JP2019537433A - 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 - Google Patents
癌の治療のためのキメラ抗原受容体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019537433A JP2019537433A JP2019518560A JP2019518560A JP2019537433A JP 2019537433 A JP2019537433 A JP 2019537433A JP 2019518560 A JP2019518560 A JP 2019518560A JP 2019518560 A JP2019518560 A JP 2019518560A JP 2019537433 A JP2019537433 A JP 2019537433A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- car
- molecule
- nos
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 596
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 115
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 429
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 419
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims abstract description 198
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims abstract description 198
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 71
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 68
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 229
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 209
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 188
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 188
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 160
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 160
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 125
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 125
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 125
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 121
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 108
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 104
- 101100228196 Caenorhabditis elegans gly-4 gene Proteins 0.000 claims description 102
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 80
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 79
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 78
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 75
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 69
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 61
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 60
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 59
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 55
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 50
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 46
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 44
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 44
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 42
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 41
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 38
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 38
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims description 30
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims description 29
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 27
- -1 CD86 Proteins 0.000 claims description 25
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 25
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 24
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 24
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 229940123121 B-cell inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 16
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 15
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 15
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 15
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 13
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 13
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 102100024633 Carbonic anhydrase 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000760643 Homo sapiens Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 8
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 8
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 8
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 8
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 5
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 claims description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 3
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016778 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims description 2
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims 9
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims 9
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims 9
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims 9
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims 9
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 57
- 102100035932 Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Human genes 0.000 description 38
- 101000715592 Homo sapiens Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Proteins 0.000 description 38
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 37
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 27
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 20
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 20
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 19
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 15
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 14
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 13
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 13
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 13
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 11
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 108010024755 CTL019 chimeric antigen receptor Proteins 0.000 description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012881 co-culture medium Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 3
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 3
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101100016516 Caenorhabditis elegans hbl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 2
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 2
- 101000824104 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- XFAZZQREFHAALG-UHFFFAOYSA-N N-{1-amino-6-[(5-nitro-2-furoyl)amino]-1-oxohexan-2-yl}-23-(indol-3-yl)-20-oxo-4,7,10,13,16-pentaoxa-19-azatricosan-1-amide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)NC(C(=O)N)CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 XFAZZQREFHAALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 102220080600 rs797046116 Human genes 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100080061 Arabidopsis thaliana NIP5-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100026278 Cysteine sulfinic acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101000585551 Equus caballus Pregnancy-associated glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001124867 Homo sapiens Peroxiredoxin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692259 Homo sapiens Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024032 Linker for activation of T-cells family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 101000858032 Mus musculus Coxsackievirus and adenovirus receptor homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001124276 Mus musculus Nuclear receptor subfamily 1 group I member 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026066 Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005161 RNA Caps Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010058901 Testicular mass Diseases 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 108091006004 biotinylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000044389 human CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102000052088 human IL3RA Human genes 0.000 description 1
- 102000049583 human ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012794 pre-harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 102220058139 rs372082751 Human genes 0.000 description 1
- 102220085093 rs863225320 Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464413—CD22, BL-CAM, siglec-2 or sialic acid binding Ig-related lectin 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464424—CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本願は、2016年10月7日に出願された米国仮特許出願第62/405,520号明細書に対する優先権を主張し、この内容は、全て参照により本明細書に援用される。
第1の態様において、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子を特徴とし、ここで、CARは、CD20結合ドメイン(例えば、ネズミ科動物、ヒト又はヒト化CD20結合ドメイン)と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン及び/又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)とを含む抗体又は抗体断片を含む。一実施形態において、CARは、本明細書に記載されるCD20結合ドメイン(例えば、本明細書に記載されるネズミ科動物、ヒト又はヒト化CD20結合ドメイン)と、本明細書に記載される膜貫通ドメインと、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン及び/又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)とを含む抗体又は抗体断片を含む。
HCDR1は(N/S)YN(L/M)Hのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり;
HCDR2はAIYPGN(Y/G)DTSYN(Q/P)KFKGのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり;
HCDR3は(V/S)(D/Y)F(G/Y)(H/G)S(R/S)(Y/S)WYFDVのアミノ酸コンセンサス配列を含み、又はそれからなり;
LCDR1はRA(T/S)SSVSSM(N/H)のアミノ酸配列を含み、又はそれからなり;
LCDR2はATSNLASのアミノ酸配列を含み、又はそれからなり;及び/又は
LCDR3はQQW(T/I)FNPPTのアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。
(a)配列番号136、137、及び138;
(b)配列番号217、218、及び219;
(c)配列番号55、56、及び57;
(d)配列番号82、83、及び84;
(e)配列番号109、110、及び111;
(f)配列番号1、2、及び3;
(g)配列番号163、164、及び165;
(h)配列番号190、191、及び192;
(i)配列番号28、29、及び30;
(j)配列番号244、245、及び246;
(k)配列番号271、272、及び273;
(l)配列番号298、299、及び300;
(m)配列番号325、326、及び327;
(n)配列番号352、353、及び354;
(o)配列番号379、380、及び381;及び
(p)配列番号406、407、及び408
から選択される。
(a)配列番号147、148、及び149;
(b)配列番号228、229、及び230;
(c)配列番号66、67、及び68;
(d)配列番号93、94、及び95;
(e)配列番号120、121、及び122;
(f)配列番号12、13、及び14;
(g)配列番号174、175、及び176;
(h)配列番号201、202、及び203;
(i)配列番号39、40、及び41;
(j)配列番号255、256、及び257;
(k)配列番号282、283、及び284;
(l)配列番号309、310、及び311;
(m)配列番号336、337、及び338;
(n)配列番号363、364、及び365;
(o)配列番号390、391、及び392;及び
(p)配列番号417、418、及び419
から選択される。
(a)配列番号147、148、149、136、137、及び138;
(b)配列番号228、229、230、217、218、及び219;
(c)配列番号66、67、68、55、56、及び57;
(d)配列番号93、94、95、82、83、及び84;
(e)配列番号120、121、122、109、110、及び111;
(f)配列番号12、13、14、1、2、及び3;
(g)配列番号174、175、176、163、164、及び165;
(h)配列番号201、202、203、190、191、及び192;
(i)配列番号39、40、41、28、29、及び30;
(j)配列番号255、256、257、244、245、及び246;
(k)配列番号282、283、284、271、272、及び273;
(l)配列番号309、310、311、298、299、及び300;
(m)配列番号336、337、338、325、326、及び327;
(n)配列番号363、364、365、352、353、及び354;
(o)配列番号390、391、392、379、380、及び381;及び
(p)配列番号417、418、419、406、407、及び408
から選択される。
a)配列番号139、140、及び141;
b)配列番号220、221、及び222;
c)配列番号4、5、及び6;
d)配列番号31、32、及び33;
e)配列番号58、59、及び60;
f)配列番号85、86、及び87;
g)配列番号112、113、及び114;
h)配列番号166、167、及び168;
i)配列番号193、194、及び195;
j)配列番号247、248、及び249;
k)配列番号274、275、及び276;
l)配列番号301、302、及び303;
m)配列番号328、329、及び330;
n)配列番号355、356、及び357;
o)配列番号382、383、及び384;及び
p)配列番号409、410、及び411
から選択される。
a)配列番号150、151、及び152;
b)配列番号231、232、及び233;
c)配列番号15、16、及び17;
d)配列番号42、43、及び44;
e)配列番号69、70、及び71;
f)配列番号96、97、及び98;
g)配列番号123、124、及び125;
h)配列番号177;178、及び179;
i)配列番号204、205、及び206;
j)配列番号258、259、及び260;
k)配列番号285、286、及び287;
l)配列番号312、313、及び314;
m)配列番号339、340、及び341;
n)配列番号366、367、及び368;
o)配列番号393、394、及び395;及び
p)配列番号420、421、及び422
から選択される。
a)配列番号150、151、152、139、140、及び141;
b)配列番号:231、232、233、220、221、及び222;
c)配列番号15、16、17、4、5、及び6;
d)配列番号42、43、44、31、32、及び33;
e)配列番号69、70、71、58、59、及び60;
f)配列番号96、97、98、85、86、及び87;
g)配列番号123、124、125、112、113、及び114;
h)配列番号177;178、179、166、167、及び168;
i)配列番号204、205、206、193、194、及び195;
j)配列番号258、259、260、247、248、及び249;
k)配列番号285、286、287、274、275、及び276;
l)配列番号312、313、314、301、302、及び303;
m)配列番号339、340、341、328、329、及び330;
n)配列番号366、367、368、355、356、及び357;
o)配列番号393、394、395、382、383、及び384;及び
p)配列番号420、421、422、409、410、及び411
から選択される。
a)配列番号142、143、及び144;
b)配列番号223、224、及び225;
c)配列番号7、8、及び9;
d)配列番号34、35、及び36;
e)配列番号61、62、及び63;
f)配列番号88、89、及び90;
g)配列番号115、116、及び117;
h)配列番号169、170、及び171;
i)配列番号196、197、及び198;
j)配列番号250、251、及び252;
k)配列番号277、278、及び279;
l)配列番号304、305、及び306;
m)配列番号331、332、及び333;
n)配列番号358、359、及び360;
o)配列番号385、386、及び387;及び
p)配列番号412、413、及び414
から選択される。
a)配列番号153、154、及び155;
b)配列番号234、235、及び236;
c)配列番号18、19、及び20;
d)配列番号45、46、及び47;
e)配列番号72、73、及び74;
f)配列番号99、100、及び101;
g)配列番号126、127、及び128;
h)配列番号180、181、及び182;
i)配列番号207、208、及び209;
j)配列番号261、262、及び263;
k)配列番号288、289、及び290;
l)配列番号315、316、及び317;
m)配列番号342、343、及び344;
n)配列番号369、370、及び371;
o)配列番号396、397、及び398;及び
p)配列番号423、424、及び425
から選択される。
a)配列番号153、154、155、142、143、及び144;
b)配列番号234、235、236、223、224、及び225;
c)配列番号18、19、20、7、8、及び9;
d)配列番号45、46、47、34、35、及び36;
e)配列番号72、73、74、61、62、及び63;
f)配列番号99、100、101、88、89、及び90;
g)配列番号126、127、128、115、116、及び117;
h)配列番号180、181、182、169、170、及び171;
i)配列番号207、208、209、196、197、及び198;
j)配列番号261、262、263、250、251、及び252;
k)配列番号288、289、290、277、278、及び279;
l)配列番号315、316、317、304、305、及び306;
m)配列番号342、343、344、331、332、及び333;
n)配列番号369、370、371、358、359、及び360;
o)配列番号396、397、398、385、386、及び387;及び
p)配列番号423、424、425、412、413、及び414
から選択される。
(a)配列番号156及び145;
(b)配列番号237及び226;
(c)配列番号21及び10、
(d)配列番号75及び64;
(e)配列番号102及び91;
(f)配列番号129及び118;
(g)配列番号183及び172;
(h)配列番号210及び199;
(i)配列番号48及び37;
(j)配列番号264及び253;
(k)配列番号291及び280;
(l)配列番号318及び307;
(m)配列番号345及び334;
(n)配列番号372及び361;
(o)配列番号399及び388;及び
(p)配列番号426及び415
から選択される。
別の態様において、本発明は、核酸分子によってコードされる単離ポリペプチド分子に関する。一実施形態において、単離ポリペプチド分子は、配列番号159、配列番号240、配列番号24、配列番号51、配列番号78、配列番号105、配列番号132、配列番号186、配列番号213、配列番号267、配列番号294、配列番号321、配列番号348、配列番号375、配列番号402、及び配列番号429からなる群から選択される配列、又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む。
別の態様において、本発明は、CD22−65sKDの重鎖可変ドメイン(VH)のアミノ酸配列、例えば配列番号839のアミノ酸配列を含み;及び/又はCD22−65sKDの軽鎖可変ドメイン(VL)のアミノ酸配列、例えば配列番号840のアミノ酸配列を含むCD22結合ドメイン、又はCAR分子に関する。実施形態において、VH配列とVL配列とは、直接、例えばリンカーなしに結合される。実施形態において、VH配列とVL配列とは、リンカーを介して結合される。一部の実施形態において、リンカーは、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)である。一部の実施形態において、CD22−65sKDのVH領域とCD22−65KDのVL領域との間にリンカーはなく、例えば、nは、0である。一実施形態において、リンカーは、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、1である)である。一部の実施形態において、CD22結合ドメインは、例えば、配列番号837のアミノ酸配列を含むCD22−65sKD scFvのアミノ酸配列を含む。
抗原結合ドメインの可変ドメイン間(例えば、VHとVLとの間)に短いリンカーを含むか、又はリンカーを含まないCAR分子は、長い種類のリンカーと等しいか又はそれより高い活性を示すことが分かった。例えば、一部の実施形態において、CD22−65s((Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、1である)を有する)は、腫瘍モデルにおいてCD22−65((Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、3である)を有する)と比較して同等の又はそれより高い活性及び/又は有効性を示す。例えば、実施例9及び12を参照されたい。従って、本明細書に記載されるいずれの抗原結合ドメイン又はCAR分子も、例えば、約3〜6アミノ酸、4〜5アミノ酸、又は約5アミノ酸の短鎖リンカーを含め、抗原結合ドメインの可変ドメインをつなぐ様々な長さのリンカーを有することができる。一部の実施形態において、例えば、約6〜35アミノ酸、例えば8〜32アミノ酸、10〜30アミノ酸、10〜20アミノ酸の、より長いリンカーを使用することができる。例えば、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)を使用することができる。一実施形態において、可変ドメインは、リンカー、例えば(Gly4−Ser)nリンカーを介して結合しておらず、n=0である。一部の実施形態において、可変ドメインは、短鎖リンカー、例えば(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=1である)を介して結合される。一部の実施形態において、可変ドメインは、(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=2である)を介して結合される。一部の実施形態において、可変ドメインは、(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=3である)を介して結合される。一部の実施形態において、可変ドメインは、(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=4である)を介して結合される。一部の実施形態において、可変ドメインは、(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=5である)を介して結合される。一部の実施形態において、可変ドメインは、(Gly4−Ser)nリンカー(ここで、n=6である)を介して結合される。可変ドメインの順序、例えば抗原結合ドメイン、例えばscFvにおいてVL及びVHドメインが出現する順序(即ちVL−VH、又はVH−VLの向き)は、様々であり得る。一実施形態において、抗原結合ドメインは、CD20に結合し、例えば本明細書に記載されるとおりのCD20抗原結合ドメインである。別の実施形態において、抗原結合ドメインは、CD22に結合し、例えば本明細書に記載されるとおりのCD22抗原結合ドメインである。別の実施形態において、抗原結合ドメインは、CD19に結合し、例えば本明細書に記載されるとおりのCD19抗原結合ドメインである。
