JP7379399B2 - 血液系腫瘍を標的としたキメラ抗体受容体(CARs)の構成およびその使用方法 - Google Patents
血液系腫瘍を標的としたキメラ抗体受容体(CARs)の構成およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2015年2月27日に出願された米国仮特許出願第62/121,842号に基づく優先権を主張する国際PCT出願であり、その全体内容は参照により本明細書に組み込まれている。
キメラ抗原受容体ポリペプチド
この実施例では、本開示は、シグナルペプチド、抗原認識ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、少なくとも1つの共刺激ドメイン、およびシグナル伝達ドメインを有するキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドを提供する。
本開示は、上記のキメラ抗原レセプターポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する。CARをコードするポリヌクレオチドは、特定のCARのアミノ酸配列から、いかなる従来の方法によっても 容易に調製される。アミノ酸配列をコードする塩基配列は、各ドメインのアミノ酸配列について、前述のNCBI RefSeq IDまたはGenBenkのアクセッション番号から取得することができ、本発明の核酸は、標準的な分子生物学および/または化学的手順で調整できる。例えば、塩基配列に基づいてポリヌクレオチドを合成することができ、本発明のポリヌクレオチドはcDNAライブラリーを用いてポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりDNA断片を合成することにより調製することができる。
上記のポリヌクレオチドは、ベクターにクローニングすることができる。「ベクター」は、単離されたポリヌクレオチドを含み、単離されたポリヌクレオチドを細胞の内部に送達するために使用される構築物である。線状ポリヌクレオチド、イオン性または両親媒性化合物に関連するポリヌクレオチド、プラスミド、ファージミド、コスミドおよびウイルスを含むが、これらだけに限定されない多数のベクターが当該分野で公知である。ウイルスには、ファージ、ファージ誘導体が含まれる。したがって、用語「ベクター」は、自律的に複製するプラスミドまたはウイルスを含む。この用語はまた、例えばポリリジン化合物、リポソームなどの核酸の細胞への移動を容易にする非プラスミドおよび非ウイルス化合物を含むと解釈されるべきである。ウイルスベクターの例としては、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターなど他にも似たものが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施例では、本開示は、上記に記載された、またはそれをコードするポリヌクレオチド、そして上記で述べられたキメラ抗原レセプターポリペプチド発現する操作された細胞を提供する。
この実施例では、操作された細胞、特にドナーから得られた同種異型T細胞は、MHC認識に関与するTCR(T細胞受容体)の成分を不活性化するように修飾することができる。その結果、TCR欠損T細胞は移植片対宿主病(GVHD)を引き起こさないであろう。
T細胞リンパ腫またはT細胞白血病は、これらの疾患の有用な標的であり得る特異的抗原を発現する。例えば、T細胞リンパ腫または白血病はCD7、CD2、CD3およびCD5を発現する。しかしながら、CD7、CD2、CD3およびCD5は、CAR TまたはNK細胞(CD3およびCD5を除く)においても発現され、これらの抗原を標的とする能力を相殺する。自己殺傷は、これらの抗原のいずれかを標的とするCARで武装したT細胞またはNK細胞で起こり得る。これは、これらの抗原を標的とするCARの産生を困難にする。したがって、T細胞またはNK細胞をCARで武装した細胞として使用する場合、内在性抗原を不活性化する必要があり得る。
改変された細胞は、末梢血、臍帯血、骨髄、腫瘍浸潤リンパ球、リンパ節組織、または胸腺組織から得ることができる。宿主細胞は、胎盤細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、または造血幹細胞を含む。細胞は、ヒト、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種から得ることができる。細胞は、確立された細胞株から得ることができる。
本開示の操作された細胞はまた、自殺システムをも含み得る。自殺システムは、上述したように、操作された細胞が不活性化または破壊されるメカニズムを提供する。このような特徴は、操作された細胞が使用されるいかなる処置の正確な治療制御を可能にする。本明細書で使用される場合、自殺システムは、自殺システムを有する細胞が失活または破壊され得るメカニズムを提供する。自殺システムは当該技術分野において周知である。
CD2接着分子は、すべての末梢血T細胞およびナチュラルキラー細胞に発現されている細胞表面抗原であるが、Bリンパ球では発現されない 。CD2の細胞外ドメインは、ホモ二量体化を媒介することができる免疫グロブリン様ドメインを含む。CD58(LFA-3)またはCD48によるCD2のライゲーションは、T細胞が抗原提示細胞に接着するのを助け、抗原に対するT細胞受容体を介したシグナル伝達を増強するシグナル伝達経路を誘発する。CD2ノックアウトマウスは正常な免疫機能を示し、CD2は他のT細胞共刺激受容体、例えばCD28と機能的に類似していると考えられる。
CD3はタンパク質複合体からなり、上の図に示すように4つの異なる鎖で構成されている。この複合体は、CD3δ鎖、CD3γ鎖、および2つのCD3ε鎖を含有する。これらの鎖は、αβ鎖を構成するT細胞受容体(TCR)と会合する。
この実施例では、本開示はCD4CAR CD4抗原認識ドメインを含むキメラ抗原レセプター示す。
別の実施例において、本開示は、CD5に特異的な抗原認識ドメインを有するキメラ抗原レセプターポリペプチド、およびそれを発現する操作された細胞を提供する。
CD7CAR
操作された細胞の作製方法
この実施例では、本開示はまた、上記に記載された操作された細胞を作製する方法を提供する。
本開示は、免疫調節細胞を死滅させるか、免疫抑制細胞の数を減少させるか、または枯渇させる方法を提供する。別の実施例では、本開示は、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8およびCD52の少なくとも1つを有する細胞を死滅させる、数を減らす、または減少させる方法を提供する。
