이 2개의 중쇄 사이에 형성되도록, CH1과 CH2 도메인 사이에 불변 영역의 일부를 포함한다. 따라서 F(ab')2 단편은 두 중쇄 사이의 이황화 결합에 의해 함께 보유되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.
"Fv 영역"은 중쇄와 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 없다.
"단일쇄 가변 단편"("scFv", "단일쇄 항체"로도 지칭됨)은 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어 항원 결합 영역을 형성하는 단일 폴리펩티드 쇄를 형성하는 Fv 분자를 지칭한다. 국제 특허 출원 WO88/01649 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호를 참조하며, 이의 개시내용은 전문에 참조로 포함된다.
"2가 항원 결합 분자"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 예에서, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 2가 항원 결합 분자는 이중특이성일 수 있다. "다중특이성 항원 결합 분자"는 하나 초과의 항원 또는 에피토프를 표적화하는 것이다. "이중 특이성", "이중-특이성" 또는 "2작용성" 항원 결합 단백질은 각각 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 혼성 항원 결합 분자 또는 항체이다. 이중특이성 항원 결합 분자의 2개의 결합 부위는 동일하거나 상이한 단백질 표적들 상에 있을 수 있는 2개의 상이한 에피토프와 결합할 것이다.
항원 결합 분자는 해리상수(Kd)가 ~1Х10-7 M일 때 이의 표적 항원에 "특이적으로 결합하는" 것으로 언급된다. 항원 결합 분자는 Kd가 1 내지 5Х10-9 M일 때 "고친화도"로 항원에 특이적으로 결합하고, Kd가 1 내지 5Х10-10 M일 때 "매우 고친화도"로 항원에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 분자는 10-9 M의 Kd를 가진다. 일 실시형태에서, 오프-속도(off-rate)는 <1Х10-5이다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 분자는 약 10-7 M 내지 10-13 M의 Kd로 인간 DLL3에 결합하고, 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 분자는 Kd 1.0 내지 5Х10-10로 결합할 것이다.
항원 결합 분자는 제2 표적에 결합하는 것보다 더 단단하게 하나의 표적에 결합할 때 "선택적"인 것으로 언급된다.
용어 "항체"는 표적 항원에 대한 특이적 결합을 위해 무손상 항체와 경쟁할 수 있는 임의의 아이소타입의 무손상 면역글로불린 또는 이의 단편을 지칭하며, 예를 들어, 키메라, 인간화된, 완전히 인간, 및 이중 특이성 항체를 포함한다. "항체"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 항원 결합 분자의 종이다. 무손상 항체는 일반적으로 적어도 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하지만, 일부 예에서, 중쇄만을 포함할 수 있는 낙타과에서 자연적으로 생기는 항체와 같은 보다 소수의 쇄를 포함할 수 있다. 항체는 단일 공급원으로부터만 유래될 수 있거나, 또는 "키메라"일 수 있으며, 즉, 항체의 상이한 부분이 이하에 추가로 기재되는 바와 같은 2개의 상이한 항체로부터 유래될 수 있다. 항원 결합 분자, 항체 또는 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 하이브리도마에서 생산될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 용어 "항체"는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄에 추가로, 유도체, 변이체, 단편, 및 이들의 돌연변이 단백질을 포함하며, 이들의 예는 이하에 기재한다. 더 나아가, 달리 분명하게 제외되지 않는 한, 항체는 단클론성 항체, 이중특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(때때로, 본 명세서에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합체(때때로 본 명세서에서 "항체 접합체"로서 지칭됨), 및 이의 단편을 각각 포함한다.
가변 영역은 전형적으로 3개의 초가변 영역(즉, "CDR")에 의해 결합된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반적 구조를 나타낸다. 각각의 쌍의 2개 쇄로부터의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되는데, 이는 특정 에피토프와의 결합을 가능하게 할 수 있다. N-말단으로부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 둘 다 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 협약에 의해, 중쇄 내 CDR 영역은 전형적으로 HC CDR1, CDR2 및 CDR3으로서 지칭된다. 경쇄 내 CDR 영역은 전형적으로 LC CDR1, CDR2 및 CDR3으로서 지칭된다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 전형적으로 카바트(Kabat)(Seqs of Proteins of Immunological Interest (NIH, Bethesda, MD (1987 and 1991)), 또는 코티아(Chothia)(J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987); Chothia et al., Nature, 342:878-883 (1989))의 정의에 따른다. 카바트 또는 코티아뿐만 아니라 AbM 정의를 포함하는 CDR 영역을 확인하거나 계산하기 위해 다양한 분석 방법이 사용될 수 있다.
용어 "경쇄"는, 전장 경쇄 및 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 이의 단편을 포함한다. 전장 경쇄는 가변 영역 도메인인 VL, 및 불변 영역 도메인인 CL을 포함한다. 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 있다. 경쇄는 카파 쇄 및 람다 쇄를 포함한다.
용어 "중쇄"는, 전장 중쇄 및 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 이의 단편을 포함한다. 전장 중쇄는 가변 영역 도메인인 VH, 및 3개의 불변 영역 도메인인 CH1, CH2, 및 CH3을 포함한다. VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 있고, CH 도메인은 카복실-말단에 있으며, CH3은 폴리펩티드의 카복시-말단에 가장 가깝다. 중쇄는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 하위유형을 포함함), IgA(IgA1 및 IgA2 하위유형을 포함함), IgM 및 IgE를 포함하는 임의의 아이소타입일 수 있다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 일부를 지칭하며, 전형적으로 중쇄에서 대략 아미노-말단 120 내지 130개 아미노산 및 경쇄에서 약 100 내지 110개의 아미노 말단 아미노산을 포함한다. 항체의 가변 영역은 전형적으로, 특정 항체의 그 표적에 대한 특이성을 결정한다.
가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않으며; 이는 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 하위-도메인에 집중된다. 이들 하위-도메인은 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불린다. 가변 도메인의 더 보존된(즉, 비 초가변) 부분은 "프레임워크" 영역(FRM 또는 FR)으로 불리고, 항원 결합 표면을 형성하기 위한 3차원 공간에서 6개의 CDR에 대한 스캐폴드를 제공한다. 천연적으로 존재하는 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각, 루프 연결을 형성하고, 일부 경우에 β-시트 구조의 부분을 형성하는, 3개의 초가변 영역에 의해 연결되는 β-시트 배열을 주로 채택하는 4개의 FRM 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함한다. 각각의 쇄에서 초가변 영역은 FRM에 의해 근위에서 그리고 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께 보유되고, 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(문헌[Kabat et al.(상기 참조)] 참조).
용어 "CDR" 및 이의 복수 "CDR들"은 상보성 결정 영역을 지칭하는데, 이중 3개는 경쇄 가변 영역의 결합 특징을 구성하고(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3), 3개는 중쇄 가변 영역의 결합 특징을 구성한다(CDRH1, CDR-H2 및 CDR-H3). CDR은 항체와 항원의 특이적 상호작용을 초래하는 잔기 대부분을 포함하며, 따라서 항체 분자의 기능적 활성에 기여한다: 그들은 항원 특이성의 주된 결정소이다.
정확한 정의의 CDR 경계 및 길이는 상이한 분류 및 넘버링 시스템의 대상이다. 따라서 CDR은 카바트, 코티아, 접촉 또는 본 명세서에서 기술되는 넘버링 시스템을 포함하는 임의의 다른 경계 정의에 의해 지칭될 수 있다. 경계를 달리함에도 불구하고, 각각의 이들 시스템은 가변 서열 내에서 소위 "초가변 영역"을 구성하는 것과 어느 정도의 중복을 갖는다. 따라서, 이들 시스템에 따른 CDR 정의는 인접 프레임워크 영역에 대해 길이 및 경계 면적이 다를 수 있다. 예를 들어, 카바트(교차종 서열 가변성에 기반한 접근), 코티아(항원-항체 복합체의 결정학 연구에 기반한 접근), 및/또는 맥칼럼(MacCallum)(문헌[Kabat et al., loc. cit.]; 문헌[Chothia et al., J. MoI. Biol, 1987, 196: 901-917]; 및 문헌[MacCallum et al., J. MoI. Biol, 1996, 262: 732]) 참조. 항원 결합 부위를 특성규명하기 위한 또 다른 표준은 옥스포드 몰레큘러 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의이다. 예를 들어, 문헌[Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)] 참조. 2개의 잔기 확인 기법이 동일한 영역은 아니지만, 중복 영역을 정의할 정도까지, 이들은 혼성 CDR을 정의하도록 조합될 수 있다. 그러나 소위 카바트 시스템에 따른 넘버링이 바람직하다.
전형적으로, CDR은 기본형(canonical) 구조로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "기본형 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주된 쇄 입체형태를 지칭한다. 비교 구조 연구로부터, 6개의 항원 결합 루프 중 5개는 이용 가능한 입체형태의 제한된 레퍼토리만을 가지는 것으로 밝혀졌다. 각각의 기본형 구조는 폴리펩티드 골격의 비틀림 각도에 의해 특성규명될 수 있다. 따라서, 항체 사이의 대응하는 루프는 대부분의 루프에서 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다(Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800). 더 나아가, 채택된 루프 구조와 그것을 둘러싸는 아미노산 서열 사이에 관련성이 있다. 특정 기본형 분류의 입체배치는 루프의 길이 및 루프 내에서뿐만 아니라 보존된 프레임워크 내에서(즉, 루프 외부의) 중요한 위치에 존재하는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 따라서 특정 기본형 부류에 대한 배치는 이들 핵심 아미노산 잔기의 존재를 기반으로 하여 이루어질 수 있다.
용어 "기본형 구조"는 또한, 예를 들어, 카바트에 의해 목록이 만들어진 항체의 선형 서열에 관한 고려사항을 포함할 수 있다(Kabat et al., 상기 인용 문헌). 카바트 넘버링 체계(시스템)는 일치되는 방식으로 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 넘버링하기 위해 널리 채택되는 표준이고, 본 명세서의 다른 곳에 또한 언급된 바와 같이 본 발명에 적용된 바람직한 체계이다. 추가의 구조적 고려 사항은 또한 항체의 기본형 구조를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링에 의해 완전히 반영되지 않는 해당되는 차이는 코티아 등의 넘버링 시스템에 의해 기재될 수 있고/있거나 다른 기법, 예를 들어, 결정학 및 2- 또는 3-차원 컴퓨터 모델링에 의해 나타날 수 있다. 따라서, 주어진 항체 서열은, 특히, (예를 들어, 라이브러리 내 다양한 기본형 구조를 포함하기 위한 필요에 기반하여) 적절한 분류 서열의 식별을 허용하는 기본형 분류에 놓일 수 있다. 항체 아미노산 서열의 카바트 넘버링 및 코티아 등(상기 참고)에 의해 기술된 바와 같은 구조적 고찰 및 항체 구조의 기본형적 측면을 이해하기 위한 이들의 암시가 문헌에 기술된다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치는 당업계에 잘 공지되어 있다. 항체 구조의 검토를 위해, 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988] 참조.
경쇄의 CDR3 및, 특히 중쇄의 CDR3은 경쇄 및 중쇄 가변 영역 내의 항원 결합에서 가장 중요한 결정소를 구성할 수 있다. 일부 항체 작제물에서, 중쇄 CDR3은 항원과 항체 사이의 주된 접촉 면적을 구성하는 것으로 나타난다. CDR3 단독이 변하는 시험관내 선택 체계는 항체의 결합 특성을 달리 하기 위해 또는 잔기가 항원 결합에 기여하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, CDR3은 전형적으로 항체-결합 부위 내에서 분자 다양성의 가장 큰 공급원이다. 예를 들어, H3은 2개의 아미노산 잔기만큼 짧거나 26개의 아미노산보다 클 수 있다.
