JP7254870B2 - キメラ抗体受容体(CARs)の構成およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本開示は、少なくとも2つの異なるCARポリペプチドを有する操作された細胞の詳細を提供する。
別の実施例において、本開示は、少なくとも1つのキメラ抗原レセプターポリペプチドおよびエンハンサーを有する操作された細胞を提供する。
本明細書に開示されるいかなるポリヌクレオチドのいずれかは、当技術分野で既知の任意の方法によって操作された細胞に導入され得る。
別の実施例では、本開示は、少なくとも2つのCARユニットを有する操作された細胞を作製する方法を提供する。
別の実施例では、本開示は、少なくとも1つのCARユニットおよびエンハンサーを発現する操作された細胞を作製する方法を提供する。
別の実施例では、本発明は、癌治療における同種異系移植の前におけるコンディショニングのため、CD45を標的化する方法を提供する。CD45は、白血球共通抗原(LCA)としても知られており、赤血球および血小板を除いて造血起源の事実上すべての細胞上で発現されるチロシンホスファターゼである。ほとんどの血液悪性腫瘍はCD45を発現する。例えば、85%~90%の急性リンパ性白血病および骨髄性白血病は、CD45を発現する。CD45は非造血起源には見出されない。さらに、CD45は、悪性細胞および白血球上の細胞当たり約200,000分子の平均コピー数の高密度で発現される。CD45は、様々な血液悪性腫瘍に対する理想的な標的である。しかしながら、CAR TおよびNK細胞もCD45を発現する。内因性CD45の不活性化がなければ、CD45を標的とすとした武装したCAR TまたはNK細胞は、結果、自己殺傷を引き起こし得るかもしれない。
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CD33CD123 cCARの構造は、図1Aの概略図に従う。それは、2つの異なるCARのユニットを有する機能的なcompound CAR(cCAR)の発現を誘導するSFFV(脾臓フォーカス形成ウイルス)プロモーターを含む。抗原受容体は、抗CD33および抗CD123のscFv(一本鎖可変断片)ヌクレオチド配列を頭部につける。ピコルナウイルス由来のP2Aペプチドは、バイシストロン性遺伝子構造の自己切断ダイナミクスの非常に効率的な機構のために利用される。自己切断P2Aペプチドは、発現中における2つの独立したCARユニット、CD33CAR、およびCD123CARを 一緒に連結するのに役立つ。文献中で一般的に使用されている内部リボソーム進入部位(IRES)に対するこのアプローチの利点は、小さいサイズおよび高い切断効率もつ2Aペプチドを上流および下流の2つの単位タンパク質間にはさめることである。さらに、自己切断P2Aペプチドの使用は、IRESが適用された場合に、IRESの前後の遺伝子間の発現レベルの差の問題を回避することができる。
Compound CARレンチウイルスは 、図2に示すように大きなサイズのインサートを含むベクターのため、力価を増加させるために2倍量のベクターDNAを使用した以外は、Lipofectamine 2000 の製造業者の指示に従った方法を用いてHEK-293FT細胞へトランスフェクションさせることで作製した。12から16時間のインキュベーション後、Lipofectamineを含む培地を除去し、10%FBS、20mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウムおよび1mM酪酸ナトリウムを含むDMEM培地と交換した。約24時間後、上清を採取し、冷蔵し、新鮮な培地と交換した。さらに約24時間後、これを回収し、前の上清と合わせ、0.45μMフィルターディスクで濾過した。上清を一定分量にに分割し、液体窒素で急速凍結し、-80℃で保存した。HEK-293 FT細胞を回収し、凍結保存し、その後の電気泳動およびウェスタンブロッティングのために溶解した。
Compound CARの構築を確認するため、トランスフェクトされたCD33CD123 cCAR HEK293T細胞をウェスタンブロットでの解析を行った。抗CD3ゼータモノクローナル抗体を用いたイムノブロットは、compund CAR CD3ゼータ融合タンパク質の予測されるサイズのバンドを示した(図1B)。重要なことに、同レベルの強度の2つの異なるバンドシグナルがブロット上で観察され、P2Aペプチドによる高い切断作用が成功したと予期された。期待されるように、GFPコントロールベクターについては予期されたように、CD3ゼータの発現は見られなかった。scFvの表面発現を、HEK293細胞(図1C)および初代T細胞(図1C)についてもテストした。