別の実施例において、本開示は、細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。該方法は、上記で述べられた操作された細胞での治療上の有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施例において、CD3 CARを有するNK細胞は、抗腫瘍免疫を示し、CD3を発現する白血病/リンパ腫を死滅させる効力を発揮する。
この実施例では、CARの抗原認識ドメインがその対応する抗原に結合すると、CD4CARを有する操作された細胞は抗腫瘍免疫を示す。好ましい実施例では、CARをもつCD8 T細胞は、CD4を発現する白血病/リンパ腫細胞を死滅させる効力を発揮する。
別の実施例において、CD5抗原認識ドメイン(CD5CAR)を有するCARポリペプチドの投与は、関節リウマチを治療するために使用される。別の実施例では、CD5CARは、骨髄移植療法(BMT)療法後の移植片対宿主病の予防として使用することができる。別の実施例において、CD5CARは、自己免疫疾患および悪性腫瘍の治療におけるCD5発現の改変に使用されえる。
(1)ヒンジ領域を介して膜貫通ドメインに連結されたT細胞表面上に抗CD5 scFvを発現させる。これは、CD5陰性T細胞のCD5陰性T細胞への変化をもたらすかもしれない。
(2)CD5タンパク質に特異的に結合する抗CD5 scFvまたはそのCD5のネガティブモジュレーター、またはその断片もしくはドメインを発現させる。
CD4特異的キメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞を用いたヒトT細胞悪性腫瘍の標的化
材料および方法
血液ドナー、原発性腫瘍細胞および細胞系
ヒトリンパ腫細胞および末梢血単核細胞を、残留試料から得た。臍帯血細胞は、Stony Brook University Hospitalのドナーから入手した。SP53およびKARPAS 299リンパ腫細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。
レンチウイルスの産生およびT細胞への形質導入
IL-2を加えたT細胞培地(50%AIM-V、40%RPMI1640,10%FBSおよび1×ペニシリン/ストレプトマイシン;すべてGibco製品)中でCAR形質導入T細胞を7日間増殖させた。細胞数を毎日測定し、T細胞数を2×10 6細胞/ mL未満に維持するために、培地を2~3日毎に添加した。
7日間の増殖後のCAR細胞免疫表現型の分析のため、CD4CAR T細胞およびGFPコントロール細胞をCD45RO、CD45RA、CD62LおよびCD8(すべてBD Biosciences製)で染色し、フローサイトメトリー分析する。
CD4CAR T細胞またはGFP T細胞(コントロール)を、1mLのIL-2の含まれないT細胞培養液中で2:1,5:1および10:1の比率(それぞれ200,000,500,000または100万個のエフェクター細胞~100,000個の標的細胞)の比で標的細胞とともに24時間インキュベート。標的細胞は、KARPAS 299細胞(CD4を発現する未分化大T細胞リンパ腫)、CD4 + T細胞白血病 - セザリー症候群の患者由来の白血病細胞、およびCD4 + PTCLリンパ腫患者由来であった。ネガティブコントロールとして、CD4CAR T細胞およびGFP T細胞を、CD4を発現しないSP53(マントル細胞リンパ腫)細胞とともに、同じ比率で1mLの培地中、個別実験を行った。24時間の共培養の後、細胞をマウス抗ヒトCD8およびCD4抗体で染色した。SP53細胞を用いた実験では、SP53細胞をT細胞と共培養する前にCMTMR(Life Technologies)で標識し、T細胞を共培養インキュベーション後にマウス抗ヒトCD3(PerCp)で標識した。
Jackson Laboratory由来のNSGマウス(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wj1 / SzJ)を、Stony Brook University IACUC承認プロトコールの下で使用した。マウスはすべて雄で、8~12週齢であった。3組のin vivo実験を盲検なしで行った。各セットについて、10匹のマウスに致死量以下の(2.5Gy)用量のガンマ線照射を照射し、無作為に処置またはコントロール群に割り当てた。24時間後、7日以内に測定可能な皮下腫瘍を形成するために、マウスに0.5×106または1.0×106個のKARPAS 299細胞を1度、皮下注射した。腫瘍の大きさの面積を1日おきに測定した。最初のセットでは、100万個のKARPAS 299細胞の注射の3日後に、200万個のCD4CAR T(5匹のマウス)または200万個のGFPコントロールT細胞(5匹のマウス)をマウスに静脈内(尾静脈注射によって)投与した。22日後に800万個の細胞が投与された。第2のセットでは、10匹のNSGマウスに照射し、0.5×106個のKARPAS 299細胞を注射した。2回目に、800万個のCD4CAR T細胞(5匹)および800万個のGFPコントロールT細胞(5匹)の1コースをマウスに静脈注射した。2回目は550万個の細胞用量を、10日目に静脈注射した。第3セットでは、10匹のNSGマウスに照射し、0.5×10 6個のKARPAS 299細胞を注射した。1日目に、マウスに、2.5×106個のCD4CAR T細胞またはGFPコントロールT細胞(1群あたり5匹のマウス)を静脈注射した。静脈注射を5日毎に合計4コースの処置を繰り返した。
第3世代のCD4CARの生成
抗CD4分子のscFv(一本鎖可変断片)ヌクレオチド配列は、ヒト化モノクローナルibalizumab(Hu5A8またはTNX-355としても知られる)に由来している。このモノクローナル抗体は、すでに様々な第I相または第II相臨床試験において使用されている。CD4CARによるシグナル伝達を改善するために、CD28および4-1BB共刺激分子の細胞内ドメインをCD3ゼータシグナル伝達ドメインに融合させた。さらに、細胞表面上のCD4CAR分子の効率的な発現のために、CD8のリーダー配列が導入された。実際、抗CD4 scFv(Anti-CD4 scFv)は、CD8由来のヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域(図1A)によって細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。CD4CAR DNA分子をレンチウイルスプラスミドにサブクローニングした。2つの共刺激ドメイン(CD28および4-1BB)が存在するため、CD4CARは第3世代CARであると考えられている。CD4CAR発現は、強力なSFFV(脾臓フォーカス形成ウイルス)プロモーターのもとで制御され、血液学的応用に適している。