용어 "중화"는 리간드에 결합하고, 해당 리간드의 생물학적 효과를 방지하거나 감소시키는 항원 결합 분자, scFv, 또는 항체를 각각 지칭한다. 이는, 예를 들어, 리간드 상의 결합 부위를 직접적으로 차단함으로써, 또는 리간드에 결합하고 간접 수단(예컨대, 리간드에서의 구조적 또는 에너지적 변경)을 통해 리간드의 결합 능력을 변경함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 결합된 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 방지하는 항원 결합 분자를 의미할 수 있다.
용어 "표적" 또는 "항원"은 항원 결합 분자에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 표적은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
동일한 에피토프와 경쟁하는 항원 결합 분자와 관련하여 사용될 때 용어 "경쟁한다"는 시험 중인 항원 결합 분자(예를 들어, 항체 또는 이의 면역학적으로 기능성인 단편)가 항원에 대한 기준 항원 결합 분자의 특이적 결합을 방지하거나 저해하는(예를 들어, 감소시키는) 분석에 의해 결정된 바와 같은 항원 결합 분자 간의 경쟁을 의미한다. 하나의 항원 결합 분자가 다른 것과 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해 수많은 유형의 경쟁 결합 분석, 예를 들어: 고체상 직접 또는 간접 방사면역측정법(indirect radioimmunoassay: RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역분석(enzyme immunoassay: EIA), 샌드위치 경쟁 분석(Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619), 고체상 직접 표지 분석, 고체상 직접 표지 샌드위치 분석(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); 1-125 표지를 이용하는 고체상 직접 표지 RIA(Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552); 및 직접 표지된 RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)이 사용될 수 있다. 용어 "에피토프"는 본 발명의 항원 결합 분자, 예컨대, 본 발명의 scFv, 항체 또는 면역 세포에 의해 결합될 수 있는 임의의 결정소를 포함한다. 에피토프는 해당 항원을 표적화하는 항원 결합 분자에 의해 결합된 항원의 영역이고, 항원이 단백질일 때 항원 결합 분자와 직접적으로 접촉하는 특정 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표지" 또는 "표지된"은, 예를 들어, 방사성 표지된 아미노산의 혼입에 의한 또는 표시된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 포함하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오틴 모이어티의 폴리펩티드에 대한 부착에 의한 검출 가능한 마커의 혼입을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 표지 또는 마커는 또한 치료적일 수 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 온-오프 또는 다른 유형의 제어 스위치 기법이 본 명세서에 포함될 수 있다. 이들 기법은 이량체화 도메인 및 이러한 도메인 이량체화의 선택적 활성체를 사용할 수 있다. 이들 기법은, 예를 들어, 특정 세포에서 FKBP/라팔로그 이량체화 시스템을 이용하는, 문헌[Wu et al., Science 2014 350 (6258)]에 기재된 것을 포함하며, 이의 내용은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가적인 이량체화 기술은, 예를 들어, 문헌[Fegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336]뿐만 아니라 미국 특허 제5,830,462호; 제5,834,266호; 제5,869,337호; 및 제6,165,787호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 또한 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다. 추가적인 이량체화 쌍은 사이클로스포린-A/사이클로필린, 수용체, 에스트로겐/에스트로겐 수용체(선택적으로 타목시펜을 이용), 글루코코르티코이드/글루코코르티코이드 수용체, 테트라사이클린/테트라사이클린 수용체, 비타민 D/비타민 D 수용체를 포함할 수 있다. 이량체화 기법의 추가적인 예는, 예를 들어, WO 2014/127261, WO 2015/090229, 미국 특허 제2014/0286987호, 미국 특허 제2015/0266973호, 미국 특허 제2016/0046700호, 미국 특허 제8,486,693호, 미국 특허 제2014/0171649호 및 미국 특허 제2012/0130076호에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 전문에 본 명세서에 참고로 더 포함된다.
치료 방법
입양면역요법을 이용하여, 천연 T 세포는 (i) 환자로부터 제거되고, (ii) 적어도 하나의 종양 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 유전자 조작되며, (iii) 생체외에서 조작된 T 세포의 거대 집단으로 확장되고, 그리고 (iv) 환자 내로 재도입된다. 예를 들어, 미국 특허 제7,741,465호 및 제6,319,494호뿐만 아니라 문헌[Eshhar et al. (Cancer Immunol, 상기 참조); Krause et al. (상기 참조); Finney et al. (상기 참조)]을 참조한다. 조작된 T 세포가 환자 내로 재도입된 후에, 이들은 종양 항원을 발현시키는 세포에 대한 면역 반응을 매개한다. 예를 들어, 문헌[Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)] 참조. 이 면역 반응은 T 세포에 의한 IL-2 및 다른 사이토카인의 분비, 종양 항원을 인식하는 T 세포의 클론 확장, 및 표적-양성 세포의 T 세포-매개 특이적 사멸을 포함한다. 문헌[Hombach et al., Journal of Immun. 167: 6123-6131 (2001)] 참조.
일부 양상에서, 따라서 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 개시된 단리된 항원 결합 분자, CAR 또는 TCR을 원치않는 그리고/또는 상승된 DLL3 수준과 연관된 병태의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 원치않는 그리고/또는 상승된 DLL3 수준과 연관된 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
암을 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 출원의 조작된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 T 세포-매개된 면역 반응을 생성하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, T 세포-매개된 면역 반응은 표적 세포 또는 세포를 표적화한다. 일부 실시형태에서, 조작된 면역 세포는 키메라 항원 수용체(CAR), 또는 T 세포 수용체(TCR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 세포는 종양 세포이다. 일부 양상에서, 본 발명은 악성종양을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 단리된 항원 결합 분자를 악성종양의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명은 악성종양을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 면역 세포는 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체, T 세포 수용체, 및/또는 단리된 항원 결합 분자를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항원 결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가 활성제를 더 포함한다.
본 발명의 항원 결합 분자, CAR, TCR, 면역 세포는 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선(예를 들어, 전립선 선암종), 췌장, 폐(소세포와 비-소세포), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종, 두경부 종양, 거대세포 신경내분비 암종(LCNEC), 수질 갑상선암, 교모세포종, 신경내분비 전립선암, (NEPC), 고등급 위장췌장암(GEP) 및 악성 흑색종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골수성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
CAR+/CAR-T+/TCR+ 세포에 대한 목표 용량은 바람직하게는 1Х106 내지 2Х1010개의 세포/㎏, 더 바람직하게는 2Х106개의 세포/㎏의 범위일 수 있다는 것이 인식될 것이다. 이 범위 초과의 용량 및 미만의 용량은 특정 대상체에 적절할 수 있고, 적절한 용량 수준은 필요한 경우 의료인에 의해 결정될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 추가적으로, 본 발명에 따라 다회 용량의 세포가 제공될 수 있다.
또한 본 발명의 조작된 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법이 제공되되, 세포는 키메라 항원 수용체, T 세포 수용체, 또는 항원 결합 분자가 종양 상의 항원에 결합하는 경우를 포함하는 T 세포 수용체 기반 키메라 항원 수용체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 고형 종양, 또는 혈액 악성종양, 예컨대, 림프종 또는 백혈병을 가진다. 일부 실시형태에서, 조작된 세포는 종양층에 전달된다. 일부 실시형태에서, 암은 대상체의 골수에 존재한다.
일부 실시형태에서, 조작된 세포는 자가 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 조작된 세포는 동종이계 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 조작된 세포는 이종성 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 본 출원의 조작된 세포는 생체내에서 형질감염되거나 형질도입된다. 다른 실시형태에서, 조작된 세포는 생체외에서 형질감염되거나 형질도입된다.
상기 방법은 1종 이상의 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학치료제는 림프구고갈(lymphodepleting)(사전에 조정함) 화학치료제이다. 상관관계가 있는 유리한 바이오마커와 함께 유리한 사정조정 치료 요법은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 가출원 특허 제62/262,143호 및 제62/167,750호에 기재되어 있다. 이들은, 예를 들어, 구체화된 유리한 용량의 시클로포스파미드(200 ㎎/㎡/일 내지 2000 ㎎/㎡/일) 및 구체화된 용량의 플루다라빈(20 ㎎/㎡/일 내지 900 ㎎/㎡/일)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T 세포 요법이 필요한 환자를 조건화하는 방법을 기재한다. 바람직한 용량 요법은 치료적 유효량의 조작된 T 세포를 환자에게 투여하기 전 3일 동안 약 500 ㎎/㎡/일의 시클로포스파미드 및 약 60 ㎎/㎡/일의 플루다라빈을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료와 관련된다.
다른 실시형태에서, 항원 결합 분자, 형질도입(또는 달리 조작된) 세포(예컨대, CAR 또는 TCR), 및 화학치료제는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하기 위한 유효량으로 각각 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 CAR-발현 면역 효과기 세포를 포함하는 조성물은 다수의 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로포스파미드(CYTOXANTM); 알킬 설폰산, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 유레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올 멜라민 레주메를 포함하는, 에틸렌이민 및 메틸아멜아민; 질소 머스터드, 예컨대, 클로람부실, 클로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소유레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼케아마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시유레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)TM, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 도세탁셀(탁소텔(TAXOTERE)®, 롱-풀랑 롤러(Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS2000; 디플루오로메틸로미틴(DMFO); 레티노산 유도체, 예컨대, 타그레틴(Targretin)TM(벡사로텐), 판레틴(Panretin)TM, (알리트레티노인); 온탁(ONTAK)TM (데닐류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 본 정의에 종양 상에서 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대, 항-에스트로겐, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 저해 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(화레스톤(Fareston))을 포함; 및 항-안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 적절한 경우, CHOP, 즉, 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)®), 독소루비신(히드록시독소루비신), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin)®) 및 프레드니손을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 화학치료제의 조합물이 또한 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학치료제는 조작된 세포 또는 핵산 투여와 동시에 또는 투여의 1주 이내에 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학치료제는 조작된 세포 또는 핵산의 투여 후 1 내지 4주 또는 1주 내지 1개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 9개월, 또는 1주 내지 12개월에 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학치료제는 세포 또는 핵산을 투여하기 전 적어도 1개월에 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 2종 이상의 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 추가적인 치료제는 본 명세서에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 유용한 추가적인 치료제는 PD-1 저해제, 예컨대, 니볼루맙(옵디보(Opdivo)®), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 및 아테졸리주맙을 포함한다.