臍帯血(UCB)および末梢血(PB)由来のCD33CD123cCAR T細胞は、CD33発現腫瘍細胞を特異的に殺す
CD33CD123 cCAR T細胞またはGFP T細胞(コントロール)を、0.5:1から50:1、好ましくは約2:1、5:1、10:1、20:1、50:1(約100,000、200,000、500,000、約100万、または200万個のエフェクター細胞と約50,000、100,000、200,000個の標的細胞)の範囲の比率で標的細胞とともにIL-2を含まない約1-2mLのT細胞培養培地中で約24時間インキュベートした。標的細胞は、白血病患者由来の白血病細胞株および白血病細胞であった。共培養の約24時間後、細胞をマウス抗ヒトCD33、CD123、CD34およびCD3抗体で染色した。
細胞株での実験に加えて、個々のCARユニットの機能を試験するために、患者の試料についての研究も実施した。侵攻性の急性骨髄性白血病(AML)であるAML-9は、CD33CD123 cCARの有効性を試験するために用いられた。AML-9サンプル中の複数の細胞型を含む患者細胞集団の不均一性のために、白血病芽球は、2つの陽性マーカーであったCD34およびCD33でゲートされた。白血病細胞のこのCD33 + CD34 +集団の枯渇は、GFPコントロールと比較してCAR T細胞では48%であることが観察された(図6)。
ナチュラルキラー(NK)細胞はCD56+ CD3-であり、CD8+ T細胞のような感染細胞および腫瘍細胞を効率的に殺すことができる。CD8+ T細胞とは異なり、NK細胞は、細胞を殺すために活性化を必要とせずに腫瘍に対して細胞傷害性を発揮する。NK細胞は、サイトカインストームによる潜在的に致命的な合併症を回避できるので、より安全なエフェクター細胞である。しかしながら、CD33またはCD123または両方のCAR NK細胞を用いて、白血病を死滅させることに関しては完全に未開発である。
NK-92細胞に、CD33CD123 CARレンチウイルス上清を、2度にわたる連続したオーバーナイトでの形質導入方で形質導入を行い、方法としてはレトロネクチンおよびウイルスをコーティングしたプレートをそれぞれの形質導入時に交換した。形質導入した細胞を3または4日間増殖させ、次いでCARの発現をフローサイトメトリーによって分析した。細胞を採取し、ヤギ抗マウスF(Ab ')2と約1:250の割合で約30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、懸濁させ、ストレプトアビジン-PEで約30分間染色した。細胞を洗浄し、2%ホルマリン中に懸濁させ、フローサイトメトリーにより分析した。次いで、CD33CD123cCARを発現するNK-92細胞を上記のように標識し、FACSAria上で選別し、F(Ab ')2でラベルされた細胞の上部0.2%を収集し、培養した。選別して培養した細胞のその後の標識では、抗マウスF(Ab ')2についてNK-92細胞は約89%の陽性を示した(図8)。
最初に、我々は、共培養においてHL-60癌細胞株を死滅させる能力を測定することにより、CD33CD123 cCAR NK-92細胞の機能を試験した。実質的にすべてのHL-60細胞はCD33を高発現するが、この細胞株でのCD123発現は10%(弱)未満である。したがって、CD33CD123cCARの殺傷能力は、cCARがCD33を適切に標的化している能力 に依存する可能性が高い。
3つのcCARは、上記のCD33CD123 cCARと同様の方法を用いて作製された(図13)。
CD38、CS1、CD138、B細胞成熟抗原(BCMA)およびCD38を含む標的抗原に対するcCARsの前臨床研究が展開されている。CD19 CARはまた、第I相臨床試験において多発性骨髄腫の治療に対していくつかの有効性を示した。しかし、表面抗原発現の不均一性が悪性形質細胞で一般的に生じることから(Ruiz-Arguelles and San Miguel 1994)、単一の標的がこの疾患を治療するのに十分であるとは考えにくい。BCMA CS1 cCAR、BCMA CD19 cCAR、BCMA CD38 cCARおよびBCMA CD138 cCARが作製され、実験デザインは上記のCD33CD123 cCARのものと同様であった。
BCMA CS1 cCAR(BC1cCAR)の作製および特性評価