CD4CAR構造を検証するために、トランスフェクトされた293-FT細胞をウエスタンブロット解析にて分析した。抗CD3ゼータモノクローナル抗体によるイムノブロッティングは、CD4CAR CD3ゼータ (CD3zeta) 融合タンパク質の予測されるサイズのバンドを示した(図1B)。予想通り、GFPコントロールベクター(図1B)ではCD3zeta発現は観察されなかった。作製されたCD4CARレンチウイルスもまた、scFvを対象としたフローサイトメトリー解析を介してHEK293細胞における形質導入効率について試験した(図6)。したがって、本発明者らは、本発明者らの作製した第3世代のCD4CARが、細胞内末端にCD3zeta細胞内ドメインおよび細胞外末端にscFvを含有することを確認した、そのことが、CD8ヒンジおよび膜貫通ドメインならびにCD28および4-1BB共役ドメインを含有することをも意味する(図1C)。T細胞におけるCD4CAR発現および機能の前臨床試験の特徴付けのために、ヒトT細胞を抗CD3抗体およびIL-2で活性化し、次いでCD4CARおよびGFPコントロールレンチウイルス上清でそれぞれ形質導入した。それおぞれのT細胞を形質導入後7日間増殖させた。
In vivo抗腫瘍活性を評価するために、KARPAS 299細胞株を用いて異種マウスモデルを開発した。複数の異なる設定を使用して、In vivoでのCD4CAR T細胞の有効性を試験した。最初に、一度の 低用量の投与でNSGマウスにおける白血病の出現を遅延させるCD4CAR T細胞の能力を試験した。注入前に、改変されたT細胞は、フローサイトメトリー分析によって示されるように、約40~50%のCD4CARを発現する細胞を提示した。マウスにKARPAS 299細胞の皮内注射を受けさせた後、低用量(200万)のCD4CAR T細胞の一度の注射(静脈内投与)を行った。白血病を有するマウスへの全身性CD4CART細胞の低用量の単一投与は、一時的な退縮のみを引き起こすか、または白血病性腫瘤の出現を遅延させた(図5A)。白血病の増殖が加速し始めたとき、8×106個のCD4CAR T細胞の追加投与により白血病の増殖を著しく阻止した(図5A)。
方法材料
原発性腫瘍細胞および細胞系
ヒト白血病細胞は、Stony Brook UniversityのInstitutional Review Boardによって承認されたプロトコールで、残留サンプルから得られた。臍帯血細胞もまた、Stony Brook University Hospitalのドナーからのプロトコールの下で得られた。書面によるインフォームドコンセントがすべてのドナーから得られた。Karpas 299、HL-60、CCRF-CEM、MOLT4およびNK-92細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。NK-92細胞は 特に指定されない限り、リボヌクレオシドとデオキシリボヌクレオシドを含まないα-MEMおよび2mMのL-グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、12.5%の熱不活性化ウマ血清、12.5%の熱不活性化FBS、1X Pen/Strep、0.2%イノシトール、0.02%葉酸および50μMβ-メルカプトエタノールとIL-2(300IU / mL)の組成の濾過したNK細胞培地で培養した。Karpas 299、CCRF-CEM、およびMOLT4細胞株をRPMI、10%FBS、1×Pen / Strep(Gibco、Waltham、MA、USA)の培地で培養した。HL-60細胞をIMDM、10%FBS、1×Pen / Strep(Gibco、Waltham、MA、USA)の培地で培養した。
CD4特異的CAR(pRSC.SFFV.CD4.3G)は、4-1BBおよびCD3ゼータドメインの上流の細胞内CD28ドメインを含むように設計され、それによってこの構造を第3世代のCARとした。
ウイルス上清を産生するために、293FT細胞に、製造者のプロトコールに従ってLipofectamine 2000(Life Technologies、Carlsbad、CA)を用い、pRSC.SFFV.CD4.3GまたはGFPレンチウイルスベクターコントロールを含むpMD2GおよびpSPAXウイルスパッケージングプラスミドでコトランスフェクトした。ウイルス上清での形質導入の前に、300 IU / mL IL-2の存在下でNK細胞を最低2日間培養した。トランスフェクションおよび形質導入手順は、補足データにさらに記載されている。
CARの発現を測定するために、形質導入の3日後にNK細胞を洗浄し、FACs緩衝液(0.2%BSAを含DPBS)に懸濁させた。非特異的結合をブロックするために、Normal goat IgG(Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)を使用した。各NK細胞サンプルを、4℃で30分間、ビオチン標識ポリクローナルヤギ抗マウスF(Ab ')2(1:250、Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)でプローブした。細胞を1回洗浄し、FACs緩衝液に再懸濁した。次いで細胞をPE標識ストレプトアビジン(1:250、Jackson Immuno Research、West Grove、PA)を用い30分間4℃で染色した。細胞をFAC緩衝液で洗浄し、2%ホルマリン液中に再懸濁させた。FACS Calibur装置(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)を用いてフローサイトメトリーを行い、結果をKaluzaソフトウェア(Beckman Coulter、Brea、CA)を用いて分析した。
CD4CARまたはベクターコントロールNK細胞を、Karpas 299細胞(未分化大型T細胞リンパ腫)、HL-60細胞(急性前骨髄球性白血病)、CCRF-CEM細胞(T細胞急性リンパ芽球性白血病:T-ALL)ヒト臍帯血から単離されたCD4 + T細胞または初代ヒト白血病細胞(成人セザリー症候群および小児T-ALL)を2:1および5:1の比でそれぞれCD4発現細胞(200,000および500,000のエフェクター細胞から100,000の標的細胞)を IL-2を含まない1mLのNK細胞培養培地中で培養した。共培養の24時間後、残った生細胞を採取し、マウス抗ヒトCD56およびCD4抗体で染色し、4℃で30分間インキュベートした。CD56 +単一陽性NK細胞、およびCD4 +単一陽性示された標的細胞。全ての細胞をFACs緩衝液で洗浄し、2%ホルマリンに懸濁し、フローサイトメトリーで分析した。
CD4CARまたはベクターコントロールNK細胞を、標的細胞(CFSE染色したKarpas 299細胞およびCMTMR染色CCRF-CEM細胞)の50:50混合物およびオフターゲットCMTR標識MOLT4細胞とエフェクター:標的比でインキュベートしたIL-2を含まない1mLのNK細胞培養培地中で、1:1,1:2および1:4の比でインキュベートした。24時間後、細胞を7-AAD(BioLegend、San Diego、CA)で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、生存7-AAD陰性細胞をフローサイトメトリーで分析した。