본 발명과 조합하여 사용하기에 적합한 추가적인 치료제는 이브루티닙(임브루비카(Imbruvica)®), 오파투무맙(아르제라(Arzerra)®), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)®), 베바시주맙(아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)®), 트라스투주맙 엠탄신(캐사일라(KADCYLA)®), 이마티닙(글리벡(Gleevec)®), 세툭시맙(얼비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)®), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 겜투주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩소리티닙, 파크리티닙, 콤비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 아플리버셉, 아디포티드, 데니류킨 디프티톡스, mTOR 저해제, 예컨대, 에베롤리무스 및 템시롤리무스, 헤지호그 저해제, 예컨대, 소니데깁 및 비스모데깁, CDK 저해제, 예컨대, CDK 저해제(팔보시클립)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가 실시형태에서, CAR-포함 면역을 포함하는 조성물은 항-염증제와 함께 투여될 수 있다. 항-염증제 또는 약물은 스테로이드 및 글루코코르티코이드(베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코티손 아세테이트, 히드로코티손, 히드로코티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론을 포함), 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS)(아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 설파살라진, 레플루노마이드, 항-TNF 의약, 시클로포스파미드 및 마이코페놀레이트를 포함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, Cox-2 저해제 및 시알산을 포함한다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 프로폭시펜 염산염의 트라마돌을 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코티손, 덱사메타손, 히드로코티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레드니손을 포함한다. 예시적인 생물학적 반응 변형제는 세포 표면 마커를 표적으로 하는 분자(예를 들어, CD4, CD5 등), 사이토카인 저해제, 예컨대, TNF 길항제(예를 들어, 에타너셉트(엔브렐(ENBREL)®), 아달리무맙(휴미라(HUMIRA)®) 및 인플릭시맙(레미케이드(REMICADE)®), 케모카인 저해제 및 접착 분자 저해제를 포함한다. 생물학적 반응 변형제는 단클론성 항체뿐만 아니라 분자의 재조합 형태를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실아민, 레플루노마이드, 설파살라진, 히드록시클로로퀸, 금(경구(아우라노핀) 및 근육내) 및 미노사이클린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 사이토카인과 함께 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 "사이토카인"은 세포내 매개체로서 다른 세포 상에서 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질을 지칭하는 것을 의미한다. 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 사이토카인 중에 성장 호르몬, 예컨대, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴랙신; 프로릴랙신; 당단백질 호르몬, 예컨대, 여포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체형성 호르몬(LH); 간 성장 인자(HGF); 섬유아세포 성장 인자(FGF); 프롤락틴; 태반성 락토겐; 뮬러관-저해 물질; 마우스 성선 자극 호르몬-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관내피 성장인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자(NGF), 예컨대, NGF-베타; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장인자(TGF), 예컨대, TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리스로포이에틴(EPO); 골유도성 인자; 인터페론, 예컨대, 인터페론-알파, 베타 및 -감마; 집락 자극 인자(CSF), 예컨대, 대식세포-CSF(M-CSF); 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터류킨(IL), 예컨대, IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, 종양 괴사 인자, 예컨대, TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 LIF 및 키트 리간드(KL)를 포함하는 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 사이토카인은 천연 공급원으로부터의, 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질, 및 천연 서열 사이토카인의 생물학적으로 활성인 등가물을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 100 pM보다 적은 Kd로 DLL3에 결합하는 항원 결합 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 분자는 10 pM보다 적은 Kd로 결합한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 분자는 5 pM 미만인 Kd로 결합한다.
제조 방법
다양한 공지된 기법은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 항원 결합 분자, 면역 세포, 조성물 등의 제조에서 이용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 면역 세포의 시험관내 조작 또는 유전자 변형 전에, 세포는 대상체로부터 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포를 포함한다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉수, 비장 조직 및 종양을 포함하는 다수의 공급원으로부터 얻을 수 있다. 특정 실시형태에서, T 세포는 당업자에게 공지된 다수의 기법, 예컨대, 피콜(FICOLL)TM 분리를 이용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 얻을 수 있다. 세포는 바람직하게는 성분채집술에 의해 개체의 순환 혈액으로부터 얻을 수 있다. 성분채집술 생성물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 포함하는, 림프구를 포함한다. 특정 실시형태에서, 성분채집술에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하기 위해 세척될 수 있고, 후속적 가공을 위해 적절한 완충제 또는 배지에 배치한다. 세포를 PBS로 세척할 수 있다. 인식될 바와 같이, 세척 단계는, 예컨대, 반자동화된 통과액 원심분리 -- 예를 들어, 코베(Cobe)TM 2991 세포 처리기, 박터 사이토메이트(Baxter CytoMate)TM 등을 이용함으로써 사용될 수 있다. 세척 후에, 세포는 다양한 생체 적합 완충제, 또는 완충제와 함께 또는 완충제가 없는 다른 식염수 용액에서 재현탁될 수 있다. 특정 실시형태에서, 성분채집술 샘플의 원치않는 성분이 제거될 수 있다.
특정 실시형태에서, T 세포는, 예를 들어, 퍼콜(PERCOLL)TM 구배를 통한 원심분리를 이용하여, 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써 PBMC로부터 단리된다. T 세포의 특정 하위집단, 예컨대, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 및 CD45RO+ T 세포는 당업계에 공지된 양성 또는 음성 선택 기법에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 농축은 음성 선택된 세포에 독특한 표면 마커로 향하는 항체의 조합에 의해 달성될 수 있다. 본 명세서에서 사용하기 위한 한 가지 방법은 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커로 향하는 단클론성 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유세포분석을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해, 단클론성 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 유세포분석 및 세포 분류는 또한 본 발명에서 사용하기 위한 관심 대상의 세포 집단을 단리시키는 데 사용될 수 있다.
PBMC는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 면역 세포(예컨대, CAR 또는 TCR)에 의한 유전자 변형을 위해 직접적으로 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, PBMC를 단리시킨 후에, T 림프구는 추가로 단리될 수 있고, 세포독성과 헬프 T 림프구는 유전자 변형 및/또는 확장 전에 또는 후에 미경험(naive), 기억 및 효과기 T 세포 하위집단으로 분류될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD8+ 세포는 CD8+ 세포의 이들 유형 각각과 연관된 세포 표면 항원을 확인함으로써 미경험, 중추 기억 및 효과기 세포로 추가로 분류된다. 일부 실시형태에서, 중추 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시형태에서, 중추 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, 효과기 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 특정 실시형태에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 미경험, 중추 기억 및 효과기 세포로 분류될 수 있다.
면역 세포, 예컨대, T 세포는 공지된 방법을 이용하여 단리 후에 유전자 변형될 수 있거나, 또는 면역 세포는 유전자 변형되기 전에 시험관내에서 활성화되고 확장될 수 있다(또는 조상세포의 경우에 분화될 수 있다). 다른 실시형태에서, 면역 세포, 예컨대, T 세포는 본 명세서에 기재된 키메라 항원 수용체(예를 들어, CAR을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 바이러스 벡터에 의해 형질도입됨)로 유전자 변형되고, 이어서, 시험관내에서 활성화 및/또는 확장된다. T 세포를 활성화 및 확장시키는 방법은 당업계에 공지되며, 예를 들어, 미국 특허 제6,905,874호; 미국 특허 제6,867,041호; 미국 특허 제6,797,514호; 및 PCT WO2012/079000에 기재되며, 이들의 내용은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 일반적으로, 이러한 방법은 적절한 사이토카인, 예컨대, IL-2와 함께 배양 배지에서 일반적으로 비드 또는 다른 표면에 부착되는 자극제 및 공자극제, 예컨대, 항-CD3 및 항-CD28 항체와 PBMC 또는 단리된 T 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대체(surrogate)" 항원 제시 세포(APC)로서 작용한다. 일례는 인간 T 세포의 생물학적 활성화를 위한 CD3/CD28 활성체/자극제 시스템인 더 다이나비즈(The Dynabeads)® 시스템이다.
다른 실시형태에서, T 세포는 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,040,177호; 미국 특허 제5,827,642호; 및 WO2012129514에 기재된 것과 같은 방법을 이용하여 피더 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인을 이용하여 증식하도록 활성화 및 자극될 수 있다.
본 발명의 작제물 및 조작된 면역 세포의 특정 제조 방법은 국제 특허 출원 PCT/US15/14520에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다. 작제물 및 세포의 추가적인 제조 방법은 미국 가출원 특허 제62/244036호에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
PBMC는 다른 세포독성 림프구, 예컨대, NK 세포 또는 NKT 세포를 추가로 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 키메라 수용체의 암호 서열을 운반하는 발현 벡터는 인간 공여자 T 세포, NK 세포 또는 NKT 세포의 집단에 도입될 수 있다. 발현 벡터를 운반하는 성공적으로 형질도입된 T 세포는 CD3 양성 T 세포를 단리시키기 위해 유세포 분석을 이용하여 분류될 수 있고, 이어서, 항-CD3 항체 및 IL-2를 이용하는 세포 활성화 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 다른 방법에 더하여 이들 CAR 발현 T 세포의 수를 증가시키기 위해 추가로 증식된다. 인간 대상체에서 사용하기 위한 저장 및/또는 제조를 위한 CAR을 발현시키는 T 세포의 동결보존을 위한 표준 절차가 사용된다. 일 실시형태에서, T 세포의 시험관내 형질도입, 배양물 및/또는 확장은 송아지 태아 혈청 및 소 태아 혈청과 같은 비인간 동물 유래 생성물의 부재 하에 수행된다.
폴리뉴클레오티드의 클로닝을 위해, 벡터는 숙주 세포(단리된 숙주 세포) 내로 도입되어 벡터 그 자체의 복제를 가능하게 할 수 있고, 이에 의해 이에 포함된 폴리뉴클레오티드의 복제물을 증폭시킨다. 클로닝 벡터는 복제기점, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열 및 선택 가능한 마커를 제한 없이 일반적으로 포함하는 서열 성분을 포함할 수 있다. 이들 요소는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 복제기점은 숙주 세포 내 벡터의 자율적(autonomous) 복제를 촉진시키기 위해 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 벡터를 포함하는 숙주 세포는 벡터에 포함된 폴리뉴클레오티드의 발현 또는 클로닝에서 유용할 수 있다. 적합한 숙주 세포는, 제한 없이, 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포, 또는 고등 진핵 세포, 예컨대, 포유류 세포를 포함할 수 있다. 이 목적을 위한 적합한 원핵 세포는, 제한 없이, 진정세균, 예컨대, 그램-음성 또는 그램-양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아과, 예컨대, 에스케리키아, 예를 들어, 이콜라이(E. coli), 엔테로박터, 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 및 쉬겔라(Shigella)뿐만 아니라 바실리(Bacilli), 예컨대, 바실러스 서브틸리스(B. subtilis) 및 바실러스 리체니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대, 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다.
벡터는, 제한 없이, DEAE-덱스트란 매개 전달, 인산칼슘 침전 방법, 양이온성 지질 매개 전달, 리포좀 매개 형질감염, 전기천공법, 미세투사물 충격(microprojectile bombardment), 수용체-매개 유전자 전달, 폴리리신, 히스톤, 키토산 및 펩티드에 의해 매개되는 전달을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 이용하여 숙주 세포에 도입될 수 있다. 관심 대상의 벡터의 발현을 위한 세포의 형질감염 및 형질전환을 위한 표준 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 추가 실시형태에서, 상이한 발현 벡터의 혼합물은 면역 효과기 세포의 공여자 집단을 유전자 변형시키는 데 사용될 수 있되, 각각의 벡터는 본 명세서에 개시된 바와 같은 상이한 CAR을 암호화한다. 얻어진 형질도입 면역 효과기 세포는 하나 초과의 상이한 CAR을 발현시키는 조작된 세포의 비율로, 조작된 세포의 혼합 집단을 형성한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 DLL3 단백질을 표적화하는 CAR 또는 TCR을 발현시키는 유전자 조작된 세포를 저장하는 방법을 제공한다. 이는 해동 시 세포가 살아있는 채로 남아있도록 면역 세포를 동결보존시키는 것을 수반한다. CAR을 발현시키는 면역 세포의 분획은 악성 종양을 앓고 있는 환자의 장래의 치료를 위해 이러한 세포의 영구한 공급원을 제공하도록 당업계에 공지된 방법에 의해 동결보존될 수 있다. 필요할 때, 동결보존 형질전환된 면역 세포가 해동되고, 성장되며, 더 많은 이러한 세포에 대해 확장될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "동결보존"은 0도 이하의 온도, 예컨대, (전형적으로) 77 켈빈 온도 또는 -196
액체 질소의 비등점)로 냉각시키는 것에 의한 세포의 보존을 지칭한다. 동결보존제는 보존 중인 세포가 저온에서의 냉동 또는 실온으로의 가온으로 인해 손상되는 것을 막기 위해 0 이하의 온도에서 종종 사용된다. 동결보존제 및 최적의 냉각 속도는 세포 손상에 대해 보호할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 동결보존제는 디메틸 설폭시드(DMSO)(Lovelock & Bishop, Nature (1959); 183: 1394-1395; Ashwood-Smith, Nature (1961); 190: 1204-1205), 글리세롤, 폴리비닐피롤리딘(Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci. (1960); 85: 576), 및 폴리에틸렌 글리콜(Sloviter & Ravdin, Nature (1962); 196: 48)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 냉각 속도는 1
내지 3
분이다.