一部の実施形態において、抗体分子は、第1の抗原、例えばB細胞エピトープに対する第1の結合特異性と、同じ又は異なる抗原、例えばB細胞エピトープに対する第2の結合特異性とを有する多重特異性、例えば二重特異性抗体分子である。一実施形態において、第1及び第2の結合特異性は、抗体分子、例えば抗体結合ドメイン(例えば、scFv)である。二重特異性抗体分子の各抗体分子(例えば、scFv)の範囲内において、VHは、VLの上流又は下流にあり得る。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される核酸分子のいずれか、例えば本明細書に記載されるCARをコードする核酸分子を含むベクターに関する。一実施形態において、ベクターは、DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、(i)例えば本明細書に記載されるとおりのCD20 CAR分子と、(ii)B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCAR分子とをコードする核酸を特徴とする。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される核酸、単離ポリペプチド、又はベクターを含む細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団に関する。
別の態様において、本発明は、細胞を作製する方法に関し、この方法は、CAR、例えば本明細書に記載されるCARをコードする核酸を含むベクターで本明細書に記載される細胞、例えば本明細書に記載されるT細胞又はNK細胞を形質導入することを含む。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が関係する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
例えばメモリーT細胞上、例えばメモリーT細胞前駆体上の、以下のマーカー:CD62Lhigh、CD127high、CD27+、及びBCL2の1つ以上の発現の増加;
例えばメモリーT細胞上、例えばメモリーT細胞前駆体上の、KLRG1の発現の減少;及び
メモリーT細胞前駆体、例えば以下の特性:CD62Lhighの増加、CD127highの増加、CD27+の増加、KLRG1の減少、及びBCL2の増加のいずれか1つ又は組み合わせを有する細胞の数の増加
をもたらし、ここで、上記に記載される変化のいずれも、例えば未治療対象と比較したとき、例えば少なくとも一過性に起こる。
本発明は、CARをコードする配列を含む組換えDNAコンストラクトを包含し、CARは、CD20及び/若しくはCD22又はその断片、例えばヒトCD20又はCD22に特異的に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体、抗体断片)を含み、CD20又はCD22結合ドメイン(例えば、抗体又は抗体断片)の配列は、例えば、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列に連続しており、それと同じリーディングフレーム内にある。細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメイン及び/又は一次シグナル伝達ドメイン、例えばζ鎖を含み得る。共刺激シグナル伝達ドメインとは、共刺激分子の細胞内ドメインの少なくとも一部分を含むCARの一部分を指す。
一態様において、本発明のCARは、他の場合には抗原結合ドメインと称される標的特異的結合エレメントを含む。部分の選択は、標的細胞の表面を定義するリガンドの種類及び数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとしての役割を果たすリガンドを認識するように選択され得る。
CD20結合ドメイン、例えばscFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性は、従来の対照scFv分子又は完全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を基準として判定することができる。一実施形態において、ヒトscFvは、記載されるアッセイにおいて対照結合分子(例えば、従来のscFv分子)と比べてセ氏約0.1、約0.25、約0.5、約0.75、約1、約1.25、約1.5、約1.75、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、約10度、約11度、約12度、約13度、約14度、又は約15度超高い熱安定性を有する。
抗原結合ドメインの安定性は、例えば、以下に記載する方法を用いて評価し得る。かかる方法は、複数の熱変性転移の決定を可能にするものであり、ここで、安定性が最小のドメインが初めに変性するか、又は協調的に変性する多ドメインユニット(例えば、単一の変性転移を呈する多ドメインタンパク質)の全体的な安定性閾値を制限するかのいずれかである。安定性が最小のドメインは、幾つもの更なる方法で同定することができる。突然変異誘発を実施して、どのドメインが全体的な安定性を制限するかを探索することができる。加えて、DSC又は他の分光学的方法で安定性が最小のドメインが本質的に変性されることが公知の条件下において多ドメインタンパク質のプロテアーゼ耐性を実施することができる(Fontana,et al.,(1997)Fold.Des.,2:R17−26;Dimasi et al.(2009)J.Mol.Biol.393:672−692)。安定性が最小のドメインが同定されれば、そのドメイン(又はその一部分)をコードする配列が、こうした方法において試験配列として用いられ得る。
組成物の熱安定性は、当該技術分野において公知の幾つもの非限定的な生物物理学的又は生物化学的技法を用いて分析し得る。特定の実施形態において、熱安定性は分析的分光法によって判定される。
組成物の安定性は、その凝集傾向を測定することにより決定され得る。凝集は、幾つもの非限定的な生物化学的又は生物物理学的技法によって測定することができる。例えば、組成物の凝集は、クロマトグラフィー、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて判定され得る。SECは分子をサイズに基づき分離する。カラムにポリマーゲルの半固体ビーズを充填し、このビーズは、イオン及び小さい分子は内部に入り込めるが大きいものは入れないものである。カラムの上部にタンパク質組成物を加えると、コンパクトな折り畳みタンパク質(即ち非凝集タンパク質)が、大型のタンパク質凝集体に利用可能な多量の溶媒を通じて分散する。結果的に、大型の凝集物ほどカラム中をより速く進み、このようにして混合物をその成分に分離又は分画することができる。各画分をゲルから溶出することに伴い、それを個別に(例えば、光散乱によって)定量化することができる。従って、組成物の%凝集は、ゲルに加えたタンパク質の総濃度に対して画分の濃度を比較することにより決定し得る。安定組成物はカラムから本質的に単一の画分として溶出し、及び溶出プロファイル又はクロマトグラムに本質的に単一のピークとして現れる。
組成物の安定性は、その標的結合親和性を測定することにより評価し得る。結合親和性を決定するための多種多様な方法が当該技術分野において公知である。結合親和性を決定するための例示的方法は、表面プラズモン共鳴を利用する。表面プラズモン共鳴は、例えば、BIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB、Uppsala、Sweden及びPiscataway、N.J.)を使用したバイオセンサーマトリックス内におけるタンパク質濃度の変化の検出によるリアルタイム生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象である。更なる説明については、Jonsson,U.,et al.(1993)Ann.Biol.Clin.51:19−26;Jonsson,U.,i(1991)Biotechniques 11:620−627;Johnsson,B.,et al.(1995)J.Mol.Recognit.8:125−131;及びJohnnson,B.,et al.(1991)Anal.Biochem.198:268−277を参照されたい。
ある実施形態において、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、2つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列、及び第2のエピトープに対して結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。ある実施形態において、第1のエピトープと第2のエピトープとは同じ抗原上、例えば同じタンパク質上(又は多量体タンパク質のサブユニット上)にある。ある実施形態において、第1のエピトープと第2のエピトープとは重複している。ある実施形態において、第1のエピトープと第2のエピトープとは重複していない。ある実施形態において、第1のエピトープと第2のエピトープとは異なる抗原上、例えば異なるタンパク質上(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット上)にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するscFv、又はその断片と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するscFv、又はその断片とを含む。ある実施形態において、第1のエピトープはCD19に位置し、第2のエピトープはCD20、C22、又はROR1に位置する。
一部の実施形態において、抗体分子は、1、2、又はそれを超える結合特異性、例えば第1の抗原、例えばB細胞エピトープに対する第1の結合特異性と、同じ又は異なる抗原、例えばB細胞エピトープに対する第2の結合特異性とを含む多重特異性、例えば二重特異性抗体分子である。
膜貫通ドメインに関して、種々の実施形態において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合する膜貫通ドメインを含むように設計できる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接した1つ以上の更なるアミノ酸、例えば膜貫通が由来するタンパク質の細胞外領域と関係する1つ以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10〜最大15アミノ酸)及び/又は膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と関係する1つ以上の更なるアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10〜最大15アミノ酸)を含み得る。一態様において、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインの1つに関連するものであり、例えば一実施形態において、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来するのと同じタンパク質からのものであり得る。別の態様において、膜貫通ドメインは、CARの任意の他のドメインが由来するのと同じタンパク質に由来しない。ある例において、膜貫通ドメインは、このようなドメインが、同一又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合するのを避けるように、例えば受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように選択され又はアミノ酸置換による改変ができる。一態様において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の別のCARとホモ二量体化できる。異なる態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように改変又は置換され得る。
CARの細胞質ドメイン又は領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARが導入されている免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも1つの活性化ができる。用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化した機能を指す。例えば、T細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性又はサイトカインの分泌を含めたヘルパー活性であり得る。従って用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを伝達し、且つ細胞が特殊化した機能を果たすように仕向けるタンパク質の一部分を指す。通常は細胞内シグナル伝達ドメイン全体が用いられ得るが、多くの場合、必ずしも鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインのトランケート部分が使用される限りにおいて、それがエフェクター機能シグナルを伝達するならば、インタクトな鎖の代わりにかかるトランケート部分が使用され得る。従って用語の細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインの任意のトランケート部分を含むことが意味される。
一部の実施形態において、CAR療法の安全性及び有効性を最適化するには、CAR活性を制御することのできる調節可能なCAR(RCAR)が望ましい。CAR活性を調節することのできる方法は多くある。例えば、二量化ドメインに融合したカスパーゼを例えば使用した誘導性アポトーシス(例えば、Di Stasa et al.,N Egnl.J.Med.2011 Nov.3;365(18):1673−1683を参照されたい)を本発明のCAR療法における安全スイッチとして用いることができる。一実施形態において、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞又はNK細胞)は誘導性アポトーシススイッチを更に含み、ここで、ヒトカスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)又は改変バージョンが、条件的二量化を可能にするヒトFKBタンパク質の改変と融合されている。ラパログ(例えば、AP1903、AP20187)などの小分子の存在下では、誘導性カスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)が活性化され、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞又はNK細胞)の急速なアポトーシス及び死滅につながる。カスパーゼベースの誘導性アポトーシススイッチの例(又はかかるスイッチの1つ以上の態様)は、例えば、米国特許出願公開第2004040047号明細書;米国特許出願公開第20110286980号明細書;米国特許出願公開第20140255360号明細書;国際公開第1997031899号パンフレット;国際公開第2014151960号パンフレット;国際公開第2014164348号パンフレット;国際公開第2014197638号パンフレット;国際公開第2014197638号パンフレット(これらは、全て本明細書において参照によって援用される)に記載されている。
二量体化スイッチは、非共有又は共有であり得る。非共有二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の非共有相互作用を促進する。共有二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の共有相互作用を促進する。
スイッチドメイン間の結合は、二量体化分子により促進される。二量体化分子存在下でのスイッチドメイン間の相互作用又は結合は、第1のスイッチドメインに結合、例えば融合したポリペプチドと、第2のスイッチドメインに結合、例えば融合したポリペプチドとの間のシグナル伝達を可能にする。非律速レベルの二量体化分子存在下で本明細書に記載のシステムにおいて測定して、シグナル伝達は、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍増加する。
一部の実施形態において、CAR発現細胞はスプリットCARを使用する。スプリットCAR手法については、国際公開第2014/055442号パンフレット及び同第2014/055657号パンフレット(参照により本明細書に援用される)に更に詳細に記載される。簡潔に言えば、スプリットCARシステムは、第1の抗原結合ドメイン及び共刺激ドメイン(例えば、4−1BB)を有する第1のCARを発現する細胞を含み、この細胞は、第2の抗原結合ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ζ)を有する第2のCARも発現する。細胞が第1の抗原に遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。細胞が第2の抗原に遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞殺傷活性が始まる。従って、このCAR発現細胞は、両方の抗原の存在下に限り完全に活性化される。
インビトロで転写されたRNA CARを産生する方法が本明細書に開示される。本発明は、細胞に直接遺伝子導入できるRNA構築物をコードするCARも含む。トランスフェクションに使用するためのmRNAを産生する方法は、特異的に設計したプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、続くポリA付加を含み、3’及び5’非翻訳配列(「UTR」)、5’キャップ及び/又は配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現させる核酸及びポリAテールを含む構築物、典型的には50〜2000塩基長を産生し得る。このように産生されたRNAは、異なる種の細胞において効率的に翻訳され得る。一態様において、鋳型は、CARの配列を含む。
幾つかの態様において、非ウイルス方法を使用して、本明細書に記載のCARをコードする核酸を細胞、又は組織、又は対象に送達できる。
本発明は、本明細書に記載される1つ以上のCARコンストラクトをコードする核酸分子も提供する。一態様において、核酸分子はメッセンジャーRNA転写物として提供される。一態様において、核酸分子はDNAコンストラクトとして提供される。
拡大及び遺伝子改変又は他の改変前に、細胞、例えばT細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞の供給源を対象から入手することができる。用語「対象」は、免疫応答が誘発され得る生きている生物(例えば、哺乳類)を含むことが意図される。対象の例としては、ヒト、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びこれらのトランスジェニック種が挙げられる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍を含む多数の供給源から得ることができる。本発明の開示の一態様において、免疫エフェクター細胞、例えばT細胞は、Ficoll(商標)分離など、当業者に知られるあらゆる技術を使用して、対象から採取した血液の単位から得ることができる。ある好ましい態様において、個体の循環血液からの細胞をアフェレーシスにより得る。アフェレーシス産物は、典型的にはT細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球を含むリンパ球、赤血球及び血小板を含む。一態様において、アフェレーシスにより採取した細胞は、血漿画分を除去するために洗浄し、任意選択により細胞を続くプロセシング過程のために適切な緩衝液又は媒体に入れる。本発明の一態様において、細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS)で洗浄する。別の態様において、洗浄溶液は、カルシウムを欠き、マグネシウムを欠き得るか、又は全てではないにしても多くの二価カチオンを欠き得る。カルシウム非存在下の初期活性化過程は、活性化の増強に至り得る。当業者に容易に認識されるように、洗浄工程は、製造業者の指示に従う半自動化「フロースルー」遠心分離(例えば、Cobe 2991 cell processor、Baxter CytoMate又はHaemonetics Cell Saver 5)により達成され得る。洗浄後、細胞を、例えば無Ca、無MgPBS、PlasmaLyte A又は他の緩衝剤を含む又は含まない食塩水溶液など、多様な生体適合性緩衝液に再懸濁し得る。代わりに、アフェレーシス試料の望ましくない要素を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁し得る。
本明細書に記載の実施形態において、免疫エフェクター細胞は、同種免疫エフェクター細胞、例えばT細胞又はNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種T細胞、例えば機能的T細胞受容体(TCR)及び/又はヒト白血球抗原(HLA)、例えばHLAクラスI及び/又はHLAクラスIIの発現を欠く同種T細胞である。
一実施形態において、TCR発現及び/又はHLA発現を、T細胞におけるTCR及び/又はHLAをコードする核酸を標的とするsiRNA又はshRNAを使用して阻害できる。
本明細書で使用する「CRISPR」、又は「TCR及び/又はHLAに対するCRISPR」、又は「TCR及び/又はHLAを阻害するためのCRISPR」は、一連の群生性等間隔短回文反復配列又はこのような一連の反復を含む系を指す。本明細書で使用する「Cas」は、CRISPR関連タンパク質を指す。「CRISPR/Cas」系は、TCR及び/又はHLA遺伝子の発現抑制又は変異に使用できる、CRISPR及びCas由来の系を指す。
「TALEN」、又は「HLA及び/又はTCRに対するTALEN」、又は「HLA及び/又はTCRを阻害するためのTALEN」は、HLA及び/又はTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである転写アクティベータ様エフェクターヌクレアーゼを指す。
「ZFN」、又は「亜鉛フィンガーヌクレアーゼ」、又は「HLA及び/又はTCRに対するZFN」、又は「HLA及び/又はTCRを阻害するためのZFN」は、HLA及び/又はTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである亜鉛フィンガーヌクレアーゼを指す。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号明細書;同第6,534,055号明細書;同第6,905,680号明細書;同第6,692,964号明細書;同第5,858,358号明細書;同第6,887,466号明細書;同第6,905,681号明細書;同第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;同第7,175,843号明細書;同第5,883,223号明細書;同第6,905,874号明細書;同第6,797,514号明細書;同第6,867,041号明細書;及び米国特許出願公開第20060121005号明細書に記載する方法を使用して、一般的に活性化及び増殖できる。
CD20、CD19、及び/又はCD22関連疾患及び/又は障害
本発明は、特に、CD20、CD19及び/又はCD22の発現に関連する癌若しくは疾患又はCD20、CD19及び/又はCD22を発現する細胞に関連する病態を治療するための組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、癌又は疾患には、例えば、癌若しくは悪性腫瘍などの増殖性疾患又は骨髄形成異常、骨髄異形成症候群若しくは前白血病などの前癌病態;又はCD20、CD19及び/又はCD22を発現する細胞に関連する非癌関連徴候が含まれる。一態様において、CD20の発現に関連する癌又は疾患は血液癌である。一態様において、血液癌としては、限定はされないが、B細胞悪性腫瘍が挙げられる。一態様において、血液癌は白血病又はリンパ腫である。一態様において、癌、例えばCD20、CD19及び/又はCD22の発現に関連する癌としては、限定はされないが、例えばB細胞急性リンパ性白血病(BALL)、T細胞急性リンパ性白血病(TALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、急性リンパ性白血病(ALL)を含むがそれに限定されない1つ以上の急性白血病;慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)を含むがそれに限定されない1つ以上の慢性白血病;マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、MALTリンパ腫、辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び「前白血病」(これは骨髄性血球細胞の無効な産生(又は異形成)によってまとめられる多様な血液学的病態の群である)を含むがそれに限定されない更なる血液癌又は血液学的病態を含めた癌及び悪性腫瘍が挙げられる。一部の実施形態において、CD20、CD19及び/又はCD22発現に関連する疾患としては、限定はされないが、CD20、CD19及び/又はCD22を発現する非定型及び/又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌病態又は増殖性疾患、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
一態様において、本発明は骨髄アブレーションのための組成物及び方法を提供する。例えば、一態様において、本発明は、対象の既存の骨髄の少なくとも一部分を根絶するための組成物及び方法を提供する。本明細書には、特定の例において、本発明のCD20 CARを含むCD20発現細胞がCD20陽性骨髄ミエロイド前駆細胞を根絶させることが記載される。
本開示は、特に、癌若しくは悪性腫瘍などの増殖性疾患又は前癌病態を例えば含む、CD22の発現に関連する疾患又はCD22を発現する細胞に関連する病態;又はCD22を発現する細胞に関連する非癌関連徴候を治療するための組成物及び方法を提供する。一態様において、CD22の発現に関連する癌は血液癌である。一態様において、血液癌としては、限定はされないが、B細胞悪性腫瘍が挙げられる。一態様において、血液癌は白血病又はリンパ腫である。一態様において、CD22の発現に関連する癌としては、限定はされないが、例えばB細胞急性リンパ性白血病(BALL)、T細胞急性リンパ性白血病(TALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、急性リンパ性白血病(ALL)を含むがそれに限定されない1つ以上の急性白血病;慢性リンパ球性白血病(CLL)を含むがそれに限定されない1つ以上の慢性白血病;マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、MALTリンパ腫、辺縁層リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むがそれに限定されない更なる血液癌又は血液学的病態を含めた癌及び悪性腫瘍が挙げられる。別の実施形態において、CD22発現に関連する疾患としては、限定はされないが、CD22を発現する非定型及び/又は非古典的癌、悪性腫瘍、前癌病態又は増殖性疾患;及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
化学療法、ターゲット療法、及び自己幹細胞移植の現行のレジメンであっても、骨髄腫は不治の疾患と考えられる。ある研究(非開示)では、キメラ抗原受容体を含むCD19に対する自己T細胞(レンチウイルス/CD19:4−1BB:CD3ζ;「CART19」又はCTL019としても知られる)による多発性骨髄腫(MM)の治療が記載されている。この例では、CD19に対するCAR療法が、CD19の発現レベルが極めて低い(ほとんどの方法によって検出不能な)骨髄腫幹細胞及び/又は腫瘍細胞のターゲティングに基づいて、深い、長期持続性のある寛解を確立できる可能性があることが実証される。
CAR19 T細胞療法は、ホジキンリンパ腫(HL)の治療にも使用することができる。ホジキンリンパ腫は、クローナル胚中心B細胞に由来する悪性ホジキンリード・スタンバーグ(HRS)細胞の存在によって特徴付けられる。HLに対するCAR19 T細胞療法の治療有効性を示す幾つかの要因がある。HL腫瘍をCD19染色すると、腫瘍及び腫瘍微小環境内のCD19発現(CD19+)細胞が明らかになる。ある研究によれば、CD19を発現するクローナルB細胞集団(CD20+CD27+ALDH+)がホジキンリンパ腫細胞株の生成及び維持に関与し、またほとんどのHL患者の血中に循環することが示されている(Jones et al.,Blood,2009,113(23):5920−5926)。このクローナルB細胞集団は、悪性HRS細胞を生成し、又はその生成に寄与することも示唆されている。従って、CART19療法は、腫瘍発生又は腫瘍細胞の維持に寄与するこのB細胞集団を枯渇させるであろう。別の研究では、複数のマウスモデルでB細胞枯渇が固形腫瘍成長を遅らせることが示された(Kim et al.,J Immunotherapy,2008,31(5):446−57)。HL腫瘍微小環境におけるB細胞の枯渇が何らかの抗腫瘍効果をもたらすという考えの裏付けとして、リツキサンなどの現行の療法が、HLにおける腫瘍性B細胞のターゲティング及び枯渇に関して臨床的に試験されているところである(Younes et al.,Blood,2012,119(18):4123−8)。慢性炎症に関連するデノボ発癌もB細胞依存性であることが示されている(de Visser,et al.,Cancer Cell,2005,7(5):411−23)。これらの研究の結果から、B細胞集団のターゲティングが、特にHL腫瘍微小環境において、疾患進行又は腫瘍成長の低減又は阻害によるHLの治療に有用となり得ることが指摘される。
ある研究において(データ未発表)、34人のCLL患者由来の臨床製品からのCART19細胞が、PD−1、LAG3、及びTIM3などの免疫チェックポイント抑制分子の発現に関して評価された。このコホートのCART19に対する応答は分かっており、従って応答とバイオマーカー発現パターンとの間の相関を評価することができた。
免疫老化に対するmTOR阻害の有効性については、例えば、国際公開第2015/073644号パンフレットの実施例1に記載されており、この出願全体が本明細書において参照により援用される。
免疫応答の増強に対するmTOR阻害の有効性については、例えば、国際公開第2015/073644号パンフレットの実施例2に記載されており、この出願全体が本明細書において参照により援用される。
エネルギー及び運動に対するmTOR阻害の効果については、例えば、20国際公開第2015/073644号パンフレットの実施例3に記載されており、この出願全体が本明細書において参照により援用される。
P70 S6キナーゼ阻害に対するmTOR阻害の効果については、例えば、国際公開第2015/073644号パンフレットの実施例4に記載されており、この出願全体が本明細書において参照により援用される。
CAR T細胞の養子移入後、一部の患者ではCAR T細胞の持続性が限られ、その結果、抗腫瘍活性レベルが最適以下となり得る。この例では、外因性ヒトIL−7の投与の効果が、CAR T細胞に対する初期の最適以下の応答が観察されているマウス異種移植モデルで評価される。