CD4CAR NK細胞を、IL-2を補充したNK細胞培地中で、500個のCD34 + CB細胞とそれぞれ24時間、共培養エフェクター:標的比2:1および5:1でインキュベートした。使用したコントロールとして、CD34 +細胞のみ、およびCD34 + CB細胞と2:1および5:1エフェクター:標的比で共培養した非形質導入NK細胞であった。造血細胞の分化は、16日目に赤血球バースト形成単位(BFU-E)および顆粒球/単球コロニー形成単位(CFU-GM)の数を介して評価した。CFU統計分析は、2-way ANOVA with alpha set at 0.05を用いた。
雄の12週齢のNSGマウス(NOD.Cg-Prkdcsid Il2rgtm1Wj1 / SzJ)をJackson Laboratory(Bar Harbor、ME)から購入し、Stony Brook University IACUC承認プロトコールの下で使用した。NSGマウスに致死量以下(21.5Gy)のガンマ線照射を照射した。24時間後、測定可能な皮下腫瘍を形成させるために、ルシフェラーゼを発現するように安定に形質導入された0.5×106のKarpas 299細胞をマウスに皮内注射した。Karpas 299細胞注射の24時間後の1日目に、マウスに、5×106個のCD4CAR NK細胞またはベクターコントロールNK細胞(1グループ当たりN = 4)を尾静脈から静脈注射した。静脈内注射を5日間毎に6コース合計で繰り返した。腫瘍の大きさの面積を1日おきに測定した。Karpas 299細胞注射後の7、14および21日目に、100μLのRediJect D-ルシフェリン(Perkin Elmer、Waltham、MA)をマウスに皮下注射し、IVISイメージング(PerkinElmer、Waltham、MA)にて解析した。Caliper Life Sciencesソフトウェア(PerkinElmer、Waltham、MA)を用いて画像を分析した。
異種モデルのサンプルサイズは、2-sample, 2-sided equality power analysis (90% power and <5% significance)を使用して推定した。腫瘍の大きさの面積および光度の有意差をUnpaired Student T tests決定した。Kaplan-Meier法を用いて生存曲線を構築し、a log-rank (Mantel-Cox) test with P <0.05 considered significantを用いて生存の統計分析を行った。統計分析は、GraphPad Prism 6ソフトウェアを用いて行った。差異は、処置群と対照群の間で同様であると判定された。
第3世代のCD4CARの生成
抗CD4分子の一本鎖可変断片(scFv)ヌクレオチド配列は、ヒト化モノクローナル抗体イバイザズマブ(Hu5A8またはTNX-355)由来であり、その安全性および有効性はHIVの臨床試験において十分に研究されている。シグナル伝達を改善するために、CD4CARは、CD3zetaシグナル伝達ドメインに融合したCD28および4-1BBドメインを用いて設計され、第3世代のCARとなった。CD19を標的とした第3世代のCAR T細胞は、これまでにも臨床試験で大きな効力を発揮しています。NK細胞表面上のCD4CAR分子の効率的な発現のために、強力な脾臓焦点形成ウイルスプロモーター(SFFV)を使用し、CD8のリーダー配列を構築物に組み込んだ。抗CD4 scFvは、CD8由来ヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域によって細胞内シグナル伝達ドメインから離れている(図8Aおよび8C)。続いて、CD4CAR DNA分子をレンチウイルスプラスミドにサブクローン化した。
CD4CAR構造を検証するために、HEK293-FT細胞をCD4CARレンチウィルスプラスミドまたはベクターコントロールプラスミドでトランスフェクトし、48時間後にウエスタンブロット分析のために回収した。抗CD3ゼータ(CD3zeta)モノクローナル抗体によるイムノブロッティングは、CD4CAR-CD3ゼータ(CD3zeta)融合タンパク質の予測されるサイズのバンドを示した(図8B)。予想通り、GFPベクターコントロールタンパク質においてCD3zeta発現は観察されなかった(図8B)。
CD4CAR NK形質導入効率は、フローサイトメトリー(図9Aの上のパネル)によって決定されるように、15.9%であると測定された。次に、蛍光活性化細胞選別(FACS)をCD4CAR + NK細胞の割合をさらに高めるために使用した。選別後、回収されたCD4CARhigh NK細胞は、85%を超えるCD4CAR陽性であることが確認された(図15)。CD4CARhigh細胞のFACS収集後、CD4CAR発現レベルは、最大10継代の培養、および凍結保存後のNK細胞上で75~90%で一貫して安定したままであった。実際、共培養実験の開始時に、CD4CARhigh NK細胞はCARを85%発現していた(図9A下部パネル)。
CD4CAR NK細胞は、エフェクター細胞対標的細胞比 1:4、1:2および1:1の用量依存的にin vitroでCD4 + Karpas 299およびCCRF-CEM白血病細胞株を特異的に溶解する(図11)。各共培養E:T比について、CD4CAR NKエフェクター細胞またはベクターコントロールNKエフェクター細胞を、同数のオンターゲットCD4 +細胞、CFSE染色Karpas 299またはCFSE染色CCRF-CEMで構成された腫瘍細胞と「オフターゲット」であるCMTMR染色したCD4-、CD5 + MOLT4急性リンパ芽球性白血病細胞とインキュベートした。MOLT4細胞を、開始細胞数の変動および自発的標的細胞死の変動を説明するために含めた。24時間後、生存細胞をフローサイトメトリーにより分析した。CD4CAR NK共培養におけるCD4 +標的細胞生存をベクターコントロールNK共培養と比較することにより、標的細胞の溶解パーセントを測定した。Karpas 299細胞は、それぞれ1:4、1:2および1:1のエフェクター対標的比で67%、95%および100%の割合で排除された(図11)。そして、同じE:T比で、それぞれ39%、58%、および69%の割合でCCRF-CEM細胞が排除された(図11)。予想通り、CD4CAR NK細胞は、フローサイトメトリー分析(図16A)によりCMTMR標識された<5%CD4 +であるMOLT4細胞を溶解しなかった 。さらなる共培養実験により、CD4CAR NK細胞は、0時間、4時間、8時間および24時間でMOLT4細胞を溶解しなかったことが確認された(図16B)、一方、CD4CAR NK細胞がKarpas 299細胞を4時間で溶解することがフローサイトメトリーによって検出された(図16C) 。これらのデータを合わせると、CD4CAR NK細胞の抗腫瘍細胞傷害性は用量依存性であり、迅速 であり、CD4 +細胞に対して高度に特異的であることが示される。