BC1cCARのモジュールデザインは、自己切断P2Aペプチドを挟んで、抗CD269(BCMA、B細胞成熟抗原)一本鎖可変断片(scFv)領域と抗CD319(CS1)scFvと融合した 、CD8由来のヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域、そしてタンデム4-1BB共活性化ドメイン、ならびにCD3ζシグナル伝達ドメインに連結した形を含むように設計される(図14A)。強力な脾臓フォーカス形成ウイルスプロモーター(SFFV)およびCD8リーダー配列を、BC1cCARのCAR分子のT細胞表面上での効率的な発現のために使用した。2つのユニットCARは、同じ共刺激ドメインである、4-1BBを使用する。トランスフェクトされたBC1cCAR HEK293T細胞を、compound構造の確認のために、ウエスタンブロット分析を行った。抗CD3モノクローナル抗体を用いたイムノブロットにおいて、compound CAR CD3融合タンパク質での予測される大きさのバンドを示した(図14E)。重要なことに、P2Aペプチドの高切断作用の成功により同様の強度の2つの別個のバンドのシグナルが観察された。期待されたように、GFPコントロールベクターについてはCD3の発現は見られなかった。
臍帯血(UCB)バフィーコートから単離したT細胞を、2日間の活性化後にBC1cCARレンチウイルスを用い形質導入を行った。2つのCARsユニットは、同じ共刺激ドメイン4-1BBを使用した。BC1cCARの形質導入効率は、フローサイトメトリーによって 約15%であると決定された(図14B)。BC1cCAR T細胞を、骨髄腫マーカーであるBCMAおよびCS1らが陰性であるCML(慢性骨髄性白血病)細胞株で最初に試験した。予想通り、野生型K562に対して、コントロールT細胞またはBC1cCAR T細胞のいずれからも溶解させなかった(図14C)。BCMA-K562(Kochenderfer、NIH)は、BCMAを発現するcDNAで形質導入されたK562細胞で、細胞集団の80%以上でBCMAを発現する。BC1cCAR T細胞をこの細胞株と2:1および5:1のE:T比で共培養し、コントロールと比較して30%を超える溶解を示した(図14C)。これらの結果は、CS1CAR T細胞のように、その他のCARに対する抗原を形質導入した細胞株で行われた他の1共培養実験の結果と適合する。
BC1cCAR T-cells による細胞障害活性を評価するため、MM1S(BMCA + CS1 +)、RPMI-8226(BCMA + CS1-)およびU266(BCMA + CS1dim)らの骨髄腫細胞株と共培養アッセイを行った。標的細胞を溶解するBC1cCAR T細胞の能力は、フローサイトメトリー解析によって定量化し、標的細胞をCytotracker色素(CMTMR)で染色した。24時間の共培養において、BC1cCARはMM1S細胞の実質的に完全な溶解を示し、2:1のE:T比で標的細胞の90%以が減少し、および5:1のE:Tでの95%以上の減少を示した(図15)。RPMI-8226細胞において、BC1cCARはE:T比2:1で70%以上のBCMA +標的細胞を溶解し、5:1のE:Tで75%以上を溶解した(図16)。U266標的細胞との24時間の共培養において、BC1cCARはBCMA+U266細胞の80%を2:1のE:T比で溶解し、飽和状態に達した(図17)。
MM10-G患者サンプルのフローサイトメトリー分析で、明瞭かつ一貫したBCMA +およびCS1 +集団サブセットを明らかにする(図18)。MM7-Gサンプルは完全なBCMA + CS1 +表現型を示し、一方、MM11-Gは骨髄吸引物であるという性質に起因すると思われるノイズの多いBCMAdim CS1dimの表現型を示す。24時間後、BC1cCAR T細胞は、E:T比5:1で75%以上の溶解を示し、10:1で85%以上に増加し(図19)、MM7-Gの一次患者試料の強いアブレーションを示す。MM11-G(図20)に対して、BC1cCAR T細胞はE:T = 10:1でBCMA + CS1 +集団の45%以上を溶解することができた。
C1cCAR T細胞のインビボでの抗腫瘍活性を評価するために、我々は、ルシフェラーゼ発現MM.1S細胞(多発性骨髄腫細胞株)を致死量以下で照射したNSGマウスに静脈注射し、測定可能な白血病形成を誘発することができる、異種マウスモデルを開発した。腫瘍細胞の注射3日後に、マウスに、8×106個のBC1cCAR T細胞またはベクターコントロールT細胞を単回用量で静脈注射した。3日目、6日目、および8日目に、マウスにRediJect D-Luciferin(Perkin Elmer)を皮下注射し、腫瘍負荷をIVISイメージングにより測定した(図21)。BC1cCAR T細胞またはベクターコントロールT細胞で治療した後の腫瘍細胞のパーセンテージを比較するため、測定した平均光強度をそれぞれのマウスで比較した。Unpaired T検定(P = 0.0001)では、2つのグループ間で8日目までに、BC1cCAR T細胞の注射グールプでは、コントロールグループと比較し、光強度がより少なく、したがって腫瘍負荷が少ない非常に有意な差を示した(p <0.0001)。1日目およびその後1日おきに、腫瘍サイズ面積を測定し、2つのグループ間の平均腫瘍サイズを比較した(図21)。要約すると、これらのインビボデータは、CD269-CS1-BBCAR T細胞が、ベクターコントロールT細胞と比較した場合、MM.1Sを注射したNSGマウスにおける腫瘍負荷を有意に低下させることを示す。