용어 "실질적으로 순수한"은 주어진 성분이 고수준에서 존재한다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 성분은 바람직하게는 조성물에 존재하는 우세한 성분이다. 바람직하게는 이는 30% 초과, 50% 초과, 75% 초과, 90%, 또는 심지어 95% 초과의 수준으로 존재하며, 상기 수준은 고려 중인 총 조성에 대해 건조 중량/건조 중량 기준으로 결정된다. 매우 고수준에서(예를 들어, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과의 수준에서), 성분은 "순수한 형태"로 간주될 수 있다. 본 발명의 생물학적 활성 물질(폴리펩티드, 핵산 분자, 항원 결합 분자, 모이어티를 포함)은 물질과 다른 방법으로 결합될 수 있는 하나 이상의 오염물질이 실질적으로 없는 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 주어진 오염물질이 실질적으로 없을 때, 오염물질은 저수준(예를 들어, 상기 제시한 건조 중량/건조 중량 기준으로 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 수준)일 것이다.
일부 실시형태에서, 세포는 이들의 배양 배지로부터 처음 채취하고, 이어서, 세척하고, 배지 및 치료-유효량으로 투여하기에 적합한 컨테이너 시스템("약제학적으로 허용 가능한" 담체)에서 세포를 농축시킴으로써 제형화된다. 적합한 주입 배지는 임의의 등장성 배지 제형, 전형적으로 정상 식염수, 노르모솔(Normosol)TM R (애보트(Abbott)) 또는 플라즈마-라이트(Plasma-Lyte)TM A(박스터(Baxter))일 수 있지만, 또한 수 중의 5% 덱스트로스 또는 링커 젖산이 이용될 수 있다. 주입 배지는 인간 혈청 알부민으로 보충될 수 있다.
조성물 중의 세포의 목적하는 치료량은 일반적으로 적어도 2가지 세포(예를 들어, 적어도 1개의 CD8+ 중심 기억 T 세포 및 적어도 1개의 CD4+ 헬퍼 T 세포 서브세트)이거나 또는 더 전형적으로는 102개 초과의 세포, 및 최대 106개, 최대 108 또는 109개의 세포(이들 숫자를 포함함)이며, 1010개 초과의 세포일 수 있다. 세포 수는 조성물에 대해 의도된 목적하는 용도, 및 이에 포함된 세포 유형에 따라 다를 것이다. 목적하는 세포의 밀도는 전형적으로는 106개 초과의 세포/㎖이고, 일반적으로는 107개의 세포/㎖, 일반적으로는 108개의 세포/㎖ 이상이다. 면역 세포의 임상적으로 적절한 수는 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 또는 1012개의 세포와 누적적으로 동일하거나 이들을 초과하는 다회 주입으로 배분될 수 있다. 본 발명의 일부 양상에서, 특히 모든 주입 세포가 특정 표적 항원(DLL3)으로 다시 보내지기 때문에, 106/킬로그램의 범위(환자당 106 내지 1011)의 더 적은 수의 세포가 투여될 수 있다. CAR 치료는 이들 범위 내의 투약량에서 다회로 투여될 수 있다. 세포는 치료를 받고 있는 환자에 대해 자가, 동종이계 또는 이종성일 수 있다.
본 발명의 세포 집단을 발현시키는 CAR은 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 성분, 예컨대, IL-2 또는 다른 사이토카인 또는 세포 집단과 조합한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR 또는 TCR 발현 세포 집단, 예컨대, T 세포를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충제, 예컨대, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대, 글리신; 항산화제; 킬레이트제, 예컨대, EDTA 또는 글루타티온; 아쥬반트(예를 들어, 수산화알루미늄); 및 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정맥내 투여를 위해 제형화된다.
약제학적 조성물(용액, 현탁액 등)은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리식염수, 링거용액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노- 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절을 위한 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 밀봉될 수 있다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균이다.
유해 사건은 자살 유전자를 갖는 면역 세포(하나 이상의 CAR 또는 TCR을 포함)를 형질도입함으로써 최소화될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 또한 유도성 "온(on)" 또는 "가속화제" 스위치를 면역 세포에 혼입하는 것이 요망될 수 있다. 적합한 기법은 세포가 본 발명의 CAR 작제물과 함께 형질도입되기 전에, 후에 또는 동시에 유도성 카스파제-9(미국 특허 출원 제2011/0286980호) 또는 티미딘 키나제의 사용을 포함한다. 자살 유전자 및/또는 "온" 스위치를 도입하기 위한 추가적인 방법은 TALENS, 아연 핑거, RNAi, siRNA, shRNA, 안티센스 기술 및 당업계에 공지된 다른 기법을 포함한다.
본 명세서의 설명은 단지 예시적이고 설명적이며, 청구하는 본 발명을 제한하지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 부문 표제는 단지 체계화 목적을 위한 것이고 기재되는 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 비제한적으로 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하여 본 출원에서 인용된 모든 문헌, 또는 문헌의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전문이 참조로 본 명세서에 명확히 포함된다. 본 개시내용에 따라 이용되는 바와 같이, 하기 용어는 다르게 표시되지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
본 출원에서, "또는"의 사용은 다르게 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더 나아가, 용어 "포함하는", 뿐만 아니라 "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 또한, "요소" 또는 "구성성분"과 같은 용어는 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 1개의 단위를 포함하는 요소와 구성성분, 및 1개 초과의 하위단위를 포함하는 요소와 구성성분 둘 모두를 포괄한다.
용어 "DLL3 활성"은 DLL3의 임의의 생물학적 효과를 포함한다. 특정 실시형태에서, DLL3 활성은 DLL3이 기질 또는 수용체와 상호작용하거나 결합하는 능력을 포함한다.
용어 "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 단일 가닥과 이중 가닥 뉴클레오티드 중합체를 둘 다 포함한다. 폴리뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유형 중 하나의 변형된 형태일 수 있다. 상기 변형은 염기 변형, 예컨대, 브로모유리딘 및 이노신 유도체, 리보스 변형, 예컨대, 2',3'-디데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐라데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다.
용어 "올리고뉴클레오티드"는 200개 이하의 뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 돌연변이체 유전자의 작제에서 사용하기 위한 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 검출 분석을 위해 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 또는 항원 표지를 포함하는 표지를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어, PCR 프라이머, 클로닝 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다.
용어 "제어 서열"은 그것이 결찰된 암호 서열의 발현 및 가공에 영향을 미칠 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 제어 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라 다를 수 있다. 특정 실시형태에서, 원핵생물에 대한 제어 서열은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 진핵생물에 대한 제어 서열은 전사 인자, 전사 인핸서 서열 및 전사 종결 서열에 대한 하나 또는 복수의 인식 부위를 포함하는 프로모터를 포함할 수 있다. "제어 서열"은 리더 서열(신호 펩티드) 및/또는 융합 상대 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "작동 가능하게 연결된"은 용어가 적용되는 구성성분이 적합한 조건 하에 그들의 고유한 기능을 수행하도록 허용하는 관계에 있음을 의미한다.
용어 "벡터"는 숙주 세포 내로 단백질 암호 정보를 전달하기 위해 사용되는 임의의 분자 또는 독립체(예를 들어, 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)를 의미한다. 용어 "발현 벡터" 또는 "발현 작제물"은 숙주 세포의 형질전환에 적합하고 이와 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 이종성 암호화 영역의 발현을(숙주 세포와 함께) 지시하고/하거나 제어하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 전사, 번역에 영향을 미치거나 또는 제어하고, 인트론이 존재한다면, 그에 작동 가능하게 연결된 암호화 영역의 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 서열을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "숙주 세포"는 핵산 서열로 형질전환되었거나 형질전환될 수 있고, 이로써 관심 대상의 유전자를 발현시키는 세포를 지칭한다. 상기 용어는, 관심 대상의 유전자가 존재한다면, 자손이 본래 모 세포와 형태, 또는 유전적 구성이 동일하든 아니든 모 세포의 자손을 포함한다.
용어 "형질전환"은 세포의 유전적 특징의 변화를 지칭하며, 세포는 새로운 DNA 또는 RNA를 포함하도록 변형될 때 형질전환되었다. 예를 들어, 세포는, 형질감염, 형질도입 또는 다른 기법을 통해 새로운 유전자 물질을 도입함으로써 천연 상태로부터 유전자 변형되는 경우에 형질전환된다. 형질감염 또는 형질도입 후에, 형질전환 DNA를 세포의 염색체 내로 물리적으로 통합함으로써 세포의 DNA와 재조합될 수 있거나, 복제되지 않고 에피솜 요소로서 일시적으로 유지될 수 있거나, 플라스미드로서 독립적으로 복제할 수 있다. 세포는 형질전환 DNA가 세포 분할과 함께 복제될 때 "안정하게 형질도입"된 것으로 간주된다.
용어 "형질감염"은 세포에 의한 외래 또는 외인성 DNA의 흡수를 지칭한다. 다수의 형질감염 기법이 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에 개시되어 있다. 예를 들어, 문헌[Graham et al., 1973, Virology 52:456]; 문헌[Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 상기 참조]; 문헌[Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier; Chu et al., 1981, Gene 13:197] 참조.
용어 "형질도입"은 외래 DNA가 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입되는 공정을 지칭한다. 문헌[Jones et al., (1998). Genetics: principles and analysis. Boston: Jones & Bartlett Publ] 참조.
용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 천연 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 치환을 포함하는 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 구체적으로는 항원-결합 단백질로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 치환을 갖는 DLL3 항원 결합 분자, 항체 또는 서열을 포함한다. 용어 "폴리펩티드 단편"은 전장 천연 단백질에 비해 아미노-말단 결실, 카복실-말단 결실 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 이러한 단편은 또한 천연 단백질에 비해 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 항원 결합 분자의 면역학적으로 기능성인 단편을 포함한다. 유용한 단편은 하나 이상의 CDR 영역, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인, 항체쇄의 다른 부분의 일부 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "단리된"은 (i) 정상적으로 발견되는 적어도 일부의 다른 단백질이 없고, (ii) 동일한 공급원으로부터의, 예를 들어, 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 본질적으로 없는, (iii) 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물 또는 천연에서 연관된 다른 물질의 적어도 약 50%로부터 분리되고, (iv) 천연에서 연관되지 않은 폴리펩티드와 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 작동 가능하게 연관되거나, 또는 (v) 천연에서 생기지 않는다는 것을 의미한다.