CFU(Colony-Forming-Unit)アッセイ分析は、CD4CAR NK細胞が造血コンパートメントのCD34 +臍帯血幹細胞産生に有意に影響しないことを明らかにした。造血コンパートメントの分化を0日目の赤血球前駆体および顆粒球/マクロファージ前駆体の存在と、16日目の赤血球形成数(BFU-E)および顆粒球/単球コロニー形成単位(CFU-GM)の数によって決定した(図12B)。この知見は、成熟T細胞マーカーであるCD4への特異的な標的化であり、造血幹細胞および早期前駆細胞への影響が限定され、治療の安全性の指標である系統のスキューイングの証拠にはならない。
CD4CAR NK細胞のin vivo抗腫瘍活性を評価するために、我々は、致死量以下の照射を受けたNSGマウスにルシフェラーゼ発現Karpas 299細胞を皮内注射して、測定可能な腫瘍形成を誘導する異種マウスモデルを開発した。1日目である、24時間後にKarpas 299細胞を注射、後に5日ごとに合計6コースほど、マウスに5x10 6個のCD4CAR NK細胞またはベクターコントロールNK細胞を静脈注射で投与した。7、14および21日目に、マウスにRediJect D-ルシフェリンを皮下注射し、腫瘍負荷を測定するためにIVISイメージングを行った(図13A)。CD4CAR NK注射マウスについて測定された平均光強度を、ベクターコントロールNK注射マウスの平均光強度と比較した(図13B)。21日目までに、CD4CAR NKを注射したマウスは、光度が有意に低く、すなわち、ベクターコントロールと比較して腫瘍負荷が少なかった(p <0.01)。1日目およびその後の1日おきに、腫瘍サイズ面積を測定し、2つのグループ間の平均腫瘍サイズを比較した(図13C)。Unpaired student T test 統計解析により、CD4CAR NK注射マウスの平均腫瘍サイズは、17日目(p <0.05)および19~25日目(p <0.01)に続くベクターコントロールNK注射マウスの平均腫瘍サイズよりも有意に小さいことが明らかとなった。次に、我々は2つのグループにわたってマウスの生存を比較した(図13D)。すべてのCD4CAR NK注射マウスは、30日以降も生存した。しかしながら、コントロールNK処理のマウスは17日以降死に始め、23日までにすべてマウスは死んだ。要約すると、これらのin vivoのデータは、CD4CAR NK細胞がKarpas 299注射NSGマウスの腫瘍を有意に減少させることを示し、生存期間の延長を促した。
結果
第3世代のCD5CARの作製
CD5CARおよびanchored CD5 scFv抗体の構造は、CD5発現細胞の標的化および溶解の両方の点及び、CD5CAR T細胞がそれら自身のCD5CAR T細胞集団のCD5発現を下方制御する能力の点でCD5CAR T細胞の機能および機序を試験するために設計され、(図17A)。CD5CAR構造を確認するために、作製したCD5CARレンチウイルスをHEK293細胞に形質導入した。CD5CARまたはGFP-レンチウイルスで48時間処理した後、HEK293細胞におけるCD5CARの発現を、CD5CARタンパク質のC末端領域を認識するCD3ゼータ (CD3ζ) 抗体を用いたウエスタンブロット分析によって確認した(図17B)。得られたバンドは、CD5CAR形質導入HEK293細胞におけるCD5CARタンパク質の予測されたサイズであり、GFP形質導入HEK293細胞は、ウエスタンブロット分析によって特定のバンドを示さなかった。その後の実験でCD5CARタンパク質の機能を評価するために、CD5CARレンチウイルスを活性化ヒトT細胞に形質導入した。T細胞表面上のCD5CARの発現を、CD5CARタンパク質のscFv領域を認識するヤギ抗マウスF(ab')抗体を用いたフローサイトメトリー分析によって評価した。フローサイトメトリー分析は、CD5CAR発現の約20%がアイソタイプコントロール (Isotype control) 比較してCD5CAR形質導入T細胞で観察されたことを示した(図17C)。これらの結果は、今後の実験のためにCD5CAR発現T細胞を首尾よく作製したことを示した。
CD5CAR T細胞共培養および動物試験に先立って、CD5CAR T集団内の自己殺傷を避けるために、CD5CAR T細胞の表面上のCD5の発現がダウンレギュレーションされる。CD5のダウンレギュレーションは、CAR T細胞集団内のCAR T細胞の自己殺傷を防止し、CD5のダウンレギュレーションは、T細胞の死滅能力の増加と関連する。CD5発現を有さないT細胞内で産生されるCARは、CAR自身の構造にもかかわらず、超機能的CARである。CD5 CAR T細胞の作製およびCD5 CARレンチウイルスの単回または2回の形質導入を用いたCD5ダウンレギュレーションの比較の方法を図18Aお呼び図18Bに示す。非濃縮CD5 CARレンチウイルスを有する単一形質導入でCD5CAR T細胞は、8日目までに細胞表面からのCD5タンパク質の完全なダウンレギュレーションを示さず、6日目に最大CD5陰性集団が46%まで上昇した(図18C)。2度の形質導入集団では、形質導入されたT細胞の約90%が4日間のインキュベーションでCD5陰性となった。対照的に、GFP T細胞コントロールは、2日目から8日目まで95%を超えるCD5 +、CD3 +両陽性集団を維持する(図18C)。
CD5CARがT細胞上のCD5発現をダウンレギュレーションする機構をさらに解明するために、anchored CD5 scFv(配列番号7(図17A))と命名された新規構造を作製した。この構造は CD5 scFvがT細胞表面上につなぎとめることを可能にするため、anti-CD5 scFvがヒンジ領域を介して膜貫通ドメインにつながる。anchored CD5 scFvポリペプチド(配列番号16)は、CD5CARの機能としで観察されるようにCD5標的に結合するが標的細胞の溶解はしない。1度の形質導入による並びにフローデータ分析結果を図19Aおよび19Bに示すが、インキュベーション7日目のT細胞でCD5発現の部分的ダウンレギュレーションが見られる。これは1度の形質導入でのCD5CAR T細胞で見られるCD5発現の部分的ダウンレギュレーションの結果と一致する。
CD5CAR T細胞の殺傷能力は、図20Aおよび20Bに示されるように、T-cell ALL 樹立細胞株であるCCRF-CEMおよびMOLT-4、および未分化大細胞白血病細胞株KARPAS 299に対して最初にためされた。GFPコントロールと比較した場合、2つのCD5 +細胞株について強い殺傷能力がみられ、両方の細胞株で75%を超えた細胞溶解を示した。CD5陰性である未分化大細胞白血病細胞株系KARPAS 299では0%の溶解が観察された。