本明細書に記載のCAR発現細胞は、他の既知の薬剤及び療法と組み合わせて使用され得る。本明細書で使用する「組み合わせて」投与するとは、2つ(又はそれを超える)の異なる処置を、対象が障害を患っている過程中に対象に送達することを意味し、例えば、2つ以上の処置を、対象が障害と診断された後に且つ障害が治癒又は撲滅される前に、又は処置が他の理由で中止される前に送達される。一実施形態において、投与期間の重複があるように、一方の処置の送達は、第2の処置の送達開始時に依然として行われている。これは、本明細書では「同時(simultaneous)」又は「同時(concurrent)送達」ということがある。一部の実施形態において、一方の処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終わる。いずれかの場合の一実施形態において、処置は、組み合わせ投与のためにより有効である。例えば、第2の処置剤は、より有効である、例えば等しい効果が少ない第2の処置剤で見られるか、又は第2の処置剤は、第2の処置剤を第1の処置剤の非存在下で投与したときに見られるよりも大きい程度で症状を軽減するか又は第1の処置剤で同様の状況が見られる。一実施形態において、送達、障害と関係する症状又は他のパラメータの減少は、他方の処置剤の非存在下において一方の処置剤の送達で観察されるより大きい。2つの処置の効果は、一部相加的、完全相加的又は相加的より大きいものであり得る。送達は、送達した第1の処置の効果が第2剤の送達時になお検出可能であるようなものであり得る。
B群腫瘍溶解性アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT02053220を参照されたい);
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を含むアデノウイルスであるONCOS−102(以前はCGTG−102と呼ばれた)(Oncos Therapeutics)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT01598129を参照されたい);
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする遺伝的に改変された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるVCN−01(VCN Biosciences,S.L.)(例えば、Clinical Trial Identifiers:NCT02045602及びNCT02045589を参照されたい);
網膜芽細胞腫/E2F経路の脱制御を伴い癌細胞で選択的に複製するように改変されている野生型ヒトアデノウイルス血清型5(Had5)由来のウイルスである条件的複製アデノウイルスICOVIR−5(Institut Catala d’Oncologia)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT01864759を参照されたい);
ICOVIR5、腫瘍溶解性アデノウイルスで感染させた骨髄由来自己間葉性幹細胞(MSC)を含むCelyvir(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus,Madrid,Spain/Ramon Alemany)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT01844661を参照されたい);
ヒトE2F−1プロモーターが必須E1aウイルス遺伝子の発現を駆動し、それによりRb経路欠損腫瘍細胞に対するウイルス複製及び細胞毒性を制限する、条件複製腫瘍溶解性血清型5アデノウイルス(Ad5)であるCG0070(Cold Genesys,Inc.)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT02143804を参照されたい);又は
網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞で選択的に複製し、ある種のRGD結合インテグリンをより効率的に発現する細胞に感染するように操作されているアデノウイルスであるDNX−2401(以前はデルタ−24−RGDと称された)(Clinica Universidad de Navarra,Universidad de Navarra/DNAtrix,Inc.)(例えば、Clinical Trial Identifier:NCT01956734を参照されたい)。
一実施形態において、阻害シグナルの阻害剤は、例えば、阻害分子と結合する抗体又は抗体断片であり得る。例えば、薬剤は、PD1、PD−L1、PD−L2又はCTLA4に結合する抗体又は抗体断片であり得る(例えば、イピリムマブ(MDX−010及びMDX−101とも称し、ヤーボイ(登録商標)として市販;Bristol−Myers Squibb;トレメリムマブ(Pfizerから入手可能なIgG2モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP−675,206として既知。))。一実施形態において、薬剤は、TIM3に結合する抗体又は抗体断片である。ある実施形態において、薬剤は、LAG3に結合する抗体又は抗体断片である。ある実施形態において、薬剤は、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3及び/又はCEACAM−5)に結合する抗体又は抗体断片である。
PD1、PD−L1及びPD−L2の抗体、抗体断片及び他の阻害剤は、当技術分野で入手可能であり、本明細書に記載のCD20 CARと組み合わせて使用され得る。例えば、ニボルマブ(BMS−936558又はMDX1106とも称す;Bristol−Myers Squibb)は、PD1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。PD1に特異的に結合するニボルマブ(クローン5C4)及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第8,008,449号明細書及び国際公開第2006/121168号パンフレットに開示されている。ピディリズマブ(CT−011;Cure Tech)は、PD1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗PD1モノクローナル抗体は、国際公開第2009/101611号パンフレットに開示されている。ペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブとして知られ、キイトルーダMK03475とも称される;Merck)は、PD1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗PD1抗体は、米国特許第8,354,509号明細書及び国際公開第2009/114335号パンフレットに開示される。MEDI4736(Medimmune)は、PDL1と結合し、リガンドとPD1との相互作用を阻害するヒトモノクローナル抗体である。MDPL3280A(Genentech/Roche)は、PD−L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。PD−L1に対するMDPL3280A及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第7,943,743号明細書及び米国特許出願公開20120039906号明細書に記載されている。他の抗PD−L1結合剤は、YW243.55.S70(重鎖及び軽鎖可変領域は、国際公開第2010/077634号パンフレットの配列番号20及び21に示される)及びMDX−1 105(別名BMS−936559及び例えば国際公開第2007/005874号パンフレットに開示される抗PD−L1結合剤)である。AMP−224(B7−DCIg;Amplimmune;例えば、国際公開第2010/027827号パンフレット及び国際公開第2011/066342号パンフレットに開示)は、PD1とB7−H1の相互作用を遮断するPD−L2 Fc融合可溶性受容体である。他の抗PD1抗体は、とりわけ、AMP 514(Amplimmune)、例えば米国特許第8,609,089号明細書、米国特許出願公開第2010028330号明細書及び/又は米国特許出願公開第20120114649号明細書に開示の抗PD1抗体を含む。
一実施形態において、CAR分子、例えば本明細書に記載されるCAR分子を発現する細胞は、免疫増強低用量のmTOR阻害薬と併用して投与される。
本明細書で使用されるとき、用語「mTOR阻害薬」は、細胞においてmTORキナーゼを阻害する化合物又はリガンド、又はその薬学的に許容可能な塩を指す。ある実施形態において、mTOR阻害薬はアロステリック阻害薬である。ある実施形態において、mTOR阻害薬は触媒阻害薬である。
mTORはキナーゼP70 S6をリン酸化し、それによりP70 S6キナーゼが活性化され、その基質をリン酸化することが可能になる。mTOR阻害の程度はP70 S6キナーゼ阻害の程度として表すことができ、例えば、mTOR阻害の程度は、P70 S6キナーゼ活性の低下レベル、例えばP70 S6キナーゼ基質のリン酸化の低下によって決定することができる。mTOR阻害レベルは、阻害薬の非存在下、例えば阻害薬の投与前、及び阻害薬の存在下、又は阻害薬の投与後にP70 S6キナーゼ活性(P70 S6キナーゼが基質をリン酸化する能力)を測定することにより決定し得る。P70 S6キナーゼの阻害レベルがmTOR阻害レベルを与える。従って、P70 S6キナーゼが40%阻害される場合、P70 S6キナーゼ活性によって測定したときのmTOR活性は40%阻害される。本明細書において言及される阻害の程度又はレベルは、投薬間隔の平均阻害レベルである。例として、阻害薬が週1回投与される場合、阻害レベルは、その間隔、即ち1週間の平均阻害レベルによって与えられる。
本明細書に記載される方法は、免疫増強低用量mTOR阻害薬、mTOR阻害薬、例えばRAD001などのラパログを含めたアロステリックmTOR阻害薬の免疫増強低用量を使用する。対照的に、mTOR経路を完全に又はほぼ完全に阻害する阻害薬レベルは免疫抑制性であり、例えば移植臓器拒絶反応の予防に使用される。加えて、mTORを完全に阻害する高用量のラパログは、腫瘍細胞成長も阻害し、種々の癌の治療に使用される(例えば、Antineoplastic effects of mammalian target of rapamycine inhibitors.Salvadori M.World J Transplant.2012 Oct 24;2(5):74−83;Current and Future Treatment Strategies for Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma:Role of mTOR Inhibition.Finn RS.Liver Cancer.2012 Nov;1(3−4):247−256;Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma.Moeini A,Cornella H,Villanueva A.Liver Cancer.2012 Sep;1(2):83−93;Targeted cancer therapy−Are the days of systemic chemotherapy numbered?Joo WD,Visintin I,Mor G.Maturitas.2013 Sep 20.;Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR−TKIs and mTOR inhibitor.Santoni M,Berardi R,Amantini C,Burattini L,Santini D,Santoni G,Cascinu S.Int J Cancer.2013 Oct 2を参照されたい)。
例えばメモリーT細胞上、例えばメモリーT細胞前駆体上の、以下のマーカー:CD62Lhigh、CD127high、CD27+、及びBCL2の1つ以上の発現の増加;
例えばメモリーT細胞上、例えばメモリーT細胞前駆体上の、KLRG1の発現の低下;及び
メモリーT細胞前駆体、例えば以下の特徴:CD62Lhighの増加、CD127highの増加、CD27+の増加、KLRG1の減少、及びBCL2の増加のいずれか1つ又は組み合わせを有する細胞の数の増加
の1つ以上をもたらすと考えられ、ここで、上記に記載される変化のいずれかは、例えば、未治療対象と比較したとき、例えば少なくとも一過性に起こる(Araki,K et al.(2009)Nature 460:108−112)。メモリーT細胞前駆体は、分化プログラム初期のメモリーT細胞である。例えば、メモリーT細胞は、以下の特徴:CD62Lhighの増加、CD127highの増加、CD27+の増加、KLRG1の減少、及び/又はBCL2の増加の1つ以上を有する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されるCAR細胞との併用での使用向けに製剤化された、mTOR阻害薬、例えば本明細書に記載されるとおりのmTOR阻害薬を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるmTOR阻害薬、例えばアロステリックmTOR阻害薬又は触媒mTOR阻害薬は、本明細書に開示されるmTOR阻害薬、例えばラパマイシン又はRAD001を含む経口固形剤形の形態の、製品安定性要件を満たし、及び/又は平均血漿ピーク濃度の低下、薬物吸収の程度及び血漿ピーク濃度の患者間及び患者内変動の低下、Cmax/Cmin比の低下及び/又は食物効果の低下など、即効(IR)錠剤に優る有利な薬物動態特性を有する医薬製剤として提供することができる。提供される医薬製剤は、より正確な用量調整を可能にし、及び/又は有害事象の頻度を低下させるため、ひいては本明細書に開示されるmTOR阻害薬、例えばラパマイシン又はRAD001による患者の治療がより安全となり得る。
0.5時間:<45%、又は<40、例えば<30%
1時間:20〜80%、例えば30〜60%
2時間:>50%、又は>70%、例えば>75%
3時間:>60%、又は>65%、例えば>85%、例えば>90%。
また、本明細書には、ROR1阻害薬及び併用療法、例えば本明細書に記載されるCD20 CAR発現細胞とROR1阻害薬との併用も提供される。ROR1阻害薬としては、限定はされないが、抗ROR1 CAR発現細胞、例えばCART、及び抗ROR抗体(例えば、抗ROR1単一又は二重特異性抗体)及びその断片が挙げられる。一部の実施形態において、抗ROR1阻害薬は、本明細書に記載される疾患の治療に使用することができる。
本明細書には、CD22阻害薬及び併用療法、例えばCD22阻害薬と本明細書に記載されるCAR発現細胞(例えば、本明細書に記載されるCD20 CAR発現細胞)との併用が提供される。
本明細書には、CD19阻害薬及び併用療法、例えばCD19阻害薬と本明細書に記載されるCAR発現細胞(例えば、本明細書に記載されるCD20 CAR発現細胞又は本明細書に記載されるCD22 CAR発現細胞)との併用が提供される。CD19阻害薬としては、限定はされないが、CD19 CAR発現細胞、例えばCD19 CAR発現細胞、又は抗CD19抗体(例えば、抗CD19単一又は二重特異性抗体、これは表11に係る配列を含み得る、又はそれからなり得る)又はその断片若しくはコンジュゲートが挙げられる。ある実施形態において、CD19阻害薬は、CD20、CD22、又はROR1阻害薬、例えばCD20、CD22、又はROR1 CAR発現細胞、例えば本明細書に記載されるCAR発現細胞と併用して投与される。
CD123は、インターロイキン−3受容体のα鎖(IL−3RA)とも称される。IL−3受容体(IL−3R)は、α鎖とβ鎖とで構成されるヘテロ二量体である。IL−3Rは膜受容体である。IL−3Rα鎖は360アミノ酸残基の糖タンパク質である。一部の白血病性障害では、高頻度でCD123の異常が観察される。CD123は、複数の血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性及びBリンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物(BPDCN)及びヘアリー細胞白血病において過剰発現する。
分化クラスター10(CD10)は、ネプリライシン、膜メタロエンドペプチダーゼ(MME)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)、及び共通急性リンパ芽球性白血病抗原(CALLA)とも称される。CD10は、膜メタロエンドペプチダーゼ(MME)遺伝子によってコードされる酵素である。CD10はプレB表現型の白血病細胞に発現し、共通急性リンパ球性白血病抗原である。
分化クラスター34(CD34)は造血前駆細胞抗原CD34とも称され、細胞間接着因子として機能する細胞表面糖タンパク質である。CD34は、時に、一部の癌/腫瘍、例えば胞巣状軟部肉腫、プレB−ALL、AML、AML−M7、隆起性皮膚線維肉腫、消化管間質腫瘍、巨細胞線維芽細胞腫、顆粒球性肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、髄膜血管外皮細胞腫、髄膜腫、神経線維腫、シュワン腫、及び甲状腺乳頭癌に発現する。
Fms様チロシンキナーゼ3(FLT−3)は、分化クラスター抗原135(CD135)、受容体型チロシンプロテインキナーゼFLT3、又は胎児肝キナーゼ−2(Flk2)とも称され、受容体チロシンキナーゼである。FLT−3は、リガンド、サイトカインFlt3リガンド(FLT3L)に対するサイトカイン受容体である。FLT−3は多くの造血前駆細胞の表面に発現し、リンパ球発生に重要である。白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)では、FLT3遺伝子の突然変異がよく見られる。
CD79bは免疫グロブリン会合βとも称され、これはBリンパ球抗原受容体多量体複合体の一成分である。CD79bは、CD79a(免疫グロブリン会合α)と呼ばれる別のアクセサリータンパク質とヘテロ二量体を形成し、このヘテロ二量体はB細胞上の表面免疫グロブリンと複合体を形成する。CD79bはBリンパ球抗原受容体のアセンブリ及びその表面発現に重要である。CD79b及びCD79aはプレB細胞及びB細胞発生に重要である。多くのB−CLL細胞で突然変異及び異常なCD79b発現が起こり、B−CLLにおけるBリンパ球抗原受容体の表面発現欠損及び/又はシグナル伝達不良と相関を有し得る。例えば、Thompson et al.Blood 90.4(1997):1387−94を参照されたい。ある場合には、CD79bの突然変異型又はスプライス変異体の過剰発現が、B−CLL及び他のリンパ性悪性腫瘍におけるBリンパ球抗原受容体の減少と相関付けられてきた。例えば、Cragg et al.Blood 100.9(2002):3068−76を参照されたい。
CD79aは免疫グロブリン会合αとも称される。CD79aはCD79bとヘテロ二量化してBリンパ球抗原受容体多量体複合体の一成分を形成する。CD79aは、多くの血液癌、例えば急性白血病(例えば、AML)、B細胞リンパ腫、及び骨髄腫に発現する。
CD179bは、免疫グロブリンλ様ポリペプチド1(IGLL1)とも称される。CD179bは、膜結合型Igμ重鎖と複合体を形成するヘテロ二量体軽鎖のサブユニットである。一緒になって、軽鎖と重鎖とはプレB細胞受容体を形成する。CD179bの突然変異はB細胞枯渇及び無ガンマグロブリン血症と相関付けられている。CD179bは、一部の癌細胞、例えば前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫細胞に発現する。
本明細書には、CD20阻害薬及び併用療法、例えば1つ以上のCD20阻害薬が提供される。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物(例えば、CD20 CAR発現細胞)は、第2のCD20阻害薬を更に含む。例えば、本明細書に記載されるCD20 CAR発現細胞は、第2のCD20阻害薬と併用して投与される。CD20阻害薬には、限定はされないが、CD20 CAR発現細胞、例えばCD20 CART細胞、CD20 CAR発現NK細胞、又は抗CD20抗体(例えば、抗CD20単一又は二重特異性抗体)又はその断片が含まれる。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のように、CAR発現細胞、例えば複数のCAR発現細胞を1つ以上の薬学的に又は生理学的に許容される担体、希釈剤又は添加物と組み合わせて含む。このような組成物は、中性緩衝化食塩水、リン酸緩衝化食塩水などの緩衝液;グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトールなどの炭水化物;タンパク質;グリシンなどのポリペプチド又はアミノ酸;抗酸化剤;EDTA又はグルタチオンなどのキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);及び防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、1つの態様において静脈内投与用に製剤される。
一部の実施形態において、本明細書に開示されるとおりの1つ以上のCAR発現細胞は、バイオポリマー足場、例えばバイオポリマーインプラントを介して対象に投与又は送達することができる。バイオポリマー足場は本明細書に記載されるCAR発現細胞の送達、拡大、及び/又は分散を支持し又は増強することができる。バイオポリマー足場は、天然に存在するもの又は合成であり得る生体適合性(例えば、炎症反応又は免疫応答を実質的に誘導しない)及び/又は生分解性ポリマーを含む。
本発明の実施に有用な配列を表1、表6、表11及び表14に開示する。本願の文章全体を通じて、本明細書の文章(例えば、表1)と配列表との間に相違があった場合、本明細書の文章が優先するものとする。
抗CD22単鎖可変断片を単離した。表6を参照されたい。CD3ζ鎖及び4−1BB共刺激分子を含むレンチウイルスCAR発現ベクターに抗CD22 ScFvをクローニングした。クローニング方法については、実施例の節に更に記載する。CD22 CARの配列は、以下の表6に提供する。
一実施形態において、CARコンストラクトのCD19に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2012/079000号パンフレット;国際公開第2014/153270号パンフレット;Kochenderfer,J.N.et al.,J.Immunother.32(7),689−702(2009);Kochenderfer,J.N.,et al.,Blood,116(20),4099−4102(2010);国際公開第2014/031687号パンフレット;Bejcek,Cancer Research,55,2346−2351,1995;又は米国特許第7,446,190号明細書(これらの各々は本明細書によって全体として参照により援用される)に記載される抗原結合部分、例えばCAR(例えば、CD19 CAR)のCDR、抗体又はその抗原結合断片である。
CARの作成に有用な配列を以下の表14に提供する。
CD19及びCD22を標的にする2つの異なるscFvを含むタンデムCARを作成した。作成した抗CD19 scFv及び抗CD22 scFvコンストラクトは2つの異なるリンカー:LAEAAAK(配列番号838)及びGGGGSを含んだ。タンデムCARの作成及び評価については実施例13に更に記載する。CD22及びCD19を標的にする単一CARの配列を以下の表15に提供する。
ヒトCD20標的に対するモノクローナル抗体のパネルが細胞ベースの免疫化手法によって作成され、選択されている(Proetzel G,Ebersbach H and Zhang C.,Methods Mol Biol,901:1−10,2012)。ヒトCD20をトランスフェクトし、マウスプレB細胞株である300−19細胞の表面上に発現させた。このCD20トランスフェクト300−19細胞をマウスの免疫化用及び続く細胞融合後の特異的ハイブリドーマ抗体のスクリーニング用の抗原として使用した。
融合後2週間目にハイブリドーマ細胞がプレートウェルにおいて半コンフルエントになるまで成長し、培養上清がオレンジ色に変わったところで、免疫蛍光フローサイトメトリーによる抗体スクリーニング用に培養プレートからハイブリドーマ上清をサンプリングした。一次スクリーニングのため、非トランスフェクト300−19細胞と比べたヒトCD20トランスフェクト300−19細胞を使用してハイブリドーマ上清をフローサイトメトリーにより分析した。簡潔に言えば、ヒトCD20トランスフェクト300−19細胞又は非トランスフェクト細胞をそれぞれ50μLのハイブリドーマ上清とインキュベートし、続いてフルオレセイン−AffiniPure Fab断片ヤギ抗マウスIgG(H+L)コンジュゲートで標識し、自動モードのBecton Dickinson FACSCaliburでフローサイトメトリーにより分析した。
当業者に周知の標準方法に従い(Jones et al.,Nature,321:522−525,1986;Reichmann et al.,Nature,332:323−329,1988;Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593−596,1992)、上位クローンをヒト化した。
CD3ζ鎖及び4−1BB刺激分子を含むレンチウイルスCAR発現ベクターに、上記の実施例に記載のとおり作成したCD20に特異的なヒト化ネズミ科動物単鎖可変断片(scFv)をクローニングした;CD20−C2H1、−C2H2、−C2H3、−C2H4、−C3H1、−C3H2、−C3H3、−C3H4、−C5H1、−C5H2、−C5H3、−C5H4、−C8H1、−C8H2、−C8H3、及び−C8H4。ラットscFv由来CAR CD20−3及びそのヒト化誘導体−CD20−3m、−3J、−3H5k1、及び−3H5k3、並びに既発表のCAR(Jensen et al.,Mol.Ther.,2000、参照により本明細書に援用される)のscFvをベースとしたCD20−8aBBz CARを対照として含めた。加えて、オファツムマブモノクローナル抗体(CAS登録番号:679818−59−8、薬物バンク受託番号:DB06650)の可変領域をベースとするCARを構築した(CD20−Ofa)。全てのCD20 CARを表1に示す。CD20を発現する(「CD20+」又は「CD20陽性」)標的に応答したこれらのCD20 CAR形質導入T細胞(「CD20 CART」又は「CD20 CAR T細胞」)のエフェクターT細胞応答の量及び質に基づき最適なコンストラクトを選択した。エフェクターT細胞応答としては、限定はされないが、細胞拡大、増殖、倍加、サイトカイン産生及び標的細胞殺傷又は細胞溶解活性(脱顆粒)が挙げられる。
ヒト化scFvをコードするレンチウイルストランスファーベクターを使用して、VSVgシュードタイプ化レンチウイルス粒子にパッケージングされたゲノム材料を作製した。CARをコードするレンチウイルストランスファーベクターDNAをリポフェクタミン試薬との組み合わせで3つのパッケージング成分VSVg、gag/pol及びrevと混合してLenti−X 293T細胞(Clontech)をトランスフェクトし、続いて12〜18時間後に培地を交換した。培地を取り換えてから30時間後に培地を回収し、ろ過して、−80℃で保存する。
Jurkat NFATルシフェラーゼ(JNL)レポーター細胞株は、急性T細胞白血病株Jurkat(RRID:CVCL_0367)をベースとする。この株を、活性化T細胞核内因子(NFAT)応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するように改変した。CD20 CARによる形質導入のため、10,000個のJNL細胞/96ウェルプレートウェルを50μlの新鮮な45μmろ過ウイルス含有上清で形質導入した。プレートを2000rpmで3分間スピンし、4日間培養した。
CD20 CARがJNL細胞を活性化させる機能的能力を評価するため、それを標的癌細胞と共培養し、ルシフェラーゼ発現を定量化することによりその活性化を読み取った。ヒト化scFvベースのCAR CD20−C2H1、−C2H2、−C2H3、−C2H4、−C3H1、−C3H2、−C3H3、−C3H4、−C5H1、−C5H2、−C5H3、−C5H4、−C8H1、−C8H2、−C8H3、及び−C8H4をCD20−8aBBz並びにCD20−3、−3m、−3J、−3H5k3、及び−3H5k1と比較した。対照CAR CD20−3及びCD20−8aBBzは、全てのアッセイでアッセイ変動の比較に使用し、及び/又は対照としての役割を果たした。EGFRvIII CAR T細胞(CAR 2174、Johnson et al.,Science Translational Medicine 2015)を非ターゲティング対照として使用した。
上記に記載するJNLレポーターアッセイの結果に基づき、初代T細胞における有効性の分析に以下のCARを選択した:CD20−C2H1、−C2H3、−C3H2、−C3H3、−C5H1、−C5H2、及び−C8H2。加えて、CD20−Ofa及び対照CD20−8aBBz及びCD20−3H5k3を追加した。CD20 CAR T細胞の作成は、アフェレーシスを受けた健常ドナーの血液から出発し、T細胞、CD4+及びCD8+リンパ球に関するネガティブ選択によってそれらのドナーのナイーブT細胞を得た。T細胞培地(RPMI−1640、10%熱失活ウシ胎児血清(FCS)、2mM L−グルタミン、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、100μM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM Hepes、及び55μM 2−メルカプトエタノール)にCD3/CD28ビーズ(Dynabeads(登録商標)Human T−Expander CD3/CD28、Thermo Fisher Scientific)を1:3(T細胞対ビーズ)の比で加えることにより、これらの細胞を活性化した。T細胞は、24ウェルプレートの1ウェル当たり1mL培地中0.5×106個のT細胞で、37℃、5%CO2において培養した。24時間後、T細胞がブラスト化したところで、0.5mLの非濃縮又は小容積の濃縮ウイルス上清を加えた;T細胞は5の感染多重度(MOI)で形質導入した。T細胞は対数増殖パターンで分裂し始め、これは細胞数/mLを計測することによりモニタし、及びT細胞は2日毎に新鮮培地で希釈した。T細胞は約10日後に静止し始めた;成長速度の減速とT細胞サイズの減少(ほぼ350fL)との組み合わせにより、後の分析のためT細胞を凍結保存する状態が決まる。CD20 CAR T細胞は、全て研究グレードの(即ち臨床グレードでない)製造条件で作製した。
CD20 CAR T細胞の機能的能力を評価するため、上記に記載したとおり作成した細胞を解凍し、カウントし、及び標的癌細胞と共培養して、その殺傷能力、サイトカインの分泌並びに増殖を読み取った。ヒト化scFv担持CAR CD20−C2H1、−C2H3、−C3H2、−C3H3、−C5H1、−C5H2、及び−C8H2に加えて、CD20−Ofa CAR並びに対照CD20−8aBBz及びCD20−3H5k3を対照として使用した。EGFRvIII CAR及び非形質導入T細胞(UTD)を非ターゲティングT細胞対照として使用した。
ここで試験したヒト化CD20特異的CARは、全て初代ヒトT細胞の細胞表面で同様に良好に発現した。CD20−C2H1、−C2H3、−C3H2、−C3H3、−C5H1、−C5H2、及び−C8H2は対照CD20−8aBBz及びCD20−3H5kと同様に発現した;CD20−Ofaのみが、より低い発現レベルを示した。JNL T細胞レポーターアッセイでは、全てのCD20 CAR T細胞が同様のCD20特異的応答性を示した。CD20−C3H2及びCD20−C3H3は、CD20−8aBBzと比較したとき、初代ヒトT細胞によるIFN−γ産生の点でやや良好な、又は少なくとも等しい機能を示した。全体的に見て、CD20 CARの移入は抗CD20応答性を誘導し、しかしCD20陰性細胞株K562で対照したとおりオフターゲット機能は検出されなかった。
CD3ζ鎖及び4−1BB刺激分子を含むレンチウイルスCAR発現ベクターに抗CD22抗体の単鎖可変断片をクローニングした;CD22−57、CD22−58、CD22−59、CD22−60、CD22−61、CD22−62、CD22−63、CD22−64、及びCD22−65をCD22−53と比較した。全てのCD22 CARを表6に示す。CD22を発現する(「CD22+」)標的に応答したこれらのCD22 CAR形質導入T細胞(「CD22 CART」又は「CD22 CAR T細胞」)のエフェクターT細胞応答の量及び質に基づき最適なコンストラクトを選択した。エフェクターT細胞応答としては、限定はされないが、細胞拡大、増殖、倍加、サイトカイン産生及び標的細胞殺傷又は細胞溶解活性(脱顆粒)が挙げられる。