目的の遺伝子を標的とするために、3対のsgRNAをCHOPCHOPで設計する。次いで、遺伝子特異的sgRNAを、ヒトCas9およびE2A自己切断リンカーと連結したピューロマイシン耐性遺伝子を発現するレンチウイルスベクター(Lenti U6-sgRNA-SFFV-Cas9-puro-wpre) にクローニングする。U6-sgRNAカセットはCas9エレメントの前にある。sgRNAおよびCas9puroの発現は、それぞれU6プロモーターおよびSFFVプロモーターによって誘導される(図23)。
CD45 sgRNA 構造:
Lenti-U6-sgCD45a-SFFV-Cas9-puro GTGGTGTGAGTAGGTAA
Lenti-U6-sgCD45b-SFFV-Cas9-puro GAGTTTTGCATTGGCGG
Lenti-U6-sgCD45c-SFFV-Cas9-puro GAGGGTGGTTGTCAATG
レンチウイルスに保有された遺伝子特異的sgRNAを用いてNK-92細胞を形質導入した。NK-92細胞におけるCD45発現の消失は、フローサイトメトリー解析によって判定した。NK-92細胞のCD45陰性集団を選別し、増殖させた(図25)。選別後に増殖させたCD45陰性NK-92細胞を用いてCD45CAR NK細胞を作製した。得られたCD45CAR NK細胞を用いて、CD45 +細胞を殺傷させる能力においてテストした。
我々は、CD45のCRISPR / Casヌクレアーゼによる不活性化後、NK45i-92細胞の細胞増殖が野生型NK-92細胞の増殖と同様であることを実証した(図26)。CD45の不活性化は、NK-92の細胞増殖に全く有意に影響しなかった。さらに、NK45i-92細胞の溶解能は、細胞を白血病細胞であるCCRFと共培養した場合、野生型NK-92の溶解能と一致していることを示した(図27)。
我々は次に、NK45i-92細胞中のCD45CARが白血病細胞中のCD45抗原に応答することを調べる。我々はCD45CARを作製した。CD45CARは、CD3ζシグナル伝達ドメインが連結された抗CD45一本鎖可変断片(scFv)領域、CD8由来ヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域およびタンデムCD28および4-1BB共活性化ドメインからなる29A)。強力な脾臓フォーカス形成ウイルスプロモーター(SFFV)およびCD8リーダー配列を使用した。CD45CARタンパク質は、CD45CARレンチウイルスプラスミドでトランスフェクトされたHEK293-FT細胞を用いたウエスタンブロットで適切なベクターコントロールと比較によって明らかにされた。さらに、抗CD3ゼータモノクローナル抗体を用いたイムノブロットにより、ベクターコントロールはバンドが見られなかったが、CD45CARタンパク質の予測されるサイズのバンドが目的のサンプルからみられた(図29B)。
蛍光活性化細胞選別(FACS)によるCD45NK45i-92細胞が多く含まれる領域を回収後、ソーティング後にけるCD45CAR NK-92導入効率は87%であるとフローサイトメトリー(図30)によって測定された。CD45NK45i -92細胞のFACS収集後、CD45CAR発現レベルは、少なくとも10継代にわたって一貫して安定したままであった。
CD45CAR NK45i -92抗白血病活性を評価するために、T-ALL細胞株である、CCRF-CEMおよびJurkat、ならびにNK細胞株およびNK-92細胞を用いた共培養アッセイを実施した、何故ならばそれら細胞はCD45を発現しているからである(図31、32、33)。本発明者らは、我々はCD45CAR NK45i -92細胞が一貫して白血病細胞の強力な溶解を示したことを実証した。CD45CAR NK45i -92細胞は、標的細胞に対する低有効性(E:T比5:1)で6時間インキュベートした後、60%を超えるCCRF-CEM細胞を効果的に溶解した(図31)。6時間の共培養後、CD45CAR NK45i -92細胞はまた、E:T、2:1または5:1の比で約60%のJurkat細胞を殺傷することができた(図32)。6時間の共培養の後、CD45CAR NK45i-92細胞は、E:T比2:1で20%CD45陽性NK-92細胞を効率的に溶解し、E:T = 5:1で60%に近い溶解度を示した(図33A~33C)。