複数の患者サンプルを用いて、CD5CARによるT-ALL患者サンプルの細胞溶解能力を調べ、CD5CAR細胞による共培養の結果を図21および図22に示した。T-ALL-1患者の細胞では強い細胞殺傷が認められ、これはCD5CAR細胞がT-cell ALL細胞株を標的とした場合に見られるCD5標的による細胞溶解と同様であったが、他の3つの患者白血病細胞に対しては比較的弱い溶解を示した(図21Aおよび図21B)。
コントロールとして、CD5CAR T細胞によるCD5陰性白血病T細胞を除去する能力について試験した。未分化大型T細胞リンパ腫株は、CD5を発現しない細胞株である。図20A、下のパネルに示すように、フローサイトメトリー分析は、CD5CAR T細胞がKARPAS 299細胞を溶解または除去することができないことを示した。
CD5CAR T細胞は、0.25:1、0.5:1および1:1(エフェクター:標的)の低い比率での共培養アッセイにおいて用量依存的に正常T細胞を効果的に排除することを実証した(図23)。CD5CAR T またはCD123CAR T(コントロール)エフェクター細胞をGFP標識T細胞とともにインキュベートした。CD5CAR T共培養におけるGFP T細胞生存率をCD123CAR Tをコントロールとして共培養で比較することにより、標的細胞の死滅率を測定した。正常なGFP T細胞はCD5CAR T細胞により用量依存的に排除した。CD5CAR T細胞は、エフェクター対標的比1:1で全てのGFP T細胞を効果的に排除した(図23)。CD5CAR T細胞はすべての正常T細胞を効果的に排除するので、CD5CAR T療法の実現可能性は、永続的ではなく一時的なものを提供する能力に よるものである。CD5CAR T細胞は、造血細胞移植のための新規のコンディショニングレジメンまたは「ブリッジ」として使用することができる。
CD5特性の1つは、抗体による結合後の内在化である。その結果、標的細胞は標的抗原を失い、antigen escape を引き起こす可能性がある。この現象は、CAR T細胞に基づく治療法を用いた臨床研究の失敗の原因として報告されている。次に、CD5 CARまたはanchored CD5 scFv T細胞が、共培養アッセイによりCD5陽性T細胞または白血病細胞上のCD5発現に影響を及ぼす場合 を調査する。CD5CAR T細胞またはanchored CD5 scFv T細胞およびCD123 CAR T細胞(コントロール)の作製のためのステップを図24Aに示した。CD5CARまたはanchored CD5 scFvおよびCD123CARレンチウイルスによる2回のT細胞形質導入後の3日目に、それぞれの形質導入T細胞をフローサイトメトリーによりCD5の発現を分析した。CD5CARまたはanchored CD5 scFvレンチウイルスのいずれかを形質導入したT細胞は、表面CD5タンパク質の 完全なダウンレギュレーションを示した(図24B)。対照的に、CD123 CAR形質導入-T細胞コントロールはCD5発現を維持した。
次に、 CD5CARまたはanchored CD5CARレンチウイルスの形質導入がT ALL細胞上のCD5発現のダウンレギュレーションをもたらすかどうかをテストした。CD5CARまたはanchored CD5 scFvレンチウイルスでCCRF-CEMおよびMOLT-4 T-ALL細胞に形質導入された。CD5CARまたはanchored CD5 scFvは、これらの白血病細胞上の表面CD5発現の量を有意にダウンレギュレートまたは減少させた(図25C)。対照的に、T細胞は、これらの細胞を形質導入したanchored CD5 scFv T細胞と共培養するために使用した場合、CD5発現を維持した(図24AおよびB)。
患者の治療有効性の予測因子としてCD5CAR T細胞のin vivo抗腫瘍活性を評価するため、NSGマウスを致死量以下で照射し(2.0Gy)、1.0×10 6個のホタルルシフェラーゼ発現- CCRF-CEM細胞(CD5 +)を 測定可能な腫瘍形成を誘導する為、静脈注射した。CCRF-CEM-Luc +細胞注射 3日後に、5×10 6 CD5CAR T細胞またはベクターコントロールT細胞をマウスに静脈注射した。これらの注射はさらに4日目、6日目、および7日目に繰り返した、マウスあたり合計20×10 6個のT細胞を注入した。5日目、8日目、10日目および13日目に、マウスにRediJect D-Luciferin(Perkin-Elmer)を皮下注射し、IVIS画像法(Caliper LifeSciences)にて腫瘍負荷を測定した(図26A)。CD5CAR T細胞を注射したマウスと、ベクターコントロールT細胞を注射したマウスの平均光強度を測定し、それらを比較した(図26B)。1対1のT検定分析は、コントロールと比較して、13日目までにCD5CAR T注射群において、光強度がより低く、腫瘍負荷がより少ない非常に有意な差を明らかにした(p <0.0012)。さらなる解析により、5日目までにCD5CAR T細胞で処置したマウスはコントロールマウスと比較して53%低い腫瘍量を有し、その割合は8日目までに95%に改善したことが示された(図26C)。腫瘍量は、13日目まで、処置されたマウスのバックグラウンドレベルに近いままであった。15日目に、治療を施したマウスおよび、CCRF-CEMまたはT細胞を注射しなかった2匹のマウス(バックグラウンドコントロールとして利用)を含む各マウスから少量の末梢血を採取し、移植されたCCRF-CEM細胞(CD5 +)の存在についてのフローサイトメトリーで解析した。コントロールT細胞を与えられたマウスは28~43%のCCRF-CEM腫瘍細胞を有したが(図26D)、CD5CAR T細胞処理マウスの腫瘍細胞のパーセンテージがバックグラウンドレベル(<1%)に近かった。要約すると、これらのin vivoデータは、CD5CAR T細胞が、ベクターコントロールT細胞と比較して、CCRF-CEM注射NSGマウスにおける腫瘍量を強く低減し、生存を延長することを示している。
例
結果
CD5NK-CARの作製
抗CD5分子は、シグナル伝達を改善するためにCD3ゼータシグナル伝達ドメインに融合されたCD28および4-1BBドメインと連携した一本鎖可変フラグメント(scFv)を含むモジュラー設計で、それを第3世代のCARとする。NK細胞表面上のCD5CAR分子の効率的な発現のために、強力な脾臓フォーカス形成ウイルスプロモーター(SFFV)を使用し、CD8リーダー配列を構造に組み込んだ。抗CD5 scFvは、CD8由来ヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域を介して細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。次いで、このCD5CAR構成をレンチウイルスプラスミドにクローニングした。
フローサイトメトリー分析によってCD5CARの形質導入効率を決定した。CD5CAR + NK細胞を増やすために、 発現量の高いNK細胞を、フローサイトメトリーを用いて回収した。選別後、CD5CARhigh NK をin vitroおよびin vivoでの有効性試験のために増殖させた。