ヒトscFvをコードするレンチウイルストランスファーベクターを使用して、VSVgシュードタイプ化レンチウイルス粒子にパッケージングされたゲノム材料を作製した。CARをコードするレンチウイルストランスファーベクターDNAをリポフェクタミン試薬との組み合わせで3つのパッケージング成分VSVg、gag/pol及びrevと混合してLenti−X 293T細胞(Clontech)をトランスフェクトし、続いて12〜18時間後に培地を交換した。培地を取り換えてから30時間後に培地を回収し、ろ過して、−80℃で保存した。
CD22 CAR T細胞の機能的能力を評価するため、上記に記載したとおり作成した細胞を解凍し、カウントし、及び標的癌細胞と共培養して、その殺傷能力、サイトカインの分泌並びに増殖を読み取った。ヒトscFv担持CAR CD22−57、CD22−58、CD22−59、CD22−60、CD22−61、CD22−62、CD22−63、CD22−64、及びCD22−65に加えて、CAR CD22−53を対照として使用した。対照CAR CD22−53は、全てのアッセイでアッセイ変動の比較に使用し、及び/又は対照としての役割を果たした。EGFRvIII CAR及び非形質導入T細胞(UTD)を非ターゲティングT細胞対照として使用した。
ほとんどのCD22特異的CARが、初代ヒトT細胞の細胞表面に同様に良好に発現した:CD22−57、CD22−59、CD22−60、CD22−61、CD22−62、CD22−63、CD22−64、及びCD22−65は参照CAR CD22−53と同等であった;CD22−58のみが低い発現レベルを示した。T細胞機能アッセイでは、CD22−57及び−58が最小の機能性のCARであった一方、CD22−64及び−65はCD22−53と比較したとき等しいか(IFN−γ産生及び増殖)、又はそれより機能的であった(殺傷)。全体的に見て、CD22 CARのトランスファーは抗CD22応答性を誘導し、しかしオフターゲット機能は検出されなかった。
CD22 CAR T細胞の組の抗腫瘍活性をNALM6異種移植モデルにおいてインビボで評価した。CARコンストラクトCD22−60、CD22−63、及びCD22−65を含むCAR T細胞を陽性対照(CD22−53及びCD19)及びモックCAR T細胞(EGFRvIII)と比べて評価した。
細胞株:NALM6(RRID:CVCL_0092)は、1976年に19歳の再発時における急性リンパ芽球性白血病(ALL)男性の末梢血から得られたヒト白血病細胞株である。10%ウシ胎児血清を含有するRMPI培地において細胞を成長させた。この細胞株は組織培養フラスコ内の懸濁液中で成長する。この細胞株はマウスにおいて静脈内への移植時に生き残り、拡大する。NALM6細胞はルシフェラーゼを発現するように改変されているため、マウスをイメージングすることによっても腫瘍細胞成長をモニタすることができる。
B細胞急性リンパ芽球性白血病異種移植モデルにおいてCD22 CAR T細胞の抗腫瘍活性を評価した(Luo et al.,Cancer Research 1989)。0日目の腫瘍細胞移植後、腫瘍担持マウスを治療群に無作為化し、腫瘍移植後7日目に5×106個のCAR T細胞(12.3×106個の総T細胞)を外側尾静脈から静脈内投与した。動物がエンドポイントに達するまで腫瘍成長及び動物の健康をモニタした。PBS又はモックEGFRvIII CAR T細胞の投与を受けたマウスは、それぞれ23日目及び30日目に、腫瘍が後肢の動きの低下を引き起こすようになったところで安楽死させた。他の群は、全て43日目に安楽死させた。
本試験では、CD22特異的CAR T細胞CD22−65がNALM6腫瘍の退縮をもたらす能力を有することが実証された。他のコンストラクトは腫瘍成長の減速を示したが、いずれもCD22−65の効果ほど完全でなく、又はそれほど長時間持続しなかった。
CD22又はCD20ターゲティングCAR T細胞の活性をインビトロで比較するため、対照CAR T細胞CD20−3及びCD22−53を、それぞれ実施例3及び4に記載するとおり作成した。CAR T細胞及び癌細胞株の共培養を実施例3及び4に記載するとおり行った。IFN−γ分泌を用いてCAR T細胞の活性化を測定した(図9)。興味深いことに、CD20−3 CARは、バーキットリンパ腫株Raji(図9A)及びDLBCL株Pfeiffer(図9B)と培養したとき、CD22−53 CAR T細胞と比較して、より多いサイトカイン分泌につながる。逆に、ALL株SEMは、全体的には低いレベルではあるが、CD20−3と比較してより大きくCD22−53を刺激した(図9C)。
CD20 CAR T細胞の組の抗腫瘍活性をTMD8異種移植モデルにおいてインビボで評価した。CARコンストラクトCD20−C3H2、CD20−C5H1、CD20−3H5k3、CD20−Ofa、及びCD20−8aBBZを含むCAR T細胞を評価した。CD20−C3H2、CD20−C5H1、CD20−3H5k3 CARは、ヒト化マウス(C3H2及びC5H1)及びラット(3H5k3)CD20特異的scFvをベースとする。CD20−8aBBZは、既発表のCD20ターゲティングCAR(Jensen et al.,Mol.Ther.,2000、参照により本明細書に援用される)をベースとする。
腫瘍容積=(最大値(腫瘍X,腫瘍Y)*[最小値(腫瘍X,腫瘍Y)]^2*π)/6
CD3ζ鎖及び4−1BB刺激分子を含むレンチウイルスCAR発現ベクターに、抗CD22抗体(CD22−65、CD22−65s、陽性対照CD22 CAR m971(m971)、及びm971s)の単鎖可変断片をコードする遺伝子をクローニングした。CD3ζ鎖は野生型であるか(Zwt)、又はQ65K突然変異を有するか(Zmut)のいずれかであった。CD22を発現する(「CD22+」)標的に応答したこれらのCD22 CAR形質導入T細胞(「CD22 CART」又は「CD22 CAR T細胞」)のエフェクターT細胞応答に基づきコンストラクトを順位付けした。エフェクターT細胞応答としては、限定はされないが、細胞拡大、増殖、倍加、サイトカイン産生及び標的細胞殺傷又は細胞溶解活性(脱顆粒)が挙げられる。
CD22 CAR T細胞の組の抗腫瘍活性をNALM6及びSEM異種移植モデルにおいてインビボで評価した。CARコンストラクトCD22−65_Zmut、CD22−65_Zwt、CD22−65s_Zwt、m971_Zmut、及びm971s_Zmutを有するCAR T細胞を評価した。
患者及び方法:scFvの軽鎖と重鎖との間に短鎖リンカー(1×(GGGGS);SL)を含む抗CD22 CARと比較して長いリンカー(4×(GGGGS);LL)を含む抗CD22 CAR(「CD22 CAR」)を作成した(図18)。r/r−ALLを有する成人(NCT02588456)及び小児(NCT02650414)における2つのパイロット臨床試験でCD22 CAR LLコンストラクトを試験した。CART22LL T細胞はレンチウイルス形質導入を用いて作成した。プロトコル指定CART22用量は、<50kgの小児患者について2×106〜1×107細胞/kg及び≧50の小児患者及び成人患者について1〜5×108であり、リンパ枯渇化学療法後に注入した。患者特性は表16に記載する。
CD3ζ鎖及び4−1BB刺激分子を含むレンチウイルスCAR発現ベクターに抗CD22抗体の単鎖可変断片をコードする遺伝子をクローニングした。以下の抗CD22 CARコンストラクトを評価した:CD22−65_Zwt、CD22−65s_Zwt(短鎖1×(GGGGS)リンカー;配列番号835)、CD22−65ss_Zwt(VH領域とVL領域との間にリンカーなし;配列番号836)、CD22−65sLH_Zwt(N末端に向いたVL領域とC末端に向いたVH領域とを有する短鎖1×(GGGGS)リンカー)、CD22−65sKD_Zwt(短鎖1×(GGGGS)リンカー並びにVH及びVL領域のFR領域における突然変異;配列番号837)、及びCD22−m971s_Zmut(対照)を評価した。CD22−65sLH_Zwtを除き、全ての抗CD22 CARコンストラクトがN末端に向いたVH領域を有する。
CD22 CAR T細胞の組の抗腫瘍活性をNALM6異種移植モデルにおいてインビボで評価した。CARコンストラクトCD22−65_Zwt、CD22−65s_Zwt、CD22−65ss_Zwt、CD22−65sLH_Zwt、CD22−65sKD_Zwt、及びCD22−m971s_Zmut(対照)を含むCAR T細胞を評価した。
2つの異なるscFVで機能化された単一のCART細胞が、CARTを認識する抗原のいずれか一方によって活性化され得るかどうかを試験するため、CD19及びCD22を標的にするscFVで、一体に連結された2つの異なるscFVを含むCARTを作成した(表15及び表17及び図27)。これらのコンストラクトは、T細胞膜に対する抗CD19認識部分の位置が異なる(近位又は遠位:それぞれT細胞膜により近いか、又はそれから離れている)。
本明細書に引用するそれぞれの及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、具体的態様を参照して開示しているが、本発明の他の態様及び変形形態は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の当業者によって考案され得ることが明らかである。下記の特許請求の範囲は、全てのこのような態様及び均等な変形形態を含むと解釈されることを意図する。
Claims (171)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子であって、前記CARは、CD20結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、前記CD20結合ドメインは、表1又は表3の任意のCD20結合ドメインの軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、及び軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)の1つ以上と、表1又は表2の任意のCD20結合ドメインの重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(HCDR3)の1つ以上とを含む、単離核酸分子。
- 前記CARは、表1又は表3に係るLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記CARは、表1又は表2に係るHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含む、請求項1又は2に記載の単離核酸分子。
- 前記CARは、表1又は表3に係るLCDR1、LCDR2、及びLCDR3と、表1又は表2に係るHCDR1、HCDR2、及びHCDR3とを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記LCDR1、LCDR2、及びLCDR3は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号147、148、及び149;
(b)配列番号228、229、及び230;
(c)配列番号66、67、及び68;
(d)配列番号93、94、及び95;
(e)配列番号120、121、及び122;
(f)配列番号12、13、及び14;
(g)配列番号174、175、及び176;
(h)配列番号201、202、及び203;
(i)配列番号39、40、及び41;
(j)配列番号255、256、及び257;
(k)配列番号282、283、及び284;
(l)配列番号309、310、及び311;
(m)配列番号336、337、及び338;
(n)配列番号363、364、及び365;
(o)配列番号390、391、及び392;及び
(p)配列番号417、418、及び419
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離核酸分子。 - 前記HCDR1、HCDR2、又はHCDR3は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号136、137、及び138;
(b)配列番号217、218、及び219;
(c)配列番号55、56、及び57;
(d)配列番号82、83、及び84;
(e)配列番号109、110、及び111;
(f)配列番号1、2、及び3;
(g)配列番号163、164、及び165;
(h)配列番号190、191、及び192;
(i)配列番号28、29、及び30;
(j)配列番号244、245、及び246;
(k)配列番号271、272、及び273;
(l)配列番号298、299、及び300;
(m)配列番号325、326、及び327;
(n)配列番号352、353、及び354;
(o)配列番号379、380、及び381;及び
(p)配列番号406、407、及び408
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離核酸分子。 - 前記LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3のコードされるアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号147、148、149、136、137、及び138;
(b)配列番号228、229、230、217、218、及び219;
(c)配列番号66、67、68、55、56、及び57;
(d)配列番号93、94、95、82、83、及び84;
(e)配列番号120、121、122、109、110、及び111;
(f)配列番号12、13、14、1、2、及び3;
(g)配列番号174、175、176、163、164、及び165;
(h)配列番号201、202、203、190、191、及び192;
(i)配列番号39、40、41、28、29、及び30;
(j)配列番号255、256、257、244、245、及び246;
(k)配列番号282、283、284、271、272、及び273;
(l)配列番号309、310、311、298、299、及び300;
(m)配列番号336、337、338、325、326、及び327;
(n)配列番号363、364、365、352、353、及び354;
(o)配列番号390、391、392、379、380、及び381;及び
(p)配列番号417、418、419、406、407、及び408
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離核酸分子。 - 前記CARは、表1又は表5に挙げられる任意の軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記CARは、表1又は表4に挙げられる任意の重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記CARは、表1又は表5に挙げられる任意の軽鎖可変領域と、表1又は表4に挙げられる任意の重鎖可変領域とを含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のコードされるアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号156及び145;
(b)配列番号237及び226;
(c)配列番号21及び10、
(d)配列番号75及び64;
(e)配列番号102及び91;
(f)配列番号129及び118;
(g)配列番号183及び172;
(h)配列番号210及び199;
(i)配列番号48及び37;
(j)配列番号264及び253;
(k)配列番号291及び280;
(l)配列番号318及び307;
(m)配列番号345及び334;
(n)配列番号372及び361;
(o)配列番号399及び388;及び
(p)配列番号426及び415
から選択される、請求項1に記載の単離核酸分子。 - 前記CD20結合ドメインは、scFvであり、任意選択により、前記軽鎖可変領域は、表1又は表5に提供される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2、又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表5に提供されるアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記重鎖可変領域は、表1又は表4に提供される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表4に提供されるアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記CD20結合ドメインは、配列番号159、配列番号240、配列番号24、配列番号51、配列番号78、配列番号105、配列番号132、配列番号186、配列番号213、配列番号267、配列番号294、配列番号321、配列番号348、配列番号375、配列番号402、及び配列番号429からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はその95〜99%の同一性を有するか、若しくは前記アミノ酸配列のいずれかと比べて少なくとも1、2若しくは3つの改変であるが、20、10若しくは5つ以下の改変を有する配列を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記CD20結合ドメインをコードする核酸配列は、配列番号160、配列番号241、配列番号25、配列番号52、配列番号79、配列番号106、配列番号133、配列番号187、配列番号214、配列番号268、配列番号295、配列番号322、配列番号349、配列番号376、配列番号403、及び配列番号430からなる群から選択されるヌクレオチド配列、又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記核酸は、表1に挙げられる核酸配列を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 前記CARは、T細胞受容体のα、β又はζ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD123、CD134、CD137、及びCD154からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項1〜16又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記膜貫通ドメインは、配列番号801又は802のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を含むアミノ酸配列、又は配列番号801又は802のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み、任意選択により、前記膜貫通ドメインは、配列番号801又は802の配列を含む、請求項1〜17又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記CD20結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、任意選択により、前記ヒンジ領域は、配列番号799若しくは配列番号814又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜18又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記ヒンジ領域をコードする核酸配列は、配列番号800若しくは配列番号815の配列又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項19に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインを含み、任意選択により、前記共刺激ドメインは、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、及び4−1BB(CD137)からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能性シグナル伝達ドメインである、請求項1〜20又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記共刺激ドメインは、配列番号803のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を有するアミノ酸配列、又は配列番号803のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み、任意選択により、前記共刺激ドメインは、配列番号803の配列を含む、請求項21に記載の単離核酸分子。
- 前記共刺激ドメインをコードする核酸配列は、配列番号804の配列又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項21に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインを含み、任意選択により、前記一次シグナル伝達ドメインは、CD3ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜23又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- CD3ζの前記機能性シグナル伝達ドメインは、配列番号805又は配列番号807を含む、請求項24に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、4−1BBの機能性シグナル伝達ドメイン及び/又はCD3ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜25又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803のアミノ酸配列及び/又は配列番号805若しくは配列番号807の配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を有するアミノ酸配列、又は配列番号803のアミノ酸配列及び/又は配列番号805若しくは配列番号807の配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み、任意選択により、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803の配列及び/又は配列番号805若しくは配列番号807の配列を含む、請求項1〜26又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803の配列及び配列番号805又は配列番号807の配列を含み、任意選択により、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列は、同じフレーム内において且つ単一のポリペプチド鎖として発現される、請求項1〜27又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号804の配列又はその95〜99%の同一性を有する配列、及び/或いは配列番号806若しくは配列番号808の配列又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜28又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- リーダー配列を更に含み、任意選択により、前記リーダー配列は、配列番号797を含む、請求項1〜29又は77〜86、93、124若しくは125のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 表1に挙げられる核酸配列を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 配列番号160、配列番号241、配列番号25、配列番号52、配列番号79、配列番号106、配列番号133、配列番号187、配列番号214、配列番号268、配列番号295、配列番号322、配列番号349、配列番号376、配列番号403、及び配列番号430からなる群から選択される核酸配列、又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 配列番号160、配列番号241、配列番号25、配列番号52、配列番号79、配列番号106、配列番号133、配列番号187、配列番号214、配列番号268、配列番号295、配列番号322、配列番号349、配列番号376、配列番号403、及び配列番号430からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431からなる群から選択されるアミノ酸配列若しくはその95〜99%の同一性を有する配列、又は配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431のアミノ酸の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20、10又は5つ以下の改変を含むアミノ酸配列を含むCARポリペプチドをコードし、任意選択により、前記CARポリペプチドは、MALPVTALLLPLALLLHAARPのシグナルペプチドを含まない、請求項1〜33のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCARポリペプチドをコードし、任意選択により、前記CARポリペプチドは、MALPVTALLLPLALLLHAARPのシグナルペプチドを含まない、請求項1〜34のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の核酸分子によってコードされる単離ポリペプチド分子。
- CD20結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む単離CAR分子であって、前記CD20結合ドメインは、表1又は表3に挙げられる1つ以上の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、及び軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、表1又は表2に挙げられる1つ以上の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(HCDR3)とを含む、単離CAR分子。
- 表1又は表3に挙げられる任意の配列のLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含む、請求項39に記載の単離CAR分子。
- 表1又は表2に挙げられる任意の配列のHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含む、請求項39又は40に記載の単離CAR分子。
- 表1又は表3に挙げられる任意の配列のLCDR1、LCDR2、及びLCDR3と、表1又は表2に挙げられる任意の配列のHCDR1、HCDR2、及びHCDR3とを含む、請求項39〜41のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記LCDR1、LCDR2、又はLCDR3は、表1に挙げられるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の単離CAR分子。
- 前記HCDR1、HCDR2、又はHCDR3は、表1に挙げられるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の単離CAR分子。
- 前記CARは、表1又は表5に挙げられる任意の軽鎖可変領域を含む、請求項39〜44のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CARは、表1又は表4に挙げられる任意の重鎖可変領域を含む、請求項39〜45のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CARは、表1又は表5に挙げられる任意の軽鎖可変領域と、表1又は表4に挙げられる任意の重鎖可変領域とを含む、請求項39〜46のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CD20結合ドメインは、scFvである、請求項39〜47のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CD20結合ドメインは、表1に挙げられるアミノ酸配列の軽鎖と重鎖とを含む、請求項39〜48のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CD20結合ドメインは、表1又は表5に提供される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表5に提供されるアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項39〜49のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CD20結合ドメインは、表1又は表4に提供される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表4に提供されるアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項39〜50のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記CD20結合ドメインは、配列番号159、配列番号240、配列番号24、配列番号51、配列番号78、配列番号105、配列番号132、配列番号186、配列番号213、配列番号267、配列番号294、配列番号321、配列番号348、配列番号375、配列番号402、及び配列番号429からなる群から選択される配列、又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項39〜51のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- T細胞受容体のα、β又はζ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD123、CD134、CD137、及びCD154からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを更に含む、請求項39〜52又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記膜貫通ドメインは、配列番号801のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を有するアミノ酸配列、又は配列番号801のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み、任意選択により、前記膜貫通ドメインは、配列番号801の配列を含む、請求項53に記載の単離CAR分子。
- 前記ヒトCD20又はCD22結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、任意選択により、前記ヒンジ領域は、配列番号799若しくは配列番号814又はその95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項39〜54又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインを含み、任意選択により、前記共刺激ドメインは、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、及び4−1BB(CD137)からなる群から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む、請求項39〜55又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記共刺激ドメインは、配列番号803のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を有するアミノ酸配列、又は配列番号803のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含み、任意選択により、前記共刺激ドメインは、配列番号803の配列を含む、請求項56に記載の単離CAR分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインを含み、任意選択により、前記一次シグナル伝達ドメインは、CD3ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む、請求項39〜57又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- CD3ζの前記機能性シグナル伝達ドメインは、配列番号805又は配列番号807を含む、請求項58に記載の単離CAR分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、4−1BBの機能性シグナル伝達ドメイン及び/又はCD3ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む、請求項39〜59又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- (i)前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803の配列及び/又は配列番号805の配列を含むか;又は