最近の研究により、T細胞の持続性がCAR T細胞の治療効果と良好に相関することが実証されている。最近の試験は、強力かつ持続性の高腫瘍活性を持つように作製された高品質の少数のCAR T細胞を注入することが、量を注入することよりもむしろ 抗腫瘍活性に寄与する上でより重要であることを実証している。
CD4IL15RA-CARが作製され、それはIL15RAに連結した第3世代のCD4CARを含む(図34)。CAR(第3世代)、sushi / IL-15の組み合わせを発現ベクター上に組み立て、それらの発現をSFFVプロモーターにより誘導する(図34)。sushi/ IL-15を含むCARは、P2A切断配列と連結している。sushi/ IL-15部分は、sushiドメインにIL-2シグナルペプチドが融合され、26アミノ酸のポリ - プロリンリンカーを介してIL-15に連結されたものからなる(図34)。
NK-92細胞にCD4IL15RA-CARレンチウイルス上清で形質導入を行った。5日間のインキュベーション後、細胞を採取し、ヤギ抗マウスF(Ab ')2と1:250の割合で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、懸濁させ、ストレプトアビジン-PEで30分間染色した。細胞を洗浄し、2%ホルマリン中に懸濁させ、フローサイトメトリーにより分析した結果、形質導入細胞のほぼ70%でCD4IL15RA-CARを発現したことがわかった (図36の丸で囲んだ領域)。CD4IL15RA-CARのさらなる実験的試験には、インビトロおよびインビボでの白血病/リンパ腫殺傷アッセイ、ならびにCD4CARで形質導入された細胞とでの標的殺傷能力および細胞増殖速度の比較検討が含まれる。本発明者はまた、CD19IL15RA-CARを作製するために上記に述べられた、同じ方法を用いた。
ヒト臍帯バフィーコート細胞にCD4IL15RA-CARレンチウイルス上清を形質導入した。5日間のインキュベーション後、細胞を採取し、ヤギ抗マウスF(Ab ')2と1:250の比率で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、懸濁させ、ストレプトアビジン-PE抗体で30分間染色した。細胞を洗浄し、2%ホルマリン中に懸濁させ、フローサイトメトリーで分析し、その結果、形質導入細胞の63%がCD4IL15RA-CARを発現する ことがわかった(図37の丸で囲んだ領域 )。CD4IL15RA-CARのさらなる実験的試験には、インビトロおよびインビボでの白血病/リンパ腫殺傷アッセイ、ならびにCD4CARで形質導入された細胞とでの標的殺傷能力および細胞増殖速度の比較検討が含まれる。
Karpas 299細胞株は、患者由来の未分化大型T細胞リンパ腫である。CD4を発現するMOLT4細胞株は、19歳の患者の末梢血から樹立された急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である。4時間の共培養実験の間に、エフェクター:標的の5:1比率において、CD4IL15RA CAR NK細胞は、CD4CAR NK細胞の殺傷能力(82%、図38)よりもさらに高い割合で、Karpas 299細胞への著しい殺傷能力(95%)を示した。同様に、MOLT4細胞と1:1で共培養した場合、CD4IL15RA CAR NK細胞は、一晩アッセイ(図39)においてCD4CAR NK細胞よりも高い速度(84%~65%)で標的細胞を溶解した。これらの結果は、CD4IL15 CAR NK細胞が、CD4CAR NK細胞同様に腫瘍細胞をアブレートすることができることを示す。
CD4CARおよびCD4IL15RACAR T細胞のインビボでの抗腫瘍活性を評価し、CD4IL15RA CAR T細胞がCD4CAR T細胞に対して、より持続性が増加する可能性を検討するため、本発明者らは、致死以下に照射したNSGマウスに 100%CD4である急性骨髄性白血病細胞株(M5)であるルシフェラーゼ発現MOLM13細胞を静脈注射することで測定可能な腫瘍形成を可能とする異種マウスモデルを開発した。腫瘍細胞注射の3日後、6匹のマウスに、8×10 6個のCD4CAR、CD4IL15RACAR T細胞またはベクターコントロールT細胞を1コースで静脈注射した。3、6、9および11日目に、マウスにRediJect D-Luciferin(Perkin Elmer)を皮下注射し、腫瘍量を IVISイメージングにて測定した(図40)。6日目において、CD4CAR T細胞での治療マウスは、コントロールと比較して腫瘍量が52%低かったが、一方、CD4IL15RA CAR T細胞での治療マウスは腫瘍負荷量が74%低かった(図41)。11日目に、ほとんどすべての腫瘍細胞がこれらの群の両方において溶解された。Unpaired T test解析では、コントロールと比較して、CD4CARおよびCD4IL15RACAR T細胞での治療グループは、9日目までで光強度が弱く、より少ない腫瘍量であり、非常に有意な統計差(P = 0.0045)を示した。