CD5CAR NK細胞の、抗T-ALL活性についてCCRF-CEM、MOLT-4およびJurkat細胞株を用いてin vitroで 試験した。これらの全てのT-ALL細胞系はCD5を高度に発現した。
患者試料を用いて共培養実験も行った(図29A、B)。患者1および2は、いずれも標準化学療法に反応しなかったT-ALLであった。患者1(T-ALL#1)は、CD5陽性のT-ALL細胞の小さなサブセットを有していた。この患者の白血病細胞をCD5CAR NK細胞と共培養した。Cell cytotracker dye(CMTMR)で患者の細胞を標識し、フローサイトメトリーにより、標的細胞をゲートおよび定量化した。標的CD5 + CD34 +細胞集団をアイソタイプコントロールに対してゲーティングした。CD5CAR NK細胞は、CD34 + CD5 +白血病細胞の約60%を5:1のE:T比で溶解した。重要なことに、CD5CAR NK細胞は、標的抗原エピトープに対して(選択的に)特異的かつ方向づけられた活性を示唆し、CD5-細胞集団に対して何ら活性を示さなかった。患者2(T-ALL#2)はT-ALL集団を有し、これはCD5に対して事実上陽性であり、CD5CAR NK細胞と共培養した。CD5CAR NK細胞は、高度に発現するCD5 +標的集団のほぼ完全な溶解を示し、dim CD5 + CD34 +集団に対する強力な活性を示した(図29B)。
患者3は、CD4 + PTCL(分類されていないタイプ)を示し、患者4は、標準的な化学療法に応答しなかった高悪性度のPTCLであるセザリー症候群を示した。
T細胞を臍帯血から単離し、CD5CAR NK細胞との共培養に使用した。図30に示すように、 CD5CAR NK細胞は、共培養24時間後に2:1の低いエフェクター:標的比でT細胞を完全に枯渇させた(図30)。GFPコントロールのものと比較して、T細胞集団はほとんど損なわれなかった。
さらなる共培養研究を、CD5 + Jekoリンパ腫細胞株や患者由来のマントル細胞リンパ腫(MCL)およびCLLで行った。JeKo-1 MCL細胞株は、MCLの大きな細胞変異体を有する患者の末梢血単核細胞から樹立された。2:1の低いE:Tでの共培養研究において、CD5CAR NK細胞は、Jeko細胞の約80%を効果的に溶解した(図31A)。MCLを有する患者サンプルから単離された細胞も、CD5CAR NK細胞と共培養した。標的集団をゲーティングし、生存細胞をフローサイトメトリーによって定量した。CD5CAR NK細胞は、実質的に、CD5 + CD19 +白血病集団およびCD5 + CD19-T細胞集団の両方の集団を排除した(図31B)。B細胞CLLを有する患者由来の細胞も、CD5CAR NK細胞と共培養した。フローサイトメトリーで白血病集団をゲートするためにCD19を使用した。CD5 + CD19 + CLL細胞は、CD5CAR NK細胞によって実質的に排除された(図31C)。これらの研究は、CD5CAR NK細胞が、白血病細胞系および患者白血病試料(図32)において、CD5を発現するT-ALL、PTCLおよびB細胞リンパ腫を含む深刻な抗腫瘍活性を有する生物学的特性を含むことを強く示唆する。
CD5CAR T細胞を用いた同様の戦略で、CD5CAR NK細胞のin vivoでの抗腫瘍活性を、動物を用いて決定した。致死量以下の照射されたNSGマウスに、1.0×10 6個のホタルルシフェラーゼ発現CCRF-CEM細胞を静脈注射し、測定可能な腫瘍形成を誘導した。CCRF-CEM-Luc +細胞注射の3日後、マウスに、5×10 6個のCD5CAR NK細胞またはベクターコントロールNK細胞を静脈注射した。これらの注射を4日目にマウスあたり合計10×10 6個のNK細胞について繰り返した。5日目に、マウスにRediJect D-ルシフェリンを皮下注射し、腫瘍負荷を測定するためにIVISイメージングを利用した(図33A)。測定した平均光強度をCD5CAR NK細胞を注射したマウスとベクターコントロールNK細胞を注射したマウスのそれと比較した(図33B)。腫瘍の注入後5日目に処置したマウスの腫瘍負荷は3分の2であった。ペアT検定分析は、2つの群の間に非常に有意な差(P = 0.0302)を示した。これらのin vivoデータは、CD5CAR NK細胞が、ベクターコントロールNK細胞と比較して迅速にCCRF-CEM注射NSGマウスにおける腫瘍重量を有意に減少させることを示している。
例
結果
CD3CARの作製
抗CD3分子は、シグナル伝達を改善するためにCD3ゼータ (CD3zeta) シグナル伝達ドメインに融合したCD28および4-1BBドメインと組み合わせた一本鎖可変フラグメント(scFv)を含むモジュール設計であり、それを第3世代のCARとしている。NK細胞(NK-92)表面上のCD3CAR分子の効率的な発現のために、強力な脾臓フォーカス形成ウイルスプロモーター(SFFV)を使用し、CD8リーダー配列を構造に組み込んだ。抗CD3 scFv (α-CD3scFV)は、CD8由来ヒンジ(H)および膜貫通(TM)領域を介して細胞内シグナル伝達ドメインに結合する(図34A)。次いで、このCD3CAR構造をレンチウイルスプラスミドにクローニングした。
ウエスタンブロット分析を、CD3CARレンチウイルスプラスミドおよびベクターコントロールプラスミドでトランスフェクトしたHEK293-FT細胞で行った。抗CD3ゼータモノクローナル抗体を用いたイムノブロットは、CD3CAR-CD3ゼータ融合タンパク質の予測されるサイズのバンドを示した、(図34B)その一方、ベクターコントロールタンパク質ではバンドが見られなかった。
フローサイトメトリー分析によってCD3CARの形質導入効率を決定した。CD3CAR NK細胞を増やすために、高発現のNK細胞を、蛍光活性化細胞選別(FACS)を用いて回収した。ソーティング後、CD3CARの発現が比較的高いNK細胞が得られた。フローサイトメトリーソーティング後のCD3CARの発現は、その後のNK細胞の増殖および凍結保存を含め、約30%で安定であった。
CD3CAR NK細胞の有効性を決定するために、CD3 + T-ALL細胞株、Jurkat、およびCCRF-CEMを用いた共培養アッセイを行った。JurkatおよびCCRF-CEM細胞におけるCD3陽性細胞の割合は、それぞれ 約80%および10%陽性であり、次いで、CCRF-CEM細胞株由来のCD3 +細胞を高度に発現したCD3細胞について選別し、選別したCCRF-CEM細胞におけるCD3発現は約50%であった。JurkatおよびCCRF-CEM細胞との共培養の間、CD3CAR NK細胞は、著しい白血病細胞殺傷能力を示した(図35)。6時間のインキュベーションおよび2:1の低いE:T比で、CD3CAR NK細胞は、Jurkat細胞の60%を効果的に溶解した(図35A)。次に、相対的に高度にCD3が発現されたCCRF-CEM細胞(選別された)および未選別のCCRF-CEM細胞への殺傷能力を比較した。CD3 CAR NK細胞は、分類されていない低いCD3発現のCCRF-CEM(図35B)集団より よりも、選別された高いCD3発現集団のCCRF-CEMにおいてより効果的であるようであった。
患者試料を用いてCD3CAR NK細胞の殺傷能力をも試験した。両方の患者サンプルのフローサイトメトリー分析では、強く均一なCD3発現を示した。フローサイトメトリーで分析したところ、セザリー症候群の患者サンプルとCD3CAR NK細胞の共培養は 2:1の低いE:T比で約80%の白血病細胞の効果的な溶解をもたらした(図36A)。未分類のPTCLとCD3CAR NK細胞とを24時間共培養すると、CD3 +悪性細胞が事実上除去された(図36B)。CD3CAR NK細胞も広範なCD3 +集団に影響を与えた。
GFP形質導入正常T細胞を用いてCD3CAR NK細胞を共培養した。図37に示すように、CD3CAR NK細胞は、4時間または24時間のインキュベーション後に正常なT細胞のかなりの部分を枯渇させた。
CD3CAR NK細胞のインビボでの抗腫瘍効果を決定するために、致死量以下の照射したNSGマウスにCD3陽性(約80%)である1.0×10 6個のホタルルシフェラーゼ発現Jurkat細胞を静脈注射し、Day 3またはDay4までに測定可能な腫瘍形成を認められた。
T細胞またはNK細胞は、CD2、CD3、CD5およびCD7のような表面抗原のいくつかを白血病またはリンパ腫と共有するようである。CD2、CD3、CD5、およびCD7は、それらがT細胞白血病/リンパ腫の大部分において発現されるので、TおよびNK細胞にとって良好な標的であり得る。
結果
CRISPR / CasヌクレアーゼはT細胞系でCD5を標的とする。
レンチウイルスに保持された遺伝子特異的sgRNAを用いてCCRF-CEMおよびMOLT細胞へ形質導入した。最初に、 2つの異なる2つのCDISPR / Cas9sgRNA配列(図41Aおよび41C)を用いてCD5発現の喪失はがこれらのT細胞系の両方で観察された。CD5発現の消失に関して最も成功した集団を各細胞株から選択し、これらの細胞のソーティングを行い 、正常に増殖させ、> 99%純度のCD45 +およびCD5-であることが判明した(図41Bおよび41D)。
レンチウイルスに保持された遺伝子特異的sgRNAを用いてCCRF-CEM、MOLT細胞およびNK細胞を形質導入した(図42)。フローサイトメトリー分析は、2つの異なるsgRNAを用いたCRISPR / Cas9アプローチによるCCRF-CEMおよびNK-92細胞におけるCD7発現の消失を証明した(図42Aおよび42B)。集団(青色の円と矢印で示される)はソーティングに利用され、その後増殖して分析の結果を示した(図42B)。フローサイトメトリー分析によるCD7発現の喪失は、CD7を標的とするCRISPR / Casヌクレアーゼ(図42Cおよび42D)を用いた上記と同様のアプローチを用いてNK-92細胞でも見られた。選別したCD7陰性NK-92細胞(図42D)を増殖させ、CD7陽性白血病細胞を削除するためにCD7CAR NK細胞を生成するために使用した。
CD7は、NKおよびT-ALL白血病細胞の両方で発現される。CD7CAR NK-92集団内での自己殺傷を避けるためには、まずCD7発現を不活性化する必要がある。CD7欠損NK-92細胞(NK7--92細胞)を、(図42D)に記載されているように作製し、増殖させた。増殖したNK7--92細胞に、CD7CARを発現するレンチウイルスを形質導入した。CD7CARは、CD3ゼータシグナルドメインに融合したCD28および4-BBドメインと併せた抗CD7 scFVを含み、これを第3世代のCARとした。CD7CAR NK7--92細胞を用いて、CD7を発現する白血病細胞の溶解能力を試験した。図43に示すように、CD7CAR NK7--92細胞は、T-ALL細胞株CCRF-CEMに対して強力な抗白血病活性を示した。フローサイトメトリーによって分析したところ、CCRF-CEM細胞の共培養は5:1のE:T比で約50%の白血病細胞の効果的な溶解をもたらした(図43Aおよび43B)。
CD3CARは、幹細胞移植の前または後に患者に投与される。患者は、白血球の上昇したレベルについて試験される。
CD3CARは、臓器移植手術の前に臓器移植患者に投与される。患者は臓器拒絶反応を検査される。以下のような組織学的所見がみられる、(1)T細胞の浸潤、幾つかのケースでは、好酸球、形質細胞および好中球を伴う浸潤、特に隠せない指示比で、(2)移植された組織型によって異なる組織解剖学的構造の妥協、および3)血管への損傷。
Claims (6)
- 操作されたキメラ抗原レセプターポリヌクレオチドを含む操作された細胞であって、ポリヌクレオチドはシグナルペプチド、抗原認識ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、少なくとも1つの共刺激ドメイン、およびシグナル伝達ドメインを含む、操作されたキメラ抗原レセプターポリペプチドをコードし、
前記抗原認識ドメインがCD3であり、前記細胞の内因性CD3がノックアウトまたは不活性化され、前記操作された細胞がNK細胞である、
前記抗原認識ドメインがCD5であり、前記細胞の内因性CD5がノックアウトまたは不活性化され、前記操作された細胞がT細胞またはNK細胞である、あるいは
前記抗原認識ドメインがCD7であり、前記細胞の内因性CD7がノックアウトまたは不活性化され、前記操作された細胞がT細胞またはNK細胞である、
操作された細胞。 - それを必要とする患者においてCD5又はCD7関連細胞増殖性疾患を治療する方法において使用するための、請求項1に記載の操作された細胞であって、前記抗原認識ドメインがCD5又はCD7である、操作された細胞。
- 前記CD5又はCD7関連細胞増殖性疾患が、胸腺癌、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、T細胞新生物、末梢T細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ球性白血病(T-ALL)、急性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病(CLL)からなる群から選択される、請求項2に記載の操作された細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号6又は配列番号7又は配列番号8を含む、請求項1又は2に記載の操作された細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号15又は配列番号17を含む、請求項1又は2に記載の操作された細胞。
- 前記方法が、化学療法、放射線、免疫抑制剤、および抗ウイルス療法の一つ以上の投与をさらに含む、請求項2に記載の操作された細胞。
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