(ii)前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803の配列及び/又は配列番号806の配列を含む、請求項39〜60又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803のアミノ酸配列及び/又は配列番号805若しくは配列番号807のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、20、10又は5つ以下の改変を有するアミノ酸配列、又は配列番号803のアミノ酸配列及び/又は配列番号805若しくは配列番号807のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項39〜61又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号803の配列及び配列番号805又は配列番号807の配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列は、同じフレーム内において且つ単一のポリペプチド鎖として発現される、請求項39〜62又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- リーダー配列を更に含み、任意選択により、前記リーダー配列は、配列番号797のアミノ酸配列又は配列番号797のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む、請求項39〜63又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431からなる群から選択されるアミノ酸配列若しくはその95〜99%の同一性を有する配列、又は配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431のアミノ酸の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20、10又は5つ以下の改変を含むアミノ酸配列を含み、任意選択により、前記CARポリペプチドは、MALPVTALLLPLALLLHAARPのシグナルペプチドを含まない、請求項39〜64又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 配列番号161、配列番号242、配列番号26、配列番号53、配列番号80、配列番号107、配列番号134、配列番号188、配列番号215、配列番号269、配列番号296、配列番号323、配列番号350、配列番号377、配列番号404、及び配列番号431からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、任意選択により、前記CARポリペプチドは、MALPVTALLLPLALLLHAARPのシグナルペプチドを含まない、請求項39〜64又は88〜123のいずれか一項に記載の単離CAR分子。
- 配列番号159、配列番号240、配列番号24、配列番号51、配列番号78、配列番号105、配列番号132、配列番号186、配列番号213、配列番号267、配列番号294、配列番号321、配列番号348、配列番号375、配列番号402、及び配列番号429からなる群における任意のCD20結合ドメインの1つ以上の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、及び軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、配列番号159、配列番号240、配列番号24、配列番号51、配列番号78、配列番号105、配列番号132、配列番号186、配列番号213、配列番号267、配列番号294、配列番号321、配列番号348、配列番号375、配列番号402、及び配列番号429からなる群における任意のCD20結合ドメインの1つ以上の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(HCDR3)とを含むCD20結合ドメイン。
- 前記LCDR1、LCDR2、及び/又はLCDR3は、表1又は表3から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項67に記載のCD20結合ドメイン。
- 前記LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号147、148、及び149;
(b)配列番号228、229、及び230;
(c)配列番号66、67、及び68;
(d)配列番号93、94、及び95;
(e)配列番号120、121、及び122;
(f)配列番号12、13、及び14;
(g)配列番号174、175、及び176;
(h)配列番号201、202、及び203;
(i)配列番号39、40、及び41;
(j)配列番号255、256、及び257;
(k)配列番号282、283、及び284;
(l)配列番号309、310、及び311;
(m)配列番号336、337、及び338;
(n)配列番号363、364、及び365;
(o)配列番号390、391、及び392;及び
(p)配列番号417、418、及び419
から選択される、請求項67又は68に記載のCD20結合ドメイン。 - 前記HCDR1、HCDR2、及び/又はHCDR3は、表1又は表2から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項67〜69のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。
- 前記HCDR1、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号136、137、及び138;
(b)配列番号217、218、及び219;
(c)配列番号55、56、及び57;
(d)配列番号82、83、及び84;
(e)配列番号109、110、及び111;
(f)配列番号1、2、及び3;
(g)配列番号163、164、及び165;
(h)配列番号190、191、及び192;
(i)配列番号28、29、及び30;
(j)配列番号244、245、及び246;
(k)配列番号271、272、及び273;
(l)配列番号298、299、及び300;
(m)配列番号325、326、及び327;
(n)配列番号352、353、及び354;
(o)配列番号379、380、及び381;及び
(p)配列番号406、407、及び408
から選択される、請求項67〜70のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。 - 前記LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号147、148、149、136、137、及び138;
(b)配列番号228、229、230、217、218、及び219;
(c)配列番号66、67、68、55、56、及び57;
(d)配列番号93、94、95、82、83、及び84;
(e)配列番号120、121、122、109、110、及び111;
(f)配列番号12、13、14、1、2、及び3;
(g)配列番号174、175、176、163、164、及び165;
(h)配列番号201、202、203、190、191、及び192;
(i)配列番号39、40、41、28、29、及び30;
(j)配列番号255、256、257、244、245、及び246;
(k)配列番号282、283、284、271、272、及び273;
(l)配列番号309、310、311、298、299、及び300;
(m)配列番号336、337、338、325、326、及び327;
(n)配列番号363、364、365、352、353、及び354;
(o)配列番号390、391、392、379、380、及び381;及び
(p)配列番号417、418、419、406、407、及び408
から選択される、請求項67〜71のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。 - 表1又は表5から選択されるアミノ酸配列の軽鎖と、表1又は表4から選択されるアミノ酸配列の重鎖とを含むscFvである、請求項67〜72のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。
- 前記軽鎖可変領域及び前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ以下のa)〜p):
(a)配列番号156及び145;
(b)配列番号237及び226;
(c)配列番号21及び10、
(d)配列番号75及び64;
(e)配列番号102及び91;
(f)配列番号129及び118;
(g)配列番号183及び172;
(h)配列番号210及び199;
(i)配列番号48及び37;
(j)配列番号264及び253;
(k)配列番号291及び280;
(l)配列番号318及び307;
(m)配列番号345及び334;
(n)配列番号372及び361;
(o)配列番号399及び388;及び
(p)配列番号426及び415
から選択される、請求項73に記載のCD20結合ドメイン。 - 表1又は表5に提供される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表5のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域;及び/又は表1又は表4に提供される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2又は3つの改変であるが、30、20又は10以下の改変を有するアミノ酸配列、又は表1又は表4のアミノ酸配列と95〜99%の同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項67〜74のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。
- 前記CD20結合ドメインは、ネズミ科動物、ヒト、又はヒト化である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離核酸分子、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子又は請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン。
- (i)請求項39〜66のいずれか一項に記載のCD20 CAR分子と、
(ii)B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCAR分子と
をコードする核酸であって、例えば、前記第1及び前記第2の核酸分子は、単一の核酸分子に置かれる、核酸。 - (i)請求項39〜66のいずれか一項に記載のCD20 CAR分子をコードする第1の核酸と、
(ii)B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCAR分子をコードする第2の核酸と
を含む核酸であって、例えば、前記第1及び前記第2の核酸分子は、別個の核酸分子に置かれる、核酸。 - 前記B細胞抗原は、CD19又はCD22である、請求項77又は78に記載の核酸。
- B細胞抗原に結合する前記CAR分子は、CD19に結合し、及び表11に係るCD19 CAR、例えばCTL−019又はヒト化CAR2をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項77〜79のいずれか一項に記載の核酸。
- B細胞抗原に結合する前記CAR分子は、CD22に結合し、及び表6に係るCD22 CAR、例えばCD22−65 CAR、CD22−65KD CAR、CD22−65s CAR、又はCD22−65ss CARをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項77〜79のいずれか一項に記載の核酸。
- 切断可能ペプチド、例えばP2A又はF2Aをコードするヌクレオチド配列又はIRESをコードするヌクレオチド配列は、前記CD20 CARをコードする前記核酸分子と、B細胞抗原に結合する前記CARをコードする前記核酸分子との間に置かれる、請求項77〜81のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記CD20 CAR及びB細胞抗原に結合する前記CARは、単一のプロモーターにより、例えばバイシストロニック転写産物としてコードされる、請求項77〜82のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記単一のプロモーターは、EF−1αプロモーターであり、任意選択により、前記EF−1αプロモーターは、配列番号833の配列を含む、請求項83に記載の核酸。
- 前記CD20 CARは、第1のプロモーターによってコードされ、及びB細胞抗原に結合する前記CARは、第2のプロモーターによってコードされる、請求項77〜82のいずれか一項に記載の核酸。
- RNA又はDNAを含む、請求項77〜85のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項77〜86のいずれか一項に記載の核酸分子によってコードされる単離ポリペプチド分子。
- (i)配列番号839の重鎖可変ドメイン(VH)(CD22−65sKD)のアミノ酸配列;及び/又は
(ii)例えば配列番号840のアミノ酸配列を含むCD22−65sKDの軽鎖可変ドメイン(VL)のアミノ酸配列
を含むCD22結合ドメイン又はCAR分子。 - 前記VH及びVL配列は、直接、例えばリンカーなしに結合される、請求項88に記載のCD22結合ドメイン又はCAR分子。
- 前記VH及びVL配列は、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、任意選択により、nは、1である)を介して結合される、請求項88に記載のCD22結合ドメイン又はCAR分子。
- 配列番号837のアミノ酸配列(CD22−65sKD scFv)を含む、請求項90に記載のCD22結合ドメイン又はCAR分子。
- 配列番号835のscFv(CD22−65s)又は配列番号836のscFv(CD22−65ss)のアミノ酸配列を含むCD22結合ドメイン又はCAR分子。
- 請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン又はCAR分子をコードする核酸。
- CD20に対する第1の結合特異性と、CD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR1、CD79b、CD179b、又はCD79aの1つ以上に対する第2の結合特異性とを有する多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子であって、前記第1の結合特異性は、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメインを含む、多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CD22に対する第1の結合特異性と、CD19、CD20、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR1、CD79b、CD179b、又はCD79aの1つ以上に対する第2の結合特異性とを有する多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子であって、前記第1の結合特異性は、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメインを含む、多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CD19に対する第1の結合特異性と、CD20又はCD22の一方又は両方に対する第2の結合特異性とを有する多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子であって、
(i)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VH1−VL1−VL2−VH2を有するか;
(ii)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VL1−VH1−VH2−VL2を有するか;
(iii)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VL1−VH1−VL2−VH2を有するか;又は
(iv)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VH1−VL1−VH2−VL2を有し、
リンカーは、2つの抗体又は抗体断片(例えば、scFv)間、例えばコンストラクトがVH1−VL1−VL2−VH2として配置される場合にVL1とVL2との間;前記コンストラクトがVL1−VH1−VH2−VL2として配置される場合にVH1とVH2との間;前記コンストラクトがVL1−VH1−VL2−VH2として配置される場合にVH1とVL2との間;又は前記コンストラクトがVH1−VL1−VH2−VL2として配置される場合にVL1とVH2との間に置かれる、多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子。 - (i)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VH1−VL1−VL2−VH2を有するか;
(ii)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VL1−VH1−VH2−VL2を有するか;
(iii)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VL1−VH1−VL2−VH2を有するか;又は
(iv)前記二重特異性抗体分子は、N末端からC末端の向きに配置VH1−VL1−VH2−VL2を有する、請求項94又は95に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。 - リンカーは、2つの抗体又は抗体断片(例えば、scFv)間、例えばコンストラクトがVH1−VL1−VL2−VH2として配置される場合にVL1とVL2との間;前記コンストラクトがVL1−VH1−VH2−VL2として配置される場合にVH1とVH2との間;前記コンストラクトがVL1−VH1−VL2−VH2として配置される場合にVH1とVL2との間;又は前記コンストラクトがVH1−VL1−VH2−VL2として配置される場合にVL1とVH2との間に置かれる、請求項97に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CD19に対する第1の結合特異性と、CD20に対する第2の結合特異性とを有し、前記CD20結合特異性は、表1に示されるとおりのVH及びVL、例えばCD20−C3H2又はCD20−C5H1からのVH及びVLを含む、請求項96に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CD19に対する第1の結合特異性と、CD22に対する第2の結合特異性とを有し、任意選択により、前記CD22結合特異性は、表6に示されるとおりのVH及びVL、例えばCD22−65からのVH及びVL、例えばCD22−65ss scFv、CD22−65s scFv、又はCD22−65KD scFvを含む、請求項96に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、1、2、3、4、5、又は6である)であるか、又は前記リンカーは、アミノ酸配列:LAEAAAKを含むか又はそれからなる、請求項96、98、99又は100のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CD19結合特異性は、表11に示されるとおりのVH及びVL、例えばCTL019 scFv(配列番号765)、例えばヒト化CD19 scFv、例えばヒト化CAR2を含む、請求項96〜101のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CD19に対するVL1−VH1結合特異性と、CD22に対するVL2−VH2又はVH2−VL2結合特異性とを含む、請求項95、96、101又は102のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記第1及び第2の結合特異性は、任意選択によりリンカーを含む連続ポリペプチド鎖状、例えば単鎖状である、請求項94〜103のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記多重特異性抗体分子は、CAR分子に存在する、請求項94〜104のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、第1及び第2の結合特異性を含む多重特異性CARを含む、請求項105に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- CAR分子は、2つの抗体分子、例えば2つのscFvを含む、請求項105又は106に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- N末端からC末端に、前記CAR分子は、任意選択によりリンカーを介して膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインまで、遠位結合特異性、例えば遠位抗体分子(例えば、遠位抗原結合ドメイン、例えば遠位scFv又はscFv2)、任意選択によりリンカー、続いて近位結合特異性、例えば近位抗体分子(例えば、近位抗原結合ドメイン、例えば近位scFv又はscFv1)を含む、請求項105〜107のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD19に対する近位又は遠位結合特異性、例えばCD19結合特異性を含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD19に対する膜遠位結合特異性、例えばCD19に対するVL1−VH1結合特異性と、CD22に対する膜近位結合特異性、例えばCD22に対するVL2−VH2又はVH2−VL2結合特異性とを含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD22に対する近位又は遠位結合特異性、例えばCD22結合特異性を含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD19に対する膜近位結合特異性、例えばCD19に対するVL1−VH1結合特異性と、CD22に対する膜遠位結合特異性、例えばCD22に対するVL2−VH2又はVH2−VL2結合特異性とを含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD20に対する近位又は遠位結合特異性、例えばCD20結合特異性を含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD19に対する膜近位結合特異性、例えばCD19に対するVL1−VH1結合特異性と、CD20に対する膜遠位結合特異性、例えばCD20に対するVL2−VH2又はVH2−VL2結合特異性とを含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記CAR分子は、CD19に対する膜遠位結合特異性、例えばCD19に対するVL1−VH1結合特異性と、CD20に対する膜近位結合特異性、例えばCD20に対するVL2−VH2又はVH2−VL2結合特異性とを含む、請求項105〜108のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記第1及び第2の結合特異性は、連続ポリペプチド鎖状、例えば単鎖状であり、任意選択により、前記第1及び第2の結合特異性は、リンカーを含む、請求項94〜115のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、(Gly4−Ser)nリンカー(式中、nは、1、2、3、4、5、又は6である)を含むか又はそれからなる、請求項116に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、(Gly4−Ser)nを含むか又はそれからなり、及びn=1である、請求項117に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、(Gly4−Ser)n(式中、n=3である)(配列番号841)を含むか又はそれからなる、請求項117に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、(Gly4−Ser)n(式中、n=4である)のアミノ酸配列(配列番号23)を含むか又はそれからなる、請求項117に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 前記リンカーは、アミノ酸配列:LAEAAAKを含むか又はそれからなる、請求項116に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 配列番号844、846、848、850、852、854、856、860、895、859、861、863、865、867、869、871、又は873のいずれかのヌクレオチド配列、又は前記配列のいずれかと少なくとも95%同一のヌクレオチド配列を含むか又はそれからなる核酸によってコードされる、請求項104〜121のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 配列番号845、847、849、851、853、855、857、858、860、862、864、866、868、870、872、又は874のいずれかのアミノ酸配列、或いは前記配列のいずれかと少なくとも95%同一であるか、又は少なくとも1、2若しくは3つの改変であるが、30、20若しくは10以下の改変を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、請求項104〜121のいずれか一項に記載の多重特異性、例えば二重特異性抗体分子又はCAR分子。
- 請求項94〜123のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子又はCAR分子をコードする核酸。
- 配列番号844、846、848、850、852、854、856、860、895、859、861、863、865、867、869、871、又は873のいずれかのヌクレオチド配列、又は前記配列のいずれかと少なくとも95%同一のヌクレオチド配列を含むか又はそれからなる、多重特異性抗体分子又はCAR分子をコードする核酸。
- 請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、又は請求項38若しくは87に記載のポリペプチドをコードする核酸分子、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子をコードする核酸分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメインをコードする核酸分子、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子をコードする核酸分子、又は請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子若しくはCAR分子をコードする核酸分子を含むベクター、例えば第1及び第2のベクターの一方又は両方。
- DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターからなる群から選択される、請求項126に記載のベクター。
- 前記CD20 CAR分子は、第1のプロモーターによってコードされ、及びB細胞抗原に結合する前記CAR分子は、第2のプロモーターによってコードされる、請求項77〜86のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- インビトロ転写ベクターである、請求項126〜128のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターの1つ以上の核酸配列は、ポリ(A)テール及び/又は3’UTRを更に含む、請求項126〜129のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団(例えば、第1及び/又は第2の免疫エフェクター細胞の集団)。
- 1つ以上、例えば第1、第2、及び/又は第3のCAR分子であって、CD19 CAR、CD20 CAR若しくはCD22 CAR又はその2つ若しくは3つの組み合わせから選択される1つ以上のCAR分子を含む、請求項131に記載の細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団。
- 前記1つ以上のCAR分子は、同じ細胞に存在する、請求項131又は132に記載の細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団。
- 前記1つ以上のCAR分子は、異なる細胞に存在する、請求項131又は132に記載の細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団。
- 前記細胞は、ヒトT細胞又はNK細胞であり、任意選択により、前記T細胞は、CD8+ T細胞である、請求項131〜134のいずれか一項に記載の細胞。
- 細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を作製する方法であって、T細胞又はNK細胞を請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターで形質導入することを含む方法。
- インビトロ転写RNA又は合成RNAを細胞に導入することを含む、RNA操作された細胞の集団を作成する方法であって、前記RNAは、請求項39〜66又は88〜123のいずれか一項に記載のCAR分子をコードする核酸を含む、方法。
- (i)請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを含む第1の細胞集団と;
(ii)B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCARをコードする核酸を含む第2の細胞集団と
を含む免疫エフェクター細胞の集団。 - 前記B細胞抗原は、CD19又はCD22である、請求項138に記載の集団。
- 前記CARは、CD19に結合し、及び表11に係るCD19 CAR、例えばCTL−019又はヒト化CAR2をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項138又は139に記載の集団。
- 前記CARは、CD22に結合し、及び表6に係るCD22 CAR、例えばCD22−65 CAR、CD22−65KD CAR、CD22−65s CAR、又はCD22−65ss CARをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項138又は139に記載の集団。
- 哺乳類において抗腫瘍免疫を付与する方法における使用のための、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを含み、例えばそれを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団であって、前記方法は、前記細胞の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、細胞。