HEK293FT細胞に、SFFV、EF1またはCAGプロモーターの下でGFPを発現するレンチウイルスプラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクションの約60時間後、上清をそれぞれから回収した。相対的ウイルス力価は、最初に、3つのプロモーターのそれぞれからの上清をHEK293細胞に導入することによって決定した。HEK-293FT細胞から得られた、それぞれ3つのGFPウイルス上清を用いてHEK-293細胞に形質導入した。ポリブレンを4μL/ mLまで添加した。16時間後に培地を交換し、ウイルス上清またはポリブレンを含まない培地と交換した。形質導入の3日後、細胞を回収、洗浄し、2%ホルマリン中に懸濁し、GFP発現(FITC)の状態をフローサイトメトリーにより分析した。GFP発現は各試料で見られたが、SFFVプロモーターを用いて作製したウイルスで形質導入した細胞で最も高かった。
本発明者らの各上清中のウイルスベクター粒子の機能的力価を決定するために、HEK293細胞に、12ウェル組織培養処理プレートの1ウェルあたり30μL(低)、125μL(中)または500μL(高)のいずれかの量で、EF1-GFPまたはSFFV-GFPウイルス上清のいずれかで形質導入した。翌朝、培地を10%FBSを含む DMEMに変更した。
初代T細胞におけるプロモーター形質導入効率および表面発現の持続性を決定するために、活性化された臍帯血バフィーコートT細胞を、レトロネクチン(Clontech)でプレコートした12ウェルの組織培養プレート中で50μLのSFFV-GFPまたは1mLのEF1-GFP ウイルス上清のいずれかを用い形質導入した。2度にわたるオーバーナイトでの形質導入の後、細胞を300 IU/mLのIL-2(Peprotech)を含むT細胞培養培地で培養し、1.0~4.0×106/mLの細胞密度を維持した。細胞を洗浄し、ホルマリン中に懸濁させ、形質導入後7、14、21および28日におけるGFP +細胞の割合をFITCチャンネルを用いてフローサイトメトリー分析を行うことで決定した。GFP +細胞のパーセンテージは、SFFV-GFPで形質導入されたT細胞の方がEF1-GFP形質導入されたT細胞(図44A)と比較して一貫して高かった。さらなる比較により、より多い量(1mL)のEF1-GFP上清で形質導入されたT細胞が、より少ない量(50μLまたは20倍少ない)のSFFV-GFP上清で形質導入された細胞よりも、7日目と28日目の間で、GFP+の細胞の割合が60%超から40%未満まで減少した(図44B)。このことは、SFFVプロモーターを用いた形質導入が、形質導入された細胞の形質発現のより良い持続性を維持することを示唆している。
BCMAまたはTACIまたはBAFF-R NK細胞またはT細胞の少なくとも1つによるCARによる細胞毒性能力を評価するために、BCMAまたはTACIまたはBAFF-Rの少なくとも1つを発現する細胞株または初代ヒト細胞を用いて共培養アッセイを行う。前述のCAR NK細胞またはT細胞が標的細胞を溶解する能力をフローサイトメトリー分析によって定量し、標的細胞はCytotracker色素(CMTMR)で染色した。溶解は、24時間の長い培養時間で観察される。
CAR中のキメラ抗原受容体は、BCMAまたはTACIまたはBAFF-Rのリガンドである。
Claims (6)
- 単一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む操作された細胞であって、
単一のポリペプチドが、第1のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、第2のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、ならびに第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチドとの間に配置される切断部位を含み、