폴리펩티드(예를 들어, 항원 결합 분자 또는 항체)의 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩티드 서열에 대해 아미노산 서열 내로 삽입되고/되거나 이로부터 결실되고/되거나 치환된 아미노산 서열을 포함한다. 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
용어 "동일성"은 서열의 정렬 및 비교에 의해 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 분자 또는 둘 이상의 핵산 분자의 서열 간의 관계를 지칭한다. "동일성 백분율"은 비교되는 분자에서 아미노산 또는 뉴클레오티드 간에 동일한 잔기의 백분율을 의미하고 비교되는 분자의 최소의 크기를 기준으로 계산된다. 이들 계산을 위해, 정렬에서 갭은 (만약에 있다면) 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되어야 한다.
동일성 백분율을 계산함에 있어서, 비교 중인 서열은 서열 간의 가장 큰 매치를 제공하는 방식으로 정렬된다. 백분율 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램의 일례는 GAP를 포함하는 GCG 프로그램 패키지이다(Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; 미국 위스콘신주 메디슨에 소재한 위스콘신 유니버시티의 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group))를 포함한다. 컴퓨터 알고리즘 GAP는 서열 동일성 백분율이 결정되는 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬하기 위해 사용된다. 서열은 그들의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드에 대한 최적의 매칭(알고리즘에 의해 결정된 바와 같은 "매칭된 너비")을 위해 정렬된다. 특정 실시형태에서, 표준 비교 매트릭스(문헌[Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix]; 문헌[Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrix])는 또한 알고리즘에 의해 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 20개의 통상적인(예를 들어, 천연 유래)아미노산 및 이들의 약어는 통상적인 용법에 따른다. 본 명세서에 임의의 목적을 위해 참고로 포함된 문헌[Immunology - A Synthesis (2nd Edition, Golub and Gren, Eds., Sinauer Assoc., Sunderland, Mass. (1991))] 참조. 20개의 통상적인 아미노산, 비천연 아미노산, 예를 들어, 알파-, 알파-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 다른 비통상적인 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산)가 본 발명의 폴리펩티드에 적합한 구성 성분이 될 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸리신, e-N-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, σ-N-메틸아르기닌, 및 기타 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본 명세서에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서, 좌향(left-hand direction)은 아미노산 말단의 방향이며, 우향(right-hand direction)은 표준 용법 및 협약에 따라 카복시-말단의 방향이다.
보존적 아미노산 치환은 비-천연적으로 존재하는 아미노산 잔기를 포괄할 수 있는데, 이는 전형적으로 생물학적 시스템에서의 합성에 의하기보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 포함된다. 이들은 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 아미노산 모이어티의 다른 역전되거나 반전된 형태를 포함한다. 천연 유래 잔기는 통상적인 측쇄 특성에 기반한 분류로 나누어질 수 있다:
a) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
b) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
c) 산성: Asp, Glu;
d) 염기성: His, Lys, Arg;
e) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
f) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
예를 들어, 비보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원의 다른 부류로부터의 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다. 이러한 치환된 잔기는 비인간 항체와 상동성인 인간 항체의 영역 내로, 또는 분자의 비상동성 영역 내로 도입될 수 있다.
특정 실시형태에 따른 항원 결합 분자, 조작된 T 세포의 공자극 또는 활성화 도메인에 대한 변화를 생성함에 있어서, 아미노산의 친수도 지수(hydropathic index)가 고려될 수 있다. 각각의 아미노산은 이의 소수성 및 전하 특징에 기반하여 친수도 지수가 부여된다. 이들은 아이소류신(+4.5); 발린(+4.2); 류신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 타이로신(-1.3); 프롤린 (-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 라이신 (-3.9); 및 알기닌(-4.5)이다. 문헌[Kyte et al., J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982)] 참조. 특정 아미노산은 유사한 친수도 지수 또는 스코어를 갖는 다른 아미노산으로 치환될 수 있고, 여전히 유사한 생물학적 활성을 보유한다는 것이 알려져 있다. 또한 유사한 아미노산의 치환은 친수성에 기반하여 효과적으로 이루어질 수 있고, 특히 이에 의해 생성된 생물학적으로 기능성인 단백질 또는 펩티드는 본 경우에서와 같이 면역학적 실시형태에서 사용을 위한 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환은 표 2에 제시된다.
용어 "유도체"는 아미노산(또는 핵산)의 삽입, 결실 또는 치환 이외의 화학적 변형을 포함하는 분자를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 유도체는 중합체, 지질 또는 다른 유기 또는 무기 모이어티와의 화학적 결합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 공유 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화학적으로 변형된 항원 결합 분자는 화학적으로 변형되지 않은 항원 결합 분자보다 더 큰 순환 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도체 항원 결합 분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 하나 이상의 수용성 중합체 부착을 포함하도록 공유적으로 변형된다.
펩티드 유사체는 주형 펩티드와 유사한 특성을 갖는 비펩티드 약물로서 약제학적 산업에서 통상적으로 사용된다. 비펩티드 화합물의 이들 유형은 "펩티드 모방체(peptide mimetic)" 또는 "펩티도미메틱"으로 지칭된다. 임의의 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29 (1986); Veber & Freidinger, TINS, p.392 (1985)]; 및 문헌[Evans et al., J. Med. Chem., 30:1229 (1987)].
용어 "치료적 유효량"은 포유류에서 치료적 반응을 생산하는 것으로 결정된 DLL3 항원 결합 분자의 양을 지칭한다. 이러한 치료적 유효량은 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 상호 호환적으로 사용되고, 인간 및 비-인간 동물 대상체뿐만 아니라 공식적으로 진단받은 장애를 가진 대상체, 공식적으로 인지된 장애를 갖지 않는 대상체, 의학적 관심을 받고 있는 대상체, 장애가 발병할 위험이 있는 대상체 등을 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료, 예방적 치료, 및 대상체가 장애 또는 다른 위험 인자를 발병시킬 위험을 당업자가 감소시키는 적용을 포함한다. 치료는 장애의 완전한 치유를 필요로 하지 않고, 당업자가 증후군 또는 기저 위험 인자를 감소시키는 실시형태를 포괄한다. 용어 "예방하다"는 사건의 가능성의 100%의 제거를 필요로 하지 않는다. 오히려, 예방은, 사건의 발생 가능성이 화합물 또는 방법의 존재 하에 감소되었음을 나타낸다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질변환에 표준 기술(예를 들어 전기천공법, 리포펙션(lipofection))이 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업체의 사양에 따라, 또는 당업계에서 보편적으로 달성되는 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로, 당업계에 잘 공지된 종래의 방법에 따라, 및 본 명세서 전체를 통해 인용되고 고찰된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조하며, 이는 본 명세서에 임의의 목적을 위해 참고로 포함된다.
다음의 서열은 본 발명을 추가로 예시할 것이다.
CD28T DNA 세포외, 막관통, 세포내
CD28T 세포외, 막관통, 세포내 AA:
CD28T DNA - 세포외
CD28T AA - 세포외
CD28 DNA 막관통 도메인
CD28 AA 막관통 도메인:
CD28 DNA 세포내 도메인:
CD28 AA 세포내 도메인
CD3 제타 DNA
CD3 제타 AA
CD28 DNA
CD28 AA
CD8 DNA 세포외 및 막관통 도메인
CD8 AA 세포외 및 막관통 도메인
4-1BB DNA 세포내 도메인
4-1BB AA 세포내 도메인
클론 1H2.1 HC DNA
클론 1H2.1 HC AA - CDR은 밑줄 표시함
클론 1H2.1 HC AA CDR1:
SYYWT (서열번호 42)
클론 1H2.1 HC AA CDR2: YIYYSGTTNYNPSLKS (서열번호 43)
클론 1H2.1 HC AA CDR3: IAVRGFFFDY (서열번호 44)
클론 1H2.1 LC DNA
클론 1H2.1 LC AA(CDR은 밑줄 표시함)
클론 1H2.1 LC CDR1 AA: RASQSVSSSYLA (서열번호 47)
클론 1H2.1 LC CDR2 AA: GASTRAT (서열번호 48)
클론 1H2.1 LC CDR2 AA: QQYGTSPLT (서열번호 49)
클론 8D2 HC DNA
클론 8D2 HC AA(CDR 밑줄 표시함)
클론 8D2 HC AA CDR1:
GYYMH (서열번호 52)
클론 8D2 HC AA CDR2:
WIDPNSGDTNYAQKFQG (서열번호 53)
클론 8D2 HC AA CDR3:
DPNRRSWYYGMDV (서열번호 54)
클론 8D2 LC DNA
클론 8D2 LC AA(CDR 밑줄표시됨)
클론 8D2 LC AA CDR2:
QASQDIRNYLN (서열번호 57)
클론 8D2 LC AA CDR2:
DASNLET (서열번호 58)
클론 8D2 LHC AA CDR3:
QHYDNLPLTF (서열번호 59)
클론 6B2 HC DNA
클론 6B2 HC AA(CDR은 밑줄표시됨)
클론 6B2 HC AA CDR1: GYYMH (서열번호 62)
클론 6B2 HC AA CDR2: WINPNSGDTSYAQRFLG (서열번호 63)
클론 6B2 HC AA CDR3: EDDSSWYGSFDY (서열번호 64)
클론 6B2 LC DNA
클론 6B2 LC AA(CDR은 밑줄표시됨)
클론 6B2 LC AA CDR1:
RASQGIRNYLG (서열번호 67)
클론 6B2 LC AA CDR2:AASSLQS (서열번호 68)
클론 6B2 LC AA CDR3:
LQHDSDLRTF (서열번호 69)
작제물 1H2.1 4-1BB DNA(신호 서열은 볼드체)
작제물 1H2.1 4-1BB AA(신호서열은 볼드체; CDR은 밑줄표시됨)
작제물 1H2.1 CD28T DNA(신호서열은 볼드체)
작제물 1H2.1 CD28T AA (신호서열은 볼드체; CDR은 밑줄표시됨)
작제물 8D2 4-1BB DNA (신호서열은 볼드체)
작제물 8D2 4-1BB AA (신호서열은 볼드체)
작제물 8D2 CD28T DNA (신호서열은 볼드체)
작제물 8D2 CD28T AA (신호서열은 볼드체)
작제물 6B2 CD28T DNA (신호서열은 볼드체)
작제물 6B2 CD28T AA (신호서열은 볼드체)
작제물 6B2 4-1BB DNA (신호서열은 볼드체)
작제물 6B2 4-1BB AA (신호서열은 볼드체)
인간 DLL3 아이소폼 1 NM_016941 AA (618개의 아미노산)
인간 DLL3 아이소폼 2 NM_203486 AA (587개의 아미노산)
CAR 신호 펩티드 DNA
CAR 신호 펩티드: MALPVTALLLPLALLLHAARP (서열번호 32)
scFv G4S 링커 DNA
scFvG4s 링커: 
scFv Whitlow 링커 DNA
scFv Whitlow 링커: 
4-1BB 핵산 서열(세포내 도메인)
4-1BB AA (세포내 도메인)
OX40 AA
참조에 의한 통합
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본 명세서에서 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술이라는 인정으로 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 참고 문헌에 제공된 임의의 정의 또는 용어가 본원에 제공된 용어 및 논의와 상이할 경우, 본 용어 및 정의를 우선시한다.
균등론
전술한 명세서는 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 가능하게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 전술한 기재 및 예는 본 발명의 특정 바람직한 실시형태를 상술하고 본 발명자들이 상정한 최상의 방식을 기재한다. 그러나, 전술한 내용이 본문에 상세하게 기재되었을지라도, 본 발명은 다양한 방법으로 실시될 수 있으며 본 발명은 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 균등물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.
수행한 실험 및 달성된 결과를 포함하는 하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 제공하며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1
상이한 CAR 작제물을 포함하는 제3 세대 렌티바이러스 전달 벡터는 바이럴파워 렌티바이럴 패키징 믹스(ViraPower Lentiviral Packaging Mix)(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))와 함께 사용하여 렌티바이러스 상청액을 생성하였다. 간략하게, 600 ㎕의 OptiMEM 배지에서 15 ㎍의 DNA와 22.5 ㎕의 폴리에틸렌이민(폴리사이언시즈(Polysciences), 1 ㎎/㎖)을 혼합함으로써 형질감염 믹스를 생성하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 동시에, 293T 세포(ATCC)를 트립신처리하고, 계수하고 나서, 총 10Х106개의 총 세포를 형질감염 믹스와 함께 T75 플라스크에서 플레이팅하였다. 형질감염 3일 후에, 상청액을 수집하고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과시키고 나서, 사용할 때까지 -80
에서 저장하였다. 제조업자의 설명서에 따라 피콜-파크(ficoll-paque) 원심분리를 이용하여 건강한 공여자 류코팩(leukopak)(헤마케어(Hemacare))으로부터 PBMC를 단리시켰다. R10 배지 + IL-2(300 IU/㎖, 프로류킨(Proleukin)®, 프로메테우스(Prometheus)® 쎄라퓨틱스 앤드 다이아그노스틱스(Therapeutics and Diagnostics))에서 OKT3(50 ng/㎖, 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))를 이용하여 PBMC를 자극하였다. 자극 48시간 후에, MOI = 10에서 렌티바이러스를 이용하여 세포를 형질도입하였다. 활성 분석에서 사용하기 전에 0.5 내지 2.0Х106개의 세포/㎖로 세포를 유지시켰다. CAR 발현을 시험하기 위해, 30분 동안 4
에서 염색 완충제(BD 파밍겐(BD Pharmingen))에서 DLL3-Fc 검출 시약(Amgen, Inc..) 또는 바이오틴일화된 단백질 L(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))로 T 세포를 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 30분 동안 4
에서 염색 완충제에서 항-Fc-PE(밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec)) 또는 PE 스트렙타비딘(BD 파밍겐)으로 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고 나서, 데이터 획득 전에 프로피디움 요오드화물(BD 파밍겐)을 갖는 염색 완충제에서 재현탁시켰다. 건강한 공여자로부터의 T 세포에서 DLL3 CAR의 발현을 도 1에 나타낸다. 각각의 박스 내 숫자는 양성 집단 백분율을 나타낸다.
실시예 2
렌티바이러스-형질도입된 DLL3 CAR T 세포에서 세포용해 활성을 시험하기 위해, 효과기 세포를 R10 배지에서 1:1 E:T 비로 표적 세포와 함께 배양시켰다. 공동배양 후 16 내지 40시간에, 상청액을 루미넥스(Luminex)(EMD 밀리포어(EMD Millipore))에 의해 분석하였고, 표적 세포 생존도는 CD3-음성 세포에 의한 프로피디움 요오드화물(PI) 흡수의 유세포측정 분석에 의해 평가하였다. 건강한 공여자로부터의 렌티바이러스-형질도입 CAR T 세포의 평균 세포용해 활성은 도 2에 나타내며(EoL1 세포는 대조군이며, H82 및 EoL1-DLL3은 표면 상에서 DLL3을 발현시킴), 건강한 공여자로부터의 CAR T 세포에 의한 사이토카인 생성을 도 3에 나타낸다.
실시예 3
DLL3-발현 표적 세포에 반응하여 CAR T 세포 증식을 평가하기 위해, T 세포는 표적 세포와 함께 공동배양하기 전에 R10 배지에서 1:1 E:T 비로 CFSE로 표지하였다. 5일 후에, CFSE 희석의 유세포 분석에 의해 T 세포 증식을 평가하였다(도 4). DLL3 CAR T 세포의 증식을 도 5에 나타낸다.
실시예 4
생체내 항-종양 활성을 시험하기 위해, 인간 SCLC의 이종발생성 모델에서 사용하기 위해 DLL3 CAR T 세포를 생성하였다. 루시퍼라제-표지된 SHP-77 세포(2Х106/동물)를 5 내지 6주령 암컷 NSG 마우스에 정맥내로 주사하였다. 6일 후에, 200 ㎕ PBS에서 6Х106개의 T 세포(~50% CAR+)를 정맥내로 주사하고, 생물발광 이미징을 이용하여 동물의 종양 부담을 측정하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, DLL3 CAR T 세포의 주사는 시험한 모든 시점에 종양 부담을 유의하게 감소시켰다(nt = 비형질감염 대조군; CAR1 = 1H2.1-C28T-CD28-CD3ζ; CAR2 = 1H2.1-C28T-4-1BB-CD3ζ; CAR3 = 1H2.1-C8k-CD28-CD3ζ; CAR4 = 1H2.1-C8k-4-1BB-CD3ζ). 도 6에 나타낸 바와 같이, 이는 1H2-CD28T 또는 1H2-4-1BB 발현 CAR T 세포의 주사가 모의 형질도입 세포를 받은 동물 이상으로 유의한 생존 이점을 부여한 생존 분석을 추가로 확인하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> AMGEN INC.
<120> CHIMERIC RECEPTORS TO DLL3 AND METHODS OF USE THEREOF
<130> A-2249-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 62/655,725
<151> 2018-04-10
<160> 70
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 294
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 1
cttgataatg aaaagtcaaa cggaacaatc attcacgtga agggcaagca cctctgtccg 60
tcacccttgt tccctggtcc atccaagcca ttctgggtgt tggtcgtagt gggtggagtc 120
ctcgcttgtt actctctgct cgtcaccgtg gcttttataa tcttctgggt tagatccaaa 180
agaagccgcc tgctccatag cgattacatg aatatgactc cacgccgccc tggccccaca 240
aggaaacact accagcctta cgcaccacct agagatttcg ctgcctatcg gagc 294
<210> 2
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 2
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
1 5 10 15
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
20 25 30
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
35 40 45
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
50 55 60
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
65 70 75 80
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
85 90 95
Arg Ser
<210> 3
<211> 90
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3
cttgataatg aaaagtcaaa cggaacaatc attcacgtga agggcaagca cctctgtccg 60
tcacccttgt tccctggtcc atccaagcca 90
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 4
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
1 5 10 15
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
20 25 30
<210> 5
<211> 81
<212> DNA
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oligonucleotide"
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gcttttataa tcttctgggt t 81
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 6
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 7
<211> 123
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polynucleotide"
<400> 7
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 8
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
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agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 300
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctagg 336
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Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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attgaggtga tgtatccacc gccttacctg gataacgaaa agagtaacgg taccatcatt 60
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Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
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Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
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Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
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gctgcagcat tgagcaactc aataatgtat tttagtcact ttgtaccagt gttcttgccg 60
gctaagccta ctaccacacc cgctccacgg ccacctaccc cagctcctac catcgcttca 120
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Ala Ala Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro
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Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
20 25 30
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
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Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
50 55 60
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
65 70 75 80
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn
85 90 95
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cgcttttccg tcgttaagcg ggggagaaaa aagctgctgt acattttcaa acagccgttt 60
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Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
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Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
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Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
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atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc aactgcagga aagcgggccc ggtctggtga agccctcaga aacgctctcc 120
ctcacctgta cagtctctgg cgattcaatc tcttcatatt actggacgtg gatcaggcag 180
cctcccggca agggactgga gtggatcgga tatatctact atagtggcac cactaactat 240
aatccttccc tgaaaagccg ggtgacaatc tctgttgaca cctccaagag ccagttcagc 300
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gtgcgcgggt tcttttttga ttattggggc caggggacac tggtgaccgt tagcagcggg 420
ggaggagggt ccggtggcgg cggcagcgga ggcgggggtt cagaaattgt actgacccag 480
tcccccggca cgctctctct ctccccaggg gaaagggcaa cccttagctg ccgggcgagc 540
cagagcgtga gttcctccta cctcgcgtgg tatcagcaga agcctggaca ggctcccaga 600
ctgctgattt acggggcttc tacgagagcc accggcatac ctgataggtt ctctggctcc 660
gggtctggga ccgactttac tcttacaatc agcagacttg agcctgaaga cttcgctgtg 720
tattattgtc aacaatacgg aacgtccccc cttacctttg gtggcgggac aaaagtggaa 780
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ggcaagcacc tctgtccgtc acccttgttc cctggtccat ccaagccatt ctgggtgttg 900
gtcgtagtgg gtggagtcct cgcttgttac tctctgctcg tcaccgtggc ttttataatc 960
ttctgggttc gcttttccgt cgttaagcgg gggagaaaaa agctgctgta cattttcaaa 1020
cagccgttta tgaggccggt ccaaacgact caggaagaag acggctgctc ctgccgcttt 1080
cctgaggagg aggagggcgg gtgcgaactg agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
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cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
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cctaggtaa 1449
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Ser Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Ile Ala Val Arg Gly Phe Phe Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
145 150 155 160
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
260 265 270
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
275 280 285
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
290 295 300
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
305 310 315 320
Phe Trp Val Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
325 330 335
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
340 345 350
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
355 360 365
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
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atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc aactgcagga aagcgggccc ggtctggtga agccctcaga aacgctctcc 120
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cctcccggca agggactgga gtggatcgga tatatctact atagtggcac cactaactat 240
aatccttccc tgaaaagccg ggtgacaatc tctgttgaca cctccaagag ccagttcagc 300
ctgaaactct ccagtgtgac agccgccgat acagccgtgt attactgtgc ctctatcgct 360
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Ser Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Ile Ala Val Arg Gly Phe Phe Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln
145 150 155 160
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
245 250 255
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
260 265 270
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
275 280 285
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
290 295 300
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
305 310 315 320
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
325 330 335
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
340 345 350
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
355 360 365
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
370 375 380
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
385 390 395 400
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
405 410 415
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
420 425 430
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
435 440 445
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
450 455 460
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
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tccggcagcg gctcaggcac cgactttact tttaccatct ccacactcca gccagaagat 720
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aaggtagaga tcagaagagc cgctgccctt gataatgaaa agtcaaacgg aacaatcatt 840
cacgtgaagg gcaagcacct ctgtccgtca cccttgttcc ctggtccatc caagccattc 900
tgggtgttgg tcgtagtggg tggagtcctc gcttgttact ctctgctcgt caccgtggct 960
tttataatct tctgggttcg cttttccgtc gttaagcggg ggagaaaaaa gctgctgtac 1020
attttcaaac agccgtttat gaggccggtc caaacgactc aggaagaaga cggctgctcc 1080
tgccgctttc ctgaggagga ggagggcggg tgcgaactga gggtgaagtt ttccagatct 1140
gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag aaccaactgt ataacgagct caacctggga 1200
cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc 1260
aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt ctctataatg agctgcagaa ggataagatg 1320
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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20 25 30
Lys Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Asn Arg Arg Ser Trp Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Ala Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
165 170 175
Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp
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Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro Glu Asp
225 230 235 240
Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr Phe
245 250 255
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn
260 265 270
Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys
275 280 285
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys
325 330 335
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
340 345 350
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
355 360 365
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
370 375 380
Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
385 390 395 400
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
405 410 415
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
420 425 430
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
435 440 445
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
450 455 460
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
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Ala Leu Pro Pro Arg
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tatatggaag tgaatagact ccggtctgac gacactgctg tctattactg tgcaagggat 360
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gtgtcttctg gcggcggggg ctcaggagga ggaggcagcg gtggaggagg cagcgatatt 480
cagatgacac aaagcccttc tagtctctcc gcaagcgttg gcgaccgcgt gaccattacg 540
tgtcaggctt cacaagatat tcgaaactac ctgaactggt atcagcagaa gcccggcaaa 600
gcacctaagc tgctgattta tgacgctagc aaccttgaga ctggcgtccc ctccagattt 660
tccggcagcg gctcaggcac cgactttact tttaccatct ccacactcca gccagaagat 720
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ggcggtggag gctccggagg ggggggctct ggcggagggg gctcc 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 35
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide"
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gggtctacat ccggctccgg gaagcccgga agtggcgaag gtagtacaaa gggg 54
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
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aagcggggga gaaaaaagct gctgtacatt ttcaaacagc cgtttatgag gccggtccaa 60
acgactcagg aagaagacgg ctgctcctgc cgctttcctg aggaggagga gggcgggtgc 120
gaactg 126
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Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
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<211> 37
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polypeptide"
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Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
20 25 30
Thr Leu Ala Lys Ile
35
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polynucleotide"
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caggtgcaac tgcaggaaag cgggcccggt ctggtgaagc cctcagaaac gctctccctc 60
acctgtacag tctctggcga ttcaatctct tcatattact ggacgtggat caggcagcct 120
cccggcaagg gactggagtg gatcggatat atctactata gtggcaccac taactataat 180
ccttccctga aaagccgggt gacaatctct gttgacacct ccaagagcca gttcagcctg 240
aaactctcca gtgtgacagc cgccgataca gccgtgtatt actgtgcctc tatcgctgtg 300
cgcgggttct tttttgatta ttggggccag gggacactgg tgaccgttag cagc 354
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Ile Ala Val Arg Gly Phe Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Ser Tyr Tyr Trp Thr
1 5
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peptide"
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Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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Ile Ala Val Arg Gly Phe Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
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polynucleotide"
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gaaattgtac tgacccagtc ccccggcacg ctctctctct ccccagggga aagggcaacc 60
cttagctgcc gggcgagcca gagcgtgagt tcctcctacc tcgcgtggta tcagcagaag 120
cctggacagg ctcccagact gctgatttac ggggcttcta cgagagccac cggcatacct 180
gataggttct ctggctccgg gtctgggacc gactttactc ttacaatcag cagacttgag 240
cctgaagact tcgctgtgta ttattgtcaa caatacggaa cgtcccccct tacctttggt 300
ggcgggacaa aagtggaaat taagagg 327
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
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Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr
1 5
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polynucleotide"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggcagag gtgaaacggc cgggtgcaag cgtgaaggtg 60
tcctgcaaag cctctggcta tacctttact gggtactata tgcactgggt tcggcaggcg 120
ccaggacagg gtcttgagtg gatgggttgg attgatccaa actctggcga tacaaattac 180
gcacagaaat tccagggccg cgtgacgatg actcgagaca cttccatatc caccgcctat 240
atggaagtga atagactccg gtctgacgac actgctgtct attactgtgc aagggatccc 300
aaccggcgga gttggtatta cggaatggat gtctgggccc agggtactac cgtcacggtg 360
tcttct 366
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Asn Arg Arg Ser Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Ala Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 5
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Gly Tyr Tyr Met His
1 5
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Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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Asp Pro Asn Arg Arg Ser Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
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<400> 55
caggtccagc tggtgcagtc tggggcagag gtgaaacggc cgggtgcaag cgtgaaggtg 60
tcctgcaaag cctctggcta tacctttact gggtactata tgcactgggt tcggcaggcg 120
ccaggacagg gtcttgagtg gatgggttgg attgatccaa actctggcga tacaaattac 180
gcacagaaat tccagggccg cgtgacgatg actcgagaca cttccatatc caccgcctat 240
atggaagtga atagactccg gtctgacgac actgctgtct attactgtgc aagggatccc 300
aaccggcgga gttggtatta cggaatggat gtctgggccc agggtactac cgtcacggtg 360
tcttctggcg gcgggggctc aggaggagga ggcagcggtg gaggaggcag cgatattcag 420
atgacacaaa gcccttctag tctctccgca agcgttggcg accgcgtgac cattacgtgt 480
caggcttcac aagatattcg aaactacctg aactggtatc agcagaagcc cggcaaagca 540
cctaagctgc tgatttatga cgctagcaac cttgagactg gcgtcccctc cagattttcc 600
ggcagcggct caggcaccga ctttactttt accatctcca cactccagcc agaagatatt 660
gcaacgtatt actgccaaca ttatgataac ctgcctttga ccttcggagg tggcaccaag 720
gtagagatca gaaga 735
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Arg
100 105
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Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
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Gln His Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr Phe
1 5 10
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<400> 60
caagtgcagt tggtgcagtc tggagctgaa gtgaagaaac caggcgctag cgtcaaagtg 60
agctgtaagg cctcaggtta cacgtttact gggtactata tgcattgggt caggcaagcc 120
cctggccagg gcctcgagtg gatgggctgg attaatccta acagcgggga cacaagctat 180
gcccaacgct tcctgggcag agtaacaatg acacgggata caagtattaa caccgtccat 240
atggaactct ctcggctcgg ctcagatgat accgcggttt attactgtgc tagggaggac 300
gactcctctt ggtatggcag cttcgattat tgggggcagg gaaccctggt gacagtctca 360
tct 363
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Leu Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val His
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Gly Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ser Trp Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gly Tyr Tyr Met His
1 5
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Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Gln Arg Phe Leu
1 5 10 15
Gly
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Glu Asp Asp Ser Ser Trp Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 324
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<400> 65
gatatacaga tgactcagag tccctcaagc ttgagtgcca gtgtaggcga ccgggtgacg 60
ataacctgta gggcttcaca gggaatcaga aattatctgg gttggtacca gcagaagcca 120
ggaaaggcac ctaaaagact tatttacgcc gcatcctcct tgcagtccgg cgtgccatca 180
aaattttctg ggagcggctc tggaaccgag ttcaccctca cgatctccag cctccagccc 240
gaggactttg ccacctacta ttgcctgcag cacgatagtg atctgcgaac ttttgggcaa 300
ggcactaaag tggaaattaa gaga 324
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<211> 108
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asp Ser Asp Leu Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 11
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Gly
1 5 10
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<211> 10
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Leu Gln His Asp Ser Asp Leu Arg Thr Phe
1 5 10
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<211> 6762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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polynucleotide"
<400> 70
ctgacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga 60
ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg 120
ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc taaatcgggg gctcccttta gggttccgat 180
ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa aacttgatta gggtgatggt tcacgtagtg 240
ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata 300
gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaaccctat ctcggtctat tcttttgatt 360
tataagggat tttgccgatt tcggcctatt ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat 420
ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgc ttacaatttg ccattcgcca ttcaggctgc 480
gcaactgttg ggaagggcga tcggtgcggg cctcttcgct attacgccag ctggcgaaag 540
ggggatgtgc tgcaaggcga ttaagttggg taacgccagg gttttcccag tcacgacgtt 600
gtaaaacgac ggccagtgaa ttgtaatacg actcactata gggcgacccg gggatggcgc 660
gccagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc cgcgttacat 720
aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa 780
taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg 840
agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc 900
cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct 960
tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatgctga 1020
tgcggttttg gcagtacatc aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa 1080
gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc 1140
caaaatgtcg taacaactcc gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg 1200
aggtctatat aagcagagct ggtttagtga accggggtct ctctggttag accagatctg 1260
agcctgggag ctctctggct aactagggaa cccactgctt aagcctcaat aaagcttgcc 1320
ttgagtgctt caagtagtgt gtgcccgtct gttgtgtgac tctggtaact agagatccct 1380
cagacccttt tagtcagtgt ggaaaatctc tagcagtggc gcccgaacag ggacttgaaa 1440
gcgaaaggga aaccagagga gctctctcga cgcaggactc ggcttgctga agcgcgcacg 1500
gcaagaggcg aggggcggcg actggtgagt acgccaaaaa ttttgactag cggaggctag 1560
aaggagagag atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgcgatgg 1620
gaaaaaattc ggttaaggcc agggggaaag aaaaaatata aattaaaaca tatagtatgg 1680
gcaagcaggg agctagaacg attcgcagtt aatcctggcc tgttagaaac atcagaaggc 1740
tgtagacaaa tactgggaca gctacaacca tcccttcaga caggatcaga agaacttaga 1800
tcattatata atacagtagc aaccctctat tgtgtgcatc aaaggataga gataaaagac 1860
accaaggaag ctttagacaa gatagaggaa gagcaaaaca aaagtaagac caccgcacag 1920
caagccgccg ctgatcttca gacctggagg aggagatatg agggacaatt ggagaagtga 1980
attatataaa tataaagtag taaaaattga accattagga gtagcaccca ccaaggcaaa 2040
gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata ggagctttgt tccttgggtt 2100
cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcgtcaatg acgctgacgg tacaggccag 2160
acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg ctgagggcta ttgaggcgca 2220
acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag ctccaggcaa gaatcctggc 2280
tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt tggggttgct ctggaaaact 2340
catttgcacc actgctgtgc cttggaatgc tagttggagt aataaatctc tggaacagat 2400
ttggaatcac acgacctgga tggagtggga cagagaaatt aacaattaca caagcttaat 2460
acactcctta attgaagaat cgcaaaacca gcaagaaaag aatgaacaag aattattgga 2520
attagataaa tgggcaagtt tgtggaattg gtttaacata acaaattggc tgtggtatat 2580
aaaattattc ataatgatag taggaggctt ggtaggttta agaatagttt ttgctgtact 2640
ttctatagtg aatagagtta ggcagggata ttcaccatta tcgtttcaga cccacctccc 2700
aaccccgagg ggacccgaca ggcccgaagg aatagaagaa gaaggtggag agagagacag 2760
agacagatcc attcgattag tgaacggatc tcgacggtat cggttaactt ttaaaagaaa 2820
aggggggatt ggggggtaca gtgcagggga aagaatagta gacataatag caacagacat 2880
acaaactaaa gaattacaaa aacaaattac aaaattcaaa attttatcgc gatcgcggaa 2940
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 3000
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 3060
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 3120
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 3180
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 3240
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 3300
cctcactcgg cgcgccagtc cttcgaagta gatctttgtc gatcctacca tccactcgac 3360
acacccgcca gcggccgctg ccaagcttcc gagctctcga attaattcac ggtacccacc 3420
atggcctagg gagactagtc gaatcgatat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga 3480
ttgactggta ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg 3540
cctttgtatc atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc 3600
tggttgctgt ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc 3660
actgtgtttg ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt 3720
tccgggactt tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt 3780
gcccgctgct ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg 3840
aagctgacgt ccttttcatg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg 3900
tccttctgct acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg 3960
ccggctctgc ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt 4020
tgggccgcct ccccgcctgg ttaattaaag tacctttaag accaatgact tacaaggcag 4080
ctgtagatct tagccacttt ttaaaagaaa aggggggact ggaagggcga attcactccc 4140
aacgaagaca agatctgctt tttgcttgta ctgggtctct ctggttagac cagatctgag 4200
cctgggagct ctctggctaa ctagggaacc cactgcttaa gcctcaataa agcttgcctt 4260
gagtgcttca agtagtgtgt gcccgtctgt tgtgtgactc tggtaactag agatccctca 4320
gaccctttta gtcagtgtgg aaaatctcta gcaggcatgc cagacatgat aagatacatt 4380
gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa aatgctttat ttgtgaaatt 4440
tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca ataaacaagt taacaacaac 4500
aattgcattc attttatgtt tcaggttcag ggggaggtgt gggaggtttt ttggcgcgcc 4560
atcgtcgagg ttccctttag tgagggttaa ttgcgagctt ggcgtaatca tggtcatagc 4620
tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca 4680
taaagtgtaa agcctggggt gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct 4740
cactgcccgc tttccagtcg ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac 4800
gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc 4860
tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt 4920
tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg 4980
ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg 5040
agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat 5100
accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta 5160
ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct 5220
gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc 5280
ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa 5340
gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg 5400
taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag 5460
tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt 5520
gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta 5580
cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc 5640
agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca 5700
cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa 5760
cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat 5820
ttcgttcatc catagttgcc tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct 5880
taccatctgg ccccagtgct gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt 5940
tatcagcaat aaaccagcca gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat 6000
ccgcctccat ccagtctatt aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta 6060
atagtttgcg caacgttgtt gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc tcgtcgtttg 6120
gtatggcttc attcagctcc ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga tcccccatgt 6180
tgtgcaaaaa agcggttagc tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt aagttggccg 6240
cagtgttatc actcatggtt atggcagcac tgcataattc tcttactgtc atgccatccg 6300
taagatgctt ttctgtgact ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa tagtgtatgc 6360
ggcgaccgag ttgctcttgc ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca catagcagaa 6420
ctttaaaagt gctcatcatt ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca aggatcttac 6480
cgctgttgag atccagttcg atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct tcagcatctt 6540
ttactttcac cagcgtttct gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc gcaaaaaagg 6600
gaataagggc gacacggaaa tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa tattattgaa 6660
gcatttatca gggttattgt ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt tagaaaaata 6720
aacaaatagg ggttccgcgc acatttcccc gaaaagtgcc ac 6762
Claims (80)
- DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체로서, 상기 항원 결합 분자는 하기를 포함하는, 키메라 항원 수용체:
a) 서열번호 42 또는 서열번호 52 또는 서열번호 62의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR1; 또는
b) 서열번호 43 또는 서열번호 53 또는 서열번호 63의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR2; 또는
c) 서열번호 44 또는 서열번호 54 또는 서열번호 64의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR3; 또는
d) 서열번호 47 또는 서열번호 57 또는 서열번호 67의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR1; 또는
e) 서열번호 48 또는 서열번호 58 또는 서열번호 68의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR2; 또는
f) 서열번호 49 또는 서열번호 59 또는 서열번호 69의 아미노산 서열과 3개 이하, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR3; 또는
g) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 CDR1 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR1; 또는
h) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 CDR2 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR2; 또는
i) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR3; 또는
j) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 경쇄 CDR1 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR1; 또는
k) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 경쇄 CDR2 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR2; 또는
l) 클론 1H2.1, 클론 8D2, 또는 클론 6B2의 가변 경쇄 CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR3; 또는
m) 클론 1H2.1, 클론 8D2 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 잔기만큼 다른 가변 중쇄 서열; 또는
n) 클론 1H2.1, 클론 8D2 또는 클론 6B2의 가변 경쇄 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 잔기만큼 다른 가변 경쇄 서열. - 제1항에 있어서, 적어도 하나의 공자극 도메인을 더 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 활성화 도메인을 더 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제2항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD28, CD8, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포예정사-1(PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합의 신호전달 영역인, 키메라 항원 수용체.
- 제4항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD28을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제5항에 있어서, 상기 CD28 공자극 도메인은 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 또는 서열번호 8의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제4항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD8을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제7항에 있어서, 상기 CD8 공자극 도메인은 서열번호 14의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제4항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 4-1BB를 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제9항에 있어서, 상기 CD8 공자극 도메인은 서열번호 16의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제3항에 있어서, 상기 활성화 도메인은 CD3을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제7항에 있어서, 상기 CD3은 CD3 제타를 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제8항에 있어서, 상기 CD3 제타는 서열번호 10의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제1항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 서열번호 2의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하고, 상기 활성화 도메인은 서열번호 10의 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 아미노산 잔기만큼 다른 서열을 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제1항의 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
- 제15항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제16항에 있어서, 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 이들의 임의의 조합인, 벡터.
- 제16항의 벡터를 포함하는 면역 세포.
- 제18항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포인, 면역 세포.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 자가 T 세포인, 면역 세포.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 동종이계 T 세포인, 면역 세포.
- 제18항에 있어서, 상기 벡터는 환자의 신체로부터 단리하거나 또한 환자의 신체로부터 취한 샘플로부터 성장시킨 세포에 도입된, 면역 세포.
- 제18항에 있어서, 상기 벡터는 공여자의 신체로부터 단리하거나 또한 환자의 신체로부터 취한 샘플로부터 성장시킨 세포에 도입된, 면역 세포.
- 제18항의 면역 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
- 키메라 항원 수용체로서,
(a) 클론 1H2.1의 VH 영역 및 클론 1H2.1의 VL 영역;
(b) 클론 8D2의 VH 영역 및 클론 8D2의 VL 영역; 또는
(c) 클론 6B2의 VH 영역 및 클론 6B2의 VL 영역을 포함하되,
상기 VH 및 VL 영역은 적어도 하나의 링커에 의해 연결된, 키메라 항원 수용체. - 제25항에 있어서, 상기 링커는 상기 scFv G4S 링커 또는 상기 scFv Whitlow 링커를 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제25항에 있어서, 공자극 도메인을 더 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제25항에 있어서, 활성화 도메인을 더 포함하는, 키메라 항원 수용체.
- 제27항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포 예정사-1(PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합의 신호전달 영역인, 키메라 항원 수용체.
- 제25항의 키메라 항원 수용체를 포함하는, 면역 세포.
- 제30항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포인, 면역 세포.
- 제31항에 있어서, 자가 T 세포인, T 세포.
- 제32항에 있어서, 동종이계 T 세포인, T 세포.
- 제30항의 세포를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제25항의 키메라 항원 수용체를 암호화하는 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제35항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 벡터.
- 제36항의 벡터를 포함하는, 면역 세포.
- 제37항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포인, 면역 세포.
- 제38항에 있어서, 자가 T 세포인, T 세포.
- 제38항에 있어서, 동종이계 T 세포인, T 세포.
- 작제물 1H2.1 CD28T, 작제물 1H2.1 4-1BB, 작제물 8D2 CD28T, 작제물 8D2 4-1BB, 작제물 6B2 CD28T 또는 작제물 6B2 4-1BB의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
- 제41항의 폴리펩티드를 암호화하는, 벡터.
- 제41항의 폴리펩티드를 포함하는, 면역 세포.
- 제43항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포인, 면역 세포.
- 제44항에 있어서, 자가 T 세포인, T 세포.
- 제44항에 있어서, 동종이계 T 세포인, T 세포.
- DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 항원 결합 분자는 클론 1H2.1, 클론 8D2 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR3을 포함하는, 단리된 뉴클레오티드.
- 제47항에 있어서, 활성화 도메인을 더 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제48항에 있어서, 상기 활성화 도메인은 CD3인, 폴리뉴클레오티드.
- 제49항에 있어서, 상기 CD3은 CD3 제타인, 폴리뉴클레오티드.
- 제50항에 있어서, 상기 CD3 제타는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제47항에 있어서, 공자극 도메인을 더 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제52항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포 예정사-1(PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합의 신호전달 영역인, 폴리뉴클레오티드.
- 제53항에 있어서, 상기 CD28 공자극 도메인은 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 암호화하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제47항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 벡터.
- 제55항의 벡터를 포함하는, 면역 세포.
- 제56항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), NK 세포, TCR-발현 세포, 수지상 세포 또는 NK-T 세포인, 면역 세포.
- 제57항에 있어서, 자가 T 세포인, T 세포.
- 제57항에 있어서, 동종이계 T 세포인, T 세포.
- 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 CAR 또는 TCR은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하되, 상기 항원 결합 분자는:
a. 클론 1H2.1, 클론 8D2 또는 클론 6B2의 가변 중쇄 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 잔기만큼 다른 가변 중쇄 서열; 및/또는
b. 클론 1H2.1, 클론 8D2 또는 클론 6B2의 가변 경쇄 서열과 10개 이하, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 잔기만큼 다른 가변 경쇄 서열
을 포함하는, 폴리뉴클레오티드. - 제60항에 있어서, 활성화 도메인을 더 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제61항에 있어서, 상기 활성화 도메인은 CD3인, 폴리뉴클레오티드.
- 제62항에 있어서, 상기 CD3은 CD3 제타인, 폴리뉴클레오티드.
- 제63항에 있어서, 상기 CD3 제타는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제60항에 있어서, 공자극 도메인을 더 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제65항에 있어서, 상기 공자극 도메인은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 세포 예정사-1(PD-1), 유도성 T 세포 공자극제(ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1(CDl la/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276(B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig 알파(CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl la, LFA-1, ITGAM, CDl lb, ITGAX, CDl lc, ITGBl, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합의 신호전달 영역인, 폴리뉴클레오티드.
- 제66항에 있어서, 상기 CD28 공자극 도메인은 서열번호 3에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제67항에 있어서, 상기 CD28 공자극 도메인은 서열번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 42), CDR2(서열번호 43) 및 CDR3(서열번호 44)을 포함하고, 상기 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 47), CDR2(서열번호 48) 및 CDR3(서열번호 49)을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 52), CDR2(서열번호 53) 및 CDR3(서열번호 54)을 포함하고, 상기 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 57), CDR2(서열번호 58) 및 CDR3(서열번호 59)을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- DLL3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 항원 결합 분자 중쇄는 CDR1(서열번호 62), CDR2(서열번호 63) 및 CDR3(서열번호 64)을 포함하고, 상기 항원 결합 분자 경쇄는 CDR1(서열번호 67), CDR2(서열번호 68) 및 CDR3(서열번호 69)을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제15항, 제47항, 제60항, 제69항, 제70항 또는 제71항에 따른 폴리뉴클레오티드를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제41항에 따른 폴리펩티드를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제1항 또는 제25항에 따른 키메라 항원 수용체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제18항, 제30항, 제37항, 제43항 또는 제56항에 따른 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제24항 또는 제34항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 암은 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선(예를 들어, 전립선 선암종), 췌장, 폐(소세포와 비소세포 둘 다), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종, 두경부 종양, 거대세포 신경내분비 암종(large cell neuroendocrine carcinoma: LCNEC), 수질 갑상선암, 교모세포종, 신경내분비 전립선암(neuroendocrine prostate cancer: NEPC), 고등급 위장췌장암(gastroenteropancreatic cancer: GEP) 및 악성 흑색종인, 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 pGAR 벡터인, 렌티바이러스 벡터.
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