- 哺乳類において抗腫瘍免疫を付与する方法であって、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを含み、例えばそれを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
- 前記細胞は、自己T細胞若しくはNK細胞であるか、又は同種異系T細胞若しくはNK細胞である、請求項143又は144に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記哺乳類は、ヒトである、請求項143又は144に記載の使用のための細胞又は方法。
- CD20、CD19、又はCD22の発現に関連する癌又は疾患を有する哺乳類を治療する方法における使用のための、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団であって、前記方法は、前記細胞の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、細胞。
- CD20、CD20、CD19、又はCD22の発現に関連する疾患を有する哺乳類を治療する方法であって、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
- CD20、CD20、CD19、又はCD22発現に関連する前記疾患は、増殖性疾患、例えば癌若しくは悪性腫瘍、前癌病態、例えば骨髄形成異常、骨髄異形成症候群若しくは前白血病、又はCD20の発現に関連する非癌関連徴候から選択される、請求項147に記載の使用のための細胞又は方法。
- 癌、例えば白血病及びリンパ腫からなる群から選択される血液癌を治療する方法における使用のための、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団であって、前記方法は、前記細胞の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、細胞。
- 癌、例えば白血病及びリンパ腫から選択される血液癌を治療する方法であって、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクターを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
- 前記疾患は、急性骨髄性白血病(AML)、B細胞急性リンパ性白血病(BALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型リンパ腫、大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、MALTリンパ腫、辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常若しくは骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前白血病、又はこれらの組み合わせである、請求項142〜150のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記疾患は、リンパ腫、例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項151に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記疾患は、B細胞悪性腫瘍である、請求項151に記載の使用のための細胞又は方法。
- CD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bの阻害薬の1つ以上から選択されるB細胞阻害薬を対象に投与することを更に含む、請求項142〜153のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記B細胞阻害薬は、
小分子阻害薬;
CD10、CD19、CD22、CD34、CD123、FLT−3、ROR1、CD79b、CD179b、又はCD79aの1つ以上に結合するポリペプチド、任意選択により可溶性リガンド、抗体、又はその抗原結合断片;
阻害性核酸、任意選択によりdsRNA、siRNA、又はshRNA;及び
B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCARを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団
からなる群から選択される、請求項154に記載の使用のための細胞又は方法。 - 前記B細胞阻害薬は、B細胞抗原、例えばCD19、CD22、CD10、CD34、CD123、FLT−3、ROR−1、CD79b、CD79a、又はCD179bに結合するCARを発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含む、請求項155に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記B細胞阻害薬は、CAR分子を発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含む、請求項155又は156に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記B細胞阻害薬は、CAR分子を発現する前記細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団の前に投与される、請求項155〜157のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記B細胞阻害薬は、CAR分子を発現する前記細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団と同時に投与される、請求項155〜157のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- 前記B細胞阻害薬は、CAR分子を発現する前記細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団の後に投与される、請求項155〜157のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- CAR分子を発現する前記細胞は、CAR分子を発現する細胞の有効性を増加させる薬剤と併用して投与される、請求項155〜160のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- CAR分子を発現する前記細胞は、CAR分子を発現する細胞の投与に関連する1つ以上の副作用を改善する薬剤と併用して投与される、請求項155〜161のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- CAR分子を発現する前記細胞は、CD20に関連する前記疾患を治療する薬剤と併用して投与される、請求項155〜162のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインからの正のシグナルを含む第2のポリペプチドに関連している、抑制性分子の少なくとも一部分を含む第1のポリペプチドを含む抑制性分子を更に発現し、任意選択により、前記抑制性分子は、PD1の少なくとも一部分を含む第1のポリペプチドと、共刺激ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第2のポリペプチドとを含む、請求項131〜135又は138〜142のいずれか一項に記載の細胞又は細胞の集団。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項38若しくは87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクター。
- CD20、CD22、又はCD19に関連する疾患の治療における使用のための、請求項1〜37、77〜86、93若しくは124のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項87に記載のポリペプチド、請求項39〜66のいずれか一項に記載のCAR分子、請求項67〜75のいずれか一項に記載のCD20結合ドメイン、請求項88〜92のいずれか一項に記載のCD22結合ドメイン若しくはCAR分子、請求項94〜124のいずれか一項に記載の多重特異性抗体分子、又は請求項126〜130のいずれか一項に記載のベクター。
- CD19阻害薬、例えばCD19 CAR療法に対して非奏効者、部分奏効者、又は再発者である患者を治療する方法における使用のためのCD20の阻害薬であって、前記方法は、CD20の前記阻害薬、例えば本明細書に記載されるとおりのCD20 CARを前記患者に投与することを含む、CD20の阻害薬。
- CD19阻害薬、例えばCD19 CAR療法に対して非奏効者、部分奏効者、又は再発者である患者を治療する方法であって、CD20の阻害薬、例えば本明細書に記載されるとおりのCD20 CARを前記患者に投与することを含む方法。
- 前記患者は、CD19陰性癌細胞及びCD20陽性の癌細胞を含む、請求項167又は168に記載の使用のためのCD20の阻害薬又は方法。
- 前記患者がCD19陰性癌細胞を含むかどうかを決定するステップを更に含む、請求項167〜169のいずれか一項に記載の使用のためのCD20の阻害薬又は方法。
- 前記患者がCD20陽性の癌細胞を含むかどうかを決定するステップを更に含む、請求項167〜170のいずれか一項に記載の使用のためのCD20の阻害薬又は方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022161811A JP2023011604A (ja) | 2016-10-07 | 2022-10-06 | 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662405520P | 2016-10-07 | 2016-10-07 | |
US62/405,520 | 2016-10-07 | ||
PCT/US2017/055627 WO2018067992A1 (en) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022161811A Division JP2023011604A (ja) | 2016-10-07 | 2022-10-06 | 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019537433A true JP2019537433A (ja) | 2019-12-26 |
JP2019537433A5 JP2019537433A5 (ja) | 2020-11-19 |
JP7467117B2 JP7467117B2 (ja) | 2024-04-15 |
Family
ID=60294397
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019518560A Active JP7467117B2 (ja) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 |
JP2022161811A Pending JP2023011604A (ja) | 2016-10-07 | 2022-10-06 | 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022161811A Pending JP2023011604A (ja) | 2016-10-07 | 2022-10-06 | 癌の治療のためのキメラ抗原受容体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10525083B2 (ja) |
EP (1) | EP3523331A1 (ja) |
JP (2) | JP7467117B2 (ja) |
KR (1) | KR20190057366A (ja) |
CN (2) | CN117866991A (ja) |
AR (2) | AR110676A1 (ja) |
AU (1) | AU2017341047A1 (ja) |
BR (1) | BR112019006781A2 (ja) |
CA (1) | CA3039646A1 (ja) |
IL (1) | IL265755A (ja) |
MX (1) | MX2019003886A (ja) |
PH (1) | PH12019500750A1 (ja) |
RU (1) | RU2019113504A (ja) |
SA (1) | SA519401494B1 (ja) |
SG (1) | SG10201913823VA (ja) |
TW (2) | TW202340473A (ja) |
WO (1) | WO2018067992A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201902047B (ja) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
AR101829A1 (es) | 2014-07-21 | 2017-01-18 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1 |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
IL253149B2 (en) | 2014-12-29 | 2023-11-01 | Novartis Ag | Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP4056588A1 (en) | 2015-04-08 | 2022-09-14 | Novartis AG | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
WO2017165683A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
CN108395482B (zh) | 2017-02-08 | 2021-02-05 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 一种靶向cd20抗原嵌合抗原受体的构建及其工程化t细胞的活性鉴定 |
RU2019133280A (ru) | 2017-03-22 | 2021-04-22 | Новартис Аг | Композиции и способы для иммуноонкологии |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
GB201807870D0 (en) * | 2018-05-15 | 2018-06-27 | Autolus Ltd | A CD79-specific chimeric antigen receptor |
CN110499291B (zh) * | 2018-05-16 | 2023-11-24 | 上海赛比曼生物科技有限公司 | 无血清培养制备嵌合抗原受体t细胞的方法 |
EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
CA3104862A1 (en) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Sotio, LLC | Chimeric receptors in combination with trans metabolism molecules enhancing glucose import and therapeutic uses thereof |
CN108864307A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-23 | 北京多赢时代科技有限公司 | 信号肽优化靶向cd19的嵌合抗原受体、表达该嵌合抗原受体的t细胞及制备方法和应用 |
US20210079111A1 (en) * | 2018-08-04 | 2021-03-18 | AbCyte Therapeutics Inc. | Cd19-cd20 bispecific and dual passway car-t and methods for use thereof |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020069409A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
GB201816839D0 (en) * | 2018-10-16 | 2018-11-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel control switch |
EP3893899A2 (en) | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen receptors and car-t cells and methods of use |
CN109575143B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-06-17 | 博生吉医药科技(苏州)有限公司 | 双特异性cd20-cd19-car及其应用 |
AU2020206359A1 (en) * | 2019-01-10 | 2021-07-29 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Modified cell expansion and uses thereof |
SG11202107825WA (en) | 2019-02-25 | 2021-09-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
WO2020198531A2 (en) * | 2019-03-26 | 2020-10-01 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor modified t-cells (car-t) for the treatment of hematological and solid tumor cancers |
EP3952886A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-02-16 | Elevatebio Technologies, Inc | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
AU2020265652A1 (en) * | 2019-04-30 | 2021-12-02 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Antigen specific CD19-targeted CAR-T cells |
US20220280567A1 (en) * | 2019-06-14 | 2022-09-08 | 2Seventy Bio, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
KR102231285B1 (ko) | 2019-08-28 | 2021-03-22 | 고려대학교 산학협력단 | Vla-4에 특이적으로 결합하는 키메릭 항원 수용체 및 이의 용도 |
KR102231284B1 (ko) | 2019-08-28 | 2021-03-22 | 고려대학교 산학협력단 | Cd38에 특이적으로 결합하는 키메릭 항원 수용체 및 이의 용도 |
EP4031150A4 (en) * | 2019-09-16 | 2023-11-01 | The General Hospital Corporation | CD70-DIRECTED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T CELLS AND USES THEREOF |
US20210246215A1 (en) * | 2019-11-08 | 2021-08-12 | Humanigen, Inc. | Epha3 directed car-t cells for treatment of tumors |
BR112022010206A2 (pt) | 2019-11-26 | 2022-11-29 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos e usos dos mesmos |
CN114945382A (zh) * | 2019-11-26 | 2022-08-26 | 诺华股份有限公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途 |
CN115003818A (zh) * | 2020-01-22 | 2022-09-02 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 病毒载体转导细胞的方法 |
JP2023511408A (ja) | 2020-01-23 | 2023-03-17 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | ヒト多能性幹細胞からのストロマフリーt細胞分化法 |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN115397460A (zh) | 2020-02-27 | 2022-11-25 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
CN111320703A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-23 | 北京双赢科创生物科技有限公司 | 靶向cd22的嵌合抗原受体及其应用 |
CN113402612A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-09-17 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用 |
CN113527507A (zh) * | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 上海赛比曼生物科技有限公司 | 靶向cd22的嵌合抗原受体及其制法和应用 |
CN111718422A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-09-29 | 广州重磅生物科技有限公司 | 靶向于cd19的嵌合抗原受体及其应用 |
JP2023530919A (ja) | 2020-06-17 | 2023-07-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法 |
JP2023536820A (ja) * | 2020-07-31 | 2023-08-30 | セレクティス ソシエテ アノニム | 二重car-t細胞 |
AU2021329404A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-04-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells |
WO2022042494A1 (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 | Cd22抗体及其应用 |
WO2022132929A2 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Vera Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules and uses thereof |
AU2022267891A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Viral vector production system |
US20230174651A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-06-08 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
EP4388000A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-06-26 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
WO2023158978A2 (en) * | 2022-02-15 | 2023-08-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Boosting chimeric antigen receptor cells in the blood |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015513394A (ja) * | 2012-02-13 | 2015-05-14 | シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネ | 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用 |
Family Cites Families (420)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB414495A (en) | 1932-06-13 | 1934-08-09 | Louis Fillipp Gerdetz | Improvements in flexible cutter chain |
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
DE3381783D1 (de) | 1982-03-03 | 1990-09-13 | Genentech Inc | Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4882282A (en) | 1985-08-16 | 1989-11-21 | Immunex Corporation | DNA sequences encoding bovine interleukin-2 |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
EP1892296A1 (en) | 1988-09-02 | 2008-02-27 | Dyax Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
DE69123241T2 (de) | 1990-12-14 | 1997-04-17 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
ES2330052T3 (es) | 1991-03-01 | 2009-12-03 | Dyax Corporation | Proteina quimerica que comprende micro-proteinas que tienen dos o mas puentes disulfuro y relaizaciones de las mismas. |
IL101147A (en) | 1991-03-07 | 2004-06-20 | Gen Hospital Corp | Change of direction of cellular immunity by chimera receptors |
US6004811A (en) | 1991-03-07 | 1999-12-21 | The Massachussetts General Hospital | Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras |
US7049136B2 (en) | 1991-03-07 | 2006-05-23 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
KR100254759B1 (ko) | 1992-01-23 | 2000-05-01 | 플레믹 크리스티안 | 단량체 및 이량체 항체-단편 융합 단백질 |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
US8211422B2 (en) | 1992-03-18 | 2012-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
ATE165113T1 (de) | 1992-05-08 | 1998-05-15 | Creative Biomolecules Inc | Mehrwertige chimäre proteine anologe und verfahren zu deren anwendungen |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Casterman Cecile | Immunoglobulins devoid of light chains |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
WO1994007921A1 (en) | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Target binding polypeptide |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
ATE199392T1 (de) | 1992-12-04 | 2001-03-15 | Medical Res Council | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
US7211259B1 (en) | 1993-05-07 | 2007-05-01 | Immunex Corporation | 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
AU697482B2 (en) | 1993-09-16 | 1998-10-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Human receptor H4-1BB |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
CA2175215C (en) | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
BR9408323A (pt) | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
DK0758394T3 (da) | 1994-05-02 | 2003-03-03 | Bernd Groner | Bifunktionelt protein, fremstilling og anvendelse |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
DE69634855T2 (de) | 1995-02-24 | 2006-05-18 | The General Hospital Corp., Boston | Neuorientierung der zellulären immunität durch rezeptorchimären |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
CA2222055A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-11-28 | Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh | Multimeric proteins |
KR100400620B1 (ko) | 1995-06-09 | 2004-02-18 | 노파르티스 아게 | 라파마이신유도체 |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
BR9606706A (pt) | 1995-10-16 | 1999-04-06 | Unilever Nv | Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