前記ポリヌクレオチド構築物が、第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチド両方の発現を促進する単一のプロモーターを含み、
第1のCARポリペプチドが、第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、および第1の共刺激ドメインを含み、
第2のCARポリペプチドが、第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、および第2の共刺激ドメインを含み、
第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なり、第1及び第2の抗原認識ドメインはそれぞれ異なる標的に結合し、
標的は、それぞれBCMA及びCD20、またはFLT3受容体及びCD33であり、
第1および第2の共刺激ドメインは細胞内共刺激ドメインであり、
第1および第2のCARポリペプチドにおけるヒンジ領域及び膜貫通ドメインの間の相互作用部位は、除去、破壊又は回避されている、操作された細胞。 - 自己免疫疾患を治療する方法で使用するための組成物であって、
前記方法が、単一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、
単一のポリペプチドが、第1のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、第2のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、ならびに第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチドとの間に配置される切断部位を含み、
前記ポリヌクレオチド構築物が、第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチド両方の発現を促進する単一のプロモーターを含み、
第1のCARポリペプチドが、第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、および第1の共刺激ドメインを含み、
第2のCARポリペプチドが、第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、および第2の共刺激ドメインを含み、
第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なり、第1及び第2の抗原認識ドメインはそれぞれ異なる標的に結合し、
標的は、それぞれBCMA及びCD20、またはFLT3受容体及びCD33であり、
第1および第2の共刺激ドメインは細胞内共刺激ドメインであり、
第1および第2のCARポリペプチドにおけるヒンジ領域及び膜貫通ドメインの間の相互作用部位は、除去、破壊又は回避されている、組成物。 - 自己免疫疾患を治療する方法で使用するための組成物であって、
前記方法が、単一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、
単一のポリペプチドが、第1のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、第2のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、ならびに第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチドとの間に配置される切断部位を含み、
前記ポリヌクレオチド構築物が、第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチド両方の発現を促進する単一のプロモーターを含み、
第1のCARポリペプチドが、第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、および第1の共刺激ドメインを含み、
第2のCARポリペプチドが、第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、および第2の共刺激ドメインを含み、
第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なり、第1及び第2の抗原認識ドメインはそれぞれ異なる標的に結合し、
標的は、それぞれCD19及びCD20、CD123及びCD33、BCMA(CD269)及びCD19、BCMA(CD269)及びCD38、ならびにBCMA(CD269)及びCS1であり、
第1および第2の共刺激ドメインは細胞内共刺激ドメインであり、
第1および第2のCARポリペプチドにおけるヒンジ領域及び膜貫通ドメインの間の相互作用部位は、除去、破壊又は回避されている、組成物。 - 自己免疫疾患が、全身性強皮症、多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム傷害、乾癬、皮膚炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎など)、全身性エリテマトーデス、血管炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性筋炎、肉芽腫症および血管炎、アジソン病、抗原抗体複合体媒介性疾患および抗糸球体基底膜疾患からなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。
- 移植片拒絶反応が可能な免疫細胞を除去する方法で使用するための組成物であって、
前記方法が、単一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、
単一のポリペプチドが、第1のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、第2のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、ならびに第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチドとの間に配置される切断部位を含み、
前記ポリヌクレオチド構築物が、第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチド両方の発現を促進する単一のプロモーターを含み、
第1のCARポリペプチドが、第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、および第1の共刺激ドメインを含み、
第2のCARポリペプチドが、第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、および第2の共刺激ドメインを含み、
第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なり、第1及び第2の抗原認識ドメインはそれぞれ異なる標的に結合し、
標的は、それぞれCD19及びCD20、CD123及びCD33、BCMA(CD269)及びCD19、BCMA(CD269)及びCD38、ならびにBCMA(CD269)及びCS1であり、
第1および第2の共刺激ドメインは細胞内共刺激ドメインであり、
第1および第2のCARポリペプチドにおけるヒンジ領域及び膜貫通ドメインの間の相互作用部位は、除去、破壊又は回避されている、組成物。 - B細胞又は形質細胞又は両方を含む抗体生成細胞を除去する方法で使用するための組成物であって、
前記方法が、単一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、
単一のポリペプチドが、第1のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、第2のキメラ抗原レセプター(CAR)ポリペプチド、ならびに第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチドとの間に配置される切断部位を含み、
前記ポリヌクレオチド構築物が、第1のCARポリペプチドと第2のCARポリペプチド両方の発現を促進する単一のプロモーターを含み、
第1のCARポリペプチドが、第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、および第1の共刺激ドメインを含み、
第2のCARポリペプチドが、第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、および第2の共刺激ドメインを含み、
第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なり、第1及び第2の抗原認識ドメインはそれぞれ異なる標的に結合し、
標的は、それぞれCD19及びCD20、CD123及びCD33、BCMA(CD269)及びCD19、BCMA(CD269)及びCD38、ならびにBCMA(CD269)及びCS1であり、
第1および第2の共刺激ドメインは細胞内共刺激ドメインであり、
第1および第2のCARポリペプチドにおけるヒンジ領域及び膜貫通ドメインの間の相互作用部位は、除去、破壊又は回避されている、組成物。
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