DE69739853D1 (de) | 1996-02-28 | 2010-06-02 | Ariad Pharma Inc | Synthetische rapamycinderivate als multimerisierende wirkstoffe für chimere proteine mit von immunophilin abgeleiteten domänen |
US5874240A (en) | 1996-03-15 | 1999-02-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Human 4-1BB receptor splicing variant |
US6239259B1 (en) | 1996-04-04 | 2001-05-29 | Unilever Patent Holdings B.V. | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
AU735648B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
AU4055697A (en) | 1996-08-16 | 1998-03-06 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
AU744160B2 (en) | 1996-10-25 | 2002-02-14 | Cell Genesys, Inc. | Targeted cytolysis of cancer cells |
RU2233878C2 (ru) | 1997-01-21 | 2004-08-10 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ отбора желательного белка и нуклеиновой кислоты, средства для его осуществления |
WO1998049198A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
AU736707B2 (en) | 1997-06-11 | 2001-08-02 | Anaphore, Inc. | Trimerising module |
US6673901B2 (en) | 1997-06-12 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
US20030060444A1 (en) | 1997-06-25 | 2003-03-27 | Celltech Therapeutics, Ltd. | Cell activation process and reagents therefor |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
TW557297B (en) | 1997-09-26 | 2003-10-11 | Abbott Lab | Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same |
EP1025228A4 (en) | 1997-10-21 | 2002-09-18 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR |
CN1203178C (zh) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | 尤尼利弗公司 | 多价抗原结合蛋白 |
WO1999021581A1 (en) | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Steeves John D | Immunological compositions and methods of use to transiently alter mammalian central nervous system myelin to promote neuronal regeneration |
DE69922159T2 (de) | 1998-01-23 | 2005-12-01 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Mehrzweck-antikörperderivate |
CA2319236A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Genentech, Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
US20040040047A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-02-26 | Spencer David M. | Regulated apoptosis using chemically induced dimerization of apoptosis factors |
CZ121599A3 (cs) | 1998-04-09 | 1999-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu |
ATE298248T1 (de) | 1998-04-15 | 2005-07-15 | Brigham & Womens Hospital | T-zell inhibierende rezeptorzusammensetzungen sowie deren verwendung |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
DK1100830T3 (da) | 1998-07-28 | 2004-01-19 | Micromet Ag | Heterominiantistoffer |
EP1109921A4 (en) | 1998-09-04 | 2002-08-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | FOR PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTI-SPECIFIC FUSION RECEPTORS AND THEIR USE |
WO2000023573A2 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
US7052906B1 (en) | 1999-04-16 | 2006-05-30 | Celltech R & D Limited | Synthetic transmembrane components |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
WO2001003720A2 (en) | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Genentech, Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
AU1086501A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Carnegie Institution Of Washington | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
GB9925848D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-12-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
CA2391129A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | The Uab Research Foundation | Lentiviral vector transduction of hematopoietic stem cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
DK1257632T3 (da) | 2000-02-24 | 2008-01-28 | Xcyte Therapies Inc | Samtidig stimulering og opkoncentrering af celler |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
IL136511A0 (en) | 2000-06-01 | 2001-06-14 | Gavish Galilee Bio Appl Ltd | Genetically engineered mhc molecules |
AU2001275474A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-24 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
AU2001270609A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
JP2004523205A (ja) | 2000-07-25 | 2004-08-05 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | 多価標的結合タンパク質 |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
KR100870123B1 (ko) | 2000-10-20 | 2008-11-25 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 저분자화 아고니스트 항체 |
CA2425862C (en) | 2000-11-07 | 2013-01-22 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
AU2002247826A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-24 | University College London | Specific binding members |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
US7514537B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-04-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas |
US20030171546A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-09-11 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP1419179B1 (en) | 2001-08-10 | 2010-03-03 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
EP2093286B1 (en) | 2001-10-01 | 2013-02-27 | Dyax Corporation | Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof |
US20030148982A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-08-07 | Brenner Malcolm K. | Bi-spcific chimeric T cells |
WO2003049684A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Centocor, Inc. | Pseudo-antibody constructs |
US7638325B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7638326B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
CA2472341C (en) | 2002-02-01 | 2011-06-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
AU2003209446B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-09-25 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
GB0208104D0 (en) | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Univ Dundee | Method |
AU2003227504A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY |
TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
DE60305919T2 (de) | 2002-06-28 | 2007-01-18 | Domantis Limited, Cambridge | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
US20040047858A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-11 | Blumberg Richard S. | Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
WO2004094613A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
US7402431B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-07-22 | Immunovative Therapies, Ltd. | T-cell therapy formulation |
JP4638876B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-02-23 | ワイス | Gitrリガンド及びgitrリガンド関連分子及び抗体及びその使用 |
US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
EP1638510B1 (en) | 2003-07-01 | 2015-09-02 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
EP1660126A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-05-31 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
CA2536238C (en) | 2003-08-18 | 2015-04-07 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
WO2005019429A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity |
US20050042664A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
CA2547165C (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-08 | Ira H. Pastan | Mutated anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
JP2007518399A (ja) | 2003-12-02 | 2007-07-12 | ジェンザイム コーポレイション | 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法 |
AU2004308439A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
WO2006107617A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
JP5070045B2 (ja) | 2004-05-27 | 2012-11-07 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 新規人工抗原提示細胞およびそれらの用途 |
WO2006083289A2 (en) | 2004-06-04 | 2006-08-10 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
JP2008511337A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ヘテロ多量体分子 |
WO2006036445A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric nk receptor and methods for treating cancer |
EP3530321A1 (en) | 2004-12-10 | 2019-08-28 | Peter MacCallum Cancer Institute | Methods and compositions for adoptive immunotherapy |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
EP3623473A1 (en) | 2005-03-31 | 2020-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
EP1868650B1 (en) | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CN101213297B (zh) | 2005-05-09 | 2013-02-13 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007014474A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Univ Connecticut | Composiciones y metodos para inmunomodulacion en un organismo. |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
KR101411165B1 (ko) | 2005-07-01 | 2014-06-25 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체 |
US20070036773A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | City Of Hope | Generation and application of universal T cells for B-ALL |
BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1757622B1 (en) | 2005-08-26 | 2009-12-23 | PLS Design GmbH | Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications |
BRPI0617162B8 (pt) | 2005-10-07 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | compostos inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
WO2007062466A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents |
AP2911A (en) | 2005-12-02 | 2014-05-31 | Sinai School Medicine | Chimeric Viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
NZ596494A (en) | 2006-01-13 | 2013-07-26 | Us Gov Nat Inst Health | Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells |
EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
NZ591252A (en) | 2006-03-17 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids |
PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
US8501185B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-08-06 | Bayer Healthcare Llc | Dimeric molecular complexes |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
JP5959795B2 (ja) | 2006-08-18 | 2016-08-02 | アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドArmagen Technologies, Inc. | 血液脳関門送達のための物質 |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
US20100105136A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-04-29 | The General Hospital Corporation | Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors |
EP1916259A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Anti-glycoprotein VI SCFV fragment for treatment of thrombosis |
AU2007353396C1 (en) | 2006-11-02 | 2013-06-27 | Biomolecular Holdings Llc | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
US20080131415A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
WO2008140621A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-11-20 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Transgenic oncolytic viruses and uses thereof |
CA2584494A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-09-27 | Jeffrey A. Medin | Vector encoding therapeutic polypeptide and safety elements to clear transduced cells |
ES2667863T3 (es) | 2007-03-29 | 2018-05-14 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
EP3357338A1 (en) | 2007-03-30 | 2018-08-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
US20080260738A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Moore Margaret D | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
BRPI0812562A2 (pt) | 2007-06-12 | 2019-09-24 | Trubion Pharmaceuticals Inc | composições terapêuticas anti-cd20 e métodos |
KR101586617B1 (ko) | 2007-06-18 | 2016-01-20 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체 |
ES2466916T3 (es) | 2007-06-27 | 2014-06-11 | Admune Therapeutics Llc | Complejos de IL-15 e IL-15R alfa y usos de los mismos |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
CN101952312A (zh) | 2007-07-31 | 2011-01-19 | 米迪缪尼有限公司 | 多特异性表位结合蛋白及其应用 |
EP2178914A2 (en) | 2007-08-15 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
CA2703947C (en) | 2007-10-26 | 2018-12-04 | Governing Council Of The University Of Toronto | Therapeutic and diagnostic methods using tim-3 |
AU2008328781A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
KR101710472B1 (ko) | 2007-11-30 | 2017-02-27 | 글락소 그룹 리미티드 | 항원-결합 작제물 |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
WO2009097140A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods for off -the -shelf tumor immunotherapy using allogeneic t-cell precursors |
HUE034465T2 (en) | 2008-02-11 | 2018-02-28 | Cure Tech Ltd | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
KR20100135754A (ko) | 2008-02-21 | 2010-12-27 | 아스트라제네카 아베 | 병용 요법 238 |
US8379824B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-02-19 | At&T Intellectual Property I, Lp | Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
MX2010009647A (es) | 2008-03-25 | 2010-09-28 | Roche Glycart Ag | Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano. |
KR20110044992A (ko) | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
CN102203125A (zh) | 2008-08-25 | 2011-09-28 | 安普利穆尼股份有限公司 | Pd-1拮抗剂及其使用方法 |
EP2331566B1 (en) | 2008-08-26 | 2015-10-07 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
WO2010030002A1 (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 国立大学法人三重大学 | 外来性gitrリガンド発現細胞 |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
US9206440B2 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-08 | Roger Williams Hospital | Viral vectors encoding multiple highly homologus non-viral polypeptides and the use of same |
TW201031421A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Abbott Lab | IL-1 binding proteins |
EP2987856B1 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-25 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
CN102421800A (zh) | 2009-02-23 | 2012-04-18 | 格兰马克药品股份有限公司 | 结合cd19的人源化抗体及其用途 |
EP2414362B1 (en) | 2009-04-03 | 2014-06-11 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors |
CN102459346B (zh) | 2009-04-27 | 2016-10-26 | 昂考梅德药品有限公司 | 制造异源多聚体分子的方法 |
ES2563527T3 (es) | 2009-04-30 | 2016-03-15 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Anticuerpos anti-CEACAM1 y métodos de uso de los mismos |
JP2013501817A (ja) | 2009-08-14 | 2013-01-17 | アメリカ合衆国 | 胸腺産出の増大およびリンパ球減少症の治療のためのil−15の使用 |
WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
JP5934099B2 (ja) | 2009-10-01 | 2016-06-15 | アメリカ合衆国 | 抗血管内皮増殖因子受容体−2キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用 |
WO2011059836A2 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient t cell compositions |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
WO2011066342A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Amplimmune, Inc. | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
ME02505B (me) | 2009-12-29 | 2017-02-20 | Aptevo Res & Development Llc | Heterodimerni vezujući proteini i njihove upotrebe |
WO2011097477A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Icos critically regulates the expansion and function of inflammatory human th17 cells |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
US9089520B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-07-28 | Baylor College Of Medicine | Methods for inducing selective apoptosis |
WO2011159847A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | The Regents Of The University Of California | Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
WO2012006552A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Exelixis, Inc. | Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US9062046B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-06-23 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
CA2816379A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Baylor College Of Medicine | Chimeric cd27 receptors for redirecting t cells to cd70-positive malignancies |
BR122021026169B1 (pt) | 2010-12-09 | 2023-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula |
CA3102782A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | University Of Maryland, Baltimore | Universal anti-tag chimeric antigen receptor-expressing t cells and methods of treating cancer |
AU2012207356A1 (en) | 2011-01-18 | 2013-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
AU2012230780B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
WO2012127464A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
AU2012236068A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-17 | Eureka Therapeutics, Inc. | T cell receptor-like antibodies specific for a WT1 peptide presented by HLA-A2 |
IL285335B2 (en) | 2011-04-08 | 2023-12-01 | Us Health | Chimeric antigen receptors against epidermal growth factor receptor variant III and their use in cancer treatment |
CN107164330A (zh) | 2011-04-08 | 2017-09-15 | 贝勒医学院 | 使用嵌合细胞因子受体逆转肿瘤微环境的影响 |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
WO2013016352A1 (en) | 2011-07-25 | 2013-01-31 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of dux4 |
EP2736540B1 (en) | 2011-07-29 | 2019-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Switch costimulatory receptors |
AU2012294202B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitor polymorphs |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
EP2755487B1 (en) | 2011-09-16 | 2018-12-19 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
KR20140060541A (ko) | 2011-09-16 | 2014-05-20 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암을 치료하기 위한 rna 조작된 t 세포 |
WO2013054320A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam) |
IN2014CN02906A (ja) | 2011-10-20 | 2015-07-03 | Us Health | |
EP2771364B1 (en) | 2011-10-27 | 2019-05-22 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
US9556271B2 (en) | 2011-12-01 | 2017-01-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-CEACAM1 recombinant antibodies for cancer therapy |
CN104136458A (zh) | 2012-02-22 | 2014-11-05 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 在第二代嵌合抗原受体中cd2信号传导结构域的使用 |
US9714278B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-07-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of ICOS-based CARs to enhance antitumor activity and CAR persistence |
EA201491572A1 (ru) | 2012-02-22 | 2014-12-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции и способы получения устойчивой популяции t-клеток, используемых для лечения злокачественного новообразования |
DK3401400T3 (da) | 2012-05-25 | 2019-06-03 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til rna-styret mål-dna-modifikation og til rna-styret transskriptionsmodulering |
US20160235787A1 (en) | 2012-07-13 | 2016-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells |
BR112015000657B1 (pt) | 2012-07-13 | 2023-12-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula geneticamente modificada para expressar um car |
IN2014DN10889A (ja) | 2012-07-13 | 2015-09-11 | Univ Pennsylvania | |
WO2014011984A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Toxicity management for anti-tumor activity of cars |
JP6482461B2 (ja) | 2012-07-13 | 2019-03-13 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 投与に関する形質導入t細胞の適合性の評価方法 |
KR20150029714A (ko) | 2012-07-13 | 2015-03-18 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 이중특이적 항체의 공-도입에 의한 car 세포의 활성 증강 |
JP2015525781A (ja) | 2012-07-31 | 2015-09-07 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 免疫応答の調節 |
RS61345B1 (sr) | 2012-08-20 | 2021-02-26 | Hutchinson Fred Cancer Res | Postupak i kompozicije za ćelijsku imunoterapiju |
US9937205B2 (en) | 2012-09-04 | 2018-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer |
AR092745A1 (es) | 2012-10-01 | 2015-04-29 | Univ Pennsylvania | Composiciones que comprenden un dominio de union anti-fap y metodos para hacer blanco en celulas estromales para el tratamiento del cancer |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
AU2013329083C1 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Enhancement of the immune response |
US20160008399A1 (en) | 2013-01-14 | 2016-01-14 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for delivery of immune cells to treat un-resectable or non-resected tumor cells and tumor relapse |
CA2901115A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Heterodimeric conditionally active chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
CA2904369A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Baylor College Of Medicine | Targeting cd138 in cancer |
US9434935B2 (en) | 2013-03-10 | 2016-09-06 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Modified caspase polypeptides and uses thereof |
WO2014151960A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling t cell proliferation |
MX2015011886A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Virus de la enfermedad de newcastle y usos de los mismos. |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
AU2014274916B2 (en) | 2013-06-05 | 2019-10-31 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inducing partial apoptosis using caspase polypeptides |
KR20160084438A (ko) | 2013-11-13 | 2016-07-13 | 노파르티스 아게 | 면역 반응을 강화하기 위한 mTOR 억제제 |
ES2861501T3 (es) | 2013-11-21 | 2021-10-06 | Autolus Ltd | Célula |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
US20170274014A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | Jennifer Brogdon | Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
AR101829A1 (es) | 2014-07-21 | 2017-01-18 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1 |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
WO2016014501A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase molecules and uses thereof |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
WO2016061368A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
CA3008162A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of California | Bispecific or-gate chimeric antigen receptor responsive to cd19 and cd20 |
ES2744910T3 (es) | 2014-12-24 | 2020-02-26 | Ucl Business Ltd | Célula |
IL253149B2 (en) | 2014-12-29 | 2023-11-01 | Novartis Ag | Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
EP4056588A1 (en) | 2015-04-08 | 2022-09-14 | Novartis AG | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
MX2018003353A (es) | 2015-09-17 | 2018-09-17 | Novartis Ag | Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada. |
CN105924530B (zh) * | 2015-10-13 | 2019-08-06 | 中国人民解放军总医院 | 嵌合抗原受体及其基因和重组表达载体、car20-nkt细胞及其制备方法和应用 |
MX2018006767A (es) | 2015-12-04 | 2019-03-14 | Novartis Ag | Composiciones y metodos para oncologia inmunologica. |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
EP3397755A1 (en) | 2015-12-28 | 2018-11-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor -expressing cells |
CN109072195A (zh) | 2015-12-30 | 2018-12-21 | 诺华股份有限公司 | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 |
US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
WO2017165683A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
CN105949317B (zh) * | 2016-04-12 | 2019-07-02 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 抗cd20嵌合抗原受体、编码基因、重组表达载体及其构建方法和应用 |
KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
CN105968210B (zh) * | 2016-05-13 | 2019-05-31 | 深圳生创精准医疗科技有限公司 | 靶向cd22的强杀伤性嵌合抗原受体t细胞及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
EP3490590A2 (en) | 2016-08-01 | 2019-06-05 | Novartis AG | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
US20190298715A1 (en) | 2016-09-30 | 2019-10-03 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
JP2020506700A (ja) | 2017-01-31 | 2020-03-05 | ノバルティス アーゲー | 多重特異性を有するキメラt細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療 |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
BR112019019426A2 (pt) | 2017-03-22 | 2020-05-26 | Novartis Ag | Biomarcadores e terapias com células t car com eficácia intensificada |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
CA3078270A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
JP2021502979A (ja) | 2017-11-15 | 2021-02-04 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体、cd19ターゲティングキメラ抗原受容体及び併用療法 |
TW201925782A (zh) | 2017-11-30 | 2019-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途 |
EP3737408A1 (en) | 2018-01-08 | 2020-11-18 | Novartis AG | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
US20200399383A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
US20200061113A1 (en) | 2018-04-12 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy characterization assays and uses thereof |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
US20200085869A1 (en) | 2018-05-16 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor therapies |
US20210213063A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020069409A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
SG11202107825WA (en) | 2019-02-25 | 2021-09-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
EP3942025A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Novartis AG | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
BR112022010206A2 (pt) | 2019-11-26 | 2022-11-29 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos e usos dos mesmos |
CN114945382A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-26 | 诺华股份有限公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途 |
EP4104187A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-12-21 | Novartis AG | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
CN115397460A (zh) | 2020-02-27 | 2022-11-25 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
-
2017
- 2017-10-06 CN CN202311814037.3A patent/CN117866991A/zh active Pending
- 2017-10-06 MX MX2019003886A patent/MX2019003886A/es unknown
- 2017-10-06 TW TW112106799A patent/TW202340473A/zh unknown
- 2017-10-06 CA CA3039646A patent/CA3039646A1/en active Pending
- 2017-10-06 SG SG10201913823VA patent/SG10201913823VA/en unknown
- 2017-10-06 AR ARP170102803A patent/AR110676A1/es unknown
- 2017-10-06 CN CN201780075124.8A patent/CN110225927B/zh active Active
- 2017-10-06 KR KR1020197012515A patent/KR20190057366A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-10-06 TW TW106134614A patent/TWI797091B/zh active
- 2017-10-06 BR BR112019006781A patent/BR112019006781A2/pt unknown
- 2017-10-06 AU AU2017341047A patent/AU2017341047A1/en active Pending
- 2017-10-06 RU RU2019113504A patent/RU2019113504A/ru unknown
- 2017-10-06 JP JP2019518560A patent/JP7467117B2/ja active Active
- 2017-10-06 WO PCT/US2017/055627 patent/WO2018067992A1/en active Application Filing
- 2017-10-06 EP EP17797204.9A patent/EP3523331A1/en active Pending
- 2017-10-06 US US15/727,402 patent/US10525083B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-04-01 IL IL265755A patent/IL265755A/en unknown
- 2019-04-02 ZA ZA2019/02047A patent/ZA201902047B/en unknown
- 2019-04-04 SA SA519401494A patent/SA519401494B1/ar unknown
- 2019-04-05 PH PH12019500750A patent/PH12019500750A1/en unknown
- 2019-10-25 US US16/664,223 patent/US11026976B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-30 US US17/246,351 patent/US11872249B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-05 US US17/569,389 patent/USRE49847E1/en active Active
- 2022-06-24 AR ARP220101668A patent/AR126242A2/es unknown
- 2022-10-06 JP JP2022161811A patent/JP2023011604A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015513394A (ja) * | 2012-02-13 | 2015-05-14 | シアトル チルドレンズ ホスピタル ドゥーイング ビジネ | 二重特異性キメラ抗原受容体およびその治療的使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
がん免疫療法のメカニズム解明と臨床への展開 がんと免疫, vol. 1版, JPN6021035476, 2015, pages 134 - 135, ISSN: 0004593280 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019113504A (ru) | 2020-11-09 |
US20200113941A1 (en) | 2020-04-16 |
US20180125892A1 (en) | 2018-05-10 |
CN110225927B (zh) | 2024-01-12 |
WO2018067992A1 (en) | 2018-04-12 |
EP3523331A1 (en) | 2019-08-14 |
SA519401494B1 (ar) | 2023-11-12 |
KR20190057366A (ko) | 2019-05-28 |
AR110676A1 (es) | 2019-04-24 |
CN110225927A (zh) | 2019-09-10 |
ZA201902047B (en) | 2023-08-30 |
US11872249B2 (en) | 2024-01-16 |
TW202340473A (zh) | 2023-10-16 |
SG10201913823VA (en) | 2020-03-30 |
JP2023011604A (ja) | 2023-01-24 |
RU2019113504A3 (ja) | 2021-06-29 |
MX2019003886A (es) | 2019-08-05 |
CA3039646A1 (en) | 2018-04-12 |
BR112019006781A2 (pt) | 2019-07-30 |
CN117866991A (zh) | 2024-04-12 |
AU2017341047A1 (en) | 2019-05-02 |
PH12019500750A1 (en) | 2019-07-15 |
IL265755A (en) | 2019-06-30 |
USRE49847E1 (en) | 2024-02-27 |
JP7467117B2 (ja) | 2024-04-15 |
US10525083B2 (en) | 2020-01-07 |
TWI797091B (zh) | 2023-04-01 |
TW201827597A (zh) | 2018-08-01 |
US11026976B2 (en) | 2021-06-08 |
AR126242A2 (es) | 2023-10-04 |
US20220387486A1 (en) | 2022-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11872249B2 (en) | Method of treating cancer by administering immune effector cells expressing a chimeric antigen receptor comprising a CD20 binding domain | |
US11591404B2 (en) | Treatment of cancer using a CD123 chimeric antigen receptor | |
US20210139595A1 (en) | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor | |
US20200215171A1 (en) | Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor | |
JP2019513347A (ja) | 複数のキメラ抗原受容体(car)分子を発現する細胞およびその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210914 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220224 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221006 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221006 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221018 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221027 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221101 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20221209 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20221213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240131 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240403 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7467117 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |